CN101111231A - 包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式 - Google Patents
包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101111231A CN101111231A CNA2006800034514A CN200680003451A CN101111231A CN 101111231 A CN101111231 A CN 101111231A CN A2006800034514 A CNA2006800034514 A CN A2006800034514A CN 200680003451 A CN200680003451 A CN 200680003451A CN 101111231 A CN101111231 A CN 101111231A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- weight
- acid
- cellulose
- copolymer
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及包含具有控制活性成分释放的多层结构的小丸的多颗粒药用形式,该药用形式包含:a)任选的中性核(nonpareilles),b)内控制层,含有包埋在基质中的具有调节作用的物质,所述基质影响调节物质的递送而且含有药学上可用的聚合物、蜡类、树脂类和/或蛋白质类,且适当时的活性成分,c)活性成分层,含有活性药物成分,而且适当时具有调节作用的物质,d)外控制层,含有至少60%重量的多种(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或其混合物,其中外控制层具有20至小于55μm的厚度,含有0.1-10%重量的单硬脂酸甘油酯,其中多颗粒药用形式含有20-60%重量的小丸,其压缩成具有80-40%重量的外部相的混合物,所述外部相含有50-100%重量的纤维素或纤维素的衍生物及任选的0-50%重量的另外的药用赋形剂。
Description
本发明涉及包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式。
现有技术
EP-A 0 463 877描述了延迟活性成分释放的药物组合物,由含活性药物成分的核芯和含有防水盐和水不溶性的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物的单层包衣膜构成。防水盐可以是例如硬脂酸钙或硬脂酸镁。获得S形的释放曲线。
EP-A 0 225 085、EP-A 0 122 077和EP-A 0 123 470描述了药剂核芯中有机酸的使用,其由有机溶液提供了多种包衣。基本上的S形释放特征结果。
EP-A 0 436 370描述了延迟活性成分释放的药物组合物,由含活性药物成分和有机酸的核芯及外包衣膜组成,通过水性喷雾施加外包衣膜,其是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物。在这样的情况下,同样获得S形释放曲线。
WO 00/19984描述了药物制剂,其组成为(a)含活性成分的核芯,适当时的载体和常规的药物添加剂,及与核芯量的重量比是2.5-97.5%重量的有机酸的盐,和(b)外包衣膜,其是由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物,及适当时常规的药用赋形剂构成,其中40-100%重量的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由93-98%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯类及7-2%重量的在烷基中具有季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体构成,且适当时于混合物中可存在,具有1-60%重量的一种或多种另外的不同于先前涉及的(甲基)丙烯酸酯共聚物的(甲基)丙烯酸酯共聚物,且是由85-100%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯类构成,其中适当时多达15%重量的另外的在烷基上具有碱性基团或酸性基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
WO 00/74655描述了具有双重释放脉冲的活性成分释放***,这是通过三层结构带来的。核芯含有活性成分和在水存在下溶胀的物质例如交联的聚丙烯酸。内层包衣是由水不溶的载体物质例如阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物构成,且含有水溶性的颗粒物质例如果胶,借此可以形成孔。外层包衣含有相同或不同的活性成分。在胃肠道中,最初释放外层的活性成分,而在核芯中的活性成分在一段时滞之后通过中间层的孔释放。三层药用形式还可以任选地具有进一步的包衣,例如由含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成。
US 5,508,040描述了由大量的小丸组成的多颗粒药用形式,小丸是在粘合剂中结合在一起。小丸在核芯中具有活性成分和渗压作用调节剂例如NaCl或有机酸。小丸的核芯拥有不同厚度的包衣,例如,由季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的包衣。为了降低渗透性,包衣还包含25%重量或以上量的疏水性物质,例如脂肪酸。通过所含的活性成分相应于具有不同厚度包衣的小丸的数量的大量脉冲释放多颗粒药用形式。
EP 1064 938 A1描述了在核芯中具有活性成分和表面活性物质(表面活性剂)的药用形式。该核芯可以另外含有机酸,并且用含季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物进行包衣。得到“脉冲(Pulsatile)”释放图。在一个药用形式中,通过小丸与不同包衣的组合可以获得分级释放图。
WO 01/13895描述了用于具有镇静安眠作用的活性成分的双峰释放***。通过不同小丸群的混合得到释放曲线。
WO 01/37815描述了受控的活性成分脉冲递送的多层释放***。在该情况下,存在可以被核芯中的活性成分制剂溶解的内层膜。还存在另外具有成孔物质的外层膜。
WO 01/58433描述了受控的活性成分脉冲递送的多层释放***。在这该情况下,活性成分存在于核芯中,并且被聚合物膜包裹,该聚合物膜在肠液中溶解。外层膜由在肠液中可溶解的聚合物和确定量范围的水不溶的聚合物的混合物组成。含有机酸的中间层存在于内层膜和外层膜之间。
US 5,292,522涉及用于固体药剂的水性膜包衣剂。向含甲基丙烯酸型聚合物的聚合物分散液中加入作为润滑剂和分离剂的具有亲水-亲脂平衡(HLB)3.5-7的水溶性亲脂的乳化剂,以防止得到的药物剂型粘结在一起。
WO 02/060415 A1涉及药物的多颗粒剂型,其包含至少两种不同的包衣形式的丸剂。一般性地提及单硬脂酸甘油酯和滑石作为分离剂的物质。在实施例中,滑石是用作丸剂的外包衣膜中的分离剂。
问题和解决
本发明的一个目标是开发一种多颗粒药用形式,其在8小时内释放至少50%的活性药物成分,以便在体内获得可接受的药物吸收。本发明的其他目的是从EP-A 0 436 370和WO 00/19984中起步,意欲开发一种用于多颗粒药用形式的丸剂***,其允许膜包衣的渗透性受内在调节的影响,以便具有零级、一级、具有最初加速相的一级、慢-快、快-慢分布的释放分布,可以取决于活性成分和治疗需要而单独地调节。
通过包含具有控制活性成分释放的多层结构的小丸多颗粒药用形式解决了该问题,该药用形式包含:
a)任选的中性核(nonpareilles),
b)内控制层,含有包埋在基质中的具有调节作用的物质,所述基质影响调节物质的递送而且含有药学上可用的聚合物、蜡类、树脂类和/或蛋白质类,且适当时的活性成分,
c)活性成分层,含有活性药物成分,而且适当时具有调节作用的物质,
d)外控制层,含有至少60%重量的多种(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或其混合物,其由98-85%的(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯及2-15%重量的在烷基上有季铵基的甲基丙烯酸酯单体,适当时多达40%重量的另外的药学上可用的聚合物构成,
其中所述层可以另外地和以本身已知的方式含有药学上常用的赋形剂,其中外控制层具有20至小于55μm的厚度,含有0.1-10%重量的单硬脂酸甘油酯,其中多颗粒药用形式含有20-60%重量的小丸,其压缩成具有80-40%重量的外部相的混合物,所述外部相含有50-100%重量的纤维素或纤维素的衍生物及任选的0-50%重量的另外的药用赋形剂。
发明的实现
本发明涉及多颗粒药用形式,包含具有控制活性成分释放的多层结构的小丸,基本上含有任选的核芯a)和层b)、c)和d)。除常见的外包衣层之后,其可以是例如存在色素的。
任选的核芯a)
可以存在中性核(nonpareilles)。
内控制层b)
内控制层含有包埋在基质中的具有调节作用的物质,所述基质影响调节物质的递送且含有药学上可用的聚合物、蜡类、树脂类和/或蛋白质类或由其组成,而且另外适当时可含有活性成分。为了辅助制剂,有可能掺入进一步的药学上常规的赋形剂例如粘合剂如纤维素及其衍生物、增塑剂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、湿润剂、崩解促进剂、润滑剂、崩解剂、淀粉及其衍生物、糖和/或增溶剂。
制备内控制层b)的适当方法是直接压缩,干、湿或熔结颗粒的压缩,挤出和随后整圆,湿法或干法造粒或直接丸粒化(例如在板上),或者如果存在任选核芯a),通过将粉末(粉制层)粘结在无活性成分的核(nonpareilles)上。
内控制层b)影响具有调节作用的物质和适当时存在于核芯层的活性成分的递送。内控制层由药学上可用的聚合物、蜡类和/或蛋白质类和/或其他药学上常规的赋形剂组成。
适合的聚合物的实例是如下:
甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物,甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物,甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物,甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物,甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物,丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物,
聚乙烯吡咯烷酮类(PVPs)、聚乙烯醇类、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat)、淀粉及其衍生物类、聚乙烯基醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP,Coateric)、聚乙酸乙烯酯(PVAc,Kollicoat)、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物(KollidonVA64)、乙酸乙烯酯∶丁烯酸9∶1共聚物(VAC:CRA,KollicoatVAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇类和/或虫胶,
纤维素诸如,例如阴离子羧甲基纤维素及其盐类(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC、Duodcell)、羟乙基纤维素(HEC、Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pharmacoat,Methocel,Sepifilm,Viscontran,Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC,Ethocel、Aquacoat、Surelease)、甲基纤维素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯类、甘醇酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP、Cellulosiacetas、PhEur、醋酸邻苯二甲酸纤维素、NF、Aquateric)、醋酸琥珀酸纤维素(CAS)、醋酸偏苯三甲酸(trimeliate)纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP、HP 50、HP55)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF,-MF,-HF)。
内控制层b)可优选地由聚合物组成或包含聚合物,所述聚合物在水中是不溶或仅是可溶胀的。
内控制层可以由蜡如巴西棕榈蜡和/或蜂蜡组成,或包含后者。
内控制层可以包含树脂虫胶或由其组成。
内控制层可以包含蛋白质如白蛋白、明胶、玉米朊、谷蛋白、胶原和/或外源凝集素,或由其组成。内控制层的蛋白质应该优选没有治疗功能的,当蛋白质或肽活性成分时,有可能的情况下,以便一方面活性成分层c)的技术效果、另一方面内控制层b)(如果后者含有活性成分)的技术效果不重叠。
具有调节作用的物质
用于本发明的具有调节作用的物质可以具有低于500的分子量,可以是固体形式和离子的。
具有调节作用的物质优选是水溶性的。
具有调节作用的物质可以例如是有机酸,或有机酸盐或无机酸盐。
具有调节作用的物质可以例如是琥珀酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、十二烷基硫酸、上述酸的盐或以***离子的盐:牛磺胆酸盐和其他胆酸盐、氯化物、醋酸盐、乳酸盐、磷酸盐和/或硫酸盐。
在人和动物的胃肠道中,离子的浓度的可以变化至确定的范围,并因此影响调节物质的活性。对于可重现的体内结果,没有或者仅有一点被变化的离子强度影响的具有调节作用的物质是优选的。令人吃惊地发现,在纯化水和pH 6.8的磷酸盐缓冲液中,氯化钠、柠檬酸和琥珀酸钠具有体外几乎相同的活性(欧洲药典)。因此,氯化钠、柠檬酸和琥珀酸钠是最优选的调节物质,以获得重现体内结果。
组分彼此的起作用的模式
多层药用形式中具有调节作用的物质起作用的模式可以大约地如下描述:
琥珀酸钠(琥珀酸)、乙酸钠和柠檬酸增加了活性物质的递送速率。氯化钠和柠檬酸降低了活性物质的递送速率。
如果活性成分层c)包含除内核芯层a)外的具有调节作用的物质,该活性成分的递送首先由存在于外层,即活性成分层c)的具有调节作用的物质来决定。如果该物质实际上基本上耗尽了,在内层即内控制层b)的具有调节作用的物质的作用开始并决定进一步的活性成分的释放。
通过组合两层中的不同量的同一和/或不同的具有调节作用的物质,可以使多种活性成分的递送曲线适应活性成分和治疗目的。此外,还有基质本身的作用,其又控制具有调节作用的物质的递送。
递送的活性成分的量基本上受外控制层d)的控制。如果内控制层另外包含活性成分,该层可以用于调节活性成分的递送分布朝着活性成分递送的结束方向。
如果活性成分本身包含离子的基团或以盐的形式存在,活性成分自身可以影响具有调节作用的一种或多种物质的作用,以便减少或加强后者。这种相互作用可以作为进一步的控制要素利用。
活性成分层c)
活性成分层c)包含活性药物成分,及适当时的具有调节作用的物质,其可以是相同或不同于核芯层的具有调节作用的物质。
活性成分
本发明的多层药用形式,原则上适合任何活性成分。所用的医药物质可以在参考手册例如Rote Liste或默克索引中找到。
用于本发明目的的活性成分或医药物质是意欲依序地用于人或动物的体内或体外。
1、为了治疗、减轻、预防或诊断病症、生理状况、身体损伤或病理症状。
2、为了揭示身体或精神状态的症状、状况或功能,
3、为了代替人或动物体产生的活性物质或体液,
4、为了避开、消除、放弃无害的病原体、寄生虫或外源性物质,或
5、为了影响身体或精神状态的症状、状况或功能。
这些药用活性物质属于以下一种或多种活性物质类别,例如ACE抑制剂、肾上腺素能药、肾上腺皮质类固醇类、痤疮治疗药、醛糖还原酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、α-葡糖苷酶抑制药、α1拮抗剂、酒精滥用的药物治疗剂、氨基酸、杀阿米巴剂、同化激素类药、苏醒药、麻醉添加剂(anaesthetic additions)、麻醉剂(非吸入的)、麻醉剂(局部)、镇痛药、雄激素、咽峡炎治疗药、拮抗药、抗***反应药、如PDE抑制剂的抗***反应药、治疗哮喘的抗***反应药、进一步的抗***反应药(例如,白细胞三烯拮抗药、抗贫血药(antianaemics)、抗雄激素类、抗焦虑药(antianxiolytic)、抗关节炎药、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化药、抗生素、抗胆碱能药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗利尿药、抗毒剂、止吐药、抗癫痫药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、驱虫药、抗组胺药、抗低血压药、抗高血压药、抗高血压药、抗低血压药、抗凝血药、抗真菌药、抗***药、抗***药(非类固醇类)、抗震颤麻痹药、抗炎剂、抗增殖活性成分、抗原虫活性成分、抗风湿药、抗杀血吸虫药(antischistosomicide)、抗解痉药(antispasmolytic)、抗血栓药、镇咳药、食欲抑制药、动脉硬化治疗药、抑菌剂、β-阻断药、β-受体阻滞剂、支气管扩张药、碳酸酐酶抑制药、化学治疗药、利胆药、胆碱能药、胆碱能药激动剂、胆碱酯酶抑制药、用于溃疡性结肠炎治疗的药、环氧合酶抑制剂(cyclooxygenaze inhibitors)利尿药、杀外寄生虫药、催吐药、酶类、酶抑制剂、酶抑制剂、抗呕吐的活性成分、溶纤维蛋白药、抑制真菌剂、痛风药物、青光眼治疗药、糖皮质激素类、糖皮类固醇类、止血剂、强心苷、H2组胺拮抗剂、激素类及其抑制剂、免疫治疗剂、强心药、抗球虫药、缓泻药、降脂药、胃肠治疗药、疟疾治疗药、偏头痛药物、杀微生物药、节段性回肠炎、转移抑制剂(metastasis inhibitor)、偏头痛药物、矿物制剂、增加动力的活性成分、肌肉松弛药、神经安定药、用于***、骨质疏松治疗的活性成分、耳科药(otologicals)、抗震颤麻痹药、植物药、质子泵抑制剂、***素类、治疗***增生的活性成分、治疗瘙痒的活性成分、治疗银屑病的活性成分、精神药物、自由基清除剂、肾素拮抗药、甲状腺治疗药、治疗皮脂溢的活性成分、抗晕船的活性成分、解痉药、α和β-拟交感神经药、血小板聚集抑制剂、安定药、溃疡治疗药、重度溃疡治疗药、治疗尿石病的药、抑制病毒的药、维生素类、细胞活素类、与细胞增殖抑制药联合治疗的活性成分、细胞增殖抑制药。
活性成分
适合的活性成分的实例是抑葡萄糖甙酶、乙酰水杨酸、阿巴卡韦、醋氯芬酸、阿柔比星、阿昔洛韦、放线菌素、阿达木单抗、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、腺苷蛋氨酸、肾上腺素和肾上腺素衍生物、半乳糖苷酶α(agalsidase alpha)、半乳糖苷酶β(agalsidase beta)、阿仑单抗、阿莫曲坦、alphacept、别嘌呤醇、阿莫曲坦、阿洛司琼、前列地尔、金刚烷胺、氨溴索、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、5-氨基水杨酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、安泼那韦、阿那白滞素、阿那曲唑、雄激素及其衍生物、阿扑***、阿立哌唑、亚砷酸酐、蒿甲醚、阿替洛尔、阿伐他汀、阿托西班、硫唑嘌呤、壬二酸、巴比妥酸衍生物、巴柳氮、巴利昔单抗、beclapermin、倍氯米松、bemiparin、***、倍他司汀、贝沙罗汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、比马前列素、波生坦、肉毒杆菌毒素、溴莫尼定、布林唑胺、布***、布地品、丁苯羟酸、布美他尼、丁丙诺啡、丁氨苯丙酮、butizine、降钙素、钙拮抗药、钙盐、坎地沙坦、卡培他滨、卡托普利、卡马西平、carifenacin、卡维地洛、卡泊芬净、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、cefalosporins、头孢托仑、头孢丙烯、塞来考昔、cepecitabine、西立伐他汀、西替利嗪、西曲瑞克、西妥昔单抗、鹅去氧胆酸、绒毛膜***、环孢素、西多福韦、西咪替丁、环丙沙星、顺铂、克拉屈滨、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、氯吡格雷、可待因、咖啡因、考来烯胺、色甘酸、复方新诺明、香豆素及其衍生物、达贝泊汀(darbepoetin)、巯乙胺、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达(克)珠单抗、达福普汀、达那肝素、达哌唑、达贝泊汀、去铁酮、地昔帕明、地西卢定、desloaratadine、去氨加压素、去氧孕烯、***、右布洛芬、右酮洛芬、双异丙酰氧基甲酯(disoproxil)、安定及其衍生物、双肼屈嗪、地尔硫卓、茶苯海明、二甲亚砜、二甲硅油、双特戊酸氧甲酯(dipivoxil)、dipyridarnoi、多拉司琼、多潘立酮及其衍生物、多那喜(donepzil)、多巴胺、多沙唑嗪、doxorubizin、多西拉敏、双氯芬酸、双丙戊酸钠、屈***酚、屈螺酮、替加色罗α(drotrecoginalpha)、度他雄胺、依巴斯汀、益康唑、依法韦仑、依来曲坦、依米地肽、恩曲他滨、依那普利、encepur、恩他卡朋、enfurvirtide、麻黄碱、肾上腺素、依普利酮、epoetin及其衍生物、依普罗沙坦、依替巴肽、厄他培南(ertapenem)、艾美拉唑、***及其衍生物、依那西普、乙水杨胺、ethinestradiol、依托芬那酯、依托贝特、乙羟茶碱、依托孕烯、依托泊苷、依西美坦、exetimib、泛昔洛韦、法莫替丁、法罗培南、达罗塞特、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟吡丁、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福米韦生、磺达肝素(fondaparinux)、福莫特罗、磷霉素、夫罗曲普坦、呋塞米、夫西地酸、钆贝酸盐、加兰他敏、戈洛帕米、更昔洛韦、加尼瑞克、加替沙星、吉非替尼(gefitinib)、吉非贝齐、庆大霉素、吉哌隆、孕激素及其衍生物、银杏、格拉默、格列本脲、格列吡嗪、高血糖素、山梨醇及其衍生物、葡糖胺及其衍生物、糖苷抗生素(glycosideantibiotics)、谷胱甘肽、甘油及其衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、格帕沙星、促旋酶抑制剂、胍乙啶、促旋酶抑制剂、氯化血红素、卤泛群、氟哌啶醇、作为口服抗糖尿病药的尿素衍生物、肝素及其衍生物、强心苷、透明质酸、肼屈嗪、氢***及其衍生物、羟基奥美拉唑(hydroxyomeprazole)、羟嗪、替伊莫单抗(ibritumomab)、布洛芬、伊达比星、ifliximab、异环磷酰胺、伊洛前列素、伊马替尼(imatinib)、咪达普利、伊米苷酶、丙米嗪、咪喹莫特、咪达普利、吲哚美辛、吲哚拉明、英夫利昔单抗、胰岛素、长效胰岛素制剂、干扰素类、依贝沙坦、伊立替康、异康唑、异丙肾上腺素、伊曲康唑、伊伐布雷定、碘及其衍生物、贯叶连翘提取物(St.John’s wort)、钾盐、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、重组DNA艾杜糖醛(laronidase)、拉坦前列素、来氟米特、来匹卢定、乐卡地平、来普立宁、来曲唑、左醋美沙朵、左乙拉西坦、左西替利嗪、左旋多巴、levodrpropicin、左***、力克菲龙(licofelone)、linezolide、lipinavir、硫辛酸及其衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、洛度沙胺、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那韦、氯雷他定、氯诺昔康、氯沙坦、本芴醇、促黄体素、镁盐、大环内酯类抗生素、锰福地吡、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、美金刚、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、***、甲氨蝶呤、5-氨基-4-氧戊酸甲酯、甲基纳洛酮、甲基纳洛酮、甲基纳屈酮、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲泼尼龙、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪拉地尔、咪康唑、米非司酮、米格列醇、miglustad、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、***、莫昔普利、孟鲁司特、莫罗凝血素、***烷(morphinans)、***及其衍生物、莫西沙星、麦角生物碱类、纳布啡、纳洛酮、萘普生、那拉曲坦、那可丁、那他霉素、那格列奈、奈必洛尔、奈法唑酮、那非那韦、新斯的明、neramexan、奈韦拉平、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、奈西立肽、尼索地平、诺氟沙星、novamine sulphone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、oktotride、奥氮平、奥美沙坦、奥沙拉嗪、奥塞米韦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥利司他、奥塞米韦、奥沙西罗、苯唑西林、奥沙利铂、奥沙普嗪、奥卡西平、oxicodone、奥昔康唑、氧甲唑啉、帕利珠单抗、palanosetron、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕瑞考昔、帕罗西汀、培门冬酶、聚乙二醇干扰素(peginterferon)、pegfilgrastrim、喷昔洛韦、口服青霉素、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、肽类抗生素、培哚普利、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、苯丁酸、苯妥英、吩塞嗪、胆碱酯酶抑制药(phenserine)、保泰松、苯妥英、吡美莫司、匹莫齐特、吲哚洛尔、吡格列酮、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡吲哚、吡罗昔康、普拉克索、普兰林肽、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、***、丙酸衍生物、异丙安替比林、***素类、丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫平、喹那普利、quinaprilate、quinupristine、雷米普利、雷尼替丁、雷贝拉唑、雷洛昔芬、雷诺嗪、拉布立酶、瑞波西汀、瑞格列奈、瑞普特罗、利舍平、revofloxacin、利巴韦林、利福平、利鲁唑、利美索龙、利塞膦酸钠(risedronate)、利培酮、利托那韦、利妥昔单抗、rivastimen、risatriptan、罗非考昔、罗匹尼罗、罗哌卡因、罗格列酮、罗沙替丁、罗红霉素、螺可吉宁、罗苏伐他汀、芦丁及其衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、水杨酸酯、沙美特罗、沙康唑、甲状腺激素(thyroid hormones)、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司维拉姆、***、昔多芬、硅酸盐、辛伐他汀、西罗莫司、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、硫胺类、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒马曲坦、依酚氯铵、他克林、他克莫司、他达拉非(tadalafil)、taliolol、他沙利定、他莫昔芬、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替加色罗、泰利霉素、替米沙坦、替莫泊芬、替莫唑胺、替那拉唑、替奈普酶、替尼泊苷、替诺福韦、替诺昔康、特立帕肽、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特立帕肽、特利加压素、特他洛尔、睾酮及其衍生物、四环素、四氢唑林、替唑生坦、可可碱、茶碱、茶碱衍生物、噻唑、塞替派、thr.growth factors、噻加宾、硫必利、替勃龙、噻氯匹定、替利定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、替托品、噻克索酮、tirazetam、苯酰胺桂胺、替罗非班(trofiban)、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托塞米、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲妥单抗、曲伏前列素、曲唑酮、trepostinil、曲安西龙及其衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、曲美他嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、三磷酰胺(trifosfamide)、曲金刚胺、氨丁三醇、tropalpine、曲伐沙星、曲克芦丁、妥洛特罗、胰蛋白酶、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、茶碱熊去氧胆酸、伐昔洛韦、伐地考昔、缬更昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、伐地那非、维库溴铵氯化物、文拉法辛、维拉帕米、维替泊芬、阿糖腺苷、氨己烯酸(vigabatrine)、维洛沙嗪、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西丁、维喹地尔、维生素D及其衍生物、伏立康唑、华法林、尼可占替诺、希美加群(ximelagatran)、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎那米韦、齐多夫定、齐拉西酮、唑来膦酸、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆(zoplicone)、佐替平,等等。
如果需要,所述活性成分还可以其药学上可接受的盐或衍生物的形式使用,在手性活性成分的情况下,有可能使用旋光异构体和外消旋体或非对映异构体的混合物。如果需要,本发明的组合物也可以含两种或多种活性药物成分。
外控制层d)
外控制层d)含有至少60%、优选至少80%,特别优选是90-100%重量的多种(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或混合物,其由98-85%的(甲基)丙烯酸的C1-C4烷基酯和2-15%重量的在烷基上含季铵基的甲基丙烯酸酯单体构成,且适当时多达40%、优选多达20%、特别是0-10%重量的进一步的药学上可用的聚合物。然而,特别优选地是不存在另外的药学上可用的聚合物。关于上述外控制层d)中聚合物的%重量的数据此外是没有考虑另外存在的任何药学上常用的赋形剂计算的。
本发明的一个目的是开发多颗粒药用形式,其在少于8小时内释放至少50%的活性药物成分。为了达到这个目的,据发现外控制层d)必须是相对薄的。层厚度必须是20至小于55μm,尤其是25-50μm,特别优选是30-45μm。可以例如通过小丸结构的扫描电子显微镜法(SEM)确定层厚度。
外控制层d)含有0.1-10%,优选是1-6%重量的单硬脂酸甘油酯。0.1-10%重量的单硬脂酸甘油酯的含量对于提供相对薄厚度的20至小于55μm的外控制层d)及压缩过程中的足够的稳定性而言是重要的。令人吃惊地发现,当其他分离剂如滑石用于这个厚度范围的外控制层d)中,在具有外部相成分的小丸的压缩过程中包衣变得有漏洞或局部损坏。通过比较已经压缩的小丸与没有被压缩的小丸的活性成分释放分布,可以检测损坏的或有漏洞的包衣。如果小丸在压缩的过程中没有变得有漏洞,释放分布几乎是相同或完全一致的。如果小丸变得有漏洞,其释放分布是比非压缩的小丸的快15%。具有损坏或有漏洞的小丸的包衣,可以期待的是所得到的多颗粒药用形式不再受控地释放。
单硬脂酸甘油酯
市场上单硬脂酸甘油酯产品的化学组成常常不确切地对应于所指的化学名称。那么单硬脂酸甘油酯产品可能含有至少40、50、75、90、95或99或甚至99.9%重量的纯单硬脂酸甘油酯,但还可以含有或多或少的脂肪酸的单-或二甘油酯以及甘油或游离的脂肪酸等。适合的单硬脂酸甘油酯产品可以具有例如3.5-3.8范围内的亲水-亲脂平衡(HLB)。然而,要求保护的单硬脂酸甘油酯的含量指的是在多颗粒药用形式的小丸的外控制层d)中存在的和例如通过气相色谱(GPC)或NMR或其他适合的分析方法可检测的纯单硬脂酸甘油酯。
亲水-亲脂平衡(HLB)是由Griffin在1950提出的非离子表面活性剂的分别的亲水性和亲脂性的量度。其可以通过根据Marszall[参见Parfümerie Kosmetik,60卷,1979年,第1979页及其后]的滴定法实验测定,另外的书目例如参见Rmpps Chemie-Lexikon,第8版,第3卷(1983年)。
适当的(甲基)丙烯酸酯共聚物是例如EP-A 181 515或DE专利1617 751中公开的。其是与pH无关的可溶或可溶胀的聚合物,而且适于药剂的包衣。涉及的可能的生产方法是引发剂存在下的本体聚合作用,引发剂形成自由基并溶解于单体混合物中。聚合物同样可以是通过溶液或沉淀聚合作用制得。聚合物可以这样的方式以细粉的形式得到,在本体聚合的情况下通过磨碎获得,而且在溶液和沉淀聚合作用的情况下例如通过喷雾干燥。
(甲基)丙烯酸酯共聚物由85-98%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯及15-2%重量的在烷基上含季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体构成。
优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。
特别优选的含季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物。
适当的共聚物可以是例如由50-70%重量的甲基丙烯酸甲酯、20-40%重量的丙烯酸乙酯和7-2%重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物构成。
特别适合的共聚物含有65%重量的甲基丙烯酸甲酯、30%重量的丙烯酸乙酯和5%重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物(EUDRAGITRS)。
进一步适合的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是例如由85至小于93%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯,及大于7-15%重量的在烷基上含季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体。这样的(甲基)丙烯酸酯单体是商购可得的,早已用于缓释包衣。
特别适合的共聚物含有例如60%重量的甲基丙烯酸甲酯、30%重量的丙烯酸乙酯和10%重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物(EUDRAGITRL)。
适当时,可能多达40%,优选多达20%,尤其是0-10%重量的进一步的药学上可用的聚合物存在于外控制层d)。
适合的聚合物的实例是如下:
甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物,甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物,甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物,甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物,甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物,丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物,
聚乙烯吡咯烷酮类(PVPs)、聚乙烯醇类、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat)、淀粉及其衍生物类、聚乙烯基醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP,Coateric)、聚乙酸乙烯酯(PVAc,Kollicoat)、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物(KollidoneVA64)、乙酸乙烯酯∶丁烯酸9∶1共聚物(VAC:CRA,KollicoatVAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇类、壳聚糖、由20-40%重量的甲基丙烯酸甲酯和60-80%重量的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交联的和/或未交联的聚丙烯酸、藻酸钠和/或果胶。
纤维素诸如,例如阴离子羧甲基纤维素及其盐类(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC、Duodcell)、羟乙基纤维素(HEC、Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pharmacoat,Methocel,Sepifilm,Viscontran,Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC,Ethocel、Aquacoat、Surelease)、甲基纤维素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯类、甘醇酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP、Cellulosiacetas、PhEur、醋酸邻苯二甲酸纤维素、NF、Aquateric)、醋酸琥珀酸纤维素(CAS)、醋酸苯三甲酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP、HP 50、HP55)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF,-MF,-HF)。
层厚度和重量比例
任选的核芯a)
如果中性核(nonpareilles)用作载体,其可以是约50-1500μm的平均直径。
内控制层b)
内控制层包含
a)具有调节作用的物质,
b)药学上可用的聚合物类、蜡类、树脂类和/或蛋白质类,
c)任选的活性成分
相对于a),b)的量可以是50-400%重量,优选是10-200%重量。
相对于a)和b),c)的存在量可以是10-100%重量。
活性成分层c)
活性成分层c)可以基于核芯层a)和内控制层b)的重量百分比计为10-400%,优选是50-200%。
外控制层d)
本发明的一个目的是开发多颗粒药用形式,其在少于8小时内释放至少50%的活性药物成分。为了达到这个目的,据发现外控制层d)必须是相对薄的。层厚度必须是20-55μm,尤其是25-50μm,特别优选是30-45μm。可以例如通过小丸结构的扫描电子显微镜法(SEM)确定层厚度。
外控制层d)基于核芯层a)、内控制层b)和活性成分层c)的重量百分比计可以具有的重量比例为2.5-100%,优选是10-70%,特别优选是20-50%。
药学中常规赋形剂
层a)、b)、c)和d)可以另外地及以本身已知的方式含有药学上常规的赋形剂。
把药学中常规的赋形剂,有时也涉及如常规添加剂,优选在生产颗粒或粉末时加入本发明的制剂中。当然,所有使用的物质,总是需要所有的物质是毒理学上可接受的,并且特别是在药物可使用的而对患者没有危险。
采用的量和在药学中常规的赋形剂用于药剂包衣或层的用途,对本领域技术人员来讲是熟悉的。可能的药学中常规的赋形剂或添加剂的实例是分离剂(release agents)、颜料、稳定剂、抗氧化剂、致孔剂、渗透促进剂、光泽剂、芳香化物质或调味剂。它们用作加工中的助剂,意欲确保生产过程的可靠性和再现性以及良好的长期贮藏稳定性,或它们在药用形式方面取得额外的有利性质。在加工前,将它们加入到聚合物制剂中,可以影响包衣的渗透性,适当时作为另外的控制参数有可能利用它。
分离剂:
分离剂通常具有亲脂的特性,并一般加入到喷雾悬浮液中。在薄膜包衣时防止核芯的结块。优选采用滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硅土、高岭土或HLB为3-8的非离子乳化剂。分离剂通常使用的量基于核芯重量计是0.5-100%重量。
颜料:
与包衣剂不相容的颜料特别是那些颜料,如果直接加进(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液中,例如,搅拌进入,以常用量如基于(甲基)丙烯酸酯共聚物的干重计20-400%重量的量,导致该分散液不稳定、凝固作用、不均一性或类似不希望的效果的迹象。此外,待使用的颜料当然是无毒的并适于药用目的。关于这种情况,还参见,例如:Deutsche Forschungsgemeinschaft,Farbstoffe für Lebensmittel,Harald,Boldt Verlag KG,Boppard(1978年);DeutscheLebensmittelrundschau 74,第4期,第156页(1978年);Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV(1980年8月25日)。
例如,与包衣剂不相容的颜料可以是氧化铝颜料。不相容的颜料的实例是橙黄、胭脂红色淀(cochineal red lake)、以氧化铝或偶氮染料为基础的有色颜料、磺酸染料、橙黄S(E110,C.I.15985,FD&C Yellow 6)、靛蓝胭脂红(E132,C.I.73015,FD&C Blue 2)、酒石黄(E 102,C.I.19140,FD&C Yellow 5)、大红(Ponceau 4R)(E 125,C.I.16255,FD&C Cochineal Red A))、喹啉黄(E 104,C.I.47005,FD&C Yellow 10)、藻红(E 127,C.I.45430,FD&C Red3)、偶氮玉红(E 122,C.I.14720,FD&C Carmoisine)、苋菜红(E 123,C.I.16185,FD&C Red 2)、酸性亮绿(E 142,C.I.44090,FD&C Green S)。
用于表示颜料的E数目涉及EU编号。关于此,还参见“DeutscheForschungsgemeinschaft,Farbstoffe für Lebensmittel,HaraldBoldt Verlag KG,Boppard(1978年);Deutsche Lebensmittelrund-schau 74,第4期,156页(1978);1980年8月25日的Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbv。”。FD&C号涉及美国食品药物管理局(FDA)批准的食品、药物和化妆品,描述于美国食品和药物管理局,食品安全和营养应用中心,化妆品和色泽办公室:Codeof Federal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part82,Listing of Certified Provisionally Listed Colors andSpecifications(CFR 21 Part 82)。
增塑剂类
进一步的添加剂还可以是增塑剂类。例如,基于外层d)的(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量百分比计,通常的量是0-50%,优选5-20%。
增塑剂类取决于类型(亲脂或亲水)和添加的量可以影响聚合物层的功能。增塑剂通过与聚合物间的物理相互作用,降低了玻璃转化温度,并取决于加入量而促进成膜。适合的物质一般具有100-20000的分子量,分子中含有一个或多个亲水基团,例如羟基、酯基或氨基。
适合的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯类、邻苯二甲酸烷基酯类、癸二酸烷基酯类、蔗糖酯类、山梨聚糖酯类、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200-12 000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。此外值得一提的酯类是一般在室温下为液态的酯如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸和癸二酸的酯类。
增塑剂按熟知方式直接,在水溶液中或在混合物热预处理之后加入制剂。还可能使用增塑剂的混合物。
生产多层药用形式(小丸)的方法
小丸(多层药用形式)可以以本身已知的方式采用常规药学方法如直接压缩,干、湿或熔结颗粒的压缩,挤出和随后整圆,湿法或干法造粒或直接丸粒化(例如在板上)或将粉末(粉制层)粘结在无活性成分的珠或中性核(nonpareilles)或含活性成分的颗粒上,采用喷雾方法或流化床造粒法。可通过熟知和常用的方法诸如聚合物溶液或聚合物分散液的喷雾施加外控制层d)。
多颗粒药用形式
多颗粒药用形式含有20-60%,优选是40-55%重量的多层的小丸。多层小丸是压缩在具有80-40%,优选是60-45%重量的外部相的混合物中,外部相包含50-100%,优选是70-90%重量的纤维素或纤维素衍生物。纤维素或纤维素衍生物具有高压缩能力的优点。因此,通过压缩小丸成具有不造成小丸包衣的损坏的外部相的混合物,这种分别的这些成分有助于获得多颗粒药用形式。加压可以在5-40,优选是10-20kN的压力下进行。
纤维素应当意指基本上由没有分支的直链纤维素分子组成的纤维素,例如排除交联纤维素的微晶纤维素。
纤维素衍生物应当意指基本上由没有分支的直链纤维素分子组成的纤维素衍生物,例如羟丙基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素,或者排除交联纤维素的纤维素。
除了纤维素或纤维素衍生物,在外部相中可以任选存在另外的药用赋形剂,量是0-50%,优选是20-40%重量。外部相中的另外的药用赋形剂可以是不限制本发明,例如用作为崩解剂的分支的或交联的纤维素、作为润滑剂支持压缩过程的滑石,等等。
本发明的一个目的是开发多颗粒药用形式,其在少于8小时内释放至少50%的活性药物成分。为了达到这个目的,据发现外控制层d)必须是相对薄的。层厚度必须是20-55μm,尤其是25-50μm,特别优选是30-45μm。例如,可以通过小丸结构的电子显微镜法测定层厚度。
生成多颗粒药用形式的方法
本发明的多颗粒药用形式可以这样生产,首先制备多层结构的小丸,以本身已知的方式通过药学上常规的方法,如通过直接压缩,干、湿或熔结颗粒的压缩,挤出和随后整圆,湿法或干法造粒或直接丸粒化(例如在板上)或将粉末(粉制层)粘结在无活性成分的珠或中性核(nonpareilles)或含活性成分的颗粒上,或采用喷雾方法或流化床造粒法,第二步制备多颗粒药用形式,通过压缩10-60%重量的具有多层结构的小丸成具有90-40%重量的外部相的混合物,所述外部相含有50-100%重量或更多的纤维素或纤维素衍生物及任选的0-50%重量的另外的药用赋形剂。
压缩过程可以是在单冲压机或具有不同形状的冲头的旋转的压机上完成,压力是5-40kN,优选是10-20kN。
另外的外层聚合物膜包衣
多颗粒药用形式可以负载额外的外层聚合物膜包衣,其可以作为颜料的载体起作用,作为防潮层,用于味觉掩蔽或提供对抗胃液影响的阻力。用于这样的外层包衣的聚合物的实例是作为颜料载体的羟丙基纤维素或作为防潮层和/或味觉掩蔽的含甲基丙烯酸二甲胺乙酯单体残基的(甲基)丙烯酸聚合物(EUDRAGITE型聚合物),及用于对抗胃液影响的含(甲基)丙烯酸残基的(甲基)丙烯酸聚合物(EUDRAGITL,S,L100-55或FS型聚合物)。
可能的释放特征
多层药用形式特别适于取得特定的活性成分释放特征。活性成分释放特征值得一提的是零级别(线性)、一级(加速)、快-慢、慢-快释放特征。
剂型/用途
本发明的多层药用形式最初是片剂或小丸的形式。其又可用作含小丸的片剂、微片剂、胶囊剂、囊剂、泡腾片或用于重建的粉末的原料的多颗粒药用形式原料。根据本发明,用于多颗粒药用形式有可能还包括尤其是含不同活性成分的经配制的小丸的混合物。对于本发明的多颗粒药用形式,进一步的可能性是包含小丸群,其负载一种或同样的但配制不同的活性成分,并显示了不同的释放分布。可能以这种方式获得对于一种或多种活性成分的混合的释放分布和通过混合物的施用达到对于所期望的治疗更精致的适应。
实施例
EUDRAGITRS=65%重量的甲基丙烯酸甲酯、30%重量的丙烯酸乙酯和5%重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物的共聚物,30%的分散液;EUDRAGITRS 30D=30%的分散液。
EUDRAGITNE 30D=50%重量的甲基丙烯酸甲酯和50%重量的丙烯酸乙酯的共聚物。
制备小丸(层a-c)
1000g的氯化钠在与300g的EUDRAGITNE 30D(相当于100g的共聚物)的强制混合机中造粒。
在包衣锅中,把1290g的茶碱粉、65g的Kollidon 25和6.5g的Aerosil 200的混合物喷洒在700g的以这样方式制得的具有缓释调节递送的核芯上,并通过同时喷雾含33g的茶碱、10g的Kollidon25的500g去离子水溶液,粘合在核芯物质上。
施加由含(EUDRAGITRS)的缓释包衣组成的外控制层d)
具有层a、b和c的包被活性成分的小丸是用EUDRAGITRS 30D(层d)在流化床装置(GLATT 3.1,顶喷)中包衣的,施加不同量的提供不同厚度(20-80μm)的聚合物,通过SEM检查。
使用两种制剂:
制剂A(滑石)
水性包衣混悬液制剂,在分散液中含8.5%重量的固体聚合物、4.2%重量的滑石、1.7%重量的柠檬酸三乙酯。
包衣混悬液是这样制得的,把柠檬酸三乙酯和滑石分开地分散在水中,将其倾入EUDRAGITRS 30D中并温和地搅拌。在存储和喷雾过程中继续搅拌。
制剂B(单硬脂酸甘油酯)
水性包衣混悬液制剂,在分散液中含8.5%重量的固体聚合物、0.21%-0.425%重量的单硬脂酸甘油酯(=0.425%的IMVITORTTM900,含大约45%的单硬脂酸甘油酯),及1.7%重量柠檬酸三乙酯。
包衣混悬液是这样制得的,把柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯分散于65℃-70℃的热水中,冷却乳液至室温,将其倾入EUDRAGITRS 30D中并温和地搅拌。在存储和喷雾时,继续搅拌。
大约的加工参数:
进气温度:30-40℃
生产温度:24-27℃
出气温度:24-30℃
喷雾速率10g/kg*min)
干燥加工:在40℃下流化60分钟,在40℃的对流烘
箱中24小时
制备崩解多颗粒剂型(片剂)
1kg包含50%重量的包括外包衣d)的包衣小丸、43.5%重量的微晶纤维素(VivapurTM 102)、5%重量的Ac-Di-Sol、0.5%重量的AEROSILTM200、2%重量的滑石及0.5%重量的硬脂酸镁的混合物是这样制备的,通过混合原料(除了硬脂酸镁)20分钟,加入硬脂酸镁并再混合1分钟。
混合物在使用2长方形冲头(9×12mm,标准凹面的)的16rpm下的旋转压机中压缩。获得415mg-450mg的片剂,硬度大于100N且脆碎度小于1%。
溶出度方法学
使用100rpm的吊篮装置(USP型I)进行溶出度研究,使用pH6.8的EP磷酸盐缓冲液(欧洲药典)作为实验介质。从不同的时期取得样品,溶解的茶碱通过UV分光光度计检测最大消光系数。
实施例I(未根据本发明)
根据上述施加75-80μm厚的外层包衣制剂4A制得小丸。多颗粒剂型(片剂)是根据上述制得。
小丸的溶出度曲线显示了零级分布,即其实际上是线性的。在8小时之后释放的药物的量是少于50%。片剂的溶出度概况不是不同于超过15%重量的小丸的溶出度分布。
实施例II(未根据本发明)
根据上述施加55-60μm厚的外层包衣制剂4A制得小丸。多颗粒剂型(片剂)是根据上述制得。
小丸的溶出度曲线显示了零级分布,即其实际上是线性的。在8小时之后释放的药物的量是少于50%。片剂的溶出度概况不是不同于超过15%重量的小丸的溶出度分布。
实施例III(未根据本发明)
根据上述施加30-35μm厚的外层包衣制剂4A制得小丸。多颗粒剂型(片剂)是根据上述制得。
小丸的溶出度曲线显示了零级分布,即其实际上是线性的。在8小时之后释放的药物的量是超过50%。片剂的溶出度概况不同于超过15%重量的小丸的溶出度分布。
实施例IV(根据本发明)
根据上述施加20-25μm厚的外层包衣制剂4B制得小丸。多颗粒剂型(片剂)是根据上述制得。
小丸的溶出度曲线显示了零级分布,即其实际上是线性的。在8小时之后释放的药物的量是超过50%。片剂的溶出度概况不是不同于超过15%重量的小丸的溶出度分布。
实施例V(根据本发明)
根据上述施加30-35μm厚的外层包衣制剂4B制得小丸。多颗粒剂型(片剂)是根据上述制得。
小丸的溶出度曲线显示了零级分布,即其实际上是线性的。在8小时之后释放的药物的量是超过50%。片剂的溶出度概况不是不同于超过15%重量的小丸的溶出度分布。
实施例VI(根据本发明)
根据上述施加45-50μm厚的外层包衣制剂4B制得小丸。多颗粒剂型(片剂)是根据上述制得。
小丸的溶出度曲线显示了零级分布,即其实际上是线性的。在8小时之后释放的药物的量是超过50%。片剂的溶出度概况不是不同于超过15%重量的小丸的溶出度分布。
Claims (11)
1.包含具有控制活性成分释放的多层结构的小丸的多颗粒药用形式,包含:
a)任选的中性核(nonpareilles),
b)内控制层,含有包埋在基质中的具有调节作用的物质,所述基质影响调节物质的递送而且含有药学上可用的聚合物、蜡类、树脂类和/或蛋白质类,且适当时的活性成分,
c)活性成分层,含有活性药物成分,而且适当时具有调节作用的物质,
d)外控制层,含有至少60%重量的多种(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或其混合物,其由98-85%的(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯及2-15%重量的在烷基上有季铵基的甲基丙烯酸酯单体,适当时多达40%重量的另外的药学上可用的聚合物构成,
其中所述层可以另外地和以本身已知的方式含有药学上可用的赋形剂,其中外控制层具有20至小于55μm的厚度,含有0.1-10%重量的单硬脂酸甘油酯,其中多颗粒药用形式含有20-60%重量的小丸,其压缩成具有80-40%重量的外部相的混合物,所述外部相含有50-100%重量的纤维素或纤维素的衍生物及任选的0-50%重量的另外的药用赋形剂。
2.权利要求1的多颗粒药用形式,其特征在于内控制层的基质含有一种或多种以下的聚合物:
甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物,甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物,甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物,甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物,甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物,丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物,
聚乙烯吡咯烷酮类(PVPs)、聚乙烯醇类、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat)、淀粉及其衍生物类、聚乙烯基醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP,Coateric)、聚乙酸乙烯酯(PVAc,Kollicoat)、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物(KollidonVA64)、乙酸乙烯酯∶丁烯酸9∶1共聚物(VAC:CRA,KollicoatVAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇类、壳聚糖、由20-40%重量的甲基丙烯酸甲酯和60-8 0%重量的甲基丙烯酸构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交联的和/或未交联的聚丙烯酸、藻酸钠和/或果胶,
纤维素诸如,例如阴离子羧甲基纤维素及其盐类(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC、Duodcell)、羟乙基纤维素(HEC、Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pharmacoat,Methocel,Sepifilm,Viscontran,Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC,Ethocel、Aquacoat、Surelease)、甲基纤维素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯类、甘醇酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP、Cellulosiacetas、PhEur、醋酸邻苯二甲酸纤维素、NF、Aquateric)、醋酸琥珀酸纤维素(CAS)、醋酸偏苯三甲酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP、HP50、HP55)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF,-MF,-HF)。
3.权利要求1的多颗粒药用形式,其特征在于内控制层的基质含有蜡如巴西棕榈蜡和/或蜂蜡。
4.权利要求1的多颗粒药用形式,其特征在于内控制层的基质含有树脂虫胶。
5.权利要求1的多颗粒药用形式,其特征在于内控制层的基质含有蛋白质如白蛋白、明胶、玉米朊、胶原、谷蛋白和/或外源凝集素。
6.根据权利要求1-5任一项的多颗粒药用形式,其特征在于具有调节作用的物质具有低于500的分子量,是固体形式且是可电离的。
7.根据权利要求6的多颗粒药用形式,其特征在于具有调节作用的物质是在水中可溶的。
8.根据权利要求6或7的多颗粒药用形式,其特征在于具有调节作用的物质是有机酸或有机酸盐或无机酸盐。
9.根据权利要求6-8任一项的多颗粒药用形式,其特征在于具有调节作用的物质是琥珀酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、十二烷基硫酸、上述酸的盐或以***离子的盐:牛磺胆酸盐和其他胆酸盐、氯化物、醋酸盐、乳酸盐、磷酸盐和/或硫酸盐。
10.根据权利要求1-9任一项的多颗粒药用形式,其特征在于,其负载额外的外层聚合物膜包衣,其可以作用为颜料的载体,作为防潮层,用于味觉掩蔽或提供对抗胃液影响的阻力。
11.制备权利要求1-10任一项多颗粒药用形式的方法,首先制备多层结构的小丸,以本身已知的方式通过药学上常规的方法,如通过直接压缩,干、湿或熔结颗粒的压缩,挤出和随后整圆,湿法或干法造粒或直接丸粒化(例如在板上)或将粉末(粉制层)粘结在无活性成分的珠或中性核(nonpareilles)或含活性成分的颗粒上,或采用喷雾方法或流化床造粒法,且第二步制备多颗粒药用形式,通过压缩20-60%重量的具有多层结构的小丸成具有80-40%重量的外部相的混合物,所述外部相含有50-100%重量的纤维素或纤维素衍生物及任选的0-50%重量的另外的药用赋形剂。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN325/CHE/2005 | 2005-03-29 | ||
IN325CH2005 | 2005-03-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101111231A true CN101111231A (zh) | 2008-01-23 |
Family
ID=36593668
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800034514A Pending CN101111231A (zh) | 2005-03-29 | 2006-03-03 | 包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080152719A1 (zh) |
EP (1) | EP1868580A1 (zh) |
JP (1) | JP2008534531A (zh) |
KR (2) | KR20080002789A (zh) |
CN (1) | CN101111231A (zh) |
BR (1) | BRPI0609505A2 (zh) |
CA (1) | CA2601339A1 (zh) |
IL (1) | IL186268A0 (zh) |
WO (1) | WO2006102965A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107625741A (zh) * | 2016-07-18 | 2018-01-26 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 一种掩味包衣制剂及其制备方法 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008070072A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof |
US8486452B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
KR100911517B1 (ko) * | 2007-08-31 | 2009-08-10 | 주식회사 드림파마 | 신규한 서방출형 아세클로페낙 제제 조성물 및 그의제조방법 |
CA2615137A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-17 | Pharmascience Inc. | Single layered controlled release therapeutic system |
KR101137467B1 (ko) * | 2009-11-02 | 2012-04-20 | 안국약품 주식회사 | 테오브로민 함유 서방성 정제 |
CN103442727B (zh) | 2011-02-11 | 2016-08-10 | Zx制药有限责任公司 | 多微粒l-薄荷醇制剂及相关方法 |
US8911780B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-12-16 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
US8808736B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-08-19 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
WO2013175494A2 (en) * | 2012-04-10 | 2013-11-28 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical formulations of direct thrombin inhibitors |
CA2909591C (en) | 2013-04-23 | 2017-03-28 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate composition with proteinaceous subcoat |
AR096628A1 (es) * | 2013-06-17 | 2016-01-20 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella |
US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
WO2017222488A1 (en) | 2016-06-22 | 2017-12-28 | Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Sustained release formulation comprising tizanidine |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH18946A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-14 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
DE19845358A1 (de) * | 1998-10-02 | 2000-04-06 | Roehm Gmbh | Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
US20010055613A1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
US6733789B1 (en) * | 1999-01-21 | 2004-05-11 | Biovail Laboratories, Inc. | Multiparticulate bisoprolol formulation |
EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
DE19956486A1 (de) * | 1999-11-24 | 2001-06-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Mehrschichtige Zubereitung zur gesteuerten, pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen |
DE10013029A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
ATE380022T1 (de) * | 2001-01-31 | 2007-12-15 | Evonik Roehm Gmbh | Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen |
DE10149674A1 (de) * | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
DE10353186A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz |
DE10353196A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix |
-
2006
- 2006-03-03 CA CA002601339A patent/CA2601339A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-03 CN CNA2006800034514A patent/CN101111231A/zh active Pending
- 2006-03-03 KR KR1020077022261A patent/KR20080002789A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-03-03 JP JP2008503389A patent/JP2008534531A/ja active Pending
- 2006-03-03 US US11/815,677 patent/US20080152719A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-03 WO PCT/EP2006/001950 patent/WO2006102965A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-03-03 EP EP06723194A patent/EP1868580A1/en not_active Withdrawn
- 2006-03-03 KR KR1020077022257A patent/KR20070119658A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-03-03 BR BRPI0609505-4A patent/BRPI0609505A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-25 IL IL186268A patent/IL186268A0/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107625741A (zh) * | 2016-07-18 | 2018-01-26 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 一种掩味包衣制剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2601339A1 (en) | 2006-10-05 |
JP2008534531A (ja) | 2008-08-28 |
KR20070119658A (ko) | 2007-12-20 |
EP1868580A1 (en) | 2007-12-26 |
KR20080002789A (ko) | 2008-01-04 |
WO2006102965A9 (en) | 2007-09-07 |
IL186268A0 (en) | 2008-01-20 |
US20080152719A1 (en) | 2008-06-26 |
WO2006102965A1 (en) | 2006-10-05 |
BRPI0609505A2 (pt) | 2010-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101111230B (zh) | 包含对活性成分具有调节释放作用的小丸的多颗粒药用形式 | |
CN101111231A (zh) | 包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式 | |
JP5582701B2 (ja) | 被覆医薬製剤およびポリマー混合被覆した医薬製剤の製造のためのポリマー混合物の使用 | |
CA2570608C (en) | Multiparticle pharmaceutical form for low-solubility active substances and a process for preparing the pharmaceutical form | |
US6210716B1 (en) | Controlled release bupropion formulation | |
CN100415216C (zh) | 含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型 | |
CN100528145C (zh) | 包含粘膜粘附制备的肽或蛋白质活性物质的多颗粒药物剂型以及制备所述药物剂型的方法 | |
US9446002B2 (en) | Spheroids and multiparticulate tablets comprising them | |
NO310015B1 (no) | Preparat med regulert frigjörelse som inneholder et morfinsalt, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt anvendelse av preparatet for fremstilling av et medikament | |
CN101801356A (zh) | 耐受乙醇影响的非阿片类的pH依赖性受控释放的药物组合物 | |
AU746084B2 (en) | Multiple-unit sustained release tablets | |
US20120251588A1 (en) | Coating Composition, Solid Preparation Coated Therewith, and Method for Preparing Solid Preparation | |
CN102046155A (zh) | 包含多颗粒的具有双重释放特性的固体口服剂型 | |
US8642078B2 (en) | Coated formulations for tolterodine | |
Hogan | Modified release coatings Summary | |
JPS6299322A (ja) | 硬カプセル剤の新しい剤形 | |
WO2001070201A1 (fr) | Preparations granulaires gastro-resistantes constituees de medicaments peu hydrosolubles qui sont caracterises en ce qu'ils contiennent un composant hydroresistant | |
JP4367722B2 (ja) | マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤 | |
JP3090975B2 (ja) | マルチリザ−バ−型徐放性顆粒剤およびその製法 | |
WO2017222488A1 (en) | Sustained release formulation comprising tizanidine | |
KR20090057841A (ko) | 브롬화수소산 갈란타민을 함유하는 서방성 다중유닛 제형 | |
Sadeghi | Drug Release from Pellets and Matrices Based on Cellulose Ethers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1111606 Country of ref document: HK |
|
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20080123 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1111606 Country of ref document: HK |