SK287767B6 - Substituovaný derivát 3-kyanochinolínu - Google Patents

Substituovaný derivát 3-kyanochinolínu Download PDF

Info

Publication number
SK287767B6
SK287767B6 SK389-2001A SK3892001A SK287767B6 SK 287767 B6 SK287767 B6 SK 287767B6 SK 3892001 A SK3892001 A SK 3892001A SK 287767 B6 SK287767 B6 SK 287767B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
mixture
carbonitrile
amino
chloro
Prior art date
Application number
SK389-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3892001A3 (en
Inventor
Allan Wissner
Hwei-Ru Tsou
Dan Maarten Berger
Middleton Brawner Floyd
Philip Ross Hamann
Nan Zhang
Philip Frost
Original Assignee
Wyeth Holdings Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22585009&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287767(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Holdings Corporation filed Critical Wyeth Holdings Corporation
Publication of SK3892001A3 publication Critical patent/SK3892001A3/sk
Publication of SK287767B6 publication Critical patent/SK287767B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Substituovaný derivát 3-kyanochinolínu vzorca (I´), kde X je 2,4-dihalogén-5-alkoxyfenylový kruh s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine; G1 je alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka; G2 je -alkoxy-Het s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskuppine; Het je heterocyklická skupina zvolená zo súboru skladajúceho sa zo zvyšku piperidínu a piperazínu, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná, ako je to uvedené v opise; s znamená číslo 1 až 6, alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka niektorých substituovaných derivátov 3-kyanochinolínov zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú pôsobenie určitých proteíntyrozínkináz, (PTK) rastového faktora a iných proteínkináz, čím inhibujú abnormálny rast určitých bunkových typov. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné na liečenie niektorých chorôb, ktoré sú spôsobené dereguláciou týchto PTK. Zlúčeniny podľa vynálezu sú protirakovinovými činidlami a sú vhodné na liečenie rakoviny cicavcov. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na liečenie polycystickej ľadvinovej choroby cicavcov. Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy takých 3-kyanochinolínov, ich použitia na liečenie rakoviny a polycystickej ľadvinovej choroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Proteíntyrozínkinázy sú triedou enzýmov, ktoré katalyzujú prevod fosfátovej skupiny od ATP do tyrozínového zvyšku na proteínovom substráte. Proteíntyrozínkinázy jasne majú význam v normálnom raste buniek. Početné proteíny rastového faktora fungujú ako tyrozínkinázy a týmto procesom ovplyvňujú signalizovanie. Interakcia rastových faktorov s týmito receptormi je nevyhnutnou okolnosťou v normálnej regulácii rastu buniek. No za niektorých podmienok, ako výsledok buď mutácie, alebo nadmernej expresie, sa môžu tieto receptory stať deregulovateľnými, pričom je následkom nekontrolovaná proliferácia buniek, ktorá môže viesť k rastu nádoru a nakoniec k ochoreniu nazývanému rakovina (Wilks A.F., Adv. Cancer Res. 60, str 43, 1993 a Parsons J.T. a Parsons S.J. Important Advances in Onkology, DeVita V.T.Ed., J.B.Lippincott Co. Phila, 3 (1993)). Ako receptory kináz rastového faktora a ich protoonkogény, ktoré boli identifikované a ktoré sú cieľom zlúčenín podľa vynálezu, sa uvádzajú kináza epidermového receptora rastového faktora (EGF-R) kináza, proteínový produkt onkogénu erbB a produkt produkovaný erbB-2 (označovaný tiež ako neu alebo HER2) onkogénom. Pretože je fosforylačný jav nevyhnutným signálom pre výskyt delenia buniek a pretože nadmerne expresované alebo mutované kinázy boli spájané s rakovinou tohto javu, inhibítory proteíntyrozínkinázy budú mať terapeutickú hodnotu na liečenie rakoviny a iných chorôb charakterizovaných nekontrolovaným alebo abnormálnym rastom buniek. Napríklad nadmerná expresia produktu receptorovej kinázy onkogénu erbB-2 bola spájaná s rakovinou prsníka a vaječníkov (Slamon D.J. a kol., Science, 244, str. 707, 1989 a Science 235, str. 1146, 1987). Deregulácia kinázy EGF-R bola spájaná s epidermoidnými nádormi (Reiss M. a kol., Cancer Res. 51, str. 6254, 1991), nádory prsníka /Macias A. a kol. Anticancer Res, 7. str. 459, 1987) a nádory zahŕňajúce ostatné hlavné orgány (Gullick W.J., Brit. Med.Bull. 47, str. 87, 1991). Vzhľadom na význam, ktorý majú nekontrolované receptorové kinázy v patogenéze rakoviny, sa mnohé skoršie štúdie týkali vyvinutia špecifických inhibítorov PTK ako možných protirakovinových terapeutických činidiel (napríklad Búrke T.R., Drugs Future, 17 str. 119, 1992 a Chang C.J., Geahlen R.L., J.Nat. Prod. 55, str 1529, 1992). Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aktivitu kináz EGF-R a hodia sa preto na liečenie niektorých chorobných stavov, ako je rakovina, spôsobená aspoň sčasti, dereguláciou tohto receptora. Zlúčeniny podľa vynálezu sa hodia tiež na liečenie a na prevenciu určitých predrakovinových stavov, ako je rast polypov v hrubom čreve, spôsobeného aspoň sčasti dereguláciou tohto receptora.
Je taktiež známe, že deregulácia receptorov EGF je činidlom v raste epiteliálových cýst v chorobe opisovanej ako polycystická choroba ľadvín (Du J., Wilson P.D., Amer. J. Physiol. 269 (2Pt 1), str. 487, 1995, Nauta J. a kol., Pediatrie Research 37(6), str, 755, 1995, Gattone V.H. a kol., Developmental Biology 169(2), str. 504, 1995, Wilson P.D. a kol., Eur.J. Celí Biol. 61(1), str. 131, 1993). Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré inhibujú katalytickú funkciu receptorov EGF, sú teda vhodné na liečenie tejto choroby,
Mitogénmi aktivovaná proteínkinázová (MAPK) cesta je hlavnou cestou bunkovej signálnej prevodovej kaskády od rastových faktorov do bunkového jadra. Cesta zahŕňa kinázy v dvoch úrovniach: MAP kináza kináz (MAPKK) a ich substráty MAP kinázy (MAPK). V rodine MAP kinázy sú rôzne izoformy (Rony Seger a Edwin G. Kresb, FASEB, zv. 9, str. 726, jún 1995). Zlúčeniny podľa vynálezu môžu inhibovať pôsobenie dvoch z týchto kináz : MEK a MAP kinázy a ich substráty ERK a MAP kinázy. MEK sa aktivuje fosforyláciou na dvoch serínových zvyškoch kináz v smere členov rodiny raf. Pri aktivácii katalyzuje MEK fosforyláciu na treoninovom a tryozínovom zvyšku ERK. Aktivovaný ERK potom fosforyluje a aktivuje transktipčné faktory v jadre, ako je fos a jun alebo ostatné bunkové ciele s frekvenciami PXT/SP. Zistilo sa, že ERK a p42MAPK je nevyhnutný na proliferáciu a diferenciáciu. Zistilo sa, že nadmerná expresia a/alebo nadmerná aktivácia MEK alebo ERK je spájaná s rôznymi rakovinovými ľuďmi (napríklad Vimala S.Sivarman, Hsienyu Wang, Gerard J. Nouvo a Craig C.Malbon, J.Clin.Invest, zv. 99, č. 7 , apríl 1997).
Ukázalo sa, že inhibícia MEK bráni aktivácii ERK a následnú aktiváciu substrátov ERK bunkách, vedúcu k inhibícii stimulácie rastu buniek a reverzácii fenotypu ras-transformovaných buniek (Dávid T.Dudlewy, Long Pang, Stuart J.Decker, Alexander J.Bridges a Alan R.Saltiel, PNAS, zv. 92, str.7686, august 1995). Nakoľko, ako sa uvádza, môžu zlúčeniny podľa vynálezu inhibovať spojené pôsobenie MEK a ERK, sú vhodné na liečenie chorôb, ako je rakovina, ktoré sú charakterizované nekontrolovanou proliferáciou buniek, a ktoré aspoň sčasti závisia od cesty MAPK.
Epitelová bunková kináza (ECK) je receptor proteintyrozínkinázy (RPTK) patriaci do rodiny EPH (Erytropoietin Producing Hepatoma). Hoci pôvodne identifikovaná ako epitelová väzobná špecifická tyrozinkináza, ECK sa následne ukázala ako expresovaná na cievnych endotelových bunkách, bunkách hladkého svalstva a fibroblastoch, ECK je typ I transmembránového glykoproteínu s extracelulámou ligand-viažucou doménou, skladajúcou sa z cysteínom-bohatej oblasti, za ktorou nasledujú tri fibronektínové repliky typu III. Intrabunková doména ECK má tryozínkinázovú katalytickú doménu, ktorá iniciuje signálne transdukčné kaskády, reflektujúce funkciu ECK. ECK sa viaže a je následne aktivovaná protireceptorom. Ligand na kinázu súvisí s Eph (LERK-1), čo je okamžitá pôvodná odozva génového produktu ľahko indukovateľná líniovo neobmedzeným spôsobom protizápalových cytiokínov, ako je IL-1 alebo TNF. Ukázalo sa, že rozpustný LERK-1 stimuluje angiogenézu sčasti stimulujúcu ECK v myšacom modeli komeálnej angiogenézy. Na rozdiel od normálnych protidielov expresujú nádorové bunky rôznych väzieb konštitučné LERK-1 a táto expresia môže byť ďalej prereguovaná hypoxiou a protizápalovými cytokínmi.
Mnohé z týchto nádorových buniek tiež expresujú ECK pri vyšších úrovniach ako ich normálne protidiely, čím tvoria príležitosť autokrínnej stimulácie cestou interakcie ECK:LERK-1. Zvýšená expresia oboch ECK a LERK-1 sa uvádzala do súvislosti s transformáciou melanómov z neinvazívnej horizontálnej fázy rastu do veľmi invazívnych vertikálnych rastových metastázových melanómov. Spoločná ECK:LERK-1 pravdepodobne podporuje rast nádoru cestou jeho nádorový rast podporujúceho angiogénneho účinku. Teda inhibícia ECK aktivity tyrozínkinázy sprostredkuje signálnu kaskádu, vyvolanú jeho väzbou a krížové pripojenie s LERK-1 môže byť terapeuticky priaznivé v prípade rakoviny, zápalových ochorení a hyperproliferačných porúch. Ako sa ďalej ukáže, zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú aktivitu tyrozínkinázy ECK a sú preto užitočné na liečenie uvedených ochorení.
Rast väčšiny nádorov závisí od angiogenézy zahŕňajúcej aktiváciu, proliferáciu a migráciu cievnych endotelových buniek a ich následnú diferenciáciu do kapilár. Angiogenézia nádorov im umožňuje prístup ku kyslíku a živinám z krvi a tiež im poskytuje primeranú perfúziu. Inhibícia angiogenézy je teda významnou terapeutickou stratégiou nielen pri rakovine, ale tiež v rade chronických chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, lupienka, diabetická retinopatia, vekom podmienená makuláma degenerácia. Nádorové bunky produkujú rad angiogénnych molekúl. Vaskulámy endotelový rastový faktor (VEGF) je jedným takým angiogénnym faktorom. VEGF, homodimérne disulfidy, kontrolovaný člen rodiny PDGF, je pre endotelové bunky špecifickým mitogénom a je známe, že spôsobuje hlboké zväčšovanie vasulámej endotelovej permeability v napadnutých tkanivách. VEGF je tiež faktorom prežitia endotelových buniek brániacich starnutiu. Takmer všetky nukleované tkanivá v tele majú schopnosť expresovať VEGF v odozve na rôzne príznaky napríklad včítane hypoxie, zbavovania glukózy, pokročilých produktov glykácie, zápalových cytokínov. Rast podporujúce angiogénne pôsobenie VEGF sa sprostredkúvajú hlavne cestou jeho signalizujúcej receptorovej kinázovej vloženej domény obsahujúcej receptor (KDR). Expresiu KDR má väčšina endotelových buniek, no aktivácia angiogénnymi činidlami vedie k výraznej preregulácii KDR neendotelových bunkách. Väčšina angiogenizovaných krvných ciev expresuje vysoké hladiny KDR. KDR je receptor proteintyrozínkinázy s extracelulámou VEGF väznou doménou skladajúcou sa zo 7 imunoglobulínových domén a cytoplazmová doména, obsahujúca katalytickú tyrozínkinázovú doménu, sa štiepi kinázovou včlenenou oblasťou. Viazanie VEGF spôsobuje dimerizáciu KDR vedúcu k jej autofosforylácii a k niniciácii signalizačnej kaskády. Tyrozínkinázová aktivita KDR je podstatná pre sprostredkovanie ich funkčných pôsobení ako receprora pre VEGF. Inhibícia KDR sprostredkovaného funkčného pôsobenia iniciáciou KDR katalytickej aktivity sa považuje za dôležitú terapeutickú stratégiu pri ošetrovaní angiogenizovaných chorobných stavov včítane rakoviny. Ako bude doložené, inhibujú zlúčeniny podľa vynálezu tyrozínkinázovú aktivitu KDR a sú preto užitočné na ošetrovanie uvedených chorobných stavov.
Okrem uvedeného pôsobenia sú niektoré zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na prípravu iných zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeninami podľa vynálezu sú určité substituované 3-kyanochinolíny. Na účely tohto spisuje chinolínový kruhový systém číslovaný, ako je teraz uvedené, pričom sa tiaž uvádza číslovanie pre chinazolínový kruh:
4
4
Doteraz neboli opísané žiadne 3-kyanochinolíny s biologickou aktivitou inhibítorov proteintyrozínkinázy. 3-Kyanochinolín, ktorý má ao substituent 4-(2-metylanilíno) skupinu, majúcu gastrickú (H+/K+)-ATPázovú inhibičnú aktivitu vo vysokých koncentráciách, opísal Ife R.J. a kol. (J.Med.Chem. 35 (18), str. 3413, 1992).
Známe sú chinolíny, ktoré nemajú v polohe 3 kyanoskupinu a na rozdiel od zlúčenín podľa vynálezu sú nesubstituované v polohe 4, o ktorých sa uvádza, že inhibujú proteíntyrozínkinázu (Gazit A. a kol., J.Med.Chem 39(11), str. 2170 (1996). Rad chinolínov, ktoré majú pyridylovú skupinu ako substituent v polohe 3, je bez substituenta v polohe 4, nebola opísaná ako inhibítor detičkami podmieneného rastového faktora receptorkinázy (Dolle R.E. a kol., J.Med.Chem. 372, str. 2627, 1994 a Maguire M.P. a kol., J.Med.Chem 372, str. 129, 1994). Zverejnené svetové prihlášky vynálezu číslo WO 96/09294 a WO 98/13350 opisujú inhibítory proteíntyrozínkináz, ktoré obsahujú 4-anilínochinolíny s veľkou rozmanitosťou substituentov v polohe 5 až 8, ale ktoré musia mať atóm vodíka alebo fluóru v polohe 3. Americký patentový spis číslo 5 480883 opisuje chinolínové deriváty, ktoré sú inhibítormi proteíntyrozínkináz, tieto deriváty nemajú však jednotnú kombináciu substituentov včítane 3-kyanoskupiny, nachádzajúcej sa v zlúčeninách podľa vynálezu. Zverejnené svetové prihlášky vynálezu číslo WO 98/02434 a WO 98/02438 opisujú chinolínové deriváty, ktoré sú inhibítormi tyrozínkinázy, tieto chinolíny nemajú však dôležitý 3-kyanový substituent.
Popri chinolínoch, určitých derivátoch chinazolínu, ktoré sú v mnohých znakoch podobné zlúčeninám podľa vynálezu, sú známe látky ako inhibítory proteíntyrozínkináz. Zverejnená európska prihláška vynálezu číslo EP-520722 opisuje 4-anilínochinazolíny, ktoré obsahujú jednoduché substituenty, ako je atóm chlóru, trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina v polohách 5 až 8. Zverejnená európska prihláška vynálezu číslo EP-566226 opisuje podobné zlúčeniny no s omnoho väčšou rozmanitosťou substituentov v polohách 5 až 8. Zverejnená svetová prihláška vynálezu číslo WO 96/09294 opisuje zlúčeniny s podobnými substituentmi v polohách 5 až 8 so substituentom v polohe 4, skladajúcim sa z niekoľkých systémov polycyklického kruhu. Niekoľko jednoduchých substituovaných chinazolínov je opísané taktiež v zverejnených svetových prihláškach vynálezu číslo WO 95/24190, WO 95/21613, WO 95/15758. Zverejnená európska prihláška vynálezu číslo EP-602851 a zverejnená svetová prihláška vynálezu číslo WO 95/23141 opisuje podobné chinazolinové deriváty s arylovou skupinou viazanou v polohe 4, môže byť obmenou štruktúr heterocyklického kruhu. Zverejnená európska prihláška vynálezu číslo EP-635498 opisuje niektoré chinazolinové deriváty, ktoré majú alkenoylaminové a alkinoylaminové skupiny medzi substituentmi v polohe 6 a atóm halogénu v polohe 7. Zverejnená svetová prihláška vynálezu číslo WO 95/19774 opisuje zlúčeniny, v ktorých jeden alebo niekoľko atómov uhlíka v polohe 5 až 8 môže byť nahradené heteroatómami za získania radu bicyklických systémov, kde ľavý kruh je päťčlenný a šesťčlenný heterocyklický kruh, okrem toho sú možné rôzne substituenty na ľavom kruhu. Zverejnená európska prihláška vynálezu číslo EP-682027-A1 opisuje určité pyrolopyrimidínové inhibítory PTK. Zverejnená svetová prihláška vynálezu číslo WO 95/19770 opisuje zlúčeniny, v ktorých ľavý aromatický kruh základnej chinazolínovej štruktúry je nahradený najrôznejšími heterocyklickými kruhmi, takže konečné inhibítory sú tricyklické. Zverejnená európska patentová prihláška vynálezu číslo EP-635507 opisuje chinazolíny, ktoré majú navyše päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh s prípadnou substitúciou kondenzovaný v polohe 5 a 6.
Okrem uvedených zverejnených prihlášok vynálezov sú početné publikácie opisujúce 4-anilinochinazolíny (napríklad Fry D.W. a kol., Science 265, str. 1093, 1994, Rewcastle G.W. a kol., J.Med.Chem. 38, str. 3482, 1995 a Bridges A.J. a kol., J.Med. Chem. 39, str. 267, 1996). Nie sú však známe publikácie, ktoré by opisovali 3-kyanochinolíny ako inhibítory PTK.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je substituovaný derivát 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (ľ)
kde
X predstavuje 2,4-dihalogén-5-alkoxyfenylový kruh s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine;
Gi predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
G2 predstavuje skupinu -alkoxy-Het s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine;
Het predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa zo zvyšku piperidínu a piperazínu, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka skupinou Ra, prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2 alebo -OR6, prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka jednoväzbobou skupinou -(C (R^DsOR^ alebo -(C(Rí)2)sN(Ré)2, alebo prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka dvojväzbovou skupinou -O- alebo -O(C(R6)2)SO-;
R6 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinami, kyanoskupinami, azidoskupinami, halogénmetylskupinami, alkoxymetylskupinami s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylskupinami s 2 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylskupinami s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinami, fenylskupinami, tiofenoxyskupinami, benzoylskupinami, benzylskupinami, fenylaminoskupinami, benzylaminoskupinami, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;
s znamená číslo 1 až 6, pričom keď R^ znamená alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, je táto skupina viazaná na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodné uskutočnenia derivátu podľa vynálezu zahŕňajú predovšetkým zlúčeniny, kde vo vzorci (ľ)
- X predstavuje 2,4-dichlór-5-metoxyfenylový kruh a G, predstavuje metoxyskupinu; a/alebo
- G2 predstavuje skupinu -propoxy-Het;
- X predstavuje 2,4-dichlór-5-metoxyfenylskupinu, Gt predstavuje metoxyskupinu a G2 predstavuje skupinu -propoxy- Het.
V ďalšom opise je vynález predstavený v širšom kontexte ako je rozsah, ktorý je skutočne predmetom vynálezu. Z tohto dôvodu sa výslovne uvádza, že do rozsahu vynálezu spadajú len aspekty, ktoré sú explicitne zmienené skôr, a len tieto aspekty sú tiež predmetom pripojených nárokov. Následujúci opis má len ilustratívny význam.
V tomto širšom kontexte je podstatou vynálezu substituovaný derivát 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (I)
R4 (I ) , kde znamená
X skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo znamená skupinu pyridinylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú, pričom skupina pyrimidinylová, pyrimidinylová a fenylová má prípadne jeden, dva alebo tri substituenty zo súboru, ktorý zahŕňa atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylénovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkánoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluormetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupínu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkánoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylamino skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
Z skupinu -NH-, atóm kyslíka, síry alebo skupinu -NR-,
R skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka,
G], G2, Ri a R4 nezávisle od seba atóm vodíka, halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxy skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxymetylovú, halogénmetylovú, alkánoylloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkénoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu alkánoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkenoyloxymetylovú so 4 až 9 atómami uhlíka, alkinoyloxymetylovú so 4 až 9 atómami uhlíka, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylsulfinylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, benzylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, N-alkylkarbamoylovú skupinu, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu, N-alkyl-N-alkenylaminoskupinu so 4 až 12 atómami uhlíka, Ν,Ν-diakenylaminoskupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorca (C(R6)2)p
Rr(C(R6)2)p-\ ^-(CíRetek-Y(C(R6)2)p
R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-YR7-(C(R6)2)g-Y- · R7-(C(R6)2)p-M_(C(R6^)k-YHet-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Yza podmienky, že buď G] alebo G2, alebo Gi aj G2 znamená skupinu zo súboru zahŕňajúceho skupinu /
Rr(C(R6)2)p-Nx ,(C(R6)2)p (C(R6)2)p \
N-(C(R6)2)k-Y- _ R8R9-CH-M- (C(R6)2)k-YR'7-(C(Rs)2)g-Y- . R7-(C(R6)2)p-M-{C(R6)2)k-Y- , Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-, alebo
Y dvojväzbovú skupinu zo súboru zahŕňajúceho skupinu —(CH2) 'a o— ,a
R? -NRR, -J, -OR, -N(R)j alebo -NR(OR);
R'y skupinu -NR(OR), -N(R6)3 +, alkenoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkinoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkyl-N-alkenylaminoskupinu so 4 až 12 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkenylaminoskupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, N-alkyl-N-alkinylaminoskupinu so 4 až 12 atómami uhlíka, N-alkenyl-N-alkinylaminoskupinu so 4 až 12 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, za podmienky, že alkenylový alebo alkinylový podiel je viazaný na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka,
M skupinu >NR, -O-, >N-(C(R)2)pNRR alebo >N-(C(R)2)p-OR,
W skupinu >NR, -O- alebo väzbu,
Het heterocyklickú skupinu zo súboru obsahujúceho skupinu morfolínovú, tiomorfolínovú, tiomorfolín-S-oxidovú, tiomorfolín-S,S-dioxidovú, piperidinovú, pyrolidinovú, aziridínovú, pyridinovú, imidazolovú,
1,2,3-triazolovú, 1,2,4-triazolovú, tiazolovú, tiazolidinovú, tetrazolovú, piperozínovú, furánovú, tiofénovú, tetrahydrotiofénovú tetrahydroíuránovú, dioxánovú, 1,3-dioxolanovú, tetrahydropyranovú a všeobecného vzorca (OCH2CH2O), pričom je heterocyklická skupina prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka skupinou Rf„ prípadne mnosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka hydroxylovou skupinou, skupinou -Ν(^)2 alebo -OR6, prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka jednoväzbovou skupinou -(C(R6)2OR6 alebo -(C(R6)2)sN(Rfi)2, alebo prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na nasýtenom atóme uhlíka dvojväzbovou skupinou -O- alebo -O(C)R6)2)SO-,
Ré atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru obsahujúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, aminoskupinu, alkylanínoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, skupinu halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkánoyloxymetylovú s 2 až atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxylovú, karboxylovú, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkánoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R2 skupinu všeobecného vzorca
o, z
Rs
G O'Re / (C(R5)2)u Re-N x (C(R5)2);
R3 nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)p—Nx ^-(CXRehV , (C(R6)2)P
R7-(C(R6)2)s- . R7.(C(R6)2)p-M“(C(Re)2)f
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r za podmienky, že aspoň jednou skupinou R3 je skupina všeobecného vzorca (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)P— /N-ÍCÍReiár , (C(R6)2)p
R'7-(C(R6)2)s- , R7.(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2),-alebe Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)rR5 od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu všeobecného vzorca (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)p— N N-(C(Re)2)r- , (C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)p*M—(C(R6)2)r
ReR9-CH-M-(C(R6)2)r-ale Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)rR8 a R9 od seba nezávisle skupinu všeobecného vzorca -(C(R6)2)rNR6R5 alebo -(C(R<,)2)rOR6,
J nezávisle od seba atóm vodíka, chlóru, fluóru alebo brómu,
Q alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm vodíka, a 0 alebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4, n 0 až 1, p 2 až 4, q 0 až 4, r 1 až 4, s 1 až 6, u 0 až 4 a v 0 až 4, pričom suma u+v je 2 až 4, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ s podminekou, že v prípade, kedy znamená
R6 skupinu alkénylovú s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, je taký alkenylový alebo alkinylový podiel viazaný na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, a ďalej za podmienky, že v prípade, kedy znamená
Y skupinu -NRo- a R7 skupinu -NR,,R6, -N(R6)3 + alebo -NR6(OR6), znamená g 2 až 6,
M atóm kyslíka -O- a R7 skupinu -OR<„ znamená p 1 až 4,
Y skupinu -NR^-, znamená k 2 až 4,
Y atóm kyslíka -O- a M alebo W -O-, znamená k 1 až 4,
W neznamená väzbu s Het viazanú prostredníctvom atómu dusíka, znamená q až 4 a v prípade, že znamená, W znamená väzbu s Het viazanú prostredníctvom atómu dusíka a Y -O- alebo -NIT,-, znamená k 2 až 4.
Farmaceutický prijateľnými soľami sa chápu soli odvodené od organických a anorganických kyselín, ako sú kyselina octová, mliečna, citrónová, vínna, jantárová, maleínová, malonová, glukónová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, metánsulfónová a podobné známe prijateľné kyseliny.
Alkylový podiel skupiny alkylovej, alkoxyskupiny, alkánoyloxyskupiny, skupiny alkoxymetylovej, alkánoyloxy-metylovej, alkylsulfmylovej, alkylsulfonylovej, aminoalkylovej N-alkylaminoalkylovej, N,N-dialkylaminoalkylovej, N-alkylaminoalkoxyskupiny, Ν,Ν-dialkylaminoalkoxyskupiny, alkylsulfonamidoskupiny, karboalkoxyskupiny, skupiny karboalkylovej, karboxyalkylovej, karboalkoxyalkylovej, alkánoylaminoskupiny, skupiny N-alkylkarbamoylovej a Ν,Ν-dialkylkarbamoylovej má tak priamy, ako aj rozvetvený reťazec. Alkenylový podiel skupiny alkenylovej alkenoyloxymetylovej, alkénoyloxyskupiny a alkenylsulfonamidoskupiny má tak priamy ako rozvetvený reťazec a jednu alebo niekoľko nenasýtených väzieb a zahŕňa všetky možné konfiguračné izoméry. Alkinylový podiel skupiny alkinylovej, alkinoyloxymetylovej, alkinyloxyskupiny a alkinylsulfonamidoskupiny má tak priamy ako rozvetvený reťazec a jednu alebo niekoľko nenasýtených väzieb a zahŕňa všetky možné konfiguračné izoméry. Karboxylovou skupinou sa rozumie skupina -CÓ2H. Karboalkoxyskupinou s 2 až 7 atómami uhlíka sa rozumie skupina -CO2R, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Karboxyalkylovou skupinou sa rozumie skupina -HO2C-R', kde znamená R' dvojväzbovú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Karboalkoxyalkylovou skupinou sa rozumie skupina R O2C-R', kde znamená R dvojväzbovú alkylovú skupinu a kde R a R' majú spolu 2 až 7 atómov uhlíka. Karboalkylovou skupinou sa chápe skupina -COR, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkánoyloxyskupinou sa rozumie skupina -OCOR, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkánoyloxymetylovou skupinou sa chápe skupina R CO2 CH2, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkoxymetylovou skupinou sa rozumie skupina R OCH2, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkylsulfinylovou skupinou sa chápe skupina R SO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkylsulfonylovou skupinou sa chápe skupina RSO2, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkylsulfonamidoskupinou, alkenylsulfonamidoskupinou a alkinylsulfonamidoskupinou sa chápe skupina R SO2NH-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka. N-Alkylkarbamoylovou skupinou sa chápe skupina R NHCO-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinou sa chápe skupina R R'NCO-, kde znamená R” alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom R a R’ majú rovnaký alebo rôzny význam. Ak je skupina symbolu X substituovaná, je výhodne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo tisubstituovaná, pričom je najvýhodnejšia monosubstituovaná. Je výhodné, aby aspoň jeden zo symbolov Rj a R4 znamenal atóm vodíka a najvýhodnejšie je, keď oba tieto symboly znamenajú atóm vodíka. Taktiež je výhodné, ak X znamená fenylovú skupinu, Z skupinu -NH- a n nulu.
Symbol Het znamená heterocyklus skôr definovaný, ktorý je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný skupinou R^ na atóme uhlíka alebo dusíka, prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný na atóme uhlíka hydroxylovou skupinou, skupinou -N(R<5)2 alebo OR6, prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný na atóme uhlíka skupinou (C(R6)2)SN(R6)2 a prípadne, monosubstituovaný alebo disubstituovaný na nasýtenom atóme uhlíka dvojväzbovou skupinou -O- alebo (C(R6)2)SO- (karbonylové alebo ketalové skupiny), v niektorých prípadoch, kedy je skupina Het substituovaná -O- (karbonyl), môže byť karbonylová skupina hydratovaná. Skupina Het môže byť viazaná na skupinu W, keď g znamená nulu, prostredníctvom atómu uhlíka na heterocyklickom kruhu, alebo keď Het znamená dusík obsahujúci heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje tiež nasýtenú väzbu medzi uhlíkom a dusíkom, môže byť taká heterocyklická skupina viazaná na uhlík prostredníctvom dusíka, keď W znamená väzbu. Ak g znamená nulu a Het dusík obsahujúci heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje tiež nenasýtenú väzbu medzi uhlíkom a dusíkom, môže byť atóm dusíka heterocyklickej skupiny viazaný na uhlík, ak W znamená väzbu a taký heterocyklus má pozitívny náboj. Ak je Het substituovaná skupinou R«, môže byť substituent na atóme uhlíka kruhu alebo v prípade dusík obsahujúci heterocyklické skupiny, ktorá má tiež nasýtenú väzbu medzi uhlíkom a dusíkom, môže byť taký dusík substituovaný skupinou R^, alebo prípadne dusík obsahujúci heterocyklické skupiny, ktorá tiež obsahuje nenasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a dusíka, môže byť taký atóm dusíka substituovaný skupinou 1%, pričom v takom prípade má heterocyklus pozitívny náboj. Ako výhodná heterocyklická skupina sa uvádzajú skupiny pyridinová, v polohe 2,6 disubstituovaná skupina morfolínová, v polohe 2,5 disubstituovaná skupina tiomorfolínová, v polohe 2 substituovaná skupina imidazolová, substituovaná skupina tiazolová, skupina tiazolidinová, na atóme dusíka substituovaná skupina imidazolová, na atóme dusíka substituovaná skupina 1,4-piperazínová, na atóme dusíka substituovaná skupina piperidínová, skupina dioxánová, 1,3-dioxolanová a na atóme dusíka substituovaná skupina pyrolidínová.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo niekoľko asymetrických atómov uhlíka. V takom prípade zahŕňajú zlúčeniny podľa vználezu jednotlivé svoje diastereoméry, racemáty a jednotlivé R a S enantioméry. Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jednu alebo niekoľko dvojitých väzieb: v takom prípade zahŕňajú zlúčeniny podľa vynálezu všetky možné konfiguračné izoméry a zmesi týchto izomérov.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí sa zakladá podľa vynálezu na tom, že
a. reaguje zlúčenina všeobecného vzorca
R4 kde Rb G1; G2, R4, Z, n a X majú uvedený význam, s dehydratačným činidlom, pričom sa prevádza aminokarbonylová skupina na kyanoskupinu alebo
b. reaguje zlúčenina všeobecného vzorca
A, - NH - A2 alebo jej soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca
Q * a3, kde znamená Q odstupujúcu skupinu a Ab A2 a A3 majú taký význam, aby zlúčeninou A] - NA2 - A3 bola zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo
c. reaguje zlúčenina všeobecného vzorca
A4-OH alebo jej soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca
Q-A5, kde Q má uvedený význam a A4 a As majú taký význam, aby zlúčeninou A4 - O - A5 bola zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo
d. aduje sa kyselina na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), takže vznikne adičná soľ s kyselinou.
Spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu sú vysvetlené na nasledujúcich schémach. Zlúčeniny sú označované arabskými číslicami rovnako ako v schémach.
Spôsob prípravy zlúčenín a medziproduktov všeobecného vzorca (5) je opísaný na schéme 1, pričom Za n majú skôr uvedený význam a X1 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo znamená skupinu pyridinylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru, obsahujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, akenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltíoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karobxyskupinu, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú, tiofenoxyskupinu, benzylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkánoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu aminometylovú, N-alkylaminometylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminometylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
Rb R2, R3, R4 znamenajú vždy nezávisle od seba atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylsulfinylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, benzylovú skupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 14 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, N-alkylkarbamoylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 12 atómami uhlíka.
Podľa reakčnej schémy 1 sa ester chinolín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2) hydrolyžuje zásadou za získania karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (3). Skupina karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (3) sa prevádza na acylimidazolovú skupinu zahrievaním s karbonylimidazolom v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF) s nasledovnou adíciou amoniaku za získania amidu všeobecného vzorca (4). Dehydratáciou amidovej funkčnej skupiny dehydratačným činidlom, ako je napríklad trifluoracetánhydrid v pyridíne alebo oxid fosforečný v inertnom rozpúšťadle, sa získajú 3-kyanochinolíny všeobecného vzorca (5) podľa vynálezu. Ak má niektorý medziprodukt asymetrický atóm uhlíka, môže sa používať ako racemát alebo ako jednotlivý R alebo S enantiomér a získaná zlúčenina je potom vo forme racemickej alebo v R a S opticky aktívnej forme. Estery chinolín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (2), chinolín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (3) a amidy chinolín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (4), potrebné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, sú už známe alebo sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, opísanými v literatúre (Sarges Reinhard, Gallagher Andrea, Chambers Timothy J., Yeh Li An, J. Med. Chem. 36, str.2828, 1993, Savini Luisa, Massarelli Paola, Pellerano Cesare, Bruni Giancarlo, Farmaco 48(6), str. 805, 1993, Ife Róbert J., Brown Thomas H., Keeling Dávid J., Leách Colin, J. Med. Chem. 35, str. 3413, 1992, Hanifín J. William, Capuzzi Rosemary, Cohen Elliot, J. Med. Chem. 12(5) str. 1096, 1969, Marecki
Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm. Sci. 73(8), str. 1141, 1984, Pellerano Cesare, Savini Luisa, Massarelli Paola, Bruni Giancarlo, Fiaschi A.I., Farmaco 45(3), str. 269, 1990, Marecki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm. Sci. 73(8), str. 114, 1984, zverejnená svetová prihláška vynálezu číslo WO 89/08105, americký patentový spis číslo US 4 343804 a 3 470186).
Schéma 1
Spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (12) je vysvetlený v schéme 2, pričom X, Z, n, Rb Gb G2 a G4 majú skôr uvedený význam. Substituovaný anilín všeobecného vzorca (6) sa zahrieva v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla s reakčným činidlom všeobecného vzorca (7) za získania medziproduktu všeobecného vzorca (8) v podobe zmesi izomérov. Termolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (8) vo vysoko vriacom rozpúšťadle, ako je difenyléter, s teplotou varu 200 až 350 °C, poskytuje 3-kyanochinolíny všeobecného vzorca (9). Tieto medziprodukty môžu byť tiež v 4-hydrochinolínovej tautomémej forme. V prípade, ak znamená R, atóm vodíka, môžu byť medziprodukty všeobecného vzorca (9) pripravené ako zmes dvoch regioizomérov. Tieto izoméry sa môžu deliť známym spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografickými spôsobmi. Oddelené izoméry sa potom môžu prevádzať jednotlivo na zlúčeniny podľa vynálezu. Alebo sa tieto izoméry môžu oddeliť v neskoršom stupni prípravy. Zahrievaním zlúčenín všeobecného vzorca (9) v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla s chloračným činidlom, ako je napríklad oxychlorid fosforečný alebo chlorid fosforečný, sa získajú 4-chlór-3-kyanochinolíny všeobecného vzorca (10). Kondenzáciou zlúčenín všeobecného vzorca (10) s nukleofilnym aminovým, anilínovým, merkaptánovým, tiofenolovým, fenolovým alebo alkoholovým činidlom všeobecného vzorca (11) sa získajú 3-kyanochinolíny všeobecného vzorca (12). Táto kondenzácia sa môže urýchliť zahriatím reakčnej zmesi alebo použitím zásaditých katalyzátorov, ako sú napríklad trialkylamíny alebo hydrid sodný v inertnom rozpúšťadle a alkoxidy sodné alebo draselné v alkoholových rozpúšťadlách. Ak majú substituenty asymetrický atóm uhlíka, môžu sa medziprodukty používať ako racemát alebo ako jednotlivé R alebo S enantioméry a získaná zlúčenina je potom vo forme racemickej alebo v R a S opticky aktívnej forme. Ak majú substituenty niekoľko asymetrických atómov uhlíka, môžu sa nachádzať diastereoizoméry. Tieto diastereoizoméry sa môžu deliť známym spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografickými spôsobmi. V prípade, ak skupiny Rb Gb G2a R4 obsahujú primáme alebo sekundárne aminoskupiny, sa tieto aminoskupiny môžu najskôr chrániť pred reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (7). Ako vhodné chrá12 niace skupiny sa napríklad uvádzajú skupina terc.-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Chrániaca skupina (BOC) sa môže odstraňovať z konečných produktov všeobecného vzorca (12) spracovaním kyselinou napríklad trifluóroctovou, skupina CBZ sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípade, kedy skupiny Rb Gb G2 a R4 obsahujú hydroxylové skupiny, sa tieto hydroxylové skupiny môžu najskôr chrániť pred reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (7). Ako vhodné chrániace skupiny sa napríklad uvádzajú skupiny terc.- butyldimetylsilylová, tetrahyropyranylová alebo benzylová. Prvé dve z týchto chrániacich skupín sa môžu odstraňovať z konečných produktov všeobecného vzorca (12) spracovaním napríklad kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou, skupina benzylová sa môže odstraňovať kataytickou hydrogenáciou.
Schéma 2
Medziprodukt všeobecného vzorca (15) (identický s medziproduktom všeobecného vzorca (9) zo schémy 2) sa môže pripravovať spôsobom podľa schémy 3. Zahrievaním substituovaného anilínu všeobecného vzorca (13) v prítomnosti dimetylformamiddimetylacetátu alebo v neprítomnosti rozpúšťadla poskytuje medziprodukty všeobecného vzorca (14). Reakciou medziproduktov všeobecného vzorca (14) s lítiovým aniónom acetonitrilu, pripraveným s použitím zásady, napríklad n-butyllítia v inertnom rozpúšťadle, sa získajú 3-kyanochinolíny všeobecného vzorca (15) alebo ich 3-kyano-4-hydroxychinolínové tautoméry, ktoré sa môžu prevádzať na zlúčeniny podľa vynálezu. V prípade, ak skupiny Rb Gb G2 a R4 obsahujú primáme alebo sekundárne aminoskupiny, sa tieto aminoskupiny môžu najskôr chrániť. Ako vhodné chrániace skupiny sa napríklad uvádzajú skupina terc.-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Chrániaca skupi25 na BOC sa môže odstraňovať z konečných produktov všeobecného vzorca (15) spracovaním kyselinou napríklad trifluóroctovou, skupina CBZ sa môže ostraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípade, ak skupiny Rb G), G2 a R, obsahujú hydroxylové skupiny, sa tieto hydroxylové skupiny môžu najskôr chrániť. Ako vhodné chrániace skupiny sa napríklad uvádzajú skupina terc.-butyldimetylsilylová, tetrahydropyránylová alebo benzylová. Prvé dve tieto chrániace skupiny sa môžu odstraňovať z konečných produktov všeobecného vzorca (15) spracovaním kyselinou, napríklad octovou alebo chlorovodíkovou, skupina benzylová sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou.
Schéma 3
Spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (24) je vysvetlený v schéme 4, pričom Rb G2, Rt, Z, na X majú skôr uvedený význam a Rio znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne izobutylovú skupinu), R2' skupinu všeobecného vzorca
R3- s-s-(C(R5)2),
(C(R5)2)UX/
Re-N (C(R5)2g r5 /(C(Rs)2)u
O X(C(R5)2)v / (č(Rs)2)u\^ \ I x (C(R5)2)Y^R5
J-(CH2)s
J-(CH2)s' (CH2)s-J
J-(CH2)s-= a R<s, R3, R5, J, s, r, u a v majú uvedený význam. Podľa reakčnej schémy 4 sa 4-chlór-3-kyano-6-nitrochinolín všeobecného vzorca (16) môže nechávať reagovať s aminom alebo s anilínom všeobecného vzorca (17) pri zahrievaní v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, butanol alebo metoxyetanol, za získania zlúčenín všeobecného vzorca (20), kde znamená Z skupinu -NH-. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (16) s merkaptanom alebo s tiofenolom všeobecného vzorca (18) v inertnom rozpúšťadle sa môže robiť s použitím zásady, napríklad hydridu sodného, za získania zlúčenín všeobecného vzorca (20), kde znamená Z atóm síry -S-. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (16) s alkoholom alebo s fenolom všeobecného vzorca (19) v inertnom rozpúšťadle sa môže realizovať s použitím zásady, napríklad hydridu sodného, za získania zlúčenín všeobecného vzorca (20), kde znamená Z atóm kyslíka -O-. Zlúčeniny všeobecného vzorca (20) sa môžu redukovať za získania 6-amino-3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (21) s použitím redukčných činidiel, ako je hydrosíričitan sodný, v dvojfázovom systéme, skladajúcom sa z tetrahydrofuránu a z vody v prítomnosti malého množstva katalyzátora prenosu fázy alebo s použitím železa pri udržiavaní na teplote spätného toku v protických rozpúšťadlách obsahujúcich kyselinu octovú alebo chlorid amónny. Acyláciou zlúčeniny všobecného vzorca (21) chloridom kyseliny všeobecného vzorca (22) alebo zmesovým anhydridom všeobecného vzorca (23) (ktorý sa pripraví zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny) v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), v prítomnosti organickej zásady, ako je pyridín, trietylamín, diizopropyletylamín alebo N-metylmorfolín, sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (24). Ak majú zlúčeniny všeobecného vzorca (22) alebo (23) asymetrický atóm uhlíka, môžu sa používať ako racemát alebo ako jednotlivé R alebo S enantioméry a získaná zlúčenina je potom vo forme racemickej alebo v R a S opticky aktívnej forme. V prípade, keď skupina R2' obsahuje primáme alebo sekundárne aminoskupiny, sa tieto aminoskupiny môžu najskôr chrániť pred vytvorením anhydridu alebo chloridu kyseliny. Ako vhodné chrániace skupiny sa napríklad uvádzajú skupina terc.-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Chrániaca skupina BOC sa môže odstraňovať z konečných produktov všeobecného vzorca (24) spracovaním kyselinou, napríklad trifluóroctovou, skupina CBZ sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípade, ak skupina R2' obsahuje hydroxylové skupiny, sa tieto hydroxylové skupiny môžu najskôr chrániť pred vytvorením anhydridu alebo chloridu kyseliny. Ako vhodné chrániace skupiny sa napríklad uvádzajú skupina terc.-butyldimetylsilylová, tetrahydropyranylová alebo benzylová. Prvé dve tieto chrániace skupiny sa môžu odstraňovať z konečných produktov všeobecného vzorca (24) spracovaním kyselinou, napríklad octovou alebo chlorovodíkovou, skupina benzylová sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípadoch, keď medziprodukty všeobecného vzorca (17), (18) alebo (19), v ktorých X obsahuje primáme alebo sekundárne aminoskupiny alebo hydroxylové skupiny, môže byť potrebné tieto skupiny chrániť pred reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (16). Používajú sa rovnaké skupiny chrániace amín alebo alkohol, ako je uvedené skôr a odstraňujú sa rovnakým spôsobom, ako je uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (24).
Schéma 4
H2N-(CH2)n-x (17) alebo
Fe
CH3CO2H, C2H5OH
Cl
OCOR,0 23
THF, pyridinM-rJ^HshN čalebo
Podobným spôsobom ako podľa schémy 4 sa môžu medziprodukty všeobecného vzorca (25) prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (26) podľa vynálezu.
Na prípravu zlúčenín podľa vynálezu sú potrebné určité amíny. Niektoré reprezentatívne amíny sú uvedené v zozname A, pričom R^, p a R majú uvedený význam. Tieto amíny sú obchodne dostupné, sú z chemickej literatúry známe alebo sa môžu pripraviť jednoduchými spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore. V niektorých prípadoch majú tieto amíny asymetrické atómy uhlíka. Môžu sa používať ako racemát alebo ako jednotlivý R alebo S enantiomér a získaná zlúčenina je potom vo forme racemickej alebo v R a S opticky aktívnej forme. Amíny vo všetkých schémach a iné podobné amíny majú vždy všeobecný vzorec (R)2NH, pričom tento vzorec predstavuje primárny aj sekundárny amín.
Zoznam A
Re
Re
QRe
NH
NH
Re
r. (Č(Retóp <C?{ReWp
N—(C{R6)2)P —NH ,N íC(R6>2)p NH
R«
Re
Re
N-(C(R6)ŕP —NH Re-O-lClRetó,
Re \
V—NH
Re-O—(C(R6típ —NH Re-O-ÍCPeh),
Re
Re
Re-N—(ΟΡβΙλ Rj
Re )“H
Rj-N-fCPsW,
ORe (CCRbWp
R6-o-(C(R6)2)p —NH
Rs-O-mb),
NH
Re-N“ (C(R6)á, .NH
RfiN·
NHRe R6 \_/IH
NH
ReO «RefeC), k
NH ύ 'NH
S/ X NH &=S NH \_/ \_t
Re
SZ NH Re-N NH
N_/ nhr6 c* o
p.
N=\ l^NH [>H 0-NH1
N=N P“\
VH
Na prípravu zlúčenín podľa vynálezu sú potrebné určité alkoholy. Niektoré reprezentatívne alkoholy sú uvedené v zozname B, pričom R6, p a R majú uvedený význam. Tieto alkoholy sú obchodne dostupné, sú z chemickej literatúry známe a môžu sa pripraviť jednoduchými spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore. V niektorých prípadoch majú tieto alkoholy asymetrické atómy uhlíka, môžu sa používať ako racemát alebo ako jednotlivý R alebo S enantiomér a získaná zlúčenina je potom vo forme racemickej alebo v R a S opticky aktívnej forme. Alkoholy vo všetkých schémach a iné podobné alkoholy majú vždy všeobecný vzorec R'OH.
Zoznam B r6
R6-OH /*-(C(R6)2)p-OH Re- O-(C(R6)2>t-OH r6
Re- O-(C(Rá2)r
R6-O-(C(R6)2)r ^-OH
R6-N~(C(Ráz)r Re
R6-N-(C(R6)2)r Ηβ
Rg-O-(C(R6)2)r y>—OH ^Wľ>H
Re—N— (C(R6)2)r Re
Na prípravu zlúčenín podľa vynálezu sú potrebné určité zmesové anhydridy všeobecného vzorca (31), (43) a (38). Pripravujú sa podľa schémy 5 až 6, pričom Re, R10, X, Z, n a S majú uvedený význam. Symbol ľ znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu tosylátovú (p-toluénsulfonátovú) alebo mezylátovú (metánsulfonátovú). Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (27) s aminom podľa zoznamu A sa realizuje zahrievaním v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, alebo použitím uhličitanu draselného alebo cesného v acetóne. Teplota a dĺžka zahrievania závisia od reaktivity zlúčeniny všeobecného vzorca (27). Dlhšie časy zahrievania a vyššie teploty sú nevyhnutné v prípade, ak s znamená väčšie číslo ako 1. Spracovávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (28) alkyllítiovým reakčným činidlom za ukončenia reakcie v prostredí oxidu uhličitého poskytuje karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (29). Tieto karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zmesové anhydridy všeobecného vzorca (31) s použitím reakčných činidiel, ako sú izobutylchlóroformát v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín. Tieto anhydridy sa môžu používať na prípravu zlúčenín podľa vynálezu spôsobom podľa schémy 4. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (27) s alkoholom podľa zoznamu B sa realizuje s použitím hydridu sodného alebo inej nukleofílnej zásady, ako je uhličitan draselný alebo cesný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, acetón alebo Ν,Ν-dimetylformamid. V niektorých prípadoch sa alkohol podľa zoznamu B môže používať tiež ako reakčné rozpúšťadlo. Spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (32) alkyllítiovým reakčným činidlom za ukončenia reakcie v prostredí suchého oxidu uhličitého poskytuje karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (33). Tieto karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zmesové anhydridy všeobecného vzorca (34) s použitím reakčných činidiel, ako je izobutylchloroformát, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorťolín. Tieto anhydridy sa môžu používať na prípravu zlúčenín podľa vynálezu spôsobom podľa schémy 4.
Schéma 5 (R'bNH
J—(C(R6)2)S27
1. THF, n-BuLi
2. C02 (R')2N—{«(Rstíä28 (R')2N—(C(Rb)2),29
-co2h
R,0o-C 30 Cl
THF.
N su tyliacrf olín <p (R')2N—(C(Re)2).—
Z o' O'R’i
ROH
J (C(Rg)2)s27
1. THF, n-BuLi
2. CO2
K2CO3, acetán
R'O—(C(R6)2)S32
RO—(C(R6)2),33
-C02H
RioO-Λ 30 Cl
THF,
N-;
aetylEOTÍolín
R'O—(C(R6)2),
A
O OR10
Ako je vidno zo schémy 6, pričom Rb G2, R4, R«, Rio, Z, n a s majú uvedený význam, sa alkoholy všeobecného vzorca (35) môžu chrániť terc.-butyldimetylsilylovou chrániacou skupinou reakciou so zodpovedajúcim silylchloridom v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu s 4-N,N-dimetylaminopyridínu (DMAP). Získaný chránený alkohol všeobecného vzorca (36) sa prevádza na acetylénové Grinardovo činidlo, ktoré sa udržiava v prostredí suchého oxidu uhličitého za získania karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (37).
Ako je opísané, prevádzajú sa tieto kyseliny na zmesové anhydridy všeobecného vzorca (38), ktoré reakciou so 6-amino-3-kyanochinolínom všeobecného vzorca (39) poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (40). V konečnom stupni reakčného sledu sa silylová chrániaca skupina odstraňuje spracovaním kyselinou v protickej rozpúšťadlo vej zmesi za získania zlúčenín všeobecného vzorca (41).
Schéma 6
O-ICfWirS-H t-BuSi(CHJ27CI_ vBusipyj-o-pWd.-ss-H CH2CI2. (^2^5)3, jg
DMAP o THF, R,oO-4L
1-THF.MeMgBr _____-£
2. CO2 étýleitťŕfoíía t-BuSI(CH3)2-O—(CfRetí,37
acetic acid/THF/water 3:1:1 HO—(C(R6)2).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa taktiež môžu pripravovať spôsobom podľa schémy 7, pričom R]; G2, R4 , R6> R|0, X, Z, n a s majú uvedený význam. Symbol J' znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu tosylátovú alebo mesylátovú. Spracovávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (42) alkyllítiovým reakčným činidlom za ukončenia reakcie pri nízkej teplote v prostredí suchého oxidu uhličitého poskytuje karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (43). Tieto karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zmesové anhydridy všeobecného vzorca (44) s použitím reakčných činidiel, ako je izobutylchlóroformát v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín. Tieto anhydridy sa môžu používať na prípravu zlúčenín podľa vynálezu napríklad reakciou so 6-amino-3-kyanochinolínmi všeobecného vzorca (45) spôsobom podľa schém. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (46) s alkoholom podľa zoznamu B sa realizuje s použitím hydridu sodného alebo inej nukleofílnej zásady, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid za získania zlúčenín všeobecného vzorca (47). V niektorých prípadoch sa alkohol podľa zoznamu B môže používať tiež ako reakčné rozpúšťadlo. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (46) s amínom podľa zoznamu A za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (48) sa robí zahrievaním v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid alebo použitím uhličitanu draselného alebo cesného v acetóne. Teplota a dĺžka zahrievania závisia od reaktivity zúčeniny všeobecného vzorca (46). Dlhšie časy zahrievania a vyššie teploty sú potrebné v prípade, keď s znamená väčšie číslo ako 1.
Schéma 7
Použitím podobných spôsobov, ako sú opísané, sa zlúčenina všeobecného vzorca (45b) môže prevádzať na zlúčeninu všeobecného vzorca (47b) alebo (48b).
Iné chloridy a anhydridy karboxylovej kyseliny, potrebné na prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu, sa môžu pripravovať podľa schémy 8, pričom R6, R3, Rio, X, Z, J', na s majú uvedený význam a Q' zna5 mená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Estery všeobecného vzorca (49), (53) alebo (57) sa môžu hydrolyzovat zásadou, ako je napríklad hydroxid bámatý, za získania zodpovedajúcich kyselín všeobecného vzorca (50), (54) alebo (58). Tieto kyseliny sa môžu prevádzať na zodpovedajúce chloridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (51) alebo (56) použitím oxalylchloridu a ako katalyzátora Ν,Ν-dimetylformamidu v inertnom rozpúšťadle alebo na zodpovedajúce zmesové anhydridy všeobecného vzorca (55) alebo (59) použitím izobutylchlóroformátu a organickej zásady, ako je napríklad N-metrylmorfolín. Odstupujúca skupina v zlúčeninách všeobecného vzorca (52) sa môže nahradiť aminoskupinou podľa zoznamu A alebo alkoholovou skupinou za získania medziproduktov všeobecného vzorca (57) a (53). Tieto chloridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (51) a (56) a tieto anhydridy všeobecného vzorca (55) a (59) môžu používať na prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu s použitím spôsobov podľa uvedených schém.
Schéma 8 r3 c qq J1-! C(í?£\)s' R3
Ba(OH)2 .K
C QH (COCIjj
CH2Cl2_ DMF t at) e twi o 1, 0 J ^-( c^)^' r3 £0
R3 C O C I \_/
J2-(Ra 51
R, C QQ
H
ROH
Ba(OH)2
K2CO3, acetón
StXfcĎO NaH. THF
R, C QH
K
R, C QQ 1 /=(
R ‘ ®~( r3
R, , THF· c 1 M’&etylmorf-olín
.........— — ...» oríCOCIk CH2CI2, DMF (cat) r3
H
R ‘0 CÍR^S Z R3 or
R3 C O C I R Ό -( cí^)s R3 R3C QQ J4—( R3
R3C QQ ( F^'N—< C^sR3
Ba(OH)2
R3 C QH )=( —/ r,'j> .1 a ,O R7°T.
etanol Η£θ (R3 58 r VT r3 zC C* ( ° ( F^-N—( C R3
THF,
H-metyláŕorf olín
Použitím rovnakého spôsobu ako podľa schémy 8 je možno pripravovať analogické chloridy a anhydridy karboxylovej kyseliny, uvedenej v zozname C, pričom R<„ R3, pas majú uvedený význam a G znamená sku5 pinu vzorca < /3R-1O alebo
O U a A skupinu vzorca -N(R')2, -OR' alebo J’, pričom skupina -N(R')2 je odvodená od aminov podľa scémy A, 10 skupina -OR' je odvodená od alkoholu podľa zoznamu B a J' je definovaná odstupujúca skupina. Použitím chloridov a anhydridov karboxylovej kyseliny pri spôsoboch podľa uvedených schém a za podmienok vysvetlených a doložených v príkladoch praktickej realizácie, sa môžu pripravovať mnohé zlúčeniny podľa vynálezu.
Zoznam C
A-(C(R6>2)s^P ) \ R3 R3 r3 p λΤ
R3 (C(Re)2)s*A
R3 r3 (C(R6)2)s-A
K
R3 g
A-(C(Ffe)2)s p r3 r3
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (62) a (63) sa môžu pripravovať podľa schémy 9, pričom Ri, G2, R4, R, R3, Rio, X, Z, J', n a s majú uvedený význam. Reakcia chloridu karboxylovej kyseliny vše5 obecného vzorca (60) a 6-amino-3-kyanochloridov všeobecného vzorca (61) s použitím organickej zásady v inertnom rozpúšťadle poskytuje zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (62). Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (62) s alkoholom podľa zoznamu B sa realizuje s použitím hydridu sodného alebo inej nukleoidnej zásady, ako je uhličitan draselný alebo cesný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán, acetón alebo Ν,Ν-dimetylformamid, za získania zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (63). V niektorých prípadoch sa alkohol podľa zoznamu B môže používať ako reakčné rozpúšťadlo. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (62) s aminom podľa zoznamu A za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (64) sa realizuje zahrievaním v inertnom rozpúšťadle, ako je tetra - hydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid. Teplota a dĺžka zahrievania závisia od reaktivity zlúčeniny všeobecného vzorca (62). Dlhšie doby zahrievania a vyššie reakčné teploty sú potrebné v prípade, ak s znamená väčšie číslo ako 1. Okrem tohto spôsobu sa chloridy a zmesové anhydridy karboxylovej kyseliny podľa zoznamu C môžu používať na prípravu analogických zlúčenín podľa vynálezu.
Schéma 9
RO—(CfRehk
R<
Ra
Použitím opísaných spôsobov sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (61b) prevádzať na zlúčeninu všeobecného vzorca (63b) alebo (64b) cez medziprodukty všeobecného vzorca (62b)
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (62) alebo (62b) s dusík obsahujúcou heterocyklickou zlúčeninou HET, ktorá obsahuje taktiež nenasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a dusíka, sa realizuje varom pod spätným chladičom v inertnom rozpúšťadle za získania zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (64c) a (64d), pričom zlúčenina má pozitívny náboj. Protiión ľ sa môže nahradiť akýmkoľvek iným farmaceutický prijateľným aniónom s použitím vhodnej ionexovej živice.
(C(R6b),
Ra o
62b
HET 1 í ||+ -Γ/cfRshh
J<C(R6)2)
R3 o
Md
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripravovať podľa schémy 10, pričom Rh G2, R3, R4, Re, Rio, X, Z, J, n a r majú uvedený význam. Acetylenické alkoholy všeobecného vzorca (65) sa môžu kopulovať s halogenidmi, s mesylátmi alebo s tosylátmi všeobecného vzorca (66) s použitím zásady, ako je hydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán. Získaný acetylén všeobecného vzorca (67) sa spracováva al5 kyllítiovým činidlom pri nízkej teplote. Následným udržiavaním reakčnej zmesi v prostredí oxidu uhličitého sa získajú karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (68). Tieto kyseliny sa nechávajú reagovať so 6-amino-3-kyanochinolínmi všeobecného vzorca (69) cez zmesové anhydridy za získania zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (70). Alebo sa môžu pripravovať medziprodukty všeobecného vzorca (67) z alkoholu všeobecného vzorca (71) spracovávaním zásadou, ako je hydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetra10 hydrofurán a pridaním acetylénu všeobecného vzorca (72), ktorý má vhodnú odstupujúcu skupinu. Podobným spôsobom sa aminoalkoholy všeobecného vzorca (R6)2N-(C(R6)2)r-OH reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (72) a spôsobom podľa schémy 10 môžu prevádzať na zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca
Schéma 10
HO—(C(R6)2)r-=-H
1. THF, NaH
2. R6O—(C(R6)2)r-J·
R6O—(C(R6)2)f-O-(C(R6)2)f—H — F‘n'BU4 67 2· C°2
O
R6O—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)f........— { OH 1 * Y läíarf olla
THF, pyridíne, alebo N-metyleoríolín
R6O—(CíRe^-OH
1. THF, NaH
2. J'—-(C(R6)2)r—H
R6O—(CíRebJ-O-ÍCíReb),—==——H 67
Použitím podobných spôsobov, ako sú opísané, sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (69b) prevádzať na zlúčeninu podľa vynálezu všeobecného vzorca (70b).
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (76) a (77) sa pripravujú podľa schémy 11, pričom Rb R3, R4, R6 a n majú uvedený význam a aminoskupina NH(R)2 je volená zo súboru zahŕňajúceho skupinu r~\ HVy°
Re
NH
Varom pod spätným chladičom zlúčeniny všeobecného vzorca (73) a (74) v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol, sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (75), ktorý môže reagovať s aminom v etanole pod spätným chladičom za získania zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (76). Spracovávaním medziproduktu všeobecného vzorca (75) nadbytkom alkoxidu sodného v inertnom rozpúšťadle alebo v rozpúšťadle, od ktorého je alkoxid odvodený, sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (77).
Schéma 11
C2H5OH (R)2NH
ReONa
R6OH or THF
77
Podobným spôsobom, ako je opísané, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (74b) prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (76b) alebo (77b).
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (83) sa môžu pripravovať podľa schémy 12, pričom Rb G2, R4, Re, R3, Rio, X, Z, n a r majú uvedený význam. Reakcia merkaptokarboxylových kyselín všeobecného vzorca (78) s reakčnými činidlami všeobecného vzorca (79) poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (80). Zlúčeniny všeobecného vzorca (80) sa taktiež môžu pripravovať z merkaptánu všeobecného vzorca R3SH s použitím merkaptokyseliny všeobecného vzorca (78), trietylaminu a 2,2'-dipyridyldisulfídu. Vytvorením zmesového anhydridu sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (81), ktorá sa kondenzuje so 6-amino-3-kyanochinolínmi všeobecného vzorca (82) za získania zlúčenín podľa vynálezu.
Schéma 12
O2 h3c-s-sr3
HS—(C(R6)2),—COOH or
2-,2Ó-dipyridyl disulfidw, R3SH Et3N,THF
R3S-S—(C(R6)2)t—COOH
O
R10O-A
Cl
THF,
N-methylmor rota';
O
II
R3S—S—(C(Rb)2)[ C~O—C02Rio 81
THF, pyridin··
Podobným spôsobom, ako je opísané, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (82b) prevádzať na zlúčeniny všeobecného vzorca (83b).
83b
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (86) až (88) sa môžu pripravovať podľa schémy 13, pričom R], G2, R,, R5, J', X, Z a n majú vyššie uvedený význam a Q' znamená skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú alebo atóm vodíka. Alkylácla zlúčeniny všeobecného vzorca (84) 6-amino-3-kyanochinolmy všeobecného vzorca (85) sa môže realizovať zahrievaním v inertnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid s použitím zásady, ako je uhličitan draselný, za získania zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (86). Ak znamená Q' alkoxyskupinu, môže sa esterová skupina hydrolyzovať za získania kyseliny použitím zásady, ako je hydroxid sodný v metanole. Podobným spôsobom s použitím medziproduktov všeobecného vzorca (89) a (90) sa môžu pripraviť zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (87) a (88).
Schéma 13
90
Podobnými spôsobmi, ako je opísané, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (85b) prevádzať na zlúčeninu všeobecného vzorca (86b) až (88b).
86b
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (93) sa môžu pripravovať podľa schémy 14, pričom R|, G2, R,, R5, X, Z a n majú uvedený význam. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (91) so 6-amino-35 -kyanochinolínmi všeobecného vzorca (92) sa môže realizovať s použitím nadbytku organickej zásady, ako je trietylamín a v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán za získania zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (93).
Schéma 14
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (96) sa môžu pripravovať podľa schémy 15, pričom Rb Gb R4, R5, Ré, W, Het, X, Z, k a n majú uvedený význam, Mitsunobovou reakciou fenolu všeobecného vzorca (94) a alkoholu všeobecného vzorca (95) v inertnom rozpúšťadle. Alebo sa Mitsunobova reakcia môže realizovať s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (97) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (98). Táto zlúčenina sa môže prevádzať na zlúčeninu všeobecného vzorca (96) spôsobom podľa schémy 4. Heterocylická skupina sa môže zavádzať do polohy 6 použitím zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej znamená G2 hydroxylovú skupinu a G2 je v polohe 7.
Schéma 15
Ri ?
'(CH2)„-X
N=N 1· EtO2C CO^Et pph3
2. Het-W-lCPetírOH 95 Ri z-(CH2)„-X G,^ -CN
Het-W-iGlRefe^Q·
H2NqcH2)„.x (17) aTebc HS-{CH2)n-X(18), NaH. THF HCHCH2)„-X (19), NaH. THF
Het-W-(C(Re)2)k-0
,CN
Sú možné manipulácie s určitými funkčnými skupinami, ktoré sú vhodné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu a ktoré sa môžu použiť pre rôzne 3-kyanochinolíny ako medziprodukty a tiež pre konečné zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto manipulácie sa týkajú skupín symbolu Rb GbG2 alebo G4, ktoré sú substituentmi 3-kyanochinolínov, ako je jasné z uvedených schém. Niektoré manipulácie s týmito funkčnými skupinami sú opísané.
Ak znamená Rb Gb G2 alebo G4 nitroskupinu, môže sa táto skupina prevádzať na aminoskupinu redukciou s použitím ako redukčného činidla, napríklad železa v kyseline octovej alebo katalytickou hydrogenáciou. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rb Gb G2 alebo R4 aminoskupinu, môže sa táto aminoskupina prevádzať na zodpovedajúcu dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka aikyláeiou aspoň dvoma ekvivalentmi alkylhalogenidu s 1 až 6 atómami uhlíka zahrievaním v inertnom rozpúšťadle alebo redukčnou aikyláeiou s použitím aldehydu s 1 až 6 atómami uhlíka a redukčného činidla, ako je kyanobórhydrid. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rb Gb G2 alebo R4 metoxyskupinu, môže sa táto skupina prevádzať na zodpovedajúcu hydroxylovú skupinu reakciou s demetylačným činidlom, ako je bromid bóritý v inertnom rozpúšťadle alebo zahrievaním s pyridíniumchloridom v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rb Gb G2 alebo R, aminoskupinu, môže sa táto skupina prevádzať na alkylsulfonamidoskupinu, alkenylsulfonamidoskupinu alebo alkinsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka reakciou alkylsulfonylchloridu, alkenylsulfonylchloridu alebo alkinylsulfonylchloridu v inertnom rozpúšťadle s použitím zásaditého katalyzátora, ako je trietylamín alebo pyridín. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rb Gb G2 alebo R4 aminoskupinu, môže sa táto aminoskupina prevádzať na alylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka aikyláeiou jedným ekvivalentom alkylhalogenidu s 1 až 6 atómami uhlíka zahrievaním v inertnom rozpúšťadle alebo redukčnou aikyláeiou s použitím aldehydu s 1 až 6 atómami uhlíka a redukčného činidla, ako je kyanobórhydrid sodný, v protickom rozpúšťadle, ako je voda alebo alkohol, alebo ich zmesi. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rb Gb G2 alebo R4 hydroxylovú skupinu, môže sa táto skupina prevádzať na zodpovedajúcu alkánoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka reakciou s vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesovým anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle s použitím katalyzátora, ako je trietylamín alebo pyridín. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rt, Gi, G2 alebo R4 hydroxyskupinu, môže sa táto skupina prevádzať na akenoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka reakciou s vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesovým anhydridom kyseliny karboxylovej v inertnom rozpúšťadle s použitím pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátora. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rb Gb G2 alebo R4 hydroxyskupinu, môže sa táto skupina prevádzať na alkinoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka reakciou s vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesovým anhydridom kyseliy karboxylovej v inertnom rozpúšťadle s použitím pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátora. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rb Gb G2 alebo R4 karboxyskupinu alebo karboalkyloxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, môže sa táto skupina prevádzať na hydroxymetylovú skupinu redukciou vhodným redukčným činidlom, ako je bórovodík, lítiumbórhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid v inertnom rozpúšťadle, hydroxymetylová skupina sama osebe sa môže prevádzať na zodpovedajúcu halogénmetylovú skupinu reakciou v inertnom rozpúšťadle s halogenačným reakčným činidlom, ako je bromid fosforitý za získania brómometylovej skupiny alebo chlorid fosforečný za získania chlórmetylovej skupiny. Hydroxymetylová skupina sa môže acylovať vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesovým anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle s použitím katalyzátora, ako je trietylamín alebo pyridín, za získania zlúčenín podľa vynálezu so zodpovedajúcou alkánoyloxymetylovou skupinou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkénoyloxymetylovou skupinou s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinoyloxymetylovou skupinou s 2 až 7 atómami uhlíka. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rb Gb G2 alebo R4 halogénmetylovú skupinu, môže sa táto skupina prevádzať na alkoxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka vytesnením atómu halogénu alkoxidom sodným v inertnom rozpúšťadle. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Rk Gb G2 alebo R4 halogénmetylovú skupinu, môže sa táto skupina prevádzať na aminometylovú skupinu, N-alkylaminometylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo Ν,Ν-dialkylaminometylovú skupinu s 3 až 14 atómami uhlíka vytesnením atómu halogénu amoniakom alebo primárnym, alebo sekundárnym aminom v inertnom rozpúšťadle.
Okrem opísaných spôsobov existujú počerné spôsoby vhodné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, opísané v patentovej literatúre. Akokoľvek tieto spôsoby opisujú spôsob prípravy určitých chinazolínov, sú použiteľné taktiež na prípravu zodpovedajúcim spôsobom substituovaných 3-kyanochinolínov. Také spôsoby sú opísané vo svetovej zverejnenej prihláške vynálezu WO 96/33981 na prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov používaných podľa vynálezu, pričom Rb Gb G2 alebo R4 znamenajú alkoxyalkylaminoskupiny. Spôsoby opísané v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu WO 96/33980 sú vhodné na prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov používaných podľa vynálezu, pričom Rb Gb G2 alebo R4 znamenajú aminoalkylalkoxyskupiny. Spôsoby opísané vo svetovej zverejnenej prihláške vynálezu WO 96/33979 sú vhodné na prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov používaných podľa vynálezu, pričom Rb Gb G2 alebo R4 znamenajú alkoxyalkylaminoskupiny. Spôsoby opísané vo svetovej zverejnenej prihláške vynálezu WO 96/33978 sú vhodné na prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov používaných podľa vynálezu, pričom Rb Gb G2 alebo R4 znamenajú aminoalkylaminoskupiny. Spôsoby opísané v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu WO 96/33977 sú vhodné na prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov používaných podľa vynálezu, pričom Rb Gb G2 alebo R» znamenajú aminoalkylalkoxyskupiny. Hoci uvedené zverejnené prihlášky vynálezu opisujú zlúčeniny, kde uvedená funkčná skupina je zavedená do polohy 6 chinazolínu, môže byť rovnaká chémia použitá na zavedenie rovnakých skupín do polôh obsadených skupinami Rb Gb G2 alebo R4 zlúčenín podľa vynálezu.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu boli vyhodnotené v rade štandardných farmakologických testov, ktoré ukázali, že zlúčeniny podľa vynálezu majú významnú aktivitu ako inhibítory proteíntyrozínkináz a sú antiproliferatívnymi činidlami. Na základe aktivity preukázanej štandardnými farmakologickými testovacími postupmi sú preto zlúčeniny podľa vynálezu užitočnými antineoplastickými činidlami. Testovacie postupy a dosiahnuté výsledky sú opísané neskôr.
Inhibícia receptora kinázy epidermálneho rastového faktora (Epidermal Growth Factor Receptor Kinase (EGF-R) pomocou rekombinantného enzýmu.
Reprezentatívne skúšané zlúčeniny sa vyhodnocujú z hľadiska schopnosti inhibovať fosforyláciu tyrozínového zvyšku peptidového substrátu katalyzovanou receptorovou kinázou epidermálneho rastového faktora. Peptidový substrát (RR-SRC) má sekvenciu arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Enzýmom použitým pri tomto teste je His-značená cytoplazmická doména EGFR. Skonštruoval sa rekombinantný baculovírus (vHcEGFR52) obsahujúci EGFR cDNA kódujúci aminokyseliny 645 až 1186 predchádzajúcej Met-Ala-(His)6. Bunky Sf9 v 100 mm doštičkách sa infikujú v množstve 10 pfu/bunka a bunky sa upracú 48 hodín po infikovaní. Pripraví sa cytoplazmový extrakt pomocou 1 % Triton X-100 a vnesie sa na stĺpec NiNTA. Po premytí stĺpca 20 raM imidazolu sa HcEGFER eluuje 250 mM imidazolu (50 mM mohohydrogénfosforečnanu sodného, hodnota pH 8,0, 300 mM chloridu sodného). Spojené frakcie sa dialyzujú proti 10 nM HEPES, hodnota pH 7,0, 50 mM chloridu sodného, 10 % glycerolu, 1 pg/ml antipainu a leupeptínu a 0,1 mM Pefabloc SC. Proteín sa zmrazí v zmesi suchého ľadu a metanolu a uloží sa pri teplote -70 °C.
Z testovaných zlúčenín sa pripravujú 10 mg/ml zásobné roztoky v 100 % dimetylsulfoxide (DMSO). Pred testom sa zásobné roztoky zriedia na 500 uM 100 % DMSO a riedia sa v rade na požadované koncentrácie pufrom HEPES (30 mM HEPES, hodnota pH 7,4).
Na enzýmovú reakciu sa vnesie 10 μΐ každého inhibítora (s rôznou koncentráciou) do každej jamky 96 jamkovej doštičky. Pridá sa 3 μΐ enzýmu (1 : 10 zriedení v 10 mM HEPES, hodnota pH 7,4 na konečnú koncentráciu 1 : 120). Nechá sa v pokoji počas 10 minút na ľade, pridá sa 5 μΐ peptidu (80 /UM konečná koncentrácia) 10 μΐ 4x pufra (tabuľka A), 0,25 μΐ 33P-ATP a 12 μΐ vody. Reakcia sa nechá prebiehať počas 90 minút pri teplote miestnosti, celý objem sa nakvapká na P81 filtračný papier. Filtračné kotúčiky sa premyjú 2x s 0,5 % kyseliny fosforečnej a rádioaktivita sa meria s použitím kvapalinového scintilačného čítača.
Tabuľka A
Reakčné činidlo Konečná 100 Rxns
1 M HEPES (pH 7,4) 12,5 mM 50 μΐ
10 mM Na3VO4 50,0 uM 20 μΐ
1 M MnCl2 10,0 mM 40 μΐ
1 mM ATP 20,0 uM 80 μΐ
33pATP 2,5 uCi 25 μΐ
Inhibičné údaje reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke I. IC50 je koncentrácia testovanej zlúčeniny potrebná na zníženie celkového množstva fosforylovaného substrátu o 50 %. Percento inhibície testovanej zlúčeniny sa stanoví najmenej pre tri rôzne koncentrácie a hodnota IC50 sa vyhodnocuje z kricky odozvy na koncentráciu. Percento inhibície sa vyhodnocuje podľa vzorca:
% inhibície = 100- [CPM(drogy )/CPM(kontroly)] x 100, kde CPM(drogy) je v jednotkách čítania za minútu a je číslo vyjadrujúce množstvo značených ATP (g33P) začlenených do RR-SRC peptidového substrátu enzýmom po 90 minútach pri teplote miestnosti v prítomnosti testovanej zlúčeniny meranané ako čítanie kvapalinového scintilačného čítača. CPM(kontrola) je v jednotkách čítania za minútu a je to číslo vyjadrujúce množstvo značeného ATP(g '33p do RR-SRC peptidového substrátu enzýmom po 90 minútach pri teplote miestnosti v neprítomnosti testovanej zlúčeniny meranej ako čítanie kvapalinového scintilačného čítača. Hodnoty CPM sa korigujú na čítanie pozadia spôsobené ATP v neprítomnosti enzymatickej reakcie. Hodnoty IC50 v tabuľke I sú priemery jednotlivých stanovení.
Tabuľka I (rekombinantný enzým)
Inhibícia epidermového rastového receptora kinázy
Zlúčenina IC50 μΜ Číslo testu
72 0,0060 1
74 0,0100 1
75 0,0004 2
76 0,0100 2
77 0,0060 1
79 0,00036 3
82 0,0500 1
93 1,0000 1
95 1,0050 1
96 0,1000 1
108 0,0260 2
106 0,0130 2
107 0,5000 1
109 0,0070 2
89 0,0100 1
115 0,0050 1
91 0,0015 1
119 0,00005 1
103 0,0080 2
Inhibícia epitelovej bunkovej kinázy (ECK)
Pre štandardný farmakologický test sa biotinylovaný peptidový substrát najskôr imobilizuje na neutravidínom potiahnutých mikrotitračných doštičkách. Pridá sa testovaná droga, epitelová bunková kináza (ECK), Mg++, vanadát sodný (proteíntyrozínfosfatázový inhibítor) a vhodný pufer na udržanie hodnoty pH (7,2) do mikrotitračných jamôk obsahujúcich imobilizovaný substrát. Pridá sa ATP na iniciáciu fosforylácie. Po inkubácii sa testovacie doštičky premyjú vhodným pufŕom zanechávajúcim fosforylovaný peptid, ktorý sa vystaví pôsobeniu chrenovej peroxidácie (HRP)-konjugovanej antifosfotyrozínovej monoklonálnej pritilátky. Doštičky, spracované protilátkou, sa opäť premyjú a aktivita HRP v jednotlivých jamkách sa kvantifikuje ako reflexia stupňa fosforylácie substrátu. Tento rádiograficky neaktívny formát sa použije na identifikáciu inhibítorov ECK aktivity tyrozínkinázy, kde IC50 je koncentrácia drogy, ktorá inhibuje fosforyláciu substrátu z 50 %. Získané výsledky reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú v tabuľke II. Niekoľko údajov pre danú indikáciu zlúčeniny znamená, že bola testovaná niekoľkokrát.
Inhibícia receptoru obsahujúceho vloženú doménu kinázy (KDR, katalytická doména receptora VEGF)
Pri tomto štandardnom spôsobe farmakologického testu sa zmiesi proteín KDR v prítomnosti alebo v neprítomnosti inhibičnej zlúčeniny s peptidom substrátu určeného na fosforyláciu (kopolymér glutamovej kyseliny a tyrozínu, E:Y = 4: l)as inými ko faktormi, ako je Mg++ a vanadát sodný (inhibítor proteíntyrozínfosfatázy) vo vhodnom pufri na udržanie hodnoty pH (7,2). Na iniciáciu fosforylácie sa pridá ATP a rádioizotopom označená ATP (buď P32, alebo P33). Po inkubácii sa kvantifikuje rádioaktívny fosfát spojený s frakciou testovanej zmesi nerozpustnou v kyseline ako odozva fosforylácie substrátu. Tento rádioaktívny formát sa použije na identifikáciu inhibítorov aktivity KDR tyrozínkinázy, pričom IC50 koncentrácia drogy, ktorá inhibuje fosforyláciu substrátu na 50 %. Získané výsledky reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú v tabuľke II. Niekoľko hodnôt pre danú indikáciu zlúčeniny znamená, že bola testovaná niekoľkokrát.
Skúška mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK)
Na vyhodnotenie inhibítorov kinázy MAP (mitogénom aktivovaného proteínu) sa použije štandardný farmakologický dvojzložkový testovací spôsob, ktorý meria fosforyláciu serín/treonínového zvyšku vo vhodnej sekvencii v substráte v prítomnosti alebo neprítomnosti zamýšľaného inhibítora. Najskôr sa použije rekombinantné ľudské MEK 1 (MAPKK) na aktivovanie rekombinantnej ľudskej ERK-2 (MAPK) a aktivovaná MAPK (ERK) sa inkubuje so substrátom (peptid MBP alebo peptid MYC) v prítomnosti ATP, Mg+2 a značeného 33P ATP. Fosforylovaný peptid sa zachytí na fosfocelulózovom filtri P81 (papierový filter alebo uloženie na mikrotitračnej doštičke), premyje sa a načíta sa scintilačným spôsobom.
Peptidové substráty, použité pri tomto teste, sú MBP, peptidový substrát (APRTPGGRR) alebo syntetický Myc substrát, KKFELLPTPPLSPSSR.5 TFA. Použité rekombinantné enzýmy sa pripravia ako fúzne proteíny GST ľudskej ERK-2 a ľudskej MEK-1. Vzorky inhibítora sa pripravia ako 10X zásobné roztoky v 10 % DMSO a použije sa príslušný podiel na uvoľnenie buď 10 pg/ml pre jednobodovú skrínovaciu dávku, alebo 100, 10, 1 a 0,1 μΜ konečnej koncentrácie pre krivku závislosti odozvy na koncentráciu. Konečné koncentrácie DMSO sú menšie ako 1 % alebo rovnajúce sa 1 %.
Reakcia prebieha v 50 mM kinázovom pufri s hodnotou pH 7,4 v reakčnom objeme 50 μΐ. Vhodný objem kinázového pufra a vzorky inhibítora sa pridá do skúmavky. Dodá sa príslušné zriedenie enzýmu na 2 až 5 ug rekombinantu MAPK (Erk) na skúmavku. Inhibítor sa inkubuje s MAPK (Erk) počas 30 minút pri teplote 0 °C. Rekombinantný Mek (MAPKK) (0,5 až 2,5 ug) alebo úplne aktivovaný Mek (0,05 - 0,1 jednotiek) sa pridá k aktivovaniu Erk a inkubuje sa 30 minút pri teplote 30 °C. Substrát a gama 33P ATP sa pridajú na dosiahnutie konečnej koncentrácie 0,5 až 1 mM MBPP alebo 250 až 500 uM Myc. 0,2 až 0,5 uCi gama 33P ATP/ skúmavka. 50 μΜ ATP konečnej koncentrácie. Vzorky sa inkubujú 30 minút pri teplote 30 °C a reakcia sa ukončí prísadou 25 μΐ ľadovej studenej 10 % DCA. Po vychladení vzoriek na ľade počas 30 minút sa 20 μΐ vzorky prenesie na filtračný fotocelulózový papier P81 alebo na vhodnú MTP s vloženým filtrom P81. Filtračné papiere alebo MTP sa premyjú dvakrát veľkým množstvom 1 % octovej kyseliny a dvakrát vodou. Filtre a MTP sa krátko osušia na vzduchu pred prísadou žiariča a vzorky sa načítajú vo vhodnom scintilačnom čítači na čítanie izitopu 33P. Vzorky obsahujú pozitívnu kontrolu (aktivovaný enzým plus substrát), bez enzýmovej kontroly, zbavené substrátovej kontroly, vzorky s rôznou koncentráciou zamýšľaného inhibítora a vzorky s porovnávacími inhibítormi (iné účinné zlúčeniny alebo nešpecifické inhibítory ako staurosporín alebo K252 B).
Hodnoty sa udávajú ako cpm. Opakovanie sa spriemeruje a koriguje s prihliadnutím na základ. Priemerné hodnoty sa uvádzajú v tabuľke a vypočíta sa percento inhibície na testovanú zlúčeninu ako (korigovaná cpm kontroly - korigovaná cpm vzorky/kontroly) x 100 = % inhibícia. Ak sa testuje niekoľko koncentrácií inhibítora, stanovuje sa hodnota IC5q (koncentrácia, pri ktorej dochádza k 50 % inhibícii) graficky, z krivky s odozvou na dávku na percento inhibície alebo vhodným počítačovým programom. Výsledky pre reprezentatívne zlúčeniny sú uvedené v tabuľke II, pričom sa zlúčeniny hodnotia viackrát ako len raz.
Tabuľka II
Inhibícia kinázovej včlenenej domény obsahujúca receptor (KDR), epitelovú bunkovú kinázu (Eck a mitogénom aktivovanú proteínkinázu (Mek-Erk)
Vzorka VEGF μΜ Eck μΜ Mek a Erk μΜ erbB2 % inh. 2 pg/ml
72 >41,724 >100,0 96
74 >42,982 >100,0 95
75 >37,284 100,0
76 >40,617 >100,0 96
77 >42,162 >100,0 105
78 >21,269 40,0 53
79 >38,610 80,0
82 >1,8315 >1,832 30,0
85 >21,584 10,0 87
4,0
1,8
1,8
Inhibícia rastu rakovinových buniek meraná počtom buniek
Bunkové línie ľudského nádoru sa nanesú do 96 jamkovej doštičky (250 μΐ/jamky, 1 až 6 x 104 buniek/ml) v prostredí RPMI 1640, obsahujúcom 5 % FBS (zárodkového hovädzieho séra). Dvadsať hodín po nanesení na doštičku sa pridajú testované zlúčeniny v koncentráciách 5 log (0,01 až 100 mg/ml) alebo v nižších koncentráciách pre silnejšie pôsobiace zlúčeniny. Po 48 hodinách vystavenia testovanej zlúčenine sa bunky fixujú trichlóroctovou kyselinou a zafarbia sa Sulforhodaminom B. Po premytí trichlóroctovou kyselinou sa viazané farbivo solubilizuje v 10 mM Tris bázy a stanovuje sa optická hustota s použitím čítača doštičky. Za podmienok testu je optická hustota úmerná počtu buniek na jamku. Stanovuje sa hodnota IC50 (koncentrácia, pri ktorej dochádza k 50 % inhibícii rastu buniek) z rastu inhibičných kriviek. Test podrobne opísal Philip Skehan a kol. (J.Natl. Čane. Inst. 82, str. 1107 až 1112, 1990). Hodnoty sú uvedené v tabulke III. Informácie o niektorých bunkových líniách použitých pri tomto teste sú dosiahnuteľné v organizácii American Type Tissue Collection: Celí Linies and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8. vydanie.
Tabuľka III
Inhibícia rastu rakovinových buniek meraná počtom buniek (IC50 pg/ml)
Príklad MDAMB435 SW620 A431 SKBR3 3T3 HER2/3T3
85 27,600 17,980 4,910 1,740
75 0,200 0,500 0,100 0,040
74 3,900 0,600 0,900 1,000
72 3,500 0,400 0,900 0,800
77 0,100 0,100 0,030 0,020
79 0,300 0,100 0,040 0,010
76 0,284 0,239 0,050 0,031
78 3,194 >5,000 0,369 1,495
91 1,830 1,730 0,232 0,181 2,87 0,375
89 2,070 1,530 0,245 0,107 2,04 0,192
90 1,740 1,240 0,234 0,148 2,10 0,329
92 3,320 2,510 0,283 0,188 2,79 0,350
In vivo inhibícia rastu ľudských epidermoidných nádorov (A4 31)
BALB/c Nu/nu samice myši (Charles River, Wilmington, MA) sa použije na štandardné testy in vivo.
Ľudské epidermoidné karcinómové bunky A-4 31 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryla #CRL-155) sa nechajú rásť in vitro, ako je opísané. Jednotka 5 x 106 buniek sa injektuje SC myši. Len čo nádory dosiahnu hmotnosť 100 až 150 mg, rozdelia sa myši na ošetrované skupiny (deň nula). Myši sa ošetrujú IP alebo PO raz denne v deň 1,5 a 9 alebo v deň 1 až 10 po procese klasifikácie nádorov dávkami 80, 40 alebo 20, alebo 10 mg/kg/dávka hodnotenej zlúčeniny v 0,2 % Kluceli. Kontrolným myšiam sa nepodáva žiadna droga. Hmotnosť nádoru sa stanovuje každých sedem dní /(dĺžka x šírka2)/ a 28 dní po ukončení testu. Stanovuje sa pre každú skúšanú skupinu relatívny rast nádoru (priemerná hmotnosť nádoru v deň 7, 14, 21 a 28 delená priemernou hmotnosťou nádoru v deň nula). Percento T/C (nádor/kontrola) sa stanovuje delením relatívneho rastu nádoru ošetrovanej skupiny relatívnym rastom nádoru skupiny s placebo a násobením sto. Zlúčenina sa považuje za účinnú, kýmje percento T/C významne menšie ako 100 %.
Schopnosť zlúčeniny podľa príkladu 92 inhibovať rast ľudských epidermoidných nádorov A431 in vivo je doložená v tabuľke IV.
Tabuľka IV
In vivo inhibícia rastu ľudských epidermoidných nádorov (A431) myši ošetrovanej zlúčeninou podľa príkladu 92
a d ošetr. d. 7 drogou mg/kg/ dávka c.a %T/C D d. 14 c.a %T/C D d.2O % v.U T/C D. d.28 v.U %T/C C
0,5 %Me- 5,51 thocel 0,4 % Tween80 10,43 12,36 14,18 10/10
pr. 92 Í40PO) 1,49 27x 1,58 15x 2,60 21x 6.22 44x 5/5
pr. 92 ΠΟΡΟ) 3,94 72 10,41 100 14,76 119 22.51 159 5/5
a) zlúčenina sa podáva odo dňa 1 po deň 10 PO pr.hm.nádoru v deň 7,14,21,28
b) relat.rast nádoru =pr.hm.nádoru v deň 0 relat. = relatívne, pr.hm.= priemerná hmotnosť
c) relat. rast nádoru ošetr.skupiny % T/C = _ x 100 relat. rast nádoru skúp. placebo
d) štatistická analýza (Študentov T-test) log relatívny rast nádoru x znamená štatisticky p<0,01) významné zníženie relatívneho rastu nádoru ošetrovanej skupiny v porovnaní s kontrolnou skupinou placebo
e) S/T = # prežitých/ # ošetrených v deň + 28 po hodnotení
Ako je vidno z výsledkov testu uvedených v tabuľke IV, je zlúčenina podľa príkladu 92 účinným inhibítorom rastu nádoru in vivo pri orálnom podávaní dávky 40 mg/kg.
Schopnosť zlúčeniny podľa príkladu 89 inhibovať rast ľudských epidermoidných nádorov /A431 in vivo je doložená v tabuľke V.
Tabuľka V
In vivo inhibícia rastu ľudských epidermoidných nádorov (A431) myši ošetrovanej zlúčeninou podľa príkladu 89
a b c.d b c.d b c.d b c.d e
ošetr. drogou mg/kg/ dávka d.7 %T/C d.14 %T/C d.21 %T/C d.28 %T/C
0,5 % Metocel 0,4 %Tween 4,18 10,44 15,08 28,23 9/10
pr. 89 Í40PO) 0.49 llx 0,58 6x 3,11 21x 7,20 26x 5/5
pr. 89 ÍIOPO) 2,09 50x 3,37 32 5,76 38x 7,24 26x 4/5
a) zlúčenina sa podáva odo dňa 1 po deň 10 PO
b) pr.hm.nádoru v deň 7, 14, 21, 28 relat.rast nádoru =pr.hm. nádoru v deň 0 relat. = relatívny, pr.hm. = priemerná hmotnosť
c) relat. rast nádoru ošetrov. skupiny % T/C =- x 100 relat. rast nádoru skupiny placebo
d) štatistická analýza (Študentov T-test) log relatívny rast nádoru, x znamená štatisticky p<0,01) významné zníženie relatívneho rastu nádoru ošetrovanej skupiny v porovnaní s kontrolnou skupinou placebo
e) S/T = #prežitých/.# ošetrených v deň + 28 po hodnotení
Ako je vidno z výsledkov testu uvedených v tabuľke V, je zlúčenina podľa príkladu 89 účinným inhibítorom rastu nádoru in vivo pri orálnom podávaní dávky 40 mg/kg a 10 mg/ kg.
Na základe výsledkov získaných s reprezentatívnymi zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny podľa vynálezu antineoplastickými účinnými látkami vhodnými na ošetrovanie, inhibíciu rastu alebo odstránenie neoplazmov. Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na ošetrovanie, inhibíciu rastu alebo odstránenia neoplazmov, ktoré expresujú EGFR, ako sú neoplazmy prsníka, ľadvín, močového mechúra, úst, hrdla, pažeráka, žalúdka, čriev, vaječníkov alebo pľúc. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na ošetrovanie, inhibíciu rastu alebo likvidáciu neoplazmov prsníka, ktoré expresujú receptorový proteín produkovaný erB2 (Her2)onkogénom. Vzhľadom na dosiahnuté výsledky sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné tiež na liečenie polycystickej ľadvinovej kinázy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať samy osebe alebo môžu byť kombinované s jedným alebo s niekoľkými farmaceutickými prijateľnými nosičmi na podávanie. Sú to napríklad rozpúšťadlá, riedidlá a podobné látky a môžu sa podávať orálne vo forme tabliet, kapsúl, dispergovateľných práškov, granúl alebo suspenzií obsahujúcich napríklad približne 0,05 až 5 % suspenzačného činidla, sirupu obsahujúceho napríklad 20 až 50 % cukru a elixírov obsahujúcich napríklad 20 až 50 % etanolu, alebo parenterálne vo forme sterilných injektovateľných roztokov obsahujúcich 0,05 až 5 % suspenzačnej prísady v izotonickom médiu. Také farmaceutické prostriedky môžu obsahovať napríklad 0,05 až 90 % účinnej látky v kombinácii s nosičom obvyklejšie hmotnostné 5 % až 60 % (percentá sú uvažované aj ďalej vždy v hmotnosti, ak nie je to uvedené inak).
Účinná dávka použitej aktívnej prísady sa môže meniť v závislosti od príslušnej použitej zlúčeniny, od spôsobu podania a od závažnosti liečeného stavu. Všeobecne sa však dosahujú uspokojivé výsledky, ak sú zlúčeniny podľa vynálezu podávané v denných dávkach 0,5 až 1000 mg/kg hmotnosti, vhodne v delených dávkach dva až štyrikrát denne alebo vo forme s predĺženým uvoľňovaním. Celková denná dávka je 1 až 1000 mg, výhodne 2 až 500 mg. Dávkovacie forma, vhodná na vnútorné použitie, je 0,5 až 1000 mg účinnej látky v zmesi s pevným alebo s kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom. Tento dávkovací režim môže byť nastavený na zaistenie optimálnej terapeutickej odozvy. Môže sa napríklad podávať niekoľko delených dávok denne, alebo môže byť dávka pomerne znížená podľa indikácie terapeutického stavu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať orálne aj intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne. Pevnými nosičmi sú škrob, laktóza, fosforečnan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, sacharóza a kaolín, a ako kvapalné nosiče sa uvádzajú sterilná voda, polyetylénglykoly, neiónové povrchovo aktívne činidlá a jedlé oleje, ako je kukuričný, podzemnicový a sezamový olej podľa vlastnosti účinnej látky a príslušnej formy podania. Na prípravu farmaceutických prostriedkov sa môžu výhodne použit bežne používané pomocné prísady, ako sú ochucovadlá, farbivá, konzervačné činidlá a antioxidanty, napríklad vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Na zjednodušenie prípravy a podávania sú vhodnými farmaceutickými prostriedkami pevné prostriedky, zvlášť, tablety a kapsuly s pevným alebo kvapalným obsahom. Prednosť sa dáva orálnemu podaniu. V niektorých prípadoch sa môže požadovať podávať zlúčeninu priamo do dýchacích ciest vo forme aerosólu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané tiež parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky a suspenzie týchto účinných látok v podobe voľných zásad alebo ich farmaceutický prijateľných solí sa môžu pripravovať vo vode vhodne zmiesené s povrchovo aktívnymi činidlami, ako je hydroxypropylcelulóza. Môžu sa tiež pripravovať disperzie v glycerole, v tekutých polyetylénových glykoloch a v ich zmesi v olejoch. Pri obvyklých podmienkach skladovania a používania môžu tieto prostriedky obsahovať konzervačné prostriedky na zabránenie rastu mikroorganizmov.
Ako farmaceutické formy, vhodné na injektovanie, sa uvádzajú sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky na príležitostnú prípravu sterilných injektovateľných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť forma sterilná a musí byť tekutá do tej miery, aby bola injektovateľná. Musí byť stála v podmienkach manipulácie a skladovania a musí byť chránená pred znečistením mikroorganizmami, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo dispergačné médium obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol), propylénglykol a tekutý polyetylénglykol, ich vhodné zmesi a rastlinné olejeNa liečenie rakoviny sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podávať v kombinácii s inými protinádorovými látkami alebo s ožarovaním. Tieto ostatné látky a ožarovanie sa môžu používať súčasne alebo v inom čase ako zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto kombinované terapie môžu viesť k synergii a k zlepšeniu účinnosti. Napríklad zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť v kombinácii s účinnými látkami napríklad zo súboru obsahujúceho mitotické inhibítory, ako je taxol alebo vinblastín, alkylačné činidlá, ako je cisplatín alebo cykloforsamid, antimetabolity, ako je 5-fluorouracil alebo hydroxymočovina, DNA interkalátory, ako je adriamycín alebo bleomycin, topoizomerázové inhibítory, ako je etoposid alebo kamtotecín, antiangiogenické činidlá ako je angiostatín a antiestrogény, ako je tamoxifén.
Nasledujúce príklady praktickej realizácie vynález bližšie vysvetľujú, no nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1,4-Dihydro-7-metoxy-4-oxochinolín-3 -karbonitril
Zmes 30,2 g (245,2 mmol) 3-metoxyanilínu a 41,5 g (245,2 mmol) etyl (etoxymetylén)kyanoacetátu sa udržiava 30 minút na teplote 140 °C v neprítomnosti rozpúšťadla. Do výsledného oleja sa pridá 1200 ml Dowthermu. Roztok sa udržiava za miešania 22 hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánmi. Pevná látka sa prekryštalizuje z kyseliny octovej a získa sa 17 g l,4-dihydro-7-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitrilu:
spektrum hmoty (elektrosprej, m/e): M+H 200,9.
Príklad 2
1,4-Dihydro-7-metoxy-6-nitro-4-oxochinolín-3-karbonitril
Do suspenzie 10 g l,4-dihydro-7-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitrilu v 160 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa pridá počas troch hodín 6 g (74,9 mmol) dusičnanu amónneho. Zmes sa mieša počas ďalších dvoch hodín. Prebytok anhydridu sa odstráni pri teplote 45 °C za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmiesi s 500 ml vody. Pevná látka sa oddelí a premyje sa vodou. Pevná látka sa rozpustí v 1000 ml vriacej kyseliny octovej a roztok sa spracuje odfarbovacím uhlím. Zmes sa sfíltruje a skoncentruje sa na objem 300 ml. Po vychladnutí sa pevná látka oddelí a získa sa 5,4 g l,4-dihydro-7-metoxy-6-nitro-4-oxochinolín-3-karbonitrilu v podobe hnedej pevnej látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 246.
Príklad 3
4-Chlóro-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,3 g (21,6 mmol) l,4-dihydro-7-metoxy-6-nitro-4-oxochinolín-3-karbonitrilu a 9 g (43,2 mmol) chloridu fosforečného sa udržiava dve hodiny na teplote 165 °C. Zmes sa zriedi hexánmi a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 700 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfíltruje sa cez vrstvu silikagélu, čím sa získajú 5,2 g 4-chlóro-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky.
Príklad 4
4-[(3 -Bromofenyl)amino] -7-metoxy-6-nitrochinolín-3 -karbonitril
Roztok 5,2 g (19,7 mmol) 4-chlóro-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 3,7 g (21,7 mmol) 3-bromoanilínu v 130 ml metoxyetanolu sa udržiava štyri hodiny na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Rakačná zmes sa vleje do zriedeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka sa premyje vodou a vysuší sa na vzduchu. Pevná látka sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému chloroform/etylacetát 9 : 1 ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa z frakcií produktu odstráni a získajú sa 1,2-g 4-[(3-bromofenyl)aminol-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 399,0, 402,0.
Príklad 5
6-Amino-4-[(3-bromofenyl)amino]-7-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 2,05 g (5,1 mmol) 4-(3-bromofenyl)amino-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 1,37 g (25,7 mmol) chloridu amónneho a 0,86 g (15,4 mmol) práškového železa sa mieša dve hodiny pod spätným chladi37 čom v zmesi 26 ml vody a 26 ml metanolu. Zmes sa zriedi etylacetátom a horúca zmes sa sfiltruje. Organická vrstva sa z filtrátu oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím systému chloroform/etylacetát ako elučné činidlo. Frakcie produktu sa spoja, čím sa získa 1,3 g 6-amino-4-[(3-bromofenyl)amino]-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej žltej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 369,1, 371,1.
Príklad 6
Etylester 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylovej kyseliny
V banke sa mechanicky mieša 4-nitroanilín (60,0 g, 0,43 5 mol) a etyl(etoxymetylén)kyanoacetát (73,5 g, 0,435 mol). Zmes sa udržiava pol hodiny na telote 100 °C, pričom sa roztaví a znovu stuhne. Prekryštalizuje sa 114 g surového produktu z dimetylformamidu, čím sa získajú 44,2 g žltých kryštálov s teplotou tavenia 227 až 228 °C.
Príklad 7 l,4-Dihydrochinolín-6-nitro-4-oxo-3-karbonitril
Suspenzia 25,0 g (95,8 mmol) etylesteru 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylovej kyseliny v 1,0 1 Dowthermu A sa udržiava 12,5-hodiny na teplote 260 °C v prostredí dusíka. Vychladnutá suspenzia sa zleje do 1,5 1 hexánu, produkt sa oddelí, premyje sa hexánom a horúcim etanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 18,7 g hnedej pevnej látky. Analytická vzorka sa získa prekryštalovaním zo systému dimetylformamid/etanol: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 216.
Príklad 8
4-Chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 31,3 g (0,147 mol) 6-nitro-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karbonitrilu a 160 ml oxychloridu fosforečného sa udržiava päť a pol hodiny na teplote spätného toku. Oxychlorid fosforečný sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vleje na ľad a neutralizuje sa hydrogenuhličitanom sodným. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu (50 °C). Získa sa 33,5 g trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 234.
Príklad 9
4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 17,0 g (73,1 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 15,1 g (87,7 mmol) 3-bromoanilínu v 425 ml etanolu sa udržiava päť hodín na teplote spätného toku. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a prchavý materiál sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje s hexánom, produkt sa oddelí a premyje sa hexánom. Surový produkt sa premyje vodou a vysuší sa vo vákuu (60 c). Získa sa 22,5 g žltej pevnej látky. Analytická vzorka sa získa prekryštalovaním z etylacetátu.
Teplota topenia je 258 až 259 °C.
Príklad 10
6-Amino-4-[(3-bromofenyl)amino]chmolín-3-karbonitril
Zmes 4,00 g (10,8 mmol) 4-[(3-bromofenyl)amino]-6-nitrochmolín-3-karbonitrilu a 12,2 g (54,2 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 160 ml etanolu sa udržiava jeden a pol hodiny na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po vychladnutí na teplotu 25 °C sa do zmesi pridá ľadová voda a hydrogenuhličitan sodný a zmes sa mieša počas dvoch hodín. Extrakciou chloroformom, spracovaním prostriedkom Darco, vysušením (síranom horečnatým) a odstránením rozpúšťadla sa získa 3,9 g hnedých kryštálov: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 339.
Príklad 11
4- [(3,4-Dibromofenyl)amino] -6-nitrochinolín-3 -karbonitril
Zmes 6,20 g (26,6 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 8,00 g (31,9 mmol) 3,4-dibromoanilínu v 160 ml etanolu sa udržiava päť hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a prchavý materiál sa odparí. Zvyšok sa suspenduje s hexánom, oddelí sa, premyje sa hexánom a vysuší sa. Nerozpustný materiál sa opakovane extrahuje horúcim etylacetátom a roztok sa sfiltruje cez silikagél. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3,80 g zelenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 449.
Príklad 12
6-Amino-4- [(3,4-dibromofenyl)amino] chinolín-3 -karbonitril
Zmes 4,90 g (10,9 mmol) 4-(3,4-dibromofenyl)amino-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 12,4 g (54,7 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 200 ml etanolu sa udržiava jeden a pol hodiny na teplote spätného toku v pro38 stred! dusíka. Po vychladnutí na teplotu 25 °C sa reakčná zmes zriedi ľadovou vodou, neutralizuje sa hydrogenuhličitanom sodným a zmes sa mieša počas dvoch hodín. Roztok sa extrahuje chloroformom, spracuje sa prostriedkom Darco, vysuší sa (síranom horečnatým) a odparí. Po vysušení vo vákuu (40 °C) sa získa 1,25 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 417,419,421.
Príklad 13
6-Nitro-4-[(3-trifluórmetylfenyl)amín]chinolín-3-karbonitril
Zmes 10,6 g (45,7 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 8,82 (54,8 mmol) 3-(trifluórmetyl)anilínu v 270 ml etanolu sa udržuje päť hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa zriedi etanolom, neutralizuje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v hexáne, pevný podiel sa oddelí, premyje sa hexánom a vodou a vysuší sa vo vákuu (60 °C), čím sa získa 10,9 g žltej pevnej látky. Prekryštaluje sa 2,00 g vzorky z etanolu, čím sa získa 1,20 g jasnožltej pevnej látky s teplotou topenia 260 až 261 °C.
Príklad 14
6-Amino-4-[(3-triflorometylfenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Zmes 6,00 g (16,8 mmol) 6-nitro-4-(3-triflorometylfenyl)-amino chinolín-3-karbonitrilu a 18,9 g (83,3 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 240 ml etanolu sa udržiava jednu hodinu na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po vychladnutí na teplotu 25 °C sa reakčná zmes zriedi ľadovou vodou, neutralizuje sa hydrogenuhličitanom sodným a zmes sa mieša počas dvoch hodín. Produkt sa extrahuje chloroformom, spracuje sa prostriedkom Darco, vysuší sa (síranom horečnatým) a odparí. Zvyšok sa sfiltruje cez silikagél (10 % metanol v chloroforme), odparí sa a vysuší vo vákuu (40 °C), čím sa získa 4,87 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 329.
Príklad 15 [ 4 - (3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolín-6-yl]amid 4-brómbut- 2-enovej kyseliny
Roztok 1,65 g (0,01 mol) 4-bromokrotónovej kyseliny (Giza Braun, J.Am. Chem.Soc. 52 str. 3167, 1930) v 15 ml dichlórometáne sa spracuje 1,74 ml (0,02 mol) oxalylchloridu a 1 kvapkou Ν,Ν-dimetylformamidu. Po jednej hodine sa rozpúšťadlá odstránia na rotačnej odparke.
4-Bromokrotonylchlorid sa vyberie do 25 ml tetrahydrofuránu a prikvapká sa 3,39 g 6-amino-4-(3-bromofenylamino)chinolín-3-karbonitrilu v 25 ml tetrahydrofuráne. Potom sa prikvapká 1,92 ml (0,011 mol) diizopropyletylamínu. Po pridaní 25 ml vody a 50 ml etylacetátu sa vrstvy oddelia. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a pridá sa do pevnej látky vo vákuu. Pvná látka sa digeruje jednu hodinu pri teplote spätného toku etylacetátom a za horúca sa od etylacetátu odfiltruje. Získa sa 3,31 g (68 % výťažok) [4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolín-6-yl amid]4-bromobut-2-enovej kyseliny.
Príklad 16
Etylester 2-kyano-3-(2-metyl-4-nitrofenyl)akrylovej kyseliny
Zmes 2-metyl-4-nitroanilínu (38,0 g, 250 mmol), etyl- (etoxymetylén)kyanoacetátu (50,8 g, 300 mmol) a 200 ml toluénu sa udržuje 24 hodín na teplote spätného toku, ochladí sa zmesou 1 : 1 éter-hexán a sfiltruje sa. Výsledná biela pevná látka sa premyje hexáneterovou zmesou a vysuší sa. Získa sa 63,9 g etylesteru 2-kyano-3-(2-metyl-4-nitrofenyl) akrylovej kyseliny s teplotou topenia 180 až 210 °C.
Príklad 17 l,4-Dihydrochinolín-8-metyl-6-nitro-3-karbonitril
Miešaná zmes 64 g (230 mmol) etylesteru 2-kyano-3-(2- metyl-4-nitrofenyl)akrylovej kyseliny a 1,5 1 prostriedku Dowtherm A sa udržiava 12 hodín na teplote 260 °C, ochladí sa, zriedi sa hexánom a sfiltruje sa. Takto získaná šedá pevná látka sa premyje hexánom a vysuší sa. Získa sa 51,5 g l,4-dihydrochinolín-8-metyl-6-nitro-3-karbonitrilu s teplotou topenia 295 až 305 °C.
Príklad 18
4-Chlóro-8-metyl-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes l,4-dihydrochinolín-8-metyT6-nitro-3-karbonitrilu (47 g 200 mmol) a 200 ml oxychloridu fosforečného sa udržiava štyri hodiny na teplote spätného toku. Oxychlorid fosforečný sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa zmiesi s metylénchloridom pri teplote 0 °C a spracuje sa suspenziou ľadu a uhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou. Roztok sa vysuší a skoncentruje sa na objem 700 ml. Produkt sa vyzráža prísadou hexánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Biela pevná látka sa odfiltruje a vysuší, čím sa získa 41,6 g 4-chlóro-8-metyl-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu s teplotou topenia 210 až 212 °C.
Príklad 19
4-[(3-Bromofenyl)amino]-8-metyl-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 4-chlóro-8-metyl-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu (14,8 g, 60 mmol), 3-bromoanilínu (12,4, mmol), pyridínhydrochloridu (6,93 g, 60 mmol) a 180 ml etoxyetanolu sa udržiava 1,5-hodiny na teplote spätného toku, ochladí sa, vleje sa do zmesi vody a uhličitanu sodného na nastavenie hodnoty pH na 8 až 9. Výsledná žltá pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, vysuší sa, digeruje sa vo vriacom éteri, vysuší sa a získa sa 22,6 g 4-[(3-bromofenyl)amino]-8-metyl-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu s teplotou topenia 263 až 267 °C.
Príklad 20
4-[(3-Bromofenyl)-N-acetylamino]-8-metyl-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 4-(3-bromofenyl)amino-8-metyl-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu (15,3 g, 40 mmol), 0,37 g (3 mmol) dimetylaminopyridínu, 40 ml acetánhydridu a 80 ml pyridínu sa udržiava tri hodiny na teplote spätného toku a skoncentruje sa pri teplote 50 °C vo vákuu. Zvyšok sa zmiesi s metylénchloridom a 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou. Po filtrácii cez cellit sa organická vrstva premyje vodou, vysuší sa a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím systému 1 % octovej kyseliny v metylénchloride ako elučného činidla, čím sa získa 11,2 g jantárovej skloviny.
NMR (CDCl3)d 2,29 (N-acetylová skupina).
Príklad 21
8-Bromometyl-4-[(3-bromofenyl)-N-acetylamino]-6-nitrochinolm-3-karbonitril
Miešaná zmes 4-(3-bromofenyl)-N-acetylamino-8-metyl-6-mtrochinolín-3-karbonitrilu (10,6 g, 25 mmol), N-bromosukcinimidu (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g dibenzoylperoxidu a 200 ml tetrachlórmetánu sa udržiava dve hodiny na teplote spätného toku, spracuje sa ďalšími 0,30 g dibenzoylperoxidu a udržiava sa nasledujúce dve a pol hodiny na teplote spätného toku, ochladí sa, zriedi sa metylénchloridom a zmiesi sa s vodným roztokom síričitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa postupne vodou, hydrogenuhličitanom sodným a vodou. Roztok sa vysuší a odparí sa, čím sa získa 15 g 8-bromometyl-4-(3-bromofenyl)-N-aetylamino-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu v podobe bielej peny. NMR (CDC13) d 5,19 (dd, CH2Br).
Príklad 22
4-[(3-Bromofenyl)amino]-8-dimetylaminometyl-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Do miešaného roztoku dimetyamínu v tetrahydrofúráne (2,0 M, 115 ml, 230 mmol) sa pridá počas 15 minút pri teplote 0 °C roztok 8-bromometyl-4-[(3-bromofenyl)-N-acetylamino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu (11,6 g, 23 mmol) v 115 ml tetrahydrofuráne. Po ohreve na teplotu 25 °C sa zmes 2 hodiny mieša, tetrahydrofúrán sa odparí a zvyšok sa udržiava f hodinu pod spätným chladičom v 230 ml metanolu s 12,7 g (92 mmol) uhličitanu draselného. Zmes sa nechá vychladnúť, nasýti sa oxidom uhličitým a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a skoncentruje sa. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím systému metylénchlorid/etylacetát/metanol/trietylanid ako elučného činidla, čím sa získa 6,0 g 4-[(3-bromofenyl)amino]-8-metylaminometyl-6-nitrocbinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 223 až 226 °C.
Príklad 23
6-Amino-4-[(3-bromofenyl)amino]-8-dimetylaminometylchinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 4-(3-bromofenyl)amino-8-dimetylaminometyl-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu (5,98 g, 14,1 mmol), železného prášku (2,76 g, 49 mgatómov), kyseliny octovej (5,67 ml, 99 mmol) a 70 ml metanolu sa udržiava dve hodiny na teplote spätného toku a metanol sa odparí. Zvyšok sa mieša 10 minút s vodou, oranžová zrazenina sa odfiltruje a premyje sa 1 % kyselinou octovou. Filtrát sa alkalizuje na hodnotu pH 10 5N roztokom hydroxidu sodného. Výsledná zrazenina sa extrahuje metylénchloridom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím systému etylacetát/metanol/trietylamín ako elučného činidla, čím sa získa 3,34 g jantárovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 396,2, 398,1.
Príklad 24
6-Amino-4-[(3-jódofenyl)amino]chinolm-3-karbonitril
Zmes 6,70 g (16,1 mmol) 4-(3-jódofenyl)ammo-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 300 ml etanolu a 18,2 g (80,5 mmol) dihydrátu chloridu cínatého sa zahrieva v prostredí dusíka. Po dvoch hodinách sa ohrev odstaví a pridá sa ľadová voda. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný na dosiahnutie zásaditej hmoty pH, čím vznikne hustá žltá zmes. Mieša sa dve a pol hodiny. Extrahuje sa chloroformom, organický podiel sa zmiesi s prostriedkom Darco a sfiltruje sa cez síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa odbúra a zvyšok sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 3,48 g 6-amino-4-[(3-jódofenyl)amino]chinolín-3-karbonitrilu v podobe žltohnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 387,0.
Príklad 25
4-[(3-Jódofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 3,10 ml (25,7 mmol) 3-jódoanilínu, 200 ml etanolu a 5,00 g (21,4 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu sa udržiava tri a pol hodiny na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a alkalizuje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Rozpúšťadlá sa vyhodia a reakčná zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje s hexánom a pevná látka sa oddelí. Vysuší sa na vzduchu, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v 400 ml etylacetátu, zmiesi sa s prostriedkom Darco, sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Pevná látka sa vysuší vo vákuu a získa sa 7,38 g žltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 417,0.
Príklad 26
6-Amino-4-[(3-metylfenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Do banky s guľatým dnom sa v prostredí dusíka vnesie 253 mg 10 % paládia na uhlí a katalyzátor sa prekryje 140 ml etanolu. Pridá sa 2,49 g (8,18 mmol) 6-nitro-4-[(3-metylfenyl)amino] chinolín-3-karbonitrilu a 640 μΐ (20,4 mmol) bezvodého hydrazínu. Zmes sa udržiava dve hodiny a 15 minút na teplote spätného toku a za horúca sa sfiltruje cez celit. Rozpúšťadlo sa odstráni, reakčná zmes sa vysuší vo vákuu a získa sa 2,455 g žltej pevnej látky, hmotové spektrom (elektrosprej, m/e): M+H 275,2.
Príklad 27
6-Nitro-4-[(3-metylfenyl)amino]chinolm-3-karbonitril
Zmes 5,00 g(21,5 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 200 ml etanolu a 2,75 ml (25,7 mmol)
3- toluidínu sa udržiava štyri a pol hodiny na teplote spätného toku. Po vychladnutí sa pridáva nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásaditej hodnoty pH. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Reakčná zmes sa suspenduje v hexáne, pevná látka sa oddelí a vysuší sa na vzduchu. Premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Varí sa v etylacetáte, zmiesi sa s prostriedkom Darco a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni, pevná látka vysuší vo vákuu a získa sa 4,82 g žltooranžovej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 305,2.
Príklad 28
6-Amino-4-[(3 -chlórofenyl)amino] chinolín-3 -karbonitril
Zmes 6,30 g (19,4 mmol) 4-[(3-chlórofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 300 ml etanolu a 21,9 g (97 mmol) dihydrátu chloridu cínatého sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví po dvoch a pol hodine, pridá sa ľadová voda a zmes sa alkalizuje nesýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Mieša sa dve hodiny a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, sfiltruje sa, rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vysuší vo vákuu. Získa sa 5,74 g žltohnedej látky: hmotové spektrum (elektrosprej , m/e): M + H 295,1, 297,1.
Príklad 29
4- [(3-Chlórofenyl)amino]-6-nitro-chinolín-3-karbonitril
Zmes 10,0 g (42,9 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 260 ml etanolu a 5,40 ml 3-chlóroanilínu sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví po štyroch hodinách, zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 25 °C, pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásaditej hodnoty pH. Rozpúšťadlá sa odstránia a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje s hexánom, pevná látka sa oddelí a vysuší sa na vzduchu, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Rozpustí sa vo vriacom etylacetáte, zmiesi sa s prostriedkom Darco a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni, zvyšok sa vysuší vo vákuu a získa sa 6,5 g žltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 325,0, 327,0.
Príklad 30
6-Amino-4-[(3-metoxyfenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Do banky s guľatým dnom sa v prostredí dusíka vnesie 325 mg 10 % paládia na uhlí a zaleje sa 165 ml etanolu. Pridá sa 3,29 g (10,3 mmol) 4-[(3-metoxyfenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 800 μΐ bezvodého hydrazínu a zahrieva sa pod spätným chladičom. Po jeden a pol hodine sa sfiltruje cez celit, rozpúšťadlo sa odstráni, zmes sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 2,876 g žltej pevnej látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m /e): M+H 291,2.
Príklad 31
4-[(3-Metoxyfenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 200 ml etanolu a 3,0 ml (26,0 mmol) m-anizidínu sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví po štyri a pol hodine, zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje s hexánom a kryštály sa oddelia, premyjú sa vodou a vysušia sa vo vákuu. Rozpustí sa 5,94 g surového produktu v 320 ml vriaceho etylacetátu, zmiesi sa s prostriedkom Darco a sfiltruje sa. Po odstránení rozpúšťadla a vysušení vo vákuu sa získa 5 g žltooranžovej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 291,1.
Príklad 32
6-Amino-4-[(3-chlóro-4-fluórofenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Zmes 5,360 g (15,6 mmol) 4-[(3-chlóro-4-fluorofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 250 ml etanolu a 17,67 g (78,2 mmol) dihydrátu chloridu cínatého sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví po jeden a pol hodine, pridá sa ľadová voda a zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Mieša sa dve hodiny a extrahuje sa chloroformom. Do deliacej málevky sa pridá solanka na lepšie rozdelenie vrstiev.
Organická vrstva sa zmiesi s prostriedom Darco a vysuší sa síranom sodným. Sfiltruje sa, rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vysuší vo vákuu. Získa sa 4,460 g žltohnedej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 312,9, 315,0.
Príklad 33
4- [(3 -Chloro-4-fluórofenyl)amín] -6-nitrochinolín-3 -karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 200 ml etanolu a 3,75 g (25,8 mmol) 3chlóro-4-fluóroanilínu sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví po tri a pol hodine a pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásaditej hodnoty pH. Rozpúšťadlá sa odstránia a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje s hexánom, pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v 250 ml vriaceho etylacetátu, zmiesi sa s prostriedkom Darco a odfiltruje sa. Po odstránení rozpúšťadla sa vysuší vo vákuu a získa sa 6,036 g žltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 343,1, 345,1.
Príklad 34
6-Amino-4-[(4-brómofenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Zmes 3,10 g (8,40 mmol) 4-[(4-bromofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 155 ml etanolu a 9,47 g (42,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví po štyroch hodinách a pridá sa ľadová voda. Zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa dve hodiny. Pri stálej zásaditej reakcii sa zmes extrahuje chloroformom, organická vrstva sa zmiesi s prostriedkom Darco a vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa , rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vysuší vo vákuu. Získa sa 2,265 g žltohnedej pevnej látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/E): M + H 339,0, 341,0.
Príklad 35
4-[(4-Bromofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 200 ml etanolu a 4,42 (25,8 mmol) p-bromoanilínu sa udržiava tri hodiny na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví a pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásaditej hodnoty pH. Rozpúšťadlá sa odstránia a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje s hexánom, pevná látka sa oddelí a vysuší, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Pevná látka sa varí v 1,4 1 etylacetátu a bez dokonalého rozpustenia pevnej látky sa zmes zmiesi s prostriedkom Darco a sfiltruje sa. Po odstránení rozpúšťadla sa vysuší vo vákuu a získa sa 3,524 g žltej pevnej látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 369,0, 370,9.
Príklad 36
6-Amino-4-[(3,4-difluórofenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Zmes 4,530 g (13,9 mmol) 4-[(3,4-difluorofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 200 ml etanolu a 15,72 g (69,4 mmol) dihydrátu chloridu cínatého sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví po jeden a pol hodine, pridá sa voda a zmes sa alkalizuje hydrogenuhličitanom sodným. Mieša sa dve hodiny a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa zmiesi s prostriedkom Darco, vysuší sa síranom sodným a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 3,660 g žltozelenej pevnej látky:
hmotové spektrum: (elektrosprej, m/e): M + H 297,1.
Príklad 37
4-[(3,4-Difluorofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 250 ml etanolu a 2,55 ml (25,8 mmol)
3,4-difluóranilínu sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa po tri a pol hodine odstaví a pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásaditej hodnoty pH. Rozpúšťadlá sa odstránia a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje s hexánom, pevná látka sa oddelí a vysuší sa na vzduchu. Premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Rozpustí sa v etylacetáte, zmiesi sa s prostriedkom Darco a sfiltruje sa. Po odstránení rozpúšťadla sa vysuší vo vákuu a získa sa 5,02 g žltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 327,1.
Príklad 38
6-Amino-4-[(3-chlóro-4-tiofenoxyfenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Zmes 6,753 g (15,6 mmol) 4-[(3-chlóro-4-tiofenoxyfenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 250 ml etanolu a 17,66 g (78,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví po dvoch hodinách, pridá sa veľké množstvo ľadovej vody a zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného.
Mieša sa dve hodiny a pri stálej zásaditej reakcii sa zmes extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa zmiesi s prostriedkom Darco, vysuší sa síranom a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 5,996 g žltohnedej pevnej látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 403,1,405,1.
Príklad 39
4-[(3-Chlóro-4-tiofenoxyfenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 250 ml etanolu a 6,07 g (25, 6 mmol)
3- chlóro-4- tiofenoxyanilínu sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa po ôsmich hodinách odstaví a pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásaditej hodnoty pH. Rozpúšťadlá sa odstránia a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje s hexánom, pevná látka sa oddelí. Premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Rozpustí sa takmer úplne v 400 ml etylacetátu, zmiesi sa s prostriedkom Darco a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni, zmes sa varí v hexáne na odstránenie stôp nadbytku anilínu, vysuší sa vo vákuu a získa sa 6,90 g červenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+ H 433,1, 435,1.
Príklad 40
6-Amino-4-[(3-kyanofenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Do banky s guľatým dnom sa vnesie v prostredí dusíka 100 mg 10 % paládia na uhlí a preleje sa 50 ml etanolu. Pridá sa 1,00 g (3,17 mmol) 4-[(3-kyanofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 250 μί (7,39 mmol) bezvodého hydrazínu a zmes sa udržiava na teplote spätného toku. Ohrev sa odstaví po dvoch hodinách a zmes sa sfiltruje za horúca cez celit. Rozpúšťadlo sa odstráni, zmes sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 887 mg žltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 286,2.
Príklad 41
4- [(3-Kyanofenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 200 ml etanolu a 3,04 g (25,8 mmol) 3-aminobenzonitrilu sa udržiava na teplote spätného toku. Ohrev sa po tri a pol hodine odstaví a zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Rozpúšťadlá sa odstránia a zmes sa vysuší na vzduchu, suspenduje sa s hexánom a pevná látka sa oddelí. Premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Vyvarí sa vo veľkom objeme etylacetátu, pevná látka sa oddelí, vysuší vo vákuu, čím sa získa 5,15 g žltohnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 316,0.
Príklad 42
6-Amino-4-[(3-etinylfenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Zmes 2,00 g (6,36 mmol) 4-[(3-etinylfenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 100 ml etanolu a 7,19 g (31,8 mmol) dihydrátu chloridu cínatého sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa odstaví po tri a pol hodine a pridá sa ľadová voda. Zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa dve hodiny. Extrahuje sa chloroformom, organická vrstva sa zmiesi s prostriedkom Darco, vysuší sa síranom sodným a sfiltruje sa, rozpúšťadlo sa odstráni a produkt sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 1,737 g žltohnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 285,2.
Príklad 43
4- [(3 -Etinylfenyl)amino] -6-nitrochmolín-3 -karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 200 ml etanolu a 3,82 g (32,60 mmol)
3- etinylanilínu sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa po tri a pol hodine odstaví a pridáva sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásaditej reakcie. Rozpúšťadlá sa odstránia a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje s hexánom a pevná látka sa oddelí. Premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Rozpustí sa v etylacetáte, zmiesi sa s prostriedkom Darco, sfiltruje sa, rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa vysuší vo vákuu. Získa sa 4,544 g žltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 315,1.
Príklad 44
4- [(3 -Bromo-4-fluorofenyl)amino] -6-nitrochinolín-3 -karbonitril
Zmes 3,8 g (16,33 mmol) 4-chlóro-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 3,7 g (20 mmol) 3-bromo-4-fluoroanilínu v 200 ml etanolu sa udržiava tri hodiny na teplote spätného toku. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa hydrogénuhličitanom sodným. Produkt sa oddelí v podobe 6,5 g (71 % výťažok) svetložltej pevnej látky: ESMS m/z 387,3, 389,2 s teplotou topenia 269 až 270 °C (za rozkladu).
Príklad 45
6-Amino-4-[(3-bromo-4-fluórofenyl)amino]chinolín-3-karbonitril
Zmes 8 g (20,67 mmol) 4-[(3-chlóro-4-fluórfenyl)amino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 4 g (72,35 mmol) železného prášku a 8,9 g (165,3 mmol) chloridu amónneho v 240 ml metanolu a vody (2 : 1) sa udržiava štyri hodiny na teplote spätného toku. Zmes sa sfiltruje za horúca a premyje sa metanolom a vodou. Produkt sa vyzráža z filtrátu počas chladnutia. Pevná látka sa oddelí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 5,8 g (79 % výťažok) žltohnedej pevnej látky. ESMS m/z 365,8, 358,8 s teplotou topenia 210 až 212 °C.
Príklad 46
4-[(3-Chlóro-4-fluórfenylamino]-7-metoxy-6-nitrochinolín- 3-karbonitril
Zmes 4,4 g (16,7 mmol) 4-chlóro-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 2, 67 g (18,3 mmol) 3-chlóro-4-fluoroanilínu v 110 ml metoxyetanolu sa udržiava štyri hodiny na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím systému etylacetát/metanol ako elučného činidla a získajú sa 3 g žltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 372,9.
Príklad 47
6-Amino-4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 4,88 g (13 mmol) 4-[(3-chlóro-4-fluorofenyl)amino]-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 5,2 g (97,5 mmol) chloridu amónneho a 3,3 g (58,5 mmol) železa sa mieša štyri a pol hodiny pri teplote spätného toku v 60 ml vody a 60 ml metanolu. Zmes sa zriedi 500 ml horúceho etylacetátu a sfiltruje sa za horúca. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa organická vrstva vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím systému etylacetát/metanol ako elučného činidla a získa sa 3,88 g žltej pevnej látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 343,4.
Príklad 48
4-[(3-Bromo-4-fluorofenyl)amino]-7-metoxy-6-nitrochinolín-3- karbonitril
Zmes 3,52 g (9,7 mmol) 4-chlóro-7-metoxy-6-nitrochinolm-3-karbomtrilu a 2,0 g (10,7 mmol) 3-bromo-4-fluoroanilínu v 150 ml metoxyetanolu sa udržiava päť a pol hodiny na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatograíuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/hexán ako elučného činidla a získa sa 4-[(3-bromo-4-fluorofenyl)ammo]-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril.
Príklad 49
6-Amino-4-(3-bromo-4-fluorofenylamino)-7-metoxychinolín-3- karbonitril
Zmes 2,9 (6,95 mmol) 4-[(3-bromo-4-fluorofenyl)amino]-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbomtrilu, 6,5 g (121,6 mmol) chloridu amónneho a 4,05 g (73 mmol) železa v 50 ml vody a 50 ml metanolu sa udržiava šesť hodín'na teplote spätného toku. Zmes sa zriedi horúcim etylacetátom a sfiltruje sa za horúca. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sa vysuší síranom sodným. Roz44 púšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím systému etylacetát/ metanol ako elučného činidla a získa sa 2,11 g svetložltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 386,7 a 388,8.
Príklad 50
-Etoxy-4 -hydr oxychinolí n- 3 -karbonitril
Zmes 10 g (73 mmol) 3-etoxyanilínu a 12,3 g (73 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa udržiava v 90 ml prostriedku Dowtherm sedem hodín na teplote 140 °C. Do tejto zmesi sa pridá 250 ml prostriedku Dowtherm. Zmes sa mieša a udržiava sa dvanásť hodín pri teplote spätného toku za periodického oddestilovania vylúčeného etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka sa spracuje vriacim etanolom a filtráciou sa získa 9,86 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 214,7.
Príklad 51
7- Etoxy-4-hydroxy-6-nitrocliinolín-3-karbonitril
Do suspenzie 5 g (23 mmol) 7-etoxy-4-hydrochinolín-3-karbonitrilu v 75 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa pridá počas šiestich hodín 5,5 g (69 mmol) dusičnanu amónneho pri teplote miestnosti. Nadbytok anhydridu sa odstráni za zníženého tlaku pri teplote 45 °C. Zvyšok sa zmiesi s 300 ml vody. Pevná látka sa oddelí a spracuje sa vriacim etanolom, čím sa získa 3,68 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 259,8.
Príklad 52
4-Chlóro-7-etoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 3,45 g (13 mmol) 7-etoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxychloridu fosforečného sa udržiava tri hodiny na teplote spätného toku. Zmes sa zriedi hexánom a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 500 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 2,1 g béžovej pevnej látky.
hmotové spektrum (elektrosprej, m /e): M+H 277,7.
Príklad 53
4-[(3 -Bromofenylamino)-7-etoxy-6-nitrochinolín-3 -karbonitril
Zmes 2,1 g (7,6 mmol) 4-chlóro-7-etoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 0,91 ml (8,3 mmol) 3-bromoanilínu v 100 ml etanolu sa udržiava štyri a pol hodiny pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa vleje do zriedeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Etanol sa odstráni vo vákuu. Zmes sa zriedi etylacetátom, organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom sodným. Roztok sa skoncentruje, pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Po vysušení sa získa 2,6 g žltej pevnej látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m /e): M+H 412,8 a 414,9.
Príklad 54
6-Amino-4-(3-bromofenylamino)-7-etoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 2,5 g (6 mmol) 4-[(3-bromofenyl)ammo]-7-etoxy-6-nitrochmolín-3-karbonitrilu, 2,4 g (45 mmol) chloridu amónneho a 1,5 g (27 mmol) železa sa mieša štyri hodiny v 40 ml vody a 40 ml metanolu pod spätným chladičom. Zmes sa zriedi 500 ml horúceho etylacetátu a horúca zmes sa sfiltruje. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a organická vrstva sa vysuší síranom sodným. Roztok sa skoncentruje a oddelí sa 1,5 g béžovej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 382,8 a 384,8.
Príklad 55
8- Metoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 12,6 g (75 mmol) 2-metoxy-4-nitroanilínu a 12,7 g (75 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa udržiava na teplote 120 °C v 100 ml prostriedku Dowtherm cez noc a pri teplote 180 °C počas 20 hodín. Do tejto zmesi sa pridá 300 ml prostriedku Dowtherm. Roztok sa mieša a pod spätným chladičom sa udržiava dvanásť hodín v prostredí dusíka s periodickým oddestilovaním vylúčeného etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka sa spracuje vriacim etanolom a filtráciou sa získa 12 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 245,8.
Príklad 56
4-Chlóro-8-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 4 g (16 mmol) 8-metoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxychloridu fosforečného sa udržiava dve a pol hodiny na teplote spätného toku. Zmes sa rozpustí v 500 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 2,05 g trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 263,7.
Príklad 57
6-Nitro-4-(3-bromofenylamino)-8-metoxychinolín-3-kabonitril
Zmes 1,9 g (7,6 mmol) 4-chloro-8-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu a 0,86 ml (8,3 mmol) 3-bromoanilínu v 95 ml etanolu sa udržiava päť hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Reakčná zmes sa vleje do zriedeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Etanol sa odstráni vo vákuu. Zmes sa zriedi etylacetátom, organická vrstva sa oddelí a vysuší sa chloridom sodným. Roztok sa skoncentruje, pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Po vysušení sa získa 2,3 g žltej pevnej látky:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 398,8 a 400,8.
Príklad 58
6-Amino-4-(3-bromofenylamino)-8-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 2,15 g (5 mmol) 4-[(3-bromofenyl)amino]-8-metoxy-6-nitrochmolín-3-karbonitrilu, 1,95 g (37,5 mmol) chloridu amónneho a 1,26 g (22,5 mmol) železa sa mieša tri hodiny v 40 ml vody a 40 ml metanolu pod spätným chladičom. Zmes sa zriedi 500 ml horúceho etylacetátu a horúca zmes sa sfiltruje. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a organická vrstva sa vysuší síranom sodným. Roztok sa skoncentruje a oddelí sa 0,43 g tmavožltej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 368,9 a 370,9.
Príklad 59
4-Chlorobut-2-ínová kyselina
V 40 ml tetrahydrofuránu sa v prostredí dusíka rozpustí propargylchlorid (2 ml, 26,84 mmol) a ochladí sa na teplotu -78 °C. Po pridaní n-butyllítia (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5 M v n-hexáne) sa mieša pätnásť minút a dve hodiny sa roztokom prebubláva pri teplote -78 °C prúd suchého oxidu uhličitého. Reakčný roztok sa sfiltruje a neutralizuje sa 3,5 ml 10 % kyseliny sírovej. Po odparení roztoku sa zvyšok extrahuje éterom. Eterový roztok sa premyje nasýteným roztokom soľanky a vysuší sa síranom sodným. Po odparení suchého éterového roztoku sa získa 0,957 g (60 %) produktu v podobe oleja: ESMS m/z 116,6 (M + H+).
Príklad 60
4-Dimetylaminobut-2-inová kyselina n-Butyllítium v hexáne (96 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pomaly pridá do l-dimetylamino-2-propínu (20 g, 240 mmol) v 10 ml tetrahydrofuráne v prostredí dusíka. Zmes sa mieša jednu hodinu pro teplote - 78 °C a cez noc sa prebubláva suchý oxid uhličitý. Roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 15,6 g 4-dimetylaminobut-2-inovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e): M-H 126.
Príklad 61 bis-(2-Metoxymetyl)prop-2-inylamín
Propargylbromid (17,8 g 150 mol) a uhličitanu cesného (49 g, 150 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Anorganické soli sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia a získa sa 20 g bis-(2-metoxyetyl)prop-2-inylamínu: hmotové spektrum (m/e): M+H 172.
Príklad 62
4- [bis-(2-Metoxyetyl)amino]but-2-inová kyselina n-Butyllítium v hexáne (42 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pomaly pridá do bis-(2-metoxyetyl)prop-2-inylamínu (18 g, 105 mmol) v 80 ml tetrahydrofuráne v prostredí dusíka. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote - 78 °C, potom sa nechá cez noc prebublávať suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 18 g 4[bis-(2-metoxyetyl)amino]but-2-ínovej kyseliny:
hmotové spektrum (m /e): M-H 214.
Príklad 63
-Metyl-4-prop-2-inylpiperazín
Do zmesi 1 -metylpiperazínu (20 g, 200 mmol) a uhličitanu cesného (65 g, 200 mmol) v 350 ml acetónu sa prikvapká propargylbromid (23,8 g, 200 mol). Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Anorganické soli sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Ogranické extrakty sa odparia, čím sa získa 7,5 g 1-metyl-4-prop-2-inylpiperazínu: hmotové spektrum (m/e): M + H 139.
Príklad 64
4-(4-Metylpiperazín-l-yl)but-2-inová kyselina n-Butyllítium v hexáne (17,2 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pomaly pridá do l-metyl-4-prop-2-inylpiperazínu (6,0 g, 43,5 mmol) v 40 ml tetrahydrofuráne v prostredí dusíka. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 °C a cez noc sa prebubláva suchým oxidom uhličitým. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 7 g 4-(4-metylpiperazín-2-yl)-but-2-inovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e): M-H 181.
Príklad 65
2-Metoxyetyl)metylprop-2-inylamín
Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) sa prikvapká do zmesi N-(2-metoxyetyl)metylamínu (20 g, 225 mmol) a uhličitanu cesného (73 g, 225 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Anorganické soli sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čím sa získa 14 g (2-metoxyetyl)metylprop-2-inylamínu:
hmotové spektrum (m/e): M + H 127.
Príklad 66
4-(2-Metoxyetyl)metylaminobut-2-inová kyselina
Do 2-(metoxyetyl)metylprop-2-inylamínu (12,0 g, 94,5 mmol) v 90 ml tetrahydrofuráne sa v prostredí dusíka pomaly pridá n-butyllítium v hexáne (37,8 ml, 2,5 M v n-hexáne). Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 °C a cez noc sa prebubláva suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 15 g 4-(2-metoxyetyl)metylaminobut-2-ínovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M-H 170.
Príklad 67
Allylmetylprop-2-inylamín
Propargylbromid (33,4 g, 281 mmol) sa prikvapká do zmesi izopropylmetylamínu (20 g, 281 mmol) a uhličitanu cesného (90 g, 281 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Anorganické soli sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čím sa získa 4,6 g allylmetylprop-2-inylamínu: hmotové spektrum (m/e): M + H 110.
Príklad 68
4-(Allylmetylamino)but-2-inová kyselina n-Butyllítium v hexáne (16,4 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pomaly pridá do allylmetylprop-2-inylamínu (4,5 g, 46 mmol) v 50 ml tetrahydrofuráne v prostredí dusíka. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 °C a cez noc sa prebubláva suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná soľ sa odfiltruje. Filtrát sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 4,1 g 4-(allylmetylamino)but-2-inovej kyseliny: hmotové spektrum (m/w): M-H 152.
Príklad 69
4-Metoxymetoxybut-2-inová kyselina
Do suspenzie 8,2 g 60 % hydridu sodného v minerálnom oleji v 271 ml tetrahydrofuráne sa pri teplote 0 °C za miešania v prostredí dudíka prikvapká počas 15 minút 10 g propargylalkoholu. Zmes sa mieša ďalších tridsať minút. Do miešanej zmesi sa pri teplote 0 °C pridá 15,8 g chlórometylmetyléteru. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni. Zvyšok sa destiluje (35 až 38 °C, 0,532 kPa), čím sa získa 8,5 g tekutiny. Destilát sa rozpustí v 200 ml éteru. Roztok sa mieša v prostredí dusíka, ochladí sa na teplotu -78 °C a počas 15 minút pridá 2,5 mmol n-butyllítia v hexá47 noch. V miešaní sa pokračuje ešte jeden a pol hodiny. Suchý oxid uhličitý sa vedie nad povrchom miešanej reakčnej zmesi v prostredí dusíka cez noc pri teplote -78 °C až teplote miestnosti. Zmes sa vleje do zmesi 14 ml kyseliny chlorovodíkovej a 24 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa udržiava jednu hodinu na teplote 100 °C pri 0,532 kPa, čím sa získa 10,4 g 4-metoxymetoxybut-2-inovej kyseliny.
Príklad 70
4-Bromokrotonová kyselina
Spôsobom podľa Brauna (Giza Braun, J.Am.Chem. Soc. 52, str. 3167, 1930) sa ochladí 11,76 ml (17,9 g, 0,1 mol) metyl-4-bromokrotonátu v 32 ml etanolu a 93 ml vody na -11 °C. Reakčná zmes sa intenzívne mieša a po dávkach sa pridá počas jednej hodiny 15,77 g (0,05 mol) jemného práškovitého hydroxidu bámatého. V chladení a v intenzívnom miešaní sa pokračuje približne šestnásť hodín. Reakčná zmes sa extrahuje 100 ml éteru. Vodná vrstva sa spracuje 2,67 ml (4,91 g, 0,05 mol) koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná zmes sa extrahuje 3 až 100 ml dávkami éteru. Spojené éterové extrakty sa premyjú 50 ml soľanky a vysušia sa síranom sodným. Roztok sa vyberie do oleja vo vákuu. Olej sa vyberie približne 400 ml vriaceho heptánu a zostane guma. Heptánový roztok sa oddelí a odparí sa na 50 ml. Po vychladnutí sa získa 3,46 g produktu.
Príklad 71
4-(2-Metoxyetoxy)but-2-inová kyselina
Do suspenzie 6,04 g (151 mmol) 60 % hydridu sodného v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C za miešania prikvapká počas 15 minút 10 g (131,4 mmol) 2-metoxyetanolu. Po jednej hodine sa prikvapká 19,54 (131,4 mmol) 80 % propargylbromidu. Mieša sa počas 17 hodín pri teplote miestnosti, zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa destiluje (48 až 51 °C, 0,532 kPa), čím sa získa 11,4 g bezfarebnej tekutiny. Destilát sa rozpustí v 250 ml éteru a ochladí sa na teplotu -78 °C za miešania v prostredí dusíka. Do tohto roztoku sa počas 15 minút prikvapká roztok 39,95 ml (99,9 mmol) 2,5 M n-butyllítia v hexánoch. Po jednej a pol hodine sa nechá zmesou prebublávať oxid uhličitý za pomalého ohrevu na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa udržiava v prostredí oxidu uhličitého cez noc. Do zmesi sa pridá 100 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej a pevný chlorid sodný. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa udržuje jednu hodinu vo váku, čím sa získa 11,4 g 4-(2-metoxyetoxy)but-2-inovej kyseliny, hmotové spektrum (elektrosprej m/e, negatíve móde): M-H 156,8.
Príklad 72 [4-(3-Bromofenylamino)-3-kyanochmolín-6-yl]amid 4-(2-metoxyetoxy)but-2-inovej kyseliny
Do roztoku 0,56 g (3,54 mmol) 4-(2-metoxyetoxy)but-2-inovej kyseliny a 0,46 g (3,4 mmol) izobutylchloroformátu v 12 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote 0 °C za miešania 0,36 g (3,54 mmol) N-metylmorfolínu. Mieša sa počas pätnástich minút a pridá sa 1,0 g (2,92 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)amino]chinolín-3-karbonitrilu. Mieša sa počas troch hodín pri teplote 0 °C a 17 hodín pri teplote miestnosti a zmes sa vleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 0,53 g 4-[3-bromofenylamino)-3-kyanochinolín-6-yl] amidu 4-(2-metoxyetoxy)but-2-inovej kyseliny v podobe žltého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 480,9.
Príklad 73
4-(Metoxymetoxy)but-2-inová kyselina
Do suspenzie 8,2 g (205 mmol) 60 % hydridu sodného v 271 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C za miešania prikvapká 10,0 g (178,4 mmol) proparylalkoholu. Po tridsiatich minútach sa pridá 15,8 g (196,2 mmol) chlórometyléteru. Po miešaní cez víkend pri teplote miestnosti sa zmes sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa destiluje (35 až 38 °C, 0,532 kPa), čím sa získa 8,54 g bezfarebnej tekutiny, ktorá sa rozpustí v 200 ml éteru a ochladí sa na teplotu -78 °C za miešania v prostredí dusíka. Do tohto roztoku sa počas 15 minút prikvapká roztok 34,1 ml (85,3 mmol) 2,5M n-butyllítia v hexánoch. Po jeden a pol hodine sa zmesou preháňa suchý oxid uhličitý za pomalého ohrevu na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa udržiava cez noc v prostredí oxidu uhličitého. Do zmesi sa pridá 14 ml kyseliny chlorovodíkovej v 24 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa udržiava vo vákuu, čím sa získa 10,4 g 4-(metoxymetoxy)but-2-inovej kyseliny ako kvapaliny.
Príklad 74 [4-(3-Bromofenylamlno)-3-kyanochinlín-6-yl] amid 4-metoxy-metoxy)but-2-inovej kyseliny
Do roztoku 0,51 g (3,54 mmol) 4-(metoxymetoxy)but-2-inovej kyseliny a 0,46 g (3,4 mmol) izobutylchlóroformátu sa pridá pri teplote 0 °C za miešania 0,36 g (3,54 mmol) N-metylmorfolínu. Po 15 minútach sa pridá 1,0 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)amino]chinolín-3-karbonitrilu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes vleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 0,66 g [4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolín-6-yl]amidu 4-metoxymetoxy)but-2-inovej kyseliny v podobe žltého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 465,1 467,0.
Príklad 75
N-[4-[(3-Bromofenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-(bis-(2-metoxyetyl)amino)-2-butinamid
Izobutylchloroformát (0,785 g, 5,75 mmol) sa prikvapká do ľadovo studeného roztoku 4-(bis-metoxyetylamino)-2-butinovej kyseliny (1,9 g, 8,85 mmol) a N-metylmorfolínu (0,9386 g, 9,28 mmol) v 50 ml tetrahydrofuránu v prostredí dusíka. Po tridsaťminútovom miešaní sa prikvapká roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[-(3-bromofenyl)amino]chinolín-3-karbonitrilu v 10 ml pyridínu a zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 0 °C. Reakcia sa ukončí ľadovou vodou, reakčná zmes sa vleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a soľanky a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa skoncentruje a čistí sa bleskovou stĺpcovou chromatografiou. Frakcie produktu sa oddelia a vysušia sa vo vákuu, čím sa získa 0,82 (35 % výťažok) svetlohnedej látky. ESMS m/z 536,1 , 538,1 (M + H+). Teplota topenia 98 až 101 °C.
Príklad 76
N-[4-[(3-Bromofenyl)amino]-3-kyano-6-chinolínyl]-(N-metoxy- etyl-N-metylamino)-2-butinamid
Izobutylchloroformát (0,785 g, 5,75 mmol) sa prikvapká do ľadovo studeného roztoku 4-(N-metoxyetyl-N-metylamino)-2-butinovej kyseliny (1,5 g, 8,84 mmol) a N-metylmorfolínu (1,36 g, 13,3 mmol) v 60 ml tetrahydrofuránu v prostredí dusíka. Po tridsať minútovom miešaní sa prikvapká roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)-ammo]chinolín-3-karbonitrilu v 15 ml pyridínu a zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 0 °C. Reakcia sa ukončí ľadovou vodou, reakčná zmes sa vleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a soľanky a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa skoncentruje a čistí sa bleskovou stĺpcovou chromatografiou. Frakcie produktu sa oddelia a vysušia vo vákuu, čím sa získa 0,32 (15 % výťažok) červenohnedej pevnej látky. ESMS m/z 492,0,494,0 (M + H+). Teplota topenia 95 °C (za rozkladu).
Príklad 77
N-[4-[(3-Bromofenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-(N-allyl-N-metylamino)-2-butinamid
Izobutylchloroformát (0,785 g, 5,75 mmol) sa prikvapká do ľadovo studeného roztoku 4-(N-allyl-N-metylamino)-2-butinovej kyseliny (1,4 g, 8,84 mmol) a N-metylformolínu (0,94 g, 9,3 mmol) v 80 ml tetrahydrofuránu v prostredí dusíka. Po tridsať minútovom miešaní sa prikvapká roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-(3-bromofenyl)amino chinolín-3-karbonitrilu v 15 ml pyridínu a zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 0 °C. Reakcia sa ukončí ľadovou vodou, reakčná zmes sa vleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a soľanky a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa skoncentruje a čistí sa bleskovou stĺpcovou chromatografiou. Frakcie produktu sa oddelia a vysušia vo vákuu, čím sa získa 0,60 g (29 % výťažok) hnedej pevnej látky.
ESMS m/z 474,4, 476,4 (M + H+), Teplota topenia 133 až 135 °C.
Príklad 78 [4-[(3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolín-6-yl]amid l-metyl-l,2,5,6-tetrahydropyridín-3-karboxylovej kyseliny
Roztok 1 g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)amino]-chinolín-3-karbonitrilu a 1,9 g (14,7 mmol) diizopropyletylamínu sa mieša v 19 ml tetrahydrofúránu a po častiach sa pridá pri teplote 0 °C pevný hydrochlorid N-metyl-1,2,5,6- tetrahydronikotinylchloridu. Mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a dve hodiny pri teplote miestnosti, zmes sa vleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Roztok sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prekryštalizuje zo systému metanol/etylacetát, čím sa získa 0,92 g žltého prášku:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 462,4, 464,4.
Príklad 79 [(4-(3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolín-6-y]amid 4-((2S)-2-metoxymetylpyrolidin-l-yl)-but-2-inovej kyseliny
Do ľadového roztoku 1,46 g (7,40 mmol) 4-((2S)-2-metoxymetylpyrolidin-l-yl)-but-2-inovej kyseliny v 85 ml tetrahyrofúránu v prostredí dusíka sa pridá 0,897 g (8,88 mmol) N-metylmorfolínu a 0,811 g ((5,92 mmol) izobutylchloroformátu. Mieša sa počas tridsiatich hodín a za studená sa prikvapká roztok 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofeny)amino]chinolín-3-karbonitrilu v 8 ml pyridínu. Reakčná zmes sa pomaly počas troch hodín zahreje na teplotu 25 °C. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody, pridá sa hydrogenuhliči49 tan sodný a produkt sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení a odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatograíuje na silikagéli (10 % metanolu v etylacetáte). Výťažok je 0,560 g [(4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolín-6-ylamid 4-((2S)-2-metoxymetylpyrolidin-l-yl)-but-2-inovej kyseliny v podobe hnedej peny: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 518,0, 520,0.
Príklad 80
4-((2S)-2-Metoxymetylpyrolidin-l-yl)butinová kyselina
Roztok butyllítia v hexáne (35,9 mmol) sa pridá počas 10 minút do roztoku 5,49 g (35,9 mmol) (2S)-2-metoxymetyl-l-prop-2-inylpyrolidínu v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C v prostredí dusíka. Po jednohodinovom miešaní za studená sa roztok prebubláva oxidom uhličitým pri pomalom ohrievaní na teplotu 25 °C. Mieša sa cez noc, potom sa pridá 100 ml vody, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakty sa vyhodia. Hodnota pH reakčnej zmesi sa nastaví 20 % kyselinou sírovou na 7 a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa suspenduje s metanolom a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 7,06 g (4-((2S)-2-metoxymetylpyrolidin-l-yl)butinovej kyseliny v podobe hnedej peny:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 198,0.
Príklad 81 (2S)-2-Metoxymetyl-l-prop-2-inylpyrolidín
Zmes 4,82 g (41,9 mmol) S-2-(metoxymetyl)pyrolidínu, 13,7 g (41,9 mmol) uhličitanu cesného a 5,00 g (41,9 mmol) propargylbromidu v 80 ml acetónu sa mieša pri teplote 25 °C cez noc. Reakčná zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni. Zvyšok sa zriedi malým množstvom vody a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa éterom. Extrakt sa spracuje prostriedkom Darco, vysuší sa a odparí, čím sa získa 5,93 g (2S)-2-metoxymetyl-l-prop-2-inyl-pyrolidín v podobe žltooranžového oleja: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): 153,8.
Príklad 82 [4-(3-Bromofénylamino-3-kyanochinolín-6-yl]amid 4-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-inovej kyseliny
Do ľadovo studeného roztoku 1,75 g (7,78 mmol) 4-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-inovej kyseliny v 100 ml tetrahydrofuránu v prostredí dusíka sa pridá 0,942 g (9,33 mmol) N-meylmorfolínu a hneď 0,852 g (6,22 mmol) izobutylchloroformátu. Mieša sa pošas 30 minút za studená a prikvapká sa roztok 1,05 g (3,11 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)aminochinolín-3-karbonitrilu v 8 ml pyridínu. Mieša sa počas piatich hodín za studená a reakčná zmes sa vleje do zmesi ľadovej vody a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakty sa vysušia a odparia. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (20 % metanolu v etylacetáte) sa získa 0,590 g [4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolín-6-yl]amid 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-inovej kyseliny v podobe hnedej peny: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 546,0, 548,1.
Príklad 83
4-(l,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-inová kyselina n-Butyllítium v hexáne (55,8 mmol) sa prikvapká do roztoku 10,1 g (55,8 mmol) 3-(l,4-dioxa-8-azaspiro
4,5 dec-8-yl)but-2-inu v 185 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C v prostredí dusíka. Po jednohodinovom miešaní sa pri teplote -78 °C prebubláva roztokom oxid uhličitý pri pomalom ohreve na teplotu 25 °C. Po miešaní cez noc sa reakčná zmes zriedi 100 ml vody, extrahuje sa etylacetátom a extrakty sa vyhodia. Hodnota pH reakčnej zmesi sa nastaví na 62M kyselinou sírovou a zmes sa odparí. Zvyšok sa suspenduje s metanolom a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 4,5 g 4-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)but-2-inovej kyseliny v podobe hnedej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 225,8.
Príklad 84
3-(l,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-but-2-ín
Zmes 10,0 g(69,9 mmol) l,4-dioxa-8-azaspiro 4,5 dekanu, 22,8 g (69,9 mmol) uhličitanu cesného a 8,32 g (69,9 mmol) propargylbromidu v 165 ml acetónu sa mieša cez noc pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa sfiltruje a filtrát sa odparí dosucha. Pridá sa malé množstvo vody a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zvyšok sa extrahuje éterom. Éterové extrakty sa spracujú prostriedkom Darco, vysušia sa a odparia, čím sa získa 10,8 g (3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ín v podobe oranžového oleja: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 181,8.
Príklad 85 [4-(3-Bromofenylamino)-6-(2-etoxy-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)chinolín-3-karbonitril
Zmes 1,00 g (2,95 mmol) 6-amino-4-(3-chlórofenylamino)-chinolín-3-karbonitrilu, 20 ml etanolu a 0,873 ml (5,90 mmol) 3,4-dietoxy-3-cyklobutén-l,2-dionu sa udržiava na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po štyroch hodinách sa ohrev odstaví, zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 25 °C a mieša sa cez noc. Roztok sa dekantuje a rozpúšťadlo sa odstráni. Pridá sa éter na kryštalizáciu, pevné látky sa oddelia a vysušia sa. Varia sa v etylacetáte na odstránenie cyklobuténovej východiskovej látky. Vysuší sa vo vákuu, čim sa získa 249 mg žltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 463,2.
Príklad 86
4-(4-Chloro-2-fluoroťenylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 2,0 g 4-chlóro-6,7-dimetoxychinolm-3-karbonitrilu, 1,46 g 4-chlóro-2-fluoroanilínu, 0,925 g pyridínhydrochloridu a 125 ml etoxyetanolu sa mieša jednu hodinu v prostredí dusíka pri teplote spätného toku. Zmes sa ochladí, pridá sa do 1000 ml vody. Do zmesi sa pridá uhličitan sodný do hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, čím sa získa 2,61 g 5-(4-chlóro-2-fluoroťenylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 139 až 141 °C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 357,9.
Príklad 87
4-(4-Chloro-2-íluoroťenylamino)-6,7-dihydroxychinolín-3 -karbonitril
Zmes 0,358 g 4-(4-chloro-2-fluoroťenylaimno)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu a 3-pyridínhydrochloridu sa mieša dvadsať minút v prostredí dusíka pri teplote 210 až 220 °C. Zmes sa ochladí a pridá sa do 50 ml 3 % roztoku hydroxidu amónneho. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, čím sa získa 0,302 g 4-(4-chlóro-2-fluoroťenylamino)-6,7-dihydroxychmolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky s teplotou topenia 270 až 272 °C: hmotové spektrum (EI, m/e): M 329,0363.
Príklad 88
4-(4-Chloro-2-fluorofenylamino)-6-metoxy-7-(2-pyridin-4-yl-etoxy)chinolín-3-karbonitril
Do roztoku 0,655 g trifenylfosfmu v 20 ml tetrahydroťuránu sa prikvapká 0,348 mg dietylazodikarboxylátu. Roztok sa mieša jednu minútu a pridá sa do zmesi 0,330 g 4-(4-chloro-2-íluorofenylamino)-6,7-dihydroxychinolín-3-karbonitrilu a 0,500 g 2-(4-pyridyl)etanolu v 100 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša štyri hodiny pri teplote miestnosti a pridá sa 10 ml metanolu.
Do roztoku 0,655 g trifenylfosfmu v 20 ml tetrahydrofuránusa prikvapká 0,348 mg dietylazodikarboxylátu. Roztok sa mieša jednu minútu a pridá sa do uvedenej zmesi. Zmes sa mieša cez noc a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni z frakcií, čím sa získa 0,034 g 4-(4-chlóro-2-íluorofenlamino)-6-metoxy-7-(2-pyridin-4-yl-etoxy)chinolín-3-karbonitrilu v podobe bieleho vosku: hmotové spektrum (EI, m/e): M 448,1104. Regiochémia bola určená nepochybne analýzou NMR (Proton,DQF-COSY, NOESY. (1H’3C)-HMQC,(1H13C)-HMBC,('H15N)-HMBC.
Príklad 89 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amiddihydrochlorid 4-[(2-metoxyetyl)metylamino]but-2-énovej kyseliny
Do miešaného roztoku 1,2 g (3,5 mmol) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 0,52 g (4,0 mmol) diizopropyletylamínu v 40 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C sa pridá roztok 4-bromokrotonylchloridu v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 45 minútach sa pridá 1,87 (21 mmol) 2-metoxyetylmetylamínu. Po jednej hodine pri teplote miestnosti sa zmes vleje do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organický roztok sa suší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli. Produkt sa eluuje systémom etylacetát/metanol/trietylamín 40 : 8 : 1, čím sa získa 0,87 g voľnej zásady. Zásada sa rozpustí v 20 ml etylacetátu a pridá sa 10 ml roztoku hydrogenchloridu v éteri. Pevná látka sa oddelí, čím sa získa 1,02 g [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amiddihydrochlorid 4-[(2-metoxyetyl)-metylamino]but-2-énovej kyseliny v podobe žltého prášku:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 498,0, (M+ 2H+2 248,5.
Príklad 90 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amiddihydrochlorid (S)-4-(2-metoxymetylpyrolidin-l-yl-but-2-énovej kyseliny
Spôsobom podľa príkladu 89 sa prevedie 1,2 g (3,5 mmol) 6-amino-4-(3-chlóro-4-íluorofenylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 2,4 g (21 mmol) (S)-(+)-(2-metoxymetyl)pyrolidínu na 1,5 g [4-(3-chlóro51
-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amiddihydrochlorid (S)-4-(2-metoxymetylpyrolidin-l-yl)but-2-énovej kyseliny v podobe žltého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej m/e: M + H 524,0 (M+ + 2H)+2 262,4.
Táto reakcia sa môže zrealizovať tiež s (R)-(-)-2-(metoxymetyl-pyrolidínom alebo s racemickým 2-(metoxymetyl)pyrolidínom za získania R-enantioméru alebo racemátu.
Príklad 91 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylammo)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amidhydrochlorid 4-(3-hydroxymetylpiperidin-l-yl)but-2-énovej kyseliny
Spôsobom podľa príkladu 89 sa 1,1 g (3,2 mmol) 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 2,2 g (19,2 mmol) 3-hydroxymetylpiperidín prevádza na 0,76 gg titulnej zlúčeniny, získanej v podobe žltého prášku: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e: M+H 524,0, (M+ 2H)+2 262,3.
Príklad 92 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl]amid 4-( 1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5]dec-8-yl)but-2-énovej kyseliny
Spôsobom podľa príkladu 89 sa 1,05 g (3,06 mmol) 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 2,6 g (18,4 mmol) l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu prevádza na 0,62 g titulnej zlúčeniny. Získaná voľná zásada má podobu žltého prášku:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 552,0, (M+ 2H)+2 270,5.
Príklad 93 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-(2-hydroxymetylpiperidin-l-yl)but-2-énovej kyseliny
Spôsobom podľa príkladu 89 sa 1,05 g (3,06 mmol) 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu a 2,1 g (18,4 mmol) 2-hydroxymetylpiperidínu prevádza na 0,67 g titulnej zlúčeniny. Získaná voľná zásada má podobu špinavobieleho prášku:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 524,3, (M + 2H)+2 267,7.
Príklad 94 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-bromut-2-énovej kyseliny
Spôsobom podľa príkladu 15 sa 4-bromokrotonylchlorid a 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxychinolin-3-karbonitril sa prevádza na titulnú zlúčeninu získanú v podobe pevnej látky, ktorá sa môže čistiť varom v metanole.
Príklad 95
-3- [4-(3 -Chlóro-4-fluorofenylamino)-3 -kyano-7-metoxychinolín-6-ylkarbamoyl] allyl)-5 -metyltiazol-3-iumbromid
Roztok 0,5 g (1 mmol) [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl]amidu 4-bromo-but-2-énovej kyseliny a 0,6 g (6,1 mmol) 5-metyltiazolu sa udržiava štyri hodiny na teplote spätného toku. Zmes sa zriedi etylacetátom a ochladí sa. Pevná látka sa oddelí a prekryštalizuje sa zo systému metanol/acetón/etylacetát, čím sa získa 0,2 g titulnej zlúčeniny v podobe žltého prášku : hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+ 508,0, (M + 2H)+2 254,4, 255,1.
Príklad 96
3-{3-[4-(3 -Chlóro-4-fluorofenylamino)-3 -kyano-7-metoxychinolín-6-ylkarbamoyl] allyl} -4-metyltiazol-3 -iumbromid
Roztok 0,7 g (1,4 mmol) [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl]amidu 4-bromobut-2-énovej kyseliny a 0,85 g (8,6 mmol) 4-metyltiazolu sa udržiava 17 hodín na teplote spätného toku. Zmes sa zriedi etylacetátom a ochladí sa. Pevná látka sa oddelí a prekry štalizuj e sa zo systému metanol/acetón/etylacetát, čím sa získa 0,3 g titulnej zlúčeniny v podobe žltého prášku : hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+ 507,9, 509,8 (M + H)+2 254,4, 255,1.
Príklad 97
Metyl-4-benzyloxy-2-(dimetylaminometylénamino)-5-metoxybenzoát
Miešaná zmes 70,0 g (244 mmol) metyl-2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzoátu (Phytochemistry 15, str. 1095, 1976) a 52 ml dimetylformamid/dimetylacetálu sa udržiava jeden a pol hodiny na teplote 100 °C a odparí sa priamo vo vysokom vákuu, čím sa získa 81,3 g špinavej bielej pevnej látky s teplotou topenia 134 až 140 °C, NMR (CDC13) d 3,01 (s, Me2N).
Príklad 98
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril • Do zmiešaného roztoku 26,9 ml n-butyllítia (2,5M v hexáne) v 50 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C sa pridá 3,51 ml acetonitrilu v 20 ml tetrahydrofuránu počas desiatich minút. Mieša sa počas tridsiatich minút pri teplote -78 °C a zmes pracuje 10 g metyl-4-benzyloxy-2(dimetylamino-metylénamino)-5-metoxybenzoátu v 20 ml tetrahydrofuránu počas 5 minút. Po 15 minútach pri teplote -78 °C sa zmiešaná zmes udržuje 30 minút na teplote 0 °C. Spracuje sa 5 ml octovej kyseliny, ohreje sa na teplotu 25 °C a mieša sa 30 minút. Zmes sa odparí do sucha a zriedi sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná špinavobiela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, etylacetátom a éterom. Po vysušení sa získa 4,5 g 7-benzyloxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavej bielej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 255 °C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 307.
Príklad 99
7-Benzyloxy-4-chlóro-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Do zmiešanej suspenzie 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v 10 ml metylénchloridu sa pridá 5 ml oxalylchloridu (2M v metylénchloride) a 2 kvapky N,N- dimetylformamidu. Zmes sa udržuje 20 minút na teplote spätného toku a pridáva sa do nej vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do ukončenia vývoja bublín. Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa odparí na malý objem a potom sa nechá prejsť vrstvou magnezolu. Eluuje sa 50 ml metylénchloridu a po odparení sa získa 0,6 g 7-benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe bledožltej pevnej látky s teplotou topenia 282 až 284 °C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 325.
Príklad 100
4-Chlóro-7-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Miešaná suspenzia 0,54 g 7-benzyloxy-4-chlóro-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v 10 ml metylénchloridu sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa 10 ml chloridu bóritého (IM v metylénchloride). Zmes tmavne pri ohreve na teplotu miestnosti a pevná látka sa vyzráža. Po jednohodinovom miešaní už nie je vidno nijakú reakciu. Pevná látka (nezreagovaná východisková látka) sa odfiltruje, zvyšný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a prikvapká sa metanol. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v systéme metylénchlorid/metanol/acetón. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou na silikagéli s gradientom rozpúšťadla 1 až 5 % metanolu v metylénchloride, čím sa získa 0,075 g 4-chlóro-7-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 245 °C (za rozkladu):
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 235,2.
Príklad 101
4-Chlóro-6-metoxy-7-(3 -pyridin-4-ylpropoxy)chinolín-3 -karbonitril
Zmes 0,070 g 4-chloro-7-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,062 g 3-(4-pyridyl)-l-propanolu a 0,235 g trifenylfosfínu v 3 ml metylénchloride sa v prostredí dusíka ochladí na teplotu 0 °C. Prikvapká sa 0,14 ml dietylazodikarboxylátu. Po tridsiatich minútach sa nechá reakčná zmes ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšie dve hodiny. Zmes sa skoncentruje na 1 ml a čistí sa chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu rozpúšťadla 1 až 2 % metanolu v metylénchloride, čím sa získa 0,090 g 4-chlóro-6-metoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavobielej gumy.
Príklad 102
4-(3-Hydroxy-4-metylfenalamino)-6-metoxy-7-(3-pyridin- 4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,090 g 4-chlóro-6-metoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)-chinolín-3-karbonitrilu, 0,050 g 3-hydroxy-4-metylanilínu, 0,039 g pyridínhydrochloridu a 3 ml etoxyetanolu sa mieša v prostredí dusíka 20 minút pri teplote spätného toku. Zmes sa ochladí a sfíltruje. Produkt sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitaku sodného, vodou a vysuší sa, čím sa získa 0,080 g 4-(3-hydroxy-4-metylfenylamino)-6-metoxy-7-(3-pyridm-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrilhydrochloridu v podobe pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 153 °C (za rozkladu):
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 440,9.
Príklad 103 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychínolín-6-ylj amid 4 díaIyamino-but-2-enovej kyseliny
Roztok 0,24 g (0,5 mmol) 4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amidu 4-bromobut-2-énovej kyseliny v 1 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a 4 ml tetrahydrofuránu sa mieša tri hodiny s 0,49 ml (4 mmol) dialyamínu. Rakcia sa ukončí 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml etylacetátu. Nerozpustná zrazenina sa oddelí a premyje sa vodou, čím sa získa 23,7 mg [4-(3-chlóro-4-fluórfenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amidu 4-dialyamino-but-2-enovej kyseliny (voľná zása53 da): hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M+H 506,0. Etalacetátová vrstva sa premyje vodou. Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt čistí preparatívnou chromatografiou HPLC, stĺpec C18, gradient od 2 % acetónitrilu obsahujúceho 0,05 % triflóroctovej kyseiny, do 100 % acetónitrilu obsahujúceho 0,05 % trifluóroctovej kyselinu za 12 min.), čím sa získa 97,9 mg produktu v podobe bis-trifluoroacetátovej soli: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 506,0.
Príklad 104 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl] amid 4-[bis-(2-metoxyetyl)amino-but-2-énové kyseliny
Takým istým spôsobom ako podľa príkladu 103 sa prevedie [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-brómobut-2-enové kyseliny a bis(2-metoxyetyl)amín na 52,3 mg [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-[bis(2-metoxyetyl)amino-but-2-enovej kyseliny v podobe bis-trifluoracetátovej soli: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 542,0.
Príklad 105
3-Kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-([l,3]dioxolan-2-yl- metylmetylamino)but-2-énovej kyseliny
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 103 sa prevedie [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl] amid 4-brombut-2-enovej kyseliny a [l,3]diololán-2-ylmetylmetylamín na 116,2 mg na 3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl] amid-3-([l,3]-dioxolán-2-ylmetylmetylamino)but-2-enovej kyseliny v podobe bis-triflóracetátovej soli:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 526,0.
Príklad 106 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6- yljamid 4-[bis-(2-metoxyetyl)amino]-but-2-énovej kyseliny
Takým istým spôsobom ako podľa príkladu 103 sa prevedie [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-bromobut-2-enovej kyseliny a bis(2-hydroxyetyl)amin na 22,2 mg [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl] amid 4-[bis(2-hydroxyetyl)amino but-2-enovej kyseliny v podobe bis-trifluóracetátovej soli (vo forme voľnej zásady):
hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M+H 514,0 a 60,7 mg [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-[bis-(2-hydroxyetyl)amino]but-2-enovej kyseliny vo forme bis-trifluoracetátovej soli):
hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M+H 514,0.
Príklad 107 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6- yljamid 4-tiomorfolín-4-ylbut-2-enovej kyseliny
Takým istým spôsobom ako podľa príkladu 103 sa prevedie [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl amid] 4-bromobut-2-enovej kyseliny a tiomorfolín na 48,1 mg [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3 -kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-tiomorfolín-4-ylbut-2-enovej kyseliny (vo forme volnej zásady): hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 512,0 a 3 3,2 mg [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl] amid 4-tiomorfolín-4-ylbut-2-enovej kyseliny v podobe bis-trifluóracetátovej soli): hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M+H 512,0.
Príklad 108 (4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6- yl] amid 4- 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl-but-2-enovej kyseliny
Takým istým spôsobom ako podľa príkladu 103 sa prevedie 4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl amid 4-bromobut-2-énovej kyseliny a 4-(2-hydroxyetyl)piperazín na 32,3 mg [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-[4-(2-hydroxetyl)piperazin-l-yl] but-2-énovej kyseliny (voľná báza) a hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 539,1 a 42,2 mg [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl]amid 4-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl] but-2-énovej kyseliny (v podobe voľnej zásady) hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 539,1 a 42,2 mg [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl]but-2-énové kyseliny v podobe bis-trifluóracetátovej soli: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 539,1.
Príklad 109 [4-(3 -Chlóro-4-fluorofenylamino)-3 -kyano-7-metoxychinolin-6-yl] amid 4-( 1,4,7-trioxa-10-azacyklododec-10-yl)but-2- énovej kyseliny
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 103 sa prevedie [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl]amid-4-bromobut-2-énovej kyseliny a l,47-trioxa-10-azacyklododekan na 37,5 mg [4-(3 -chlóro-4-fluorofenylamino)-3 -kyano-7-metoxychinolin-6-yl] amid 4-( 1,4,7-trioxa-10-azacyklododec-10-yl) but-2-énovej kyseliny (voľná báza): hmotové spektrum (elektrosprej(m/e):M +H 584,1 a 17,1 mg [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl]amidu 4-( 1,4,7-trioxa-10-azacyklododec-10-yl)but-2-énovej kyseliny v podobe bistrifluoroacetátovej soli): hmotové spoktrum (elektrosprej, m/e): M + H 584,1.
Príklad 110 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-ylamid 4-(metoxymetylamino)but-2-énovej kyseliny
Zmes 1 g [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amidu 4-brómobut-2-éno-vej kyseliny (2,04 mmol), 1 ekv.) 1,2 g N,O-dimetylhydroxylamínhydrochloridu (12,25 mmol, 9 ekv.) a 1,5 g hydrogenuhličitanu sodného (18,38 mmol, 9 ekv.) v dimetylformamide (10 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá etylacetát a surový produkt sa odfiltruje. Po bleskovej chromatografii (etylacetát/metanol/trietylamín 40 : 4 : 1) sa izoluje 0,486 g [4- (3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl] amidu 4-(metoxymetylamino)but-2-énovej kyseliny (50,7 % výťažok) s teplotou topenia 210 až 217 °C.
Príklad 111 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl]amid 4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)but-2-énovej kyseliny
Zmes 250 mg (0,51 mmol)[4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl]amidu 4-brómobut-2-énovej kyseliny a 103,2 mg (1,02 mmol) 4- hydroxypiperidínu v 2,25 ml dimetylformamide sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zrazenina sa odfiltruje a premyje sa hexánom, čím sa získa prvý výtažok produktu. Filtrát sa extrahuje etyl acetátom a organická vrstva sa čistí preperatívnou chromatografiou TLC, čím sa získa druhý výtažok produktu. Oba výťažky sa spoja na 105,8 mg (41 % výťažok) pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 215 °C.
Príklad 112 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl]amid 4-[l,4']bipiperidin-ľ-yl-but-2-énovej kyseliny
Zmes 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amidu 4-bromobut-2-énovej kyseliny a 172 mg (1,02 mmol) 4-piperidinopiperidínu v 5,0 ml dimetylformamide sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a jednu hodinu pri teplote 60 °C. Vychladnutá suspenzia sa zriedi nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa odparia za získania oleja, ktorý sa čistí preparatívnou chromatografiou TLC, čím sa získa 100 mg (40 % výťažok) žltej pevnej látky s teplotou topenia 140 až 144 °C.
Príklad 113 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6- y 1]amid 4-tiazolidin-3-yl-but-2-énovej kyseliny
Zmes 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amidu 4-brómbut-2-énovej kyseliny a 80 μΐ (1,02 mmol) tiazolidínu v 2,25 ml dimetylformamidu sa mieša 19,5 hodín pri teplote miestnosti. Vychladnutá suspenzia sa zriedi nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa odparia za získania oleja, ktorý sa čistí preparatívnou chromatografiou TLC, čím sa získa 95,6 mg (38 % výťažok) žltej pevnej látky s teplotou topenia 135 až 138 °C.
Príklad 114 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-(2,6 dimetylpiperidín-l-ylbut-2-énovej kyseliny
Zmes 250 mg (0,51 mmol) 4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino) -3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl amidu 4-brómbut-2-énovej kyseliny a 137 μΐ (1,02 mmol) cis-2,6-dimetylpiperidínu v 2,25 dimetylformamidu sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa odparia za získania oleja, ktorý sa premyje hexánom a vysuší sa za zníženého tlaku, čím sa získa 170,4 mg (64 % výťažok) trieslovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 120 až 122 °C.
Príklad 115 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl amid 4- bis-(2-hydroxypropyl)amino] but-2-énovej kyseliny
Zmes 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amidu 4-brómobut-2-énovej kyseliny a 136 mg (1,02 mmol) l,l-iminodi-2-propanolu v 2,25 dimetylformamidu sa mieša tri hodiny pri teplote miestnosti a dve hodiny pri teplote 60 °C. Do vychladenej zmesi sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa odparia za získania oleja, ktorý sa premyje hexánom a vysuší sa za zníženého tlaku, čím sa získa 240,1 mg (87 %) trieslovo zafarbenej pevnej látky s teplotou topenia 122 až 125 °C.
Príklad 116 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-but-2-énovej kyseliny
Zmes 250 mg (0,51 mmol) 4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolin-6-yl amidu 4-brómobut-2-énovej kyseliny a 85 μΐ (1,02 mmol) R-(+)-3-pyrolidinolu v 5,0 ml dimetylformamidu sa mieša štyri hodiny pri teplote miestnosti a jednu hodinu pri teplote 60 °C. Do vychladenej zmesi sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes extrahuje etylacetátom. Extrakty sa odparia za získania oleja, ktorý sa čistí preparatívnou chromatografiou TLC, pričom sa získa 84,2 mg (33 % výťažok) žltej pevnej látky s teplotou topenia 215 až 220 °C.
Príklad 117 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-[(2-hydroxyetyl)metylamino]-but-2-énovej kyseliny [4-(3-Chlóro-4-íluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-brómobut-2-énovej kyseliny (250 mg, 0,51 mmol) a 2-(metylamino)etanol (97 mg, 1,02 mmol) sa za miešania v prostredí dusíka rozpustí v 9 ml bezvodného dimetylformamidu. Po 48 hodinách sa zmes rozdelí medzi nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým, sfiltruje sa a odparí za vzniku gumy. Guma sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím systému etylacetát/metanol/trietylamín (40 :4:1) ako elučného činidla, čím sa získa 183 mg (74 %) vyčisteného produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 210 až 214 °C.
Príklad 118 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl] amid 4-(2,5-dimetylpyrrolidín-l-yl)but-2-énovej kyseliny
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 117 sa necháva reagovať [4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-bromobut-2-énovej kyseliny (0,51 mmol) s 2,5-dimetylpyrrolidínom (1,02 mmol, 101 mg) v dimetylformamide. Surový produkt sa čistí chromatografiou ako podľa príkladu 117 a získa sa 214 mg (82 % výťažok) žltého produktu s teplotou topenia 110 až 113 °C.
Príklad 119 [4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl] amid 4-(4,4-dihydroxipiperidin-l-yl)but-2-énovej kyseliny
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 117 sa mieša [4-(3-chlór-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-metoxychinolín-6-yl]amid 4-bromobut-2-énovej kyseliny (0,51 mmol) v dimetylformamide so 4-piperidonmonohydráthydrochloridom (470 mg, 3,06 mmol) s hydrogénuhličitanom sodným (386 mg, 4,59 mmol) za 24 hodín. Surový produkt sa čistí rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 117 a získa sa 192 mg (72 % výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky s teplotou topenia 225 až 230 °C.
Príklad 120
6-(4-Chlórobutylamino)-4-(3 -chlóro-4-fluorofenylamino)-7 -metoxy-3 -chinolínkarbonitri 1
Do roztoku 1,12 mg 4-chlórobutanolu a 5,3 ml 2M kyseliny sírovej v 11 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá roztok 2,0 g 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxy-3-chinolmkarbonitrilu v 40 ml dimetylformamidu. Pridá sa po častiach 0,4 g bórohydridu sodného. Po jednej hodine sa pridá ďalší 1,0 g aldehydu, 10 ml dimetylformamidu a 5 ml 3M kyseliny sírovej, potom nasleduje pridanie po častiach 0,8 g bórohydridu sodného. Po dvoch hodinách sa zmes vleje do vody a hodnota pH sa nastaví na 9. Zmes sa extrahuje niekoľkokrát etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 6-(4-chlórobutylammo)-4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxy-3-chinolínkarbonitril v podobe oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 121
4-(3 -Chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxy-6-(4-morfolin-4-yl- butylamino)chinolín-3 -karbonitril
Príklad 122
4-(3-Chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxy-6-pyrrolidin-l-yl-chinolín-3-karbonitril
Zmes 2,5 g 6-(4-chlórobutylamino)-4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 7,54 g morfolínu a 0,17 g jodidu sodného v 30 ml dimetylformamidu sa mieša sedem hodín pri teplote 750 °C. Zmes sa vleje do zriedeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevná látka sa oddelí. Tento produkt sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím systému etylacetát/metanol/trietylamín ako elučného činidla. Viacpolámou zložkou (0,54 g) je 4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxy-6-(4-morfolín-4-ylbutylaminochimolín-3-karbonitril, menej polárnou zložkou (0,28 g) je zlúčenina podľa vynálezu 4-(3-chlóro-4-fluorofenylamino)-7-metoxy-6-pyrrolidm-l-yl-chinolín-3-karbonitril, získaný v podobe žltej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 397,4.
Príklad 123
4-(3-Chlóro-4-fluoroanilíno)-7-metoxy-6-(lH-pyrol-l-yl-3-chinolínkarbonitril
Suspenzia dimetylformamidu (4,5 ml) 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluoranilíno)-7-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu (0,2 g, 0,5839 mmol), 2,5 dimetoxytetrahydrofuránu (0,1 ml, 0,77 mmol) a 4- chlóropyridíniumchloridu (0,05 g, 0,333 mmol) sa udržiava cez noc na teplote 108 °C. Reakčná zmes sa zmiesi s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soľanky a etylacetátu. Etylacetátová vrstva sa sfiltruje cez vrstvu silikagélu, vysuší sa, čím sa získa 119 mg 4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-7-metoxy-6-(lH-pyrol-l-yl)-3-chinolínkarbonitrilu v podobe krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 192,5 až 193,5 °C:
hmotová spektrometria s vysokou rozlíšiteľnosťou (elektrosprej, m/e ): M+H 393,0913.
Príklad 124
6-(2-Chlóroetyl)amino -4-(3 -chlóro-4-fluoroanilíno)-7-metoxy-3 -chinolínkarbonitri 1
Do roztoku 1 g 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-7-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu (2,92 mmol) v 20 ml dimetyl- formamidu sa pri teplote 0 °C pridá 50 % vodný roztok chlloroformaldehydu (0,75 ml, 5,84 mmol) a 3M kyselina sírová (2,92 ml, 8,76 mmol) v 5,3 ml tetrahydrofuránu a potom po dávkach 1,1 g prášku bórohydridu sodného (29,68 mmol). Po miešaní zmesi cez noc pri teplote miestnosti sa vyzrážaná zrazenina oddelí a rozdelí sa medzi etylacetát a 10N hydroxid sodný. Organická vrstva sa premyje soľankou a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 0,7648 g požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky. Po prekryštalizovaní z acetonitrilu sa získa 0,5831 g lesklých ihlovitých kryštálov s teplotou topenia 207,2 až 207,8 °C: hmotová spektrometria s vysokou rozlíšiteľnosťou (EI, M/e): 404,060. Filtrát sa spracuje 10N hydroxidom sodným a etylacetátom a po spracovaní uvedeným spôsobom sa získa ďalších 0,38 g surového produktu.
Príklad 125 (l-Aziridinyl)-4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-7-metoxy-3-chinolínkarbonitril
Do roztoku 0,202 g (0,5 mmol) 6-[(2-chlóroetyl)amino]-4-(3-chlór-4-fluoroanilíno)-7-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu v 4 ml dimetylformamidu sa pridá 0,075 g jodidu sodného (0,5 mmol) a 0,069 g uhličitanu draselného (0,5 mmol). Reakčná zmes sa udržiava cez noc na teplote 75 °C, potom sa dekantuje do studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 0,19 g svetlohnedej pevnej látky. Surový produkt sa premyje hexánom a získa sa 0,1 g žltej pevnej látky s teplotou topenia 197 až 199 °C: hmotová spektrometria s vysokou rozlíšiteľnosťou (EI, m/e): M 368,0888.
Príklad 126
-(Dimetylaminometylénamino)-3 -chlórobenzén
Zmes 3-chlóroanilínu (63,8 g, 0,50 mmol) a dimetylformamiddimetylacetalu (106 ml, 0,75 mol) sa udržiava dve hodiny na teplote 100 °C a odparí sa pri teplote 60 °C pri tlaku 0,0665 kPa, čím sa získa 91,8 g jantárovo sfarbeného oleja: ms 183,0 (M +H)+.
Príklad 127
-(Dimetylaminometylénamino)-3 -chlóro-4-nitrobenzén
Do miešaného roztoku l-(dimetylaminometylénamino)-3-chlórobenzénu (67,5 g, 0,37 mol) v 148 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá počas 15 minút 70 % kyselina dusičná (70 ml, 1,11 mol) a ochladí sa na teplotu 10 °C. Do vzniknutého roztoku sa počas tridsiatich minút pridá Ac2O (222 ml, 2,58 mol) za chladenia na udržanie teploty 15 až 20 °C. Roztok sa hreje a udržiava 20 minút na teplote 65 °C. Výsledná exotermická reakcia sa studenou vodou udržiava 45 minút na teplote 65 až 68 °C, potom sa reakčná zmes udržiava 90 minút na teplote 65 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 10 °C, zmiesi sa s dicyklohexylmočovinou a reakcia sa ukončí ľadom a 10N hydroxidom sodným (850 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa opatrne vodou, vysuší sa, sfiltruje cez Magnesol a skoncentruje sa za získania 62,2 g červenej gumovitej látky. Bleskovou chromatografiou zvyšku na silikagéli sa systémom dicyklohexylmočovina/etylacetát/metanol získa jantárovo sfarbená pevná látka s teplotou topenia 78 až 90 °C, ms 228,1 (M + H)+.
Príklad 128
Etylester (E/Z)-2-kyano-3 -(3-chlóro-4-nitrofenylamino)akrylovej kyseliny
Do miešanej zmesi l-(dimetylaminometylénamino)-3-chlóro-4-nitrobenzénu (7,9 g, 35 mmol) a 17,4 ml kyseliny octovej sa pri teplote 25 °C pridá etylkyanoacetát (5,2g, 46 mmol). Výsledná zmes sa udržiava jeden a pol hodiny na teplote spätného toku a mieša sa 45 minút s vodou. Výsledná jantárovo sfarbená pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, potom zmesou hexán/etylacetát (5 : 1) a vysuší sa. Teplota topenia 195 až 205 °C, ms 294,1 (M-H).
Príklad 129 l,4-Dihydrochinolín-7-chlóro-6-nitro-4-oxo-3-karbonitril
Miešaný roztok etylesteru (E/Z)-2-kyano-3-(3-chlóro-4-nitrofenylamino)akrylovej kyseliny (2,36 g, 8,0 mmol) a 240 ml prostriedku Dowtherm A sa udržiava 2 hodiny na teplote 260 °C, zriedi sa hexánom a sfiltruje sa. Takto získaná trieslovo sfarbená pevná látka sa digeruje etylacetátom, sfiltruje sa a vysuší, čím sa získa 1,47 g l,4-dihydrochinolín-7-chlóro-6-nitro-4-oxo-3-karbonitrilu s teplotou topenia 320 až 330 °C (za rozkladu), ms 248,1 (M-H).
Príklad 130
4,7-Dichlóro-6-nitro-3-chinolínkarbonitril
Miešaná zmes l,4-dihydrochinolín-7-chlóro-6-nitro-4-oxo-3-karbonitrilu (14,7 g, 58,9 mmol) a 59 ml oxychloridu fosforečného sa udržiava tri hodiny na teplote spätného toku. Oxychlorid fosforečný sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa zmiesi s metylénchloridom pri teplote 0 °C a spracuje sa suspenziou ľadu a uhličitanu draselného. Zmes sa sfiltruje cez Celit a organická vrstva filtrátu sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a skoncentruje, čím sa získa 10,7 g trieslovo sfarbenej pevnej látky. Prekryštalovaním zo zmesi hexán/dicyklohexylmočovina sa získa 4,7-dichlóro-6-nitro-3-chinolínkarbonitril s teplotou topenia 143 až 153 °C, ms 266,7 (M-H)'.
Príklad 131
4-(3 -Chlóro-4-fluoroanilíno)-7-chlóro-6-nitro-3 -chinolín-karbonitril
Miešaná zmes 4,7-dichlóro-6-nitro-3-chinolínkarbonitrilu (10,7 g, 40 mmol), 3-chlóro-4-fluoroanilínu (7,0 g, 48 mmol), pyridínhydrochloridu (4,6 g, 40 mmol) a 200 ml 2-propanolu sa udržiava jednu hodinu na teplote spätného toku. 2-Propanol sa odparí a zvyšok sa mieša vo vode s hydrogenuhličitanom draselným (hodnota pH približne 8). Výsledná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a zmesou hexán/dicyklohexylmočovina (5 : 1) a vysuší sa. Prekryštalovaním z etylacetátu sa získa 11,3 g žltej pevnej látky s teplotou topenia 259 až 263 °C, ms 377,1 (M + H)+.
Príklad 132
4-(3-Chlóro-4-fluoroanilmo)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-6-nitro-3-chinolínkarbonitril
Miešaná zmes 4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-7-chlóro-6-mtro-3-chinolínkarbonitrilu (1,88 g, 5,0 mmol), N-metylpiperazínu (5 ml, 45 mmol) a 10 ml toluénu sa udržiava 45 minút na teplote spätného toku, zmes sa odparí na odstránenie prchavých látok a mieša sa vo vode s uhličitanom draselným (2,75 g). Výsledná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa, čím sa získa 2,26 g produktu. Roztok v acetóne sa nechá prejsť vrstvou silikagélu s použitím ako elučného činidla systému acetón/metanol/trietylamín (50 : 2 : 1). Po odparení sa získa červená pevná látka s teplotou topenia 240 až 246 °C. ms 441,2 (M+H)+, 221,2 )M+2H)+2, Príklad 133
6-Amino-4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-7-(4-metyl-l-piperazinyl) -3-chinolínkarbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 23 sa redukuje 4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-6-nitro-3-chmolínkarbonitril železným práškom a kyselinou octovou v metanole, čím sa získa 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-chinolínkarbonitril v podobe amorfnej pevnej látky, ms 411,2 (M+H)+ , 206,2 (M+2H)+2.
Príklad 134
N-[4-(3-Chlóro-4-fluoroanilíno)-3-kyano-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-6-chinolinyl] -2-butinamid
Do miešaného roztoku 2-butinovej kyseliny (0,25 g, 3,0 mmol) a 1,5 ml dicyklohexylmočovinou sa pri teplote 0 °C pridá dicyklohexylkarbodiimid (0,21 g, 1,0 mmol). Po 15 minútach sa zmes ohreje na teplotu 25 °C, opäť sa ochladí na 0 °C a spracuje sa 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-chinolínkarbonitrilom (0,21 g, 0,50 mmol) a premyje sa 0,5 ml dicyklohexylmočovinou. Výsledná zmes sa mieša osemnásť hodín pri teplote 25 °C a sfiltruje sa na odstránenie dicyklohexylmočoviny. Do filtrátu sa pridá vodný roztok uhličitanu draselného (0,4 g, 3 mmol). Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a skoncentruje. Zvyšok sa v podobe roztoku v dicyklohexylmočovine nechá prejsť vrstvou silikagélu. Produkt sa spracuje systémom acetón/metanol/trietylamín (50 : 2 : 1) a skoncentruje sa, čím sa získa 0,165 g amorfnej pevnej látky: ms 477,2 (M+H)+, 239,1 (M+2H) +2
Príklad 135
3-Chlóro-N-[4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-3-kyano-7-(4-morfolinyl-6-chinolinyl]propanamid
Do miešaného roztoku 3-chlóropropionovej kyseliny (0,65 g, 6,0 mmol) v 3 ml dicyklohexylmočoviny sa pri teplote 0 °C pridá dicyklohexylkarbodiimid (0,41 g, 2,0 mmol). Po 15 minútach sa zmes zahreje na teplotu 25 °C, opäť sa ochladí na 0 °C a spracuje sa 6-amino-4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-7-(4-morfolinyl)-3-chinolínkarbonitrilom (0,40 g, 1,0 mmol) a premyje sa 1 ml dicyklohexylmočoviny. Výsledná zmes sa mieša dvadsať hodín pri teplote 25 °C, zriedi sa dicyklohexylmočovinou a mieša sa s vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa sfiltruje na odstránenie dicyklohexylmočoviny. Organická vrstva filtrátu sa premyje vodou, vysuší sa a skoncentruje. Zvyšok sa v podobe roztoku v dicyklohexylmočovine nechá prejsť vrstvou silikagélu. Produkt sa eluuje systémom dicyklohexylmočovina/etylacetát/ metanol/trietylamín (25 : : 2 : 1) a skoncentruje sa, čím sa získa 0,38 g amorfnej pevnej látky, ms 488,1 (M+H)+.
Príklad 136
N-[4-(3-Chlóro-4-fluoroanilíno)-3-kyano-7-(4-morfolinyl)-6- chinolinyljakrylamid
Do miešaného roztoku 3-chlóro-N-[4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-3-kyano-7-(4-morfolinyl-6-chinolinyljpropanamidu 0,30 g 0,61 mmol v 1,2 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C prikvapká za jednu minútu 1,2 ml 1,0 M KOtBu/tBuOH. Po dvoch hodinách pri teplote 0 °C sa reakcia ukonči pridaním pevného oxidu uhličitého a zmes sa rozdelí medzi dicyklohexylmočovinu a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a odparí, čím sa získa 0,28 g N-[4-(3-chlóro-4-fluoroanilíno)-3-kyano-7-(4-morfolinyl)-6-chinolinyl]akrylamidu v podobe bielej amorfnej pevnej látky, ms 452,2 (M+H)+.
Spôsobom podľa príkladu 1 až 136 a spôsobmi opísanými v patentových spisoch číslo WO-98/43960 a WO-99/09016 sa pripravia zlúčeniny podľa vynálezu, ktorých zoznam je v tabuľke VI. V štvrtom stĺpci sú uvedené teploty topenia v stupňoch Celzia. Vodorovná čiara medzi číslicami nahrádza výraz „až“.
Tabuľka VI
Príklad Zlúčenina Tepl. topenia °C Hm.spekt.
137 [4-(3-bromofenylami- no)-3-kyano-7-etoxychi- nolín-6-yl]amid 4-[(2-metoxyetyl)-metvl-aminolbut-énovei kyseliny amorfná 538,O(M+H)
138 4-(2,4-dichlóro-5-metoxyfenylamino)-7 - [3 -(4-hydroxypiperidin-1 -yl)propoxy]-6-metoxvchinolin-3-karbonitril 122-125 531,0(M+H)
139 4-(2,4-dichlóro-5-metoxyfenylamino)-7 - {3 -[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yljpropoxy} -6-metoxychinolín-3 -karbonitril 133- 137 560,1 (M+H)
140 4-(2-brómo-4-chlórofenylamino-7- (2-[(2-hydroxyetyl) metylamino]etoxv) -6-metoxvchino 1 ín-3 -karbonitri 1 186-188 597,0(M+H) 254,2 (M+ 2H)+2
141 4-(2,4-dichlóro-5-metoxyfenylamino)-7 - {3 -[(2-hydroxyetyl)metyamino]propoxy}-6-metoxy-chinolín 3-karbonitril 129-131 533,O(M+H)
142 4-(2,4-dichlóro-5-metoxyfenyl- amino)-6-metoxy-7-(3-tiomorfolín- -4-vlpropoxy)chinolín-3-karbonitril 116- 118 505,2(M+H)
5 143 4-(2,4-dichlór-5-metoxyfenylamino)-6-metoxy-7-[3-(2-metoxyetylaminolpropoxvl chinolin-3 -karbonitri 1 98-102 529,2(M+H)
10 144 4-(2,4-dichlór-5-metoxyfenyl- amino)-6-metoxy-7-[3-(4-metylpiperidin-l-vllpropoxvlchinolm-3- karbonitril 114- 117 587,2(M+H)
145 4-(2,4-dichlór-5-metoxyfenyl- amino)-7-[3-(2,6-dimetylmorfolín- -4-vl)propoxl-6-metoxvchinolín-3-karbonitril 155-157 545,3(M+H)
15 146 4-(2-bróm-4-chlórfenylamino)- 7-{2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]- etoxv}-6-metoxvchinolm-3-karbonitril 156-158 562,1 (M+H)
147 4-(2-bróm-4-chlór-fenylamino)- 7-[2-(4-hydroxypiperidin-l-yl)- etoxyl-6-metoxvhinolm-3-karbonitril 165-167 533,1(M+H)
20 148 4-(2-bróm-4-chlórfenylamino)-6-metoxy-7-(2-tiomorfolín-4-yletoxvlchinolin-3 -karbonitril 164-166 533,0(M+H)
25 149 4-(2,4-dichlór-5-metoxyfenylamino)-7 - [3 -(2,5 -dimetylpyrolidín-1 -yl)propoxy]-6-metoxy)chinolín-3-karbonitril 115-120 529,2(M+H)
150 4-(2,4-dichlór-5-metoxyfenyl- amino)-7 - [3 -(3 -hydroxypropy 1 -amino)propoxvl-6-metoxv)chmolín-3-karbonitril 142-147 505,2(M+H)
30 151 etylester l-{3-[3-kyano-4-(2,4-dichlór-5-metoxyfenylamino)-6-metoxychinolín-7-yloxy]propylpiperidín-4-karboxvlovei kyseliny 95- 101 587,2(M+H)
35 152 7- [3 -(4-acetyl-l-piperazinyl)- propoxy]-4-[(2,4-dichlór-5-meto- xvfenvl)aminol-6-metoxv-3-chinolínkarbonitril 115-118 558,2(M+H)
153 4-(3 -chlór-4-fluóranilíno)-7 - -metoxy-6-(4-morfolinyl)-3-chino- línkarbonitril 413,2(M+H)
40 154 7-[3-(4-benzylpiperazín-l-yl)- propoxy]-4-(2,4-dichlór-5-metoxy- fenvlaminol-6-metoxvchinolín-3-karbonitril 140-142 606,2(M+H)
45 155 4-(2,4-dichlór-5-metoxyfenylamino)-7 - [3-(2-hydroxyetylamino)propoxy] -6-metoxychinolín-3 - karbonitril 161-164 491,1 (M+H)
156 4-(2,4-dichlór-5-metoxyfenyl- amino)-7 - {3 - [etyl-(2-hydroxy-etyl) aminolpropoxvl -6-metoxvchinolín-3 -karbonitril 162-165 519,2(M+H)
50 157 7-(3-[bis-(2-metoxyetyl)amino]- propoxy)-4-(2,4-dichlór-5-metoxy- fenvlaminol-6-metoxvchinolín-3-karbonitril 112-113 563,1(M+H)
55 158 7- {(3-[bis-(2-hydroxyetyl)amino] propoxy}-4-(2,4-dichlór-5-metoxyfenylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril 156-159 535,1(M+H)
159 4-(3-chlór-4-fluóranilíno-7-(4-morfolinyl)-6-nitro-3 -chinolínkarbonitril 235-239 428,1(M+H)
160 N-[4-(3-chlór-4-fluóramlíno) -3-kyano-7-(4-morfolinyl)-6-chinolinvll -2 -butinamid 260-266d 464,1 (M+H)
5 161 6-amino-4-(3-chlór-4-fluóramorfhá anilíno)-7-(4-morfolinyl)-3 chinolínkarbonitril 398,2(M+H)
162 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilíno)-6-metoxy-7 -(3 - {[2-(4- 75-80 560,2(M+H)
10 morfolinvľletvllaminolDronoxv')-3-chinolínkarbonitril
163 7-{3-[(2-anilínoetyl)amino- propoxy} -4-(2,4-dichlór-5-metoxvanilino)-6-metoxv-3-chinolínkarbonitril 90-94 566,2(M+H)
164 N-[4-(3-chlór-4-fluóranilmo)- amorfná
15 -3-kvano-7-14-morfolinvl)-6-chinolinvl akrylamid
165 4-(3 -chlór-4-fluóranilíno)-7 - {4-[2-(dimetylamino)etyl]-1 -piperazinvl}-6-nitro-3-chinolínkarbonitril 467,2(M+H)
166 6-amino-4-(3-chlór-4-fluórani- 468,2(M+H)
20 líno)-7 - {4- [2-(dimetylamino)ety]- 234,7
-1 -piperazinvl} -3 -chinolínkarbonitril (M+2H)+2
167 N- [4-(3 -chlór-4-fluóranilíno)- 522,2(M+H)
-3-kyano-7-{4-[2-(dimetylamino)-etyl] - 261,7
-1 -piperazinvl} -6-chinolmylakrvlamid ÍM+2HV2
25 168 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilíno)- 53-55 559,3(M+H)
-6-metoxy-7- {[2-[4-(2-metoxyetyl)-1 - 280,2
-piperaziny 1] etyl} amino) -3 -chinolínkarbonitril (M+2H)+2
169 4-(2,4-dichlór-5-metoxyani- 190-191 499,4(M+H)
30 líno)-6-metoxy-7-[3-(2H)-1,2,3-triazol-2-vl)propoxvl-3-chinolínkarbonitril
170 4-(2,4-dichlor-5-metoxyani- lino)-6-metoxy-7 - {3 -(1 H-1,2,3-triazol-l-vl)propoxvl -3 -chinolínkarbonitril 188-190 499,4(M+H)
35 171 4-(2,4-dichlor-5-metoxy- 215-218 456,3(M+H)
anilino)-6-metoxy-7-( 3-tienyl 1-3 -chinolínkarbonitril
172 4-[(E)-2-(2-chinolinyl)etenvll anilín 53-54 572,5(M+H) 286,9 (M+2HV2
40 173 4-(2,4-dichlor-5-metoxyani- lino)-6-metoxy-7 - {[2-(2H-1,2,3- -triazol-2-vDetyllamino}-3-chinolínkarbonitril 210-211 484,1 (M+H)
45 174 4-(2,4-dichlor-5-metoxyani- lino)-6-metoxy-7 - {[2-( 1 H-1,2,3-triazol-l-vl)etvll amino} -3 -chinolínkarbonitril 225-228 484,1 (M+H)
175 4-(2,4-dichlor-5-metoxyanilino)-7-(3 -tienyl)-3 -chinolínkarbonitril 211-212 426,0(M+H)
50 176 4-(2,4-dichlor-5-metoxyani- lino)-6-metoxy-7-[3-( 1 H-1,2,4-triazol-l-vl)propoxyl-3-chinolínkarbonitril 206-208 499,1 (M+H)
55 177 4-(2,4-dichlor-5-metoxyanilino)-7 -3 -(1 H-imidazol-l-yl)propoxy -6-metoxy-3-chinolínkarbonitril 155-170 498,1 (M+H) 249,6 (M+2H)+2
178 4-(2,4-dichlor-5-metoxyani- 187-1880 498,1(M+H)
lino)-6-metoxy-7-[3-(lH-pyrazol-l-vľ)propoxvl-3-chinolínkarbonitril
179 N-3-kyano-4-(2,4-dichlor-5metoxyanilino)-6-metoxy-7-chinolinyl} N- 4-(4-etyl-l-piperazinyl)butyl acetamid 57 599,2(M+H) 300,3 (M+2H)+2
180 N- [3 -kyano-4-(2,4-dichlor- 58,5-59 585,1(M+H)
-5-metoxyanilino)-6-metoxy- 293,2
7-chinolinyl]-N-[3-(4-etyl-l- piperazinvDpropvľlacetamid (M+2H)+2
118-120 574,1(M+H)
181 4-(2,4-dichlór-5-metoxyani1 íno)-6-metoxy-7 - {3 - [4-(2-meto-
xvetvľl-1 -piperazinvl)propoxv)-3-chinolínkarbonitril
182 4-(2,4-dichlór-5 -metoxyanilíno)- 229-230 439,1(M+H)
-6-metoxv-7-(lH-pvrol-1 -ylj-3-chinolínkarbonitril
183 4-(4-bróm-2-fluóranilíno)-6- metoxy-7-[2-(lH 1,2,3-tria- zol-1 -vDetoxvl-3-chinolínkarbonitril 180-182 483,0(M+H)
184 4-(4-bróm-2-fluóranilíno)-6metoxy-7-[2-(2H 1,2,3-triazol-2-v ľ) etoxvl -3 -chiriolínkarbonitril 93-103 483,0(M+H)
185 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilíno)-6-metoxy-7 - [3 -(lH-tetraazol-1 - vrípropox vl-3 -chinolínkarbonitril 210-214 500,l(M+H)
186 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilíno)-6-metoxy-7 - [3 -(2H-tetrazol-2-vl)propoxvl-3-chinolínkarbonitril 228-230 500,0(M+H)
187 4-(4-bróm-2-fluóranilíno)-6metoxy-7 -[2-(lH-l,2,3 -triazol-1 -vľletoxvl -3 -chinolínkarbonitril 180-184 483,0(M+H)
188 4-(4-bróm-2-fluóranilíno)-6metoxy-7-[2-(2H-l,2,3-triazol-2-vľletoxvl -3 -chinolínkarbonitril 95-103 483,0(M+H)
189 4-(2,4-dichlór-5-metoxyanilíno)-7- {3-[(2-(dimetylamino)etyl-(metyl)amíno]propoxy)-6-metoxy-3chinolínkarbonitril 85-90 532,1(M+H) 266,7 (M+ 2H)+2
Priemyselná využitelnosť
Substituované deriváty 3-kyanochinolínu sú inhibítormi proteíntyrozínkinázy vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie napríklad nádorových ochorení a polycistickej ľadvinovej choroby.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Substituovaný derivát 3-kyanochinolínu všeobecného vzorca (ľ) kde
X predstavuje 2,4-dihalogén-5-alkoxyfenylový kruh s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxy skupine;
G] predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
G2 predstavuje skupinu -alkoxy-Het s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine;
Het predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa zo zvyšku piperidínu a piperazínu, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka skupinou R, prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka hydroxyskupinou, skupinou -N(R)2 alebo -OR, prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka jednoväzbovou skupinou - (C(R)2)sOR alebo -(C(R)2)sN(R)2, alebo prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atóme uhlíka dvojväzbovou skupinou -O- alebo -O(C(R)2)SO-; R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu alebo fenylskupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinami, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinami s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinami, kyanoskupinami, azidoskupinami, halogénmetylskupinami, alkoxymetylskupinami s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylskupinami s 2 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylskupinami s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinami, fenylskupinami, tiofenoxyskupinami, benzoylskupinami, benzylskupinami, fenylaminoskupinami, benzylaminoskupinami, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka;
s znamená číslo 1 až 6, pričom keď R znamená alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, je táto skupina viazaná na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
2. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ľ), kde X predstavuje 2,4-dichlór-5-metoxyfenylový kruh a G] predstavuje metoxyskupinu.
3. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ľ), kde G2 predstavuje skupinu -propoxy-Het.
4. Derivát podľa nároku 1, 2 alebo 3 všeobecného vzorca (ľ), kde X predstavuje 2,4-dichlór-5-metoxyfenylskupinu, G] predstavuje metoxyskupinu a G2 predstavuje skupinu -propoxy- Het.
SK389-2001A 1998-09-29 1999-09-22 Substituovaný derivát 3-kyanochinolínu SK287767B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16228998A 1998-09-29 1998-09-29
PCT/US1999/022056 WO2000018740A1 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3892001A3 SK3892001A3 (en) 2001-12-03
SK287767B6 true SK287767B6 (sk) 2011-09-05

Family

ID=22585009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK389-2001A SK287767B6 (sk) 1998-09-29 1999-09-22 Substituovaný derivát 3-kyanochinolínu

Country Status (28)

Country Link
EP (4) EP2896612A1 (sk)
JP (1) JP4537582B2 (sk)
KR (1) KR100736502B1 (sk)
CN (1) CN1144786C (sk)
AR (1) AR035002A1 (sk)
AU (1) AU6159499A (sk)
BE (1) BE2014C048I2 (sk)
BR (2) BRPI9914164B8 (sk)
CA (1) CA2344168C (sk)
CY (2) CY1115124T1 (sk)
CZ (1) CZ303681B6 (sk)
DK (1) DK2253620T3 (sk)
EA (1) EA004427B1 (sk)
ES (1) ES2457396T3 (sk)
FR (1) FR14C0055I2 (sk)
HK (1) HK1208456A1 (sk)
HU (2) HU230728B1 (sk)
IL (2) IL142092A0 (sk)
LT (1) LTPA2014028I1 (sk)
LU (1) LU92428I2 (sk)
NO (1) NO20011574L (sk)
NZ (1) NZ510580A (sk)
PL (1) PL218769B1 (sk)
PT (1) PT2253620E (sk)
SI (1) SI2253620T1 (sk)
SK (1) SK287767B6 (sk)
WO (1) WO2000018740A1 (sk)
ZA (1) ZA200102501B (sk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0008524A (pt) 1999-02-27 2001-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicìclicos, composiçõesfarmacêuticas que contêm esses compostos, seuuso e processos para a sua prerapação
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4939716B2 (ja) * 2000-04-08 2012-05-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
WO2002036570A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
JP2005519876A (ja) 2001-11-27 2005-07-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ２−アミノキノリン化合物
NZ533118A (en) * 2001-11-27 2006-07-28 Wyeth Corp 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
EP1542989B1 (en) 2002-07-31 2007-04-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors
ATE380810T1 (de) 2002-10-09 2007-12-15 Critical Outcome Technologies Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
DK1625121T3 (da) 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Prod Inc Pyrimidinderivater til behandling af abnorm cellevækst
WO2004069827A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
UA80607C2 (en) * 2003-04-09 2007-10-10 White Holdings Corp Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
NZ550796A (en) 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
CA2564199A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2007537230A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の処置用のピリミジン誘導体
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
TW200808732A (en) * 2006-04-14 2008-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SI2068880T1 (sl) 2006-09-18 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
CA2677336A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
NZ586582A (en) 2008-02-07 2012-07-27 Boehringer Ingelheim Int Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
ES2444128T3 (es) 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
EP2318406B1 (en) 2008-07-17 2016-01-27 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
CN101638383B (zh) * 2008-07-29 2013-07-10 北大方正集团有限公司 喹啉衍生物及其药物组合物和用途
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
LT2451445T (lt) 2009-07-06 2019-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw2992, jo druskų ir kietų farmacinių kompozicijų, apimančių šį aktyvųjį ingredientą, džiovinimo būdas
EP2552915B1 (en) 2010-04-01 2017-07-19 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds for the treatment of hiv
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
DK2716633T3 (en) 2011-05-26 2017-07-17 Xuanzhu Pharma Co Ltd QUINAZOLINE DERIVATIVE AS A TYROSIN-KINASE INHIBITOR, PROCEDURE FOR PREPARING IT AND USING THEREOF
CN202470348U (zh) * 2012-02-29 2012-10-03 珠海格力电器股份有限公司 导风板驱动装置及使用该驱动装置的空调室内机
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2016030534A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Tes Pharma S.R.L. INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
IL293770B2 (en) 2015-07-06 2023-07-01 Gilead Sciences Inc Modulators of cot and methods of using them
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN110540534B (zh) * 2019-10-24 2020-11-13 枣庄学院 一种有机中间体化合物的合成方法
WO2021202224A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
JP7446475B2 (ja) 2020-04-02 2024-03-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｏｔ阻害剤化合物を調製するためのプロセス

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470186A (en) 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
GB8804443D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
KR100225721B1 (ko) 1994-02-23 1999-10-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ATE159257T1 (de) 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5343096A (en) 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
CN1230185A (zh) * 1996-07-13 1999-09-29 葛兰素集团有限公司 双环芳杂环化合物用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂
WO1998002434A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2896612A1 (en) 2015-07-22
IL142092A0 (en) 2002-03-10
BRPI9914164B8 (pt) 2021-05-25
HUP0103633A3 (en) 2003-01-28
HUP0103633A2 (hu) 2002-02-28
AU6159499A (en) 2000-04-17
AR035002A1 (es) 2004-04-14
EP1117649A1 (en) 2001-07-25
HU230728B1 (hu) 2017-12-28
IL142092A (en) 2007-07-04
JP2002525359A (ja) 2002-08-13
SI2253620T1 (sl) 2014-06-30
NO20011574D0 (no) 2001-03-28
EA004427B1 (ru) 2004-04-29
CA2344168A1 (en) 2000-04-06
CY2014034I2 (el) 2016-04-13
EP1950201A1 (en) 2008-07-30
LTPA2014028I1 (lt) 2014-08-25
CN1320118A (zh) 2001-10-31
CZ2001957A3 (cs) 2001-09-12
PT2253620E (pt) 2014-04-15
BR9914164A (pt) 2001-06-26
CY1115124T1 (el) 2016-04-13
KR100736502B1 (ko) 2007-07-06
HUS1700048I1 (hu) 2017-12-28
LU92428I2 (fr) 2014-06-10
BRPI9914164B1 (pt) 2019-02-19
EP2253620B1 (en) 2014-03-12
JP4537582B2 (ja) 2010-09-01
FR14C0055I1 (sk) 2014-08-22
BE2014C048I2 (sk) 2019-03-05
EA200100412A1 (ru) 2001-10-22
CZ303681B6 (cs) 2013-03-06
WO2000018740A1 (en) 2000-04-06
EP2253620A1 (en) 2010-11-24
FR14C0055I2 (fr) 2016-06-10
PL218769B1 (pl) 2015-01-30
NO20011574L (no) 2001-05-28
NZ510580A (en) 2003-03-28
KR20010085856A (ko) 2001-09-07
DK2253620T3 (da) 2014-03-31
CA2344168C (en) 2011-04-05
CY2014034I1 (el) 2016-04-13
SK3892001A3 (en) 2001-12-03
PL346972A1 (en) 2002-03-11
CN1144786C (zh) 2004-04-07
HK1208456A1 (en) 2016-03-04
ZA200102501B (en) 2002-01-05
ES2457396T3 (es) 2014-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287767B6 (sk) Substituovaný derivát 3-kyanochinolínu
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
KR100705142B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
CZ299136B6 (cs) Substituované 3-kyanochinoliny
AU2012209038B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003227A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: BOSUTINIB; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/13/818/001 - EU/1/13/818/004 20130327

Spc suppl protection certif: 9-2013

Filing date: 20130904

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: BOSUTINIB MONOHYDRAT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/13/818/001 - EU/1/13/818/004 20130327

Spc suppl protection certif: 160 9-2013

Filing date: 20130904

Extension date: 20240923

MK4A Patent expired

Expiry date: 20190922