SK286976B6 - Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje - Google Patents

Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK286976B6
SK286976B6 SK1083-2002A SK10832002A SK286976B6 SK 286976 B6 SK286976 B6 SK 286976B6 SK 10832002 A SK10832002 A SK 10832002A SK 286976 B6 SK286976 B6 SK 286976B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
oxo
dimethoxyphenyl
indol
chloro
Prior art date
Application number
SK1083-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10832002A3 (sk
Inventor
Richard Roux
Gal Claudine Serradeil-Le
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK10832002A3 publication Critical patent/SK10832002A3/sk
Publication of SK286976B6 publication Critical patent/SK286976B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny vzorca (Ia) vo forme ľavotočivého izoméru a tiež ich možné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami a ich solváty a/alebo hydráty, ktoré majú afinitu a selektivitu proti receptorom V1b alebo proti V1b a V1a receptorom arginín-vazopresínu. Opisuje sa tiež spôsob ich prípravy, medziprodukty, ktorými sú zlúčeniny vzorca (II), ktoré sú vhodné na ich prípravu, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie na prípravu liečiv.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka derivátov 1,3-dihydro-2//-indol-2-ónu, spôsobu ich prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá ich obsahuje.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú afinitu aselektivitu proti receptorom Vjb alebo proti receptorom Vlb a Vla arginín-vazopresínu (AVP).
AVP je hormón, ktorý je známy pre svoju antidiuretickú účinnosť a svoj vplyv pri regulácii arteriálneho tlaku. Stimuluje niektoré typy receptorov: V! (V|a, V|b), V2. Tieto receptory sú umiestnené najmä v pečeni, cievach (koronárnych, renálnych a cerebrálnych), krvných doštičkách, obličkách, maternici, nadobličkách, pankrease, centrálnom nervovom systéme a hypofýze. AVP teda poskytuje kardiovaskulárny, hepatický, pankreatický, antidiuretický účinok, účinok vzhľadom na agreagáciu krvných doštičiek, účinok na centrálny a periférny nervový systém a na oblasť maternice.
Umiestnenie rôznych receptorov je opísané v: S. Jard a kol., Vasopressin and oxytocin receptors: súhrnný prehľad, Progress ín Endocrinology. H. Imura a K. Shizume ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, a tiež v nasledujúcich článkoch: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114,(6), 617-632 and Pharmacol. Rev., 1991, 43(1), 73-108.
Presnejšie sú AVP V[a receptory umiestnené v mnohých periférnych orgánoch a v mozgu. Klonovali sa u potkanov a človeka a regulujú väčšinu známych účinkov AVP: agregáciu krvných doštičiek, sťahy maternice, sťahy ciev, sekréciu aldosterónu, kortizolu, CRF (faktor uvoľňujúci kortikotropín) a adrenokortikotropného hormónu (ACTH), hepatickú glykogenolýzu, bunkovú proliferáciu a hlavné centrálne účinky AVP (hypotermiu, pamäť a tak ďalej).
Vlb receptory najprv identifikovali v adenohypofyze rôznych živočíšnych druhov (potkany, prasatá, teľatá, ovce a tak ďalej) vrátane človeka (S. Jard a kol., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177; Y. Arsenijevic a kol., J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391; J. Schwartz a kol., Endocrinology, 1991, 129(2), 1107-1109; Y. De Keyser a kol., FEBS Letters, 1994, 356, 215-220), kde stimulujú uvoľňovanie adrenokortikotropného hormónu prostredníctvom AVP a zosilňujú vplyv CRF na uvoľňovanie ACTH (G.E. Gillies a kol., Náture, 1982, 299, 355). Vhypotalame receptory V]b vyvolávajú tiež priame uvoľňovanie CRF (Neuroendocrinology, 1994,60, 503-508) a sú v týchto rôznych ohľadoch zahrnuté do stresových situácií.
Tieto receptory Vlb sa klonovali u potkanov, človeka a myší (Y. De Keyser, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220; T. Sugimoto a kol., J. Biol. Chem. 1994, 269(43), 27088-27092; M. Saito a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212(3), 751-757; S.J. Lolait a kol., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787; M.A. Ventura a kol., Joumal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260) a rôzne štúdie (in situ hybridizácia, PCR [polymerázová reťazová reakcia] atď.) ukazujú všadeprítomnosť týchto receptorov v rôznych centrálnych tkanivách (najmä v mozgu, hypotalame a adenohypofyze) a periférnych tkanivách (v obličkách, pankrease, nadobličkách, srdci, pľúcach, čreve, žalúdku, pečeni, mezentériu, mechúre, detskej žľaze (týmus), slezine, maternici, sietnici, štítnej žľaze atď.) a v niektorých nádoroch (hypofýzy, pľúc atď.), čo naznačuje širokú biologickú a/alebo patologickú úlohu týchto receptorov a ich potenciálnu účasť pri rôznych ochoreniach.
Napríklad pri potkanoch štúdie ukazujú, že AVP reguluje endokrinný pankreas prostredníctvom receptorov Vlb, stimuláciou sekrécie inzulínu a glukagónu (B. Lee a kol., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) alebo produkciou katecholamínov v dreni nadobličiek, čo je miesto lokálnej syntézy AVP (E. Grazzini a kol., Endocrinology, 1996, 137(a), 3906-3914). V posledne menovanom tkanive teda AVP hrá prostredníctvom týchto receptorov rozhodujúcu úlohu v určitých typoch adrenálnych feochromocytomáz, ktoré vylučujú AVP a teda indukujú predĺženú produkciu katecholamínov, ktoré sú príčinou vysokého tlaku a ktoré sú rezistentné proti antagonistom receptora angiotenzínu II a proti inhibítorom konverzného enzýmu. Kôra nadobličiek je bohatá aj na receptory V la zahrnuté do produkcie glukokortikoidov a mineralokortikoidov (aldosterónu a kortizolu). Prostredníctvom týchto receptorov AVP (v obehu alebo pri lokálnej syntéze) môže vyvolať produkciu aldosterónu s účinnosťou, ktorá je porovnateľná s účinnosťou angiotenzínu II (G. Guillon a kol., Endocrinology, 1995, 136(3), 12851295). Kortízol je silný regulátor produkcie ACTH, čo je stresový hormón.
Nedávne štúdie tiež ukazujú, že nadobličky sú schopné priamo uvoľňovať CRF a/alebo ACTH prostredníctvom aktivácie V ib a/alebo V ia receptorov vytvorených prostredníctvom medulámych buniek (G. Mazzocchi a kol., Peptides, 1997, 18(2), 191-195; E. Grazzini a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84(6), 21952203).
Receptory V[b sa považujú aj za značku nádorov, ktoré vylučujú ACTH, ako sú niektoré nádory hypofýzy, niektoré pľúcne karcinómy (SCLC [rakovina malých pľúcnych buniek]), karcinómy pankreasu, nadobli2 čiek a štítnej žľazy, vrátane niektorých prípadov Cushingovho syndrómu (J. Bertherat a kol., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G.A. Witterc a kol., Lancet, 1990, 335, 991-994; G. Dickstein a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81(8), 2934-2941). Ak ide o receptory Vla, sú špecifickejšou značkou rakoviny malých pľúcnych buniek (SCĽC) (P.J. Woll a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164(1), 66-73). Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú teda zrejmým diagnostickým nástrojom a ponúkajú nový terapeutický prístup pri proliferácii a detekcii týchto nádorov, dokonca aj pri ranom štádiu (rádioznačenie; SPECT [jednofotónová emisná počítačová tomografia]; PET scan [pozitrónový emisný tomografický scanner]).
Početná prítomnosť messengera receptora Vib v žalúdku a čreve naznačuje, že je AVP zahrnutý prostredníctvom tohto receptora do uvoľňovania gastrointestinálnych hormónov, ako je cholecystokinín, gastrín alebo sekretín (T. Sugimoto a kol., Molecular cloning and fúnctional expression of Vlb receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. Saito, K. Kurokawa and S. Yoshida ed., Elvesier Science, 1995,409-413).
Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu sú opísané v niektorých patentových prihláškach ako ligandy receptora arginín-vazopresínu a/alebo ligandy receptora oxytocínu: príklady takýchto patentových prihlášok sú: WO 93/15051, EP-A-O 636 608, EP-A-0 636 609, WO 95/18105, WO 97/15556 a WO 98/25901.
Dnes sú známe aj nepeptidické zlúčeniny s afinitou alebo selektivitou proti receptorom V lb alebo súčasne proti V|b a Vla receptorom arginín-vazopresínu.
Našli sa nové deriváty l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ónu, ktoré majú afinitu a selektivitu proti V[b receptorom alebo tak k Vlb, ako k Vja receptorom arginín-vazopresínu.
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť na prípravu liečebných produktov, ktoré sú vhodné na liečenie alebo prevenciu ochorení, do ktorých sú zahrnuté arginín-vazopresín a/alebo Vlb receptory alebo oba Vlb a Vla receptory, najmä pri liečení alebo prevencii ochorení kardiovaskulárneho systému, napríklad vysokého krvného tlaku, centrálneho nervového systému, napríklad stresu, úzkosti, depresie, kompulzívneho obsedantného ochorenia a panických záchvatov; renálneho systému; tráviaceho systému a tiež pri liečení rakoviny malých pľúcnych buniek; obezity; diabetu typu II; odolnosti proti inzulínu; hypertriglyceridémie; aterosklerózy; Cushingovho syndrómu; rôznych ochorení nasledujúcich po strese a chronických stresových stavoch.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca (la) vo forme ľavotočivého izoméru
(la), kde:
- R1 je atóm chlóru; metylová skupina alebo trifluórmetoxyskupina;
- R2 je atóm vodíka alebo je v polohe 6 indol-2-ónu a je to atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina alebo trifluórmetylová skupina;
- R3 je atóm chlóru, atóm fluóru, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
- R4 je atóm vodíka alebo je v polohe 3 alebo 4 fenylovej skupiny a je to atóm fluóru alebo metoxyskupina;
- alebo R4 je v polohe 3 fenylového kruhu a spoločne s R3 tvorí metyléndioxyskupinu;
- R5 je dimetylaminoskupina alebo metoxyskupina;
- R6 je atóm vodíka; metylová skupina; etylová skupina; ŕerc-butyloxykarbonylmetylová skupina; karboxymetylová skupina; [[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-l-metyletyl]amino]karbonylmetylová skupina; (1-piperazinyljkarbonylmetylová skupina; (4-morfolinyl)karbonylmetylová skupina; 3-(4-morfolinyl)propanoylová skupina;
- R' je v polohe 2 fenylovej skupiny a je metoxyskupina;
- R8 je metoxyskupina;
a jeho soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo hydráty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) obsahujú 3 asymetrické atómy uhlíka; atóm uhlíka, ktorý nesie substituent COR5 má konfiguráciu 5 a atóm uhlíka, na ktorom je naviazaný substituent OR6, má konfiguráciu R.
Soli sa všeobecne pripravia s farmaceutický prijateľnými kyselinami, ale soli s inými kyselinami, ktoré sú vhodné na čistenie alebo izoláciu zlúčenín všeobecného vzorca (la), tvoria súčasť predkladaného vynálezu. Farmaceutický prijateľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca (la) sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogénsíran, dihydrogénfosforečnan, metánsulfonát, benzénsulfonát, naftalénsulfonát, paratoluénsulfonát, maleát, fumarát, sukcinát, citrát, acetát, glukonát alebo oxalát.
Zlúčeniny nasledujú:
- (2S,4R)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lJ7-indol-3-yl]-4-hydroxy-A/jV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (2S,47?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-3-yl]-4-metoxy-A/jV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (2S,47?)-l-[5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl]-4-hydroxy-N, JV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l-[5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-6-metoxy-2-oxo-2,3-dihydro-l/ŕ-indol-3-yl]-4-metoxy-/y?V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (2S,47?)-l-[5-metyl-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl]-4-hydroxy-iV,A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l-[5-trifluórmetoxy-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-3-yl]-4-hydroxy-/V,TV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (2S,4Ä)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3 -yl] -4-hydroxy-/V, N-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l-[3-(2-chlórfenyl)-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-5,6-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-7V,A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (2Ä,45)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-dimetoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/f-indol-3-yl]-4-metoxy-7VjV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-6-trifluórmetyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-metoxy-jV,7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l-[6-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-177-indol-3-yl]-4-metoxy-.V,Mdimctyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-V/-indol-3-yl]-4-etoxy-jV,/V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-dimetoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-17f-indol-3-yl]-4-hydroxy-7V,7V-dimetyl-2-pyrolidmkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l -[5,6-dichlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro- l/f-indol-3-yl]-4-hydroxy->V,Ar-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- metylester kyseliny (25,47?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-metoxy-2-pyrolidínkarboxylovej, ľavotočivý izomér;
- metylester kyseliny (25,4/?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoxy-2-pyrolidínkarboxylovej, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-etoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl]-4-hydroxy-7V,7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (2S,47?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-difluórfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-7V,jV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (2S,4/?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-mdol-3-yl]-4-hydroxy-/y?V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)- l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-( 1,3-benzodioxol-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl]-4-hydroxy-MALdimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (25,47?)-l-[5,6-dichlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-mdol-3-yl]-4-hydroxy-7V,7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- terc-butylester kyseliny 2-[[(37?,55)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl]oxy]octovej, ľavotočivý izomér;
- 2-[[(3/?,5S)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl]oxy]octová kyselina, ľavotočivý izomér;
- (2S,4Ä)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl]-4-[2-[[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-l-metyletyl]amino]-2-oxoetoxy]-Á,lV-dimetyl-2-pyrolidinkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (2S,4R)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-Ä/lV-dimetyl-4-[2-oxo-2-(l-piperazinyl)etoxy]-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (2S, 4Ä)-l-[[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/f-indol-3-yl]-Aľ,7V-dimetyl-4-(2-oxo-2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
- (3Ä,5S)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-W-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl 3-(4-morfolinyl)propanoát, ľavotočivý izomér;
a ich možné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami a ich solváty a/alebo hydráty.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom predkladaného vynálezu spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, ich prípadných solí s anorganickými kyselinami alebo organickými kyselinami a ich solvátov a/alebo hydrátov, ktorý sa vyznačuje tým, že: zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde uhlíkový atóm nesúci substituent OR6 má (R) konfiguráciu a R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, v nároku 1, reaguje v prítomnosti bázy s halogenidom všeobecného vzorca (III)
(ΙΠ), kde R7 a R8 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1 a Hal je atóm halogénu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa prípadne prevedie na jej soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.
Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti silnej bázy, napríklad hydridu kovu, ako je hydrid sodný alebo alkoxidu alkalického kovu, ako je kálium ŕerc-butoxid, v bezvodom rozpúšťadle, ako je jV.TV-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán a pri teplote -70 °C až 60 °C. Reakcie sa výhodne uskutočňujú použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Hal je atóm chlóru.
Zlúčenina všeobecného vzorca (la), kde R6 je metyl alebo etyl, sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca (la), kde R6 je atóm vodíka s metyl alebo etyl halogenidom, v prítomnosti bázy, ako je hydrid kovu, v inertnom rozpúšťadle, ako je A/jV-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán podľa bežných postupov.
Zlúčenina všeobecného vzorca (la), kde R6 je skupina -(CH2)n-COOH, sa výhodne pripraví pomocou hydrolýzy zlúčeniny vzorca (la), kde R6 je skupina -(CH2)n-CO-C(CH3)3 v kyslom médiu, pričom sa použije silná kyselina, ako kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo dioxán, pri teplote 0 °C až pri teplote miestnosti.
Zlúčenina všeobecného vzorca (la), kde R6 je skupina [[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-l-metyletyl]aminojkarbonylmetyl, skupina (1-piperazinyl) karbonylmetyl alebo skupina (4-morfolinyl) karbonylmetyl sa výhodne pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde R6 je skupina -CH2COOH s 2-amino-2-metyl-l,3-propándiolom, piperazínom alebo morfolínom podľa postupov, ktoré sú bežné v oblasti syntézy peptidov.
Takto získané zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér, sa môžu následne izolovať z reakčného média a čistiť pomocou bežných postupov, napríklad pomocou kryštalizácie alebo chromátografie.
Takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, sa izolujú vo forme voľnej bázy alebo soli pomocou bežných postupov.
Ak sa zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér, získajú vo forme voľnej bázy, uskutočňuje sa ich premena na soľ reakciou s vybranou kyselinou v organickom rozpúšťadle. Reakciou voľnej bázy, ktorá je rozpustená napríklad v éteri, ako je dietyléter alebo alkohole, ako je 2-propanol alebo v acetóne, alebo v dichlórmetáne, alebo v etylacetáte, alebo v acetonitrile, s roztokom vybranej kyseliny v jednom z uvedených rozpúšťadiel, sa získa zodpovedajúca soľ, ktorá sa izoluje pomocou bežných postupov.
Takto sa môže pripraviť napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, trifluóracetát, hydrogénsulfát, dihydrogénfosfát, metánsulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, íúmarát, 2-naftalénsulfonát, benzénsulfonát, para-tohiénsulfonát, glukonát, citrát alebo acetát.
Po ukončení reakcie sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, izolovať vo forme soli, napríklad hydrochloridu alebo oxalátu; v tomto prípade, ak je to nutné, sa môže voľná báza pripraviť neutralizáciou menovanej soli anorganickou alebo organickou bázou, ako je hydroxid sodný alebo trietylamín, uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom alkalického kovu, ako je uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa pripravia reakciou 3-halogén-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu všeobecného vzorca (IV):
(IV), kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, a Hal je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo atóm brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V):
(V), kde uhlíkový atóm nesúci substituent OR6 má konfiguráciu (R), R5 a R6 sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je diizopropyletylamín alebo trietylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel a pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu použitého rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú známe alebo sa môžu pripraviť podľa postupov opísaných napríklad v EP-B-0 469 984 a WO 95/18105. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa napríklad môžu pripraviť halogenáciou zodpovedajúcich benzénsulfónových kyselín alebo ich solí, napríklad sodných alebo draselných soli. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti halogenačného činidla, ako je oxychlorid fosforečný, tionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý alebo chlorid fosforečný, bez použitia alebo v inertnom rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík alebo ΛζΛ-dimetylformamid a pri teplote -10 °C až 200 °C.
2,4-Dimetoxybenzénsulfonylchlorid sa pripraví podľa postupu, ktorý je opísaný v J. Am. Chem. Soc., 1952, 74,2008.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú známe a pripravia sa podľa známych postupov, ktoré sú napríklad opísané vo WO 95/18105.
Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (VI) (VI),
kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér, sa prevedie na zlúčeninu vzorca (IV), kde Hal je atóm chlóru, pôsobením tionylchloridu v prítomnosti bázy, ako je pyridín, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán a pri teplote medzi 0 °C až teplotou miestnosti.
Podľa ďalšieho príkladu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII)
(VII), kde R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér, prevedie na zlúčeninu vzorca (IV) pomocou halogenačného činidla, ako ie bróm, podľa postupu opísaného v Farm. Zh. (Kiev), 1976, 5, 30-33.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú známe a pripravia sa podľa známych postupov, ktoré sú opísané napríklad vo WO 95/18105.
Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa pripraví reakciou derivátu lH-indol-2,3-diónu všeobecného vzorca (VIII):
(VIII), kde R1 a R2 sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér, s organohorečnatým derivátom všeobecného vzorca (IX):
MgHal (IX), kde R3 a R4 sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér, a Hal je atóm halogénu, výhodne atóm brómu alebo atóm jódu, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter.
Je tiež možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde R3 je rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér, a R4, ktoré je iné, než atóm vodíka, je v polohe 3 alebo 6 fenylovej skupiny, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII)
R4
kde R3 je rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér, a R4 je v polohe 2 alebo 5 fenylovej skupiny, s derivátom lítia, ako je n-butyllítium, a takto získaný lítiovaný derivát potom reaguje so zlúčeninou vzorca (VIII). Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofúrán alebo hexán alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote medzi -70 °C až pri teplote miestnosti.
Deriváty l//-indol-2,3-diónu všeobecného vzorca (VIII) sú komerčne dostupné alebo sa pripravia podľa postupu opísaného v Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682; Tetrahedron Letters, 1994, 35,7303-7306; J. Org. Chem., 1977, 42(8), 1344-1348; J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156; J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703; Organic Syntheses, 1925, V, 71-74 a Advances in Heterocyklic Chemistry, A.R. Katritzky a A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975,18,2-58.
Organohorečnaté deriváty všeobecného vzorca (IX) sa pripravia podľa bežných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) sú známe alebo sa pripravia podľa známych postupov,
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu tiež pripraviť vzdušnou oxidáciou zlúčenín vzorca (VII) v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný a v prítomnosti dimetyldisulfidu.
Najmä, zlúčeniny vzorca (VI), kde R3 = alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka a R4 = H, alebo R3 = R4 = metoxyskupina, kde R4 je v polohe 3 fenylovej skupiny, R2 je iné ako chlóru a R1 je rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeniny vzorca (la), ľavotočivý izomér, môžu pripraviť podľa spôsobu, ktorý je opísaný v nasledujúcej schéme 1.
Schéma 1
R4 4 1) n-BuLi 2) CO2Et R4
f| CO2Et
al
K 11 T
Y CO-CO2Et
(X): R3 = (CrC2)alkoxy, R4 = H;
R3 = R4 = metoxy s R4 v polohe 3;
Y = H alebo Br.
1) 2 ferc-BuLi
2) (XI) bl (VI)
V kroku al v reakčnej schéme 1 zlúčenina vzorca (X) najprv reaguje s derivátom lítia ako je n-butyllítium, v neprítomnosti alebo v prítomnosti bázy, ako je N,N,N',TV'-tetrametyléndiamín, a takto získaný lítio30 vaný medziprodukt reaguje s dietyloxalátom, pričom sa získa zlúčenina vzorca (XI). Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofúrán alebo hexán alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote -70 °C až pri teplote miestnosti.
SK 286976 Β6
V kroku bl zlúčenina vzorca (XII) najprv reaguje s dvoma ekvivalentmi derivátu lítia, ako je terc-butyllítium, a takto získaný lítiovaný medziprodukt potom reaguje so zlúčeninou vzorca (XI) a získa sa požadovaná zlúčenina vzorca (VI). Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo pentán, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote -70 °C až pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sú komerčne dostupné alebo sa môžu syntetizovať bežným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠ) sa pripravia reakciou zodpovedajúceho derivátu anilínu s di-terc-butyldikarbonátom pomocou bežných postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú známe alebo sa pripravia podľa známych postupov, ako sú opísané vo WO 95/18105 alebo v J. Org. Chem., 1968, 33,1640-1643.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R5 je metoxyskupina, a R6 = H sú komerčne dostupné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R5 je metoxyskupina, a R® = metyl alebo etyl sú známe alebo sa pripravia podľa známych postupov opísaných napríklad v J. Med. Chem., 1988, 31, 875-885, z (25,4R)-4-hydroxypyrolidín-2-karboxylovej kyseliny, ktorá je chránená na atóme dusíka pyrolidínovej skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R5 je dimetylaminoskupina a R® = H alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka sa pripravia podľa postupu opísaného v nasledujúcej reakčnej schéme 2, kde Pr je skupina, ktorá chráni atóm dusíka, najmä benzyloxykarbonylová skupina alebo ŕerc-butoxykarbonylová skupina.
Schéma 2
(V); Rť (Cj-CjJalkyl
(V):R6 = H
SK 286976 Β6
V kroku a2 reakčnej schémy 2 sa atóm dusíka 4(R)- hydroxy-(S)-prolínu chráni pomocou bežných spôsobov a získa sa zlúčenina vzorca (XIII).
Kyselina XIII reaguje v kroku b2 s dimetylamínom podľa bežných postupov používaných pri kondenzácii peptidov, za poskytnutia zlúčeniny (XIV), ktorá sa podrobí deprotekcii známymi spôsobmi, pričom sa získa zlúčenina vzorca (V), kde R6 = H.
V kroku d2 môže zlúčenina (XIV) reagovať s alkylhalogemdom, ktorý obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka v prítomnosti bázy, ako je hydrid kovu alebo uhličitan alkalického kovu, alebo uhličitan kovu alkalických zemín, ako je uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo XV-dimetylformamid a pri teplote 0 °C až pri teplote varu rozpúšťadla, pričom sa získa zlúčenina vzorca (xv).
Je tiež možné uskutočniť reakciu zlúčeniny vzorca (XIV) s alkylhalogenidom, ktorý obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka pri podmienkach katalýzy fázového prenosu, v prítomnosti bázy, ako je hydroxid alkalického kovu a katalyzátora fázového prenosu, ako je substituovaná kvartéma amóniová soľ, napríklad tetrabutylamóniumhydrogénsulfát, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo benzén, v zmesi s vodou.
Odstránenie chrániacej skupiny z atómu dusíka zlúčeniny (XV) v kroku e2 poskytne zlúčeniny vzorca (V), kde R6 = alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
Alternatívne sa v kroku f2 hydroxylová skupina zlúčeniny (XIII) alkyluje reakciou s alkylhalogenidom, ktorý obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka pri rovnakých podmienkach, ako sa opísalo pre krok d2 a takto získaná kyselina XVI reaguje v kroku g2 s dimetylamínom podľa postupov, ktoré sú bežné pri kondenzácii peptidov a získa sa zlúčenina vzorca (XV).
(2S,47?)-4-Hydroxypyrolidín-2-karboxylová kyselina je komerčne dostupná.
Zlúčeniny vzorca (V), kde R5 je dimetylaminoskupina alebo metoxyskupina a R6 = skupina -CH2-COOC(CH3)j sa pripravia podľa postupu opísaného v schéme 3, kde Pr je skupina, ktorá chráni atóm dusíka, najmä benzyloxykarbonylová skupina alebo ŕerc-butoxykarbonylová skupina.
Schéma 3
(xvm) (XK) (V)
V kroku a3 reakčnej schémy 3 zlúčenina vzorca (XVIII) pripravená podľa už opísaného postupu reaguje so zlúčeninou vzorca Hal-CH2-COOC(CH3)3, kde Hal je atóm chlóru alebo brómu. Reakcia sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sa už opísali v kroku d2 v schéme 2, pričom sa získa zlúčenina vzorca (XIX).
Odstránením chrániacej skupiny z atómu dusíka zlúčeniny vzorca (XIX) v kroku b3 sa získa požadovaná zlúčenina V.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R5 je rovnaká, ako sa definovalo pre zlúčeniny vzorca (la) a R6 = = -CH2-CO-OH, sa pripravia kyslou hydrolýzou zlúčeniny vzorca (XIX), kde Pr je benzyloxykarbonylová skupina. Reakcia sa uskutočňuje s použitím silnej kyseliny, ako je trifluóroctová kyselina alebo kyselina chlorovodíková, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo dioxan, pri teplote 0 °C až pri teplote miestnosti. Odstránenie chrániacej skupiny z atómu dusíka sa uskutočňuje pomocou bežných postupov a získa sa požadovaná zlúčenina V.
Zlúčeniny vzorca (V), kde R5 je rovnaká, ako sa už definovalo pre zlúčeniny vzorca (la) a R6 je skupina [[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-l-metyletyl]amino]karbonyhnetyl, skupina (1-piperazinyl) karbonylmetyl alebo skupina (4-morfolinyl)karbonylmetyl sa pripraví reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R6 je skupina -CH2-COOH ktorá je chránená na atóme dusíka pyrolidínovej skupiny, s 3-amino-2-,etyl-l,3-propándiolom, piperazínom alebo morfolínom podľa bežných postupov, ktoré sa používajú pri kondenzácii peptidov.
Po odstránení chrániacej skupiny z atómu dusíka pomocou bežných postupov sa získajú očakávané zlúčeniny vzorca (V).
Zlúčeniny vzorca (V), kde R5 je dimetylaminoskupina alebo metoxyskupina a R6 je skupina 3-(4-morfolinyl)propanoylová sa pripravia podľa postupu opísaného v nasledujúcej schéme 4, kde Pr je skupina, ktorá chráni atóm dusíka, najmä benzyloxykarbonylová skupina alebo terc-butoxykarbonylová skupina.
SK 286976 Β6
Schéma 4
(XVHD
COR;
a4
Hal-ťCH^COO
0 N-CCH^COO^
73 b4 O
cor5 - .....- N
1 1
Pr Pr
(XX) (XXI)
r~\ __/N-(CHp2COO c4
V kroku a4, reakčnej schémy 4 zlúčenina vzorca (XVIII) reaguje so zlúčeninou vzorca Hal-CO-(CH2)2-Haľ, kde Hal a Haľ sú každé nezávisle od seba atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo atóm brómu. Re- akcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo diizopropyletylamín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a pri teplote 0 °C až pri teplote varu rozpúšťadla.
V kroku b4 takto získaná zlúčenina vzorca (XX) reaguje s morfolínom, pričom sa získa zlúčenina vzorca (XXI). Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo JV,7V-diizopropyletylamín, alebo s použitím nadbytku morfolínu, v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a pri teplote 0 °C až pri teplote varu rozpúšťadla.
Po odstránení chrániacej skupiny z atómu dusíka zlúčeniny XXI v kroku c4 sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (V).
Najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R6 je 3-(4-morfolinyl)propanoylová skupina sa môžu tiež pripraviť podľa schémy 5, kde Pr je skupina, ktorá chráni atóm dusíka, najmä benzyloxykarbonylová skupina 15 alebo íerc-butoxykarbonylová skupina.
Schéma 5
(ΧΧΠ) (ΧΧΙΠ) (xvm)
SK 286976 Β6
V kroku a5 v schéme 5 zlúčenina vzorca (XVHI) reaguje s akryloylchloridom pri podmienkach už opísaných v kroku a4 v schéme 4 a získa sa zlúčenina vzorca (XXII).
V kroku b5 sa reakciou zlúčeniny vzorca (XXII) s morfolínom získa zlúčenina vzorca (XXIII). Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti chloridu železitého, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán a pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla.
Po odstránení chrániacej skupiny z atómu dusíka zlúčeniny vzorca (XXIII) v kroku c5 sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (V).
Ak je potrebné pripraviť opticky čistú zlúčeninu vzorca (la), ľavotočivý izomér, opticky čistá zlúčenina vzorca (II) výhodne reaguje so zlúčeninou vzorca (III) podľa postupu podľa vynálezu.
Opticky čisté zlúčeniny vzorca (II) sa pripravia reakciou racemickej zlúčeniny vzorca (IV) s opticky čistou zlúčeninou vzorca (V), po ktorej nasleduje izolácia zmesi diastereoizomérov pomocou bežných spôsobov, napríklad pomocou kryštalizácie alebo chromatografie.
Alternatívne zmes diastereoizomérov zlúčeniny vzorca (II) môže reagovať so zlúčeninou vzorca (III) a takto získaná zmes diastereoizomérov zlúčeniny vzorca (la) sa môže rozdeliť.
Počas ktoréhokoľvek kroku prípravy zlúčenín vzorca (la) alebo medziproduktov vzorca (II), (IV), (V) alebo (VI) môže byť potrebné a/alebo vhodné chrániť reaktívne alebo citlivé funkčné skupiny, ako je aminoskupina, hydroxylová skupina alebo karboxylová skupina, prítomné v ktorejkoľvek molekule. Takéto chránenie sa môže uskutočniť pomocou bežných chrániacich skupín, ktoré sú opísané napríklad v Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, vydal Plénum Press, 1973, v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, vydal John Wiley & Sons, 1991 alebo v Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Odstránenie chrániacich skupín sa môže uskutočniť vo vhodnom následnom kroku, pričom sa použijú spôsoby, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, ktoré neovplyvňujú zvyšok molekuly.
Prípadne použité skupiny chrániacej atóm dusíka sú skupiny, ktoré sú odborníkom v odbore známe, ako je napríklad ŕerc-butoxykarbonylová skupina, fluorenylmetoxykarbonylová skupina, benzylová skupina, benzhydrylidénová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Π) sú nové a tvoria súčasť predkladaného vynálezu.
Podľa ďalšieho aspektu sa teda predkladaný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (II)
OR® (II), kde;
- uhlíkový atóm nesúci substituent OR6 má (R) konfiguráciu;
- R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, v nároku 1, a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, vo forme opticky čistého izoméru alebo vo forme zmesi diastereoizomérov.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (II) zahŕňajú soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (II), ako je hydrochlorid, hydrobromid, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, citrát alebo acetát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, tiež zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých je jeden alebo viac atómov vodíka alebo atómov uhlíka nahradených ich rádioaktívnymi izotopmi, napríklad trítiom alebo uhlíkom-14. Tieto zlúčeniny sú vhodné pri metabolických alebo farmakokinetických výskumných štúdiách, pri biochemických testoch ako ligandy receptorov.
Na zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sa tiež uskutočňujú biochemické štúdie.
Afinita zlúčenín všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, podľa predkladaného vynálezu na receptory arginín-vazopresínu Vlb sa určila in vitro, pričom sa použil spôsob opísaný v Y. De Keyser a kol., Febs Letters, 1994, 356, 215-220. Tento spôsob pozostáva zo štúdia in vitro nahradenia trítiovaného arginín-vazopresínu ([3H]-AVP) zVlb receptorov prítomných na potkaních alebo ľudských adenohypofyzálnych alebo bunkových membránových prípravkoch, ktoré nesú Vib receptory. Koncentrácie, ktoré inhibujú 50 %
SK 286976 Β6 (IC50) väzieb tritiovaného arginín-vazopresínu sú nízke a pohybujú sa medzi 10'6 až 10‘9 M, výhodnejšie 10‘7 až 10’9 M.
Afinita zlúčenín všeobecného vzorca (la), ľavotočivého izoméru, podľa predkladaného vynálezu k receptorom arginín-vazopresínu Vla sa určila in vitro, pričom sa použil spôsob opísaný v M. Thibonnier a kol., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310. Tento spôsob pozostáva zo štúdia in vitro nahradenia tritiovaného arginín-vazopresínu ([3H]AVP) z Vla receptorov prítomných v ľudských bunkách alebo membránach prípravkov, ktoré nesú V]a receptory. Medzi zlúčeninami vzorca (la), ľavotočivý izomér, majú niektoré tiež afinitu proti receptorom arginín-vazopresínu Vla pri IC50 v rozsahu 10’6 až 10'9 M, výhodnejšie 10‘7 až 10'8 M.
Testovala sa tiež afinita zlúčenín všeobecného vzorca (la), ľavotočivého izoméru, podľa predkladaného vynálezu k receptorom vazopresínu V2 (spôsob je opísaný v M. Bimbaumer a kol., Náture (Lond.), 1992, 357,333-335). Zlúčeniny majú malú alebo žiadnu afinitu k receptorom V2.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zvlášť aktívne látky vo farmaceutických kompozíciách, ich toxicita je zlučiteľná s ich použitím ako liečiv.
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (la), ľavotočivého izoméru, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov, na prípravu liečiv určených na liečenie akéhokoľvek ochorenia, v ktorom sa zúčastňuje aiginín-vazopresín a/alebo ich V lb receptory, alebo tak ich Vib receptory, ako aj ich Vla receptory.
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka použitia ľavotočivého izoméru zlúčenín všeobecného vzorca (la) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov, na prípravu liečiv určených na liečenie ochorení kardiovaskulárneho systému, centrálneho nervového systému, renálneho systému alebo tráviaceho systému a tiež rakoviny malých pľúcnych buniek, obezity, diabetu typu II, rezistencie na inzulín, hypertriglyceridémie, aterosklerózy, Cushingovho syndrómu, všetkých ochorení, ktoré súvisia so stresom a chronickými stresovými stavmi.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa teda môžu použiť u človeka alebo živočíchov pri liečení alebo prevencii rôznych ochorení, ktoré majú súvislosť s vazopresínom, ako sú kardiovaskulárne ochorenia, napríklad vysoký krvný tlak, vysoký pľúcny tlak, srdcová nedostatočnosť, infarkt myokardu alebo koronárny vazospazmus, najmä u fajčiarov, Raynaudova choroba alebo nestabilná angína a PTCA (perkutánna transluminálna koronárna angioplastika), ischémia srdca, hemostatické ochorenia; ochorenie centrálneho nervového systému, ako je napríklad migréna, mozgový vazospazmus, krvácanie do mozgu, edém mozgu, depresia, úzkosť, stres, obsedantno-kompulzívne ochorenie, záchvaty paniky, psychotické stavy a poruchy pamäti; napríklad ochorenie renálneho systému, ako je renálny vazospazmus, nekróza renálnej kôry, ne&ogénny diabetes insipidus; ochorenie tráviaceho systému, ako je gastrický vazospazmus, cirhóza pečene, vredy, chorobné vracanie, napríklad nauzea spôsobená chemoterapiou a nevoľnosťou pri cestovaní; diabetická nefropatia. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu tiež použiť pri liečbe porúch sexuálneho správania; u žien sa môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť na liečenie bolestivej menštruácie alebo predčasného pôrodu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu tiež použiť na liečenie rakoviny malých pľúcnych buniek; hyponatremickej encefalopatie; pľúcneho syndrómu, Meniéreovej choroby; glaukómu, katarakty, obezity, diabetu typu II; aterosklerózy; Cushingovho syndrómu; rezistencie na inzulín; hypertriglyceridémie; pri pooperačnej liečbe, najmä po chirurgických zákrokoch v bruchu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu tiež použiť pri liečení alebo prevencii všetkých ochorení, ktoré majú súvislosť so stresom, ako je vyčerpanosť a jej príznaky, ochorenia závislé od ACTH, ochorenia srdca, bolesť, zmeny v naplnení žalúdku, fekálna exkrécia (kolitída, syndróm podráždených čriev, Crohnova choroba), sekrécia kyselín, hyperglykémia, imunosupresia, zápalové procesy (reumatoidná artritída a osteoartritída), mnohonásobné infekcie, rakovina, astma, psoriáza, alergie a rôzne neuropsychiatrické ochorenia, ako je mentálna anorexia, bulímia, poruchy nálady, depresia, úzkosť, poruchy spánku, záchvaty paniky, fóbia, obsesia, poruchy vnímania bolesti (fibromyalgia), neurodegeneratívne ochorenia (Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba), závislosť od látok, hemoragický stres, svalový spazmus a hypoglykémia. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu tiež použiť pri liečení alebo prevencii chronických stresových stavov, ako je imunodepresia, poruchy plodnosti a dysfúnkcie hypotalamohypofyzo-adrenálnej osi.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť ako psychostimulanty, ktoré spôsobujú posilnenie vedomia a emočnej reaktivity na prostredie a napomáhajú prispôsobeniu sa prostrediu.
Ľavotočivý izomér zlúčenín všeobecného vzorca (la) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a/alebo hydráty sa môžu použiť v denných dávkach 0,01 až 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti cicavca, ktorý sa má liečiť, výhodne pri dennej dávke 0,1 až 50 mg/kg. U človeka sa dávka výhodne pohybuje v rozsahu 0,1 až 4 000 mg za deň, výhodnejšie 0,5 až 1 000 mg v závislosti od veku pacienta, ktorý sa má liečiť alebo od typu liečby: profylaktickej alebo kuratívnej.
Pri použití ako liečiva sa ľavotočivé izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (la) všeobecne podávajú v dávkovacích jednotkách. Uvedené dávkovacie jednotky sa výhodne formulujú do farmaceutických kompozícií, v ktorých sa aktívna látka zmieša s jednou alebo viacerými farmaceutickými prísadami.
Podľa ďalšieho aspektu sa teda predkladaný vynález týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú ako aktívnu látku ľavotočivý izomér zlúčeniny všeobecného vzorca (la) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, solvát a/alebo hydrát.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu na orálne, podjazykové, inhalačné, subkutánne, vnútrosvalové, vnútrožilové, transdermálne, lokálne alebo rektálne podávanie sa môže aktívna látka podávať živočíchom a človeku vo forme na jednotkové podávanie, v zmesi s bežnými farmaceutickými nosičmi. Vhodné jednotkové formy na podávanie zahŕňajú perorálne formy, ako sú tablety, gélové kapsuly, prášky, granuly alebo perorálne roztoky alebo suspenzie, podjazykové a bukálne formy, aerosóly, formy na miesme podávanie, implantáty, subkutánne, vnútrosvalové, vnútrožilové, intranazálne alebo intraokuláme formy a formy na rektálne podávanie.
Keď sa pripraví tuhá kompozícia vo forme tabliet alebo gélových kapsúl, môže zmes farmaceutických prísad obsahovať riedidlá, ako je napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza, škrob, hydrogénfosforečnan vápenatý, spojivá, ako je napríklad polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza, dezintegračné činidlá, ako je zosietený polyvinylpyrolidón alebo zosietená karboxymetylcelulóza, činidlá, ktoré uľahčujú tok, ako je silika, mastenec, lubrikanty, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová, glyceryltribehenát alebo stearylfumarát sodný, ktoré sa pridajú k aktívnej látke, ktorá môže ale nemusí byť nukronizovaná.
Do kompozície sa môžu pridať zmáčadlá alebo povrchovo aktívne látky, ako je laurylsulfát sodný, polysorbát 80 a poloxamér 188.
Tablety sa môžu pripraviť pomocou rôznych techník, pomocou priameho tabletovania, suchej granulácie, granulácie za vlhka alebo tavením za horúca.
Tablety môžu byť ploché alebo potiahnuté cukrom (napríklad potiahnuté sacharózou), alebo potiahnuté rôznymi polymérmi, alebo inými vhodnými materiálmi.
Tablety môžu byť s okamžitým, oneskoreným alebo predĺženým uvoľňovaním, ktoré sa dosiahne pomocou polymémych matríc alebo použitím špecifických polymérov vo filmovom poťahu.
Gélové kapsuly môžu byť tvrdé alebo mäkké a potiahnuté filmom alebo iným materiálom tak, aby mali okamžitú, predĺženú alebo oneskorenú aktivitu (napríklad prostredníctvom enterickej formy).
Môžu zahŕňať nielen tuhé prostriedky formulované tak, ako sa už opísalo pri tabletách, ale tiež kvapalné alebo polotuhé prostriedky.
Prípravky vo forme sirupu alebo tinktúry môžu obsahovať aktívnu látku spoločne so sladidlom, výhodne nizkokalorickým sladidlom, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptickými činidlami a tiež ochucovadlom a vhodným farbivom.
Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môžu obsahovať aktívnu látku ako zmes s dispergačnými látkami, zmáčadlami alebo suspendačnými činidlami, ako je polyvinylpyrolidón, a tiež so sladidlami alebo látkami, ktoré zlepšujú chuť.
Na rektálne podávanie sa môžu použiť čapiky, ktoré sa pripravia so spojivami, ktoré sa topia pri rektálnej teplote, ako je napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.
Vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo sterilné injikovateľné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergačné činidlá a/alebo solubilizačné činidlá, napríklad propylénglykol, sa používajú na parenterálne, intranazálne alebo intraokuláme podávanie.
Na prípravu vodných roztokov na vnútrožilové podávanie sa teda môže použiť ako ďalšie rozpúšťadlo napríklad alkohol, ako je etanol alebo glykol, ako je polyetylénglykol alebo propylénglykol, a hydrofilná povrchovo aktívna látka, ako je polysorbát 80 alebo poloxamér 188. Na prípravu olejových roztokov na vnútrosvalové podávanie sa môže aktívna látka rozpustiť v triglyceride alebo esteri glycerolu.
Na miesme podávanie sa môžu použiť krémy, masti, gély, očné kvapky alebo spreje.
Na transdermálne podávanie sa môžu použiť náplasti vo viacvrstvovej forme so zásobníkom, v ktorom môže byť aktívna látka v alkoholovom roztoku, a spreje.
Na inhalačné podávanie sa môže tiež použiť aerosól, napríklad sorbitan trioleát alebo kyselina olejová a tiež trichlórfluórmetán, dichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, náhrady freónov alebo akékoľvek iné biologicky kompatibilné hnacie plyny; môže sa tiež použiť systém, ktorý obsahuje aktívnu látku samotnú alebo v kombinácii s prísadou v práškovej forme.
Aktívna látka môže byť tiež vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad α,β,γ-cyklodextrínom alebo
2-hydroxypropyl-P-cyklodextrinom.
Aktívna látka sa môže tiež formulovať do formy mikrokapsúl alebo mikroguľôčok, prípadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo prísadami.
Medzi formy s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sú vhodné v prípade chronickej liečby, je možné použiť implantáty. Tie sa môžu pripraviť vo forme olejovej suspenzie alebo vo forme suspenzie mikroguľôčok v izotonickom médiu.
V každej dávkovacej jednotke je aktívna látka všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, prítomná v množstve, ktoré zodpovedá predpokladanej dennej dávke. Všeobecne je každá dávkovacia jednotka prispôsobená dávke a typu predpokladaného podávania, napríklad pri tabletách, gélových kapsulách a podobne, vreckách, ampulkách, sirupoch a podobne, a kvapkách tak, že dávkovacia jednotka obsahuje 0,1 až 1 000 mg aktívnej látky, výhodne 0,5 až 250 mg, a má sa podávať raz až štyrikrát denne.
Hoci sú tieto dávky príkladmi priemerných situácií, môžu sa vyskytnúť konkrétne prípady, pri ktorých je vhodná vyššia alebo nižšia dávka, a tieto dávky tvoria tiež súčasť predkladaného vynálezu. Podľa obvyklej praxe urči dávku, ktorá je vhodná pre každého pacienta, lekár podľa spôsobu podávania, veku, hmotnosti a odozvy každého konkrétneho pacienta.
Kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať spoločne so zlúčeninou všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou, solvátom a/alebo hydrátom, ďalšie aktívne látky, ktoré môžu byť vhodné pri liečbe ochorení alebo porúch, ktoré sa už opísali.
Predmetom predkladaného vynálezu je teda tiež farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje niekoľko aktívnych látok v kombinácii, kedy jednou z nich je zlúčenina podľa predkladaného vynálezu.
Takto podľa predkladaného vynálezu sa môže pripraviť farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu v kombinácii so zlúčeninou, ktorá pôsobí na CRF receptory.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu tiež použiť na prípravu kompozícii na veterinárne použitie.
Prípravy a príklady, ktoré nasledujú, ilustrujú predkladaný vynález, ale v žiadnom ohľade ho neobmedzujú·
Príklady uskutočnenia vynálezu
V prípravách a príkladoch sa používajú nasledujúce skratky: éter: dietyléter, izoéter: diizopropyléter, DMF: V, V-dimetylformamid,
THF: tetrahydrofúrán,
DCM: dichlórmetán,
EtOAc: etylacetát, DIPEA: diizopropyletylamín, TFA: kyselina trifluóroctová, Boe: fórc-butoxykarbonyl, Cbz: benzyloxykarbonyl,
BOP: benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát, DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodiimid,
HOBT: hydrát 1-hydroxybenzotriazolu,
PS-Trisamin: tris(2-aminoetyl)amín polystyrén 1% zosietený divinylbenzénom, ktorý obsahuje 3,62 mmol aminoskupín na gram živice, predáva spoločnosť Argonaut Technológie,
1.1.: teplota topenia,
TM: teplota miestnosti,
t. v.: teplota varu,
HPLC: kvapalinová chromatografia s vysokým rozlíšením.
Spektrá protónovej magnetickej rezonancie (’H NMR) sa zaznamenávajú pri 200 MHz v DMSO-ď, pričom sa pík DMSO-dí použije ako referenčný bod. Chemické posuny δ sú vyjadrené v častiach z milióna (ppm). Pozorované signály sa opisujú nasledujúcim spôsobom: s: singlet; šs: široký singlet; d: dublet; dd: dublet dubletu; t: tríplet; q: kvadruplet; m: nerozlíšený pík; mt: multiplet.
Hmotnostné spektrá uvádzajú hodnotu MH+.
Prípravy
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (IV)
Príprava 1.1
3,5-Dichlór-3 -(2-metoxyfenyl)-1,3 -dihydro-2 H-indol-2 -ón (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3: R4 = H; Hal = Cl
A) 5-Chlór-3-hydroxy-3-(2-metoxyfenyl)-l ,3-dihydro-27/-indol-2-ón
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/18105. Roztok 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu sa pripraví zo 16 g horčíka v 35 ml éteru a z roztoku 124 g 1-bróm-2-metoxybenzénu v 175 ml éteru. Tento roztok sa v atmosfére argónu prikvapká k zmesi 30 g 5-chlór-L//-indol-2,3-diónu v 250 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa dopredu ochladí v ľadovom kúpeli, a zmes sa potom nechá miešať, kým sa neohreje späť na teplotu miestnosti. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa re akčná zmes pomaly naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu. Vzniknutá zrazenina sa filtruje pri odstreďovaní a premyje sa izoéterom. Získa sa 42 g požadovaného produktu, ktorý sa použije pri ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia.
B) 3,5-Dichlór-3-(2-metoxyfenyl)-l,3-dihydro-2/f-indol-2-ón
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/18105. Zmes 12,71 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku v 105 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 5,3 ml pyridínu a potom 4,9 ml tionylchloridu. Po 30 minútach miešania sa k reakčnej zmesi pridá voda a dichlórmetán sa odparí vo vákuu. Vzniknutá zrazenina sa filtruje odstredenim, premyje sa trikrát vodou a potom trikrát izoéterom a vysuší sa. Získa sa 13,66 g očakávaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príprava 1.2
3-Bróm-5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2W-indol-2-ón (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Br
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade WO 95/18105 v krokoch A), B) a C) prípravy 2.
Príprava 1.3
3-Chlór-5-metyl-3-(2-metoxyfenyl)-1,3-dihydro-27/-indol-2-ón (IV): R1 = CH3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 5-Metyl-3-hydroxy-3-(2-metoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Roztok 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu sa pripraví z 6,8 g horčíka v 15 ml tetrahydrofuránu a z roztoku 52,5 g l-bróm-2-metoxybenzénu v 75 ml tetrahydrofuránu. Tento roztok sa pri teplote miestnosti, v atmosfére argónu, prikvapká k zmesi 8,9 g 5-metyl-l//-indol-2,3-diónu v 80 ml tetrahydrofuránu a potom sa počas 3 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa k reakčnej zmesi pridá nasýtený roztok chloridu amónneho, vzniknutá zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa dvakrát premyjú vodou a potom nasýteným roztokom chloridu amónneho, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa čiastočne odparí. Vzniknutá zrazenina sa filtruje odstreďovaním a získa sa 9 g očakávaného produktu.
B) 3-Chlór-5-metyl-3-(2-metoxyfenyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Zmes 2 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku v 15 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 0,82 ml pyridínu, potom 0,76 ml tionylchloridu. Po 20 minútach miešania sa k reakčnému médiu pridá voda a dichlórmetán sa odparí vo vákuu. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetán/izoéter sa získa 1,5 g očakávaného produktu.
Príprava 1.4
3-Chlór-3-(2-metoxyfenyl)-5-trifluórmetoxy-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón (IV): R1 = OCF3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 3-Hydroxy-3-(2-metoxyfenyl)-5-trifluórmetoxy-l,3-dihydro-2ŕ/-indol-2-ón
Roztok 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu sa pripraví z 1,9 g horčíka v 4 ml éteru a z roztoku 14,54 g 1-bróm-2-metoxybenzénu v 21 ml éteru. Tento roztok sa v atmosfére argónu prikvapká k zmesi 5 g 5-trifluórmetoxy-l//-indol-2,3-diónu v 26 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa dopredu ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa zahrieva na teplotu varu éteru počas 1 hodiny 30 minút a nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom pomaly naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 2,8 g očakávaného produktu.
B) 3 -Chlór-3 -(2-metoxyfenyl)-5-trifluórmetoxy-1,3 -dihydro-2W-indol-2-ón
Zmes 2 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 0,7 g pyridínu, potom 1,05 g tionylchloridu a zmes sa mieša počas 15 minút. Reakčná zmes sa odparí na objem 10 ml a tento roztok sa použije v tejto forme pri prípravách 3.9 a 3.10.
SK 286976 Β6
Príprava 1.5
3,5-Dichlór-3-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón (IV): R' = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) Etyl 2-(2-metoxyfenyl)-2-oxoacetát
Roztok 27 g l-bróm-2-metoxybenzénu v 270 ml éteru sa v atmosfére argónu ochladí na teplotu -70 °C, prikvapká sa 90 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v pentáne a zmes sa potom mieša počas 45 minút. Rýchlo sa pridá 78 ml dietyloxalátu a zmes sa mieša, kým sa teplota nezvýši na teplotu miestnosti. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa k reakčnej zmesi pridá nasýtený roztok chloridu amónneho, fázy sa oddelia usadením, vodná fáza sa extrahuje éterom, spojené organické fázy sa premyjú vodou, nasýteným roztokom chloridu amónneho a vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Prebytok dietyloxalátu sa oddestiluje vo vákuu (teplota varu = 87 °C pri tlaku 2 000 Pa). Získaný produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli pričom ako eluent sa použije zmes dichlórmetán/hexán (50/50; obj./obj.) a potom dichlórmetán. Získaný produkt sa čistí pomocou destilácie vo vákuu. Získa sa 13 g očakávaného produktu s teplotou varu 110 °C pri tlaku 3 Pa.
B) 5-Chlór-3-hydroxy-3-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
a) terc-Butyl-4-chlór-3-metylfenylkarbamát
Zmes 10 g 4-chlór-3-metylanilínu a 15,26 g di-fórc-butyldikarbonátu v 50 ml dioxánu sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli elúciou gradientom zmesi dichlórmetán/hexán zmes od (50/50; obj./obj.) do (70/30; obj./obj.). Získa sa 5,6 g očakávaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
b) Roztok 5 g ŕerc-butyl-4-chlór-3-metylfenylkarbamátu v 45 ml éteru sa v atmosfére argónu ochladí na teplotu -70 °C, prikvapká sa 30 ml 1,5 M roztoku ŕerc-butyllítia v pentáne, zmes sa mieša počas 1 hodiny, pričom sa nechá ohrievať na teplotu -10 °C a mieša sa počas 1 hodiny a 45 minút pri teplote -10 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -70 °C, prikvapká sa roztok 5 g zlúčeniny, ktorá sa získala v kroku A v 25 ml tetrahydrofúránu a zmes sa mieša počas 1 hodiny, pričom sa nechá zvýšiť teplota na -30 °C a potom sa mieša cez noc, pričom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho, tetrahydrofúrán sa odparí, získaná vodná fáza sa extrahuje trikrát etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa čiastočne odparí a kryštalický produkt sa filtruje odstredením. Získa sa 2,6 g očakávaného produktu s teplotou topenia 254 až 256 °C.
C) 3,5-Dichlór-3-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-l,3-dihydro-2/Aindol-2-ón
Zmes 1,25 g zlúčeniny získanej v kroku B v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0 °C, pridá sa 0,51 ml pyridínu, potom 0,47 ml tionylchloridu a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a dichlórmetán a po oddelení fáz usadením sa organická fáza štyrikrát premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu na objem 20 ml a tento roztok sa použije v tejto forme pri prípravách 3.11 a 3.12 alebo 3.31.
Príprava 1.6
3-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-5,6-dimetyl-1,3-dihydro-2//-indol-2-ón (IV): R1 = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Cl
A) /V-(3,4-Dimetylfenyl)-D,L-2-chlórmandelamid
Zmes 50 g 3,4-dimetylanilínu a 76,5 g D,L-2-chlórmandľovej kyseliny v 250 ml 1,2-dichlórbenzénu sa zahrieva počas 7 hodín na teplotu 227 °C, pričom sa vzniknutá voda odstraňuje pomocou Dean Starkovej aparatúry. Reakčná zmes sa odparí na polovicu objemu vo vákuu a nechá sa kryštalizovať pri teplote miestnosti a premyje sa izoéterom. Získa sa 89,42 g očakávaného produktu, z ktorého sa vzorka rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/izoéter; teplota topenia 172 až 173 °C.
B) 3-(2-Chlórfenyl)-5,6-dimetyl-1,3-dihydroindol-2-ón
100 ml 95 % kyseliny sírovej sa ochladí na teplotu -10 °C, počas 30 minút sa prikvapká 12 ml dymovej kyseliny sírovej (65 % oleum) a zmes sa nechá miešať, pričom teplota vzrastie na +10 °C. Zmes sa znova ochladí na teplotu 0°C a po častiach počas 10 minút sa pridá 28,3 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku a získaná zmes sa mieša počas narastajúcej teploty, kým sa teplota nestabilizuje na 29 °C. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje na ľad a vzniknutá zrazenina sa filtruje odstredením. Zrazenina sa rozpustí v 1 000 ml dichlórmetánu a 200 ml tetrahydrofuránu, pH sa zvýši na 2 pridaním tuhého uhličitanu draselného, táto zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli elúciou gradientom zmesi dichlórmetán/ etylacetát/ tetrahydrofurán od (90/10/5; objemovo) do (80/20/5; objemovo). Získa sa 7,72 g očakávaného produktu s teplotou topenia 231 °C.
C) 3-(2-CHórfenyl)-3-hydroxy-5,6-dimetyl-l,3-dihydroindol-2-ón
0,65 g 60 % hydridu sodného v minerálnom oleji sa pri teplote miestnosti v atmosfére argónu pridá k roztoku 4 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku v 70 ml tetrahydrofúránu. Hneď, keď skončí uvoľňovanie plynu, sa pridá 1,7 ml dimetyldisulfidu a reakčnou zmesou sa 4 hodiny pri teplote miestnosti nechá prebublávať prúd vzduchu. Reakčná zmes sa naleje do vody, tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa čiastočne odparí vo vákuu a vznikajúci kryštalický produkt sa filtruje odstredením. Získa sa 3,3 g očakávanej zlúčeniny s teplotou topenia 251 až 253 °C.
D) 3-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-5,6-dimetyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Suspenzia 1 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku v 7 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 0,4 ml pyridínu, potom 0,37 ml tionylchloridu a zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa zriedi pridaním 30 ml dichlórmetánu, organická fáza sa premyje 20 ml vody a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa čiastočne odparí vo vákuu pri teplote nižšej ako 40 °C. Tento roztok sa použije v tejto forme v príprave 3.13 a 3.14.
Príprava 1.7
3.5- Dichlór-3-(2,3-dimetoxyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; Hal = Cl
A) Etyl-2-(2,3-dimetoxyfenyl)-2-oxoacetát
Zmes 27,6 g 1,2-dimetoxybenzénu v 160 ml éteru sa ochladí na teplotu -40 °C, prikvapká sa 250 ml
1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne a zmes sa potom mieša počas 24 hodín, pričom sa reakčná zmes nechá zohrievať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -20 °C, rýchlo sa pridá 136 ml dietyloxalátu a zmes sa mieša, kým teplota opäť nestúpne na teplotu miestnosti. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, fázy sa oddelia usadením, vodná fáza sa extrahuje éterom, spojené organické fázy sa premyjú dvakrát vodou a vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Prebytočný dietyloxalát sa oddestiluje vo vákuu (teplota varu 90 °C pri tlaku 2 400 Pa). Získaný surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes heptán/izoéter (90/10; obj./obj.). Získa sa 25 g očakávaného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
B) 5-Chlór-3-hydroxy-3-(2,3-dimetoxyfenyl)-l,3-dihydro-277-indol-2-ón
a) terc-Butyl-4-chlórfenylkarbamát
Zmes 12,7 g 4-chlóranilínu a 22 g di-terc-butyldikarbonátu v 60 ml dioxánu sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa vyextrahuje do pentánu a zrazenina sa filtruje odstredením a suší sa. Získa sa 22,5 g očakávaného produktu.
b) Zmes 11,4 g ŕerc-butyl-4-chlórfenylkarbamátu v 100 ml éteru sa v atmosfére suchého dusíka ochladí na teplotu -40 °C, prikvapká sa 80 ml 1,5 M roztoku ŕerc-butyllítia v pentáne a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote -20 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -40 °C, počas 1 hodiny sa pridá roztok 14 g zlúčeniny, ktorá sa získala v kroku A v 50 ml tetrahydrofúránu a zmes sa mieša 4 dni pri teplote miestnosti. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a vzniknutá zrazenina sa filtruje odstredením a suší sa. Získa sa 10,2 g očakávaného produktu, ktorý sa použije v ďalšom kroku bez čistenia.
C) 3,5-Dichlór-3-(2,3-dimetoxyfenyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
0,8 ml pyridínu a potom 1,2 ml tionylchloridu sa pri teplote miestnosti pridá k zmesi 2 g zlúčeniny získanej v kroku B v 50 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša, kým sa nedokončí rozpúšťanie. Reakčná zmes sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom dvakrát vodou a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/etylacetát (95/5; obj./obj.). Získa sa 1,2 g očakávaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príprava 1.8
3.5- Dichlór-3-(2-metoxyfenyl)-6-trifluórmetyl-l,3-dihydro-27/-indol-2-ón (IV): R1 = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
SK 286976 Β6
A) 5-Chlór-3-hydroxy-3-(2-metoxyfenyl)-6-trifluórmetyl-l,3-dihydro-2ŕ/-indol-2-ón
a) Zerc-Butyl-4-chlór-3-trifluórmetylfenylkarbamát
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v kroku B a) prípravy 1.5, zo 4-chlór-3-trifluórmetylanilínu a di-íerc-butyldikarbonátu v dioxáne. Získa sa očakávaný produkt vo forme oleja, ktorý tuhne; teplota topenia 90 °C.
b) Roztok 4 g terc-butyl-4-chlór-3-trifluórmetylfenylkarbamátu v 30 ml éteru sa v atmosfére argónu ochladí na teplotu -70 °C, prikvapká sa 22 ml 1,5 M roztoku terc-butyllítia v pentáne a zmes sa mieša počas 1 hodiny, pričom sa nechá teplota vystúpiť na teplotu -10 °C a mieša sa počas 2,5-hodiny pri teplote -10 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -70 °C, prikvapká sa roztok 3,05 g zlúčeniny, ktorá sa získala v kroku A prípravy 1.5 v 15 ml tetrahydrofiiránu a zmes sa mieša 1 hodinu, pričom sa nechá teplota vystúpiť na -30 °C a potom 16 hodín, kedy sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho, éter a tetrahydrofurán sa odparí, získaná vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije dichlórmetán a potom zmes dichlórmetánu a etylacetátu (90/10 obj./obj.). Po kryštalizácii zo zmesi izoéter/hexán sa získa 1,48 g očakávaného produktu s teplotou topenia 230 až 231 °C.
B) 3,5-Dichlór-3-(2-metoxyfenyl)-6-trifluórmetyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Suspenzia 1,3 g zlúčeniny, ktorá sa získala v kroku A v 8 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, potom sa pridá 0,43 ml pyridínu a potom 0,4 ml tionylchloridu a zmes sa mieša počas 15 minút. Reakčná zmes sa trikrát premyje vodou, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa čiastočne odparí vo vákuu na objem 10 ml. Tento roztok sa použije v tejto forme pri prípravách 3.17 a 3.18.
Príprava 1.9
3,5-Dichlór-3-(2-chlórfenyl)-6-metoxy-I,3-dihydro-277-indol-2-ón (IV): R1 = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Cl
A) 4-Chlór-3-metoxyanilín
Zmes 36 g 2-chlór-5-nitroanizolu a Raney®-niklu v 150 ml metanolu a 200 ml tetrahydrofiiránu sa hydrogenuje v Parrovej aparatúre počas 4 hodín pri teplote 35 °C a pri tlaku 130 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez Celíte® (kremelinu) a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa 28 g očakávaného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
B) .V-(4-Chlór-3-metoxyfenyl)-D,L-2-chlórmandelamid
Zmes 28 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku a 33,13 g kyseliny D,L-2-chlórmandľovej v 128 ml 1,2-dichlórbenzénu sa počas 4 hodín zahreje na teplotu 230 °C, pričom sa voda odstráni pomocou Dean-Starkovej aparatúry. Reakčná zmes sa čiastočne odparí vo vákuu a nechá sa kryštalizovať. Vznikajúci kryštalický produkt sa filtruje odstredením a premyje sa izoéterom. Získa sa 40 g očakávaného produktu.
C) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-6-metoxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku, sa rýchlo pridá k 550 g polyfosforečnej kyseliny, zmes sa zahrieva počas 8 hodín na teplotu 60 °C a nechá sa miešať cez noc, pričom sa teplota nechá klesnúť na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá ľadová voda a vzniknutá zrazenina sa filtruje odstredením a premyje sa vodou. Zrazenina sa extrahuje do etylacetátu a po suspendovaní sa získaný biely produkt filtruje odstredením a premyje sa izoéterom. Získa sa 17,2 g očakávaného produktu s teplotou topenia 243 až 247 °C.
D) 5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-3-hydroxy-6-metoxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón
2,56 g 60 % hydridu sodného v oleji sa pri teplote miestnosti pridá v atmosfére argónu k roztoku 17,2 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku v 220 ml tetrahydrofiiránu. Keď skončí uvoľňovanie plynu, pridá sa 6,85 g dimetyldisulfidu, reakčnou zmesou sa nechá prebublávať vzduch a zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda, tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu, vodná fáza, ktorá ostala, sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne, rozpúšťadlo sa čiastočne odparí, produkt sa nechá kryštalizovať a vznikajúce kryštály sa filtrujú odstredením. Získa sa 6 g očakávaného produktu s teplotou topenia 237 až 240 °C.
SK 286976 Β6
E) 3,5-Dichlór-3-(2-chlórfenyl)-6-metoxy-l,3-dihydro-2.ŕ/-mdol-2-ón
Suspenzia 1,5 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí v ľadovom kúpeli, pridá sa 0,375 ml pyridínu a potom 0,33 ml tionylchloridu a zmes sa mieša počas 30 minút. Po ukončení reakcie sa získa suspenzia očakávaného produktu, ktorý sa zráža v dichlórmetáne a táto suspenzia sa použije priamo pri prípravách 3.19 a 3.20.
Príprava 1.10
3,6-Dichlór-3-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón (IV): R1 = CH3; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; R4= H; Hal = Cl
A) 6-Chlór-5-metyl-3-metyltio-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón a 4-chlór-5-metyl-3-metyltio-l ,3-dihydro-2H-mdol-2-όη
8,5 ml chlóru sa zavedie do 320 ml dichlórmetánu, ktorý je ochladený na teplotu -70 °C, potom sa počas 20 minút pri teplote -70 °C pridá roztok 24 ml etylmetyltioacetátu v 60 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 15 minút pri teplote -70 °C. Potom sa pri teplote -70 °C počas 30 minút pridá roztok 52,64 g 3-chlór-4-metylanilínu v 100 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 1 hodinu a 45 minút pri teplote -70 °C. Nakoniec sa pri teplote -70 °C pridá 41,3 ml trietylaminu a zmes sa mieša počas 1 hodiny, kým teplota nevystúpi na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 250 ml vody, organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi 600 ml éteni a 130 ml 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Nerozpustný produkt sa odfiltruje, fázy filtrátu sa nechajú oddeliť usadením, organická fáza sa premyje dvakrát vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom ako eluent sa použije dichlórmetán a potom zmes dichlórmetán/etylacetát (85/15, obj./obj.). Získaná zmes sa znovu čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu/etylacetátu (95/5, obj./obj.). Izolujú sa dva izoméry.
-1,16 g menej polárneho izoméru, ktorým je 6-chlór-5-metyl-3-metyltio-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón,
- 0,72 gpolámejšieho izoméru, ktorým je 4-chlór-5-metyl-3-metyltio-l,3-dihydro-2Z7-indol-2-ón.
E) 6-Chlór-5-metyl-l//-indol-2,3-dión
Zmes 1,16 g 6-chlór-5-metyl-3-metyltio-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu, ktorý sa získal v predchádzajúcom kroku a 0,681 g .V-chlórsukcínimidu v 100 ml tetrachlórmetánu sa 1 hodinu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyextrahuje do zmesi 80 ml tetrahydrofuránu a 20 ml vody a potom sa počas 16 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu, zostávajúca vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije dichlórmetán a potom gradientom zmesi dichlórmetán/etylacetát až na pomer 85/15; obj./obj.. Získa sa 0,793 g očakávaného produktu s teplotou topenia 264 °C.
C) 6-Chlór-3 -hydroxy-3 -(2-metoxyfenyl)-5 -mety 1-1,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Roztok 2-metoxyfenylmagnéziumbromidu sa pripraví z 0,687 g horčíka v 1,5 ml éteru a z roztoku 5,35 g l-bróm-2-metoxybenzénu v 7,55 ml éteru. Tento roztok sa v atmosfére argónu prikvapká k zmesi 1,4 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku v 14 ml tetrahydrofuránu, ktorá je dopredu ochladená v ľadovom kúpeli a zmes sa potom mieša, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Zmes sa potom pomaly naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a etylacetát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije dichlórmetán a potom zmes dichlórmetán/metanol (98/2, obj./obj.). Po kryštalizácii zo zmesi tetrahydrofurán/metanol sa získa 1,6 g očakávaného produktu s teplotou topenia 266 °C.
D) 3,6-Dichlór-3-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-l ,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Suspenzia 2,5 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku v 15 ml dichlórmetánu sa ochladí v ľadovom kúpeli, pridá sa 1 ml pyridínu a potom 1,09 ml tionylchloridu a zmes sa mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa čiastočne odparí vo vákuu na objem asi 10 ml a tento roztok sa použije v tejto forme pri prípravách
3.21 a 3.22.
Príprava 1.11
3-Bróm-5,6-dichlór-3-(2-chlórfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón (IV): R1 = Cl; R2 = 6-C1; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Br
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného vo WO 95/18105 v krokoch A), B) a C) prípravy 72.
Príprava 1.12
3.5- Dichlór-3-(2-etoxyfenyl)-1,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H, Hal = Cl
A) l-Bróm-2-etoxybenzén
Zmes 17,5 g 2-brómfenolu, 66 ml dietylsulfátu a 170 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného sa počas 2 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa zmes extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 2 N roztokom hydroxidu sodného a vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 19,6 g očakávaného produktu.
B) 5-Chlór-3-(2-etoxyfenyl)-3-hydroxy-l,3-dihydro-277-indol-2-ón
Roztok 2-etoxyfenylmagnéziumbromidu sa pripraví z 2,2 g horčíka v 10 ml éteru a z roztoku 16,5 g zlúčeniny, ktorá sa pripravila v predchádzajúcom kroku v 40 ml éteru. Tento roztok sa pod atmosférou dusíka prikvapká k zmesi 5 g 5-chlór-lH-indol-2,3-diónu v 20 ml tetrahydrofuránu, pričom sa teplota reakčného média udržiava pod teplotou 35 °C. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 200 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje do horúceho izoéteru a nechá sa kryštalizovať. Vznikajúci kryštalický produkt sa filtruje odstredením, premyje sa izoéterom a suší sa. Získa sa 5,7 g očakávaného produktu s teplotou topenia 251 °C.
C) 3,5-Dichlór-3-(2-etoxyfenyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón ml tionylchloridu sa pri teplote miestnosti pridá k zmesi 3 g zlúčeniny, ktorá sa pripravila v predchádzajúcom kroku v 2 ml pyridínu v 50 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli elúciou dichlórmetánom. Po kryštalizácii z izoéteru sa získa 2,4 g očakávaného produktu s teplotou topenia 198 °C.
Príprava 1.13
3.5- Dichlór-3-(2,3-difluórfenyl)-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ón (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = 3-F; Hal = Cl
A) 5-Chlór-3-(2,3-difluórfenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2//-mdol-2-ón
Roztok 5,6 g 1,2-difluórbenzénu v 50 ml éteru sa ochladí na teplotu -10 °C, prikvapká sa 31 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -10 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -50 °C, pridá sa roztok 4 g 5-chlór-l/7-indol-2,3-diónu v 40 ml tetrahydrofuránu a vzniknutá zmes sa mieša počas 12 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, ľadu a vody, vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 1 N roztokom hydroxidu sodného, vodou a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z izoéteru sa získa 2,8 g očakávaného produktu s teplotou topenia 248 °C.
B) 3,5-Dichlór-3-(2,3-difluórfenyl)-1,3-dihydro-277-indol-2-ón
0,9 ml tionylchloridu sa pridá k zmesi 2,8 g zlúčeniny, ktorá sa pripravila v predchádzajúcom kroku a 1 ml pyridínu v 30 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje dvakrát vodou a vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli elúciou dichlórmetánom. Získa sa 0,9 g očakávaného produktu.
Príprava 1.14
3.5- Dichlór-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-l,3-dihydro-2/f-indol-2-ón (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 4-OCH3; Hal = Cl
A) 5-Chlór-3-hydroxy-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-l,3-dihydro-2/Tindol-2-ón
Roztok 2,4-dimetoxyfenylmagnéziumbromidu sa pripraví z 2,2 g horčíka v 10 ml tetrahydrofuránu a z roztoku 18 g l-bróm-2,4-dimetoxybenzénu v 40 ml tetrahydrofuránu. Tento roztok sa prikvapká k zmesi 5 g
5-chlór-líŕ-indol-2,3-diónu v 50 ml tetrahydrofuránu a potom sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z horúceho izoéteru sa získa 7,2 g očakávaného produktu.
SK 286976 Β6
B) 3,5-Dichlór-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-l,3-dihydro-2#-indol-2-ón
Zmes 2,5 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku a 0,6 ml pyridínu v 20 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu pod 10 °C a prikvapká sa 0,6 ml tionylchloridu a zmes sa mieša 15 minút. Reakčná zmes sa premyje dvakrát vodou a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa očakávaný produkt a použije sa v tejto forme v prípravách 3.38 a 3.39.
Príprava 1.15
3,5-Dichlór-3-(l,3-benzodioxol-4-yl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O-; Hal = Cl
A) 4-Bróm-l,3-benzodioxol
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6413-6414.
B) 5-Chlór-3-(l,3-benzodioxol-4-yl)3-hydroxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Roztok l,3-benzodioxol-4-ylmagnéziumbromidu sa pripraví z 0,85 g horčíka v 10 ml tetrahydrofúránu a z roztoku 6,7 g zlúčeniny, ktorá sa pripravila v predchádzajúcom kroku v 40 ml tetrahydrofúránu. Tento roztok sa prikvapká pri teplote nižšej ako 40 °C k zmesi 3 g 5-chlór-l/7-indol-2,3-diónu v 50 ml tetrahydrofuránu a vzniknutá zmes sa potom mieša počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z dichlórmetánu sa získa 1,12 g očakávaného produktu s teplotou topenia 271 °C.
C) 3,5-Dichlór-3-(l,3-benzodioxol-4-yl)-l,3-dihydro-2W-indol-2-ón
0,3 ml tionylchloridu sa pri teplote nižšej ako 25 °C pridá k zmesi 1,1 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku a 0,4 ml pyridínu v 20 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa premyje dvakrát vodou, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z dichlórmetánu sa získa 0,62 g očakávaného produktu s teplotou topenia 241 °C.
Príprava 1.16
3,5,6-Trichlór-3-(2-metoxyfenyl)-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón (IV) : R1 = Cl; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 5,6-Dichlór-17/-indol-2,3-dión
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703 alebo podľa postupu opísaného v J. Org. Chem., 1952,17, 149-156.
B) 5,6-Dichlór-3-hydroxy-3-(2-metoxyfenyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
5,57 g l-bróm-2-metoxybenzénu sa prikvapká k suspenzii 0,72 g horčíka v 15 ml éteru, ktorý obsahuje niekoľko kryštálikov jódu a keď sa dosiahne teplota varu, táto sa udržuje. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá suspenzia 2,7 g 5,6-dichlór-L/7-indol-2,3-diónu v 30 ml tetrahydrofúránu a zmes sa zahrieva počas 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do zmesi vody, ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v horúcom izoéteri a vzniknutá zrazenina sa filtruje odstredením a premyje sa éterom. Získajú sa 3 g očakávaného produktu.
C) 3,5,6-Tnchlór-3-(2-metoxyfenyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón
Suspenzia 1,5 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom kroku v 30 ml dichlórmetánu sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa 0,56 ml pyridínu a potom 0,5 ml tionylchloridu. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou na neutrálne pH a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,5 g očakávaného produktu vo forme peny, ktorá sa použije v tejto forme.
Príprava zlúčenín vzorca (V)
Príprava 2.1 a)
Hydrochlorid (25,,4Ä)-4-hydroxy-7V,7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamidu (V) , HCl: R5 = N(CH3)2; R6 = H
SK 286976 Β6
A) (25,4/?)-1 -(rerc-Butoxykarbonyl)-4-hydroxy-A/jV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxainid
Zmes 11,2 g (25,4/?)-l-(ŕerc-butoxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylovej kyseliny v 50 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 8,45 ml DIPEA a potom 21,2 g BOP a vzniknutá zmes sa mieša počas 10 minút. Pomocou prebublávania sa pridá plynný dimetylamín a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa čiastočne odparí vo vákuu na objem 20 ml a nerozpustná látka sa odfiltruje. Filtrát sa čistí pomocou chromatografíe na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (94/6, obj./obj.) a získaný produkt sa znovu chromatograficky čistí na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (96/4, obj./obj.). Získa sa 11,1 g očakávaného produktu.
B) Hydrochlorid (2S,4/?)-4-hydroxy-A',,V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamidu
Zmes 6,9 g zlúčeniny, ktorá sa získa v predchádzajúcom kroku v 69 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri sa počas 2 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa vyextrahuje do éteru a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a tento krok sa opakuje niekoľkokrát. Získajú sa 4 g očakávaného produktu.
Príprava 2.1 b)
Trifluóracetát (25,4/?)-4-hydroxy-/V,7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamidu (V), CF3COOH: R5 = N(CH3)2; R6 = H
Roztok 2,1 g zlúčeniny, ktorá sa získa v kroku A prípravy 2.1 a) v 5 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 10 ml kyseliny trifluóroctovej a táto zmes sa počas 2 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a tento krok sa opakuje niekoľkokrát. Získa sa očakávaný produkt a použije sa priamo pri prípravách 3.1 a 3.2.
Príprava 2.2
Hydrochlorid (25,42?)-4-metoxy-/V,JV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamidu (V), HCI: R5 = N(CH3)2; R5 = CH3
A) (25,4R)-l-(íerc-Butoxykarbonyl)-4-metoxy-A',/V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid
Roztok 6,5 g zlúčeniny, ktorá sa získa v kroku A prípravy 2.1 a) v 70 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 0 °C, po častiach sa pridá 1,2 g 60 % hydridu sodného v oleji a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C. Prikvapká sa roztok 2,35 ml metyljodidu v 10 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša počas 2 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Pridá sa 5 kvapiek vody a reakčná zmes sa neutralizuje pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa vo vákuu. Zvyšná voda sa odstráni azeotropicky pridaním benzénu a získaná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografíe na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (96/4, obj./obj.). Získa sa 6,1 g očakávaného produktu.
B) Hydrochlorid (25,47?)-4-metoxy-/V,7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamidu
Zmes 6,1 g zlúčeniny, ktorá sa pripraví v predchádzajúcom kroku a 65 ml 4 N roztoku chlorovodíka v éteri sa mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a táto operácia sa opakuje niekoľkokrát. Získa sa 4,45 g očakávaného produktu.
Príprava 2.3
Trifluóracetát (2S, 4/?)-4-etoxy-Ar,A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamidu (V), CF3COOH: R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2CH3
A) (25,4/?)- l-(terc-Butoxykarbonyl)-4-etoxy-2-pyrolidínkarboxylová kyselina
1,72 g 60% hydridu sodného voleji sa v dusíkovej atmosfére pridá k roztoku 5 g (25,4/?)-l-(ferc-butoxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylovej kyseliny v 100 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá 3,27 g etyljodidu a zmes sa počas 3 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a mieša sa 18 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 5 % roztoku hydrogénsíranu draselného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 4,5 g očakávaného produktu vo forme oleja.
B) (2S,4R)-l-(terc-Butoxykarbonyl)-4-etoxy-,V,7v-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid
3,5 g trietylamínu a potom 7,6 g BOP sa pridá k roztoku 4,5 g zlúčeniny, ktorá sa získa v predchádzajúcom kroku v 100 ml dichlórmetánu a táto zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti. Prebublávanim sa pridá plynný dimetylamín a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa od
SK 286976 Β6 parí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu sodného, 5 % roztokom hydrogénsíranu draselného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli elúciou zmesou dichlórmetán/etylacetát (95/5, obj./obj.). Získajú sa 2 g očakávaného produktu vo forme oleja.
C) Trifluóracetát (25,4/?)-4-etoxy-.V,A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamidu
Roztok 2 g zlúčeniny, ktorá sa získa v predchádzajúcom kroku v 10 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 10 ml trifluóroctovej kyseliny a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a táto operácia sa zopakuje niekoľkokrát. Získajú sa 2 g očakávaného produktu.
Príprava 2.4 íerc-Butyl-2-[[(3/?,55)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidmyl]oxy]acetát (V): R5 =N(CH3)2; R6 = -CH2COO-C(CH3)3
A) (25,45)-1 -(Benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-N,7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid
Zmes 15 g (25,45)-l-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylovej kyseliny, 7,64 g HOBT a 11,65 g DCC v 250 ml DCM sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, počas 10 minút sa prebubláva plynným dimetylamínom a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Nerozpustná látka sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku uhličitanu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 13 g očakávaného produktu vo forme oleja.
B) tórc-Buty 1-2 - [ [(3R, 55) 1 -[(benzyloxykarbonyl)-5 - [(dimetylamino)karbonyl] -3 -pyrolidinyl] oxy] acetát
Zmes 5 g zlúčeniny, ktorá sa získa v predchádzajúcom kroku a 3 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu v 100 ml benzénu sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 50 ml 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného, potom sa prikvapká 5 g ŕerc-butylbrómacetátu a zmes sa intenzívne mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa zriedi zmesou benzén/dichlórmetán, fázy sa oddelia usadením, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom ako eluent sa použije etylacetát. Získa sa 6,3 g očakávaného produktu vo forme oleja.
C) terc-Butyl-2-[[(37?,55)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl]oxy]acetát
Zmes 6,3 g zlúčeniny, ktorá sa získa v predchádzajúcom kroku a 0,7 g 10 % paládia na uhlí v 200 ml etylacetátu sa počas 3 hodín hydrogenuje pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a filtrát sa odparí na polovicu objemu vo vákuu. Získa sa roztok požadovaného produktu, ktorý sa použije pri prípravách 3.43 a 3.44.
Príprava 2.5 (35,55)-5-[(Dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidín3-(4-morfolinyl)propionát ( V): R5 =-N( CH3) 2; R6= -COCH2CH2·
A) Benzyl-(25,4R)-4-(akryloyloxy) -2-[(dimetylamino)karbonyl]-l-pyrolidínkarboxylát
Zmes 5 g zlúčeniny, ktorá sa získa v kroku A prípravy 2.6 a 2,31 g trietylamínu v 100 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C a prikvapká sa 1,6 ml akryloylchloridu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 5,5 g očakávaného produktu vo forme oleja.
B) Benzyl-(25,45)-2-[(dimetylamino)karbonyl]-4-[[3-(4-morfolinyl)propanoyl]oxy]-l-pyrolidínkarboxylát
0,265 g chloridu železitého a potom 2,13 g morfolínu sa pridá k roztoku 5,5 g zlúčeniny, ktorá sa získala v predchádzajúcom kroku v 100 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje nasýteným roztokom síranu sodného, fázy sa oddelia usadením a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije dichlórmetán a potom zmes dichlórmetánu a metanolu (94/6, obj./obj.). Získa sa 4,5 g očakávaného produktu vo forme oleja.
SK 286976 Β6
C) (3Ä,55)-5-[(Dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidín 3-(4-morfolinyl)propionát
Zmes 4,2 g zlúčeniny, ktorá sa získa v predchádzajúcom kroku a 0,45 g 10 % paládia na uhlí v 200 ml etylacetátu sa hydrogenuje počas 3 hodín pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a filtrát sa odparí vo vákuu na polovicu objemu. Získa sa roztok očakávaného produktu, ktorý sa v tejto forme použije v príprave 3.45.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (II)
Prípravy 3.1 a 3.2 (25,4Ä)-l-[5-Chlór-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl]-4-hydroxy-//,.V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Zlúčenina, ktorá sa získa v príprave 2.1 b) sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu, pridá sa 1,62 g trietylamínu a potom suspenzia 2,2 g zlúčeniny, ktorá sa získa v príprave 1.1 v 2 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša počas 6 hodín pri teplote miestnosti. Počas 24 hodín sa počas miešania pridá trikrát 0,8 g trietylamínu. Po ukončení reakcie vzniká veľké množstvo zrazeniny. Zrazenina sa odfiltruje odstredenim a rozpustí sa v zmesi, ktorá obsahuje 5 % roztok uhličitanu draselného a 100 ml etylacetátu obsahujúceho 10 ml metanolu, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa čiastočne odparí vo vákuu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje odstredenim a získa sa 0,875 g izoméru A. Odstredené materské lúhy sa spoja a chromatograficky sa čistia na alumíne elúciou gradientom zmesi dichlórmetánu a metanolu (96/4, obj./obj. až 95/5, obj./obj.). Dva izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.1, ktorá poskytuje ďalších 0,359 g; teplota topenia 265-268 °C.
a25 D = + 180 0 (c = 0,16; chloroform);
- polámejší izomér je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.2, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/izoéter a získa sa 0,72 g, ktoré obsahujú 0,15 mol izoéteru.
a25 D = -193,7 ° (c = 0,16, chloroform).
Prípravy 3.3 a 3.4 (25,47?)- l-[5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-L7-indol-3-yl]-4-hydroxy-VAr-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II); R1 = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
0,8 g zlúčeniny, ktorá sa získa v príprave 2.1 a) a potom 3,5 ml DIPEA sa pri teplote miestnosti pridá k zmesi 3 g zlúčeniny, ktorá sa získa v príprave 1.2 v 50 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, trikrát vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5, obj./obj.). Oba izoméry sa oddelia:
- menej polárny izomér A: zlúčenina z prípravy 3.3, ktorá sa ešte raz chromatograficky čistí na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5; obj./obj.) a získa sa 0,182 g produktu.
a25 D = +235,3 0 (c = 0,15; chloroform);
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.4, ktorá sa znovu čistí pomocou chromatografie na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5; obj./obj.). Po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetán/izoéter sa získa 0,68 g produktu s teplotou topenia 266 až 267 °C.
a25 D = -225,6 ° (c = 0,117; chloroform).
Prípravy 3.5 a 3.6 (25,47?)-l-[5-Metyl-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-hydroxy-jV,N-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = CH3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
3,5 ml DIPEA a potom 1 g zlúčeniny, ktorá sa získala v príprave 2.1 a) sa pridá k zmesi 1,5 g zlúčeniny získanej v príprave 1.3 v 15 ml dichlórmetánu a 3 ml tetrahydrofuránu a táto zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, trikrát vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (96/4, obj./obj.). Oba izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.5, ktorá sa kryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/izoéter. Získa sa 0,183 g zlúčeniny s teplotou topenia 257 - 258 °C.
a25 D = +151,6 ° (c = 0,122; chloroform);
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.6, ktorá sa čistí pomocou chromatografie na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3; obj./obj.). Získa sa 0,498 g zlúčeniny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Prípravy 3.7 a 3.8 (2S,4Ä)-l-[3-(2-Metoxyfenyl)-5-trifluórmetoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lŕ/-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,/V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = OCF3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H ml DIPEA a potom 1,26 g zlúčeniny z prípravy 2.1 a) sa pridá k roztoku zlúčeniny získanej v príprave
1.4 v dichlórmetáne a táto zmes sa počas 4 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahusti vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na alumíne elúciou dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetán/metanol až (95,5/4,5, obj./obj.). Oba izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.9, ktorá sa kryštalizuje z izoéteru a získa sa 0,09 g produktu s teplotou topenia 231 až 233 °C.
a2S D = +152° (c = 0,123; chloroform);
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.10, získa sa 0,323 g produktu; teplota topenia = 219 až 220 °C.
a25 D = -220° (c = 0,11; chloroform).
Prípravy 3.9 a 3.10 (25,4Ä)-l-[5-Chlór-3-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-hydroxy-X,M-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R5 = H
Roztok zlúčeniny získanej v príprave 1.5 v dichlórmetáne sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 2,25 ml DIPEA, potom 0,83 g zlúčeniny z prípravy 2.1 a) a táto zmes sa mieša počas 12 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5; obj./obj.). Oba izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.11, ktorá sa kryštalizuje z izoéteru, pričom sa získa 0,139 g produktu s teplotou topenia 260 až 261 °C.
a25 D = +162,5° (c = 0,144; chloroform);
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.12, získa sa 0,606 g produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Prípravy 3.11 a 3.12 (2S,47?)-l-[3-(2-Chlórfenyl)-5,6-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-jV,A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Roztok zlúčeniny získanej v príprave 1,6 v dichlórmetáne sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 0,6 ml DIPEA, potom 0,7 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 a) a táto zmes sa zahrieva cez noc, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 5 % roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5, obj./obj.). Oba izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.13.
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.14, získa sa 0,363 g zlúčeniny vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Prípravy 3.13 a 3.14 (2S,4/?)-l-[5-Chlór-3-(2,3-dimetoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-LH-indol-3-yl]-4-metoxy-.V,A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
1,71 ml DIPEA a potom 0,75 g zlúčeniny získanej v príprave 2.3 sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku
1,1 g zlúčeniny získanej v príprave 1.7 v 20 ml dichlórmetánu a táto zmes sa počas 3 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahusti vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad sí ranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na alumíne elúciou gradientom zmesi dichlórmetán/metanol (98,5/1,5; obj./obj.) až (98/2; obj./obj.). Oba izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.15, získa sa 0,32 g produktu
- polárnejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.16, ktorá sa rekryštalizuje z izoéteru, pričom sa získa 0,49 g produktu; teplota topenia 235 až 237 °C, a25 D = -160,7° (c = 0,102; chloroform).
Prípravy 3.15 a 3.16 (2S,4Ä)-l-[5-Chlór-3-(2-metoxyfenyl)-6-trifluórmetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoxy-/V(JV-dimetyl-2-pyrrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II) R1 = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
2.5 ml DIPEA a 0,870 g zlúčeniny získanej v príprave 2.3 sa pridá k roztoku zlúčeniny, ktorá sa získa v príprave 1.8 v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 10 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na alumíne elúciou gradientom zmesi dichlórmetán/metanol (98,5/1,5; obj./obj.). Oba izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.17, ktorá sa kryštalizuje z dichlórmetánu a získa sa 0,23 g produktu; teplota topenia 291 až 293 °C, a25 D = +131,6° (c = 0,12; chloroform);
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.18, ktorá sa vyzráža z hexánu a získa sa 0,44 g produktu s teplotou topenia 138 až 140 °C, cc25 D = -157,1° (c = 0,098; chloroform).
Prípravy 3.17 a 3.18 (2S,4Ä)-l-[5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-6-metoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lF/-indol-3-yl]-4-metoxy-A/.V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II) R1 = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; Ró = CH3
1.5 g zlúčeniny z prípravy 2.3 sa v atmosfére argónu pridá k suspenzii zlúčeniny získanej v príprave 1.9 v dichlórmetáne, potom sa prikvapká roztok 1,8 g DIPEA v 2 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 5 % roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným, etylacetát sa čiastočne odparí a vzniknutá zrazenina sa nechá kryštalizovať a odfiltruje sa odstredením. Izomér sa oddelí:
- izomér A: zlúčenina z prípravy 3.19, získa sa 0,581 g zlúčeniny s teplotou topenia 249 až 250 °C. a25 D = +202,5° (c = 0,12; chloroform).
Odstredené lúhy sa chromatografický čistia na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (98/2, obj./obj.). Takto sa izoluje druhý izomér:
- polámejší izomér B: zlúčenina z prípravy 3.20, po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetán/etylacetát sa získa 0,519 g zlúčeniny s teplotou topenia 243 až 244 °C, a25 D = -221,8° (c = 0,13; chloroform).
Prípravy 3.19 a 3.20 (2S,4Ä)-l-[6-Chlór-3-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoxy-/V,N-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = CH3; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R® = CH3
5.5 ml DIPEA a potom 1,85 g zlúčeniny získanej v príprave 2.3 sa pridá k roztoku zlúčeniny získanej v príprave 1.10 v dichlórmetáne a zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestností. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (99/1; obj./obj.) až (98/2; obj./obj.). Oba izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.21, po kryštalizácii z izoéteru sa získa 0,7 g zlúčeniny s teplotou topenia 264 °C, a25 D = +183° (c = 0,1; chloroform);
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.22, po kryštalizácii z izoéteru sa získa 1,275 g zlúčeniny s teplotou topenia 245 °C, a25 D = -195,1° (c = 0,12; chloroform).
SK 286976 Β6
Prípravy 3.21 a 3.22 (25,4Ä)-l-[5-Chlór-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lí/-indol-3-yl]-4-etoxy-JV,7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2CH3
Zmes 2,15 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1, 2 g zlúčeniny získanej v príprave 2.4 a 1,4 g trietylamínu v 50 ml tetrahydrofuránu sa počas 48 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/etylacetát (50/50; obj./obj.), zahreje sa na teplotu varu a nechá sa stáť. Vylúčená zrazenina sa filtruje odstredením a izoluje sa:
- izomér A: zlúčenina z prípravy 3.23, získa sa 1,1 g produktu; teplota topenia 236 °C, α25 π = +109° (c = 0,22; chloroform).
Odstredené lúhy sa čistia pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes etylacetát/metanol (97/3; obj./obj.) a oddelí sa druhý izomér:
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.24, získa sa 1 g zlúčeniny; a25 D = -164° (c = 0,25; chloroform).
Prípravy 3.23 a 3.24 (2S,4R)- l-[5-Chlór-3-(2,3-dimetoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lf/-indol-3-yl]-4-hydroxy-Ar,V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II) R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = H
2.5 ml DIPEA a potom 1 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 a) sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku
1,6 g zlúčeniny získanej v príprave 1.7 v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina, ktorá zodpovedá izoméru A, sa odfiltruje odstredením. Filtrát sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli elúciou gradientom zmesi (99/1; obj./obj.) až (93/7; obj./obj.). Obidva izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.25, ktorá sa kryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/izoéter; teplota topenia 261 až 263 °C, a25 D = +119,3° (c = 0,135; chloroform),
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.26, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/izoéter a získa sa 0,94 g produktu; teplota topenia 167 až 169 °C.
a25 D = -168,6° (c = 0,172; chloroform).
Prípravy 3.25 a 3.26 (2<S,47?)-l-[5,6-Dichlór-3-(2-chlórfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-/V,Aľ-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = Cl; R2 = 6-C1; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
1.6 g zlúčeniny, ktorá sa získala v príprave 1.11a potom 2,13 ml DIPEA sa pri teplote miestnosti pridá k zmesi 0,8 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 a) v 15 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahusti vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5; obj./obj.). Obidva izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.27, ktorá sa kryštalizuje z izoéteru, pričom sa získa 0,08 g produktu; teplota topenia > 260 °C.
a25 D = +219,4° (c = 0,103; chloroform),
- polámejší je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.28, získa sa 0,661 g zlúčeniny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Prípravy 3.27 a 3.28 Metyl-(2S,4Ä)-l-[5-chlór-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylát, izomér A a izomér B (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; R6 = H ml DIPEA a potom 1,64 g hydrochloridu metyl-(2S,4R)-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylátu sa pri teplote miestnosti pridá k zmesi 1,4 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1 v 20 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatogra
SK 286976 Β6 fie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3, obj./obj.). Obidva izoméry sa oddelia:
- menej polárny izomér je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.29, získa sa 0,3 g produktu; teplota topenia 234 až 235 °C;
oT5 D = +143,3° (c = 0,136; chloroform);
- polámejší izomér je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.30, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/izoéter/hexán a získa sa 1,1 g produktu;
ot23 D = -199,1° (c = 0,112; chloroform).
Príprava 3.29
Metyl-(2S,4Ä)-l-[5-chlór-3-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylát, zmes dvoch diastereoizomérov (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; R6 = H
Roztok zlúčeniny, ktorá sa získa v príprave 1.5 v dichlórmetáne sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zmesi 20 ml tetrahydroíuránu a 10 ml dichlórmetánu, pri teplote miestnosti sa pridá 0,715 g hydrochloridu metyl-(2S,4R)-4-hydroxy-2-pyrolidínkarboxylátu, potom 0,8 g trietylamínu a zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/etylacetát (50/50, obj./obj.). Získa sa 1,8 g zmesi dvoch diastereoizomérov.
Príprava 3.30 (25,4R)-l-[5-Chlór-3-(2-etoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-hydroxy-/V,/V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 - H
1,38 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 a) a potom 1,46 g DIPEA sa pridá k roztoku 2 g zlúčeniny, ktorá sa získa v príprave 1.12 v 20 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5, obj./obj.). Obidva diastereoizoméry sa oddelia a polámejšia zlúčenina sa odparí a chromatograficky sa čistí na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/etylacetát (60/40, obj./obj.) a potom zmes dichlórmetánu a metanolu (94/6, obj./obj.). Získa sa 0,726 g očakávaného produktu.
Prípravy 3.31 a 3.32 (2S,4Ä)-l-[5-Chlór-3-(2,3-difluórfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-hydroxy-/V,N-dimetyl-2-pyroEdínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = 3-F; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Zmes 0,4 g zlúčeniny získanej v príprave 1.14, 0,3 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 a) a 0,45 g DIPEA v 20 ml dichlórmetánu sa počas 2 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina zodpovedajúca izoméru A, ktorý je menej polárny pri chromatografii na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (98/2, obj./obj.) (zlúčenina z prípravy 3.36), sa odfiltruje odstredením. Odstredené lúhy sa zahustia vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v zmesi etylacetát/acetón, vzniknutá zmes sa nechá počas 12 hodín v chlade a zrazenina, opäť zodpovedajúca izoméru A, sa odfiltruje odstredením. Odstredené lúhy sa premyjú vodou, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (98/2, obj./obj.).
Izoluje sa druhý izomér:
- polámejší izomér B: zlúčenina z prípravy 3.37, získa sa 0,1 g produktu; a25 D = -231° (c = 0,16; chloroform).
Prípravy 3.33 a 3.34 (2ó',4Ä)-l-[5-Chlór-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lW-indol-3-yl]-4-hydroxy-Aľ,H-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 4-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = H
1,5 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 a) sa pridá k roztoku zlúčeniny získanej v príprave 1.15 a 1 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu a táto zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje dvakrát vodou, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na alumíne elúciou dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetán/metanol (98/2, obj./obj.). Obidva izoméry sa oddelia:
- menej polárny izomér A: zlúčenina z prípravy 3.38,
- polámejší izomér B: zlúčenina z prípravy 3.39, získa sa 0,26 g produktu, a25o = -157° (c = 0,15; chloroform).
Príprava 3.35 (25,4Ä)-l-[5-Chlór-3-(l,3-benzodioxol-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-LH-indol-3-yl]-4-hydroxy-V,jV-dimetyl-2-pyrolidinkarboxamid, ľavotočivý izomér (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O-; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Zmes 1,7 g zlúčeniny získanej v príprave 1.16, 0,9 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 a) a 1 ml DIPEA v 20 ml dichlórmetánu sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodou, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3, obj./obj.). Oba diastereoizoméry sa oddelia a polámejšia zlúčenina sa odparí. Získa sa 0,42 g očakávaného produktu. a25 D = -108° (c = 0,12; chloroform).
Prípravy 3.36 a 3.37 (25,47?)-l-[5,6-Dichlór-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-hydroxy-/V,A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, izomér A a izomér B (II): R* = Cl; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Zmes 1,57 g zlúčeniny získanej v príprave 1.17, 1,45 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 a) a 0,8 ml DIPEA v 15 ml dichlórmetánu sa mieša počas 1,5-hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina, zodpovedajúca izoméru A, ktorý je menej polárny pri chromatografii na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (94/6, obj./obj.), sa odfiltruje odstredením. Odstredené lúhy sa odparia vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje 5 % roztokom uhličitanu draselného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (94/6, obj./obj.). Izolujú sa obidva izoméry:
- menej polárny izomér A: zlúčenina z prípravy 3.41, ktorá sa kryštalizuje zo zmesi izoéter/metanol a získa sa 0,295 g produktu s teplotou topenia 261 až 262 °C, a25 D = +113,8 0 (c = 0,12; chloroform).
- polámejší izomér B: zlúčenina z prípravy 3.42, získa sa 0,74 g produktu.
Prípravy 3.38 a 3.39 terc-Butyl-2-[[(3Ä,5S)-l-[5-chlór-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl)-3-pyrolidinyl]-oxy] acetát, izomér A a izomér B (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2COOC(CH3)3
200 ml tetrahydrofuránu, 1,87 g trietylamínu a potom 4,5 g zlúčeniny, ktorá sa získa v príprave 1.1 sa pridá k roztoku zlúčeniny získanej v príprave 2.6 a zmes sa nechá počas 48 hodín zahrievať na teplotu varu pod spätným chladičom. Produkt sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (94/6, obj./obj.). Izoméry sa oddelia:
- menej polárny je izomér A: zlúčenina z prípravy 3.43, získa sa 1 g produktu,
- polámejší izomér je izomér B: zlúčenina z prípravy 3.44, získa sa 3 g produktu vo forme oleja. a25 D = -154° (c = 0,37; chloroform).
Príprava 3.40 (3R,55)-l-[5-Chlór-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lZ/-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)-karbonyl]-3-pyrolidinyl-3-(4-morfolinyl)propanoát, zmes dvoch diastereoizomérov (II): R1 = a; R2 = H; R3 =-00¼ ; R4 = H; R5 =-N(O%) 2. R6= -COCH2CH2Roztok 3 g zlúčeniny získanej v príprave 1.1 v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá k roztoku zlúčeniny získanej v príprave 2.7 v etylacetáte a zmes sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (92/8, obj./obj.). Získa sa 4,2 g očakávaného produktu vo forme peny.
Príklad 1 (2S’,4/?)-l-[5-Chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-jV,A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér, 0,25 izoéter
(I): R* = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; Re = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Zmes 0,67 g zlúčeniny získanej v príprave 3.2 (izomér B) v 10 ml dimetylformamidu sa ochladí v atmosfére argónu na teplotu 0 °C, pridá sa 0,069 g 60 % hydridu sodného v oleji a zmes sa mieša, kým neprestane uvoľňovanie plynu. Potom sa pridá 0,404 g 2,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 5 % roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (99/1, obj./obj.). Po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetán/izoéter sa získa 0,565 g očakávaného produktu.
oc25 d = -200° (c = 0,26; chloroform).
’H NMR: DMSO-dý + TFA, 360 K (87 °C): δ (ppm): 1,6: mt: 2H; 2,1 až 3,1: m: 8H; 3,35: s: 3H; 3,7: s: 3H; 3,9: s: 3H; 4,4: mt: 1H; 4,6: mt: 1H; 6,6 až 8,1: m: 10H.
Príklad 2 (2S,4R)-l-[5-Chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-metoxy-N,jV-dimetyl-2-pyrolidinkarboxamid, ľavotočivý izomér (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
0,04 g 60 % hydridu sodného v oleji sa pridá pri teplote miestnosti v atmosfére argónu k roztoku 0,559 g zlúčeniny pripravenej v príklade 1 v 6 ml dimetylformamidu a miešanie pokračuje, kým neprestane uvoľňovanie plynu. Potom sa pridá 0,11 ml metyljodidu a zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 0,04 g 60 % hydridu sodného v oleji, potom 0,33 ml metyljodidu a zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (98/2, obj./obj.). Po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetán/izoéter sa získa 0,082 g očakávaného produktu s teplotou topenia 189 až 191 °C.
Príklad 3 (2S,4Ä)-l-[5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-Ar,/V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Zmes 0,567 g zlúčeniny získanej v príprave 3.4 (izomér B) v 5,5 ml dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0 °C v atmosfére argónu a pridá sa 0,062 g 60 % hydridu sodného v oleji a zmes sa mieša počas 10 minút. Pridá sa 0,338 g 2,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda, vzniknutá zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom, spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (98/2; obj./obj.). Po kryštalizácii z izoéteru sa získa 0,647 g očakávaného produktu s teplotou topenia 254 až 256 °C. a25 D = -250° (c = 0,142; chloroform).
Príklad 4 (25,4Ä)-l-[5-Chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)-sulfonyl]-6-metoxy-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-metoxy-Ar,JV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér (I): R1 = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7= 2-OCH3; R8 = OCH3
0,072 g 60 % hydridu sodného v oleji sa v atmosfére argónu pri teplote miestnosti pridá k suspenzii 0,719 g zlúčeniny získanej v príprave 3.20 (izomér B) v 7 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša, kým neprestane uvoľňovanie plynu. Pridá sa 0,390 g 2,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 5 % roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom a potom dichlórmetánom, organické fázy sa oddelene premyjú vodou, vysušia sa nad síranom sodným a spoja, a rozpúšťadlo sa čiastočne odparí vo vákuu do bodu kryštalizácie. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje odstredením a získa sa 0,735 g očakávaného produktu s teplotou topenia 283 až 288 °C. a25 D = -266,3° (c = 0,11; chloroform).
Podľa postupov opísaných v uvedených príkladoch, zo zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktoré sa opísali v prípravách 3, a 2,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu sa pripravia zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu uvedené v tabuľke I.
(la)
Tabuľka I
Pr. R1 R2 R3 R5------ R5 R6 Solvát, hydrát; t. t. °C; kryštalizačná rozp.; a25 D (chloroform)
5 (a) ch3 H och3 H -N(CH3)2 H 0,65 H2O 162-164 izoéter -202,8°(c=0,139)
6 (b) OCFj H och3 H -N(CH3)2 H 147 DCM/hexán -223°(c=0,13)
7 (c) Cl 6-CH3 och3 H -N(CH3)2 H izoéter -162,l°(c=0,103)
8 (d) ch3 6-CH3 Cl H -N(CH3)2 H 1 H2O 232 DCM/izoéter -239°(c=0,l)
9 (e) Cl H och3 3-OCH3 -N(CH3)2 -ch3 233-234 DCM/izoéter -198°(c=0,ll)
10 (í) Cl 6-CF3 och3 H -N(CH3)2 -ch3 DCM/izoéter -170°(c=0,ll)
11 (g) ch3 6-C1 och3 H -N(CH3)2 -ch3 238-240 DCM/izoéter -163,2°(c=0,12)
12 (h) Cl H och3 H -N(CH3)2 ch2c h3 169 izo-éter/hexán -207°(c=0,2)
13 (i) Cl H och3 3-OCHj -N(CH3)2 H 148-150 DCM/izoéter -207,3°(c=0,ll)
14 (j) Cl 6-C1 Cl H -N(CH3)2 H 181 izoéter -265,3°(c=0,17)
15 (k) Cl H och3 H och3 H 185-186
DCM/izoéter -180,9°(c=0,15)
16 0) Cl 6-CH3 OCHj H OCHj H 226 DCM/izoéter -131°(c=0,17)
17 (m) Cl H OCH2 CH3 H -N(CH3)2 H 135-149 éter/izoéter -188,3°(c=O,ll)
18 (n) Cl H F 3-F -N(CHj)2 H -174°(c=0,15)
19 (o) Cl H OCHj 4-OCH3 -N(CH3)2 H 183 izoéter -194°(c=0,16)
20 (P) Cl H 2,3-O-CH2-O- -N(CH3)2 H 192 izoéter -200°(c=0,16)
21 (q) Cl 6-C1 OCH3 H -N(ch3)2 H 160-161 izoéter/DCM -138,8°(c=0,ll)
(a) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.6, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3; obj./obj.).
(b) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.8, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (96/4; obj./obj.).
(c) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.10, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatofrafie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (96/4; obj./obj.).
(d) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.12, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (96/4; obj./obj.).
(e) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 1 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.14, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (98,5/1,5; obj./obj.).
(f) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 1 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.18, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (98/2; obj./obj.).
(g) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 1 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.22, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (98,5/1,5; obj./obj.).
(h) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.24, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/etylacetát (80/20; obj./obj.).
(i) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.24, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (91/9; obj./obj.).
‘H NMR: DMSO-díi δ (ppm): 1,4 až 3,3: m: 10H; 3,4 až 3,95: 3s: 9H; 4,2 až 5,0: m: 3H; 6,6 až 8,0: m: 9H.
(j) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.28, izomér B.
(k) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.30, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3; obj./obj.).
(l) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.31 (zmes diastereoizomérov). Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/etylacetát (50/50; obj./obj.) a oddelí sa (-) izomér.
(m) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.33. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95,5/4,5; obj./obj.).
(n) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu 5 opísaného v príprave 3.32, izomér B. Produkt sa čisti pomocou chromatografie na alumíne, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/etylacetát (97/3; obj./obj.).
(o) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.34, izomér B. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije dichlórmetán.
(p) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.35. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, elúciou dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetán/metanol (99/1; obj./obj.).
(q) Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3 zo zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príprave 3.37. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent pou15 žije zmes dichlórmetán/metanol (96/4; obj./obj.).
Príklad 22 ferc-Butyl-2-[[(3Ä,55)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfényl)sulfonyl]3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl] -3-pyrolidinyl]oxy]acetát, ľavotočivý izomér (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R = N(CH3)2; R6 = -CH2COOC(CH3)3; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 3, z 2,9 g zlúčeniny získanej v príprave
3.44 (izomér B), 0,233 g 60 % hydridu sodného v oleji, 15 ml dimetylformamidu a 1,25 g 2,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/etylacetát (80/20; obj./obj.). Po kryštalizácii z hexánu sa získajú 3 g očakávaného produk25 tu.
a20 D = -159° (c = 0,23; chloroform).
Príklad 23
2-[[(3J?,55)-l-[5-Chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfcnyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-330 -yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl]oxy]octová kyselina, 0,55 trifluóracetát, ľavotočivý izomér.
(I), TFA: R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2COOH; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Zmes 3 g zlúčeniny získanej v príklade 28 a 15 ml kyseliny trifluóroctovej v 15 ml dichlórmetánu sa počas 3 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v izoéteri a vzniknutá zrazenina sa filtruje odstredením. Získa sa 2,2 g očakávaného produktu.
a20 D = -179° (c = 0,31; chloroform).
Príklad 24 (2S,4R)-l-[5-Chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l#-indol-3-yl]-4-[2-[[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-l-metyletyl]amino]-2-oxoetoxy]-7V,/V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľa40 votočivý izomér.
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2CONHC(CH3)(CH2OH)2; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Zmes 0,5 g zlúčeniny získanej v príklade 29, 0,085 g 2-amino-2-metyl-l,3-propándiolu, 0,290 g BOP a 0,187 g trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu sa počas 3 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa 45 zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (94/6; obj./obj.). Po kryštalizácii z izoéteru sa získa 0,31 g očakávaného produktu s teplotou topenia 154 °C.
α2% = -142° (c = 0,19; chloroform).
Príklad 25 bis(Trifluóracetát)(25',4R)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-/V,A-dimetyl-4-[2-oxo-2-(l-piperazinyl)etoxy]-2-pyrolidínkarboxamidu), ľavotočivý izomér.
(I), 2TFA: R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2;
R6 =-CH2- CO-
R7 = 2-OCH3; R8 = -OCHg
A) Zmes 0,7 g zlúčeniny získanej v príklade 29, 0,2 g l-(terc-butoxykarbonyl)piperazmu, 0,404 g BOP a
0,263 g trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu sa počas 2 hodín mieša pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi
SK 286976 Β6 sa pridá voda a vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (97/3; obj./obj.). Takto získaný produkt sa rozpustí v hexáne a vzniknutá zrazenina sa filtruje odstredenim a získa sa 0,7 g produktu.
B) Zmes 0,7 g zlúčeniny získanej v kroku A a 10 ml kyseliny trifluóroctovej v 10 ml dichlórmetánu sa mieša 3 hodiny. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v éteri a vzniknutá zrazenina sa filtruje odstredením. Ziska sa 0,6 g očakávaného produktu s teplotou topenia 166 °C.
a20 D = -133° (c = 0,27; chloroform).
Príklad 26 (25,4Ä)-l-[(2,4-Dimetoxyfcnyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-?/,jV-dimetyl-4-[2-oxo-2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér.
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2;
R6 =-CH2-CO-
R7 = 2-OCH3; R8 = - OCH3
Zmes 0,6 g zlúčeniny získanej v príklade 29, 0,085 g morfolínu, 0,347 g BOP a 0,227 g trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu sa počas 2 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (95/5: obj./obj.). Po kryštalizácii z izoéteru sa získa 0,53 g očakávaného produktu s teplotou topenia 210 °C.
a20 D = -153° (c = 0,28; chloroform).
Príklady 27 a 28 (3Ä,55)-l-[5-Chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/ŕ-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl-3-(4-morfolinyl)propanoát, ľavotočivý izomér a pravotočivý izomér (I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2;
R6=-COCH2CH2-r/ S; R7 = 2-OCH3; R8 = - OCH3
Tieto zlúčeniny sa pripravia podľa postupu opísaného v príklade 3, z 3,1 g zlúčeniny získanej v príprave 3.45, 20ml dimetylformamidu, 0,238g 60% hydridu sodného voleji a 1,27g 2,4-dimetoxybenzénsulfonylchloridu. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetán/metanol (90/10; obj./obj.). Oddelia sa obidva diastereoizoméry:
- menej polárna je zlúčenina z príkladu 33, po kryštalizácii z hexánu sa získa 2,8 g produktu; <x2°d = -154° (c = 0,3; chloroform),
- polámejšia je zlúčenina z príkladu 34, po kryštalizácii z hexánu sa získa 1,3 g produktu; a2% = +127° (c = 0,29; chloroform).

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. l,3-Dihydro-2//-indol-2-ón všeobecného vzorca (la) vo forme ľavotočivého izoméru (la), kde:
    - R1 je atóm chlóru; metylová skupina alebo trifluórmetoxyskupina;
    - R2 je atóm vodíka alebo je v polohe 6 indol-2-ónu a je to atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina alebo trifluórmetylová skupina;
    - R3 je atóm chlóru, atóm fluóru, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
    - R4 je atóm vodíka alebo je v polohe 3 alebo 4 fenylovej skupiny a je to atóm fluóru alebo metoxyskupina;
    - alebo R4 je v polohe 3 fenylového kruhu a spoločne s R3 tvorí metyléndioxyskupinu;
    - R5 je dimetylaminoskupina alebo metoxyskupina;
    - R6 je atóm vodíka; metylová skupina; etylová skupina; ŕerc-butyloxykarbonylmetylová skupina; karboxymetylová skupina; [[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-l-metyletyl]aminojkarbonylmetylová skupina; (1-piperazinyl)karbonylmetylová skupina; (4-morfolinyl)karbonylmetylová skupina; 3-(4-morfolinyl)propanoylová skupina;
    - R7 je v polohe 2 fenylovej skupiny a je metoxyskupina;
    - R8 je metoxyskupina;
    a jeho soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo hydráty.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria: (2S,4JR)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl]-4-hydroxy-A/7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér; (2S,4R)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lí/-indol-3-yl]-4-metoxy-Aľ,/V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér; (2S,4J?)-l-[5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-hydroxy-Aí,lV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,47?)-1 -[5-chlór-3-(2-chlórfenyl)-1 -[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-6-metoxy-2-oxo-2,3-dihydro-líf-indol-3-yl]-4-metoxy-7V,/V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (2S,4Ä)-l-[5-metyl-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lW-indol-3-yl]-4-hydroxy-7V,jV-dimctyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,4Ä)-l-[5-trifluórmetoxy-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl]-4-hydroxy-;V,7V-dimetyl-2-pyrolidinkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (2S,47?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl]-4-hydroxy-/V,A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (2S,47?)-l-[3-(2-chlórfenyl)-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-5,6-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl]-4-hydroxy-A'/V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (2Ä,45)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-dimetoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/f-indol-3-yl]-4-metoxy-X2V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,4Ä)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyI)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-6-trifluórmetyl-2-oxo-2,3-dihydro-W-indol-3-yl]-4-metoxy-jV, V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (2S,4R)-l-[6-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-5-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-metoxy-A/Äí-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25’,4Ä)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl]-4-etoxy-A/A-dimetyl-2-pyroIidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,4Ä)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-dimetoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lž/-indol-3-yl]-4-hydroxy-7V,7V-dimetyl-2-pyrolidinkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,4Ä)-l-[5,6-dichlór-3-(2-chlórfenyl)-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl]-4-hydroxy-7V,7V-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    metylester kyseliny (25,42?)-1 -[5-chlór-1 -[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-12Z-indol-3-yl]-4-metoxy-2-pyrolidínkarboxylovej, ľavotočivý izomér;
    metylester kyseliny (25,42?)-1 -[5-chlór-1 -[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-6-metyl-2-oxo-2,3-dihydro-122-indol-3-yl]-4-metoxy-2-pyrolidínkarboxylát, ľavotočivý izomér;
    (25,42?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-etoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-122-indol-3-yl]-4-hydroxy-N, lV-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,42?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-di-fluórfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l/2-indol-3-yl]-4-hydroxy-7'/A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,42?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,4-dimetoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lZZ-indol-3-yl]-4-hydroxy-A/A-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,42?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(l,3-benzodioxol-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-12/-indol-3-yl]-4-hydroxy-jV,A'-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,42?)-l-[5,6-dichlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-12í-indol-3-yl]-4-hydroxy-MA’-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    íerc-butylester kyseliny 2-[[(37?,55)-1-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-12/-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl]oxy]octovej, ľavotočivý izomér;
    2-[[(3Ä,5S)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lŕ/-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl]oxy]octová kyselina, ľavotočivý izomér;
    (2S,47?)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-4-[2-[[2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-l-metyletyl]amino]-2-oxoetoxy]-Ň,N-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (2S,4R)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-A',jV-dimetyl-4~[2-oxo-2-(l-piperazinyl)etoxy]-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (25,,4R)-l-[[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl]-A',V-dimetyl-4-(2-oxo-2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér;
    (3/?,5S)-l-[5-chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrolidinyl 3-(4-morfolinyl)propanoát, ľavotočivý izomér;
    a jej možné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, jej solváty a/alebo hydráty.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je (2S,4R)-l-[5-Chlór-l-[(2,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-LH-mdol-3-yl]-4-hydroxy-MX-dimetyl-2-pyrolidínkarboxamid, ľavotočivý izomér.
  4. 4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (la), ľavotočivého izoméru, podľa nároku 1, ich možných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solvátov a/alebo hydrátov, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (II):
    (Π).
    kde uhlíkový atóm nesúci substituent OR6 má (R) konfiguráciu a R1, R2, R3, R4, R5 a Re sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, v nároku 1, reaguje v prítomnosti bázy s halogenidom všeobecného vzorca (III) (III), kde R7 a R8 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (la) podľa nároku 1 a Hal je atóm halogénu.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (II):
    kde:
    - uhlíkový atóm nesúci substituent OR6 má (R) konfiguráciu;
    (II).
    - R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú rovnaké, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (la), ľavotočivý izomér, v nároku 1, a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, vo forme opticky čistého izoméru alebo vo forme zmesi diastereoizomérov.
    5
  6. 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, jej solváty a/alebo hydráty, ktoré sú farmaceutický prijateľné.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, jej solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, jej solvátov a/alebo hydrátov, ktoré sú farmaceutický prijateľné, na prípravu liečiva na liečenie
    10 akéhokoľvek ochorenia, v ktorom je zúčastnený arginín-vazopresín a/alebo jeho Vlb receptory, alebo jeho Vlb receptory a jeho Vla receptory.
  8. 8. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že je tvorené zlúčeninou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3.
SK1083-2002A 2000-01-25 2001-01-24 Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje SK286976B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000957A FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2000-01-25 Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2001/000226 WO2001055130A2 (fr) 2000-01-25 2001-01-24 Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10832002A3 SK10832002A3 (sk) 2003-03-04
SK286976B6 true SK286976B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=8846307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1083-2002A SK286976B6 (sk) 2000-01-25 2001-01-24 Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6730695B2 (sk)
EP (1) EP1255751B1 (sk)
JP (1) JP3992498B2 (sk)
KR (1) KR100689922B1 (sk)
CN (1) CN1193025C (sk)
AR (1) AR027263A1 (sk)
AT (1) ATE269326T1 (sk)
AU (1) AU778196B2 (sk)
BG (1) BG65796B1 (sk)
BR (1) BR0107807B1 (sk)
CA (1) CA2396814C (sk)
CZ (1) CZ300917B6 (sk)
DE (1) DE60103853T2 (sk)
DK (1) DK1255751T3 (sk)
EA (1) EA004628B1 (sk)
EE (1) EE04779B1 (sk)
ES (1) ES2222342T3 (sk)
FR (1) FR2804114B1 (sk)
HK (1) HK1050900A1 (sk)
HR (1) HRP20020626B1 (sk)
HU (1) HU229081B1 (sk)
IL (2) IL150539A0 (sk)
IS (1) IS2313B (sk)
ME (1) MEP17308A (sk)
MX (1) MXPA02007259A (sk)
NO (1) NO323607B1 (sk)
PL (1) PL204160B1 (sk)
PT (1) PT1255751E (sk)
RS (1) RS50290B (sk)
SI (1) SI1255751T1 (sk)
SK (1) SK286976B6 (sk)
TR (1) TR200402344T4 (sk)
TW (1) TWI283672B (sk)
UA (1) UA74354C2 (sk)
WO (1) WO2001055130A2 (sk)
ZA (1) ZA200205224B (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) * 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2842527B1 (fr) 2002-07-19 2005-01-28 Sanofi Synthelabo Derives d'acyloxypyrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1659121A4 (en) * 2003-08-28 2008-11-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd D RIV OF 1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050165082A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-28 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
EP1842555A4 (en) * 2004-12-27 2009-08-19 Univ Kyoto TOLERANCE DEVELOPMENT INHIBITOR FOR A NARCOTIC ANALGESIC AGENT
US20120115842A1 (en) * 2004-12-31 2012-05-10 Wilfried Lubisch Substituted Oxindole Derivatives, Medicaments Containing Said Derivatives and Use Thereof
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
CN101258134B (zh) * 2005-03-11 2011-10-12 欧加农股份有限公司 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
MX2007011693A (es) * 2005-03-24 2008-03-11 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindoles sustituidos, farmacos que contienen dichos derivados y uso de los mismos.
EP1890697B1 (en) 2005-06-07 2015-03-04 Pharmacopeia, LLC Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
KR101523776B1 (ko) * 2005-07-19 2015-05-28 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신길항물질
US8044079B2 (en) 2005-12-02 2011-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
CN101033209B (zh) * 2006-03-09 2014-08-27 上海医药工业研究院 药物中间体(2s,4r)-4-羟基-n,n-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制备方法
MX2009002125A (es) 2006-08-26 2009-03-09 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de benzimidazolona sustituidos, medicamentos que los comprenden y su uso.
DE102006040915A1 (de) 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
KR20090107994A (ko) 2006-09-11 2009-10-14 엔.브이.오가논 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 아세트아미드 유도체
US7427008B2 (en) * 2006-10-25 2008-09-23 Black & Decker Inc. Depth adjusting device for a power tool
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US20100179176A1 (en) * 2006-12-13 2010-07-15 N.V. Organon V3 antagonists for the treatment or prevention of chronic pain
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
RU2484090C2 (ru) * 2007-12-07 2013-06-10 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг 5-галогензамещенные производные оксиндола и их применение для лечения вазопрессинзависимых заболеваний
JP5645217B2 (ja) 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8703775B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
WO2010009775A1 (de) 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
MX2010007151A (es) 2007-12-27 2010-12-06 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol sustituido y su uso para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009140479A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Amorphous solid dispersions
WO2009140484A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Processes for preparing amorphous drug substance
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
RS54112B1 (en) 2010-10-01 2015-12-31 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd DERIVAT 1,2,4-TRIAZOLONA
SI2772482T1 (sl) 2011-10-27 2016-06-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derivat azola
US20150045551A1 (en) 2012-03-30 2015-02-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Fused azole derivative
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2810320B1 (fr) * 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
US20070004703A1 (en) 2007-01-04
HRP20020626B1 (en) 2009-04-30
US20030114683A1 (en) 2003-06-19
NO20023510D0 (no) 2002-07-23
JP3992498B2 (ja) 2007-10-17
HRP20020626A2 (en) 2003-10-31
IS2313B (is) 2007-11-15
EE04779B1 (et) 2007-02-15
TWI283672B (en) 2007-07-11
UA74354C2 (uk) 2005-12-15
CA2396814C (en) 2007-07-10
NO323607B1 (no) 2007-06-18
JP2003523351A (ja) 2003-08-05
FR2804114A1 (fr) 2001-07-27
AR027263A1 (es) 2003-03-19
BR0107807B1 (pt) 2014-02-25
BG65796B1 (bg) 2009-12-31
DE60103853T2 (de) 2005-04-28
DE60103853D1 (de) 2004-07-22
MEP17308A (en) 2010-06-10
IL150539A0 (en) 2003-02-12
ATE269326T1 (de) 2004-07-15
BG106947A (en) 2003-04-30
HUP0204242A2 (en) 2003-05-28
HU229081B1 (en) 2013-07-29
EA004628B1 (ru) 2004-06-24
DK1255751T3 (da) 2004-10-18
PT1255751E (pt) 2004-10-29
EP1255751A2 (fr) 2002-11-13
US20040209938A1 (en) 2004-10-21
EA200200628A1 (ru) 2002-12-26
MXPA02007259A (es) 2003-01-28
WO2001055130A3 (fr) 2002-03-14
ZA200205224B (en) 2004-03-09
SK10832002A3 (sk) 2003-03-04
EP1255751B1 (fr) 2004-06-16
EE200200409A (et) 2003-12-15
CZ300917B6 (cs) 2009-09-09
AU778196B2 (en) 2004-11-18
CN1193025C (zh) 2005-03-16
KR100689922B1 (ko) 2007-03-09
AU3559401A (en) 2001-08-07
IL150539A (en) 2007-09-20
KR20020067938A (ko) 2002-08-24
NO20023510L (no) 2002-09-25
TR200402344T4 (tr) 2004-12-21
US7297692B2 (en) 2007-11-20
WO2001055130A2 (fr) 2001-08-02
CZ20022497A3 (cs) 2002-10-16
RS50290B (sr) 2009-09-08
PL357553A1 (en) 2004-07-26
YU52302A (sh) 2006-05-25
US7129240B2 (en) 2006-10-31
SI1255751T1 (en) 2004-10-31
IS6451A (is) 2002-06-28
HK1050900A1 (en) 2003-07-11
CN1404479A (zh) 2003-03-19
HUP0204242A3 (en) 2004-05-28
FR2804114B1 (fr) 2002-03-08
US6730695B2 (en) 2004-05-04
PL204160B1 (pl) 2009-12-31
ES2222342T3 (es) 2005-02-01
BR0107807A (pt) 2002-10-22
CA2396814A1 (en) 2001-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286976B6 (sk) Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
US7425566B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JP4262088B2 (ja) １−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造及びそれらの治療的使用
US6624164B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them
WO2009115685A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130124