SK287366B6 - Modulátory neurotransmisie dopamínu - Google Patents

Modulátory neurotransmisie dopamínu Download PDF

Info

Publication number
SK287366B6
SK287366B6 SK866-2002A SK8662002A SK287366B6 SK 287366 B6 SK287366 B6 SK 287366B6 SK 8662002 A SK8662002 A SK 8662002A SK 287366 B6 SK287366 B6 SK 287366B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
alkyl
disorders
phenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK866-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8662002A3 (en
Inventor
Clas Sonesson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
Bengt Andersson
Original Assignee
Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige filed Critical Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige
Publication of SK8662002A3 publication Critical patent/SK8662002A3/sk
Publication of SK287366B6 publication Critical patent/SK287366B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Abstract

Opísané sú zlúčeniny na báze 4-(fenyl N-alkyl)-piperidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br a I, R2 je F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH a NH2, R5 je C1-C4alkyl, alyl, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl a R7 je C1-C3alkyl, CF3, NH2 a N(CH3)2 a ich farmaceuticky prijateľné soli, ako aj farmaceutické prípravky obsahujúce uvedené zlúčeniny a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie porúch centrálneho nervového systému.

Description

Predkladaný vynález sa týka substituovanej (4-fenyl-N-alkyl)piperidínovej zlúčeniny, ktorá je definovaná a jej farmaceutický prijateľnej soli. Táto zlúčenina je modulátorom transmisie dopamínu. Ďalej sa vynález týka použitia tejto zlúčeniny na výrobu farmaceutickej kompozície a tejto kompozície samotnej.
Doterajší stav techniky
Dopamín je neurotransmiter v mozgu. Od jeho objavenia v päťdesiatych rokoch bola funkcia dopamínu v mozgu intenzívne skúmaná. Dnes je dobre známe, že dopamín je nevyhnutný v niekoľkých aspektoch funkcií mozgu vrátane motorických, kognitívnych, senzorických, emočných a autonómnych funkcií (napríklad regulácie chuti k jedlu, telesnej teploty, spánku). Modulácia dopaminergnej funkcie môže byť teda prospešná pri liečbe širokého spektra porúch ovplyvňujúcich mozgové funkcie. Neurologické aj psychiatrické choroby sú skutočne liečené liekmi založenými na interakciách dopamínového systému a dopamínových receptorov v mozgu.
Lieky, ktoré účinkujú priamo alebo nepriamo na centrálnych dopamínových receptoroch, sú bežne používané pri liečbe neurologických a psychiatrických ochorení, napríklad Parkinsonovej choroby a schizofrénie. V súčasnosti dostupné dopaminergné farmaceutiká majú závažné vedľajšie účinky, ako sú napríklad vedľajšie extrapyramidové účinky a tarditívne dyskinézy pri dopaminergných antagonistoch užívaných ako antipsychotické látky, a dyskinézy a psychózy pri dopaminergných agonistoch užívaných ako antiparkinsoniká. Terapeutické účinky sú neúspešné v mnohých ohľadoch. Na zlepšenie účinnosti a na zníženie vedľajších účinkov dopaminergných farmaceutík sú hľadané nové ligandy dopamínového receptora so selektivitou k špecifickým subtypom dopamínového receptora alebo s regionálnou selektivitou. V tomto kontexte sú vyvíjané taktiež čiastočné agonisty dopamínového receptora, to znamená ligandy dopamínového receptora s určitou, ale nie úplnou vnútornou aktivitou proti dopamínovému receptom, aby sa získal optimálny stupeň stimulácie na dopamínových receptoroch, vylúčila nadmerná blokáda dopamínových receptorov alebo nadmerná stimulácia.
Už skôr boli opísané zlúčeniny patriace do triedy substituovaných 4-(fenyl-N-alkyl)piperazínov a 4-(fenyl-N-alkyl)piperidínov. Medzi týmito zlúčeninami sú niektoré v CNS neaktívne, niektoré majú serotoninergné/dopaminergné farmakologické účinky, zatiaľ čo niektoré sú úplnými alebo čiastočnými antagonistami dopamínového receptora alebo agonisty s vysokou afinitou pre dopamínové receptory.
Je známy a opísaný veľký počet derivátov 4-fenylpiperazínov a 4-fenylpiperidínov, pozri napríklad Costall et al. Eur. J. Pharm. 31, 94, 1975 a Mehaw et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1988). Opísané zlúčeniny sú substituované 4-fenylpiperazíny, z ktorých väčšina je 2-, 3-alebo 4-OH fenyl substituovaná a má agonistické vlastnosti k DA autoreceptoru.
Fuller R.W. et al., J. Pharmacol. Exp. Terapeut. 218, 636, (1981) uvádza substituované piperazíny (napríklad l-(m-trifluórmetylfenyl)piperazín), ktorý údajne účinkuje ako serotonínový agonista a inhibuje vychytávanie serotonínu. Fuller R.W. et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, 1977, uvádzajú porovnateľné účinky na koncentráciu 3,4-dihydroxyfenyloctovej kyseliny a Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, 1980 uvádza porovnateľné účinky na koncentráciu 5-hydroxyindoloctovej kyseliny v mozgu potkana pomocou l-(p-chlórfenol)piperazínu.
Boissier J. et al., Chem. Abstr. 61:10961c uvádzajú disubstituované piperazíny. Zlúčeniny sú údajne adrenolytiká, antihypertenzíva, potenciátory barbiturátov a tlmia centrálny nervový systém. Asaka et al. (EP 0675118) navyše uvádzajú bifenylderiváty piperazínov, ktoré majú antagonizmus proti dopamínovým D2 receptorom a/alebo antagonizmus proti 5-HT2 receptoru.
Celý rad rôznych substituovaných piperazínov bol publikovaný ako ligandy 5-ΗΤ,Α receptorov, pozri napríklad Glennon RA et al., J. Med. Chem. 31, 1968 (1988) a van Steen BJ. J. Med. Chem., 36, 2751 (1993), Dukát ML, J. Med. Chem., 39, 4017, (1996). Glennon RA uvádzajú medzinárodné patentové prihlášky WO 93/00313 a WO 91/09594 rôzne amíny, medzi nimi substituované piperazíny, ako ligandy sigma receptora. Klinické štúdie skúmajúce vlastnosti ligandov sigma receptora u schizofrénnych pacientov nepriniesli dôkazy o antipsychotickej aktivite alebo aktivite proti akémukoľvek inému ochoreniu CNS. Dva najviac študované selektívne antagonisty sigma receptora, BW23U (rimcazol) a BMY14802, obidva zlyhali v klinických štúdiách u schizofrénnych pacientov (Borison et al., 1991, Psychopharmacol. Bull. 27(2): 103-106; Gewirtz et al., 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40).
Podstata vynálezu
Medzi skôr opísanými zlúčeninami patriacimi do triedy substituovaných 4-(fenyl N-alkyl)piperazínov a substituovaných 4-(fenyl-N-alkyl)piperidínov sú niektoré neaktívne v CNS, niektoré majú serotoninergné alebo zmiešané serotoninergné/dopaminergné farmakologické účinky, zatiaľ čo niektoré sú úplnými alebo čiastočnými antagonistami dopaminového receptora alebo agonistami s vysokou afinitou pre dopamínové receptory.
Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť nové farmaceutické aktívne zlúčeniny, obzvlášť, užitočné pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, ktoré nemajú nevýhody opísaných látok.
V práci vedúcej k predkladanému vynálezu bolo zistené, že je žiaduce poskytnúť substancie so špecifickými farmakologickými vlastnosťami, predovšetkým modulujúce účinky dopamínovej neurotransmisie. Tieto vlastnosti neboli skôr opísané a nie je ich možné získať skôr známymi zlúčeninami.
Bolo neočakávane zistené, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, účinkujú preferenčne na dopaminergných systémoch v mozgu. Ovplyvňujú v mozgu biochemické parametre s charakteristickými rysmi dopaminového antagonizmu, napríklad zvyšujú koncentrácie metabolitov dopamínu.
Antagonisty receptora pre dopamín charakteristicky potlačujú behaviorálnu aktivitu na celom rade experimentálnych modelov, ktoré zahrnujú spontánnu lokomóciu, hyperaktivitu indukovanú amfetamínmi. Je taktiež známe, že indukujú katalepsiu pri hlodavcoch. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu však nemajú žiadne alebo majú len obmedzené inhibičné účinky lokomočnej aktivity. Hoci niektoré zo zlúčenín môžu znížiť lokomóciu, neindikujú výraznú behaviorálnu inhibíciu charakteristickú pre antagonistov D2 receptora pre dopamín. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu buď nemajú inhibičné účinky na lokomotorickú aktivitu, alebo majú miernejšie inhibičné účinky na lokomotorickú aktivitu, ako je očakávané od dopaminergných antagonistov. Ďalej môžu byť dokonca miernymi behaviorálnymi stimulantmi. Napriek ich behaviorálnym stimulačným vlastnostiam môžu niektoré zo zlúčenín znižovať hyperaktivitu indukovanú d-amfetamínom.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, prekvapivo majú dopaminergný profil účinkov s jasnými, antagonizmu podobnými účinkami na neurochémiu mozgu, ale žiadne alebo len mierne antagonizmu podobné účinky na normálne správanie, môžu aktivovať zvieratá s nízkou bazálnou aktivitou, ale môžu taktiež inhibovať správanie pri hyperaktívnych stavoch. Profil účinkov naznačuje moduláciu dopaminergných funkcií, jasne odlišný od známych zlúčenín patriacich do týchto chemických tried alebo účinkov predpokladaných pre typické antagonisty receptora pre dopamín alebo agonisty z týchto alebo iných chemických tried.
Pri účinku dopamínu na veľké množstvo funkcií CNS a pri klinických nedostatkoch v súčasnosti dostupných farmaceutík účinkujúcich na dopamínový systém môže nová trieda dopaminergných modulátorov predkladaných v tomto vynáleze dosiahnuť nadradenosť nad v súčasnosti známymi dopaminergnými zlúčeninami pri liečbe niektorých porúch vzťahujúcich sa k dysíunkciám CNS, čo sa týka účinnosti, rovnako tak ako vedľajších účinkov.
Bolo zistené, že niektoré zlúčeniny tohto vynálezu majú prekvapivo dobré farmakokinetické vlastnosti vrátane vysokej perorálnej biodostupnosti. Sú teda vhodné na prípravu perorálne podávaných farmaceutík. V doterajšom stave techniky neexistujú odporúčania, ako získať zlúčeniny s týmto účinkom na dopamínové systémy v mozgu.
Predkladaný vynález sa týka nových disubstituovaných (4-fenyl-N-alkyl)piperidínov vo forme voľnej bázy alebo ich farmaceutický prijateľných solí, postupu ich prípravy, farmaceutických prípravkov obsahujúcich uvedenú terapeuticky aktívnu zlúčeninu a použitie uvedenej zlúčeniny pri liečbe. Cieľom vynálezu je poskytnúť zlúčeninu na terapeutické použitie, presnejšie zlúčeninu na moduláciu dopaminergných systémov v mozgu cicavcov vrátane človeka. Cieľom tohto vynálezu je taktiež poskytnúť zlúčeninu s terapeutickými účinkami po perorálnom podaní.
Predmetom vynálezu je substituovaná (4-fenyl-N-alkyl) piperidínová zlúčenina so všeobecným vzorcom (1)
kde
R1 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br a I, kde R7 je definovaný;
R2 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH a NH2;
R5 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z CrC4 alkylu, alylu, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluórpropylu a 4,4,4-trifluórbutylu;
R7 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z CrC3 alkylu, CF3, NH2 a N(CH3)2; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú dopamín modulujúci vlastnosti a sú užitočné pri liečbe početných porúch centrálneho nervového systému zahrnujúcich psychiatrické aj neurologické symptómy. Ochorenia, pri ktorých môžu byť zlúčeniny s modulačnými účinkami na dopaminergné systémy prospešné, sú ochorenia so vzťahom k starnutiu, prevencii bradykinézy a depresie a k zlepšeniu mentálnych funkcií. Môžu byť taktiež použité na zmiernenie symptómov porúch nálady. Môžu byť použité u pacientov s obezitou ako anorektiká, a taktiež pri iných poruchách príjmu potravy. Môžu byť použité na zlepšenie kognitívnych funkcií a príbuzných emočných porúch pri neurodegeneratívnych ochoreniach, rovnako tak ako po poškodení mozgu indukovanom vaskulámymi alebo traumatickými inzultmi. Podobne môže dôjsť k zlepšeniu kognitívnych a motorických dysfunkcií združených s vývojovými poruchami objavujúcimi sa v detstve alebo v adolescencii. Môžu byť použité na zlepšenie všetkých symptómov schizofrénie a schizofreniformných porúch, na zlepšenie pokračujúcich symptómov, rovnako tak ako na prevenciu výskytu nových psychotických epizód. Môžu byť zlepšené taktiež ďalšie necharakterizované psychotické poruchy ako schizofrénia, schizoafektívne syndrómy, rovnako tak ako psychotické symptómy, bludy a halucinácie indukované inými liekmi. K zlepšeniu môže dôjsť taktiež pri disruptívnych behaviorálnych poruchách, ako sú napríklad hyperaktivitná porucha pozornosti (ADHD), poruchy jednania a opozičné vzdorovité poruchy. Môžu byť použité taktiež pri poruchách charakterizovaných tikmi, ako sú napríklad syndróm Gilles de la Tourette alebo iné poruchy. Môžu sa taktiež zlepšiť poruchy reči, ako napríklad koktanie. Môžu byť taktiež použité na reguláciu patologických porúch príjmu potravy, kávy, čaju, tabaku, alkoholu a návykových drog a taktiež na zlepšenie mentálnych porúch združených s nadužívaním psychoaktívnych substancií (vrátane alkoholu) zahrnujúcich halucinácie, symptómy z vysadenia, bludy, poruchy nálady, sexuálne a kognitívne poruchy.
Pomocou zlúčenín, ktoré sú predmetom vynálezu, môžu byť taktiež liečené úzkostné poruchy, obscesívne kompulzívne poruchy a ďalšie poruchy kontroly impulzívneho správania, postraumatický stresový syndróm, poruchy osobnosti a konverzné hystérie. Ďalšie indikácie zhŕňajú poruchy spánku, poruchy biorytmu pri prekračovaní časových pásiem a poruchy sexuálnych funkcií.
Neurologické indikácie zahrnujú liečbu Huntigtonovej choroby, pohybových porúch, ako sú napríklad dyskinéza vrátane ďalších typov choreí, rovnako tak ako primárna, sekundárna a paroxyzmálna dystónia, tarditívne poruchy pohybu, ako sú napríklad tarditívne dyskinézy a tarditívne dystónie, rovnako tak ako ďalšie pohybové poruchy vyvolané liekmi. Zlúčeninami zahrnutými vo vynáleze môžu byť taktiež liečené syndróm nepokojných nôh, periodické pohyby nôh a narkolepsie. Môžu taktiež zlepšiť mentálne a motorické funkcie pri Parkinsonovej chorobe a pri príbuzných parkinsonických syndrómoch, ako sú napríklad atrofie viacerých systémov, progresívna supranukleáma obrna, choroba s difúznymi Lewyho telieskami a vaskulámy parkinsonizmus. Môžu byť taktiež použité na zmiernenie tremoru rôzneho pôvodu.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť taktiež použité na liečbu vaskulámych bolestí hlavy, ako sú napríklad migrény a bolesti hlavy podobné migréne, tak v akútnej fáze, ako taktiež ako profylaxia. Tieto zlúčeniny môžu zlepšiť rehabilitáciu po vaskulámom alebo traumatickom poškodení mozgu. Navyše môžu byť použité na zmiernenie bolestí za podmienok charakterizovaných zvýšeným svalovým tonusom.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu Farmakológia
Existujú dôkazy, že pri psychiatrických a neurologických ochoreniach je narušená neurotransmisia.
V mnohých prípadoch, napríklad pri schizofrénii alebo pri Parkinsonovej chorobe, je užitočná farmakoterapia založená na antagonizme alebo agonizme na dopamínových receptoroch, táto liečba však nie je optimálna.
V posledných rokoch bolo venovaného mnoho úsilia nájsť nové a selektívne ligandy pre podtypy dopamínových receptorov (Di, D2, D3, D5) s cieľom zlepšiť účinnosť a znížiť výskyt nežiaducich účinkov.
Predkladaný vynález ponúka ďalší princíp nových terapeutík založených na interakciách s dopamínovými systémami. Zlúčeniny tohto vynálezu majú účinky na neurochémiu mozgu podobnú antagonizmu na dopamínových D2 receptoroch. Na rozdiel od bežne používaných antagonistov receptora pre dopamín majú zlúčeniny tohto vynálezu žiadne alebo len obmedzené inhibičné účinky na lokomóciu. Môžu byť dokonca mierne aktivujúce. Zlúčeniny vynálezu môžu taktiež prekvapivo znižovať zvýšenie aktivity indukovanej priamymi alebo nepriamymi dopaminergnými agonistami, to znamená d-amfetamínom a príbuznými látkami. Niektoré zo zlúčenín majú vysokú perorálnu biodostupnosť.
Ďalej sú detailnejšie diskutované niektoré príklady prednostných zlúčenín podľa vynálezu.
Jednou prednostnou zlúčeninou je 4-(4-chlór-3-trifluór-metylfenyl)-l-propylpiperidín, ďalej ilustrovaný v príklade uskutočnenia vynálezu 3. 4-(4-Chlór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propylpiperidín zvyšuje pri potkanovi 3,4-dihydroxyfenyloctovú kyselinu v corpus striatum z 1089 ± 102 (kontroly) na 1680 ± 136 ng/g tkaniva, p menej ako 0,05, n = 4, pri koncentrácii 50 umol/kg sc. Prekvapivo nedošlo k signifíkantnej inhibícii spontánneho správania; 1287 ± 272 cm/30 min. (kontroly) vs. 944 ±114 cm/30 min. pri koncentrácii 50 umol/kg sc. Táto zlúčenina ani neovplyvnila lokomotorickú aktivitu habituovaných potkanov, hodnoty 1381 ± 877 cm/60 min. (kontroly) na 1300 ±761 cm/60 min. pri koncentrácii 50 umol/kg sc.
Hyperaktivita indukovaná d-amfetamínom bola signifikantne znížená z 8376 ±2188 cm/30 min. na 3399 ± 1247 cm/30 min. pri koncentrácii 50 umol/kg sc. , p menej ako 0,05, n = 4, Fischer PLSD. 4-(4-Chlór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propylpiperidín mal pri potkanoch prekvapivo 55 % perorálnu dostupnosť (F).
Podobne ako 4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-piperidín zvyšuje 4-(4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)-1-propyl-piperidín, čo je zlúčenina podľa príkladu uskutočnenia vynálezu 13, kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovú v corpus striatum z 974 ± 39 (kontroly) na 1895 ± 100 ng/g tkaniva, p menej ako 0,05, n = 4, pri koncentrácii 100 umol/kg sc. Podľa behaviorálnej analýzy pri potkanoch, ktoré neboli predliečené, zvyšuje táto zlúčenina mierne lokomotorickú aktivitu z 14 ± 4 cm/30 minút (kontroly) na 540 ± 128 cm/30 minút, 30 - 60 minút, p menej ako 0,05, n = 4, pri koncentrácii 100 umol/kg sc. 4-(4-Fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propylpiperidín teda má vlastnosti požadované podľa predkladaného vynálezu.
Význam substitúcie v para pozícii je demonštrovaný l-propyl-4-(3-trifluónnetylfenyl)piperazínom, ktorý nie je zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu, ktorý nesie rovnaký substituent ako 4-(4-chlór-3-trifluórrnetylfenyl)-l-propyl-piperidín (zlúčenina z príkladu 9) v metá pozícii, ale nemá substitúciu v pozícii para. S touto zmenou sú udržané neurochemické účinky, ale behaviorálne účinky sú výrazne narušené. 1-Propyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín teda zvyšuje 3,4-dihydroxyfenyloctovú kyselinu v corpus striatum z 1066 ± 46 (kontroly) ng/g tkaniva na 3358 ± 162 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc, p menej ako 0,05, n = 4. Tieto vlastnosti nie sú požadované podľa predkladaného vynálezu a preto l-propyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín nie je látkou podľa predkladaného vynálezu. l-Propyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín má pri potkanoch 9,5 % perorálnu dostupnosť (F).
Schopnosť inhibovať hyperaktivitu indukovanú d-amfetamínom je demonštrovaná cis-4-(3,4-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l-propylpiperazínom, ktorý je zlúčeninou podľa P príkladu uskutočnenia vynálezu 5. Hyperaktivita indukovaná d-amfetamínom je znížená z 19595 ± 2999 cm/60 minút (pre d-amfetamínové kontroly) na 6514 ± 3374 cm/60 minút, p menej ako 0,05, n = 4, pri koncentrácii 100 umol/kg sc.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť vhodné na liečbu ochorení centrálneho nervového systému a obzvlášť na liečbu ochorení ovplyvnených dopaminom. Tieto zlúčeniny môžu byť napríklad použité k zmierneniu príznakov porúch nálady, pri obezite ako anorektiká, a aj pri iných poruchách príjmu potravy, na zlepšenie kognitívnych funkcií a príbuzných emočných porúch, na zlepšenie kognitívnych a motorických dysfunkcií združených s vývojovými poruchami, na zlepšenie všetkých príznakov psychózy vrátane schizofrénie a schizofreniformných ochorení, na zlepšenie prebiehajúcich príznakov rovnako tak ako na prevenciu výskytu nových psychotických epizód, na reguláciu patologických porúch spôsobených príjmom potravy, kávy, čaju, tabaku, alkoholu a návykových drog a tak ďalej.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda byť použité na liečbu symptómov napríklad v prípade:
- schizofrénie a iných psychotických ochorení, ako sú napríklad katatonická, deorganizovaná, paranoidná, reziduálna alebo diferencovaná schizofrénia; schizofreniformné poruchy; schizoafektívne poruchy; halucinačné poruchy; krátke psychotické poruchy; zdieľané psychotické poruchy; psychotické poruchy spôsobené celkovým zdravotným stavom s bludmi a/alebo halucináciami;
- poruchy nálady, ako sú napríklad depresívne poruchy, napríklad dysrytmické poruchy alebo vážnejšie depresívne ochorenia; bipoláme poruchy; bipoláme poruchy I; bipoláme poruchy II a cyklotymické poruchy; poruchy nálady spôsobené celkovým zdravotným stavom s depresiami a/alebo manickými rysmi; poruchy nálady látkovo indukované;
- úzkostné poruchy, ako sú napríklad akútne stresové poruchy, agorafobia bez anamnézy panickej poruchy, úzkostné poruchy spôsobené celkovým zdravotným stavom, generalizované úzkostné poruchy, obscesívne kompulzívne poruchy, panické poruchy s agorafóbiou, panické poruchy bez agorafóbie, posttraumatické stresové poruchy, špecifické fóbie, sociálne fóbie a úzkostné poruchy látkovo indukované;
- poruchy príjmu potravy, ako sú napríklad anorexia nervóza, bulímia nervóza a obezity;
- poruchy spánku, ako sú napríklad dyssomnia, napríklad poruchy spánku so vzťahom k dýchaniu, spánkové poruchy so vzťahom k cirkadiálnemu rytmu, hypersomnia, insomnia, narkolepsia a poruchy biorytmu pri presunoch medzi časovými pásmami;
- poruchy kontroly impulzívneho správania, ktoré nie sú klasifikované inde, ako sú napríklad intermitentné explozívne poruchy, kleptománia, patologické hráčstvo, pyrománia a trichotilománia;
- poruchy osobnosti, ako sú napríklad paranoidné schizoidné alebo schizotypové poruchy; antisociálne, hraničné, histrionické a narocisistické poruchy; a avoidantné, dependentné, obscesívne kompulzívne poruchy;
- poruchy pohyblivosti indukované liekmi, ako sú napríklad neuroleptikami indukovaný parkinsonizmus, neuroleptický malígny syndróm, neuroleptikami indukovaná akútna a tarditívna dystónia, neuroleptikami indukovaná akatízia, neuroleptikami indukovaná tarditívna dyskinéza, medikáciou indukovaný tremor, medikáciou indukované dyskinézy;
- látkovo navodené poruchy, ako sú napríklad abúzus, závislosť, úzkostné poruchy, intoxikácia, intoxikačné delírium, psychotické poruchy, psychotické poruchy s bludmi, poruchy nálady, perzistujúca amnézia, perzistujúca demencia, perzistujúca porucha vnímania, sexuálna dysfunkcia, porucha spánku, poruchy z vysadenia a delírium z vysadenia spôsobené požitím alebo zneužitím alkoholu, amfetamínu (alebo látok podobných amfetamínu), kofeínu, kanabisu, ópioidov, fencyklidínov (alebo látok podobných fencyklidínu), sedatív, hypnotík a/alebo anxiolytík;
- poruchy obvykle prvýkrát diagnostikované v detstve alebo adolescencii, ako sú napríklad mentálna retardácia; poruchy učenia, poruchy motorických schopností, napríklad poruchy vývojovej koordinácie; komunikačné poruchy, napríklad expresívna jazyková porucha, fonologická porucha, receptívne expresívna porucha a koktanie; pervazívna vývojová porucha, napríklad Aspergerova porucha, autistická porucha, detská dezintegračná porucha a Rettova porucha, poruchy s deficitom pozornosti a disruptívneho správania, napríklad porucha s deficitom pozomosti/hyperaktivitou, poruchy správania a poruchy s opozičným vzdorovitým správaním; poruchy príjmu potravy v skorom detstve, pica, poruchy s prežúvaním, tiky, napríklad chronický motorický alebo vokálny tik a Tourretova porucha; ďalšie poruchy detstva alebo adolescencie, napríklad selektívny mutizmus a poruchy so sterotypnými pohybmi;
- delíriá, demencie, amnestické a ďalšie kognitívne poruchy, ako sú napríklad Alzheimerova choroba, Creutzfeld-Jakobova choroba, smrteľná trauma, Huntingtonova choroba, ochorenie HIV, Pickova choroba a demencia s difúznymi Lewyho telieskami;
- konverzné hystérie;
- ochorení spojených s normálnym starnutím, ako sú napríklad poruchy motorických funkcií a mentálnych funkcií;
- Parkinsonove choroby a príbuzné ochorenia, ako sú napríklad viacpočetné systémové atrofie, napríklad striatonigrálna degenerácia, olivopontocerebeláma atrofia a
Shy-Dragerov syndróm; progresívna supranukleáma obrna; kortikobazálna degenerácia; a vaskulámy parkinsonizmus;
- tremoru, ako sú napríklad esenciálny, ortostatický, pokojový, cerebelámy a sekundárny tremor;
- bolesti hlavy, ako sú napríklad migrény, bolesti hlavy podobné migréne, bolesti hlavy tenzného typu a paroxyzomálne bolesti hlavy;
- poruchy pohyblivosti, ako sú napríklad dyskinézy, napríklad pri celkových ochoreniach, sekundárne u tráum alebo askulámych inzultov, hemibalizmu, atetózy, Sydenhamovej chorey a paroxyzomálne; dystónie; Ekbomov syndróm (syndróm nepokojných nôh); Wilsonova choroba; Hallerworden-Spatzova choroba;
- rehabilitačnej medicíny, napríklad na zlepšenie rehabilitácie po vaskulámom alebo traumatickom poranení mozgu;
- bolesti pri ochoreniach charakterizovaných zvýšeným muskulámym tonusom, ako sú napríklad fibromyalgia, myofasciálny syndróm, dystonia a parkinsonizmus; rovnako tak ako
- ochorenia príbuzné uvedeným ochoreniam, ktoré spadajú do širších kategórií, ale ktoré nespĺňajú kritériá žiadneho špecifického ochorenia v týchto kategóriách.
Syntéza
Syntéza predkladaných zlúčenín je uskutočnená spôsobmi, ktoré sú konvenčné pre syntézu príbuzných známych zlúčenín. Syntézy zlúčenín vo vzorci (1) zahrnujú všeobecne reakciu medziproduktu, ktorý dodáva alkylovú skupinu s medziproduktom piperidínom, ktorý dodáva aminovú skupinu so vzorcom (2):
(2).
Pohodlný spôsob syntézy predkladaných zlúčenín je použitie alkyljodidu (napríklad 1-propyl-jodídu). Alternatívne môžu byť samozrejme použité na alkylovej skupine okrem jodidu aj iné odstupujúce skupiny, ako sú napríklad sulfonáty, obzvlášť metánsulfonát alebo toluénsulfonát, bróm a podobne. Alkylový medziprodukt je podrobený reakcii s príslušným aminom v prítomnosti akejkoľvek vhodnej látky vychytávajúcej kyseliny. Ako tieto látky sú užitočné obvyklé zásady, ako sú napríklad uhličitany, hydrogenuhličitany a hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú niektoré organické zásady, ako napríklad trialkylamíny a trialkanolamíny. Reakčné médium pre také reakcie môže byť akékoľvek vhodné organické rozpúšťadlo, ktoré je inertné k bázickým podmienkam; užitočné sú acetonitril, estery, ako sú napríklad etylacetát a podobne a halogénované alkánové rozpúšťadlá. Reakcia je obvykle uskutočňovaná pri zvýšených teplotách, ako sú napríklad laboratórna teplota až refluxná teplota reakčnej zmesi, obzvlášť, od 50 °C do zhruba 100 °C.
Ďalší vhodný spôsob syntézy predkladaných zlúčenín zahrnuje redukčnú amináciu amínom definovaným vzorcom (2):
(2).
S aldehydom alebo ketónom, buď v prítomnosti redukujúcej látky, ako sú napríklad kyanobórhydrid sodný alebo triacetoxybórhydrid sodný, alebo nasledované redukciou, napríklad použitím katalytickej hydrogenácie za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny definovanej vzorcom (1).
Zlúčeniny definované vzorcom (1) sú taktiež prístupné krížovou kopulačnou reakciou katalyzovanou prechodovými kovmi, známou osobám znalým v odbore ako napríklad Suzukiho a Stilleho reakcia.
Reakcie môžu byť uskutočnené medzi zlúčeninami definovanými vzorcom (8):
kde Y je napríklad dialkylborán, dialkenylborán alebo kyselina borónová (napríklad Bet2, (B(OH)2) alebo trialkylcín (napríklad SnMe3, SnBu3) a arylom substituovaným odstupujúcou skupinou so vzorcom (7):
(pozri definície Z) za prítomnosti zásady a nulovo valentného prechodového kovu ako katalyzátora, ako sú napríklad Pd alebo Ni, podľa známych metód (Chem. Pharm. Bull., zv. 33, 1985, 4755-4763, J. Am. Chem. Soc., zv. 109, 1987, 5478-5486., Tetrahedron Lett., zv. 33, 1992, 2199-2202). Y môže byť navyše zinkovou alebo horečnatou halogenidovou skupinou (napríklad ZnCl2, ZnBr2, Znl2, MgBr, Mgl) podľa známych spôsobov (Tetrahedron Lett., zv. 33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., zv. 37, 1996, 5491-5494).
Katalyzátor, prednostne Pd, má schopnosť tvoriť komplex s ligandom a podlieha oxidačnej adícii. Definícia ligandov, zásad a rozpúšťadiel je uvedená.
Alternatívne môže byť krížová kopulačná reakcia katalyzovaná prechodovým kovom uskutočnená opačne prebiehajúcou substitúciou:
za prítomnosti zásady a nulovo valentného prechodového kovu ako katalyzátora, ako sú napríklad Pd alebo Ni, podľa známych metód diskutovaných v predchádzajúcom odseku.
Zlúčeniny definované vzorcom (11):
(H) môžu byť pripravené katalytickou hydrogenáciou tetrahydropyridínu alebo pyridínu z predchádzajúceho odseku použitím štandardných spôsobov známych v odbore, všeobecne pomocou paládia na aktívnom uhlí, PtO2 alebo Raneyovho niklu ako katalyzátora. Reakcia je uskutočnená v inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad etanol alebo etylacetát, buď s, alebo bez protovej kyseliny, ako sú napríklad kyselina octová alebo kyselina chlorovodíková. Ak je pyridínový kruh kvartemizovaný alkylovou skupinou, môže byť kruh čiastočne redukovaný pomocou NaBH4 alebo NaCBH4 za vzniku tetrahydropyridínového analógu, ktoré môže byť ďalej redukované katalytickou hydrogenáciou.
Ďalším vhodným spôsobom syntézy zlúčenín definovaných vzorcom (1) je spôsob s reakciou arylhalidov definovaných vzorcom (7):
(7), kde Z je Cl, Br alebo I s alkyllítiovými činidlami, napríklad butyllítiom, sec-butyllítiom alebo tertbutyllítiom, prednostne butyllítiom alebo Mg (Grignardova reakcia) v inertnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú napríklad éter alebo tetrahydrofurán, prednostne tetrahydrofurán. Reakčné teploty sú v rozmedzí od zhruba -110 °C do zhruba 0 °C. Lítiové alebo horečnaté anióny medziproduktu takto vytvorené môžu byť ďalej podrobené reakcii s vhodným elektrofilom definovaným vzorcom (12):
kde A je definovaná ako chrániaca skupina, ako t-Boc (teroc-butoxykarbonyl), Fmoc (fluorenylmetoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl) alebo alkylová skupina ako benzyl.
Medziprodukty definované vzorcom (13):
(13), ktoré sú tvorené, vyžadujú, aby bola odstránená hydroxy skupina, takže vedú ku vzniku zlúčenín definovaných vzorcom (1).
Tento krok môže byť uskutočňovaný jedným alebo niekoľkými štandardnými spôsobmi známymi v odbore. Tiokarbonylový derivát (napríklad xantát) môže byť napríklad pripravený a odstránený spôsobom pomocou voľných radikálov, ktorý je známy osobám znalým v odbore. Alternatívne môže byť hydroxylová skupina odstránená redukciou hydridovým zdrojom, ako je napríklad trietylsilán pri kyslých podmienkach, použitím napríklad kyseliny trifluóroctovej alebo fluoridu boritého. Redukčná reakcia môže byť uskutočnená v hmote alebo v rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid. Ďalšou alternatívou môže byť najprv konverzia hydroxylovej skupiny na vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad tosylát alebo chlorid, použitím štandardných spôsobov. Odstupujúca skupina je potom odstránená pomocou nukleofílného hydridu, ako je napríklad lítiumalumínium hydrid. Táto posledná reakcia je uskutočnená typicky v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter alebo tetrahydrofurán. Ďalším alternatívnym spôsobom na odstránenie hydroxylovej skupiny je najprv dehydratácia alkoholu na olefín pomocou činidla, ako je napríklad Burgessova soľ (J. Org. Chem., zv. 38, 1973, 26) nasledovaná katalytickou hydrogenáciou dvojnej väzby pri štandardných podmienkach s katalyzátorom, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí. Alkohol môže byť taktiež dehydratovaný na olefín reakciou s kyselinou, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina trifluóroctová.
Chrániaca skupina A je odstránená pri štandardných podmienkach známych osobám znalým v odbore. Napríklad t-Boc odštiepenia sú pohodlne uskutočnené kyselinou trifluóroctovou buď čisto s ňou, alebo v kombinácii s metylénchloridom. F-moc odštiepenie je pohodlne uskutočnené jednoduchými zásadami, ako sú napríklad DMF a acetonitril. Ak je A Cbz alebo benzyl, sú tieto skupiny pohodlne odštiepené za podmienok katalytickej hydrogenácie. Benzylová skupina môže byť taktiež odštiepená za podmienok N-dealkylácie, ako je napríklad reakcie s α-chlóretylchlórformiátom (J. Org. Chem., zv. 49,1984, 2081-2082).
Ďalej je možné konvertovať radikál R1 v zlúčenine definovanej vzorcom (1) na ďalší radikál R1, napríklad oxidáciou metylsulfidu na metylsulfón (napríklad kyselinou m-chlórperoxybenzoovou), substitúciou trifluórmetánsulfonátovej alebo halogenidovej skupiny kyanoskupinou (napríklad paládiom katalyzovaná kyanácia), substitúciou trifluórmetánsulfonátovej alebo halogenidovej skupiny ketónom (napríklad paládiom katalyzovaná Hečkova reakcia s butylvinyléterom), substitúciou trifluórmetánsulfonátovej alebo halogenidovej skupiny karboxamidom (napríklad paládiom katalyzovaná karbonylácia) alebo odštiepením éteru napríklad konverziou metoxy skupiny na zodpovedajúci hydroxylový derivát, ktorý môže byť ďalej konvertovaný na zodpovedajúci metánsulfonát alebo trifluórmetánsulfonát. Termíny metánsulfonát a trifluórmetánsulfonát sa vzťahujú na OSO2CH3, CH3SO3 alebo respektíve na OSO2CF3, CF3SO3.
Súhrnne uvedené má všeobecný postup prípravy predkladaných zlúčenín šesť hlavných variácií, ktoré môžu byť stručne opísané nasledujúcim spôsobom: podľa schémy 1:
alebo podľa schémy 2:
alebo podľa schémy 3:
alebo podľa schémy 4:
R3
ΗΝ-η’ Á'' Rs
Pd’-calalyst alebo podľa schémy 5:
Y je Zn, Mg. B(alkyl)2, B(OH)2 alebo Sn(alkyl)3 alebo podľa schémy 6:
(Zje Cl. Br alebo I)
Ako je tu používané, týka sa termín CrC4 alkyl alkylu obsahujúceho 1-4 uhlíkové atómy v akejkoľvek izomémej forme. Rôzne uhlíkové skupiny sú definované nasledovne: Alkyl sa týka alifatického uhľovodíkového radikálu a zahrnuje vetvené alebo nevetvené formy, ako sú napríklad metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
Termín cykloalkyl sa týka radikálu nasýteného cyklického uhľovodíka, ako sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl.
Tu používaný termín „pacient“ sa týka jedinca potrebujúceho liečbu a/alebo prevenciu podľa vynálezu.
Tu používaný termín „liečba“ sa týka liečby na účely liečenia a zmiernenia ochorenia alebo stavu, aj liečby na účely prevencie rozvoja ochorenia alebo stavu. Liečba môže byť buď uskutočňovaná akútne aj chronicky. K tvorbe farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí zlúčenín tohto vynálezu môžu byť použité organické aj anorganické kyseliny. Ilustratívnymi kyselinami sú kyselina sírová, dusičná, fosforečná, chlorovodíková, citrónová, octová, mliečna, vínna, paloová, etándisulfónová, amidosulfónová, jantárová, cyklohexylamidosulfónová, fumárová, maleínová a benzoová. Tieto soli sú ľahko pripravené spôsobmi známymi v odbore.
Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu môže taktiež obsahovať látky používané na uľahčenie tvorby farmaceutického prípravku alebo podania prípravkov. Také látky sú dobre známe osobám znalým v odbore a môžu byť napríklad farmaceutický prijateľnými adjuvantnými látkami, nosičmi a konzervačnými látkami.
V klinickej praxi budú zlúčeniny používané podľa predkladaného vynálezu podávané normálne perorálne, rektálne alebo injekčné, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich aktívne zložku buď ako voľnú bázu alebo ako farmaceutický prijateľnú netoxickú kyslú adičnú soľ, ako sú napríklad soli hydrochloridové, laktátové, acetátové, amidosulfonánové v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Nosič môže byť pevný, polopevný alebo tekutý. Aktívna látka bude tvoriť obvykle medzi 0,1 a 99 % z hmotnosti, špecifickejšie medzi 0,5 a 20 % z hmotnosti prípravkov určených pre injekciu a medzi 0,2 a 50 % z hmotnosti prípravkov vhodných na perorálne podanie.
K tvorbe farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu vo forme dávkovacích jednotiek na perorálne podanie môžu byť vybrané zlúčeniny zmiešané s pevnou excipientnou látkou, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako sú napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, väzbovou látkou, ako je napríklad želatína alebo polyvinylpyrolidón a lubrikačnou látkou, ako sú napríklad magnéziumstearát, -kalciumstearát, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sú komprimované do tabliet. Pokiaľ sú požadované potiahnuté tablety, môžu byť jadrá pripravené, ako je opísané, potiahnuté koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titáničitý a podobne. Tablety môžu byť alternatívne potiahnuté polymérom, ktorý je známy osobám znalým v odbore, rozpusteným v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. K týmto poťahom môžu byť pridané farbivá, aby sa ľahko rozlíšilo medzi tabletami obsahujúcimi rôzne aktívne látky alebo rôzne množstvo aktívnej zlúčeniny.
Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl môže byť aktívna zložka zmiešaná s napríklad rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly aktívnej zložky použitím buď uvedených excipientných látok pre tablety, napríklad laktózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škroby (napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín), deriváty celulózy alebo želatínu. Do tvrdých želatínových kapsúl môžu byť plnené taktiež tekuté alebo polopevné lieky.
Dávkovacie jednotky na rektálnu aplikáciu môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo môžu byť pripravené vo forme čapíkov obsahujúcich aktívnu látku v zmesi s neutrálnou tukovou bázou alebo vo forme želatínových rektálnych kapsúl obsahujúcich aktívnu látku v zmesi s rastlinným olejom alebo s parafínovým olejom. Tekuté prípravky na perorálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od zhruba 0,2 % do zhruba 20 % hmotnostné aktívnej látky tu opísanej, kde rovnováhu tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Také tekuté prípravky môžu voliteľne obsahovať farbiace látky, dochucujúce látky, sacharín a karboxymetylcelulózu ako látky zväčšujúce objem alebo ďalšie excipientné látky známe osobám znalým v odbore.
Roztoky na parenterálne injekčné podanie môžu byť pripravené vo vodnom roztoku vo vode rozpustnej farmaceutický prijateľnej soli aktívnej látky, prednostne v koncentrácii od 0,5 % do zhruba 10 % hmotnostne. Tieto roztoky môžu taktiež obsahovať stabilizačné látky a/alebo pufrujúce látky a môžu byť pohodlne poskytnuté v ampulách s rozličnými dávkovacími jednotkami. Použitie a podanie pacientovi, ktorý má byť liečený, budú ľahko zjavné osobe bežne znalej v odbore.
Je taktiež navyše zamýšľané, že vynález obsahuje stereoizoméry, rovnako tak ako optické izoméry, napríklad zmesi enantiomérov, rovnako tak ako jednotlivé enantioméry a diastereoméry, ktoré vznikajú ako dôsledok štrukturálnej asymetrie určitých zlúčenín bežného radu zlúčenín. Separácia jednotlivých izomérov je dosiahnutá aplikáciou rôznych spôsobov, ktoré sú dobre známe osobám znalým v odbore.
Pri liečbe je účinné množstvo alebo terapeutické množstvo zlúčenín vynálezu od zhruba 0,01 do zhruba 500 mg/kg telesnej hmotnosti denne, prednostne 0,1 - 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Zlúčeniny môžu byť podávané akýmkoľvek vhodným spôsobom, ako napríklad perorálne alebo parenterálne. Denná dávka bude prednostne podávaná v jednotlivých dávkach 1 až 4-krát denne.
Vynález je ďalej ilustrovaný v príkladoch uskutočnenia vynálezu, ktoré nie sú žiadnym spôsobom zamýšľané ako obmedzujúci rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: l-(3-Chlór-5-trifluórmetylfenyl)-4-propylpiperazín nie podľa vynálezu
Suspenzia l-(3-chlór-5-trifluórmetylfenyl)piperazínu (100 mg) a rozomletého K2CO3 (200 mg) bola premiešavaná v CH3CN (30 ml) pri izbovej teplote. Po kvapkách bol pridaný roztok 1-brómpropánu (52 mg) v CH3CN (5 ml). Zmes bola premiešavaná pri teplote 50 °C cez noc. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a prchavé látky boli odparené vo vákuu. Olejové rezíduum bolo chromatografované na stĺpci siliky s MeOH : : CH2C12 (1:9) ako elučnou látkou. Zozbieranie frakcií obsahujúcich čistý produkt a odparenie rozpúšťadla viedlo k získaniu zlúčeniny uvedenej v nadpise (85 mg). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 306 (M+, 25), 277 (bp), 234 (23, 206 (23), 179 (23).
Príklad 2: 4-(4-Chlór-3-trifluórmetylfenyl)-l-butylpiperidín
Z východiskového 4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-piperidínu a 1-butylbromidu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v príklade 1. MS m/z (relatívna intenzita, 70 e V) 319 (M+,6), 278 (31), 277 (19), 276 (bp), 70 (30).
Príklad 3: 4-(4-Chlór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propylpiperidín
Z východiskového 4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-piperidínu a 1-propyljodídu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v príklade 1. Teplota topenia 218 - 220 °C (HC1), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 305 (M+,4), 278 (35), 277 (13), 276 (bp), 70 (40).
Príklad 4: 4-(4-Chlór-3-trifluórmetylfenyl)-l-etyl-piperidín
Z východiskového 4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-piperidínu a jódetánu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v príklade 1. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 291 (M+,6), 278 (29), 277 (11), 276 (bp), 70 (50).
Príklad 5: cis-4-(3,4-Dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-l-propyl-piperazín (nie podľa vynálezu)
Z východiskového 4-bróm-l,2-dichlórbenzénu a cis-2,6-dimetyl-l-propylpiperazínu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v preparácii 5: teplota topenia 225 °C (HC1), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 301 (M+,24), 271 (64), 112 (bp), 70 (47), 56 (53).
Príklad 6: 4- (4-Fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín
Z východiskového 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-piperidin-4-olu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v preparácií 2: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 287 (M+,20), 259 (15), 258 (bp), 177(17), 147 (21).
Príklad 7: 4-(3-Fluór-5-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-l,2,3,6- tetrahydropyridín
Z východiskového 4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-piperidin-4-olu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v preparácii 2: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 287 (M+,27), 259 (14), 258 (bp), 177 (6), 146 (7).
Príklad 8: 4-(2-Chlór-5-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín
Z východiskového 4-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-piperidin-4-olu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v preparácii 2: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 303 (M+,18), 276 (32), 274 (bp), 177 (6), 128 (5).
Príklad 9:4-(1 -Propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-trifluórmetylfenylamin
4-Pyridin-4-yl-2-trifluórmetylfenylamín (270 mg) bol rozpustený v 1-jódpropáne (2 ml) a zahrievaný na teplotu 100 °C počas 2 hodín. Potom boli prchavé látky odparené a rezíduum bolo znovu rozpustené v absolútnom etanole (20 ml) a po častiach bol pridaný pri teplote -20 °C NaBH4 (800 mg). Zmes bola potom vytemperovaná na izbovú teplotu a premiešavaná cez noc. K zmesi bol pridaný 10 % roztok Na2CO3 (20 ml) . Vodná vrstva bola extrahovaná pomocou CH2C12 a skombinované organické vrstvy boli vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené do sucha. Hrubý produkt bol purifikovaný chromatograficky (MeOH : CHC12 (1:9) (v/v)). Pozbieranie frakcií obsahujúcich čistý produkt a odparenie rozpúšťadla viedlo k získaniu čistého 4-(l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2-trifluórmetylfenylamínu (200 mg). MS m/z (relatívna intenzita, 70 e V) 284 (M+,53), 255 (bp), 144 (40), 127 (39). Rf 0,28 (MeOH)
Príklad 10: 2,4-Difluór-N,N-dimetyl-5-(l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylbenzénsulfónamid
Z východiskového 2,4-difluór-N,N-dimetyl-5-pyridin-4-yl-benzénsulfónamidu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v príklade 9: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 344 (M+,22), 316 (18), 315 (bp), 207 (10), 164 (9). Rf 0,27 (MeOH)
Príklad 11: 4-(3-Metánsulfonyl-4-metoxyfenyl)-l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín
Z východiskového 4-(3-metánsulfonyl-4-metoxyfenyl)-pyridínu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v príklade 9: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 309 (M+,31), 281 (12), 280 (bp), 128 (20), 115(30).
Príklad 12: 2-Fluór-5-( 1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)benzonitril
Pri použití 2-fluór-5-pyridin-4-ylbenzonitrilu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v príklade 9: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 244 (M+,24), 217(16), 216 (bp), 158 (11), 134 (10).
Príklad 13: 4-(4-Fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-piperidín
Z východiskového 4-(4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v preparácii 3: Teplota topenia 195-197 °C (HC1), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 289 (M+,4), 261 (15), 260 (bp), 177 (7), 70 (13).
Príklad 14: 4-(3-Fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-piperidín
Z východiskového 4-(3-fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v preparácii 3: Teplota topenia 215 °C (HC1), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 289 (M+,4), 261 (15), 260 (bp), 177 (7), 70 (11).
Príklad 15: 4-(2-Chlór-5-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-piperidín
Z východiskového 4-(2-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v preparácii 3: MS m/z (relatívna intenzita, 70 e V) 305 (M+,4), 290 (3), 278 (32), 277 (15), 276 (bp).
Príklad 16: 4-(l-Propylpiperidin-4-yl)-2-trifluórmetyl-fenylfenylamín
Z východiskového 4-(l-propylpiperidín-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-2-trifluórmetylfenylfenylamínu bola zlúčenina uvedená v nadpise získaná postupom opísaným v preparácii 3: MS m/z (relatívna intenzita, 70 e V) 286 (M+,2), 257 (17), 98 (10), 96 (8), 70 (bp), Rf = 0,28 (MeOH).
Príklad 17: 2,4-Difluór-N,N-dimetyl-5-(l-propylpiperidin-4-yl-benzénsulfónamid
Z východiskového 2,4-difluór-N,N-dimetyl-5-(l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylbenzénsulfónamidu bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise postupom opísaným v preparácii 3: MS m/z (relatívna intenzita, 70 e V), 346 (M+, 2), 318 (19), 317 (bp), 209 (10), 70 (13).
Príklad 18:4-(3 -Metánsulfonyl-4-metoxyfenyl)-1 -propyl-piperidín
Z východiskového 4-(3-metánsulfonyl-4-metoxyfenyl)-l-propylpiperidínu bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise postupom opísaným v preparácii 3: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 311 (M+, 6), 283 (17), 282 (bp), 280 (11), 70 (22), Rf = 0,3 (MeOH).
Príklad 19: 2-Fluór-5-(l-propylpiperidin-4-yl)benzonitril
Z východiskového 2-fluór-5-(l-propyltetrahydropiperidm-4-yl)benzonitrilu bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise postupom opísaným v preparácii 3: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 246 (M+, 6), 217 (bp), 174 (5), 146 (6),134 (7).
Syntézy medziproduktov používaných v uvedených príkladoch sú uvedené v nasledujúcich preparáciách.
Preparácia 1: l-Benzyl-4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-piperidin-4-ol (Pripravené podľa Collection Gzechoslav. Chem. Commun. 1973, 38, 3879)
K zmesi Mg (470 mg) v suchom dietyléteri bol pod prúdom dusíka (g) po kvapkách pridaný pri izbovej teplote roztok 5-bróm-2-chlórbenzotriflupridu (5 g, 19,2 mmol) v suchom dietyléteri (40 ml). Reakcia viedla k vzniku roztoku Grignardovho činidla. Po kvapkách bol injekčnou striekačkou pridaný pri izbovej teplote roztok l-benzyl-4-piperidónu (1,3 g, 6,8 8 mmol) v suchom dietyléteri (30 ml). Skombinovaná zmes bola premiešavaná počas 1 hodiny a reakcia bola nakoniec potlačená nasýteným roztokom chloridu amónneho (40 ml). Zmes bola niekoľkokrát extrahovaná pomocou EtOAc a skombinované organické fázy boli vysušené (MgSO4), prefiltrované a odparené do sucha. Olejové rezíduum bolo chromatografované na stĺpci siliky použitím EtOAc : toluénu (1:1 (v/v)) ako eluentu, čo viedlo k vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,6 g, 64 %). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 369 (M+, 23), 278 (15), 91 (bp), 65 (16), 56 (21).
Preparácia 2: l-Benzyl-4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridín l-Benzyl-4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)piperidin-4-ol (1,5 g) bol rozpustený v kyseline trifluóroctovej (35 ml) a zahrievaný pod spätným chladením počas 24 hodín a potom bol pridaný CH2CI2 (200 ml). Fázy boli separované a potom bola organická fáza premytá dvomi porciami 10 % Na2CO3, vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a odparená do sucha. Výťažok 1,5 g. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 351 (M+, 27), 172 (9), 92 (11), 91 (bp), 65 (21).
Preparácia 3: l-Benzyl-4-(4-chlór-3-trífluórmetylfenyl)-piperidín l-Benzyl-4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín (1,45 g) bol rozpustený v metanole (40 ml). Bola pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,2 ml) a 50 mg Pd/C. Výsledná zmes bola hydrogenovaná v atmosfére vodíka (276 kPa) počas 1 hodiny a potom prefiltrovaná cez celit. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a rezíduum bolo purifíkované chromatograficky (SiO2), CH2C12: MeOH), 9 : 1 (v/v) za vzniku čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,2 g). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 353 (M+, 16), 262 (20), 91 (bp), 65(18), 56(14).
Preparácia 4: 4-(4-Chlór-3-trifluórmetylfenyl)piperidín
Roztok l-benzyl-4-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-piperidínu (1,1 g) v 1,2 dichlóretáne (50 ml) bol ochladený na teplotu 0 °C. Potom bol po kvapkách pridaný pri teplote 0 °C a-chlóretylchlórformát (1,5 g) rozpustený v 1,2 dichlóretáne (30 ml). Výsledná zmes bola potom zahrievaná pod spätným chladičom počas 2 dni. Prchavé látky boli odparené vo vákuu a rezíduum bolo rozdrvené s metanolom. Zmes bola zahrievaná pod spätným chladením počas 4 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme HCl soli (svetlohnedé kryštály, 1,0 g). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) , 263 (M+, 34), 262 (22), 83 (22), 57 (60), 56 (bp).
Preparácia 5: l-(3-Metánsulfonyl-4-metoxyfenyl)piperazín
Zmes 4-bróm-2-metánsulfonyl-l-metoxybenzénu (0,65 g), piperazínu (0,43 g), terc-butoxidu sodného (0,13 g), BINAP (19 mg) a Pd2(dba)3 (27 mg) v dioxáne (5 ml) bola zahrievaná pod argónom pri teplote 100 °C počas 24 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu bola reakčná zmes vyextrahovaná do Et2O (40 - 50 ml) a premytá soľným roztokom (15 - 20 ml). Organická vrstva bola vysušená (MgSO4), prefiltrovaná a odparená do sucha. Hrubý materiál bol purifikovaný chromatograficky na silikagéli použitím CH2C12 : MeOH (9.1 (v/v)). Výťažok 0,14 g: MS m/z (relatívna intenzita 70 eV)) 270 (M+, 23), 229 (11), 228 (bp), 148 (7), 56 (Π).
Preparácia 6: 4-(4-Fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l-propyl-piperidin-2-ol
Z východiskového 4-bróm-l-fluór-2-trifluórmetylbenzénu a 1-propyl-4-piperidónu bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise postupom opísaným v preparácii 1. MS m/z (relatívna intenzita 70 eV)) 305 (M+, 5), 276 (bp), 258 (50), 191 (13), 185 (33).
Preparácia 7: 4-(3-Fluór-3-trifluórmetylfenyl)-l- propyl-piperidin-2-ol
Z východiskového l-bróm-3-fluór-2-trifluórmetylbenzénu a l-propyl-4-piperidónu bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise postupom opísaným v preparácii 1. MS m/z (relatívna intenzita 70 e V)) 305 (M+, 6), 276 (bp), 258 (34), 358 (34), 185 (14).
Preparácia 8: 2,4-Difluór-N,N-dimetyl-5-pyridin-4-yl-benzénsulfónamid
5-Bróm-2,4-difluór-N,N-dimetyľbenzénsulfónamid (400 mg) a 4-pyridínborónová kyselina (165 mg) boli rozpustené v toluéne (5 ml) a absolútnom etanole (5 ml). K zmesi bol potom pridaný Na2CO3 (2 00 mg) a Pd (PPh3)4 (79 mg) pod argónovou atmosférou. Výsledná zmes bola zahrievaná na 90 °C počas 18 hodín. Potom bol pridaný CH2C12 a organická fáza bola premytá vodou a vysušená. Rezíduum bolo potom použité bez ďalšej purifikácie. (MS m/z (relatívna intenzita 70 eV)) 298 (M+, 77), 256 (36), 191 (bp), 190 (98), 143 (74).
Preparácia 9: 4-Pyridin-4-yl-2-trifluórmetylfenylamín
Z východiskového 4-bróm-2-trifluórmetylfenylalanínu bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise postupom opísaným v preparácii 8. MS m/z (relatívna intenzita 70 eV)) 238 (M+, 52), 218 (44), 191 (27), 75 (41), 51 (bp).
Preparácia 10; 4-(3-Metánsulfonyl-4-metoxyfenyl)pyrídín
Z východiskového 4-bróm-2-metánsulfonyl-l-metoxybenzénu bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise postupom opísaným v preparácii 8. MS m/z (relatívna intenzita 70 eV)) 263 (M+, bp), 182 (36), 169 (18), 154 (32), 127 (18).
Preparácia 11: 4-(2-Chlór-5-trifluórmetylfenyl-l-propyl-piperidin-4-ol
Z východiskového 4-chlór-3-jódbenzotrifluoridu a l-propyl-4-piperidónu bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise postupom opísaným v preparácii 1. MS m/z (relatívna intenzita 70 eV) 321 (M+, 8), 294 (38), 292 (bp), 274 (52), 56 (35).
Na hodnotenie zlúčenín podľa vynálezu boli použité nasledujúce testy.
In vivo test: Správanie
Na testovanie správania boli zvieratá umiestnené do oddelených boxov s rozmermi 50x50x50 cm na meranie motility s radom 16x16 fotobuniek (Digiscan aktivitný monitor RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronic, USA) pripojených k analyzátoru Omnitech Digiscan a počítaču Apple Macintosh vybavenom digitálnym rozhraním (NB DIO-24, National Instruments, USA). Údaje o správaní z každého boxu reprezentujúce pozíciu (stred zaťaženia) zvieraťa v každom okamihu boli zaznamenané s frekvenciou 25 Hz a získané použitím bežnej LABView™ aplikácie. Dáta z každého zaznamenávaného sedenia boli analyzované s ohľadom na vzdialenosť, ktorú zvieratá prešli, a na malé pohyby, napríklad zastávky v strede priestoru, kde prebiehalo zaznamenávanie správania počas zaznamenávacieho sedenia. Na určenie rýchlosti pohybov malej veľkosti v každom okamihu bol použitý výpočet prejdenej vzdialenosti od predchádzajúceho údaja vydelený časom uplynutým od predchádzajúcej vzorky. Potom bol vypočítaný počet zastávok ako počet časov, kedy sa mení rýchlosť z nenulovej hodnoty na hodnotu nulovú. Počet zastávok v strede priestoru pre zaznamenávanie správania bol vypočítaný ako počet zastávok, ku ktorým došlo v pozícii aspoň desať centimetrov od hrán zaznamenávacieho priestoru. Na testovanie správania habituovaných potkanov boli zvieratá umiestnené v boxoch na meranie motility 30 minút pred podaním testovanej zlúčeniny. Každé sedenie zaznamenávajúce správanie trvalo 60 alebo 30 minút, začínajúce okamžite po injekcii testovanej zlúčeniny. Podobné postupy zaznamenávajúce správanie boli aplikované pre nehabituované potkany, habituované potkany a potkany predliečené liekmi. Potkany boli predliečené d-amfetamínom v dávke 1,5 mg/kg sc. 5 minút pred meraním motility pri sedení s hodnotením správania.
In vivo test: Neurochémia
Po meraní behaviorálnej aktivity boli potkany dekapitované a ich mozgy boli rýchle vybraté a umiestnené na vychladené Petriho misky. Limbický predný mozog, corpus striatum, frontálna kôra a zvyšné hemisferálne časti každého potkana boli disekované a zamrazené. Časť každého mozgu bola následne analyzovaná s ohľadom na obsah monoamínov a ich metabolitov. Analyzovanými monoaminergnými parametrami boli dopamín (DA), 3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina (DOPAC), kyselina homovanilová (HVA), 3-metoxytyramín (3-MT), serotonín (5-HT), 5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIAA) a noradrenalín (NA). Všetky monoaminergné parametre v disekovanom tkanive boli analyzované prostredníctvom HPLC s elektrochemickou detekciou, ako je opísané Svenssonom et al., 1986, Naunyn-Schmiedeberg's Ároch Pharmacol 334: 234-245 a v referenciách tu citovaných.
In vivo test: Farmakokinetika pri potkanovi
Boli uskutočnené experimenty na určenie perorálnej dostupnosti (F) a plazmatického polčasu (t 1/2) testovaných zlúčenín tohto vynálezu. Prvý deň bol potkanom implantovaný jeden katéter do jugulárnej žily a jeden katéter do karotickej tepny pod anestéziou ketamínom. Tretí deň bola injikovaná testovaná zlúčenina buď perorálne, alebo katétrom v jugulárnej žile. Z arteriálneho katétra boli odobrané vzorky krvi počas 8 hodín. Krvné vzorky boli heparinizované a centrifugované. Zo zcentrifugovaných vzoriek bola stiahnutá plazma a bola zmrazená. Následne boli pomocou plynovej chromatografie-hmotovej spektrometrie (Hewlett-Packard 5972 MSD) určené koncentrácie testovanej zlúčeniny v každej vzorke. Vzorky plazmy odobrané potkanom kmeňa Spague-Dawley (0,5 ml) boli nariedené vodou (0,5 ml), bolo pridaných 30 pmol (50 ul) ((-)-S-3-(3-etylsulfonyl-fenyl)-N-n-propylpiperidínu ako vnútorný štandard. Hodnota pH bola upravená na 11,0 pridaním 25 ul nasýteného Na2CO3. Po premiešaní boli vzorky extrahované 4 ml dichlórmetánu pretrepávaním počas 20 minút. Organická vrstva bola po centrifugácii prenesená do menšej skúmavky a odparená do sucha pod prúdom dusíka a následne znovu rozpustená v 40 ul toluénu na analýzu pomocou GC-MS. Bola pripravená štandardná krivka v rozmedzí 1-500 pmol pridaním príslušných množstiev testovanej zlúčeniny k slepým vzorkám plazmy. GC bola uskutočnená na kapilárnej kolóne HP Ultra 2(12 mm x 0,2 mm ID) a 2 ul boli injikované v móde splitless. GC teplota bola udržiavaná na 90 °C počas 1 minúty po injikácii a bola potom zvýšená o 30 °C/minútu na finálnu teplotu 290 °C. Každá vzorka bola analyzovaná v dublete. Najnižšia detekovateľná koncentrácia testovanej zlúčeniny bola všeobecne 1 pmol/ml.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl) piperidínová zlúčenina všeobecného vzorca (1) kde
    R1 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR1, SO2R2, COCF3, COCH3, COCH2CH3, COCH(CH3)2, CN, NO2, F, Cl, Br a I, kde R7 je definovaný;
    R2 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH a NH2;
    R5 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z CrC4 alkylu, allylu, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, 3,3,3-trifluórpropylu a 4,4,4-trifluórbutylu;
    R7 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z CrC3 alkylu, CF3, NH2 a N(CH3)2; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl)piperidínová zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 1, kde R1 je SO2CH3, SO2CF3, COCH3, CN alebo CF3.
  3. 3. Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl)piperidínová zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 1 alebo 2, kde R2 je CH3, F alebo Cl.
  4. 4. Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl)piperidínová zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R5 je vybraný zo súboru pozostávajúceho z n-propylu a etylu.
  5. 5. Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl)piperidínová zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R1 je CF3, R2 je Cl a R5 je n-propyl.
  6. 6. Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl)piperidínová zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktorou je 4-(4-chlór-3-trifluorometylfenyl)-l-propylpiperidín.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje substituovanú (4-fenyl-N-alkyl) piperidínovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a jeden alebo viac farmaceutický vhodných nosičov.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie na liečenie onemocnenia zvoleného z iatrogénneho a neiatrogénneho parkinsonizmu, diskinézií, dystónií a Tourettovej choroby.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie na liečenie stavu zvoleného z iatrogénnych a neiatrogénnych psychóz a halucinóz.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, kde stav je zvolený zo schizofrénie a schizofreniformných porúch.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie na liečenie stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z porúch nálady a úzkostných porúch.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, kde stav je zvolený z maniodepresívnej choroby, depresie a obsedantne kompulzívnej choroby.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie na liečenie stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z porúch pozornosti, autistických porúch a kognitívnych dysfunkcií.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie na liečenie Huntingtonovej choroby.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie na liečenie porúch spánku.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie na liečenie látkovo podmienených onemocnení.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 17, vyznačujúca sa t ý m , že je vo forme na perorálne podávanie.
  19. 19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tabliet.
  20. 20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že je vo forme toboliek.
  21. 21. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 17, vyznačujúca sa t ý m , že je vo forme na injekčné podávanie.
  22. 22. Použitie substituovanej (4-fenyl-N-alkyl)piperidínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie onemocnenia zvoleného a iatrogénneho a neiatrogénneho parkinsonizmu, diskinézií a Tourettovej choroby.
  23. 23. Použitie substituovanej (4-fenyl-N-alkyl) piperidínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie Parkinsonovej choroby.
  24. 24. Použitie substituovanej (4-fenyl-N-alkyl) piperidínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie stavu zvoleného z iatrogénnych a neiatrogénnych psychóz a halucinóz.
  25. 25. Použitie podľa nároku 24, kde stav je zvolený zo schizofrénie a schizofreniformných porúch.
  26. 26. Použitie substituovanej (4-fenyl-N-alkyl) piperidínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z porúch nálady a úzkostných porúch.
  27. 27. Použitie podľa nároku 26, kde stav je zvolený z maniodepresívnej choroby, depresie a obsedantne kompulzívnej choroby.
  28. 28. Použitie substituovanej (4-fenyl-N-alkyl) piperidínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z porúch pozornosti, autistických porúch a kognitívnych dysfunkcií.
  29. 29. Použitie substituovanej (4-fenyl-N-alkyl) piperidínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie porúch spánku.
  30. 30. Použitie substituovanej (4-fenyl-N-alkyl) piperidínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie Huntingtonovej choroby.
  31. 31. Použitie substituovanej (4-fenyl-N-alkyl) piperidínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej
    5 soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie látkovo podmienených onemocnení.
SK866-2002A 1999-12-22 2000-12-22 Modulátory neurotransmisie dopamínu SK287366B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904723A SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission II
PCT/SE2000/002675 WO2001046146A1 (en) 1999-12-22 2000-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8662002A3 SK8662002A3 (en) 2003-02-04
SK287366B6 true SK287366B6 (sk) 2010-08-09

Family

ID=20418252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK866-2002A SK287366B6 (sk) 1999-12-22 2000-12-22 Modulátory neurotransmisie dopamínu

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6924374B2 (sk)
EP (2) EP1240143A1 (sk)
JP (1) JP5096654B2 (sk)
KR (1) KR100771287B1 (sk)
CN (1) CN1196680C (sk)
AT (1) ATE397446T1 (sk)
AU (1) AU778183B2 (sk)
BG (1) BG65698B1 (sk)
BR (1) BR0016635A (sk)
CA (1) CA2394606C (sk)
CZ (1) CZ302907B6 (sk)
DE (1) DE60039131D1 (sk)
DK (1) DK1419773T3 (sk)
EE (1) EE05083B1 (sk)
ES (1) ES2307861T3 (sk)
HK (1) HK1054228B (sk)
HR (1) HRP20020539B1 (sk)
HU (1) HUP0203874A3 (sk)
IL (2) IL150350A0 (sk)
MX (1) MXPA02006317A (sk)
NO (1) NO323329B1 (sk)
NZ (2) NZ519566A (sk)
PL (1) PL205092B1 (sk)
PT (1) PT1419773E (sk)
RU (1) RU2262504C2 (sk)
SE (1) SE9904723D0 (sk)
SK (1) SK287366B6 (sk)
UA (1) UA73337C2 (sk)
WO (1) WO2001046146A1 (sk)
ZA (1) ZA200204813B (sk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
US20070021404A1 (en) * 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE10361259A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DE602005017784D1 (de) 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
JP2008501748A (ja) * 2004-06-08 2008-01-24 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規な置換されたピペリジン
DK1773772T3 (da) * 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission
SE0401464D0 (sv) * 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP2008502652A (ja) * 2004-06-18 2008-01-31 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤としての、新規アルキル置換ピペラジン誘導体及びその使用
WO2006040156A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
HUE029790T2 (hu) 2004-10-13 2017-04-28 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Eljárás 4-(3-metánszulfonil-fenil)-l-N-propil-piperidin elõállítására
ITMI20051193A1 (it) * 2005-06-24 2006-12-25 Acraf Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
NZ580856A (en) * 2007-04-12 2011-11-25 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
CN101808987A (zh) 2007-06-05 2010-08-18 Nsab神经研究瑞典公司分公司 作为皮层儿茶酚胺能神经传递调节剂的二取代的苯基吡咯烷
MX2009012716A (es) 2007-06-05 2009-12-14 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nuevas fenilpirrolidinas disustituidas como moduladores de la neurotransmision catecolaminergica cortical.
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
AU2009242095A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
US8524766B2 (en) * 2008-04-29 2013-09-03 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
SG10201506761XA (en) 2010-09-03 2015-10-29 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
KR20140075703A (ko) 2011-09-07 2014-06-19 아이백스 인터내셔널 게엠베하 프리도피딘 하이드로클로라이드의 다형 형태
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
KR20150013476A (ko) 2012-04-04 2015-02-05 아이백스 인터내셔널 게엠베하 조합요법용 약학적 조성물
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2027703A (en) * 1934-06-21 1936-01-14 Ribar Peter Shoe jack
DE1019308B (de) * 1954-07-19 1957-11-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung gegen Bilharzia-Infektionen wirksamer 4-Phenyl-piperazine
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (sk) 1964-04-14
GB1060160A (en) 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
NL6607959A (sk) * 1965-06-10 1966-12-12
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
CA1061356A (en) * 1975-10-03 1979-08-28 Dieter H. Klaubert 2-cyano-3- or 4-(substituted amino) oxanilic acid derivatives
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
US4267328A (en) 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
FR2459797A2 (fr) 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
JPS5714585A (en) * 1980-06-30 1982-01-25 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 1-cycloalkylmethylpiperazine derivative
US4518712A (en) * 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
JPS5815979A (ja) * 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
ATE50987T1 (de) 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
US4504660A (en) * 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
ES8602674A1 (es) * 1985-02-07 1985-12-01 Inst Investigacion Desarrollo Un nuevo procedimiento de obtencion de derivados del acido quinolincarboxilico
US4892975A (en) 1987-09-28 1990-01-09 President And Fellows Of Harvard College Diethynyl monomers and polymers thereof
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
JPH05503517A (ja) * 1989-12-18 1993-06-10 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンド及びその用途
ATE201669T1 (de) 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
EP0591426A4 (en) * 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0533268B1 (en) 1991-09-18 2001-08-16 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW240217B (sk) * 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
GB2276160A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Ethanone compounds.
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
EP0659743A1 (en) 1993-12-27 1995-06-28 Hoechst Aktiengesellschaft Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
US5571822A (en) * 1994-09-30 1996-11-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Antitumor compounds
AU6470096A (en) 1995-07-19 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused triazole compounds
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
US6232326B1 (en) 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
JP2000086603A (ja) 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
IL146403A0 (en) 1999-06-22 2002-07-25 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
US6906120B1 (en) 2000-06-20 2005-06-14 General Electric Poly(arylene ether) adhesive compositions
AU2001280599A1 (en) 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
JP2004523530A (ja) 2001-01-23 2004-08-05 イーライ・リリー・アンド・カンパニー メラノコルチン受容体アゴニストとしてのピペラジンおよびピペリジン誘導体
US6663587B2 (en) * 2001-06-22 2003-12-16 Medela Holding Ag Breastshield with multi-pressure and expansible chamber construction, related breastpump and method
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
DK1773772T3 (da) 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission
DE602005017784D1 (de) 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200204813B (en) 2003-08-27
BG65698B1 (bg) 2009-07-31
HRP20020539B1 (en) 2009-06-30
ATE397446T1 (de) 2008-06-15
DE60039131D1 (de) 2008-07-17
US6924374B2 (en) 2005-08-02
PT1419773E (pt) 2008-07-01
CN1196680C (zh) 2005-04-13
EE200200345A (et) 2003-06-16
NZ519566A (en) 2004-05-28
ES2307861T3 (es) 2008-12-01
EP1419773A3 (en) 2004-05-26
BR0016635A (pt) 2002-10-15
RU2262504C2 (ru) 2005-10-20
HUP0203874A3 (en) 2005-03-29
HK1054228A1 (en) 2003-11-21
SK8662002A3 (en) 2003-02-04
EP1240143A1 (en) 2002-09-18
DK1419773T3 (da) 2008-09-22
MXPA02006317A (es) 2004-05-14
KR100771287B1 (ko) 2007-10-29
JP2003518096A (ja) 2003-06-03
CA2394606C (en) 2009-06-02
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22
IL150350A0 (en) 2002-12-01
NO20022879L (no) 2002-08-21
KR20020067565A (ko) 2002-08-22
NZ531643A (en) 2005-03-24
US20030004169A1 (en) 2003-01-02
AU778183B2 (en) 2004-11-18
PL362251A1 (en) 2004-10-18
WO2001046146A1 (en) 2001-06-28
EE05083B1 (et) 2008-10-15
IL150350A (en) 2010-05-31
HK1054228B (zh) 2005-09-16
CN1420870A (zh) 2003-05-28
RU2002119417A (ru) 2004-01-10
AU2570601A (en) 2001-07-03
JP5096654B2 (ja) 2012-12-12
CZ302907B6 (cs) 2012-01-18
CA2394606A1 (en) 2001-06-28
PL205092B1 (pl) 2010-03-31
BG106845A (en) 2003-04-30
EP1419773A2 (en) 2004-05-19
NO323329B1 (no) 2007-03-26
HRP20020539A2 (en) 2004-08-31
UA73337C2 (en) 2005-07-15
CZ20022074A3 (cs) 2002-10-16
EP1419773B1 (en) 2008-06-04
NO20022879D0 (no) 2002-06-17
HUP0203874A2 (hu) 2003-03-28
USRE41315E1 (en) 2010-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287366B6 (sk) Modulátory neurotransmisie dopamínu
RU2386623C2 (ru) Новые модуляторы дофаминовой нейротрансмиссии
USRE46117E1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2005200729A1 (en) New modulators of dopamine neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20131222