CZ300917B6 - Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents
Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300917B6 CZ300917B6 CZ20022497A CZ20022497A CZ300917B6 CZ 300917 B6 CZ300917 B6 CZ 300917B6 CZ 20022497 A CZ20022497 A CZ 20022497A CZ 20022497 A CZ20022497 A CZ 20022497A CZ 300917 B6 CZ300917 B6 CZ 300917B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- chloro
- indol
- dimethoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 191
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 83
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 347
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 185
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 37
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 16
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- PGMHTTXEKSSCBM-LDHGLFKHSA-N (2s,4r)-1-[3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C=3OCOC=3C=CC=2)C1=O PGMHTTXEKSSCBM-LDHGLFKHSA-N 0.000 claims description 2
- GGXNHJCJOSYILY-XJHDQSROSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(C)=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O GGXNHJCJOSYILY-XJHDQSROSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- SHNQHDXUOKGPOC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1CNC(C(=O)N(C)C)C1 SHNQHDXUOKGPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 37
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 36
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 567
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- 239000000047 product Substances 0.000 description 132
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 90
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 87
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 68
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 64
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 64
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 64
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 55
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 54
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 27
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 27
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ALNULBUJVACCNM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O ALNULBUJVACCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 21
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- AYGZKRRIULCJKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(OC)=C1 AYGZKRRIULCJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-1H-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 5
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- MLLMAIJXIZOSFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCCN1 MLLMAIJXIZOSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IYJHOVZKIFEGQH-HPZAFOGLSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O IYJHOVZKIFEGQH-HPZAFOGLSA-N 0.000 description 2
- WWVCWLBEARZMAH-MNOVXSKESA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVCWLBEARZMAH-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 YPBLNCRVEYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMTPQDAOWQAMKA-NYUADOPNSA-N 2-[(3r,5s)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@H](C2)OCC(O)=O)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O ZMTPQDAOWQAMKA-NYUADOPNSA-N 0.000 description 2
- RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1OC RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGJMQKSMZMXYRW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2,3-difluorophenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=CC=CC(C2(Cl)C3=CC(Cl)=CC=C3NC2=O)=C1F AGJMQKSMZMXYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRSMQCLRHVBHC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(Cl)C3=CC(Cl)=CC=C3NC2=O)=C1OC SLRSMQCLRHVBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTFVNRPUILIKEJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O OTFVNRPUILIKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGWSCOHPINTCQX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-chlorophenyl)-6-methoxy-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2NC(=O)C1(Cl)C1=CC=CC=C1Cl YGWSCOHPINTCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKMLLMXIDTSKT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-ethoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O MLKMLLMXIDTSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTPJZZBCKGHYKO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O MTPJZZBCKGHYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFCWXINQFBASOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=C(C)C=C2NC1=O FFCWXINQFBASOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLWLTYXKQODSKN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(C)=C(Cl)C=C2NC1=O NLWLTYXKQODSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKKHWDGVLQKZSY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-3-methylsulfanyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(C)C(Cl)=C2C(SC)C(=O)NC2=C1 DKKHWDGVLQKZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIFKRDLEAQUAAW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 KIFKRDLEAQUAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZAFLZUBZVGZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methyl-3-methylsulfanyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=C(C)C=C2C(SC)C(=O)NC2=C1 ULGZAFLZUBZVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- MQEFECQFEVCAJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-chloro-3-methylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1Cl MQEFECQFEVCAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFEHOBXXLPHSOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-chlorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 VFEHOBXXLPHSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFIFRPLTZCRQKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 YFIFRPLTZCRQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- DWFWJKLATYYECL-IZWDLXNHSA-N (2s,4r)-1-[3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-5-chloro-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C1(C=2C=3OCOC=3C=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O DWFWJKLATYYECL-IZWDLXNHSA-N 0.000 description 1
- KXKSWEYYQKSXAH-FSHIIYSXSA-N (2s,4r)-1-[3-(2-chlorophenyl)-5,6-dimethyl-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC(C)=C(C)C=C2NC1=O KXKSWEYYQKSXAH-FSHIIYSXSA-N 0.000 description 1
- ARUVGFCZTISCCH-COPKTGQBSA-N (2s,4r)-1-[5,6-dichloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O ARUVGFCZTISCCH-COPKTGQBSA-N 0.000 description 1
- GJKMYMRBWUWUER-JKNSACKCSA-N (2s,4r)-1-[5,6-dichloro-3-(2-chlorophenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC1=O GJKMYMRBWUWUER-JKNSACKCSA-N 0.000 description 1
- AUDGFMPPWUDKND-HPDMJOHASA-N (2s,4r)-1-[5,6-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC1=O AUDGFMPPWUDKND-HPDMJOHASA-N 0.000 description 1
- UHRZHVDHUPETFL-OFINDPKTSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O UHRZHVDHUPETFL-OFINDPKTSA-N 0.000 description 1
- RPXGJXMFBMLDHE-XJHDQSROSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-6-(trifluoromethyl)indol-3-yl]-4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O RPXGJXMFBMLDHE-XJHDQSROSA-N 0.000 description 1
- KBRAAZURUDJEHG-UFUCJLHBSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C1(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O KBRAAZURUDJEHG-UFUCJLHBSA-N 0.000 description 1
- RXGUTXJNOVPPLG-XJHDQSROSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O RXGUTXJNOVPPLG-XJHDQSROSA-N 0.000 description 1
- SPRCUXTZMGDNBL-XZCJNAJTSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1=O SPRCUXTZMGDNBL-XZCJNAJTSA-N 0.000 description 1
- YFWACMZACKJZOU-XJHDQSROSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-6-methoxy-2-oxoindol-3-yl]-4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC(Cl)=C(OC)C=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O YFWACMZACKJZOU-XJHDQSROSA-N 0.000 description 1
- ZYDYUJUSELPJHO-WYLSENQGSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-ethoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OCC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O ZYDYUJUSELPJHO-WYLSENQGSA-N 0.000 description 1
- UPAHQJOZYJQXQX-BDAKNGLRSA-N (2s,4r)-4-ethoxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCO[C@@H]1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1 UPAHQJOZYJQXQX-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- YNBAMPSKGCQNFM-WLYNEOFISA-N (2s,4r)-4-ethoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCO[C@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 YNBAMPSKGCQNFM-WLYNEOFISA-N 0.000 description 1
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- ZUGMJMOPOKPFMJ-IGYRAOOYSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-5-(trifluoromethoxy)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2NC1=O ZUGMJMOPOKPFMJ-IGYRAOOYSA-N 0.000 description 1
- NFWBEASWPRMPHU-SHIJFOIJSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(C)=CC=C2NC1=O NFWBEASWPRMPHU-SHIJFOIJSA-N 0.000 description 1
- ZOHZTBXVKULCNB-RITPCOANSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 ZOHZTBXVKULCNB-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- ONQVHJXWFKRYNK-IBTYICNHSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 ONQVHJXWFKRYNK-IBTYICNHSA-N 0.000 description 1
- CRKPLPBTCGIFRP-IBTYICNHSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 CRKPLPBTCGIFRP-IBTYICNHSA-N 0.000 description 1
- NJXZWIIMWNEOGJ-XDKKLXJZSA-N (2s,4s)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O NJXZWIIMWNEOGJ-XDKKLXJZSA-N 0.000 description 1
- WRNVMCWBWWYGLM-RJBFFNDCSA-N (2s,4s)-1-[5-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O WRNVMCWBWWYGLM-RJBFFNDCSA-N 0.000 description 1
- CRKPLPBTCGIFRP-GEMLJDPKSA-N (2s,4s)-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@H](O)CN1 CRKPLPBTCGIFRP-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1 NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYCJCVRPBLODP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1Br ITYCJCVRPBLODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEQWIQHHWNMQX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1Br JVEQWIQHHWNMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJCDXYAGVCHQF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-methyl-3-methylsulfanyl-3H-indol-2-one Chemical compound ClN1C(C(C2=CC(=CC=C12)C)SC)=O CRJCDXYAGVCHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HFXCDERQXGVYDP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1h-indol-2-one Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O HFXCDERQXGVYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWDTMMPLCMEBR-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-3,5-dichloro-1h-indol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1(Cl)C1=CC=CC2=C1OCO2 BWWDTMMPLCMEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRBPLINICPSSH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-5,6-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(C)C(C)=CC=2NC(=O)C1(O)C1=CC=CC=C1Cl FCRBPLINICPSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNSOKOMBQNLNE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-5,6-dimethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2C=C(C)C(C)=CC=2NC(=O)C1C1=CC=CC=C1Cl KQNSOKOMBQNLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWFXIBRYXEVJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1(Br)C1=CC=CC=C1Cl INWFXIBRYXEVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBUJEIHANIEUME-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-(2-chlorophenyl)-5,6-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(C)C(C)=CC=2NC(=O)C1(Cl)C1=CC=CC=C1Cl RBUJEIHANIEUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUQYJZIUHIKGJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethoxy)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2NC1=O NJUQYJZIUHIKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMYLZODKFYYGU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(C)=CC=C2NC1=O IAMYLZODKFYYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Cl RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTNZZKXGPLEDS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethoxy)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2NC1=O WXTNZZKXGPLEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGGVQFDSUTQAU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(C)=CC=C2NC1=O ZMGGVQFDSUTQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZFJWQQBHYNNF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyindolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(=O)NC2=C1 SGZFJWQQBHYNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKBDFVSILQKSI-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1Cl LNKBDFVSILQKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPMQHSDFWAZHP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1OCO2 VZPMQHSDFWAZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHCTGNZNHSZPP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Cl HIHCTGNZNHSZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENKAPCDIOILGV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)CC1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJFFQAGTXBSTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CNC(C(O)=O)C1 YEJFFQAGTXBSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YTXYJXONRSODJO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC1=O YTXYJXONRSODJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAJMVPMNOBILF-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethoxy)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHAJMVPMNOBILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHHDICSOQQZJA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2,3-difluorophenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC(F)=C1F JIHHDICSOQQZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDJXEENKOSABJD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C3=CC(Cl)=CC=C3NC2=O)=C1OC QDJXEENKOSABJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMWVTYXEODTLJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O ZOMWVTYXEODTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXNNGMDVSSTYNY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-6-methoxy-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2NC(=O)C1(O)C1=CC=CC=C1Cl YXNNGMDVSSTYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQQKFSLKUCSSX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O YSQQKFSLKUCSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWUODCBPPWSIJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O MQWUODCBPPWSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBBZIDVHAODJJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O CRBBZIDVHAODJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPDPAVQUPLJIS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=C(C)C=C2NC1=O LBPDPAVQUPLJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHIHDUWIRIGQB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydroxy-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F TYHIHDUWIRIGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOMNRFIRSHMLH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(C)=C(Cl)C=C2NC1=O HOOMNRFIRSHMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNPCCKRVLBASB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1NC(=O)C2=O PDNPCCKRVLBASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- UFHBEVSNNOKBSC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C(=C1)C2(C3=C(C=CC(=C3)Cl)NC2=O)Cl)C(F)(F)F Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C2(C3=C(C=CC(=C3)Cl)NC2=O)Cl)C(F)(F)F UFHBEVSNNOKBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000024659 Hemostatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010066151 Hyponatraemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005118 Nephrogenic diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WBWCAZYSUVVKTF-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCOC1=CC=CC=C1[Mg+] Chemical compound [Br-].CCOC1=CC=CC=C1[Mg+] WBWCAZYSUVVKTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- TXSZNCOJHGYZMO-RQJHMYQMSA-N azetidin-1-yl-[(2s,4r)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl]methanone Chemical compound C1[C@@H](O)CN[C@@H]1C(=O)N1CCC1 TXSZNCOJHGYZMO-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJSRRQHEDMFHB-KGLIPLIRSA-N benzyl (2s,4r)-2-(azetidine-1-carbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)N1CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJJSRRQHEDMFHB-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- NXZIMLSJOSWGLW-OLZOCXBDSA-N benzyl (2s,4r)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NXZIMLSJOSWGLW-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- WCBUVXYLLNXFHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC(OC)=C1OC WCBUVXYLLNXFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJWRUFXYLPZLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methoxyphenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1OC IDJWRUFXYLPZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- KLGSHNXEUZOKHH-JBUOLDKXSA-N hydron;methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 KLGSHNXEUZOKHH-JBUOLDKXSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LWSQHQVQBSQPJQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,3-dimethoxybenzene-6-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C(OC)=C1 LWSQHQVQBSQPJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- GVBVKOOMGBGATD-IAYPABFCSA-N methyl (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O GVBVKOOMGBGATD-IAYPABFCSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UYDCRNHLCFHHFR-BDAKNGLRSA-N tert-butyl (2s,4r)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C UYDCRNHLCFHHFR-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- LTWCBJMKCSRGAY-ZJUUUORDSA-N tert-butyl (2s,4r)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](C(=O)N(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1 LTWCBJMKCSRGAY-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- UYDCRNHLCFHHFR-IUCAKERBSA-N tert-butyl (2s,4s)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C UYDCRNHLCFHHFR-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Deriváty indolu obecného vzorce Ia a také jejich možné soli s minerálními nebo organickými kyselinami a jejich solváty a/nebo hydráty, které mají afinitu a selektivitu vuci receptorum V.sub.1b.n. nebo vuci V.sub.1b.n. a V.sub.1a.n. receptorum arginin-vasopresinu. Popisuje se také zpusob jejich prípravy reakcí slouceniny vzorce II v prítomnosti báze s halogenidem obecného vzorce III. Meziprodukty obecného vzorce II. Farmaceutická kompozice, která obsahuje jako aktivní látku slouceninu obecného vzorce Ia a také jejich možné soli s minerálními nebo organickými kyselinami a jejich solváty a/nebo hydráty.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která je obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají afinitu a selektivitu vůči receptorům Vib nebo k receptorům V]b a V)a arginin-vasopresinu (AVP).
AVP je hormon, který je známý pro svou antidiuretickou účinnost a svůj vliv při regulaci arteriálního tlaku. Stimuluje některé typy receptorů: Vt (V|a, VJb), V2. Tyto receptory jsou umístěny zejména v játrech, cévách (koronárních, renálních a cerebrálních), krevních destičkách, ledvinách, děloze, nadledvinkách, slinivce břišní, centrálním nervovém systému a hypofyze. AVP tedy poskytuje kardiovaskulární, hepatícký, pankreatický, antidiuretický účinek a účinek vzhledem k agreagaci krevních destiček a účinek na centrální a periferní nervový systém a na oblast dělohy.
Umístění různých receptorů je popsáno v: S. Jard a kol., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology. H. Imura a K. Shizume ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, a také v následujících článcích: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114,(6),
6 1 7-632 and Pharmacol. Rev., 1991,43(1), 73-108.
Přesněji jsou AVP Via receptory umístěny v mnoha periferních orgánech a v mozku. Byly klonovány u krys a člověka a regulují většinu známých účinků AVP: srážení krevních destiček, stahy dělohy, stahy cév, sekreci aldosteronu, kortisolu, CRF (faktor uvolňující kortikotropin) a aderonokortikotropního hormonu (ACTH), hepatickou glykogenolýzu, buněčnou proliferaci a hlavní centrální účinky AVP (hypotermii, paměť, a tak dále).
V)b receptory byly zpočátku identifikovány v adenohypofyze různých živočišných druhů (krysy, prasata, telata, ovce, a tak dále) včetně člověka (S. Jard a kol., Mol. Pharmacol., 1986, 30,
171-177; Y. Arsenijevic a kol., J. Endocrinok, 1994, 141, 383-391; J. Schwartz a kol.,
Endocrinology, 1991, 129(2), 1107-1109; Y. De Keyser a kok, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220), kde stimulují uvolňování adrenokortikotropního hormonu prostřednictvím AVP a zesilují vliv CRF na uvolňování ACTH (G.E. Gillies a kol., Nátuře, 1982, 299, 355). V hypotalamu receptory V|b také vyvolávají přímé uvolňování CRF (Neuroendocrinology, 1994,60, 503-508) a jsou v těchto různých ohledech zahrnuty do stresových situací.
Tyto receptory Vib jsou klonovány u krys, člověka a myší (Y. De Keyser, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220; T. Sugimoto a kok, J. Biok Chem. 1994,269(43), 27 088-27 092; M, Saito a kok, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212(3), 751-757; S.J. Lolait a kok, Neurobiology,
1996, 92, 6783-6787; M.A. Ventura a kok, Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22,
251-260) a různé studie (insitu hybridizace, PCR [polymerázová řetězová reakce], atd.) ukazují vŠudyprítomnost těchto receptorů v různých centrálních tkáních (zejména v Mozku, hypotalamu a adenohypofyze) a periferních tkáních (v ledvinách, pankreasu, srdci, plicích, střevu, žaludku, játrech, mezenteriu, brzlíku, slezině, děloze, sítnici, štítné žláze, atd.) a v některých nádorech (hypofyzy, plic, atd.), což naznačuje širokou biologickou a/nebo patologickou roli těchto receptorů a jejich potenciální účast pri různých onemocněních.
Například u kiys studie ukazují, že AVP reguluje endokrinní pankreas prostřednictvím receptorů V]b, stimulací sekrece insulinu a glukagonu (B. Lee a kok, Am. J. Physiok 269 (Endocrinok
Metab. 32): El 095—E1100, 1995) nebo produkci katecholaminů v dřeni nadledvinek, což je místo lokální syntézy AVP (E. Grazzini a kol., Endocrinology, 1996, 137(a). 3 906-3 914). V posledně jmenované tkáni tedy AVP hraje prostřednictvím těchto receptorů rozhodující roli v určitých typech adrenálních feochromocytomáz, které vylučují AVP a tedy indukují prodlouženou pro5 dukci katecholaminů, které jsou příčinou vysokého tlaku a které jsou rezistentní vůči antagonistům receptoru angiotensinu II a k inhibitorům konverzního enzymu. Kůra nadledvinek je také bohatá na receptory V]a zahrnuté do produkce glukokortikoidů a mineralokortikoidů (aldosteronu a kortisolu). Prostřednictvím těchto receptorů AVP (v oběhu nebo při lokální syntéze) může vyvolat produkci aldosteronu s účinností, která je srovnatelná s účinností angiotensinu II ío (G. Guillon a kol., Endocrinology, 1995, 136(3), 1285-1295). Kortisol je silným regulátorem produkce ACTH, což je stresový hormon.
Nedávné studie také ukazují, že nadledvinky jsou schopné přímo uvolňovat CRF a/nebo ACTH prostřednictvím aktivace Vtb a/nebo V la receptorů pocházejících zmedulámích buněk (G. Mazzocchi a kol., Peptides, 1997, 18(2), 191-195; E. Grazzini a kol., J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1999, 84(6), 2195-2203).
Receptory Vib se také považují za značku nádorů vylučujících ACTH, jako jsou některé nádory hypofyzy, některé plicní karcinomy (SCLC [rakovina malých plicních buněk]), karcinomy pankreatu, nadledvinek a brzlíku, včetně některých případů Cushingova syndromu (J. Bertherat a kol., Eur. J. Endocrinol,, 1996, 135, 173; G.A. Witterc a kol., Lancet, 1990, 335, 991-994; G. Dickstein a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81(8), 2934-2941). Pokud jde o receptory Vja, jsou specifičtější značkou rakoviny malých plicních buněk (SCLC) (P.J, Woll a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164(1), 66-73). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou tedy zřejmým diagnostickým nástrojem a nabízí nový terapeutický přístup při proliferaci a detekci těchto nádorů, dokonce i v ranném stádiu (radioznačení; SPÉCT [jednofotonová emisní počítačová tomografie]; PET scan [positronový emisní tomografický scanner]).
Hojná přítomnost messengeru receptoru Vlb v žaludku a střevu naznačuje, že AVP je zahrnutý prostřednictvím tohoto receptoru do uvolňování gastrointestinálních hormonů, jako je cholecystokinin, gastrin nebo sekretin (T. Sugimoto a kol., Molecular cloning and functional expression of V^ receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. Saito, K. Kurokawa and S. Yoshida ed., Elvesier Science, 1995,409-413).
Deriváty l,3-dihydro-2H-indol-2-onu jsou popsány v některých patentových přihláškách jako ligandy receptoru arginin-vasopresinu a/nebo ligandy receptoru oxytocinu: příklady takových patentových přihlášek jsou: WO 93/15051, EP-A-0 636 608, EP-A-O 636 609, WO 95/18105, WO 97/15556 a WO 98/25901.
Dnes jsou známé také nepeptidické sloučeniny s afinitou nebo selektivitou vůči receptorům Vib nebo současně k V)b a Vu receptorům arginin-vasopresinu.
Byly nalezeny nové deriváty l,3-dihydro-2H-indol-2-onu, které mají afinitu a selektivitu vůči V|b receptorům nebo jak k Vib, tak k Vja receptorům arginin-vasopresinu,
Tyto sloučeniny se mohou použít pro přípravu léčebných produktů, které jsou vhodné při léčení nebo prevenci onemocnění, do kterých jsou zahrnuty arginin-vasopresin a/nebo Vt5 receptory nebo jak Vib, tak V)a receptory, zejména při léčení nebo prevenci onemocnění kardiovaskulárního systému, například vysokého krevního tlaku; centrálního nervového systému, například stresu, úzkosti, deprese, kompulzivního obsedantního onemocnění a panických záchvatů; renálního systému; trávicího systému a také při léčení rakoviny malých plicních buněk; obezity; diabetů typu II; odolnosti vůči insulinu; hypertriglyceridemie; atherosklerózy; Cushingova syndromu; různých onemocnění následujících po stresu a chronických stresových stavech.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy v jednom aspektu týká sloučenin obecného vzorce ía, levotočivého izomeru
ve kterém:
Ri je atom chloru, methylová skupina nebo trifluormethoxyskupina;
- R2 je atom vodíku nebo je v poloze 6 indol-2-onu a je to atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo trifluormethylová skupina;
io - R3 je atom chloru, atom fluoru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
- R4 je atom vodíku nebo je v poloze 3 nebo 4 fenylové skupiny a je to atom fluoru nebo methoxyskupina;
nebo R4 je v poloze 3 fenylového kruhu a společně s R3 tvoří methylendioxyskupinu;
- R5 je dimethylaminoskupina nebo methoxyskupina;
R^ je atom vodíku; methylová skupina; ethylová skupina; terc-butyloxykarbonylmethylová skupina; karboxymethylová skupina; [[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-l-methylethyl]amino]karbonylmethylová skupina; (l-piperazinyl)karbony Imethy lová skupina; (4-morfolinyl)karbonylmethylová skupina; 3-(4-morfolinyl)propanoylová skupina;
R? je v poloze 2 fenylové skupiny a je to methoxyskupina;
Reje methoxyskupina;
a jeho soli s minerálními nebo organickými kyselinami a jeho solváty a/nebo hydráty.
Termín „atom halogenu“ znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.
Termíny „alkylová skupina“ a „alkoxyskupina“ znamenají v tomto pořadí lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu.
Solí se obecně připraví s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, ale soli sjinými kyselinami, které jsou vhodné pro čištění nebo izolaci sloučenin obecného vzorce la tvoří také součást podle předkládaného vynálezu. Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce la jsou například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, methansulfonát, benzensulfcnát, naftalensulfonát, paratoluensulfonát, maleát, fumarát, sukcinát, citrát, acetát, glukonát nebo oxalát.
. 3.
Výhodnější jsou následující sloučeniny:
(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N,-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-methoxy-N ,Ν-dimethy 1-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)l-[(2,4—dimethoxyíěnyl)sulíbnyl]-2-oxo-2,3-dihydroio 1 H-Índol-3-ylj-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5-Chlor-3-{2-chlorfenyl)-l”[(2,4-dÍmethoxyfenyl)sulfonyl]-6~methoxy-2-oxo2.3- dihydro-lH-indol-3-yl]^-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)“l-[5-Methyl-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3HÍihydro-1 H-indol-3-yl]^k-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolÍdinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S?4R)-l-[5-Trifluormethoxy-l-[(2,4-methoxyfenyl)siilfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo2.3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N ,Ν-dimethyI-2-pyrrolidÍnkarboxamid, levotočivý 20 izomer;
(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4~dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-2-oxo2,3“dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[3-(2-Chlorfenyl)-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyI]-5,6-dimethyl-2-oxo-2,3-di25 hydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrroIidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5^Chlor-l-[(2J4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5-Ch1or-l-[(2,4-dirnethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-6-trÍfluormethyl2- oxo-2,3-dihydro-lH-Índol-3-yl]-4_methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrroIidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[6-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-5~methyl-2-oxa35 2,3-dihydro-l H-indol-3-yl]-4—methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulťbnyl]-3-(2-methoxyfenyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]^4-ethoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyI]~3-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]^l-hydroxy-N,Ν-dimethy 1-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5,6-Dichlor-342-chlorfenyl)l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H~ indoI-3-yl]~4_-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
Methyl-{2S,4R)-l-[5-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3- dihydro-1 H-indol-3-yl ]^4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylát, levotočivý izomer;
Methyl-(2S,4R)-l-[5~chlor“l-[(2,4-dÍmethoxyfenyl)sulfbnyl]-3-(2-methoxyfenyl)-6-methy!so 2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]^t-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylát, levotočivý izomer;
Λ (2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-ethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]^4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-{2.3-difluorfenyl)-2-oxO“2,3-di5 hydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5”Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dÍhydro-1 H-indoí-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(l,3-benzodioxoI-4-yl)-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5,6-Dichlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyI]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yI]-4-hydroxy-N,N-dimethy 1-2-pyrroIidinkarboxamid, levotočivý izomer;
terc-Buty 1—2—[ [(3 R,5 S)-1 -[5-chlor-1 -[(2,4dÍmethoxyfeny l)sulfony l]-3-(2_methoxyfeny l)-2oxo-2,3-dÍhydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]3-pyrrolÍdinyl]oxy]acetát, levotočivý izomer;
2-[[(3R,5S)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3dihydro-IH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]octová kyselina, levotočivý izomer;
(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyI)sulfcnyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-di25 hydro-1 H-indol-3-yl]^-[2-[[2-hydroxy- l-(hydroxymethyl)-l -methylethyl]amino]-2-oxoethoxy]-N?N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;
(2S,4R)-1 -[5-Chlor-1 -[(2,4-dimethoxyfenyl)sulťonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-4-[2-oxo-2-(l-piperazinyl)ethoxy]-pyrroIidinkarbox30 amid, levotočivý izomer;
(2S,4R}-l-[[(2,4-Dimethoxyfenyl)sulfonyl]3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydrQ-lHindol-3-yl]-N,N-dimethyl-4-{2-oxo-2-(4-morfolinyl)ethoxy]-2-pyrrolidinkarboxainid, levotočivý izomer;
(3R,5S)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indoI-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidínyl-3-(4-morfolinyl)propanoát, levotočivý izomer;
a také jejich možné soli s minerálními nebo organickými kyselinami a jejich solváty a/nebo hydráty.
Podle dalšího aspektu je předmětem podle předkládaného vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného vzorce la, jejich možných solí s minerálními kyselinami nebo organickými kyselinami a jejich solvátů a/nebo hydrátů, který se vyznačuje tím, že:
se sloučenina obecného vzorce II
kde Rb R2, R3, R4, R5 a R$ jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce la, reaguje v přítomnosti báze s halogenidem obecného vzorce III
kde R7 a R8 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce la a Hal je atom 5 halogenu.
Sloučenina obecného vzorce la se popřípadě převede na její sůl s minerální nebo organickou kyselinou.
Reakce se provádí v přítomnosti silné báze, například hydridu kovu, jako je hydrid sodný nebo alkoxidu alkalického kovu, jako je terc-butoxid draselný, v bezvodém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran a při teplotě -70 °C až +60 °C. Reakce se s výhodou provádí za použití sloučeniny obecného vzorce III, kde Hal je atom chloru.
Sloučenina obecného vzorce la, kde R^ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se může také připravit reakcí sloučeniny vzorce a, kde R^ je atom vodíku s aíkylhalogenidem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti báze, jako je hydrid kovu, v inertním rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran podle běžných postupů.
Sloučenina obecného vzorce la, kde R^ je skupina -(CH2)n-CO-R9, kde R9 je hydroxylová skupina a n je 1, se s výhodou připraví pomocí hydrolýzy sloučeniny vzorce la, kde R$ je skupina -(CH2)n-CO-R9, kde R9 je terc-butyloxyskupina a n je 1, v kyselém médiu, za použití silné kyseliny, jako trifluoroctová kyselina nebo chlorovodíková kyselina, v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dioxan a při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce la, kde R$ je skupina -(CH2)n-CO-R9, kde n je 1 a R9 je skupina -NR12R13, kterou je [[2-hydroxy-l(hydroxymethyl)-l-methylethyl]amino]skupina, se s výhodou připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce la, kde R9 je hydroxylová skupina, s aminem vzorce H-NR|2R]3, kde -NR12R,3 je [[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-I-methylethyl]amino]skupina podle postupů běžných v oblasti syntézy peptidů.
Takto získané sloučeniny vzorce la se mohou následně izolovat z reakčního média a čistit pomocí běžných postupů, například pomocí krystalizace nebo chromatografie.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce la se izolují ve formě volné báze nebo soli pomocí běžných postupů.
Pokud se sloučeniny vzorce la získají ve formě volné báze, provádí se jejich převedení na sůl reakcí s vybranou kyselinou v organickém rozpouštědle. Reakcí volné báze rozpuštěné například v etheru, jako je diethylether nebo alkoholu, jako je 2-propanol nebo v acetonu nebo v dichlormethanu nebo v ethylacetátu nebo v acetonitrilu, s roztokem vybrané kyseliny v jednom zvýše uvedených rozpouštědel, se získá odpovídající sůl, která se izoluje pomocí běžných postupů.
Takto se může připravit například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, trifluoracetát, hydrogen45 sulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalensulfonát, benzensulfonát, para-toluensulfonát, glukonát, citrát nebo acetát.
Po ukončení reakce se může sloučenina obecného vzorce la izolovat ve formě soli, například hydrochloridu nebo oxalátu; v tomto případě, pokud je to nutné, se může volná báze připravit so neutralizací jmenované soli minerální nebo organickou bá2í, jako je hydroxid sodný nebo tri£ ethylamin nebo uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Sloučeniny obecného vzorce II se připraví reakcí 3-halogen-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu obecného vzorce IV
kde Rb R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce la a Hal je atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu, se sloučeninou vzorce V
(V)z kde R5 a Ró jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce la. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je diizopropylethylamin nebo triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydroíuran nebo ve směsi těchto rozpouštědel a při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce 111 jsou známé nebo se mohou připravit podle postupů popsaných například v EP-B-0 469 984 a WO 95/18105. Sloučeniny obecného vzorce III se například mohou připravit halogenací odpovídajících benzensulfonových kyselin nebo jejich solí, například sodných nebo draselných solí. Reakce se provádí v přítomnosti halogenačního činidla, jako je oxychlorid fosforečný, thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý nebo chlorid fosfo20 řečný, bez použití nebo v inertním rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík nebo Ν,Ν-dimethylformamid a při teplotě -10 °C až 200 °C.
2,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid se připraví podle postupu popsaného v J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008. 3,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid je komerčně dostupný nebo se připraví podle postupu popsaného v J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé a připraví se podle známých postupů, které jsou například popsány v WO 95/18105.
Například se sloučenina vzorce VI
_ 7.
kde Ri, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce la, převede na sloučeninu vzorce IV, kde Hal je atom chloru, pomocí působení thionylchloridu v přítomnosti báze, jako je pyridin, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan a při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti.
Podle dalšího příkladu přípravy sloučeniny vzorce IV se sloučenina vzorce VII
kde R|, R2, R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce la, převede na sloučeninu vzorce IV pomocí halogenačního činidla, jako je brom, podle postupu popsaného v Farm. Zh, (Kiev), 1976, 5, 30-33.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé a připraví se podle známých postupů, které jsou popsány například v WO 95/18105.
Například se sloučenina obecného vzorce VI připraví reakcí derivátu 1 H-indol-2,3-dionu vzorce VIII
kde Ri a R2 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce la, s organohořečnatým derivátem vzorce IX R<
MgHal (K), kde R3 a R4 jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce la a Hal je atom halogenu, s výhodou atom bromu nebo atom jodu, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether.
Je také možné připravit sloučeniny vzorce VI, kde R3 je stejný, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce la a R4, který je jiný, než atom vodíku, je v poloze 3 nebo 6 fenylové skupiny, reakcí sloučeniny vzorce XVII (xvn)z r;
o kde R3 je stejný, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce la a R4 je v poloze 2 nebo 5 feny lové skupiny, s derivátem lithia, jako je n-butyllithium, a takto získaný lithiovaný derivát se potom reaguje se sloučeninou vzorce VIII. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofúran nebo hexan nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě mezi -70 °C až pri teplotě místnosti.
Deriváty 1 H-indol-2,3-dionu vzorce Vílí jsou komerčně dostupné nebo se připraví podle postupu popsaného vTetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682; Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303-7306; J. Org. Chem., 1977, 42(8), 1344-1348; J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156; J. Am.
Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703; Organic Syntheses, 1925, V, 71-74 a Advances inHeterocyklic Chemistry, A.R. Katritzky a A.J. Boulton, Academie Press, New York, 1975, 18,2-58.
Organohořečnaté deriváty vzorce IX se připraví podle běžných postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Sloučeniny vzorce XVII jsou známé nebo se připraví podle známých postupů.
Sloučeniny vzorce VI se mohou také připravit pomocí oxidace sloučenin vzorce VII vzduchem v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný a v přítomnosti dimethyldisulfidu.
Zejména se sloučeniny vzorce VI, kde R3 = alkoxyskupina obsahující l až 2 atomy uhlíku a R4 = H, nebo R3 = R4 = alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kde R4 je v poloze 3 nebo 6 fenylové skupiny, R2 je jiná, než atom halogenu a Ri je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce la, mohou připravit podle způsobu popsaného následujícím schématem 1.
Schéma 1 !>BuLÍ
(X):R3»(CrCj)allcoxKR4»H; Rj “R4
R4 v poloze 3 nebo 6 Y“ HneboBr
(XII)
1) 2 íerc-BuLi
2) (XI)
M (VI)
V kroku al ve schématu 1 se sloučenina vzorce X nejprve reaguje s derivátem lithia, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti báze, jako je Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendÍamin, a takto získa30 ný lithiovaný meziprodukt se reaguje s diethyloxalátem a získá se sloučenina vzorce XI. Reakce
-9CZ 300917 B6 se provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo hexan nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě -70 °C až při teplotě místnosti.
V kroku bl se sloučenina vzorce XII nejprve reaguje se dvěma ekvivalenty derivátu lithia, jako je 5 terc-butyllithium, a takto získaný lithiovaný meziprodukt se potom reaguje se sloučeninou vzorce XI a získá se očekávaná sloučenina vzorce VI. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo pentan nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě
-70 °C až při teplotě místností.
ío Sloučeniny vzorce X jsou komerčně dostupné nebo se mohou syntetizovat běžným způsobem.
Sloučeniny vzorce XII se připraví reakcí odpovídajícího derivátu anilinu s di-terc-butyldikarbonátem pomocí běžných postupů.
Sloučeniny vzorce VII jsou známé nebo se připraví podle běžných postupů, jako jsou ty, které jsou popsané v WO 95/18105 nebo v J. Org. Chem., 1968, 33, 1640—1643.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R^^H jsou komerčně dostupné.
Sloučeniny vzorce V, kde Rs je alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R$ = alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jsou známé nebo se připraví podle známých postupů popsaných například v J. Med. Chem., 1988, 31, 875-885, z(2S,4R)- nebo (2S,4S)-4-hydroxypyrrolidin-2-karboxylové kyseliny chráněné na atomu dusíku pyrrolidinové skupiny.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je ethylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina nebo azetidin-1ylová skupina a R^ = H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se připraví podle postupu popsaného ve schématu 2 níže, kde Pr je skupina chránící atom dusíku, zejména benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina.
Λ
Schéma 2
HO, (R)nebo (S)
ÍS)
COOH (R) «ebo(S)
HOl.
ÍS)
COOH
Pr .(ΜΠ).
(R)wbo(S)rn,5 (S) (R)n«t»(S>
řT SCOGH
Pr <XVD :R*“(C,~C>Jkyl fi
I Př
ÍXJV) <12
H °°*» (ν)Λ-Η , ιςΟπ. w«bQ<s)
Yxor,
I
Pr
I* x,tu
V kroku a2 schématu 2 se atom dusíku 4(R)- nebo 4(S)-hydroxy-(S)-prolinu chrání pomocí běžných způsobů a získá se sloučenina vzorce XIII.
Kyselina XIII se reaguje v kroku b2 s ethylamínem, dimethylaminem nebo azetidinem podle běžných postupů používaných při kondenzaci peptidů, za získání sloučeniny vzorce V, kde R6 = H.
ίο V kroku d2 se může sloučenina XIV reagovat s alkylhalogenidem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti báze, jako je hydrid kovu nebo uhličitan alkalického kovu nebo uhličitan kovu alkalických zemí, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan česný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid a při teplotě 0 °C až při teplotě varu rozpouštědla, za získání sloučeniny vzorce XV.
Je také možné provést reakci sloučeniny vzorce XIV s alkylhalogenidem obsahující l až 4 atomy uhlíku za podmínek katalýzy fázového přenosu, v přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu a katalyzátoru fázového přenosu, jako je substituovaná kvartémí amoniová sůl, například tetrabutylamoniumhydrogensulfát, v inertním rozpouštědle, jako je díchlormethan nebo benzen, ve směsi s vodou,
-11CZ 300917 B6
Odstranění chránící skupiny z atomu dusíku sloučeniny XV v kroku e2 poskytne sloučeniny vzorce V, kde Ré = alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Alternativně se v kroku f2 hydroxylová skupina sloučeniny XIII alkyluje reakcí s alkylhalogenidem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku za stejných podmínek, jako bylo popsáno pro krok d2 a takto získaná kyselina XVI se reaguje v kroku g2 s ethylaminem, dimethylaminem nebo azetidinem podle postupů, které jsou běžné při kondenzaci peptidu a získá se sloučenina vzorce XV.
(2S,4R)- a (2S,4S)-4-hydroxypyrrolidÍn-2“karboxylová kyselina jsou komerčně dostupné.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, azetidin-l-ylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R6 - skupina -(CH2)n-CO-R9, kde n je 1 nebo 2 a R9 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se připraví podle postupu popsaného ve schématu 3 níže, kde Pr je skupina chránící atom dusíku, zejména benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina.
Schéma 3
HO, (R) nebo (S)
Pr (XVIII)
R^COfCHjJpO (R) nebo (S)
COR,
POX) =— Sf^COR,
N
H (V)
V kroku a3 schématu 3 se sloučenina vzorce XVIII připravená podle postupu popsaného výše, reaguje se sloučeninou vzorce Hal-(CH2)n-COR9, kde Hal je atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, n je 1 nebo 2 a R9 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Reakce se provádí za podmínek popsaných výše v kroku d2 ve schématu 2, za získání sloučeniny vzorce XIX.
Odstraněním chránící skupiny z atomu dusíku sloučeniny vzorce XIX v kroku b3 se získá očekávaná sloučenina V.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce Ϊ a Ré = -(CH2)n-CO-R9, kde nje 1 nebo 2 a R9je hydroxylová skupina, se připraví pomocí kyselé hydrolýzy sloučeniny vzorce XIX, kde R9 je terc-butoxyskupina a Pr je benzyloxykarbonylová skupina. Reakce se provádí za použití silné kyseliny, jako je trifluoroctová kyselina nebo kyselina chlorovodíková, v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo dioxan, při teplotě 0 °C až při teplotě místnosti. Odstranění chránící skupiny z atomu dusíku se provádí pomocí běžných postupů a získá se očekávaná sloučenina V.
Sloučeniny vzorce V, kde Rs je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I a Ré = -(CH2)n-CO-R9, kde n je 1 nebo 2 a R9 je skupina -NR|2Rb, kterou je [[2-hydroxy-l40 (hydroxymethyl)~l-methylethyl]amino]skupina se připraví reakcí odpovídající sloučeniny, kde R9 je hydroxylová skupina a která je chráněná na atomu dusíku pyrrolidinové skupiny, s aminem vzorce HNR12Rn, kde -NR|2R13 je [[2~hydroxy-l-(hydroxymethyl)-l-methylethyl]amino]skupina podle běžných postupů, které se používají při kondenzaci peptidu.
Po odstranění chránící skupiny z atomu dusíku pomocí běžných postupů se získají očekávané sloučeniny vzorce V.
Sloučeniny vzorce V, kde R5 je ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, azetidin-l-ylová skupina nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R* = -CO-(CH2)n-NRioRii, kde n je 1 nebo 2 a -NR|ORio je 4-morfolinylová skupina, se připraví podle postupu popsaného ve schématu 4 níže, kde Pr je skupina chránící atom dusíku, zejména benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina.
Schéma 4
(XVUI) (XX) (XXI)
ίο V kroku a4, schématu 4 se sloučenina vzorce XVIII reaguje se sloučeninou vzorce Hal-CO-JCEDn-HaT, kde Hal a Hal' jsou každá nezávisle na sobě atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu a n je 1 nebo 2. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a při teplotě 0 °C až při teplotě varu rozpouštědla.
V kroku b4 se takto získaná sloučenina vzorce XX reaguje se sloučeninou vzorce HNRioRn, kde -NRioRn je 4-morfolinylová skupina, za získání sloučeniny vzorce XXI. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo Ν,Ν-diizopropylethylamin, nebo za použití sloučeniny vzorce HNR10Rlb v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran a při teplotě
0 °C až při teplotě varu rozpouštědla.
Po odstranění chránící skupiny z atomu dusíku sloučeniny XXI v kroku c4 se získá očekávaná sloučenina vzorce V.
Sloučeniny vzorce V, kde R^ - -CO-(CH2)n-NR|oRib kde n je 2 a -NRjoRn je 4-morfolinylová skupina, se mohou také připravit podle schématu 5 níže, kde Pr je skupina chrání atom dusíku, zejména benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina.
Schéma 5 (R) nebo (S)
CH2<HCOO (R) nebo(S)
cor3
R(|RI0N*(CF
\ts)
N CORj
Pr (XVTIT) (ΧΧΠ)
Pr (XXIII) r„rion<h2c (R)ncbo(S) f2C
H (V)
V kroku a5 ve schématu 5 se sloučenina vzorce XVIII, ve které R5 je dimethylaminoskupina nebo methoxyskupina, reaguje s akryloylchloridem za podmínek popsaných výše v kroku a4 schématu 4 a získá se sloučenina vzorce XXII.
V kroku b5 se reakcí sloučeniny vzorce XXII se sloučeninou vzorce HNRioRn, kde -NRl0Rn je 4-morfolinylová skupina, získá sloučenina vzorce XXIII. Reakce se provádí v přítomnosti chloridu železitého, v rozpouštědle, jako je dichlormethan a pri teplotě mezi teplotou místnosti a i o teplotou varu rozpouštědla.
Po odstranění chránící skupiny z atomu dusíku sloučeniny vzorce XXIII v kroku c5 se získá očekávaná sloučenina vzorce V.
Pokud je potřeba připravit opticky Čistou sloučeninu vzorce la, opticky čistá sloučenina vzorce II se s výhodou reaguje se sloučeninou vzorce 111 podle postupu podle vynálezu.
Opticky čisté sloučeniny vzorce II se připraví reakcí racemické sloučeniny vzorce IV s opticky čistou sloučeninou vzorce V, po které následuje izolace směsi diastereoizomerů pomocí běžných způsobů, například pomocí krystalizace nebo chromatografie.
Alternativně se směs diastereoizomerů sloučeniny vzorce ΪΙ může reagovat se sloučeninou vzorce III a takto získaná směs diastereoizomerů sloučeniny vzorce la se může rozdělit.
V průběhu kteréhokoli kroku přípravy sloučenin vzorce la nebo meziproduktů vzorce II, IV, V nebo VI, může být nutné a/nebo vhodné chránit reaktivní nebo citlivé funkční skupiny, jako je aminoskupina, hydroxylová skupina nebo karboxylová skupina, přítomné v kterékoli molekule. Takové chránění se může provádět pomocí běžných chránících skupin, které jsou popsané například v Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, vydal Plenům Press, 1973, v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, vydal John Wiley & Sons, 1991 nebo v Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Odstranění chránících skupin se může provádět ve vhodném následném kroku za použití způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, které neovlivňují zbytek molekuly.
Popřípadě použité skupiny chránící atom dusíku jsou skupiny, které jsou odborníkům v oboru známé, jako je například terc-butoxykarbonylová skupina, fluorenylmethoxy karbony lová skupina, benzylová skupina, benzhydrylidenová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina.
Λ
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Podle dalšího aspektu se tedy předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce Π
kde:
atom uhlíku nesoucí substituent ORe má konfiguraci (R),
Ri, R2, R3, R4, R5 a Ró jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce Ia, a také jeho solí s minerálními nebo organickými kyselinami, ve formě opticky čistých izomerů nebo ve formě směsi diastereoizomerů.
Soli sloučenin obecného vzorce II zahrnují soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizací sloučenin obecného vzorce II, jako je hydrochlorid, hydrobromid, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, citrát nebo acetát.
Sloučeniny obecného vzorce Ia výše také zahrnují sloučeniny, ve kterých byl jeden nebo více atomů dusíku nebo atomů uhlíku nahrazen jejich radioaktivními izotopy, například tritiem nebo uhlíkem-14. Tyto značené sloučeniny jsou vhodné při metabolických nebo farmakokinetických výzkumných studiích, při biochemických testech jako ligandy receptorů.
Na sloučeninách vzorce la se také provádějí biochemické studie.
Afinita sloučenin obecného vzorce Ia podle předkládaného vynálezu k receptorům arginin-vasopresinu V]b se určila in vitro za použití způsobu popsaného v Y. De Keyser a kol., Febs Letters, 1994, 356, 215-220. Tento způsob sestává ze studia in vitro nahrazení tritiovaného arginin-vasopresinu ([3H]-AVP) z Vlb receptorů přítomných na krysích nebo humánních adenohypofyzálních nebo buněčných membránových přípravcích nesoucích Vjb receptory. Koncentrace sloučenin podle předkládaného vynálezu, která inhibuje 50 % (ICS0) vazeb tritiovaného arginin-vasopresinu jsou nízké a pohybují se mezi IO6 až ΙΟ-9 M, výhodněji KT7 až ΙΟ-9 M.
Afinita sloučenin obecného vzorce Ia podle předkládaného vynálezu k receptorům arginin-vasopresinu Via se určila in vitro za použití způsobu popsaného v M. Thibonnier a kol., J. Biol.
Chem., 1994, 269. 3304-3310. Tento způsob sestává ze studia in vitro nahrazení tritiovaného arginin-vasopresinu ([3H]AVP) z Vja receptorů přítomných v humánních buňkách nebo membránách přípravků nesoucích V)4 receptory. Mezi sloučeninami vzorce Ia mají některé také afinitu k receptorům arginin-vasopresinu V|a při ICso v rozmezí IO-6 až 109M, výhodněji 10“7 až 10* M.
Testovala se také afinita sloučenin obecného vzorce Ia podle předkládaného vynálezu k receptorům vasopresinu V2 (způsob je popsaný v M. Bimbaumer a kol., Nátuře (Lond.), 1992, 357, 333-335). Sloučeniny mají malou nebo žádnou afinitu k receptorům V2.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště aktivními látkami ve farmaceutických kompozicích, jejich toxicita je slučitelná s jejich použitím jako léčiv.
Sloučeniny vzorce Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a/nebo hydráty se také mohou použít pro přípravu léčiv určených pro léčení jakéhokoli onemocnění, při kterém jsou
zahrnuty arginin-vasopresin a/nebo jejich Vlb receptory nebo jak jejich V) b receptory, tak V)a receptory.
Sloučeniny vzorce Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a/nebo hydráty se také mohou použít pro přípravu léčebných produktů určených pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, centrálního nervového systému, renálního systému nebo trávicího systému a také rakoviny malých plicních buněk, obezity, diabetů typu II, odolnosti vůči insulinu, hypertriglyceridemie, atherosklerózy, Cushingova syndromu, všech onemocnění souvisejících se stresem a chronických stresových stavů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se tedy mohou použít u člověka nebo živočichů při léčení nebo prevenci různých onemocnění souvisejících s vasopresinem, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, například vysoký krevní tlak, vysoký plicní tlak, srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu nebo koronární vasospasmus, zejména u kuřáků, Raynaudova nemoc nebo nestabilní angína a PTCA (perkutánní transluminální koronární angioplastika), srdeční ischémie, hemostatická onemocnění; onemocnění centrálního nervového systému, jako je například migréna, mozkový vasospasmus, krvácení do mozku, edém mozku, deprese, úzkost, stres, obsedantně kompulzní onemocnění, záchvaty paniky, psychotické stavy a poruchy paměti; onemocnění renálního systému, jako je renální vasospasmus, nekróza renální kůry, nefrogenní diabetes insipidus; onemocnění trávicího systému, jako je gastrický vasospasmus, cirrhóza jater, vředy, chorobné zvracení, například nausea způsobená chemoterapií a cestováním; diabetická nefropatie. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení poruch sexuálního chování; u žen se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít pro léčení bolestivé menstruace nebo předčasného porodu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení rakoviny malých plicních buněk; hyponatremické encefalopatie; plicního syndromu, Meniérovy nemoci; glaukomu, katarakty; obezity; diabetů typu II; atherosklerózy; Cushingova syndromu; odolnosti vůči insulinu; hypertriglyceridemie; při pooperační léčbě, zejména po chirurgických zákrocích v břichu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení nebo prevenci všech onemocnění souvisejících se stresem, jako je vyčerpanost a její příznaky, onemocnění závislá na ACTH, srdeční onemocnění, bolest, změny v naplnění žaludku, fekální exkrece (kolitida, syndrom podrážděných střev, Crohnova nemoc), sekrece kyselin, hyperglykemie, imunosuprese, zánětlivé procesy (revmatoidní arthritida a osteoarthritida), vícečetné infekce, rakovina, astma, psoriáza, alergie a různá neuropsychiatrická onemocnění, jako je anorexia nervosa, bulimie, poruchy nálady, deprese, úzkost, poruchy spánku, záchvaty paniky, fóbie, obsese, poruchy vnímání bolesti (fibromyalgie), neurodegenerativní onemocnění (Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc), závislosti na látkách, hemorragický stres, svalový spasmus a hypoglykemie. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení nebo prevenci chronických stresových stavů, jako je imunodeprese, poruchy plodnosti a dysfunkce hypotalamo-hypofyzo-adrenální osy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít jako psychostimulanty způsobující posílení vědomí a emoční reaktivity k prostředí a napomáhající přizpůsobení se prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce Ia výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a/nebo hydráty, se mohou použít v denních dávkách 0,01 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti savce, který se má léčit, s výhodou při denní dávce 0,1 až 50 mg/kg. U člověka se dávka s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 4000 mg za den, výhodněji 0,5 až 1000 mg v závislosti na věku pacienta, který se má léčit nebo na typu léčby: profylaktické nebo kurativní.
Při použití jako léčiv se sloučeniny obecného vzorce Ia obecně podávají v dávkovačích jednotkách. Jmenované dávkovači jednotky se s výhodou formulují do farmaceutických kompozic, ve kterých je aktivní látka smísena s jednou nebo více farmaceutickými přísadami.
» s
Podle dalšího aspektu se tedy předkládaný vynález týká farmaceutických kompozic obsahujících jako aktivní látku sloučeninu obecného vzorce la nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát a/nebo hydrát.
Ve farmaceutických kompozicích podle předkládaného vynálezu pro orální, podjazykové, inhalační, subkutánní, mezisvalové, nitrožilní, transdermální, lokální nebo rektální podáváni, se může aktivní látka podávat živočichům a člověku ve formě pro jednotkové podávání, ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotkové formy pro podávání zahrnují perorální formy, jako jsou tablety, gelové tobolky, prášky, granule nebo perorální roztoky nebo suspenze, podjazy10 kové a bukální formy, aerosoly, formy pro místní podávání, implantáty, subkutánní, mezisvalové, nitrožilní, intranasální nebo intraokulámí formy a formy pro rektální podávání.
Když se připraví pevná kompozice ve formě tablet nebo gelových tobolek, může směs farmaceutických přísad obsahovat ředidla, jako je například laktóza, míkrokiystalická celulóza, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, pojivá, jako je například polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza, rozvolňovadla, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon nebo zesítěná karboxymethylcelulóza, činidla usnadňující tok, jako je silikagel, mastek, lubrikanty, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová, glyceryltribehenát nebo stearylfumarát sodný, které se přidají k aktivní látce, která může být ale nemusí být mikronizovaná.
Do kompozice se mohou přidat zvlhčovadla nebo povrchově aktivní látky, jako je laurylsulfát sodný, polysorbát 80 a poloxamer 188.
Tablety se mohou připravit pomocí různých technik, pomocí přímého tabletování, suché granu25 láce, granulace za vlhka nebo tavením za horka.
Tablety mohou být ploché nebo potažené cukrem (například potažené sacharózou) nebo potažené různými polymery nebo jinými vhodnými materiály.
Tablety mohou být s okamžitým, zpožděným nebo prodlouženým uvolňováním, kterého se dosáhne pomocí polymemích matric nebo za použití specifických polymerů ve filmovém potahu.
Gelové tobolky mohou být tvrdé nebo měkké a potažené filmem nebo jiným materiálem tak, aby měly okamžitou, prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu (například prostřednictvím enterické formy).
Mohou zahrnovat nejen pevné prostředky formulované tak, jak je popsáno výše u tablet, ale také kapalné nebo polotuhé prostředky.
Přípravky ve formě sirupu nebo elixíru mohou obsahovat aktivní látku společně se sladidlem, s výhodou nízkokalorickým sladidlem, methylparabenem a propy lparabenem jako antiseptickými činidly a také příchutí a vhodným barvivém.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat aktivní látku jako směs s dispergaěními látkami, zvlhěovadly nebo suspendujícími činidly, jako je polyvinylpyrrolidon, a také se sladidly nebo látkami zlepšujícími chuť.
Pro rektální podávání se mohou použít čípky, které se připraví s pojivý, které také při rektální teplotě, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Vodné suspenze, izotonícké solné roztoky nebo sterilní injektovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergaění činidla a/nebo solubilizující činidla, například propylenglykol, se používají pro parenterální, intranasální nebo intraokulámí podávání.
Pro přípravu vodných roztoků pro nitrožilní podávání se tedy může použít jako další rozpouště50 dlo například alkohol, jako je ethanol nebo glykol, jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol, a hydrofilní povrchově aktivní látka, jako je polysorbát 80 nebo poloxamer 188. Pro _ 17 _ přípravu olejových roztoků pro mezisvalové podávání se může aktivní látka rozpustit vtriglyceridu nebo esteru glyceroíu.
Pro místní podávání se mohou použít krémy, masti, gely, oční kapky nebo spreje.
Pro transdermální podávání se mohou použít náplasti ve vícevrstvé formě se zásobníkem, ve kterém může být aktivní látka v alkoholovém roztoku, a spreje.
Pro inhalační podávání se může se také použít aerosol, například sorbitan trioleát nebo olejová kyselina a také trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, náhrady freonů nebo jakékoli jiné biologicky kompatibilní hnací plyny; může se také použít systém obsahující aktivní látku samotnou nebo v kombinaci s přísadou, v práškové formě.
Aktivní látka může být také ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α,β,γ-cyklo15 dextrinem nebo 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinem.
Aktivní látka se může také formulovat do formy mikrokapsulí nebo mikrokuliček, popřípadě sjedním nebo více nosiči nebo přísadami,
Mezi formy s prodlouženým uvolňováním, které jsou vhodné v případě chronické léčby, je možné použít implantáty. Ty se mohou připravit ve formě olejové suspenze nebo ve formě suspenze mikrokuliček v izotonickém médiu,
V každé dávkovači jednotce je aktivní látka obecného vzorce la přítomna v množství odpovídají25 cím předpokládané denní dávce.
Obecně je každá dávkovači jednotka přizpůsobena dávce a typu předpokládaného podávání, například u tablet, gelových tobolek a podobně, sáčků, ampulí, sirupů a podobně, a kapek, tak, že dávkovači jednotka obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní látky, s výhodou 0,5 až 250 mg, a má se podávat jednou až čtyřikrát denně.
Ačkoli jsou tyto dávky příklady průměrných situací, mohou se vyskytnout konkrétní případy, při kterých je vhodná vyšší nebo nižší dávka, a tyto dávky tvoří také součást podle předkládaného vynálezu. Podle obvyklé praxe určí dávku, která je vhodná pro každého pacienta lékař podle způsobu podávání, věku, hmotnosti a odezvy každého konkrétního pacienta.
Kompozice podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat společně se sloučeninou obecného vzorce la nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, solvátem a/nebo hydrátem, další aktivní látky, které mohou být vhodné při léčení onemocnění nebo poruch popsaných výše.
Předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy také farmaceutická kompozice obsahující několik aktivních látek v kombinaci, kdy jednou z nich je sloučenina podle předkládaného vynálezu.
Podle předkládaného vynálezu se tedy může připravit farmaceutická kompozice obsahující slou45 čeninu podle předkládaného vynálezu v kombinaci se sloučeninou působící na CRF receptory.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít pro přípravu kompozic pro veterinární použití.
Přípravy a příklady, které následují, ilustrují předkládaný vynález, ale v žádném ohledu jej neomezují.
i o
Příklady provedeni vynálezu
V přípravách a příkladech se používají následující zkratky: ether: diethylether izo-ether: diizopropylether
DMF: N,N-di methy Iformamid
THF: tetrahydrofuran
DCM: dichlormethan EtOAc: ethylacetát to DIPEA: diizopropylethylamin TFA: kyselina trifluoroctová
Boc: terc-butoxykarbonyl
Cbz: benzyloxykarbonyl
BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodinnid HOBT: hydrát l-hydroxybenzotriazolu
PS-Trisamin: tris(2-aminoethyl)amin polystyren l%zesítěný divinylbenzenem, obsahující 3,62 mmol aminoskupin na gram pryskyřice, prodává společnost Argonaut Technologie t.t: teplota tání
TM: teplota místnosti
t.v.: teplota varu
HPLC: kapalinová chromatografie s vysokým rozlišením
Spektra protonové magnetické rezonance (*H NMR) se zaznamenávají při 200 MHz v DMSO-dó, za použití píku DMSO-dó jako referenčního bodu. Chemické posuny 5 jsou vyjádřeny v částech z milionu (ppm). Pozorované signály se popisují následujícím způsobem: s: singlet; šs: Široký singlet; d: doublet; dd: doublet doubletu; t: triplet; q: kvadruplet; m: nerozlišený pík; mt: multíplet.
Hmotová spektra uvádějí hodnotu MET.
Přípravy
Příprava sloučenin vzorce IV
Příprava 1.1
3,5-Dichlor-3-<2-methoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3: R4 = H; Hal = Cl
A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/18105. Roztok 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví zl6g hořčíku v 35 ml etheru a z roztoku 124g l-brom-2-methoxybenzenu ve 175 ml etheru. Tento roztok se v atmosféře argonu přikape ke směsi 30 g 5-chlor-1H-indol-2,3-dionu v 250 ml tetrahydro- 10CZ 300917 B6 furanu, který byl předem ochlazen v ledové lázni, a směs se potom nechá míchat dokud se neohřeje zpět na teplotu místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs pomalu nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Vznikající sraženina se filtruje za odstředění a promyje se izo-etherem. Získá se 42 g očekáva5 ného produktu, který se použije při další reakci bez dalšího čištění.
B) 3,5-Dichlor-3-<2-methoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/18105. Směs 12,71 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 105 ml dichlormethanu se ío ochladí na 0°C a přidá se 5,3 ml pyridinu a potom 4,9 ml thionylchlorídu. Po 30 minutách míchání se k reakční směsi přidá voda a dichlormethan se odpaří za vakua. Vznikající sraženina se filtruje za odstředění, promyje se třikrát vodou a potom třikrát izo-etherem a suší se. Získá se
13,66 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Příprava 1.2
3-Brom-5-chlor-3-(2-chlorfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R, = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Br
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu WO 95/18105 v krocích A), B) a
C) přípravy 2.
Příprava 1.3
3-Chlor-5-methy l-3“{2-methoxyfenyl)-1,3nlihydro-2H-indol-2-on
A) 5-Methy 1-3-hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)~1,3-dihydro-2H-indol“2-on
Roztok 2-methoxyfenylrnagnesiumbromidu se připraví z 6,8 g hořčíku v 15 ml tetrahydrofuranu a z roztoku 52,5 g l-brom-2-methoxybenzenu v 75 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se při teplotě místnosti, v atmosféře argonu přikape ke směsi 8,9 g 5-methyl-lH-indol-2,3-dionu v 80 ml tetrahydrofuranu a potom se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného, vznikající směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a potom nasyceným roztokem chloridu amonného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se částečně odpaří. Vznikající sraženina se filtruje za odstředění a získá se 9 g očekávaného produktu.
B) 3^Chlor-5-methyl-3-(2-methoxyfenyl)-l ,3-dihydro-2H-indol-2-on
Směs 2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 15 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a přidá se 0,82 ml pyridinu, potom 0,76 ml thionylchlorídu. Po 20 minutách míchání se k reakční40 mu médiu přidá voda a dichlormethan se odpaří ve vakuu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi dichlormethan/izo-ether se získá 1,5 g očekávaného produktu.
Příprava 1.4
3~Chlor-3-(2-methoxyfenyl)_5-trifluormethoxy-l,3HÍihydro-2H-indol-2-on (IV): R, = OCF3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 3-Hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-5-trifluormethoxy-1,3-dihydro—2H-indol-2-on
Roztok 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví z 1,9 g hořčíku ve 4 ml etheru a z roztoku 14,54 g l-brom-2-methoxybenzenu v 21 ml etheru. Tento roztok se v atmosféře argonu přikape ke směsi 5 g 5-trifluormethoxy-lH-indol-2,3-dionu v 26 ml tetrahydrofuranu, předem ochlazenému v ledové lázni a potom se zahřívá k teplotě varu etheru 1 hodinu 30 minut a nechá se ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se potom pomalu nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se dopaří ve vakuu. Získá se 2,8 g očekávaného produktu.
B) 3-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-5-trifluormethoxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Směs 2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 20 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a io přidá se 0,7 g pyridinu, potom 1,05 g thionylchloridu a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se odpaří na objem 10 ml a tento roztok se použije v této formě při přípravách 3.9 a 3.10.
Příprava 1,5
3,5-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-l,3-dihydro-2H-Índol-2-on (IV): Ri - Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) Ethyl 2-(2-methoxyfenyl)-2-oxoacetát
Roztok 27 g l-brom-2-methoxybenzenu v 270 ml etheru se v atmosféře argonu ochladí na
-70 °C, přikape se 90 ml 1,6M roztoku n-butyIlithia v pentanu a směs se potom míchá 45 minut.
Rychle se přidá 78 ml diethyloxalátu a směs se míchá dokud se teplota nezvýší na teplotu místnosti. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá nasycený roztok chloridu amonného, fáze se oddělí usazením, vodná fáze se extrahuje etherem, organické fáze se spojí a promyjí se vodou, nasyceným roztokem chloridu amonného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Přebytek diethyloxalátu se oddestiluje ve vakuu (teplota varu = 87 °C při 2000 Pa). Získaný produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/hexan (50/50; objemově) a potom dichlormethanem. Získaný produkt se čistí pomocí destilace ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu o teplotě varu 110 °C při 3 Pa.
B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxy fenyl)-6-methy 1-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
a) terc-Butyl-4-chlor-3-methylfenylkarbamát
Směs 10 g 4-chlor-3-methylanilinu a 15,26g di-terc-butyldikarbonátu v 50 ml dioxanu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se Čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce gradientem směs! dichlormethan/hexan od (50/50; objemově) do (70/30; objemově). Získá se 5,6 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
b) Roztok 5 g terc-butyM-chlor-3-methylfenylkarbamátu v 45 ml etheru se v atmosféře argonu ochladí na -70 °C, přikape se 30 ml 1,5M roztoku terc-butyllithía v pentanu, směs se míchá 1 hodinu, přičemž se nechá ohřívat na -10 °C a míchá se 1 hodinu 45 minut při -10 °C. Reakění směs se ochladí na -70 °C, přikape se roztok 5 g sloučeniny získané v kroku A v 25 ml tetrahydrofruanu a směs se míchá 1 hodinu, přičemž se nechá teplota vzrůst na -30 °C a potom se míchá přes noc a nechá se ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu amonného, tetrahydrofuran se odpaří, získaná vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se částečně odpaří a krystalický produkt se filtruje za odstředění. Získá se 2,6 g očekávaného produktu o teplotě tání 254 až 256 °C.
C) 3,5-Dichlor-3-(2-m ethoxy feny l)-6-methy 1-1,3-dihydro-2H-indol~2-on
Směs 1,25 g sloučeniny získané v kroku B v 20 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 0,51 ml pyridinu, potom 0,47 ml thionylchloridu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a
-71 CZ 300917 B6 míchá se 1 hodinu. K reakční směsi se přidá voda a dichlormethan a po oddělení fází stáním se organická fáze čtyřikrát promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu na objem 20 ml a tento roztok se použije v této formě při přípravách 3.11 a 3.12 nebo 3.31.
Příprava 1.6
3-Chlor-3-(2-ch lorfeny l)-5,6-dimethy 1-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): Rj = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Cl
A) N-(3,4-Dimethylfenyl)-D,L-2-chlonnandelamid
Směs 50 g 3,4—dimethy lani 1 inu a 76,5 g D,L-2-chlormandlové kyseliny v 250 ml 1,2-dichlorbenzenu se zahřívá 7 hodin na 227 °C, přičemž se vznikající voda odstraňuje pomocí DeanStarkovy aparatury. Reakční směs se odpaří na polovinu objemu za vakua a nechá se krystalizovat při teplotě místnosti a promyje se izo-etherem. Získá se 89,42 g očekávaného produktu, ze kterého se vzorek rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/izo-ether; teplota tání 172 až 173 °C.
B) 3-(2-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-l,3-dihydroÍndol“2-on
100 ml 95% kyseliny sírové se ochladí na -10 °C, během 30 minut se přikape 12 ml dýmavé kyseliny sírové (65% oleum) a směs se nechá míchat za vzrůstu teploty na +10 °C. Směs se znovu ochladí na 0 °C a po Částech během 10 minut se přidá 28,3 g sloučeniny získané v předchozím kroku a získaná směs se míchá za vzrůstající teploty, dokud se teplota nestabilizuje na 29 °C. Po 2 hodinách míchání pri teplotě místnosti se reakční směs nalije na led a vznikající sraženina se filtruje za odstředění. Sraženina se rozpustí v 1 000 ml dichlormethanu a 200 ml tetrahydrofuranu, pH se zvýší na 2 přidáním pevného uhličitanu draselného, tato směs se filtruje a filtrát se odpaří za vakua. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce gradientem směsi dichlormethan/ethylacetát/tetrahydrofuran od (90/10/5; objemově) do (80/20/5; objemově). Získá se 7,72 g očekávaného produktu o teplotě tání 231 °C.
C) 3-(2-Chlorfenyl)-3-hydroxy-5,6-dimethyl-l ,3-dihydroindoI-2-on
0,65 g 60% hydridů sodného v minerálním oleji se pri teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá k roztoku 4 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 70 ml tetrahydrofuranu. Jakmile skončí uvolňování plynu, přidá se 1,7 ml dimethyldisulfidu a reakční směsí se 4 hodiny při teplotě místnosti probublává proud vzduchu. Reakční směs se nalije do vody, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se částečně odpaří ve vakuu a vznikající krystalický produkt se filtruje za odstředění. Získá se 3,3 g očekávané sloučeniny o teplotě tání 251 až 253 °C.
D) 343híor-3-(2-chlorfenyl)-5,6-dimethyl-l,3-dihydro~2H-indol-2-on
Suspenze 1 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 7 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 0,4 ml pyridinu, potom 0,37 ml thionylchloridu, a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se zředí přidáním 30 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje 20 ml vody a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se částečně odpaří ve vakuu pri teplotě nižší, než 40 °C. Tento roztok se použije v této formě při přípravě 3.13 a 3.14.
Příprava 1.7
3,5-Dichlor-3-<2,3-dimethoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R, = Cl; R2 = H; R3 - OCH3; R, = 3-OCH3; Hal = Cl
A) Ethyl-2-(2,3-dimethoxyfenyI)-2-oxoacetát
Směs 27,6 g 1,2-dimethoxybenzenu v 160 ml etheru se ochladí na -40 °C, přikape se 250 ml 1,6M roztoku n—butyllíthia v hexanu a směs se potom míchá 24 hodin, přičemž se reakční směs nechá ohřívat na teplotu místnosti. Reakční směs se ochladí na -20 °C, rychle se přidá 136 ml diethyloxalátu a směs se míchá dokud teplota opět nevzroste na teplotu místnosti. Po 30 minutách míchání pri teplotě místnosti se reakční směs nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného, fáze se oddělí usazením, vodná fáze se extrahuje etherem, spojené organické fáze se promyjí dvakrát vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Přebytečný diethyloxalát se oddestiluje ve vakuu (teplota varu 90 °C pri 2400 Pa). Získaný surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsi heptan/izo-ether (90/10; objemově).
io Získá se 25 g očekávaného produktu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,3-dimethoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
a) terc-Butyl-4-chlorfenylkarbamát
Směs 12,7 g 4-chloranilinu a 22 g di-terc-butyldikarbonátu v 60 ml dioxanu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do pentanu a sraženina se filtruje za odstředění a suší se. Získá se 22,5 g očekávaného produktu.
b) Směs 11,4 g terc-butyM-chlorfenylkarbamátu v 100 ml etheru se v atmosféře suchého dusíku ochladí na -40 °C přikape se 80 ml, 1,5M roztoku terc-butyllithia v pentanu a směs se míchá 3 hodiny pri -20 °C. Reakční směs se ochladí na -40 °C, během 1 hodiny se přidá roztok obsahující 14 g sloučeniny získané v kroku A v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 4 dny pri teplotě místnosti. Směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a vznikající sraženina se filtruje za odstředění a suší se. Získá se 10,2 g očekávaného produktu, který se použije v dalším kroku bez čištění.
C) 3,5-Dichlor-3-(2,3-dimethoxyfenyl)-l,3-dÍhydro-2H-indol-2-on
0,8 ml pyridinu a potom 1,2 ml thionylchloridu se při teplotě místnosti přidá ke směsi 2g sloučeniny získané v kroku B v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá, dokud se nedokončí rozpouštění. Reakční směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom dvakrát vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (95/5; objemově). Získá se 1,2 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího čištěni.
Příprava 1.8
3,5-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R, = CI; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R» = H; Hal = Cl
A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-{2-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
a) terc-ButyM-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamát
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v kroku B a) přípravy 1.5, z 4-chlor-3-tri45 fluormethylanilinu a di-terc-butyldikarbonátu v dioxanu. Získá se očekávaný produkt ve formě oleje, který tuhne; teplota tání 90 °C.
b) Roztok 4 g terc-butyl-4-chlor-3-trifluormethylfenylkarbamátu v 30 ml etheru se v atmosféře argonu ochladí na -70 °C, přikape se 22 ml 1,5M roztoku terc-butyllithia v pentanu a směs so se míchá 1 hodinu, přičemž se nechá teplota vzrůst na -10 °C a míchá se 2,5 hodiny při -10 °C. Reakční směs se ochladí na -70 °C, přikape se roztok 3,05 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 1.5 v 15 ml tetrahydroťuranu a směs se míchá 1 hodinu, přičemž se nechá teplota vzrůst na -30 °C a potom 16 hodin, kdy se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. K reakční směsi se
přidá nasycený roztok chloridu amonného, ether a tetrahydrofuran se odpaří, získaná vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a ethyl5 acetátu (90/10 objemově). Po krystalizací ze směsi izo-ether/hexan se získá 1,48 g očekávaného produktu o teplotě tání 230 až 231 °C.
B) ;3,5-DÍchlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-trifluonnethyl-l,3-díhydro-2H-indol-2-on
Suspenze 1,3 g sloučeniny získané v kroku A v 8 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, potom se io přidá 0,43 ml pyridinu a potom 0,4 ml thionylchloridu a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se třikrát promyje vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se částečně odpaří ve vakuu na objem 10 ml. Tento roztok se použije v této formě při přípravách 3.17 a 3.18. Příprava 1,9
3,5-Dichlor-3-(2-ehlorfenyl)-6-rnethoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): Rj = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Cl
A) 4-Chlor-3-methoxyanilin
Směs 36 g 2-chlor-5-nitroanizolu a Raneyova niklu ve 150 ml methanolu a 200 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje v Parrově aparatuře 4 hodiny při 35 °C a při tlaku 130 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes Celíte® (křemelinu) a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 28 g očekávaného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
B) N-(4-Chlor-3-methoxyfenyl)-D,L-2-chlormandelamid
Směs 28 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 33,13 g D,L-2-chlormandlové kyseliny v 128 ml 1,2-dichlorbenzenu se 4 hodiny zahřívá na 230 °C, přičemž se voda odstraňuje pomocí Dean-Starkovy aparatury. Reakční směs se částečně odpaří ve vakuu a nechá se krystalizovat. Vznikající krystalický produkt se filtruje za odstředění a promyje se izo-etherem. Získá se 40 g očekávaného produktu.
C) 5-Chlor-3“(2-chlorfenyl)-6-methoxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on g sloučeniny získané v předchozím kroku se rychle přidá k 550 g polyfosforečné kyseliny, směs se zahřívá 8 hodin na 60 °C a nechá se míchat přes noc, přičemž se teplota nechá vrátit na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá ledová voda a vznikající sraženina se filtruje za odstředění a promyje se vodou. Sraženina se převede do ethylacetátu a po suspendování se získaný bílý produkt filtruje za odstředění a promyje se izo-etherem. Získá se 17,2 g očekávaného produktu o teplotě tání 243 až 247 °C.
D) 5-Chlor-3-{2-chlorfenyl)-3-hydroxy-6-methoxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
2,56 g 60% hydridu sodného v oleji se při teplotě místnosti přidá v atmosféře argonu k roztoku 17,2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 220 ml tetrahydrofuranu. Jakmile skončí uvolňování plynu, přidá se 6,85 g dimethyldisuffidu, reakční směsí se probublává vzduch a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu, rozpouštědlo se částečně odpaří, produkt se nechá krystalizovat a vznikající krystaly se filtrují za odstředění. Získá se 6 g očekávaného produktu o teplotě tání 237 až 240 °C,
Ε) 3,5-D ichlor-3-(2-ch lorfeny l)-6-methoxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-On
Suspenze 1,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 20 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni, přidá se 0,375 ml pyridinu a potom 0,33 ml thionylchloridu a směs se míchá 30 minut. Po ukončení reakce se získá suspenze očekávaného produktu, který se sráží v dichlor5 methanu a tato suspenze se použije přímo při přípravách 3.19 a 3.20,
Příprava 1.10
3,6-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-dihydro-2H-indol“2-on ίο (IV): Ri = CH3; R2 = ó-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 6~Chlor-5-rnethyl-3-methylthio-l ,3-dihydro-2H-indol-2-on a 4-chlor-5-methyl-3methy lthio-1,3-dihydro_2H-indol-2-on
8,5 ml chloru se zavede do 320 ml dichlormethanu ochlazeného na -70 °C, potom se během
20 minut při -70 °C přidá roztok 24 ml ethylmethylthioacetátu v 60 ml dichlormethanu a směs se míchá 15 minut při -70 ŮC. Potom se při -70 °C během 30 minut přidá roztok 52,64 g 3-chlor4—methylanilinu v 100 ml dichlormethanu a směs se míchá 1 hodinu 45 minut při -70 °C. Nakonec se při -70 °C přidá 41,3 ml triethylaminu a směs se míchá 1 hodinu dokud teplota nedosáhne teploty místnosti. Reakční směs se dvakrát promyje 250 ml vody, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za vakua. Zbytek se převede do směsi 600 ml etheru a 130 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a míchá se 72 hodin při teplotě místnosti. Nerozpustný produkt se odfiltruje, fáze filtrátu se nechají oddělit stáním, organická fáze se promyje dvakrát vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethan/ethylacetát (85/15, objemově). Získaná směs se znovu chromatograficky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu/ethyíacetátu (95/5, objemově). Izolují se dva izomery.
- 1,16 g méně polárního izomeru, kterým je 6-*chlor-5-methyl-3-m ethy lthio-1,3-dihydro2H-indol-2-on,
- 0,72 g polárnějšího izomeru, kterým je 4-chlor-5-methyl-3-methylthio-l,3-dihydro-2Hindol-2-on.
B) 6-Chlor-5-methyl“lH-indol-2,3-dion
Směs 1,16 g 6“Chlor-5-methyl-3-methylthio-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu získaného vpřed35 chozím kroku a 0,681 g N-chlorsukcinimidu v 100 ml tetrachlormethanu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi 80 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody a potom se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, zbývající vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom gradientem směsi dichormethan/ethylacetát až na poměr 85/15; objemově. Získá se 0,793 g očekávaného produktu o teplotě tání 264 °C.
C) 6-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztok 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví z 0,687 g hořčíku v 1,5 ml etheru a z roztoku 5,35 g l-brom-2-methoxy benzenu v 7,55 ml etheru. Tento roztok se v atmosféře argonu přikape ke směsi 1,4 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 14 ml tetrahydrofuranu, předem ochlazené v ledové lázni a směs se potom míchá, přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Směs se potom pomalu nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného, tetra50 hydroťuran se odpaří ve vakuu, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a ethylacetát se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem
- 75.
a potom směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově). Po krystalizací ze směsi tetrahydrofuran/methanol se získá 1,6 g očekávaného produktu o teplotě tání 266 °C.
D) 3,6-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-l,3-dihydro-2H-indol-2~on
Suspenze 2,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 15 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni, přidá se 1 ml pyridinu a potom 1,09 ml thionylchloridu a směs se míchá 2 hodiny, reakční směs se částečně odpaří ve vakuu na objem asi 10 ml a tento roztok se použije v této formě při přípravách 3.21 a 3.22.
ío Příprava 1.11
3-Brom-5,6-dichlor-3-(2-chlorfenyl}-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R, = Cl; R2 = 6-C1; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Br
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v WO 95/18105 v krocích A), B) a C) přípravy 72.
Příprava 1.12
3.5- Dichlor-3-(2-ethoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R, = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H, Hal = Cl
A) l-Brom-2-ethoxybenzen
Směs 17,5 g 2-bromfenolu, 66 ml diethylsulfátu a 170 ml 10% roztoku hydroxidu sodného se
2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se směs extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 19,6 g očekávaného produktu.
B) 5-Chlor-3-(2-ethoxyfeny l)-3-hydroxy-l ,3-dihydro-2H-indol~2-on
Roztok 2-ethoxyfenyImagnesiumbromidu se připraví z 2,2 g hořčíku v 10 ml etheru a z roztoku 16,5 g sloučeniny připravené v předchozím kroku v 40 ml etheru. Tento roztok se v dusíkové atmosféře přikape ke směsi 5 g 5-chlor-lH-indoI-2,3-dionu v 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota reakčního média udržuje pod 35 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do horkého izo-etheru a nechá se krystalizovat. Vznikající krystalický produkt se filtruje za odstředění, promyje se izoetherem a suší se. Získá se 5,7 g očekávaného produktu o teplotě tání 251 °C.
C) 3,5-Dichlor-3-(2-ethoxyfenyl)-l ,3-dihydro-2H-indol-2-on ml thionylchloridu se při teplotě místnosti přidá ke směsi 3 g sloučeniny připravené v předchozím kroku v 2 ml pyridinu v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem. Po krystalizací z izo-etheru se získá 2,4 g očekávaného produktu o teplotě tání 198 °C.
Příprava 1.13
3.5- Dichlor-3-(2-trifluormexothyfenyI)-l ,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R, = Cl; R2 = H; R3 = OCF3; R4 = H, Hal = Cl
A) 5-Ch lor-3-hydroxy-3-(2-trifluormethoxy feny 1)-1,3-dihvdro-2H-indol-2-on
Roztok 25 g l-brom-2-trifluormethoxybenzenu v 130 ml etheru se přikape ke směsi 2,8 g hořčíku v 20 ml etheru a jakmile dojde k varu, udržuje se. Potom se při 40 °C přidá směs 7,5 g
5-chlor-lH-indole-2,3-dionu v 100 ml tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, IN roztokem hydroxidu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizací ze směsi dichlormethanu a izo-etheru (20/80, objemově) se získá 6,5 g očekávaného produktu, io
B) 3,5-Dichlor-3-(2-trifluormethoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
0,7 ml thionylchloridu se při teplotě nižší, než 20 °C přidá ke směsi 2,7 g sloučeniny připravené v předchozím kroku a směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se dvakrát promyje vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizací z izo-etheru se získá 1,8 g očekávaného produktu o teplotě tání 185 °C.
Příprava 1.14
3,5-Dichlor-3-(2,3-difluorfenyl)-l,3-dihydro-2H-Índol-2-on (IV): R! = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = 3-F; Hal = Cl
A) 5~Chlor-3-(2,3-difluorfenyl)-3-hydroxy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztok 5,6 g 1,2-difluorbenzenu v 50 ml etheru se ochladí na -10 °C, přikape se 31 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se míchá 2 hodiny při -10 °C. Reakční směs se ochladí na
-50 °C, přidá se roztok 4 g 5-chlor-lH-indol-2,3-dionu v 40 ml tetrahydrofuranu a vznikající směs se míchá 12 hodin, přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové, ledu a vody, vznikající směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizací z izo-etheru se získá
2,8 g očekávaného produktu o teplotě tání 248 °C.
B) 3,5-Dichlor-3-(2,3-difluorfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
0,9 ml thionylchloridu se přidá ke směsi 2,8 g sloučeniny připravené v předchozím kroku a 1 ml pyridinu v 30 ml dichlormethanu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem. Získá se 0,9 g očekávaného produktu.
Příprava 1,15
3,5-Dichlor-3-(2,4-dimethoxy feny 1)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV): R, = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 4-OCH3; Hal = Cl
A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztok 2,4-dimethoxyfenylmagnesiumbromidu se připraví z 2,2 g hořčíku v 10 ml tetrahydrofuranu a z roztoku 18 g l-brom-2,4-dimethoxybenzenu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přikape ke směsi 5g 5-chlor-lH-índoí-2,3-dionu v 50 ml tetrahydrofuranu a potom se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakění směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z horkého izo-etheru se získá 7,2 g očekávaného produktu.
-77CZ 300917 B6
B) 3,5-Dichlor-3-(2,4-dimethox>feny 1)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
Směs 2,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,6 ml pyridinu v 20 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu pod 10 ’C a přikape se 0,6 ml thionylchloridu a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se promyje dvakrát vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se očekávaný produkt a použije se v této formě při přípravách 3.38 a 3.39. Příprava 1.16
3,5-Dichlor-3~( 1,3-benzodioxol-4-y l)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ίο (IV): R, = Cl; R2 = H; R3 + &, = 2,3-0-<H20-; Hal = Cl
A) 4-Brom-l ,3-benzodioxol
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6 413-6 414.
B) 5-Chlor-3-( 1,3-benzodioxoM-y l)3-hydroxy-l ,3-dihydro-2H-indol-2-on
Roztok 1,3-benzodioxoM-ylmagnesiumbromidu se připraví z 0,85 g hořčíku v 10 ml tetrahydrofuranu a z roztoku 6,7 g sloučeniny připravené v předchozím kroku v 40 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se přikape při teplotě nižší, než 40 °C ke směsi 3 g 5-chIor-lH-Índol-2,3dionu v 50 ml tetrahydroťuranu a vznikající směs se potom míchá 1 hodinu. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z dichlormethanu se získá 1,12 g očekávaného produktu o teplotě tání 271 °C.
C) 3,5-Dichlor-3-( 1,3-benzodioxoM-yl)-l ,3-dihydro-2H-indol-2-on
0,3 ml thionylchloridu se při teplotě nižší, než 25 °C přidá ke směsi 1,1 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,4 ml pyridinu v 20 ml dichloremthanu a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se promyje dvakrát vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z dichlormethanu se získá 0,62 g očekávaného produktu o teplotě tání 241 °C.
Příprava 1.17
3,5,6-Trichlor-342-methoxyfenyl)-l,3dihydro-2H-indol-2-on (IV): Rj = Cl; R2 = 6-€I; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 5,6-Dichlor-l H-indol-2,3-dion
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703 nebo podle postupu popsaného v J. Org, Chem., 1952, 17, 149-156.
B) 5,6-Dichlor-3-hydroxy-3-(2-methxyfenyl}-l >3-dihydro-2H-indol-2-on
5,57 g l-brom-2-methoxybenzenu se přikape k suspenzi 0,72 g hořčíku v 15 ml etheru obsahujícím několik krystalků jodu a jakmile nastane var, udržuje se. Po ukončení přidávání se reakční směs zahřívá 2 hodiny k varu. Potom se přidá suspenze 2,7 g 5,6-dichlor-lH-Índol-2,3-dionu v 30 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochla45 zení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do směsi vody, ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v horkém izo-etheru a vznikající sraženina se filtruje za odstředění a promyje se etherem. Získají se 3 g očekávaného produktu.
óů
C) 3,5,6-Trichlor-3-(2-methoxyfenyl)-l,3-dihydro-2H-inclol-2-on
Suspenze 1,5 g sloučeniny připravené v předcházejícím kroku v 30 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a přidá se 0,56 ml pyridinu a potom 0,5 ml thionylchloridu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou na neutrální pH a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,5 g očekávaného produktu ve formě pény, která se použije v této formě.
Příprava sloučenin vzorce V
JO
Příprava 2.1 a)
Hydrochlorid (2S,4R)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu (V), HCl: R5 = N(CH3)2;RÍ = H
A) (2S,4R}-l-(terc-Butoxykarbonyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pynOlidinkarboxamid
Směs 11,2 g (2S,4R)-l-(terc-butoxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 8,45 ml DIPEA a potom 21,2 g BOP a vznikající směs se míchá 10 minut. Pomocí probublávání se přidá plynný dimethylamin a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se částečně odpaří ve vakuu na objem 20 ml a nerozpustná látka se odfiltruje. Filtrát se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově) a získaný produkt se znovu chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově). Získá se 11,1 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid (2S,4R)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu
Směs 6,9 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 69 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do etheru a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tento krok se opakuje několikrát. Získají se 4 g očekávaného produktu.
Příprava 2.1 b)
Trifluoracetát (2S,4R)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu (V): CF3COOH: Rs = NfCH^; R* = H
Roztok 2,1 g sloučeniny získané v kroku a přípravy 2.1 a) v 5 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 10 ml trifluoroctové kyseliny a tato směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do dichlormethanu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tento krok se opakuje několikrát. Získá se očekávaný produkt a použije se přímo při přípravách 3.1 a 3.2.
Příprava 2.2 (2S,4R)--2-(Azetidin-l-ylkarbonyl)4-hydroxypyiTolidin w· «.--«$> -.«.-Η.
A) (2S,4R)-l-(Benzyloxykarbonyl)-2-(azetidin-l-ylkarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin
Připraví se roztok 5 g (2S,4R) (benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 50 ml dichlormethanu a 10 ml dimethylformamidu, přidá se 2,7 g HOBT a potom 4,15 g DCC a vznikající směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C,
-29CZ 300917 B6 přidají se 2 g azetidinu a tato směs se míchá 12 hodin, přičemž se nechá teplota vzrůst na teplotu místnosti. Vznikající sraženina se odfiltruje, filtrát se promyje dvakrát nasyceným roztokem uhličitanu sodného, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný olej se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsi dichlormethan/methanol (95/5, objemově). Získá se 2,1 g očekávaného produktu.
B) (2S,4R)-2-( Azetidin-1 -y lkarbony l)-4-hydroxypyrrolidin
1,8 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,58 g palladia na uhlí v 80 ml ethanolu se přes noc hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes io křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 0,9 g očekávaného produktu.
Příprava 2.3
Hydrochlorid (28,4R)-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu (V): HCI: R5 = N(CH3)2; R5 = CH3
A) (2S,4R)-l-(terc-ButoxykarbonyI)-4-methoxy-N,N-dimethyl“2-pyrrolidinkarboxamid
Roztok 6,5 g sloučeniny získané v kroku a přípravy 2.1 a) v 70 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C, po částech se přidá 1,2 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá 30 minut při 0 °C.
Přikape se roztok 2,35 ml methyljodidu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se nechá ohřívat na teplotu místnosti. Přidá se 5 kapek vody a reakční směs se neutralizuje přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a odpaří se ve vakuu. Zbývající voda se odstraní azeotropicky přidáním benzenu a získaná směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (96/4, objemově). Získá se 6,1 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid (2S,4R)-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pynOlidin-karboxamidu
Směs 6,1 g sloučeniny připravené v předchozím kroku a 65 ml 4N roztoku chlorovodíku v etheru se míchá 2 hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do dichlormethanu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tato operace se provede několikrát. Získá se 4,45 g očekávaného produktu.
Příprava 2.4
T rifluoracetát (2S,4R)-4-ethoxy-N,N-dimethy l-2-pyrrolidinkarboxamidu (V): CF3COOH: R5 = N(CH3)2; R« = -CH2CH3
A) (2S,4R)-l-(terc-Butoxykarbonyl)-4-ethoxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina
1,72g 60%hydridu sodného voleji se v dusíkové atmosféře přidá kroztoku 5g (2S,4R)-140 (terc-butoxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 100 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 3,27 g ethyljodidu a směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a míchá se 18 hodin, přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 5% roztoku hydrogensíranu draselného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,5 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) (2S,4R)-l-(terc-Butoxykarbonyl)-4-eth0xy-N,N-dimethyl-2“pyrrolidinkarb0xamid
3,5 g triethylaminu a potom 7,6 g BOP se přidá k roztoku 4,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 100 ml dichlormethanu a tato směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Probublává se plynný dimethylamin a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, 5% roztokem hydrogensíranu draselného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (95/5, objemově). Získají se 2 g očekávaného produktu ve formě oleje.
C) Triťluoracetát (2S,4Rpf-ethoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu
Roztok 2 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 10 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 10 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do dichlormethanu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tato operace se zopakuje několikrát. Získají se 2 g očekávaného produktu.
Příprava 2.5
Hydrochlorid (2S,4S)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu (V): HCI: R5 = N(CH3)2; R$ = H
A) (2S,4S)-l-(terc-Butoxykarbonyl)“4“hydroxy-2“pynOlidinkarboxylová kyselina
13,2 g di-terc-butyldikarbonátu se přidá ke směsi 4 g (2S,4S)—4—hydroxypyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 50 ml 10% roztoku triethylaminu v methanolu, a směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakění směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 40 ml vody a okyselí se na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, získaná směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 7,5 g očekávaného produktu.
B) (2S,4S)-l-(terc-Butoxykarbonyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid
Směs 7,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 100 ml dichlormethanu se ochladí na 4 °C a potom se přidá 14,4 g BOP a směs se míchá 30 minut při 4 °C. Potom se pomocí probublávání přidá plynný dimethylamin po dobu 10 minut a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakění směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogensíranu draselného, 5% roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (93/7, objemově). Získá se 2,4 g očekávaného produktu.
C) Hydrochlorid (2S,4SHUhydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamidu
Směs 2,4 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 15 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se míchá 2 hodiny při 4 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu bez zahřívání, zbytek se převede do etheru a vznikající sraženina se odfiltruje za odstředění. Získá se 0,9 g očekávaného produktu. Příprava 2.6 terc-Butyl-2-[[(3R,5S)-5-[(dimethylamÍno)karbonyl]-3-pyrroíidinyl]oxy]acetát (V): Rs*N(CH3)2; R, - -CH2COOC(CH3)3
A) (2S,4R}-l-(Benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid
Směs 15 g(2S,4R>-l-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny,
7,64 g HOBT a 11,65 g DCC v 250 ml DCM se míchá-1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs ochladí v ledové lázni, 10 minut se probublává plynný dimethylamin a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Nerozpustná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do nasyceného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu ve formě oleje.
1
B) terc-Butyl-2-[[(3R,5S)l-[(benzyloxykarbonyl)-5-[(dimethylamÍno)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]acetát
Směs 5 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 3 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu v 100 ml benzenu se ochladí na 0 °C, přidá se 50 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, potom se přikape 5 g terc-butylbromacetátu a směs se intenzivně míchá 30 minut. Reakční směs se zředí směsí benzen/dichlormethan, fáze se oddělí usazením, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 6,3 g očekávaného produktu ve formě oleje.
io
C) terc^Butyl-2-[[(3R,5S)-5-[(dímethylamino)karbonyl]-3-pyrroIidinyl]oxy]acetát
Směs 6,3 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,7 g palladia na uhlí v 200 ml ethylacetátu se 3 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří na polovinu objemu ve vakuu. Získá se roztok očekávaného produktu, který se použije při přípravách 3.43 a 3.44.
Příprava 2.7
3-{4-morfoIiny l)propionát (3 R,5 S)-5-[(dimethylamino)karbony l]-3-pyrrolidinu (V):Rj--N(CHj), ; R^-COCÍtCH,-!^_
A) Benzy 1—(2S,4R)-4-(akryIoyloxy)2-[(dimethylamino)karbony 1]-1 -pyrrolidinkarboxylát
Směs 5 g sloučeniny získané v kroku a přípravy 2.6 a 2,31 g triethylaminu v 100 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a přikape se 1,6 ml akryloylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Reakční směs se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 5,5 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) Benzy 1—(2S,4R)-2-[(dimethylamino)karbony]p1-[[3-(4-morfolinyl)propanoyI]oxy]-lpyrrolidinkarboxylát
0,265 g chloridu železitého a potom 2,13 g morfolinu se přidá k roztoku 5,5 g sloučeniny získané v předchozím kroku ve 100 ml dichlormethanu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem síranu sodného, fáze se oddělí stáním aroz30 pouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethanu a methanolu (94/6, objemově). Získá 4,5 g očekávaného produktu ve formě oleje.
C) 3-(4~morfolínyl)propionát(3R,5S)-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinu
Směs 4,2 g sloučeniny získané v předchozím kroku a 0,45 g palladia na uhlí v 200 ml ethylacetátu se hydrogenuje 3 hodiny při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu na polovinu objemu. Získá se roztok očekávaného produktu, který se v této formě použije pri přípravě 3.45.
Příprava sloučenin vzorce II
Přípravy 3.1 a 3.2 (2S,4R)-1 -[5-Chlor-'3-(2-inethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol~3-y 1]—4-hydroxy N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a ízomer B (ΙΪ): Ri - Cl; R2 = H; R3 - OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R$ = H
7Ί
Sloučenina získaná při přípravě 2.1 b) se rozpustí v 5 ml dichlormethanu, přidá se 1,62 g triethylaminu a potom suspenze 2,2 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Během 24 hodin se za míchání přidá třikrát 0,8 g triethylaminu. Po ukončení reakce vzniká velké množství sraženiny. Sraženina se odfiltruje za s odstředění a převede se do směsi obsahující 5% roztok uhličitanu draselného a 100 ml ethylacetátu obsahujícího 10 ml methanolu, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se částečně odpaří ve vakuu. Vznikající sraženina se odfiltruje za odstředění a získá se 0,875 g izomeru A. Odstředěné matečné louhy se spojí a chromatograficky se čistí na alumině za eluce ío gradientem směsí dichlormethanu a methanolu (96/4, objemově) až 95/5, objemově). Dva izomery se oddělí:
méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.1, poskytující dalších 0,359 g; teplota tání
265 až 268 °C. a25D = +180° (c = 0,16; chloroform);
- polárnější izomer je izomer B: sloučenina z přípravy 3.2, která se rekrystalizuje ze směsi 15 dichlormethan/izo-ether a získá se 0,72 g, obsahujících 0,15 mol izoetheru. α 0 = -193,7° (c = 0,16, chloroform).
Přípravy 3.3 a 3.4 (2S,4R)-l-[5-Chlor-3-(2-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N20 dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): R, - Cl; R2 = H; R3 = Cl; IL, = H; R5 = NíCH^; R« = H
0,8 g sloučeniny získané v přípravě 2.1 a) a potom 3,5 ml DIPEA se při teplotě místnosti přidá ke 25 směsi 3 g sloučeniny získané při přípravě 1.2 v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, třikrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na sílikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5,
3ú objemově). Oba izomery se oddělí:
méně polární, izomer A: sloučenina z přípravy 3.3, která se ještě jednou chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5; objemově) a získá se 0,182g produktu.
a25D ~ +235,3° (c - 0,15; chloroform);
polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.4, která se chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5; objemově). Po krystalizaci ze směsi dichlormethan/izo-ether se získá 0,68 g produktu o teplotě tání = 266 až 267 °C.
a25D = -225,6° (c - 0,117; chloroform).
Přípravy 3.5 a 3.6 (2 S, 4 R)-l-[5-Methy 1-3-( 2-methoxyfeny l)-2-oxo-2,3-dihydro-l H-indol-3-y l]-4-hydroxyN,N-dÍmethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): R, - CH3; R2 = H; R3 = OCH3; IL, = H; Rs = N(CH3)2; R$ = H
3,5 ml DIPEA a potom 1 g sloučeniny získané v přípravě 2.1 a) se přidá ke směsi 1,5 g sloučeniny získané v přípravě 1.3 v 15 ml dichlormethanu a 3 ml tetrahydrofuranu a tato směs se míchá
5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, třikrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4, objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A; sloučenina z přípravy 3.5, která se krystalizuje ze směsi dichlormethan(izo-ether. Získá se 0,183 g sloučeniny o teplotě tání 257-258 °C. a d = +151,6° (c = 0,122; chloroform);
polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.6, která se chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3; objemově). Získá se 0,498 g sloučeniny, která se použije bez dalšího čištění.
io Přípravy 3.9 a 3.10 (2S,4R)-l-[3-(2-Methoxyfenyl)-5-trifluormethoxy-2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4hydroxy-N,N-dÍmethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): R, = OCF3; R2 = H; R3 = OCH3; R, = H; R5 = N(CH3)2; R$ = H 15 ml DIPEA a potom 1,26 g sloučeniny z přípravy 2.1 a) se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 1.4 v dichlormethanu a tato směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na alumině za eluce dichlormethanem a potom gradientem směsi dichlormethan/methanol až (95,5/4,5, objemově). Oba izomery se oddělí:
méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.9, která se krystalizuje z izoetheru a získá se 0,09 g produktu o teplotě tání 231 až 233 °C. a25D = +152’ (c = 0,123; chloroform);
polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.10, získá se 0,323 g produktu; teplota tání = 219 až 220 °C. a25D = = -220° (c = 0,11; chloroform).
Přípravy 3.11 a 3.12 (2S,4R)-H5-Ohlor-3-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-2-úxo-2,3-dihydro-lH-indoI-3-yI]--4hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): R, = Cl; R2 = 6-€H3; R3 = OCH3; R4 = H; Rs = N(CH3)2; R5 = H
Roztok sloučeniny získané při přípravě 1.5 v dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 2,25 ml DIPEA, potom 0,83 g sloučenin z přípravy 2.1 a) a tato směs se míchá 12 hodin přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5; objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.11, která se krystalizuje z izo-etheru za získání 0,139 g produktu o teplotě tání = 260 až 261 °C. a25D ~ - +162,50 (c = 0,144; chloroform);
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.12, získá se 0,606 g produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Ί/1
Přípravy 3.13 a 3.14 (2S,4R)-l-[3-(2-Chlorfenyl)-5,6-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pynolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): R, = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = NfCH^; R^ = H
Roztok sloučeniny získané při přípravě 1,6 v dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 0,6 ml DIPEA, potom 0,7 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) a tato směs se zahřívá přes noc, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 5% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5, objemově). Oba izomery se oddělí:
méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.13.
polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.14, získá se 0,363 g sloučeniny ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Přípravy 3.15 a 3.16 (2$,4R)~l-[5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyfenyl)“2“Oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R7 = 3OCH3; R5 = N(CH3)2; R« = CH3
1,71 ml DIPEA a potom 0,75 g sloučeniny získané při přípravě 2.3 se při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,1 g sloučeniny získané při přípravě 1.7 v 20 ml dichlormethanu a tato směs se
3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na alumině za eluce gradientem směsi dichlormethan/methanol (98,5/1,5; objemově) až (98/2; objemově). Oba izomery se oddělí:
- méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.15, získá se 0,32 g produktu polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.16, která se rekrystalizuje zizoetheru za získání 0,49 g produktu; teplota tání = 235 až 237 °C a25o = = -160,7° (c = 0,102; chloroform).
Přípravy 3.17 a 3.18 (2S,4R)-l-[5-Chlor-342-methoxyfenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo_2,3-dihydro-lH-indol-3yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II) R, - Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = CH3; Rs - N(CH3)2; R« = CH3 40
2,5 ml DIPEA a 0,870 g sloučeniny získané při přípravě 2.3 se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 1.8 v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na alumině za eluce gradientem směsi dichlormethan/methanol (98,5/1,5; objemově). Oba izomery se oddělí:
méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.17, která se krystalizuje z dichlormethanu a získá se 0,23 g produktu; teplota tání = 291 až 293 °C a25D = +131,6° (c = 0,12; chlorofoím);
polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.18, která se sráží z hexanu a získá se 0,44 g produktu o teplotě tání 138 až 140 °C a”D = -157,1° (c = 0,098; chloroform).
Přípravy 3.19 a 3.20 (2S,4R}H-[5-Chlor-3-{2-chlorfeny l)-6-methoxy-2--oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-y l]-4methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B ίο (II) R, = Cl; R2 = Ó-OCH3; R3 = Cl; R< = H; R5 = N(CH3)2; R$ = CH3
1,5 g sloučeniny z přípravy 2.3 se atmosféře argonu přidá k suspenzi sloučeniny získané v přípravě 1.9 v dichlormethanu, potom se přikape roztok 1,8 g DIPEA v 2 ml dichlormethanu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do
5% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným, ethylacetát se částečně odpaří a vznikající sraženina se nechá krystalizovat a odfiltruje se za odstředění. Izomer se oddělí:
izomer A: sloučenina z přípravy 3.19, získá se 0,581 g sloučeniny o teplotě tání = 249 až
2 50 °C.
a25D = = +202,5° (c = 0,12; chloroform).
Odstředěné louhy se chromatografícky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově). Takto se izoluje druhý izomer:
- polárnější izomer B: sloučenina z přípravy 3.20, po krystalizaci ze směsi dichlormethan/ethylacetát se získá 0,519 g sloučeniny o teplotě tání - 243 až 244 °C a2s0 = -221,8° (c = 0,13; chloroform).
Přípravy 3.21 a 3.22 (2S,4R}-l-[6--Chlor-3-(2-methoxyfenyI)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydrO”lH-indol-3-yl]-4“ methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrroIidinkarboxarnid, izomer A a izomer B (II): Rj = CH3; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; Ré = CH3
5,5 ml DIPEA a potom 1,85 g sloučeniny získané při přípravě 2.3 se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 1.10 v dichlormethanu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, dvakrát vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromato40 grafie na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (99/1; objemově) až (98/2; objemově). Oba izomery se oddělí:
méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.21, po krystalizaci z izo-etheru se získá 0,7 g sloučeniny o teplotě tání 264 °C a25D = = +183°(c = 0,1; chloroform);
polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.22, po krystalizaci z izo-etheru se získá 1,275 g sloučeniny o teplotě tání 245 °C a2SD = -195,l°(c = 0,12; chloroform).
CZ 300917 Bó
Přípravy 3.23 a 3.24 (2S,4R)-l-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol~3-yl]-4-ethoxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): R,= Cl; R2= H; R3= OCH3 R4= H; R5 = N(CH3)2; R = -CH2CH3
Směs 2,15 g sloučeniny získané při přípravě 1.1, 2 g sloučeniny získané při přípravě 2.4 a 1,4 g triethylaminu v 50 ml tetrahydroňiranu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se io odpaří ve vakuu, zbytek se převede do vody a extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do směsi dichlormethan/ethylacetát (50/50; objemově), zahřeje se k varu a nechá se stát. Vyloučená sraženina se filtruje za odstředění a izoluje se:
- izomer A: sloučenina z přípravy 3.23, získá se 1,1 g produktu; teplota tání = 236 °C a25o = +109° (c = 0,22; chloroform).
Odstředěné louhy se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (97/3; objemově) a oddělí se druhý izomer:
- polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.24, získá se 1 g sloučeniny; α25ο = -164° (c = 0,25; chloroform).
Přípravy 3.25 a 3.26 (2S,4R)-l-[5“Chlor-3-(2,3-dimethoxyfenyl}-2-Oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yrp4-hydroxy25 N,N-dimethyl-2-pyrroIidinkarboxamÍd, izomer A a izomer B (II) Rt = CI; R2 = H; R3 = OCH3; R4 - 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; Ré = H
2,5 ml DIPEA a potom 1 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) se při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,6 g sloučeniny získané při přípravě l.l v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Vznikající sraženina odpovídající izomerů A níže, se odfiltruje za odstředění. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chro35 matografie na silikagelu za eluce gradientem směsi (99/1; objemově) až (93/7; objemově). Oddělí se oba izomery:
méně polámí je izomer A: sloučenina z přípravy 3.25, která se krystalizuje ze směsi dichlormethan/izo-ether; teplota tání = 261 až 263 °C a“D = = +119,3° (c = 0,135; chloroform) polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.26, která se rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/izoether a získá se 0,94 g produktu; teplota tání = 167 až 169 °C.
a25D = -168,6° (c = 0,172; chloroform).
Přípravy 3.27 a 3.28 (2S,4R)-l-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (íl): R, = CI; R2 = 6-C1; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; = H
Π
1,6 g sloučeniny získané v přípravě 1.11 a potom 2,13 ml DIPEA se při teplotě místnosti přidá ke směsi 0,8 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) v 15 ml dichlormethanu a směs se míchá 15 minut pri teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormeth/methanol (95/5; objemově). Oddělí se oba izomery:
méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.27, která se krystalizuje z izo-etheru za io získání 0,08 g produktu; teplota tání > 260 °C.
a23D - = +219,4° (c = 0,103; chloroform) polárnější je izomer B: sloučenina z přípravy 3.28, získá se 0,661 g sloučeniny, která se použije bez čištění.
Přípravy 3.29 a 3.30
Methyfc(2S,4R}-1-[5-chlor-3-(2“methoxyfenyl)-2“OXO-2,3-dihydro-1 H-indol-3-y l]-4hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylát, izomer A a izomer B (II): Rj - Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; Ré = H ml DIPEA a potom 1,64 g hydrochloridu methyI-(2S,4R)-4~hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylátu se pri teplotě místnosti přidá ke směsi 1,4 g sloučeniny získané pri přípravě 1.1 v 20 ml dichlormethanu a směs se míchá 12 hodin pri teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3, objemově). Oba izomery se oddělí:
méně polární izomer je izomer A: sloučenina z přípravy 3.29, získá se 0,3 g produktu;
teplota tání 234 až 235 °C; a25D = +143,3° (c = 0,136; chloroform);
polárnější izomer je izomer B: sloučenina z přípravy 3.30, která se rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/izo-ether/hexan a získá se 1,1 g produktu, a25D = -199,1° (c = 0,112; chloroform). Příprava 3.31
Methy l-(2S,4R)-l-[5-chlor-3“{2-methoxyfenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3yl]-4-hydroxy~2-pyrrolidinkarboxylát, směs dvou diastereoizomerů (II): Ri = Cl; R2 = 6-CH3; R3 - OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; R^ = H
Roztok sloučeniny získané při přípravě 1.5 v dichlormethanu se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi 20 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dichlormethanu, při teplotě místnosti se přidá 0,715 g hydrochloridu methyl-(2S,4R)-4-hydroxy-2-pyrrolÍdinkarboxylatu, potom 0,8 g triethylaminu, a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (50/50, objemově). Získá se 1,8 g směsi dvou diastereoizomerů.
Příprava 3.32 (2S,4S)-l-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)2~oxo-2,3-dihydr0-l H-indol-3-yI]^l~hydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, směs dvou diastereoizomerů
Λ (II): Rj = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = NÍCH^; R<, = H
Směs 4,6 g sloučeniny získané při přípravě 2.5 v 50 ml dichlormethanu se ochladí na 4 °C, přidá
2,7 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 a potom 5 ml triethylaminu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově). Získá se směs dvou diastereoizomerů.
Příprava 3.33 (2S,4R)-l-[5^Chlor-3-(2-ethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-4iydroxy-N,Ndimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; Ró = H
1,38 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) a potom 1,46 g DIPEA se přidá k roztoku 2g sloučeniny získané při přípravě 1.12 v 20 ml dichlormethanu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5, objemově). Oba diastereoizomery se oddělí a polárnější sloučenina se odpaří a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu/ethylacetátu (60/40, objemově) a potom směsí dichlormethanu a methanolu (94/6, objemově). Získá se
0,726 g očekávaného produktu.
Přípravy 3.36 a 3.37 (2S,4R)-l-[5-Chlor-3-(2,3-difluorfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN, N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): Rj = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = 3-F; R5 - NÍCH^; R, = H
Směs 0,4 g sloučeniny získané při přípravě 1.14, 0,3 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) a
O, 45 g DIPEA v 20 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vznikající sraženina odpovídající izomeru A, který je méně polární při chromatografií na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově) (sloučenina z přípravy 3.36), se odfiltruje za odstředění. Odstředěné louhy se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do směsi ethylacetát/aceton, vznikající směs se nechá 12 hodin v chladu a sraženina, opět odpovídající izomeru A, se odfiltruje za odstředění. Odstředěné louhy se promyjí vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově). Izoluje se druhý izomer:
polárnější izomer B: sloučenina z přípravy 3.37, získá se 0,1 g produktu, a2!D = -231° (c = 0,16; chloroform).
Přípravy 3.38 a 3.39 (2S,4R>-l-[5-Chlor-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-“3-yl]-4-hydroxyN,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxarnid, izomer A a izomer B (II): Rj = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 4-OCH3; R5 = N(CH3)2; R, = H
1,5 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 1.15 a 1 ml triethylaminu v 20 ml dichlormethanu a tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a in rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografícky čistí na alumině za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethan/methanol (98/2, objemově). Oddělí se oba izomery:
méně polární izomer A: sloučenina z přípravy 3.38 polárnější izomer B: sloučenina z přípravy 3.39, získá se 0,26 g produktu a25D =-157° (c = 0,15; chloroform).
Příprava 3.40 (2S,4R)-l-[5-Chlor-3-(l,3-benzodioxol“4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH“indol-3-yl]-4hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamÍd, levotočivý izomer io (II): R, = Cl; R2 = H; R3 + R4 = 2,3-OCH2O-; R5 = N(CH3)2; R* = H
Směs 1,7 g sloučeniny získané při přípravě 1.16, 0,9 g sloučeniny získané při přípravě 2.1 a) a l ml DIPEA v 20 ml dichlormethanu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografícky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3, objemově). Oba diastereoizomery se oddělí a polárnější sloučenina se odpaří. Získá se 0,42 g očekávaného produktu.
a25D = -108° (c = 0,12; chloroform).
Přípravy 3.41 a 3.42 (2S,4R)-l-[5,6-Dichlor-3-(2-methoxyfenyl)-2~OXO-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxyN, N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, izomer A a izomer B (II): R, = Cl; R2 = 6-C1; R3 = OCH3; &, = H; R5 = N(CH3)2; R$ = H
Směs 1,57 g sloučeniny získané při přípravě 1.17, 1,45 g sloučeniny získané při přípravě 2,1 a) a
O, 8 ml DIPEA v 15 ml dichlormethanu se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Vznikající sraženina, odpovídající izomerů A, který je méně polární při chromatografií na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově), se odfiltruje za odstředění. Odstředěné louhy se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu draselného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově). Izolují se oba izomery:
- méně polární izomer A, sloučenina z přípravy 3.41, která se krystalizuje ze směsi izoether/methanol a získá se 0,295 g produktu o teplotě tání 261 až 262 °C polárnější izomer B: sloučenina z přípravy 3.42, získá se 0,74 g produktu.
Přípravy 3.43 a 3.44 terc-Buty 1—2—[[(3 R,5S)-1 -[5-chlor-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1 H—indol—3—yl]— 5-[(dimethylamino)karbonyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]acetát, izomer A a izomer B (II): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Rs = N(CH3)2; R$ - -CH2COOC(CH3)3
2 00 ml tetrahydrofuranu, 1,87 g triethylaminu a potom 4,5 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 se přidá k roztoku sloučeniny získané při přípravě 2.6 a směs se nechá 48 hodin zahřívat k varu pod zpětným chladičem. Produkt se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6, objemově). Izomery se oddělí:
méně polární je izomer A: sloučenina z přípravy 3.43, získá se 1 g produktu polárnější izomer je izomer B: sloučenina z přípravy 3.44, získá se 3 g produktu ve formě oleje.
a2SD = -154° (c = 0,3 7; chloroform).
Příprava 3.45 (3R,5S>-l-[5-Chlor-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dÍmethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl-3-(4-morfoliny!)propanoát, směs dvou diastereoizomerů (Π): Rj - Cl. R, = H. R, - OCH,; R< - H; R,»-N(CH,),. R, - -CO-CHjCHj- _β
Roztok 3 g sloučeniny získané při přípravě 1.1 v 100 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku ío sloučeniny získané při přípravě 2.7 v ethylacetátu a směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti.
Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (92/8, objemově). Získá se 4,2 g očekávaného produktu ve formě pěny.
Příklad 1 (2S,4R)-l-[5-jChlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3_dihydro-1 H-indol-3-yl]^l-hydroxy-N,N-dimethYl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer,
0,25 izoether (la): Ri = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R$ = H; R7 = 2-OCH3; R« = OCH3
Směs 0,67 g sloučeniny získané v přípravě 3.2 (izomer B) v 10 ml dimethylformamidu se ochladí v atmosféře argonu na 0 °C, přidá se 0,069 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá dokud neustane uvolňování plynu. Potom se přidá 0,404 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 5% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na alumíně za eluce směsí dichlormethan/methanol (99/1, objemově). Po krystalizací ze směsi dichlormethan/izo-ether se získá 0,565 g očekávaného produktu. a25D = -200° (c = 0,26; chloroform).
'H NMR: DMSO-dó + TFA, 360 k (87 °C): δ (ppm): 1,6: mt: 2H; 2,1 až 3,1: m: 8H; 3,35: s: 3H; 3,7:5: 3H; 3,9: s: 3H; 4,4: mt: 1H;4,6: mt: IH; 6,6 až 8,1: m: 10H.
Příklad 2 (2S,4R)-l-[5-Chíor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-0xo-2,3-díhydro-1 H-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (la): Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = 2-OCH3; R7 = 2-OCH3;
r8 = och3
0,04 g 60% hydridu sodného v oleji se přidá při teplotě místnosti v atmosféře argonu k roztoku 45 0,559 g sloučeniny připravené v příkladu 1 v 6 ml dimethylformamidu a míchání pokračuje, dokud neustane uvolňování plynu. Potom se přidá 0,11 ml methyljodidu a směs se míchá
24hodin při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,04g 60%hydridu sodného voleji, potom 0,33 ml methyljodidu a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem
-41 cz 300917 B6 chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (98/2, objemově). Po krystalízaci ze směsi dichlormethan/izoether se získá 0,082 g očekávaného produktu o teplotě tání 189 až 191 °C.
Příklad 3 (2S,4R)-l-[5^Chlor-342-chlorfenyl)-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro1 H-indol-3-yl]^4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer io (la): Ri = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 - H; R5 = N(CH3)2; R* = 2-OCH3; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Směs 0,567 g sloučeniny získané při přípravě 3.4 (izomer B) v 5,5 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C v atmosféře argonu a přidá se 0,062 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá 10 minut. Přidá se 0,338 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda, vznikající směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky Čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2; objemově). Po krystalízaci z izo-etheru se získá 0,647 g očekávaného produktu o teplotě tání 254 až 256 °C. a25D = -250° (c = 0,142; chloroform).
Příklad 4 (2 S,4R)-l-[5-Ch lor-3-(2-chlorfeny 1)-1-((2,4-dimethoxy feny l)sulfony l]-6-methoxy-2-oxo2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (la): Rt = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 - Cl; R4 = H; R3 = N(CH3)2; R* = H; R7 - 2-OCH3; R8 = OCH3
0,072 g 60% hydridu sodného v oleji se v atmosféře argonu při teplotě místnosti přidá k suspenzi 0,719 g sloučeniny získané v přípravě 3.20 (izomer B) v 7 ml dimethylformamidu a směs se míchá, dokud neustane uvolňování plynu. Přidá se 0,390 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 5% roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylacetátem a potom dichlormethanem, organické fáze se odděleně promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědla se Částečně odpaří ve vakuu do bodu krystalizace. Vznikající sraženina se odfiltruje za odstředění a získá se 0,735 g očekávaného produktu o teplotě tání 283 až 288 °C.
a2íD = -266,3° (c - 0,11; chloroform).
Příklad 5 (2S,4R)~I-[5-ChIor-l-[(3,4-dimethoxyfenyl)sulfony1]-3-(2-Tnethoxyfenyl}-2-oxo-2,3-dihydro-1 H- indol-3 yl]^l-hydroxy-N.N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer (la): R, = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Rs = N(CH3)2; R6 - H; R7 - 2-OCH3; R8 = OCH3
Roztok 0,043 g sloučeniny získané v přípravě 3.2 (izomer B) v 1 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře ochladí na teplotu -30 °C, a ke směsi se přidá roztok 0,22 g tercbutoxidu drasel50 ného v 1 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 15 minut, přičemž se teplota nechá vzrůst na 0 °C.
Potom se za míchání přidá roztok 0,035 g 3,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu v 1 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti a směs se 2 hodiny a 15 minut zahřívá na 30 °C. Přidá se 0,1 g PS-Trisaminu a směs se míchá 1 hodinu 15 minut při teplotě
CZ 3W917 B6 místnosti. Za míchání se přidá 1 ml dichlormethanu a 1 ml vody, vodná fáze se potom odfiltruje přes filtr Whatman FT 5,0 μ PTFE a organická fáze se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethan/ethylacetát (90/10; objemově) až (70/30; objemově) a nakonec směsí dichlormethan/methanol (99/1;
objemově) až (96/4; objemově). Získá se 0,026 g očekávaného produktu. MH+ = 629.
Příklady 7 a 8 (2S,4S)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimeth0xyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-diío hydrcHlH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer a pravotočivý izomer (la): R, = Cl; R2 - H; R3 = 2-OCH3; R4 = H; Rs = N(CH3)2; R<, = H; R7 = 2-OCH3; Rg = OCH3
Směs 0,82 g sloučeniny získané při přípravě 3.32 (směs diastereoizomerů) v 5 ml dimethylformamidu se atmosféře dusíku ochladí na 4 °C, přidá se 0,076 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se míchá 30 minut při 4 °C, Přidá se 0,451 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 50 ml vody, vznikající směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na alumině za eluce směsí dichlormethan/methanol (99,2/0,8; objemově). Izolují se dva diastereoizomery:
méně polární, sloučenina z příkladu 7, po krystalizaci z hexanu se získá 0,122 g produktu o teplotě tání 151 °C cl25d = -15° (c = 0,1; chloroform) polárnější je sloučenina z příkladu 8, která se získá po krystalizaci ze směsi dichlormethan/izoether; teplota tání = 283 °C a25D = +140° (c = 0,1; chloroform).
Podle postupů popsaných v příkladech výše, ze sloučenin vzorce II popsaných v přípravách 3 a 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu, se připraví sloučeniny podle předkládaného vynálezu uvedené v tabulce I níže.
-43CZ 300917 B6
Tabulka I
Př. | Ri | r2 | r3 | R4 | Rs | Re | Solvát, hydrAt; t.t. °C; krystal! začni xoip.; a»„ (chloroform) |
9 (a) | CH, | H | ÓCHj | H | -n<ch3)2 | H | 0.65 H3O 162-164 iso-ether -202.8° (c«0.139) |
11 ťc) | OCF, | H | OCH, | H | “N(CH,h | H | 147 DCM/hexan -223° (c«0.13) |
12 (4) | Cl | 6-CHj | OCH, | H | -N(CH,)2 | H | ** iso-ether -162.1°(c»0.1Q3> |
13 ίβ) | CH, | 6-CHj | Cl | H | -N(CHjÍ2 | H | 1 HjO 232 DCM/iso-ether ~239°ťc=0.1) |
ΛΑ _
14 <í> | Cl | H | OCH, | 3-OCHj | -N(CH,)a | -CH, | 233-234 DCM/iso-ether -198°(c=0,ll) |
15 (g) | Cl | 6-CPj | OCHj | H | -NÍCHjlj | -CH, | 230-231 DCM/iso-ether -170°(c-0,11) |
16 (h) | CHi | 6-Cl | OCHj | H | -N(CH,h | -CH, | 238-240 DCM/iso-ether -163,2°(c»0,12) |
17 (i) | Cl | a | OCH, | H | -N(CH,)j | CHaC | 169 iso-ether/hexan -207°<c»0,2) |
18 (j) | Cl | a | OCHj | 3-OCHj | -H(CHj), | a | 148-150 DCM/iso-ether -207,3«(c=0,11) |
19 (k) | Cl | 6-Cl | Cl | H | -N(CH,h | a | 181 iso-ether -265,3°(c-0,17) |
20 tl) | Cl | a | OCHj | H | OCH, | a | 185-186 DCM/iso-ether -180,9°<c=0/L5) |
21 (m) | Cl | 6-CHj | OCHj | H | OCHj | H | 226 DCM/iso-ether -131°(c-0,17) |
22 (n) | Cl | H | OCHa CH, | H | -H(CH,)a | H | 135-149 ether/iso-ether -188,3«(c*0,11) |
23 <o> | Cl | a | OCF, | H | -N(CH,)a | a | -105°(c-0,12) |
24 <P> | Cl | H | F | 3-F | a | -174°(c-0/15) | |
25 (a) | Cl | a | OCHj | 4-OCHj | -N(CH,)S | a | 183 iao-ether -194«(c-0,16) |
26 (r) | Cl | a | 2,3-O-CHj-O- | -N(CR>), | a | 192 iso-ether -200°(c»0,16) | |
27 Ce) | Cl | 6-Cl | OCHj | H | -N(CHj)a | H | 160-161 iso-ether/DCM -138.8°(c-0,ll) |
-45CZ 300917 B6
V tabulce I výše jsou R7 a Rg methoxyskupiny.
(a) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.6, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3; objemově).
(b) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.8, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4; objemově).
(c) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.10, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4; objemově).
(d) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.12, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4; objemově).
(e) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.14, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (98,5/1,5; objemově).
(f) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.16, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol „(98,5/1,5; objemově).
(g) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.18, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (98/2; objemově).
(h) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.22, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (98,5/1,5; objemově).
(i) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.24, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (80/20; objemově), (j) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.26, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (91/9; objemově).
'H NMR; DMSO-d6: δ (ppm): 1,4 až 3,3: m: 10H; 3,4 až 3,95: 3s: 9H; 4,2 až 5,0: m: 3H; 6,6 až 8,0: m: 9H.
(k) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.28, izomer B.
(l) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.30, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3; objemově).
(m) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.31 (směs diastereoizomerů). Produkt se chromatograficky
čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (50/50; objemově) a oddělí se (-) izomer.
(n) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.33. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (95,5/4,5; objemově).
(o) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.35, izomer B.
(p) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.37, izomer B. The product is chromatografie on alumina, za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (97/3; objemově).
(q) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.39, izomer B. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce dichlormethanem.
(r) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.40. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce dichlormethanem a potom směsí dichlormethan/methanol (99/1; objemově).
(s) Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, ze sloučeniny získané podle postupu popsaného v přípravě 3.42. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, za eluce směsí dichlormethan/methanol (96/4; objemově).
Příklad 28 terc-Butyl-2-[[(3R,5S)“l-[5“chlor“l-[(2,4“dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-{2-methoxyfenyl)_230 oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]acetát, levotočivý izomer (la): R, = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; Rs = -CH2COOC(CH3)3; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, z 2,9 g sloučeniny získané v přípravě 3.44 (izomer B), 0,233 g 60% hydridu sodného voleji, 15 ml dimethylformamidu a 1,25 g 2,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (80/20; objemově). Po krystalizaci z hexanu se získají
3 g očekávaného produktu.
<x20d = -159° (c - 0,23; chloroform).
Příklad 29
2-[[(3R,5S)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3dihydro-1 H-indol-3-y l]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]octová kyselina,
0,55 trifluoracetát, levotočivý izomer.
(Ia), TFA: R! = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; = CH2COOH; R7 = 2-OCH3;
Re = OCH3
Směs 3g sloučeniny získané v příkladu 28 a 15 ml kyseliny trifluoroctové v 15 ml dichlormethanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se
-47CZ 300917 B6 převede do izo-etheru a vznikající sraženina se filtruje za odstředění. Získá se 2,2 g očekávaného produktu.
a20D - -179° (c = 0,31; chloroform).
Příklad 30 (2S,4R)-]-[5-Chlor-l-[(2,4~dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-niethoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dÍhydro-4H-indol-3-ylp4—[2-[[2-hydroxy-ln(hydroxymethyl}-l-methylethyl]amino]-2-oxoio ethoxy]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer.
(Iaý.R^Cl; R2 = H; R3=OCH3; R^H; R5 = N(CH3)2; R<> = -CH2CONHC(CH3) (CH.OH),; R7 = 2-OCH3; R« = OCH3.
Směs 0,5 g sloučeniny získané v příkladu 29, 0,085 g 2-amino-2-methyl-l,3-propandiolu, 0,290 g BOP a 0,187 g triethylaminu v 20 ml dichlormethanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6; objemově). Po krystalizací z izoetheru se získá 0,31 g očekávaného produktu o teplotě tání
154 °C.
α20ο = -142° (c = 0,19; chloroform).
Příklad 31 bis(Trifluoracetát) (2S,4R)-l-[5-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2~methoxyfenyl}2™oxo-2,3-dihydro-l H-Índol-3~yl]-N,N~dimethy l-4-[2-oxo-2-( 1 -piperaziny l)ethoxy]-2pyrrolidinkarboxamidu) levotočivý izomer.
(la), 2TFA: Ri = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 - H; R5 = -N(CH3)2;
; R,-2-OCH,; R,=OCH,.
A) Směs 0,7 g sloučeniny získané v příkladu 29, 0,2 g l-(terc-butoxykarbonyl)piperazinu, 0,404 g BOP a 0,263 g triethylaminu v 20 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda a vznikající směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3; objemově). Takto získaný produkt se převede do hexanu a vznikající sraženina se filtruje za odstředění a získá se 0,7 g produktu.
B) Směs 0,7 g sloučeniny získané v kroku A a 10 ml kyseliny trifluoroctové v 10 ml dichlormethanu se míchá 3 hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do etheru a vznikající sraženina se filtruje za odstředění. Získá se 0,6 g očekávaného produktu o teplotě tání 166 °C.
ot2oD = -133° (c = 0,27; chloroform).
dů
Příklad 32 (2S,4R)-l-[(2,4-Dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)“2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-3-yl]-N,N-dimethyM— [2-oxo-2-{4-morfolinyl)ethoxy]-2“pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer.
(Ia): Rj = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 - -N(CH3)2;
Rj - -CHj-CO- nQj3 ; R, - 2-OCH, ; R,=OCH}.
Směs 0,6 g sloučeniny získané v příkladu 29, 0,085 g morfolinu, 0,347 g BOP a 0,227 g triethyl10 aminu v 20 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje díchlormethanem, organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5: objemově). Po krystalizaci z izo-etheru se získá 0,53 g očekávaného produktu o teplotě tání 210 °C.
a20o = -153° (c = 0,28; chloroform).
Příklady 33 a 34 (3R,5S)-l-[5-Chlor-l[(2,4_dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-{2-methoxyfenyl)-2-oxo“2,3“di20 hydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pynOlidinyl-3-(4-morfolinyl)propanoát, levotočivý izomer A pravotočitý izomer (la): R, = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2;
Tyto sloučeniny se připraví podle postupu popsaného v příkladu 3, z 3,1 g sloučeniny získané v přípravě 3.45,20 ml dimethylformamidu, 0,238 g 60% hydridů sodného v oleji a 1,27 g 2,4—dimethoxybenzensulfonylchloridu. Produkt se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (90/10; objemově). Oddělí se oba diastereoizomery:
- méně polární je sloučenina z příkladu 33, po krystalizaci z hexanu se získá 2,8 g produktu;
a2°o - -154° (c = 0,3; chloroform)
- polárnější je sloučenina z příkladu 34, po krystalizaci z hexanu se získá 1,3 g produktu; a2°o = +127° (c = 0,29; chloroform)
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát indolu obecného vzorce la ve formě levotočivého izomerůRR da)R.ve kterém:Rj je atom chloru, methylová skupina nebo trifluormethoxyskupina;R2 je atom vodíku neboje v poloze 6 indol-2-onu a je to atom chloru, methylová skupina, i o methoxyskupina nebo trifluormethylová skupina;R3 je atom chloru, atom fluoru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina;- R4 je atom vodíku nebo je v poloze 3 nebo 4 fenylové skupiny a je to atom fluoru nebo methoxyskupina;- nebo R4 je v poloze 3 fenylového kruhu a společně s R3 tvoří methylendioxyskupinu;15 - R5 je dimethylaminoskupina nebo methoxyskupina;- Ré je atom vodíku; methylová skupina; ethylová skupina; terc-buty loxy karbonyl methylová skupina; karboxymethylová skupina; [[2-hydroxy-1 -(hydroxymethy 1)-1 -methylethyIJamino]karbonylmethylová skupina; (l-piperazinyl)karbonylmethylová skupina; (4-morfolinyl)karbonylmethylová skupina; 3-(4-morfolinyl)propanoylová skupina;
- 2tí - R7 je v poloze 2 fenylové skupiny a je to methoxyskupina;- Rg je methoxyskupina;a jeho soli s minerálními nebo organickými kyselinami a jeho solváty a/nebo hydráty.2. Derivát indolu podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-342~methoxyfenyl)-2~oxo-2,
- 3dihydro-lH-indoI-3-yl]^hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;- (2S,4R}-l-[5-ChIor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-tnethoxyfenyl)-2-oxo-2,33tí dihydro-1 H-indol-3-yl] 4-methoxy-N,N-dimethy 1-2-pyrrolÍdinkarboxamid, levotočivý izomer;(2S,4R)-1 -[5-Chlor-3~(2-chlorfeny 1)1-((2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]^hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;CA- (2S,4R)-l-[5^Chlor-3-(2-chlorfenyl)-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-6-methoxy-2oxo-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;(2S,4R)-l-[5-Methyl-l-[(2,4-dÍmethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethy 1-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;- (2S,4R)-l-[5-Trifluormethoxy-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-<2-methoxyfenyl)-2i o oxo-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;(2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-6“Tnethyi-2oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-y l]^-hydroxy-N,N-dímethy 1-2-pyrrolidinkarboxamid, levoi s točivý izomer;(2S,4R)-l-[3-(2-Chlorfenyl)-l-[(2,4-<limethoxyfenyl)sulfonyl-5,6-dimethyI-2-oxo-2,3dihydro-1 H-indol-3-y l]^t-hydroxy-N?N-dimethy 1-2-pynOlidinkarboxamid, levotočivý izomer;20 - (2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-342,3-dimethoxyfenyÍ)-2-oxo2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N“dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;- (2S,4R)-1 -[5-Chlor-1 -[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfony l]-3-(2-methoxyfeny l)-6-trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-methoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarbox25 amid, levotočivý izomer;(2S,4R>-l-[6-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-342-methoxyfenyl)“5“methyl-2oxo-2,3-d ihydro-1 H-indol-3-y l]-4-methoxy-N,N-d i methy 1-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;- (2S,4R)-l-[5-Chlor-l-f(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3dihydro-1 H-Índol-3-yl]^ethoxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;(2S,4R)-l-[5^Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-dÍmethoxyfenyl)-2-oxo35 2,3-dihydro-l H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;- (2S,4R}-1 -[5,6-Dichlor-3-(2-chlorfenyl)-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;40 - Methyl-(2S,4R)- l-[5-ch!or-1 -[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2oxo-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl]-4—hydroxy-2-pyrrol idinkarboxy lát, levotočivý izomer;- Methyl-(2S,4R)-145-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-6methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl]-4-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylát, levotočivý45 izomer;- (2S,4R)-1 -[5-Chlor-1 -[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3^(2-ethoxyfenyl>-2-oxo~2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;- (2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-difluorfenyl)-2-oxo-2,350 dihydro-1 H-indol-3-y l]-4-hydroxy-N,N-dimethy 1-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;-51CZ 300917 B6 (2S,4R)—1—[5—Chlor—1 —[(2,4—dimethoxy feny l)sulfony l]-3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2 -oxo2.3— dihydro—1 H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;(2S,4R)-1-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-( 1,3-benzodioxol-4-yl)-2-oxo5 2,3-dihydro-l H-indol-3-yl]^-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;(2S,4R)-l-[5,6-Dichlor_l-[(2,4-dimethoxyfenyl)suIfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo2.3- dihydro-1 H-indol-3-yl]-Vhydroxy-N,N-dimethy 1-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;ío - terc-Butyl-2-[[(3R,5S)-l-[5-chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yI]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyaolidinyl]oxy]acetát, levotočivý izomer;- 2-[[(3R,5S)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-342-methoxyfenyl}-2-oxo15 2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pynOlidinyl]oxy]octová kyselina, levotočivý izomer;- (2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]~3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3dihydro-1 H-indol-3-y l]-4-[2-[[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)-1 -methy lethyl]arnino]-2-oxo20 ethoxy]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;- (2S,4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-<limethoxyfenyl)suIfonyl]-3-(2-methoxyfenyl)-2-oxo-2,3dihydro-1 H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-4-[2-oxo-2-(l-piperazinyl)ethoxy]-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;(2S,4R)-1 -[[(2,4-Dimethoxyfenyl)sulfony l]-3-(2-methoxyfeny lý-2-oxo-213-dihydro-1Hindol-3-yl]-N,N-dimethyM-(2-oxo-2-(4-morťolinyl)ethoxy]-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer;30 - (3 R,5 S)-l -[5-Chlor- l-[(2,4-dimethoxyfeny l)sulfony l]-3-(2-methoxy feny l)-2-oxo-2,3dihydro-1 H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl-3-(4-morfolÍnyl)propanoát, levotočivý izomer;a také jeho možné soli s minerálními nebo organickými kyselinami a jeho solváty a/nebo hydráty.35 3. Derivát indolu podle nároku 2, kterým je:(2S.4R)-l-[5-Chlor-l-[(2,4-ditnethoxyfényl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyfényl)-2-oxo-2,3dihydro-lH-indol-3-ylpUhydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidinkarboxamid, levotočivý izomer.
- 4. Způsob přípravy derivátů indolu vzorce Ia, levotočivých izomeru, podle nároku 1, jejich možných solí s minerálními nebo organickými kyselinami a jejich solvátů a/nebo hydrátů, vyznačující se tím, že se45 sloučenina obecného vzorce IIkde atom uhlíku nesoucí substituent OR$ má konfiguraci (R), Rt, R2, R3, R4, Rs a R jsou stejné, jako bylo definováno podle nároku 1 pro sloučeninu vzorce la, levotočivý izomer, se nechá reagovat v přítomnosti báze s halogenidem obecného vzorce IIIHal-SOjR, (ΠΙ) /kde R7 a Re jsou stejné, jako bylo definováno podle nároku 1 pro sloučeninu vzorce la, levotočivý izomer, a Hal je atom halogenu.
- 5. Derivát indolu obecného vzorce II kde atom uhlíku nesoucí substituent OR<> má konfiguraci (R),TO,15 - Ri, R2, R3, R4, Rs a Ró jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce la, levotočivý izomer, podle nároku 1, a také jeho soli s minerálními nebo organickými kyselinami, ve formě opticky Čistých izomerů nebo ve formě směsi diastereoizomerů.
- 6, Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, její farmaceuticky přijatelné soli s minerálními nebo organickými kyselinami a její farmaceuticky přijatelné solváty a/nebo hydráty.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0000957A FR2804114B1 (fr) | 2000-01-25 | 2000-01-25 | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022497A3 CZ20022497A3 (cs) | 2002-10-16 |
CZ300917B6 true CZ300917B6 (cs) | 2009-09-09 |
Family
ID=8846307
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022497A CZ300917B6 (cs) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6730695B2 (cs) |
EP (1) | EP1255751B1 (cs) |
JP (1) | JP3992498B2 (cs) |
KR (1) | KR100689922B1 (cs) |
CN (1) | CN1193025C (cs) |
AR (1) | AR027263A1 (cs) |
AT (1) | ATE269326T1 (cs) |
AU (1) | AU778196B2 (cs) |
BG (1) | BG65796B1 (cs) |
BR (1) | BR0107807B1 (cs) |
CA (1) | CA2396814C (cs) |
CZ (1) | CZ300917B6 (cs) |
DE (1) | DE60103853T2 (cs) |
DK (1) | DK1255751T3 (cs) |
EA (1) | EA004628B1 (cs) |
EE (1) | EE04779B1 (cs) |
ES (1) | ES2222342T3 (cs) |
FR (1) | FR2804114B1 (cs) |
HK (1) | HK1050900A1 (cs) |
HR (1) | HRP20020626B1 (cs) |
HU (1) | HU229081B1 (cs) |
IL (2) | IL150539A0 (cs) |
IS (1) | IS2313B (cs) |
ME (1) | MEP17308A (cs) |
MX (1) | MXPA02007259A (cs) |
NO (1) | NO323607B1 (cs) |
PL (1) | PL204160B1 (cs) |
PT (1) | PT1255751E (cs) |
RS (1) | RS50290B (cs) |
SI (1) | SI1255751T1 (cs) |
SK (1) | SK286976B6 (cs) |
TR (1) | TR200402344T4 (cs) |
TW (1) | TWI283672B (cs) |
UA (1) | UA74354C2 (cs) |
WO (1) | WO2001055130A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200205224B (cs) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2804114B1 (fr) * | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2805536B1 (fr) * | 2000-02-25 | 2002-08-23 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2842527B1 (fr) | 2002-07-19 | 2005-01-28 | Sanofi Synthelabo | Derives d'acyloxypyrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1659121A4 (en) * | 2003-08-28 | 2008-11-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | D RIV OF 1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE |
US20050070718A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US20050165082A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-07-28 | Wyeth | Methods of treating vasomotor symptoms |
US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
WO2006038119A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Warner-Lambert Company Llc | Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines |
EP1842555A4 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-19 | Univ Kyoto | TOLERANCE DEVELOPMENT INHIBITOR FOR A NARCOTIC ANALGESIC AGENT |
US20120115842A1 (en) * | 2004-12-31 | 2012-05-10 | Wilfried Lubisch | Substituted Oxindole Derivatives, Medicaments Containing Said Derivatives and Use Thereof |
JP5125501B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2013-01-23 | 大正製薬株式会社 | 1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−2−オン化合物 |
TW200643015A (en) | 2005-03-11 | 2006-12-16 | Akzo Nobel Nv | 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives |
CN101258134B (zh) * | 2005-03-11 | 2011-10-12 | 欧加农股份有限公司 | 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途 |
DE102005014904A1 (de) | 2005-03-26 | 2007-02-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE102005014936A1 (de) | 2005-03-24 | 2006-12-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
MX2007011693A (es) * | 2005-03-24 | 2008-03-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindoles sustituidos, farmacos que contienen dichos derivados y uso de los mismos. |
EP1890697B1 (en) | 2005-06-07 | 2015-03-04 | Pharmacopeia, LLC | Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders |
US7576082B2 (en) | 2005-06-24 | 2009-08-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Oxindole derivatives |
KR101523776B1 (ko) * | 2005-07-19 | 2015-05-28 | 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 | 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신길항물질 |
US8044079B2 (en) | 2005-12-02 | 2011-10-25 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof |
CN101033209B (zh) * | 2006-03-09 | 2014-08-27 | 上海医药工业研究院 | 药物中间体(2s,4r)-4-羟基-n,n-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制备方法 |
MX2009002125A (es) | 2006-08-26 | 2009-03-09 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de benzimidazolona sustituidos, medicamentos que los comprenden y su uso. |
DE102006040915A1 (de) | 2006-08-26 | 2008-03-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
KR20090107994A (ko) | 2006-09-11 | 2009-10-14 | 엔.브이.오가논 | 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 아세트아미드 유도체 |
US7427008B2 (en) * | 2006-10-25 | 2008-09-23 | Black & Decker Inc. | Depth adjusting device for a power tool |
US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
US20100179176A1 (en) * | 2006-12-13 | 2010-07-15 | N.V. Organon | V3 antagonists for the treatment or prevention of chronic pain |
UY30846A1 (es) * | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
RU2484090C2 (ru) * | 2007-12-07 | 2013-06-10 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг | 5-галогензамещенные производные оксиндола и их применение для лечения вазопрессинзависимых заболеваний |
JP5645217B2 (ja) | 2007-12-07 | 2014-12-24 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 5,6−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用 |
US8703775B2 (en) | 2007-12-07 | 2014-04-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses |
WO2010009775A1 (de) | 2007-12-07 | 2010-01-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
MX2010007151A (es) | 2007-12-27 | 2010-12-06 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol sustituido y su uso para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina. |
FR2927625B1 (fr) * | 2008-02-19 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2930249B1 (fr) | 2008-04-21 | 2010-05-14 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO2009140479A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Sanofi-Aventis | Amorphous solid dispersions |
WO2009140484A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Sanofi-Aventis | Processes for preparing amorphous drug substance |
WO2010138600A2 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
RS54112B1 (en) | 2010-10-01 | 2015-12-31 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | DERIVAT 1,2,4-TRIAZOLONA |
SI2772482T1 (sl) | 2011-10-27 | 2016-06-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivat azola |
US20150045551A1 (en) | 2012-03-30 | 2015-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Fused azole derivative |
CN103342672B (zh) * | 2013-07-02 | 2015-12-23 | 扬州大学 | 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5338755A (en) * | 1990-07-31 | 1994-08-16 | Elf Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
US5594023A (en) * | 1993-12-24 | 1997-01-14 | Sanofi | 1,3-dihydroindol-2-one derivatives substituted in the 3-position by a nitrogen-containing group, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2804114B1 (fr) * | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2810320B1 (fr) * | 2000-06-19 | 2002-08-23 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
-
2000
- 2000-01-25 FR FR0000957A patent/FR2804114B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-19 TW TW090101300A patent/TWI283672B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 AR ARP010100275A patent/AR027263A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-24 UA UA2002075477A patent/UA74354C2/uk unknown
- 2001-01-24 CN CNB018041159A patent/CN1193025C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 ME MEP-173/08A patent/MEP17308A/xx unknown
- 2001-01-24 TR TR2004/02344T patent/TR200402344T4/xx unknown
- 2001-01-24 HU HU0204242A patent/HU229081B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 IL IL15053901A patent/IL150539A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-24 CA CA002396814A patent/CA2396814C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 RS YUP-523/02A patent/RS50290B/sr unknown
- 2001-01-24 BR BRPI0107807-0A patent/BR0107807B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 CZ CZ20022497A patent/CZ300917B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 DE DE60103853T patent/DE60103853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 DK DK01907685T patent/DK1255751T3/da active
- 2001-01-24 US US10/182,048 patent/US6730695B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 WO PCT/FR2001/000226 patent/WO2001055130A2/fr active IP Right Grant
- 2001-01-24 AT AT01907685T patent/ATE269326T1/de active
- 2001-01-24 EA EA200200628A patent/EA004628B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 PT PT01907685T patent/PT1255751E/pt unknown
- 2001-01-24 SI SI200130155T patent/SI1255751T1/xx unknown
- 2001-01-24 JP JP2001560989A patent/JP3992498B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 KR KR1020027009561A patent/KR100689922B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 EE EEP200200409A patent/EE04779B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 SK SK1083-2002A patent/SK286976B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 MX MXPA02007259A patent/MXPA02007259A/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 ES ES01907685T patent/ES2222342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 EP EP01907685A patent/EP1255751B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 AU AU35594/01A patent/AU778196B2/en not_active Ceased
- 2001-01-24 PL PL357553A patent/PL204160B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-28 IS IS6451A patent/IS2313B/is unknown
- 2002-06-28 ZA ZA200205224A patent/ZA200205224B/en unknown
- 2002-07-02 IL IL150539A patent/IL150539A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 NO NO20023510A patent/NO323607B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 BG BG106947A patent/BG65796B1/bg unknown
- 2002-07-24 HR HR20020626A patent/HRP20020626B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-05 HK HK03103183A patent/HK1050900A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-29 US US10/835,209 patent/US7129240B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-03 US US11/462,062 patent/US7297692B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5338755A (en) * | 1990-07-31 | 1994-08-16 | Elf Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
US5594023A (en) * | 1993-12-24 | 1997-01-14 | Sanofi | 1,3-dihydroindol-2-one derivatives substituted in the 3-position by a nitrogen-containing group, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ300917B6 (cs) | Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
US7425566B2 (en) | 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
JP4262088B2 (ja) | 1−フェニルスルホニル−1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン誘導体、それらの製造及びそれらの治療的使用 | |
US6596732B2 (en) | 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
US6624164B2 (en) | 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them | |
EP2265582A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
AU673098B2 (en) | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130124 |