CN101638383B - 喹啉衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
通式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，具有优良的酪氨酸特异性的蛋白激酶抑制活性，作为药物，特别是作为各种癌症、基于动脉硬化的疾病或干癣的治疗/预防药是有效的。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的喹啉衍生物。更具体地说，本发明涉及具有酪氨酸特异性蛋白激酶(以下称为酪氨酸激酶)抑制活性的喹啉衍生物。另外，本发明涉及含有该喹啉衍生物和药学上可接受的载体的药物组合物、含有该喹啉衍生物的酪氨酸激酶抑制剂、以及抗癌剂、对基于动脉硬化的疾病及干癣等酪氨酸激酶活性亢进引起的疾病的治疗和/或预防药。
背景技术
在癌症的化学治疗中，多使用抑制DNA合成或直接抑制细胞***的药物。但是，目前这些药物都是作为细胞毒性发挥作用，虽然对急速***的癌细胞有效，但是在多数情况下，由于其细胞毒性不限于癌细胞，因此对正常细胞也显示强的毒性，其结果，在利用这种药物的化学疗法中存在产生副作用的问题。作为以所述以外的机理作用的另外途径，已知有提高对癌细胞的增殖抑制的选择性方法。
酪氨酸激酶，是将蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化的酶，已知在细胞分化、增殖或细胞内信息传导***发挥着重要并且中心的作用。同时考虑到，若酪氨酸激酶活性的控制受到了破坏，则会引起细胞分化、增殖或细胞内信息传递机构的异常，直接涉及到很多疾病的发病。例如除动脉硬化[Am.J.Physiol.，1991，260(4-part 1)，C721-C730；Biochem.Biophys.Commun.，1993，192(3)，1319-1326.等]、干癣[J.Invest.Deruatol.，1990，75，75-95]之外，还发现与正常细胞相比，在肿瘤细胞内酪氨酸激酶活性异常[Cell；1987，50，823]。现在已经明确其中HER2(也称为ErbB2或Neu)、EGF受体等的增殖因子受体酪氨酸激酶(以下称为受体酪氨酸激酶)与癌的形成有很大关系，也发现了在人癌中受体酪氨酸激酶活性亢进[Cancer Res.，1991，51，4430-4435；Cancer Res.，1992，52，3636-3641；Cancer Chemother.Pharmacol.，1993，32，1-19.等]。另外，报道发现这些受体酪氨酸激酶在脑、肺、胃、肠、胰藏、头颈部、食道、膀胧、肾、***、卵巢、乳、子宫、甲状腺等很多的肿瘤中过剩[Med.Bull.，1991，47，87；Expert.Opin.Invest.Drugs，1994，3(6)，577-595；特开平5-208911]。
另外，即使在与癌的转移有很大关系的血管增生中也显示与EGF受体有关[J.Biol.Chem.，1995，912，895-898；Cancer Res.，1995，55，3772-3776]。因此认为抑制酪氨酸激酶的药物，不仅作为所述疾病的预防或治疗药，而且具有新的作用机制，作为适用于多种癌症并且副作用小的抗癌剂也是有效的。目前，各种酪氨酸激酶抑制剂的研究正在进行之中，虽然在特开平6-73025号公报、特开平5-208911号公报、日本特许第2994165号公报、特表平12-508657号公报或Diane H.Boschelli的最近的论文[Drugs of theFuture 199924(5)，515-537；]已经公开，但是仍然没有达到实用的程度。EGF受体、HER2，ErbB3以及ErbB4的四种受体都属于ErbB家族，发现这些受体之间形成异种复合体并在细胞内信息传递中相互作用[J.Clin.Oncol.200119(18s)，32s-40s]。例如，已知由于EGF受体和HER2的共同出现，使只基于EGF受体的癌化进一步加速[Cell 198758，287-292]。另外，有报道在乳腺癌、口腔癌、肺癌等中，一旦共同出现EGF受体和HER2，则导致愈后不良[Clin.Cancer Res.19995，4164-4174]。另外，也有报道在乳腺癌中，EGF受体和HER2的共同出现与内分泌疗法对抗性相关[J.Steroid Biochem.198934，123-131]。
发明内容
本发明目的在于提供抑制EGF受体酪氨酸激酶的药物以及抑制EGF受体酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶双方的药物。EGF受体和HER2的双抑制剂，与只作用单独激酶的药物相比，不仅具有适应症广泛的优点，而且还具有通过双抑制的协同作用发挥更强治疗效果的优点。
本发明的化合物具有持续的酶抑制作用，与以往报道的可逆性抑制剂相比，能够获得优良的治疗效果。
本发明人等为了解决所述课题，进行了锐意的研究，结果发现特定结构的喹啉衍生物具有强的酪氨酸激酶抑制活性和癌细胞的增殖抑制作用，从而完成了本发明。
本发明一方面提供了如通式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体、或者它们的非对映异构体混合物，
式(I)中
[A]：
n表示1或2的整数，
R1表示卤原子、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、或者-NR14R15，其中：R14和R15各自独立表示C1-C5烷基；
R2表示R27SO2NH-，其中：R27表示吗啉代基取代或未取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CHC3OCH2CONH-、CH3SCH2CH2CONH-、NCCH2CONH-、
式中：X表示-C(O)-或-SO2-，R4、R5以及R6各自独立表示氢原子、
式中：R7表示吗啉代基取代或未取代的C1-C5烷基；
R3表示
式中：R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)C1-C5烷氧基取代或者未取代的C1-C5烷基、或c)R8和R9一起形成环并表示通过存在或者不存在-O-或-NR10-的C3-C8环亚烷基，其中R10表示氢原子或C1-C5烷基，m表示0或1的整数，R11、R12各自独立表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、N-甲基-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19，其中R16表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子，u和j表示0或1，v表示1或2的整数，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗啉代、4-C1-C5烷基哌嗪-1-基或二(C1-C5烷基)氨基，其中，1)u和j同时表示0时，v表示2，2)R19表示氰基时，j表示0，
式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-、羰基或-NR20-，其中：R20表示a)氢原子、b)C1-C5烷基磺酰基、c)C1-C5烷酰基、d)C1-C5烷氧基羰基或e)被氰基、羟基或C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，或
式中：r和t各自独立表示1或2的整数，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、羧基、二(C1-C5烷基)氨基；
或者
[B]
n表示1或2的整数，
R1表示卤原子、C1-C5烷氧基、C1-C5烷酰基或C2-C5炔基，
R2表示
式中：R8、R9各自独立表示氢原子、C1-C5烷氧基取代或者未取代的C1-C5烷基，或R8和R9一起形成环表示C3-C8环亚烷基，m表示0或1的整数，R11R12各自独立表示氢原子，Y表示N-甲基-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19，其中R16表示氢原子、或C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子，u和j表示0或1，v表示2，R19表示氢原子、C1-C5烷氧基、吗啉代、4-C1-C5烷基哌嗪-1-基或二(C1-C5烷基)氨基，
式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-、或-NR20-，其中：R20表示C1-C5烷基磺酰基、C1-C5烷酰基、或被氰基或C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，或
式中：r和t各自独立表示2，k表示0，W表示氢原子、羟基或C1-C5烷氧基，
R3表示
式中：X表示-C(O)-，R4、R5以及R6各自独立表示氢原子，或C1-C5烷氧基。
可供选择的，本发明的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，如通式(I)所示，
式(I)中：
n表示1或2的整数，
R1，表示卤原子、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、或-NR14R15，其中：R14和R15各自独立表示C1-C5烷基，
R2表示R27SO2NH-，其中：R27表示吗啉代取代或未取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CH3COCH2CONH-、CH3SCH2CH2CONH-、NCCH2CONH-、
式中：X表示-C(O)-或-SO2-，R4、R5以及R6各自独立表示氢原子或
式中：R7表示C1-C5烷基，
R3表示
式中：R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，m表示1的整数，R11、R12各自独立表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、N-甲基-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19，其中R16表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子，u和j表示0或1，v表示1或2的整数，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗啉代、4-C1-C5烷基哌嗪-1-基或二(C1-C5烷基)氨基，其中，1)u和j同时表示0时，v表示2，2)R19表示氰基时，j表示0，
式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-、羰基或-NR20-，其中：R20表示氢原子、C1-C5烷基磺酰基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧基羰基或被氰基或C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基、或
式中：r和t各自独立表示1或2的整数，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、羧基、二(C1-C5烷基)氨基。
可供选择的，本发明的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，如通式(I)所示，
式(I)中：
n表示1或2的整数，
R1表示卤原子、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NR14R15，其中：R14和R15各自独立表示C1-C5烷基，
R2表示
式中：X表示-C(O)-或-SO2-，R4、R5以及R6各自独立表示氢原子，或
式中：R7表示吗啉代取代或未取代的C1-C5烷基，
R3表示
式中：R8、R9各自独立表示氢原子、C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，或者R8和R9一起形成环并表示通过存在或不存在-O-、-NR10-的C3-C8环亚烷基，其中R10表示氢原子或C1-C5烷基，m表示0或1的整数，R11、R12各自独立表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、N-甲基-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19，其中R16表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子，u和j表示0或1，v表示1或2的整数，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗啉代、4-C1-C5烷基哌嗪-1-基或二(C1-C5烷基)氨基，其中，1)u和j同时表示0时，v表示2，2)R19表示氰基时，j表示0，
式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-、羰基或-NR20-，其中：R20表示氢原子、或者未取代或被氰基或C1-C5烷氧基取代的C1-C5烷基，或
式中：r和t各自独立表示1或2的整数，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、羧基、二(C1-C5烷基)氨基。
上述喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，在本发明的一些实例中，在通式(I)中，n表示2，R1表示卤原子；在本发明的另一些实例中，在通式(I)中，n表示1，R1表示C1-C5烷氧基、C2-C5炔基或C1-C5烷酰基。
适当的，本发明的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，在通式(I)中，R2表示R27SO2NH-，其中：R27表示C1-C5烷基，C1-C5烷氧基、或
式中：X表示-C(O)-，R4、R5以及R6各自独立表示氢原子。
进一步的，上述喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，在通式(I)中，R3表示
式中：R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，或者c)R8和R9一起形成环，表示C3-C8的环亚烷基或者存在-O-、-NR10-的C3-C8的环亚烷基，其中R10表示氢原子，m表示0或1，R11、R12分别表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、N-甲基-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19，其中R16表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子，u和j表示0或1，v表示0或1，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗啉代、4-C1-C5烷基哌嗪-1-基或(C1-C5烷基)氨基，其中，1)u和j同时表示0时，v表示2，2)当R19为氰基时，j表示0，
式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-、-NR20-，其中：R20表示a)氢原子、b)C1-C5烷基磺酰基、c)C1-C5烷酰基、d)C1-C5烷氧基羰基或e)被氰基或C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，或
式中：r和t各自独立表示1或2，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、羧基。
特别的，在通式(I)中，R3表示
式中：R8、R9各自独立a)表示氢原子、b)表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，或者c)R8和R9一起形成环，表示通过存在或不存在-O-、-NR10-的C3-C8的环亚烷基，其中R10表示氢原子，m表示0或1，R11、R12表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、N-甲基-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19，其中R16表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子，u和j表示0或1，v表示2，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗啉代、4-C1-C5烷基哌嗪-1-基或二(C1-C5烷基)氨基，其中，1)u和j同时表示0时，v表示2，2)当R19为氰基时，j表示0，
式中：p和q各自独立表示2或3的整数，Z表示-O-，-NR20-，其中：R20表示a)氢原子、b)C1-C5烷基磺酰基、c)C1-C5烷酰基、d)C1-C5烷氧基羰基或e)未取代或被氰基或C1-C5烷氧基取代的C1-C5烷基，或
式中：r和t各自独立表示1或2，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、羧基。
或者，在通式(I)中，R3表示
式中：R8、R9各自独立a)表示氢原子、b)表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，m表示0或1，R11、R12分别表示氢原子，Y表示
式中：p和q表示2，Z表示-NR20-，其中：R20表示被氰基或C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基。
本发明的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，优选的，在通式(I)中，n表示2，R1表示卤原子，R2表示
式中：X表示-C(O)-，R4、R5及R6表示氢原子，
R3表示
式中：R8、R9表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，m表示0或1，Y表示N-甲基-(N-甲基哌啶4-基)氨基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19，其中R16表示C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子，u和j表示0，v表示2，R19表示二(C1-C5烷基)氨基，或
式中：p和q表示2，Z表示-CO-、-NR20-，其中：R20表示氢原子、C1-C5烷基。
尤其是下式1a或1f所示的喹啉衍生物，或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，
本发明另一方面提供了一种药物组合物，其含有上述任意一种或多种喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物，和药学上可接受的载体。
本发明再一方面提供了上述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物在制备酪氨酸特异性蛋白激酶抑制剂的药物中的用途。其中所述酪氨酸特异性蛋白激酶选自但不限于：表皮生长因子受体酪氨酸特异性蛋白激酶和人表皮生长因子受体2酪氨酸特异性蛋白激酶。
此外，本发明还提供了上述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、它们的溶剂化物、它们的光学活性体或消旋体或者它们的非对映异构体混合物在制备用于治疗和/或预防酪氨酸特异性蛋白激酶的活性亢进引起的疾病的药物中的用途，以及它们在制备用于治疗和/或预防癌症、动脉硬化疾和干癣的疾病的药物中的用途。
另外，在以下本发明中将这些简单称为“酪氨酸激酶抑制剂”。
以下对本发明进行详细说明。
本发明的化合物是上述通式(I)所示的喹啉衍生物。
作为在所述通式(I)的各取代基中定义的卤原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，作为C1-C5烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基等，作为C1-C5烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基等，作为C2-C5链烯基，可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-甲基丙烯-1-基炔基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基等，作为C2-C5炔基，可以举出乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基等，作为C1-C5烷酰基，可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异戊酰基、戊酰基等。
本发明的喹啉衍生物，通过公知的方法依据相应的酸或碱转变为盐。作为盐例如可以举出盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、磷酸盐等的无机酸盐；或蚁酸盐、醋酸盐、丙酸盐、乳酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、安息香酸盐、苯二甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等的有机酸盐。另外，还可以举出钠盐、钾盐等的碱金属盐；镁盐、钙盐等的碱土类金属的盐；或铵盐、药理学上可接受的有机胺盐(四甲基胺、三乙胺、苄胺、苯乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟乙基胺)、赖氨酸、精氨酸等)的盐。
本发明的喹啉衍生物，可以取各种立体结构。例如将手性碳作为中心考虑时，其绝对配置可以是(S)体，也可以是(R)体，或消旋体。纯粹形式的光学异构体或非对映异构体、这些异构体的任意混合物、或消旋体等均包括在本发明的范围之内。
另外，式(I)所示的喹啉衍生物，例如可以是水合物那样的溶剂化或非溶剂化的形式存在，本发明包括具有抗癌活性的所有这种溶剂化形式。
以下，在下表1-6中示出了本发明化合物的优选的具体例子。表中Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
在所述通式(I)所示的化合物中，R2、R3中其中一个含有酰胺键的化合物，例如可以通过以下路线制备(线路1)。
线路1
[式中：R31表示
(式中各符号与所述意义相同。)，另外，R31结合在喹啉环的6位或7位中的任何一方，-NH2和-NO2结合在剩余的一方，其余的符号与所述意义相同。]
例如可以由化合物(I’)通过在四氢呋喃(THF)、***等醚类溶剂；甲苯、庚烷等烃类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等非质子性极性溶剂中；甲醇、叔丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，在0-10等量的三乙胺、或乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺)吡啶(DMAP)等含氮碱或碳酸钠、碳酸氢钠等的无机碱的存在下，或在不存在的情况下，以-20℃～200℃温度使对应的磺酰氯、磺酸酐、酰氯或酸酐反应5分钟-48小时的方法，或者通过使对应的磺酸或羧酸和例如或环己基碳化二亚胺等的碳化二亚胺类；羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮等的活化剂共存的缩合反应制备化合物(I)。另外，可以由2-卤乙基磺酰卤化物和化合物(I’)通过在过剩的三乙胺等的碱存在下或者用碱处理制备乙烯磺酰胺体，另外也可以由化合物(I’)和乙酰基乙烯酮通过在甲苯、乙腈等溶剂中反应而制备乙酰基乙酰胺体。
化合物(I’)可以由对应的硝基化合物(I”)在THF、***等醚类溶剂；甲苯、庚烷等的烃类溶剂、DMF、乙腈等的非质子性极性溶剂中；甲醇、乙醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，在0.1-10等量的盐酸、硫酸等的无机酸；醋酸等的有机酸的存在下或者不存在的情况下，用1-50等量的还原铁、锌末或氯化锡等以+20℃～+200℃的温度反应5分钟-48小时而制备，也可以在0.1-10等量的FeCl3等的铁盐存在下通过使肼反应5分钟-48小时的方法，或者通过基于LiAlH4、NaBH4、NaAlH2(OCH2CH2OMe)2等的金属配位化合物、NaH等的金属氢化物的还原方法而制备。
另外，所述通式(I’)、(I”)、(I)的化合物，可以通过如下方法制备。
(线路2)
[式中：P’表示氨基、硝基、烷氧基、或磺酰胺、丙烯酰胺等的酰胺基，Q表示卤原子、三氟甲磺酰基(OTf)等的消除基，P’和Q结合在喹啉环的6位或7位上；M表示氢原子、Li、MgBr、SnR3、B(OR)2；M’表示Li、MgBr、SnR3、AlR2、B(OR)2、ZrCp2Cl(式中：R表示氢原子或低级烷基，Cp表示环戊二烯基)等的金属原子或原子(团)或Br、I等的卤原子；其它的如同前述定义]。
例如可以由化合物(II’)和化合物(III)或化合物(III’)通过在THF、***等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂；DMF、二甲基亚砜、乙腈等非质子性极性溶剂中；甲醇、叔丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，在0-10等量的三乙胺、或乙胺、吡啶等含氮碱或碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯等的无机碱、0.001-0.5等量的Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、(PPh3)2等的铯的配位化合物、0.001-0.5等量的CuI等的铜化合物的存在下，以+20℃～+200℃温度使反应5分钟～48小时制备化合物(I’)、(II’)或(I)。此时，化合物(III)(M＝H)可以使用在THF、***等的醚类溶剂、苯、甲苯等的烃类溶剂中，例如可以使丁基锂等烷基锂、溴化乙基镁等的格利雅试剂作用而调配的乙炔化物(III)[M＝Li、MgX(X表示卤原子)]，另外，在其中也可以使用例如可以使和氯化三烷基锡化合物、氯化锌或三烷氧基硼化合物作用而调配的(III)[M＝SnR3、ZnCl、B(OR’)2](式中：R表示低级烷基、R’表示氢原子或低级烷基)。另外，在(III’)(M’＝Br、I)的情况下，可以使该化合物(III’)(M’＝Br、I)和(II’)例如在THF、***等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂；DMF、DMSO、乙腈等非质子性极性溶剂中；甲醇、叔丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，在0-10等量的三乙胺、或乙胺、吡啶等含氮碱或碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯等的无机碱、0.001-0.5等量的Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、(PPh3)2或Pd/C等的钯的配位化合物的存在下，通过使0.5-5等量的六甲基二锡或双(频那醇盐)二甲硼烷共存制备所述通式(I’)、(I”)或(I)所示的化合物。另外，可以使(III’)(M’＝Br、I)例如在THF、***等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂，利用正丁基锂、叔丁基锂等进行锂化，形成(III’)(M’＝Li)后，与0.001-0.5等量的Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、(PPh3)2等的钯的配位化合物一起，使与(II’)反应而制备。
由化合物(II’)(P’＝NO2)转换为化合物(II’)(P’＝NH2)的方法，可以使用由上述化合物(I”)还原为(I’)的方法，由化合物(II’)(P’＝NH2)转换为(II’)(P’表示磺酰胺、丙烯酰胺等的酰胺基)可以使用由上述化合物(I’)缩合为(I)的缩合反应。
另外，所述通式(I)所示的化合物中，R2、R3中其中一个以烷氧基表示的化合物也可以通过(II’)(P’表示C1-C5烷氧基)和化合物(III)或化合物(III’)之间的反应制备(路线2)。
另外，所述通式(I’)或(I”)所示的化合物中，R3以
(式中：Y、R8、R9、R11、R12以及m与所述定义相同)表示的化合物，可以由所述通式(I’)或(I”)所示的化合物中R3以
(式中：Y、R8、R9、R11、R12以及m与所述定义相同)表示的化合物，例如在THF、***等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷等卤代烃、DMF、乙腈等非质子性极性溶剂中；甲醇、叔丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合溶剂中，通过基于将0.0001-0.5等量的Pd/BaSO4、PtO2、Pd/C等作为催化剂的催化加氢还原的方法或例如利用0.1-5等量的LiAlH4、(i-Bu)2AlH、二甲硼烷的氢金属化反应，接着进行水解的方法而制备。
以下叙述化合物(III)和(III’)的制备方法。
化合物(III)，例如可以由对应的炔系化合物(III)(M＝H)在THF、***等醚类溶剂；甲苯等烃类溶剂；DMF、乙腈等非质子性极性溶剂中或它们的混合溶剂中或在无溶剂的条件下，以-30℃～+150℃的温度，通过例如利用LiAlH4、(i-Bu)2AlH、R3SnH、Cp2Zr(H)Cl、Cp2TiCl2-RMgX(Cp表示环戊二烯基，R表示低级烷基，X表示卤原子)的氢金属化反应而制备。另外，也可以通过例如利用碘、N-碘化琥珀酰亚胺、N-溴化琥珀酰亚胺等的卤化剂对它们进行补充而转换为化合物(III’)(M’＝Br、I)。
(线路3)
[式中：R23表示
(式中：各符号与上述意义相同。)，X1、X2同时或一方表示溴原子或氯原子]。
化合物(III)(M＝H)例如可以通过路线3所示的方法进行制备。即，可以在将对应的醇氧化而制备的醛中，通过在二氯甲烷、四氯化碳等适当的溶剂中，例如各自0.1-10等量的四溴化碳以及三苯基膦，在-20℃～+50℃的温度下使反应5分钟-48小时反应的方法或者在THF、***等溶剂或它们的混合溶剂中，例如在-10℃～+100℃的温度使(EtO)2P(O)CCl3和正丁基锂等有机锂化合物反应5分钟～48小时的方法而制备卤代链烯，进而例如在THF、***等溶剂或它们的混合溶剂中，用正丁基锂等的有机锂化合物在-100℃～+100℃的温度下对其处理5分钟～48小时后，通过水解的方法制备化合物(III)。也可以根据需要保护化合物中的官能团而进行该转换。
(路线4)
[式中：R24表示氢原子或三烷基甲硅烷基，M1表示Li、MgBr或CeCl3等的金属原子(团)，R27表示氢原子、C1-C5烷基或C1-C5烷酰基，R25、R26或各自表示R16-(CR17R18)v-(CO)j-R19(式中各符号与所述意义相同)，或和一起形成环，
(式中各符号与所述意义相同)或
(式中各符号与所述意义相同。)。]
另外，尤其在制备化合物(III)(m＝0，M＝H，Y如上所定义，但是除去Y＝H的情况)时(路线4)，可以在对应的酮或醛中，通过在THF、***、甲苯等适当的溶剂中，使乙炔基镁卤化物、三甲基甲硅烷基乙炔化锂或可以使它们与例如CeCl3反应而调配的乙炔基锂化合物等的乙炔化剂在-100℃～+100℃的温度反应5分钟～48小时而制备醇化体(III)(m＝0，M＝H，Y＝OH)。可以由醇化体在二氯甲烷、甲苯、乙腈等的适当溶剂中，在吡啶或者三乙胺等的碱存在下或者这些碱兼作溶剂用，使用醋酸酐等的酸酐、乙酰氯等的酰氯等的酰化剂或烷基卤化物、烷基甲磺酸盐等的烷基化剂，通过在0℃～150℃的温度下反应5分钟～48小时而制备酰化体或醚化体(III)(m＝0，M＝H，Y＝C1-C5烷氧基、或者C1-C5烷酰基)。这里，也可以使用在酮中使乙炔化剂反应后，不单独分离醇化体，而是利用酸酐、酰氯等的酰化剂或者烷基化剂直接捕捉***中产生的醇化物的方法。另外，可以由醇化体通过在乙腈、甲苯、THF等的适当溶剂中，以-30℃～120℃的温度在0.0001-0.5等量的适当路易斯酸、例如Sc(OTf)3、BF3.OEt2的存在下，使酸酐、酰氯反应的方法而制备酰化体。在使用三甲基乙炔锂时，可以根据需要在酰化工序或醚化工序前或者之后进行基于常法的脱三甲基甲硅烷基化处理。
可以由酰化体例如在THF、二氯甲烷、甲苯、乙腈等的适当溶剂中，在0.001等量～0.5等量的CuCl、CuI或铜粉等铜化物的存在下，通过使对应的胺在0℃～+100℃的温度下反应5分钟～48小时而制备(III)[m＝0，M＝H，Y＝NR25R26(式中R25、R26同所述定义)]。相对于可以通过这种方法制备的(III)[m＝0，M＝H，Y＝NHR16(式中R16同所述定义)]，可以通过在THF、***等的醚类溶剂；甲苯、庚烷等的烃类溶剂；DMF、二甲基亚砜、乙腈等的非质子性极性溶剂中；甲醇、数丁醇、水等的质子性极性溶剂或它们的混合物溶剂中，在0～10等量的三乙胺、或乙胺、吡啶、DMAP等的含氮碱或碳酸钠、碳酸氢钠等的无机碱的存在下，或者不存在的情况下，使对应的羧酸酰氯或酸酐在-20℃～+200℃反应5分钟～48小时的方法，或者通过基于使对应的羧酸和例如二环己基碳化二亚胺等的碳化或亚胺类、羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮等的缩合剂共存的缩合反应而制备(III)[m＝0，M＝H，Y＝N(R16)-(CO)(CR17R18)v-(CO)j-R19(式中R16～R19、j和v与如所述定义]。
在制备化合物(III)(M＝1-3，M＝H，Y＝NR25R26，R25、R26同所述定义，但除去Y＝H的情况)时，可以由对应的化合物(III)中Y表示氯、溴等的卤原子或以甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐等的消除基表示的化合物，例如在乙腈、THF、DMF等的适当溶剂中，在碳酸钠、二异丙基乙胺、氢化钠等的碱存在下或者不存在的情况下，于-20℃～+150℃的温度下使对应的0.5～100等量的胺反应5分钟～72小时而制备(III)[m＝1～3，M＝H，Y＝NR25R26(式中：NR25、R26同所述定义)]。另外，相对于通过该方法制备的(III)[m＝1～3，M＝H，Y＝NHR16(式中R16同所述定义)]，可以通过与上述(III)[m＝0，M＝H，Y＝NHR16(式中R16同所述定义)]的情况下所用的相同的缩合反应而制备化合物(III)[m＝1～3，M＝H，Y＝N(R16)-(CO)(CR17R18)v-(CO)j-R19(式中R16-R19、j和v与如所述定义]。
本发明的喹啉衍生物，可以用作相对于酪氨酸激酶活性亢进引起的疾病的治疗和/或预防药，即，抗癌剂、相对于基于动脉硬化作用的疾病(例如缺血性心脏病或急性冠状动脉症候群等)或干癣的治疗和/或预防药。
在将所述通式(I)所示的本发明的化合物用作所述目的时，通常是以全身或局部的口服或者非口服的形式给药。给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而不同。通常成年人每人一次1mg～5g的范围，一日一次～数次口服，或者成年人每人一次1mg～5g的范围，一日一次～数次非口服给药，或者一日1～24小时内连续静脉给药。当然，如前述，由于给药量因各种条件而变化，因此有比上述给药量还少的量就足够的情况，也有必须超过上述范围的情况。
在服用本发明的化合物时，可以作为用于口服给药的固体组合物、液体组合物以及其它组合物、用于非口服给药的注射剂、外用剂、贴剂、栓剂等使用。化合物可以单独服用，也可以作为含有药学上可接受的赋形剂的药学上可接受的组合物的一部分服用。也可以同时或依次服用所述通式(I)所示的化合物中的一种以上。
在用于口服的固体组合物中，包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。在胶囊剂中包括硬胶囊和软胶囊。在这种固体组合物中，一种或两种以上的活性物质至少与一种惰性稀释剂、例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微结晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁混合。组合物根据常法可以含有惰性稀释剂以外的添加物，例如滑石粉、硬脂酸镁、固形聚乙二醇、月桂基硫酸钠类的润滑剂；纤维素甘油酸钙类的崩解剂；乳糖类的稳定剂；谷氨酸或天冬氨酸类的溶解辅助剂。片剂或者丸剂，根据需要可以用白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的具有胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包衣，另外也可以进行两层以上的包衣。另外，也可以包含如明胶类的可以吸收物质的胶囊。
用于口服的液体组合物，含有药学上可接受的溶液剂、乳浊剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，还可以含有通常所用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；溶解剂以及乳化剂，例如乙二醇，异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、安息香酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、棉籽油、Apios americanaoil、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。除了这种惰性稀释剂以外，其组合物还可以含有润湿剂、悬浊剂类的辅助剂；甜味剂；风味剂；芳香剂；防腐剂。
悬浊液，除活性化合物外，还可以含有悬浊剂例如乙氧基异硬脂酰基醇、聚氧化乙烯山梨醇以及山梨聚糖、微结晶性纤维素、甲基羟化铝，皂土、琼脂以及西黄芪胶、或者它们的混合物等。
作为用于口服的其它组合物，含有一种或者两种以上的活性物质，包括根据公知的方法形成处方的喷雾剂。该组合物，除含有惰性稀释剂以外，还可以含有亚硫酸氢钠类的稳定剂和保持等渗透性的缓冲剂，例如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸。喷雾剂的制备方法，已经公开在例如美国专利第2868691号和同第3095355号各号公报中。
作为本发明的用于非口服给药的注射用组合物，含有生理学上可接受的灭菌后水性或非水性的溶液剂、悬浊剂、乳浊剂。作为水性的溶液剂、悬浊剂，例如含有注射用蒸馏水以及生理盐水。作为非水性的溶液剂、悬浊剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、乙醇、聚山梨醇酯80等。这种组合物还可以进一步含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、溶解辅助剂(例如谷氨酸、天冬氨酸)类的辅助剂。它们可以例如通过细菌保留过滤器的过滤、通过杀菌剂的配合或照射进行灭菌。另外，它们也可以在制备无菌的固体组合物后，例如在冷冻干燥品的使用前溶解在无菌水或无菌注射用溶剂中而使用。
作为用于非口服的其它组合物，含有一种或者两种以上的活性物质，包括通过常法而形成处方的外用液剂、软膏、涂敷剂、栓剂以及子宫托等。
具体实施方式
以下列举实施例和合成例对本发明进行详细说明，但是只要是不脱离本发明宗旨，都包括在本发明范围之内。本发明不限于以下实施例。在这些中，只要没有特殊记载，各操作都按照以下方式进行。
1)反应操作在环境温度、即18～25℃，于惰性气体、例如氮气气氛下进行。
2)浓缩通过减压下旋转薄膜蒸发进行，干燥例如在无水硫酸钠上进行，通过过滤除去干燥剂。
3)精制中例如采用重结晶、在悬浊状态下进行搅拌的悬洗、升华、或者柱层析(基于快速层析法)。在柱层析中利用适当的展开剂例如氯仿-甲醇等实施。
4)所述通式(I)的目的化合物的结构通过氢(1H或1H)核磁共振(NMR)法(300MHz或270MHz，若没有特殊记载则为300MHz)和/或质谱法来确认。1HNMR若没有特殊指定，则在氘代二甲基亚砜(DMSO-d6、DMSO-d5)或氘代氯仿(CDCl3、CDCl3)中测定，化学位移值是用以四甲基硅烷(TMS)为基准的δ值(δ.ppm)来表示，峰裂分用以下方式表示：s，单峰，d，双峰，t，三重峰，q，四重峰，m，多重峰，br，宽峰。
5)使用下列简称：正己烷(Hex或己烷)；Ac乙酰基；Ms甲磺酰基；Tf三氟甲磺酰基；EDC 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
<合成例1：1-(1，1-二甲基-2-丙基)-4-甲基哌嗪(4a)>
使醋酸1，1-二甲基-2-丙基酯(2-甲基-3-丁炔-2-基醋酸盐)(51.5g，408.2mmol)、氯化铜(I)(2.02g，20.4mmol)、三乙胺(56.6mL，408.2mmol)以及1-甲基哌嗪(54.3mL，489.9mmol)的THF(480mL)溶液在回流下反应2小时。浓缩反应液，在残渣中加入叔丁基甲基醚(200mL)，生成物用稀盐酸萃取。在冰冷下边搅拌萃取液边加入6N氢氧化钠水溶液直至水层显示碱性，用二氯甲烷萃取(500mL×1，150mL×3)。用14％氨水，接着用饱和食盐水清洗萃取液，然后干燥浓缩。通过升华精制生成的茶褐色固体(60℃/5～6Torr)，得到标题化合物的无色结晶(49.07g，72％)。
4a：1H NMR(CDCl3)δppm：1.40(s，6H)，2.28(s，1H)，2.28(s，3H)，2.49(t，4H)，2.69(t，4H)。
<合成例2：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔基]-6-氨基-3-腈基喹啉(2a)>
1)将96.5mmol的4，7-二氯-6-硝基-3-腈基喹啉和14.05g(96.5mmol)的3-氯-4-氟苯胺溶于900ml 2-丙醇中，氮气保护下回流3.5h。TLC(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)无原料点出现。在室温下搅拌过夜，过滤，用2-丙醇洗涤，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氯-6-硝基-3-腈基喹啉36.5g。
2)在4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-氯-6-硝基-3-腈基喹啉(40.1mmol)、1-(1，1-二甲基-2-丙基)-4-甲基哌嗪(4a)(10.0g，60.1mmol)、碘化铜(I)(380mg)以及四(三苯基膦)钯(1.39g)的DMF溶液(70mL)中，在50℃下通入氮气15分钟后，加入三乙胺(13.9mL，100.0mmol)，在油浴温度140℃下搅拌50分钟。放冷后浓缩反应液，加入碳酸氢钠水溶液(300mL)。生成物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，干燥，浓缩。残渣通过硅胶色谱柱层析(氯仿-甲醇；乙酸乙酯-甲醇)，得到目的硝基体的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔基]-6-硝基-3-腈基喹啉(3a)(7.25g)。
3a：1H NMR(CDCl3)δppm：1.54(s，6H)，2.28(s，3H)，2.53(t，4H)，2.82(t，4H)，7.23(t，J＝8.5Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.96(m，1H)，8.06(s，1H)，8.93(s，1H)，9.12(s，1H)，10.02(s，1H)。
3)使硝基体3a(7.64mmol)、醋酸(5mL)和铁粉末(1.71g，30.6mmol)的乙醇(100mL)-水(50mL)悬浊液回流20分钟。在冰冷下向反应液中加入10％碳酸钠水溶液(90mL)，室温下搅拌1小时后，用C盐过滤。残渣用乙醇(150mL×30)清洗，将滤液浓缩后加入水(100mL)，滤取析出物，生成物用水清洗。减压干燥得到目的氨基体4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔基]-6-氨基-3-腈基喹啉(2a)(3.02g)。
2a：1H NMR(CDCl3)δppm：1.55(s，6H)，2.30.(s，3H)，2.53(t，4H)，2.80(t，4H)，4.53(m，2H)，6.97(s，1H)，7.13(s，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.88(s，1H)，7.95(s，1H)，8.61(s，1H)。
<合成例3：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-溴-6-硝基-3-腈基喹啉>
1)2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在2000ml的装有分馏柱的三口反应瓶中，加入280ml(2.5mol)的氰乙酸乙酯、833ml(5.0mol)原甲酸三乙酯、27.8ml醋酐在120℃下反应3h，馏出液蒸馏回收，冷却加入187ml无水乙醇，冷却结晶，过滤得粗品，干燥后用无水乙醇重结晶，得312.2g淡黄色晶体，收率为88.0％。
2)4-羟基-6硝基-7-溴-3-腈基喹啉
将0.324mol的3-溴-4-硝基苯胺(Mieczyslaw Makosza和Maciej Bialecki，JOrg Chem，1998，63，4878-4888)和77.2g(0.456mol)2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯溶于210ml甲苯中回流16h。冰浴冷却，过滤，***洗涤，得到94.2g固体。取得到的固体(37.5g，0.123mol)，2.5L道氏热载体加入到5L三颈瓶中，氮气保护，在256℃回流搅拌1.25h，冷却至室温。得到的固体用2L***稀释，过滤，得到24.2g 4-羟基-6硝基-7-溴-3-腈基喹啉。
3)4-氯-6硝基-7-溴-3-腈基喹啉在1L的圆底烧瓶中，加入77mmol 4-羟基-6硝基-7-溴-3-腈基喹啉和120ml三氯氧磷，氮气保护下回流2.5h。TLC(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)没有原料点剩余。旋转蒸发仪蒸干剩余的三氯氧磷。冰浴冷却剩下的固体，倒入250ml冰水中，3次分别用200ml二氯甲烷提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得到16.3g 4-氯-6硝基-7-溴-3-腈基喹啉。
通过与合成例2-1)同样的方法将该混合物(1.26g)转换为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-溴-3-腈基喹啉(1.38g)。
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-溴-3-腈基喹啉。
1H NMR(DMSO-d6)δppm：7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.13(m，1H)，8.28(s，1H)，8.76(s，1H)，9.39(s，1H)，10.11(s，1H)。
<实施例1>
在室温下将合成例2所得的氨基体2a(13.4mmol)、丙烯酸(1.38mL，20.1mmol)、三乙胺(2.8mL，20.1mmol)以及EDC(3.86g，20.1mmol)的DMF(100mL)溶液搅拌一夜。在反应液中加入丙烯酸(0.46mL，6.71mmol)、三乙胺(0.93mL，6.71mmol)以及EDC(1.29g，6.71mmol)，进一步搅拌一夜。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液(300mL)中，过滤混合物。残渣用水-乙醇清洗，干燥。在水-乙醇中加热搅拌粗精制物后，冷去至室温。滤取沉淀物，干燥，得到目的化合物1a(3.41g，50％)。
1a：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.44(s，6H)，2.15(s，3H)，2.35(t，4H)，2.64(t，4H)，5.89(d，J＝10.3Hz，1H)，6.35(d，J＝16.7Hz，1H)，6.58(dd，J＝10.3，16.7Hz，1H)，7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.86(m，2H)，8.20(s，1H)，8.69(s，1H)，8.73(s，1H)，9.91(s，1H)，10.12(s，1H)。
<实施例2>
利用合成例3得到的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-溴-3-腈基喹啉和1-(1，1-二甲基-2-丙基)吗啉(4b)，通过与合成例2-2)3)相同的方法得到化合物氨基体。通过与实施例1相同的方法由化合物2b得到化合物1b。
其中反应中所用的4b通过与合成例3相同的方法利用吗啉来代替吗啉而制备。
1b(产率87％)：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，2.63(m，4H)，4.19(m，4H)，5.86(d，J＝10.5Hz，1H)，6.36(d，J＝16.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝10.5，16.4Hz，1H)，7.45(t，J＝8.9Hz，1H)，7.85(m，2H)，8.20(s，1H)，8.69(s，1H)，8.73(s，1H)，9.93(s，1H)，10.10(s，1H)。
2b(产率79％)：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，2.67(m，4H)，3.63(m，4H)，5.49(m，2H)，6.93(s，1H)，7.15(s，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.84(s，1H)，7.97(s，1H)，8.63(s，1H)。
4b(产率73％)：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.39(s，6H)，2.33(s，1H)，2.64(t，J＝4.7Hz，4H)，3.72(t，J＝4.7Hz，4H)。
<合成例5：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-溴-3-腈基喹啉(5)>
在乙醇(2.5L，)中加入还原铁(84.28，1.51mol)和1.5mol/L盐酸(605mL)，边搅拌边加热至90℃。每隔30分钟向该混合液中加入4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-溴-3-腈基喹啉30g，共添加4次。使加热回流5小时后，将内温调至50℃，用2当量氢氧化钠水溶液(450mL)和1当量氢氧化钠水溶液调至PH值为7～8，搅拌一段时间。加入乙酸乙酯(1L)和C盐(300g)，继续搅拌一段时间，过滤除去C盐。残渣用THF-乙酸乙酯(1∶1，1L)清洗，减压浓缩滤液。在浓缩液中加入水(1L)，滤取生成物，减压下60℃干燥一夜，得到标题化合物(108.76g)
5：1H NMR(DMSO-d6)δppm：5.64(s，2H)，7.41(t，J＝9.3Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.76(m，1H)，7.91(s，1H)，8.17(s，1H)，8.35(s，1H)，9.71(s，1H)。
<合成例6>[4-(1，1-二甲基-2-丙基)-1-哌嗪基]乙腈(4c)的合成
在1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(350mg，2.3mmol)、碳酸钾(480mg，3.45mmol)的甲基乙基酮(MEK)悬浊液(10mL)中加入溴代乙腈(0.176mL，2.53mmol)室温下搅拌30分钟。反应液用MEK稀释，过滤。浓缩滤液得到标题化合物的白色固体(0.439g，定量的)。
4c：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.43(s，6H)，2.35(s，1H)，2.69(m，8H)，3.54(s，2H).
<实施例3>
1)在化合物5(2.72mmol)、[4-(1，1-二甲基-2-丙基)-1-哌嗪基]乙睛(4c)(624mg，3.26mmol)中加入三乙胺(15mL)和DMF(3.5mL)。对于该混合液进行减压脱气，进行氮气置换3次，加入三苯基膦(35mg，0.16mmol)以及醋酸钯(II)(18mg，0.08mmol)，在80℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱层析(乙酸乙酯-甲醇)，得到目的偶合化合物2c(1.07g)。
2c：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.41(s，6H)，2.34(s，1H)，2.65(m，8H)，3.54(s，2H)，5.51(s，2H)，6.93(s，1H)，7.15(s，1H)，7.23(t，J＝8.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.94(s，1H)，8.12(s，1H)，8.73(s，1H)。
2)在室温下将化合物2c(1.04mmol)、丙烯酸(0.36mL，5.2mmol)、三乙胺(0.22mL，1.56mmol)以及EDC(297mg，1.56mmol)的DMF(7mL)溶液搅拌一夜。减压蒸馏除去反应液，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液(70mL)中，过滤混合物。残渣用水-乙醇清洗。粗精制物通过硅胶柱色谱层析，将得到的固形物用水-乙醇重结晶，得到目的化合物1c(38mg，61％)。
1c：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.41(s，6H)，2.34(s，1H)，2.65(m，8H)，3.54(s，2H)，5.86(d，J＝10.1Hz，1H)，6.32(d，J＝16.9Hz，1H)，6.56(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，7.47(t，J＝8.6Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.20(s，1H)，8.42(s，1H)，8.69(s，1H)，9.81(s，1H)，10.04(s，1H)。
<实施例4～25>
参照以下反应流程5，将与4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-溴-3-腈基喹啉(5)与对应的炔系化合物4作为起始物质，通过与实施例3相同的方法，制备如下表10所示的氨基体2、化合物1。各化合物的光谱数据请见表10
反应流程5
表10
<合成例7～12>炔系4的合成
在所述实施例3～25中作为起始物质使用的炔系化合物4，除去下述合成例所示的情况之外，根据合成例1的方法合成。另外，根据情况使用变换为相应的盐酸盐(4N盐酸-乙酸乙酯)。收率和1HNMR光谱数据记在表中。
<合成例7>
4g：在冰冷下搅拌乙炔基镁卤化物的0.5M THF溶液(360mL，180mmol)，滴下1，3-二乙氧基丙酮(21.93g，150mmol)。在冰冷下搅拌30分钟后，滴下醋酸酐(18.4mg，195mmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，加入氯化氨水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，通过浓缩得到1，1-双乙氧基甲基-2-丙基酯(31.36g，97％)。
使醋酸1，1-双(乙氧基甲基)-2-丙基酯(15.00g，70mmol)、和1-甲基哌嗪(8.41g，84mmol)，氯化铜(I)(350mg)、三乙胺(9.7mL，70mmol)溶解在THF(150mL)溶液中，加热回流2小时。反应结束后，在反应液中加入tBuOMe，用3N盐酸萃取。用6N氢氧化钠水溶液将萃取液中和后，用乙酸乙酯萃取，有机层用7％氯化氨水溶液和水清洗后，用无水硫酸镁干燥，通过浓缩得到标题化合物4g(15.30g，86％)。
<合成例8>
4o：将1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪-4-醇4k[作为起始物质使用4-羟基哌嗪，根据合成例1的方法合成，收率为54％](6.Og，36.0mmol)溶解在THF(100mL)中，加入NaH(1.73g)和碘甲烷(7.7g)，室温下搅拌一天。浓缩反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥。浓缩有机层后，将残渣溶解在乙酸乙酯中，在冰冷下滴加4N盐酸-乙酸乙酯(9mL)，滤取生成的沉淀物，干燥得到4o·HCl(4.0g，51％)。
<合成例9>
4m：在冰冷下搅拌4-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪[作为起始物质使用过剩的哌嗪(2.5等量)，根据合成例1的方法合成，收率为42％](6.0g，40.0mmol)、吡啶(3.50mL)的二氯甲烷溶液(60mL)，加入甲磺酰氯(5.6g)。缓慢升温至室温后，加入水用二氯甲烷萃取。萃取液依次用硫酸铜水溶液、水、以及饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥。浓缩有机层得到化合物4m的淡黄色固体(7.80g，85％)。
<合成例10>
4r：将1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(5.0g，33mmol)、2-氯乙基甲基醚(4.7g，50mmol)、碘化钠(35.0g，233mmol)、碳酸钾(9.2g，66mmol)悬浊于甲基乙基酮(150mL)中，将反应液加热回流3天。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，用3N盐酸萃取。萃取液用6N氢氧化钠水溶液中和后，用二氯甲烷萃取，有机层用水清洗后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在乙酸乙酯中，加入4N盐酸-乙酸乙酯(17.0mL)。过滤析出的结晶，减压干燥得到化合物4r的淡黄色结晶(7.44g，79％)。
<合成例11>
4s：将1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(5.0g，33mmol)、丙烯腈(2.6g，49mmol)溶解在甲醇(50mL)中，室温下搅拌3小时，55℃下搅拌4小时。浓缩反应液，减压干燥得到化合物4s的黄白色结晶(6.51g，96％)。
<合成例12>
4v：使甲苯-4-磺酸3-丁炔基酯(4.0g，17.8mmol)、吗啉(2.94mL，26.7mmol)、碳酸钾(2.96g，21.4mmol)的乙腈悬浊液(40mL)回流2.5小时。放冷后，过滤混合物，残渣用tBuOMe(20mL)清洗。浓缩滤液，加入tBuOMe(40mL)，生成物用3N盐酸(30mL×1，10mL×1)萃取。在萃取液中加入6N氢氧化钠水溶液直至显示碱性，用二氯甲烷(40mL×1，20mL×1)萃取。有机层干燥浓缩，得到化合物4v的油状物质(2.44g，98％)。将该油状物4v(3.94g，28.2mmol)溶解在***(20mL)中，在冰浴上边搅拌边滴下4N盐酸-乙酸乙酯(7.8mL，31.2mmol)。在室温下搅拌30分钟后，滤取析出物，残渣用***清洗后，通过减压干燥得到化合物4v·HCl的白色固体(3.78g，76％)。
<实施例26>
1)在三乙胺(5.5mL，40mmol)的乙醇溶液(30mL)中，于室温下加入二乙胺盐酸盐(3.26g，40mmol)、四异丙醇钛(11.8mL，40mmol)以及1-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪-4-酮(41)(3.3g，20mmol)。搅拌7小时后，加入NaBH4(1.13g，30mmol)，在室温下搅拌一夜。将反应液倒入5％氨水(80mL)中，加入二氯甲烷(100mL)。C盐过滤混合物，滤取物用二氯甲烷(30mL×3)清洗。将有机层分液后干燥，通过硅胶柱滤过。浓缩滤液，使所得固体在减压下升华(油浴温度约100℃/0.1mmHg)，得到[1-(1，1-二甲基-2-丙基)-4-哌嗪基]二甲基胺(4aa)的无色结晶。
2)对于4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-氨基-7-溴-3-腈基喹啉(1.52mmol)、化合物4aa(383mg，1.97mmol)、三乙胺(12mL)的DMF(2.4ml)溶液，在减压下脱气后，进行氮气置换操作3次，加入三苯基膦(24mg，0.09mmol)、醋酸钯(II)(10mg、0.05mmol)在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(×3)、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到氨基体2aa。
3)在室温下将氨基体2aa(690mg，1.43mmol)、丙烯酸(0.49mL，7.2mmol)、三乙胺(0.30mL，2.15mmol)以及EDC(410mg，2.15mmol)的DMF(8mL)溶液搅拌一夜。减压蒸馏除去反应液，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(×3)、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。粗的精制物通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇-三乙胺)精制，将所得的粗精制物用水-乙醇重结晶，得到目的化合物1aa(127mg)。
1aa：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.49(s，6H)，2.17(s，6H)，2.65(m，8H)，5.84(d，J＝10.1Hz，1H)，6.33(d，J＝16.7Hz，1H)，6.56(dd，J＝16.7，10.1Hz，1H)，7.45(t，J＝8.9Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.19(s，1H)，8.69(s，1H)，8.76(s，1H)，9.87(s，1H)，10.06(s，1H)。
<实施例27>
1)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-溴-3-腈基喹啉(7.55mmol)和根据合成例1的方法合成的炔系4ab(1.76g，9.06mmol)、以及三乙胺(60mL)的DMF溶液(9mL)，在减压下脱气后，进行氮气置换操作3次，加入三苯基膦(118mg，0.46mmol)、醋酸钯(II)(51mg，0.23mmol)，在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(×3)、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到硝基体3ab。
3ab：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，1.64(m，4H)，2.16(s，3H)，2.33(s，3H)，2.56(m，4H)，2.87(m，1H)，7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.13(m，1H)，8.28(s，1H)，8.76(s，1H)，9.39(s，1H)，10.32(s，1H)。
4ab[根据合成例1的方法合成，收率69％]：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.31(s，6H)，1.58(m，4H)，2.11(s，3H)，2.21(s，3H)，2.56(m，4H)，2.87(m，1H)，3.11(s，1H)。
2)使硝基体3ab、1N盐酸(22.5mL，22.5mmol)和铁粉末(2.09g，37.5mmol)的乙醇(70mL)混合溶液回流1.5小时。在将反应液调制50℃后，加入1N氢氧化钠水溶液(22.5mL，22.5mmol)，在50℃下搅拌30分钟，将反应液调至室温后，用C盐过滤。残渣用乙酸乙酯清洗，将滤液浓缩后，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水(×3)、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，使残渣悬浊在乙腈中，在加热回流下搅拌。调至室温后，滤取得到目的氨基体2ab(2.78g)。
2ab：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.43(s，6H)，1.68(m，4H)，2.16(s，3H)，2.31(s，3H)，2.56(m，4H)，2.85(m，1H)，5.53(s，2H)，7.42(t，J＝9.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.57(s，1H)，7.80(s，1H)，8.21(s，1H)，8.39(s，1H)，9.63(s，1H)。
3)通过与实施例26-3)相同的方法将氨基体2ab转换为目的化合物1ab。
1ab：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，1.64(m，4H)，2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，2.56(m，4H)，2.87(m，1H)，5.85(d，J＝10.3Hz，1H)，6.33(d，J＝17.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝17.0，10.3Hz，1H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(m，1H)，8.18(s，1H)，8.62(s，1H)，8.86(s，1H)，9.98(s，1H)，10.21(s，1H)。
<实施例28>
作为起始物质使用通过与合成例12相同的方法由1-甲基哌嗪和甲苯-4-磺酸3-丁炔基酯合成的4ac(收率80％)和4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-硝基-7-溴-3-腈基喹啉，通过与上述实施例27相同的方法转换为3ac、2ac和1ac。
4ac：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.95(t，J＝2.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.38(dt，J＝2.9，7.7Hz，2H)，2.46(m，4H)，2.53(m，4H)，2.61(t，J＝7.7Hz，2H)。
3ac：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：2.13(s，3H)，2.33(m，4H)，2.47(m，4H)，2.57-2.75(m，4H)，7.48(t，J＝9.2Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.90(s，1H)，8.14(s，1H)，8.72(s，1H)，9.38(s，1H)，10.32(s，1H)。
2ac：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：2.17(s，3H)，2.35(m，4H)，2.47(m，4H)，2.57-2.78(m，4H)，5.86(s，2H)，6.93(s，1H)，7.15(s，1H)，7.23(t，J＝8.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.94(s，1H)，8.12(s，1H)，8.73(s，1H)。
1ac：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：2.18(s，3H)，2.33(m，4H)，2.47(m，4H)，2.57-2.75(m，4H)，5.86(d，J＝10.0Hz，1H)，6.35(d，J＝17.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.9Hz，1H)，7.85(m，2H)，8.19(s，1H)，8.59(s，1H)，8.76(s，1H)，9.87(s，1H)，10.08(s，1H)。
<实施例29>
在氢气氛下，于室温将化合物2a(2.40g，5.3mmol)、10％钯碳(170mg)的THF(15mL)-乙醇(15mL)混合液搅拌12小时。将反应液进行C盐过滤，浓缩滤液，残渣通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇)得到氨基体[m/z＝455(M+1)](1.69g，70％)。在室温下将该氨基体(330mg，0.73mmol)、EDC(278mg，1.45mmol)、丙烯酸(99μL)、三乙胺(200μL)的DMF溶液(2mL)搅拌一夜。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×1，20mL×1)萃取。干燥并浓缩萃取液，得到的粗精制物通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇-三乙胺)，用乙腈悬洗，得到目的化合物1ad(200mg，54％)。
1ad：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.03(s，6H)，1.99(s，3H)，2.00-2.25(m，4H)，2.25-2.60(m，4H)，5.73(d，J＝12.9Hz，1H)，5.81(d，J＝10.4Hz，1H)，6.30(d，J＝16.9Hz，1H)，6.48(d，J＝12.9Hz，1H)，6.59(dd，J＝10.4，16.9Hz，1H)，7.47(t，1H)，7.85(m，2H)，8.19(s，1H)，8.42(s，1H)，8.76(s，1H)，9.87(s，1H)，10.01(s，1H)。
<实施例30>
在80℃下将化合物4ac(333mg，2.18mmol)、三丁基锡氢化物(764mg，2.62mmol)以及2，2’-偶氮二异丁腈(4mg，0.02mmol)的混合物搅拌2小时。在该溶液中加入化合物5(670mg，1.80mmol)、醋酸钯(II)(10mg)、三苯基膦(24mg)、DMF(1.3mL)以及三乙胺(7mL)，在80℃搅拌4小时。在该反应混合物中加入Pd2(dba)3(dba＝dibenzylidenacetone)(15mg)，在回流下进一步搅拌4小时。放冷后加入氟化钾水溶液(50mL)，室温下搅拌一段时间。生成物用乙酸乙酯萃取(50mL×1，20mL×2)，干燥并浓缩有机层。残渣通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇-三乙胺)，得到含有目的物的油状物质(1.02g)。利用该油状物质(500mg)和EDC(345mg，1.8mmol)、丙烯酸(0.123mL，1.8mmol)、三乙胺(0.25mL，1.8mmol)以及DMF(4.0mL)，通过与实施例1相同的方法进行反应。粗精制物通过硅胶柱色谱层析(氯仿-甲醇-三乙胺)，在所得的油状物质(180mg)中加入少量的乙腈，使结晶。进而加入乙腈(4mL)，回流下进行搅拌，冷却至室温，滤取析出物，得到目的化合物1ae(95mg，理论收率21％)。
1ae：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.99(s，3H)，2.10-2.50(m，12H)，5.82(dd，J＝1.5，10.2Hz，1H)，6.26(dd，J＝1.5，17.1Hz，1H)，6.52(dt，J＝6.0，15.8Hz，1H)，6.58(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.77(d，J＝15.8Hz，1H)，7.42(t，J＝9.1Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.90(s，1H)，8.15(dd，J＝2.4，6.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.56(s，1H)，9.87(s，1H)，10.03(s，1H)。
<实施例31>1a·2对甲苯磺酸盐(1a·2TsOH)
在乙醇-乙酸乙酯溶液(1∶7，140mL)中加入化合物1a(10.00g)搅拌，过滤，在[用乙醇-乙酸乙酯(1∶7，10mL)清洗]所得的溶液中，将对甲苯磺酸(TsOH)·1水合物(7.37g)溶解在乙醇-乙酸乙酯溶液(1∶7，20mL)中，在室温下加入过滤[乙醇-乙酸乙酯(1∶7，10mL)清洗]所得溶液。室温下搅拌3小时后，滤取生成的固体，减压下70℃干燥5小时，得到标题化合物的淡黄色结晶(15.96g)。
1a·2TsOH：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.52(s，6H)，2.26(s，6H)，2.48(m，2H)，2.76(s，3H)，3.04(m，2H)，3.25(m，2H)，3.47(m，2H)，5.91(d，J＝10.2Hz，1H)，6.38(d，J＝16.9Hz，1H)，6.62(dd，J＝10.2Hz，16.9Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.49(d，J＝7.9Hz，2H)，7.57(t，J＝9.0Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.93(s，1H)，8.05(dd，J＝2.5Hz，6.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.94(s，1H)，9.39(s，1H)，10.13(s，1H)，11.30(s，1H)。
<实施例32>1a·3盐酸盐(1a·3HCl)
在THF(40mL)中加入化合物1a(1.549g)搅拌，并将其过滤[用THF(6.5mL)清洗]所得的溶液冰冷，滴下4当量盐酸-乙酸乙酯溶液(2.37mL)。冰冷下搅拌5小时后，过滤，减压干燥，得到标题化合物的黄色固体(1.89g)。
1a·3HCl：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.68(s，6H)，2.83(s，3H)，3.25-3.90(m，8H)，5.96(dd，J＝1.9，10.3Hz，1H)，6.39(dd，J＝1.9，17.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝10.3，17.0Hz，1H)，7.58(t，J＝9.2Hz，1H)，7.74(m，1H)，8.04(dd，J＝2.7，6.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.97(s，1H)，9.05(s，1H)，9.91(s，1H)，10.47(s，1H)。
<实施例33>1a·2盐酸盐(1a·2HCl)
在THF(38mL)中加入1a(1.27g)溶解，边搅拌边滴下4当量盐酸-乙酸乙酯溶液(1.28mL)。室温下搅拌一夜后，过滤，通过干燥得到标题化合物的白色固体(1.17g)。使该粗结晶(0.16g)悬浮在异丙醇(IPA)-THF(1∶1，10mL)中，在油浴温度70℃搅拌。放冷后，滤取生成物，减压下干燥，得到标题化合物的结晶性粉末(78mg)。
1a 2HCl：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.55(s，6H)，2.80(s，3H)，2.90-3.80(m，8H)，5.90(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.70(dd，1H)，7.55(t，1H)，7.75(m，1H)，8.05(dd，1H)，8.08(s，1H)，8.91(s，2H)，9.91(s，1H)，10.30(s，1H).
<实施例34>1a·盐酸盐(1a·HCl)
在THF(3mL)中加入化合物1a(150mg)，对所得溶液进行冰冷，边搅拌边滴下4当量盐酸-乙酸乙酯溶液(81μL)。室温下搅拌一夜后，滤取，减压干燥，得到标题化合物的白色固体(140mg)。
1a·HCl：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.47(s，6H)，2.78(s，3H)，2.61(m，2H)，3.02(m，2H)，3.10-3.75(m，4H)，5.86(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.71(dd，1H)，7.58(t，1H)，6.84(m，1H)，7.92(s，1H)，8.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.70(s，1H)，9.93(s，1H)，10.10(s，1H)。
<实施例35>1a·2甲磺酸盐(1a·2MsOH)
在THF(30mL)中加入化合物1a(1.50g)，溶解，滴下3当量盐酸-甲磺酸(MsOH)-THF溶液(1.99mL)。室温下搅拌一夜后，加入THF(15mL)滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(1.98g)。
1a·2MsOH：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.48(s，6H)，2.34(s，6H)，2.81(s，3H)，2.40-2.70(m，2H)，2.90-3.80(m，6H)，5.91(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.57(m，1H)，7.53(t，1H)，7.75(m，1H)，7.95(s，1H)，8.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.87(s，1H)，9.92(s，1H)，10.04(s，1H)。
<实施例36>1a·对甲苯磺酸盐(1a·TsOH)
在乙酸乙酯(70mL)中加入化合物1a(1.00g)，溶解，在室温下边搅拌边滴下0.25当量对甲苯磺酸-乙酸乙酯溶液(8.27mL)。室温下搅拌2小时后，滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(1.23g)。
1a·TsOH：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.49(s，6H)，2.28(s，3H)，2.50(m，2H)，2.80(s，3H)，3.06(m，2H)，3.20-3.70(m，4H)，5.90(d，1H)，6.38(d，1H)，6.60(dd，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40-7.60(m，3H)，7.81(m，1H)，7.92(s，1H)，8.10(m，1H)，8.70(s，1H)，8.79(s，1H)，9.35(s，1H)，9.98(s，1H)，10.20(s，1H)。
<实施例37>1a·二磺酸盐(1a·(CH2SO3H)2)
在丙酮(4mL)中加入化合物1a(100mg)，溶解，在室温下边搅拌边滴下0.5当量对乙二磺酸-丙酮溶液(0.4mL)。室温下搅拌一夜后，滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(89mg)。
1a·H2SO3H)2：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，2.60(m，2H)，2.70-2.90(m，7H)，2.90-3.80(m，6H)，5.90(d，1H)，6.38(d，1H)，6.60(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.80(m，1H)，7.98(s，1H)，8.12(s，1H)，8.76(s，2H)，9.40(s，1H)，10.03(s，1H)，10.50(s，1H)。
<实施例38>1a·2乙二磺酸盐(1a·2(CH2SO3H)2)
在丙酮(2mL)中加入化合物1a(100mg)，溶解，在室温下边搅拌边滴下0.5当量对乙二磺酸-丙酮溶液(0.8mL)。室温下搅拌一夜后，滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(122mg)。
1a·2(
H2SO3H)2：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.60(d，J＝2.6，6H)，2.70-3.00(m，13H)，3.20(m.2H)，3.60(m，4H)，5.40(d，1H)，6.60(dd，1H)，7.60(t，1H)，7.70(m，1H)，8.00(s，1H)，8.10(s，1H)，8.92(s，1H)，9.00(s，1H)，9.80(s，1H)，10.20(s，1H)。
<实施例39>1a·2苯磺酸盐(1a·2PhSO3H)
在丙酮(3mL)中加入化合物1a(100mg)，溶解，在室温下边搅拌边滴下0.5当量对苯磺酸-丙酮溶液(0.8mL)。室温下搅拌一夜后，滤取，减压下干燥，得到标题化合物的白色固体(60mg)。
1a·2PhSO3H：1H NMR(DMSO-d6)δppm：1.49(s，6H)，2.60(m，2H)，2.81(s，3H)，3.10(M，2H)，3.30(d，2H)3.50(d，2H)，5.90(d，1H)，6.39(d，1H)，6.60(dd，1H)7.32(m，6H)，7.60(m，5H)，7.75(m，1H)，7.92(s，1H)，8.07(m，1H)，8.88(s，1H)，8.96(s，1H)，9.23(s，1H)，9.91(s，1H)，10.10(s，1H)。
<合成例13>三氟甲磺酸4-(3-乙酰基苯胺基)-7-甲氧基-3-腈基-6-喹啉基酯(6a)的合成
1)醋酸4-氯-7-甲氧基-3-腈基-6-喹啉基酯(以3-甲氧基-4-乙酰氧基硝基苯(Kanta De，Surya等Tetrahedron Letters(2004)，45(14)，2919-2922)为原料，通过合成实施例2-2)3)相同的方法得到化合物氨基体。通过合成实施例3的方法合成)(14.8mmol)以及3-氨基苯乙酮(2.0g，14.8mmol)的异丙醇溶液(200mL)加热回流5小时。放冷后，滤取沉淀物，得到醋酸4-(3-乙酰基苯胺基)-7-甲氧基-3-腈基-6-喹啉基酯。在该化合物(7.74mmol)的甲醇溶液(100mL)中加入28％氨水(2mL)，室温下搅拌4小时后，回流。滤取生成的沉淀物，减压下干燥，得到4-(3-乙酰基苯胺基)-6-羟基7-甲氧基-3-腈基喹啉(2.07g)。
2)在冰浴上搅拌4-(3-乙酰基苯胺基)-6-羟基7-甲氧基-3-腈基喹啉(2.8mmol)、吡啶(.34mL，4.2mmol)的乙腈溶液(20mL)，滴下三氟甲磺酸酐(0.57mL，0.34mmol)。缓缓将该反应液升温至室温，在室温下搅拌2小时后，浓缩，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌30分钟。滤取生成物，减压干燥得到标题化合物6a(1.20g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：2.65(s，3H)，4.01(s，3H)，7.40(s，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.91(s，1H)，8.16(s，1H)，8.24(s，1H)，8.75(s，1H)。
<合成例14>三氟甲磺酸4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-3-腈基-6-喹啉基酯(6b)的合成
利用4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-3-腈基-喹啉基，通过与合成例13-2)相同的方法得到目的化合物6-triflate体6b。
6b：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：4.07(s，3H)，7.43(t，J＝9.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.76(m，1H)，8.09(s，1H)，8.64(s，1H)，8.78(s，1H)，9.94(s，1H)。
<合成例15>三氟甲磺酸4-(3-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基-3-腈基-6-喹啉基酯(6c)的合成
利用4-(3-甲氧基苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-3-腈基喹啉与合成例13-2)相同的方法得到目的化合物6-triflate体6c。
6c：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：3.75(s，3H)，4.06(s，3H)，6.75(m，1H)，7.34(m，2H)，7.44(m，1H)，7.51(s，1H)，8.61(s，1H)，8.74(s，1H)，9.82(s，1H)。
<合成例16>三氟甲磺酸4-(3-乙酰基苯胺基)-6-甲氧基-3-腈基-7-喹啉基酯(6d)的合成
1)利用4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基-3-腈基喹啉以及3-氯-4-氟苯胺，通过合成例13的方法转换为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-苄氧基-3-腈基喹啉。在该化合物(412mL)中加入三氟乙酸(7mL)，使加热回流90分钟，将放冷后的反应液注入冰水中。滤取析出物，使滤上物溶解在甲醇中，加入稀的氨水直至显碱性。滤取沉淀物，用水、***清洗后，减压干燥，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基-3-腈基喹啉。对该化合物通过与合成例13-2)同样的方法，进行反应。反应结束后，将该反应液注入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶媒。残渣用硅胶色谱柱层析(己烷-乙酸乙酯)精制，得到目的化合物的7-triflate体6d(66％)。
6d：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：4.09(s，3H)，7.49(t，J＝9.1Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.91(s，1H)，8.10(s，1H)，8.20(s，1H)，8.61(s，1H)，9.92(s，1H)。
<实施例56>
在6-triflate体6b(12.46mmol)和化合物4a(2.49g，14.95mmol)的DMF溶液(20mL)中用氮气起泡10分钟后，加入三乙胺(4.30mL，31.15mmol)、四(三苯基膦)钯(283mg)和碘化酮(I)(95mg)，50℃搅拌1小时。减压下浓缩，残渣通过硅胶柱(氯仿-甲醇)精制后，用乙腈-水进行重结晶，得到目的偶合体1ba(2.71g)的白色结晶。
1ba：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.52(s，6H)，2.32(s，3H)，2.57(m，4H)，2.85(m，4H)，3.98(s，3H)，7.16(t，J＝8.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.61(m，1H)，7.97(s，1H)，8.06(s，1H)，8.18(s，1H)，9.32(s，1H)。
<实施例57>
利用6-triflate体6b以及化合物4c，通过与实施例56相同的方法得到化合物1bb(收率66％)的白～微桃色结晶性粉末。
1bb：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.52(s，6H)，2.60-2.80(m，8H)，3.54(s，2H)，3.98(s，3H)，7.16(t，J＝8.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.61(m，1H)，7.97(s，1H)，8.06(s，1H)，8.18(s，1H)，9.32(s，1H)。
<实施例58>
利用6-triflate体6b以及化合物4-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(参照合成例9)，通过与实施例56相同的方法进行反应。将反应液减压浓缩后，在氯仿-碳酸氢钠水溶液中分配，减压浓缩有机层。使粗精制物悬浊在乙腈中并搅拌，将滤取得到的固体用硅胶柱层析精制，得到目的化合物的1bc(收率73％)。
1bc：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，2.31(s，1H)，2.83(m，4H)，3.11(m，4H)，3.97(s，3H)，7.22(s，1H)，7.42(t，J＝9.1Hz，1H)，7.81(m，1)，8.16(s，1H)，8.46(s，1H)，8.58(s，1H)，9.83(s，1H)。
4-(1，1-二甲基-2-丙基)哌嗪(作为起始物质使用过剩量(2.5当量)的哌嗪，通过与合成例1相同的方法合成，收率为42％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.39(s，6H)，2.1(s，1H)，2.30(s，1H)，2.61(m，4H)，2.93(m，4H)。
<实施例59>
将化合物1bc(0.44mmol)、溴丙烷(40μL，0.44mmol)、碳酸钾(183mg，1.32mmol)的DMF溶液(5mL)加热搅拌到60～70℃。逐次添加溴丙烷(16μL×2)，加热搅拌3小时后，添加乙酸乙酯和氯化氨水溶液。干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇)精制。浓缩含有生成物的流份，使悬浮在乙腈-水中搅拌后，通过滤取得到目的化合物1bd(173mg)。
1bd：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.42(s，6H)，2.21(t，J＝7.4Hz，2H)，2.41(m，4H)，2.69(m，4H)，4.01(s，3H)，7.22(s，1H)，7.44(t，J＝9.3Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.18(s，1H)，8.57(s，1H)，8.68(s，1H)，9.89(s，1H)。
<实施例60>
利用化合物1bc、碘化异丁烷，通过与实施例59相同的方法转换为目的化合物1be(收率48％)。
1be：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.85(d，J＝6.3Hz，6H)，1.43(s，6H)，1.76(m，1H)，2.04(m，2H)，2.39(m，4H)，2.70(m，4H)，4.02(s，3H)，7.22(s，1H)，7.44(t，J＝9.0Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.19(m，1H)，8.57(s，1H)，8.69(s，1H)，9.86(s，1H)。
<实施例61>
在冰冷下搅拌化合物4a(2.65mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，在其中加入4，4，5，5-四甲基-1，3，2-dioxaborolane(Pin-BH)的1M THF溶液(2.7mL，2.7mmol)以及RhCl(PPh3)3(25mg)。室温下搅拌7小时后，加入pin-BH的1M TMF溶液(2.7mL，2.7mmol)，进一步搅拌一夜后，加入pin-BH的1MTMF溶液(2.7mL，2.7mmol)。搅拌9小时后，冷却至-10℃，加入碳酸氢钠水溶液。混合物用***(40mL×1，10mL×1)萃取，干燥，浓缩。在所得的油状物质(1.08g)中加入化合物6d(452mg，1.0mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2[dppf＝1，1-bis(diphenylphosphino)ferrocene](27mg，0.03mmol)、2M碳酸钠水溶液(4.5mL)、DMF(6mL)。对该混合液重复多次脱气、氮气置换的操作后，再80℃下搅拌1小时。将该反应液冷却至室温后，加入水(30mL)，生成物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机层用饱和食盐水(20mL)清洗后，干燥浓缩。在残渣中加入***，滤去不溶物。浓缩滤液得到目的的1bf的油状物质(115mg，25％)。将其溶解在***(4mL)中，在冰冷下加入4N盐酸/乙酸乙酯(61μL)，在室温下搅拌一段时间。滤取沉淀物，得到1bf·盐酸盐的淡黄色粉末(作为1盐酸盐68mg)。
1bf·HCl：1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：1.50(s，6H)，2.70(s，3H)，2.80-3.60(m，8H)，3.97(s，3H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.71(m，1H)，8.02(s，1H)，8.57(s，1H)，8.72(s，1H)，9.78(s，1H)。
<实施例62>
利用化合物6a、化合物4a，通过与实施例56相同的方法进行反应，得到目的化合物1bg(收率59％)。
1bg：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.53(s，6H)，2.31(s，3H)，2.55(m，4H)，2.65(s，3H)，2.84(m，4H)，3.99(s，3H)，7.20(s，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.05(s，1H)，8.16(s，1H)，9.31(s，1H)。
<实施例63>
利用化合物6c和化合物4a，通过与实施例56相同的方法进行反应，得到目的化合物1bh(收率68％)。
1bh：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.43(s，6H)，2.16(s，3H)，2.37(m，4H)，2.69(m，4H)，3.78(s，3H)，3.96(s，3H)，6.70(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.28(t，J＝8.2Hz，1H)，7.42(m，H)，8.15(s，1H)，8.54(s，1H)，8.60(s，1H)，9.72(s，1H)。
<实施例64、65>
利用化合物6d、化合物4a和4c，通过与实施例56相同的方法，分别转换为1bi，1bj。
<实施例64>
1bi：产率78％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，2.18(s，3H)，2.40(m，4H)，2.68(m，4H)，4.00(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.81(m，1H)，7.88(s，1H)，8.13(s，1H)，8.54(s，1H)，9.77(s，1H)。
<实施例65>
1bj：产率78％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.44(s，6H)，2.56(m，4H)，2.73(m，4H)，3.73(s，2H)，4.00(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.81(m，1H)，7.88(s，1H)，8.13(s，1H)，8.54(s，1H)，9.77(s，1H)。
<实施例66>
将以实施例3的方法得到的氨基体2c(1.46mmol)的吡啶(7mL)溶液冷却至0℃-5℃后，缓慢滴下甲磺酰氯(125μL，1.61mmol)。将反应器置于水浴上自然升温，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中。滤取析出的固体，用冷水清洗。所得粗精制物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇)，将得到的化合物用乙腈悬洗。滤取生成物，减压下干燥得到目的化合物1ca(552mg)。
1ca：产率68％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.48(s，6H)，2.55(m，4H)，2.74(m，4H)，3.12(s，3H)，3.73(s，2H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.85(s，1H)，8.13(s，1H)，8.46(s，1H)，8.62(s，1H)，9.57(s，1H)，10.09(s，1H)。
<实施例67-77>
通过与实施例66相同的方法由对应的氨基体2合成。
<实施例67>
1cb：产率24％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.20(s，3H)，2.40(m，4H)，2.60(m，4H)，3.11(s，3H)，3.61(s，2H)，7.47(t，J＝9.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.86(s，1H)，8.12(s，1H)，8.42(s，1H)，8.60(s，1H)，9.56(s，1H)，10.07(s，1H)。
<实施例68>
1cc：产率45％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.59(m，4H)，3.13(s，3H)，3.63(m，6H)，7.47(t，J＝9.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.89(s，1H)，8.13(s，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，9.57(s，1H)，10.10(s，1H)。
<实施例69>
1cd：产率32％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.55(s，6H)，2.40(m，4H)，3.00(m，4H)，3.12(s，3H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.88(s，1H)，8.12(s，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，9.57(s，1H)，10.10(s，1H)。
<实施例70>
1ce：产率49％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.25-2.80(m，8H)，3.11(s，3H)，3.58(m，4H)，7.44(t，J＝8.9Hz，1H)，7.79(m，2H)，8.11(s，2H)，8.43(s，1H)，8.58(s，1H)，9.57(s，1H)，10.06(s，1H)。
<实施例71>
1cf：产率54％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.02(s，6H)，2.05(s，3H)，2.18(m，4H)，2.51(m，4H)，3.06(s，3H)，5.89(d，J＝12.9Hz，1H)，6.67(d，J＝12.9Hz，1H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.95(s，1H)，8.14(s，1H)，8.34(s，1H)，8.60(s，1H)，9.57(s，1H)，9.99(s，1H)。
<实施例72>
1cg：产率62％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(s，6H)，2.20(s，3H)，2.43(m，4H)，2.71(m，4H)，3.10(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.82(s，1H)，8.13(s，1H)，8.41(s，1H)，8.60(s，1H)，9.57(s，1H)，10.06(s，1H)。
<实施例73>
1ch：产率29％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，1.46(s，6H)，2.35(q，J＝7.3Hz，2H)，2.50(m，4H)，2.72(m，4H)，3.09(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.81(m，2H)，8.12(s，1H)，8.38(s，1H)，8.59(s，1H)，9.56(s，1H)，10.04(s，1H)。
<实施例74>
1ci：产率56％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，1.82(m，2H)，2.36(s，3H)，2.70(m，4H)，2.91(m，4H)，3.06(s，3H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.77(m，2H)，8.11(s，1H)，8.29(s，1H)，8.55(s，1H)，9.56(s，1H)，9.98(s，1H)。
<实施例75>
1cj：产率46％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.49(s，6H)，1.71(m，4H)，2.19(s，3H)，2.34(s，3H)，2.85(m，4H)，3.00(m，1H)，3.07(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.80(m，1H)，8.12(s，1H)，8.34(s，1H)，8.58(s，1H)，9.57(s，1H)，10.02(s，1H)。
<实施例76>
1ck：产率24％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：2.17(s，3H)，2.36(m，4H)，2.50(m，4H)，2.69(m，4H)，3.10(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，2H)，8.13(s，1H)，8.42(s，1H)，8.59(s，1H)，9.55(s，1H)，10.06(s，1H)。
<实施例77>
1cl：产率31％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(s，6H)，2.89(t，J＝6.6Hz，4H)，3.11(s，3H)，3.26(s，6H)，3.25-3.51(m，4H)，7.49(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.89(s，1H)，8.13(s，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，9.53(s，1H)，10.09(s，1H)。
<实施例79>
在室温下将以合成例2的方法所得的氨基体2a(1.00mmol)、3-甲基硫代丙酰氯(152mg，1.20mmol)、三乙胺(167μL，1.20mmol)的DMF(4.5mL)溶液搅拌19小时，进而在40℃下搅拌6小时。将反应液注入碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(100×2)清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，进而用乙酸乙酯重结晶，得到目的偶合化合物1af(120mg)。
1af：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(s，6H)，2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，2.38(m，4H)，2.67(m，4H)，2.74-2.83(m，4H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.80-7.85(m，2H)，8.17(s，1H)，8.35(s，1H)，8.62(br s，2H)，9.67(s，1H)，10.03(s，1H)。
<实施例80>
在室温下将以合成例2的方法所得的氨基体2a(1.00mmol)、2-氧代丁内酯(tetronic acid)(126mg，1.50mmol)、碳酸氢钠(423mg，5.00mmol)、HATU(701mg，1.84mmol)的DMF(1.0mL)溶液搅拌20小时。将反应液注入碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(50×2)清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，进而用乙酸乙酯重结晶，得到目的偶合化合物1ag(71mg)。
1ag：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，2.06(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37(m，4H)，2.67(m，4H)，7.46(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.85(m，2H)，8.19(s，1H)，8.54(s，1H)，8.63(s，1H)，9.98(s，1H)，10.20(s，1H)。
<实施例81>
在室温下使以合成例2的方法所得的氨基体2a(1.00mmol)、双烯酮(220mg，2.61mmol)的甲苯(1.5mL)溶液回流1.5小时。将反应液通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，得到目的偶合化合物1ah(110mg)。
1ah：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(s，6H)，2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.44(m，4H)，2.67(m，4H)，3.19(s，2H)，7.45(t，J＝9.3Hz，1H)，7.78-7.83(m，2H)，8.14(s，1H)，8.60(s，1H)，8.71(s，1H)，9.95(s，1H)，10.03(s，1H)。
<实施例82>
在室温下将以合成例2的方法所得的氨基体2a(1.00mmol)、氰基乙酸(425mg，5.00mmol)、三乙胺(209μL，1.50mmol)、EDC(288mg，1.5mmol)的DMF(5.0mL)溶液搅拌14小时。将反应液注入碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(50×2)清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，进而用乙酸乙酯重结晶，得到目的偶合化合物1ai(189mg)。
1ai：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(s，6H)，2.33(s，3H)，2.64(m，4H)，2.74(m，4H)，4.14(s，2H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H)，7.80-7.86(m，2H)，8.19(s，1H)，8.59(s，1H)，8.64(s，1H)，10.10(s，1H)，10.29(s，1H)。
<实施例83>
在室温下将以合成例2的方法所得的氨基体2a(2.00mmol)、2-氯乙磺酰氯(840μL，8.00mmol)的吡啶(5.0mL)溶液搅拌1小时。将反应液注入碳酸氢钠水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(300×3)清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)，进而用pTLC(二氯甲烷-甲醇)精制，得到目的偶合化合物1aj(9mg)。
1aj：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(s，6H)，2.29(s，3H)，2.55(m，4H)，2.77(m，4H)，5.91(d，J＝9.9Hz，1H)，6.01(d，J＝16.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝16.4，9.9Hz)，7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.74-7.83(m，2H)，8.13(s，1H)，8.35(s，1H)，8.57(s，1H)，9.57(s，1H)，10.00(s，1H)。
<实施例84～87>
作为起始物质使用4-氯-6-硝基-7-溴-3-腈基喹啉和各种苯胺，根据合成例2-1)的方法、实施例3-1)的方法(同时也使用化合物4a)、合成例5的方法以及实施例3-2)的方法，合成化合物1ak～1an(反应流程6)。
反应流程6
(式中R1表示m-OMe，m-CN，p-NMe2，m-Me等的取代基。)
<实施例84>
作为苯胺使用3-甲氧基苯胺，转换为目的化合物1ak(收率40％)。
1ak：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，2.15(s，3H)，2.35(m，4H)，2.63(m，4H)，3.78(s，3H)，5.87(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，6.32(dd，J＝17.0，1.7Hz，1H)，6.57(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.80(s，1H)，8.63(s，1H)，8.78(s，1H)，9.81(s，1H)，9.83(s，1H)。
<实施例85>
作为苯胺使用3-氨基苄腈，转换为目的化合物1al(收率11％)。
1al：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(s，6H)，2.14(s，3H)，2.34(m，4H)，2.63(m，4H)，5.84(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，6.33(dd，J＝17.1，1.5Hz，1H)，6.58(dd，J＝17.0，10.3Hz，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.87(s，1H)，8.16(d，J＝7.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.63(s，1H)，8.71(s，1H)，9.88(s，1H)，10.13(s，1H)。
<实施例86>
作为苯胺使用N，N-二甲基苯-1，4-二氨基苯，转换为目的化合物1am(收率72％)。
1am：1H NMR(270MHz，HMSO-d6)δppm：1.43(s，6H)，2.14(s，3H)，2.35(m，4H)，2.63(m，4H)，2.90(s，6H)，5.82(m，J＝10.0Hz，1H)，6.31(m，J＝17.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，2H)，7.56(d，J＝9.2Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.46(s，1H)，8.63(s，1H)，9.70(s，1H)，9.92(s，1H)。
<实施例87>
作为苯胺使用间甲苯胺，转换为目的化合物1an(收率63％)。
1an：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.42(s，6H)，2.16(s，3H)，2.34(m，7H)，2.62(m，4H)，5.83(dd，J＝10.0，1.9Hz，1H)，6.30(dd，J＝17.3，1.9Hz，1H)，6.58(dd，J＝17.3，10.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.63(m，2H)，7.80(s，1H)，8.57(s，1H)，8.70(s，1H)，9.81(s，1H)，9.89(s，1H)。
<实施例118-130>
通过与实施例66相同的方法由对应的氨基体2合成。
<实施例118>
1cm：产率57％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.33-1.96(m，10H)，2.21(s，3H)，2.44(m，4H)，2.71(m，4H)，3.10(s，3H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.83(s，1H)，8.12(s，1H)，8.39(s，1H)，8.60(s，1H)，9.56(s，1H)，10.06(s，1H)。
<实施例119>
1cn：产率62％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.44(s，6H)，2.30(s，3H)，2.38(s，6H)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H)，2.83(t，J＝6.3Hz，2H)，2.99(s，3H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.79(m，1H)，8.11(s，1H)，8.27(s，1H)，8.54(s，1H)，9.57(s，1H)，9.97(s，1H)。
<实施例120>
1co：产率41％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，2.17(s，3H)，2.36(m，4H)，2.75(m，4H)，3.08(s，3H)，3.52(q，J＝7.0Hz，4H)，3.67(m，4H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.82(s，1H)，8.11(s，1H)，8.40(s，1H)，8.59(s，1H)，9.57(s，1H)，10.09(s，1H)。
<实施例121>
1cp：产率56％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.45(s，6H)，2.34(s，3H)，2.71(t，J＝6.3Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.26(s，3H)，3.43(t，J＝6.3Hz，2H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(s，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，9.56(s，1H)，10.08(s，1H)。
<实施例122>
1cq：产率63％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(s，6H)，2.75(m，4H)，2.87(s，3H)，3.10(s，3H)，3.15(m，4H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.87(s，1H)，8.12(s，1H)，8.45(s，1H)，8.61(s，1H)，9.57(s，1H)，10.09(s，1H)。
<实施例123>
1cr：产率55％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：0.93(t，6H)，1.54(m，4H)，2.19(s，3H)，2.41(m，4H)，2.68(m，4H)，3.08(s，3H)，7.45(t，J＝9.2Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.80(s，1H)，8.10(s，1H)，8.36(s，1H)，8.58(s，1H)，9.56(s，1H)，10.04(s，1H)。
<实施例124>
1cs：产率49％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.32(m，2H)，1.46(s，6H)，1.69(m，2H)，2.37(m，2H)，2.96(m，2H)，3.10(s，3H)，3.21(s，3H)，3.40-4.00(m，1H)，7.46(t，J＝9.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.83(s，1H)，8.11(s，1H)，8.44(s，1H)，8.61(s，1H)，9.57(s，1H)，10.08(s，1H)。
<实施例125>
1ct：产率34％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(s，6H)，1.99(s，3H)，2.61(m，2H)，2.71(m，2H)，3.09(s，3H)，3.43(m，4H)，7.45(t，J＝9.3Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.84(s，1H)，8.11(s，1H)，8.44(s，1H)，8.60(s，1H)，9.57(s，1H)，10.08(s，1H)。
<实施例126>
1cu：产率69％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(t，3H)，1.47(s，6H)，2.50(m，2H)，2.75(q，2H)，2.98(m，2H)，3.11(s，3H)，3.59(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.89(s，1H)，8.14(s，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，9.52(s，1H)，10.07(s，1H)。
<实施例127>
1cv：产率53％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(s，6H)，2.20-2.50(m，6H)，2.69(m，4H)，3.11(s，3H)，3.23(s，3H)，3.43(m，2H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(s，1H)，8.44(s，1H)，8.67(s，1H)，9.57(s，1H)，10.08(s，1H)。
<实施例128>
1cw：产率48％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(s，6H)，2.50-2.58(m，6H)，2.65-2.70(m，6H)，3.12(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.84(s，1H)，8.14(s，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，9.61(s，1H)，10.10(s，1H)。
<实施例129>
1cx：产率45％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.48(s，6H)，1.74(m，4H)，2.76(m，4H)，3.12(s，3H)，7.47(t，J＝9.2Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.84(s，1H)，8.13(s，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，9.51(s，1H)，10.09(s，1H)。
<实施例130>
1cy：产率42％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.48(s，6H)，2.38(s，3H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，3.11(s，3H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.88(s，1H)，8.13(s，1H)，8.46(s，1H)，8.62(s，1H)，9.57(s，1H)，10.06(s，1H)。
<实施例132>
作为起始物质使用以合成例7相同的方法由4-氧代四氢吡喃合成的4ao(收率60％)和7-溴-N4-(3-氯-4-氟代苯基)-4，6-喹唑啉二胺，通过与实施例3相同的方法转换为2ao和1ao。
4ao：产率60％；1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：1.61-1.93(m，4H)，2.29(s，3H)，2.41(s，1H)，2.48(m，4H)，2.66(m，4H)，3.64-3.97(m，4H)。
2ao：产率定量的；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.61(m，2H)，2.07(m，2H)，2.15(s，3H)，2.37(m，4H)，2.64(m，4H)，3.60(m，2H)，3.88(m，2H)，5.54(s，2H)，7.41(t，J＝9.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.70(s，1H)，7.81(s，1H)，8.20(s，1H)，8.39(s，1H)，9.67(s，1H)。
1ao：产率31％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.56(m，2H)，2.01(m，2H)，2.17(s，3H)，2.36(m，4H)，2.63(m，4H)，3.61(m，2H)，3.84(m，2H)，5.84(d，J＝10.0Hz，1H)，6.31(d，J＝17.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，7.46(t，J＝9.2Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.90(s，1H)，8.20(s，1H)，8.61(s，1H)，8.69(s，1H)，9.96(s，1H)，10.05(s，1H)。
<实施例133>
将以实施例25的方法合成的丙烯酰胺体1z(300mg，1.46mmol)的二氯甲烷溶液(4.5mL)冷却至0℃-5℃后，加入三氟乙酸盐(TFA)(4.5mL)。直接搅拌1.5小时后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用***悬洗，滤取得到目的化合物1ap·nTFA(50mg)。
1ap·nTFA：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm：1.46(s，6H)，2.21(s，1H)，2.86(m，4H)，3.14(m，4H)，5.87(d，J＝10.0Hz，1H)，6.34(d，J＝17.0Hz，1H)，6.58(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，7.50(t，J＝9.2Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.92(s，1H)，8.19(s，1H)，8.57(s，1H)，8.75(s，1H)，10.01(s，1H)，10.13(s，1H)。
<实施例134>
在室温下将4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-酮基-丁酸(0.69g，10.0mmol)、N-甲基炔丙基胺(2.00g，10.0mmol)、EDC(2.88g，15.0mmol)、三乙胺(2.1mL，15.0mmol)的DMF溶液(30mL)搅拌一夜。在反应液中加入水(40mL)，生成物用二氯甲烷(40mL×3)萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，减压浓缩，得到N-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-酮基-N-(2-丙基)-丁炔酰胺(4aq)的DMF溶液(10.00g)。
利用该4aq的DMF溶液和7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺，通过与实施例3相同的方法转换为1ag。
1aq：产率7％；1H NMR(300MHz，354K，DMSO-d6)δppm：2.18(s，3H)，2.29(m，4H)，2.62(m，4H)，3.01(s，3H)，3.45(m，4H)，4.46(s，2H)，5.80(dd，J＝10.1，1.5Hz，1H)，6.33(dd，J＝16.8，1.5Hz，1H)，6.61(m，1H)，7.39(t，J＝9.2Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.86(s，1H)，8.11(s，1H)，8.56(s，1H)，8.79(s，1H)，9.65(s，1H)，9.92(s，1H)；
<实施例135>
通过与合成例7相同的方法，使用叔丁基-4-酮基-1-哌嗪羧酸盐代替1，3-二乙氧基丙酮，使用二乙胺代替1-甲基哌嗪合成4ar(收率97％)，使用4ar和7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺，进行与实施例3相同的反应，得到2ar(R＝H)。在冰冷下的二氯甲烷中使其与1等量的二叔丁基二羧酸盐(Boc2O)反应30分钟，粗生成物通过硅胶柱层析精制，得到化合物2ar(R＝Boc；总的收率为85％)。利用实施例3-2)的方法将该化合物2ar(R＝Boc)转换为1ar。
4ar：产率97％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.04(t，J＝7.2Hz，6H)，1.46(s，9H)，1.57(m，2H)，1.92(m，2H)，2.32(s，1H)，2.67(q，J＝7.2Hz，4H)，3.11(m，2H)，3.89(m，2H)。
2ar(R＝Boc)：产率85％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.11(t，J＝7.1Hz，6H)，1.47(s，9H)，1.73(m，2H)，2.01(m，2H)，2.76(q，J＝7.1Hz，4H)，3.17(m，2H)，3.92(m，2H)，4.97(s，2H)，6.98(s，1H)，7.15(t，J＝8.7Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.54(s，1H)，7.86(s，1H)，7.93(s，1H)，8.58(s，1H)。
1ar：产率63％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.11(t，J＝7.0Hz，6H)，1.47(s，9H)，1.73(m，2H)，2.01(m，2H)，2.76(q，J＝7.0Hz，4H)，3.17(m，2H)，3.92(m，2H)，5.82(d，J＝10.2Hz，1H)，6.31(d，J＝16.9Hz，1H)，6.51(dd，10.2，16.9Hz，1H)，7.45(t，J＝9.1Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.89(m，1H)，8.19(dd，J＝2.6，6.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.74(s，1H)，9.98(s，1H)，10.07(s，1H)。
<实施例136>
使用在冰浴下、在乙腈中并且在碳酸钾存在的条件下使丙炔基胺和异哌啶酸乙酯反应得到的化合物4cz和7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺，通过与实施例3相同的方法，得到化合物1-{3-[6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-喹唑啉基]-2-丙基}-4-哌啶羧酸乙酯(2cz)(收率73％)。对化合物2cz，通过与实施例66相同的方法进行反应，粗生成物通过硅胶柱层析，将得到的固体在乙醇中，用大致3等量的2N氢氧化钠水溶液进行室温2小时处理，然后，进行中和，生成沉淀物。滤取生成物，用乙腈悬洗，得到化合物1cz的淡黄色固体(收率57％)。
4cz：产率78％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.73(m，2H)，1.96(m，2H)，2.17(m，4H)，2.31(s，1H)，3.30(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)。
2cz：产率73％。
1cz：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.63(m，2H)，1.96(m，2H)，2.17(m，4H)，2.31(s，1H)，3.08(s，3H)，3.30(s，2H)，7.46(t，J＝9.1Hz，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.85(s，1H)，8.11(s，1H)，8.35(s，1H)，8.58(s，1H)，9.57(s，1H)，10.02(s，1H)，11.92(br，1H)。
<实施例137>
使用3-甲氧基丙炔和7-溴-N4-(3-氯-4-氟苯基)-4，6-喹唑啉二胺，通过与实施例3相同的方法，转换为N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-甲氧基-1-丙炔基)喹唑啉-4，6-二胺，然后根据实施例66记载的方法[使用了2-(4-吗啉代)乙磺酰氯来代替甲磺酰氯]由此合成化合物1caa。
1caa：产率10％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：2.39(m，4H)，2.89(t，J＝6.9Hz，2H)，3.38(t，J＝7.0Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.65(m，4H)，4.34(s，2H)，7.20(t，J＝9.0Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.93(m，1H)，8.05(s，1H)，8.07(s，1H)，8.73(s，1H)，9.57(s，1H)，10.02(s，1H)。
<实施例138>
根据实施例1记载的方法[使用了4-(4-吗啉代)-2-丁酸来代替丙烯酸]将化合物2t(实施例20)转换为1as。
1as：产率17％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(s，6H)，1.74(m，4H)，2.76(m，8H)，3.72(t，J＝4.7Hz，4H)，4.06(s，2H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，8.18(s，1H)，8.58(s，1H)，8.61(s，1H)，9.62(s，1H)，9.98(s，1H)。
试验例1：本发明的酪氨酸激酶抑制剂的评价
(1)EGFR酪氨酸激酶抑制作用
(方法)使用从源于人鳞状上皮癌的A431细胞株中进行部分精制的EGF受体，改良了Linda J.Pike等的酪氨酸激酶活性测定法(proceedings of theNational Academy of Science of the U.S.A.，1982，79，1433)，并进行了活性测定。详细的方法如下所示：
在含有牛仔血清(FBS)10％的达尔贝克变法EAGLE培养基(DMEM)中，在37℃、5％二氧化碳气体的条件下培养A431细胞，将该细胞在含有10mM的N-2-羟乙基哌啶子基-N’-2-乙磺酸(Hepes)缓冲液(pH 7.4)、0.25M蔗糖、0.1mM EDTA的溶液中匀浆，然后以3000G离心5分钟，进而以100000G离心上清液30分钟，得到A431细胞膜部分，将其作为酶源的部分精制EGF受体供与活性测定。
在溶解于上述A431细胞膜部分(10～15μg)、30mM Hepes缓冲液(pH7.7)、2mM MnCl2、100mM Na3VO4和二甲基亚砜(DMSO)中的被测物的反应混合液(最终浓度1％DMSO)中添加100ng的EGF后，加入合成基质血管紧张素II(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)50μg，腺苷三磷酸(含有Y-32P-标记体37KBq)最终浓度10mM，使反应开始。此时的容量为60μL。
在冰中反应30分钟，加入10mg/mL牛血清白蛋白6μL、20％三氯醋酸25μL，使反应停止，然后直接在冰中放置30分钟。
然后，以5000G离心2分钟后，取上清液40μL，吸附在P81磷纤维素纸上。将其浸渍在0.75％磷酸水溶液中5分钟，清洗，重复四次浸渍、清洗操作后，取出纸，通过闪烁扫描计数器测定32p的计数，将该值设定为A。
同时也测定不添加被测物质的反应、被测物质和EGF都不添加的反应的计数，分别设定为B、C。
由这些值根据下式计算酪氨酸激酶抑制率。
抑制率(％)＝100-{(A-C)/(B-C)}×100
根据变化被测物质的添加浓度所得的抑制率，算出IC50值(50％抑制浓度)。
表11
| 化合物序号 | IC50nM | 化合物序号 | IC50nM | 化合物序号 | IC50nM |
| 1a | 1.1 | 1ac | 3.0 | 1ca | 1.2 |
| 1b | 1.8 | 1ad | 2.9 | 1cb | 1.7 |
| 1c | 2.2 | 1ae | ＞10 | 1cc | 2.2 |
| 1d | 8.1 | 1af | 2.2 | 1cd | 6.2 |
| 1e | 5.1 | 1ag | 8.1 | 1ce | 3.2 |
| 1f | ＜1 | 1ah | 3.3 | 1cf | 2.8 |
| 1g | ＜1 | 1ai | ＞10 | 1cg | 4.5 |
| 1h | 2.9 | 1aj | 2.9 | 1ch | 6.0 |
| 1i | ＞10 | 1ak | ＜1 | 1ci | ＜1 |
| 1j | 6.5 | 1al | 6.0 | 1cj | ＜1 |
| 1k | 4.3 | 1am | 6.3 | 1ck | 6.5 |
| 1l | 8.8 | 1an | 5.9 | 1cl | 1.2 |
| 1m | ＞10 | 1ao | 2.8 | 1cm | 9.8 |
| 1n | ＜1 | 1ap | 9.3 | 1cn | 3.2 |
| 1o | 6.6 | 1aq | 5.6 | 1co | 1.8 |
| 1p | 5.9 | 1as | 1.8 | 1cp | 2.9 |
| 1q | 1.8 | 1ba | ＜1 | 1cq | 3.0 |
| 1r | 5.4 | 1bb | 2.7 | 1cr | 8.7 |
| 1s | 6.2 | 1bc | 6.1 | 1cs | 1.9 |
| 1t | 3.3 | 1bd | 5.5 | 1ct | 3.2 |
| 1u | 2.7 | 1be | 7.7 | 1cu | 5.4 |
| 1v | 3.5 | 1bf | 8.1 | 1cv | 6.1 |
| 1x | 4.4 | 1bg | 7.4 | 1cw | ＞10 |
| 1y | 3.6 | 1bh | 9.2 | 1cx | 2.1 |
| 1z | ＜1 | 1bi | 2.8 | 1cy | ＜1 |
| 1aa | ＜1 | 1bj | ＞10 | 1cz | ＜1 |
| 1ab | 2.8 |
(2)HER2酪氨酸激酶抑制作用
(方法)
细胞使用通过将第659个缬氨酸取代为谷氨酸而具有稳定活性的变异c-erbB2进行变形的NIH3T3小鼠纤维母细胞株。以下记为A4细胞。利用添加10％FBS的DMEM/F12混合培养基(以下称为通用培养基)，以37℃、5％CO2、95％Air条件，在塑料皿中维持培养该细胞株。
将悬浊在通用培养基中的A4细胞以3×105/孔分散在12孔板中，使变为融合的细胞与化合物一起在37℃培养2小时。用PBS将细胞清洗一次后，再次悬浊在溶胞缓冲液(60mM Tris(pH6.8)，2％SDS，10％甘油，5％β-巯基乙醇，0.001％溴酚蓝)中，用超声波处理，作为全细胞溶解产物用于西部蛋白质转移吸印(Western blot)法中。
将蛋白量25μg份的全细胞溶解产物用于7.5％SDS-聚丙烯酞胺电泳后，复制在PVDF膜上。将该膜封闭后，在添加0.1％Tween20的Tris缓冲液中与磷酸酪氨酸、小鼠单克隆抗体进行孵化，然后，用HRP标记抗小鼠2次抗体处理。用化学发光试剂处理膜，用发光CCD摄像机进行化学发光摄像，记录在电子媒体中。用光密度计对所得的磷酸信号进行定量化，将不添加化合物时的信号设为100％抑制，背景信号设为0％，以％抑制来评价基于化合物的磷酸化抑制。
表12
| 化合物 | ％抑制(0.1μM) | ％抑制(1μM) |
| 1a | 79 | 18 |
| 1h | 64 | 11 |
| 1ah | 83 | 7 |
| 1as | 46 | 2 |
| 1cp | 39 | 6 |
(3)体内抑制癌的效果
方法：在Balb/c雌性裸鼠(购入时5周龄)的背部皮下移植悬浊在PBS中的人类表皮癌细胞A4315×106/100μl，经过7日前后，在移植肿瘤的平均体积达到100mm3时，进行分组，每组4只，使各组的平均肿瘤体积值一定。用量规测定长径和短径，将[(短径)2×长径/2]＝肿瘤体积[mm3]作为肿瘤体积值。从分组日起一日一次连续14日强制经口给予药物，对照组的小鼠不给药物。以对照组和药物处理组算出将给药开始日的肿瘤体积作为1的相对肿瘤抑制率。抑制癌效果％＝(药物对照组的最后日的相对肿瘤增殖率-1)/(对照组的最后日的相对肿瘤抑制率-1)×100
结果：与不给予任何活性化合物的对照组相比，表11中的化合物在0.05～10mg/kg的剂量下，抑瘤效果均在0.7％～63.7％之间。可见本发明化合物作为抗癌剂是有效的。
实验例2：两种化合物对蛋白酪氨酸激酶抑制活性比较
对比研究本专利优选化合物实施例1中的化合物1a与专利WO2000018740中所公开的化合物N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺(N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-quinolinyl]-2-Butynamide)，(CAS登记号：263149-44-6)的对酪氨酸激酶抑制活性。
试验方法详见实验例1中“本发明的酪氨酸激酶抑制剂的评价”项(1)和(2)，试验分别对EGFR酪氨酸激酶和HER2进行研究。试验结果表明，本专利实施例1中的化合物1a对EGFR酪氨酸激酶抑制效果显著优于WO2000018740化合物(p＝0.009)，HER2酪氨酸激酶抑制活性无显著差异，见表13。
表13本专利优选化合物与WO2000018740化合物对酪氨酸激酶抑制活性比较
Claims (10)
1.如通式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，
式(I)中：
n表示1或2的整数，
R1表示卤原子、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NR14R15，其中：R14和R15各自独立表示C1-C5烷基，
R2表示
式中：X表示-C(O)-或-SO2-，R4、R5以及R6各自独立表示氢原子，或
式中：R7表示吗啉代取代或未取代的C1-C5烷基，
R3表示
式中：R8、R9各自独立表示氢原子、C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，或者R8和R9一起形成环并表示存在或不存在-O-、-NR10-的C3-C8环亚烷基，其中R10表示氢原子或C1-C5烷基，m表示0或1的整数，R11、R12各自独立表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、N-甲基-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19，其中R16表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子，u和j表示0或1，v表示1或2的整数，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗啉代、4-C1-C5烷基哌嗪-1-基或二(C1-C5烷基)氨基，其中，1)u和j同时表示0时，v表示2，2)R19表示氰基时，j表示0，
式中：r和t各自独立表示1或2的整数，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、羧基、二(C1-C5烷基)氨基。
2.根据权利要求1所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，在通式(I)中，n表示1，R1表示C1-C5烷氧基。
3.根据权利要求1所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，在通式(I)中，R3表示
式中：R8、R9各自独立a)表示氢原子、b)表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，m表示0或1，R11、R12分别表示氢原子，Y表示
式中：p和q表示2，Z表示-NR20-，其中：R20表示被氰基或C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，在通式(I)中，n表示2，R1表示卤原子，R2表示
式中：X表示-C(O)-，R4、R5及R6表示氢原子，
R3表示
式中：R8、R9表示C1-C5烷氧基取代或未取代的C1-C5烷基，m表示0或1，Y表示N-甲基-(N-甲基哌啶4-基)氨基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19，其中R16表示C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子，u和j表示0，v表示2，R19表示二(C1-C5烷基)氨基，或
式中：p和q表示2，Z表示-CO-、-NR20-，其中：R20表示氢原子、C1-C5烷基。
5.下式1a或1f所示的喹啉衍生物，或其药学上可接受的盐，
6.一种药物组合物，其含有权利要求1～5任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
7.权利要求1～5任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备酪氨酸特异性蛋白激酶抑制剂的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途，所述酪氨酸特异性蛋白激酶选自表皮生长因子受体酪氨酸特异性蛋白激酶和人表皮生长因子受体2酪氨酸特异性蛋白激酶。
9.权利要求1～5任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防酪氨酸特异性蛋白激酶的活性亢进引起的疾病的药物中的用途。
10.权利要求1～5任一项所述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防癌症、动脉硬化和干癣的疾病的药物中的用途。
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| CN1320118A (zh) * | 1998-09-29 | 2001-10-31 | 美国氰胺公司 | 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3－氰基喹啉 |
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2009
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