CN1193025C - 新的1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮衍生物,它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，以及它们与无机酸或有机酸的任选盐，它们的溶剂化物和/或水合物，它们具有对精氨酸-加压素的受体V1b或受体V1b和受体V1a两者具有亲合性和选择性。本发明还涉及它们的制备方法，涉及制备它们有用的式(II)中间化合物，含有它们的药物组合物及其在制备药物中的应用。

Description

新的1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物，它们的制备方法以及 含有它们的药物组合物
本发明的目的是新的1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
本发明的化合物对精氨酸-加压素(AVP)的受体V1b或其受体的V1a和V1b两者同时具有亲合性与选择性。
AVP是一种已知具有抗利尿作用与调节动脉血压作用的激素。它刺激多种受体：V1(V1a，V1b)，V2。这些受体具体地位于肝、血管(冠状的、肾脏的、脑的)、血小板、肾脏、子宫、肾上腺、胰腺、中枢神经***、脑下垂体中。因此，AVP发挥心脏血管、肝、胰腺、抗利尿、血小板聚集的作用，对中枢神经***和周围神经***与子宫腔也施加影响。
S.JARD等人，后叶加压素与催产素受体：综述，在《内分泌学进展》(Progress in Endocrinology)，H.IMURA和K.SHIZURNE编辑，Experta Medica，阿姆斯特丹，1988，1183-1188中，以及在下述文章：《J.Lab.Clin.Med.》，1989， 114(6)，617-632和《Pharmacol.Rev.》，1991， 43(1)，73-108中描述过不同受体的定位情况。
更具体地，AVP受体V1a定位于许多周围的器官中与定位于脑中。这些受体已在老鼠和人体中克隆过，它们调节大多数已知的AVP作用：血小板扩增；子宫收缩；血管收缩；分泌醛甾酮，考的索，CRF(英语缩写，促肾上腺皮质激素释放因子)和促肾上腺皮质激素(ACTH，为英语缩写)；肝糖原分解、细胞增生和AVP的中心基本作用(低体温，记忆力......)。
开始在不同种动物(鼠、猪、牛、绵羊)的腺垂体中鉴定出这些受体V1b，其中包括人体中(S.JARD等人，《Mol.Pharmacol.》，1986，30，171-177；Y.ARSENIJEVIC等人，《内分泌学》(Endocrinol.)，1994，141，383-391；J.SCHWARTZ等人，《内分泌学》，1991， 129(2)，1107-1109；Y.DE KEYSER等人，《FEBS Letters》，1994， 356，215-220)，它们用AVP刺激释放促肾上腺皮质激素，与增强CRF对释放ACTH的影响(G.E.GILLIES等人，《自然》(Nature)，1982， 299，355)。在丘脑下部，受体V1b也诱导直接释放CRT(《神经内分泌学》(Neuroendocrinology)，1994， 60，503-508)，并且在应激的情况下涉及这些不同效价的受体V1b。
在老鼠、人和小家鼠上克隆过这些受体V1b(Y.DEKEYSER，《FEBSLetters》，1994， 356，215-220；T.SUGIMOTO等人，《J.Biol.Chem.》，1994， 269(43)，27088-27092；M.SAITO等人，《Biochem.Biophys.Res.Commun.》，1995， 212(3)，751-757；S.J.LOLAIT等人，《神经生物学》(Neurobiology)，1996， 92，6783-6787；M.A.VENTURA等人，《分子内分泌学杂志》(Journal of MolecularEndocrinology)，1999， 22，251-260)，不同的研究(在原处杂交，PCR，英语缩写，聚合酶链反应)揭示了这些受体普遍定位在不同的中心组织中(特别是神经、丘脑下部和腺垂体)，和在不同的末梢组织中(肾脏、胰脏、肾上腺、心脏、肺、肠、胃、肝脏、肠系膜、膀胱、胸腺、脾、子宫、视网膜、甲状腺)，以及在某些肿瘤中(垂体的，肺的)，提出这些受体的广泛生物学和病理学作用与在各种疾病中可能的指征。
作为实例，用老鼠进行的研究工作表明，AVP通过受体V1b调节内分泌的胰腺，同时刺激分泌胰岛素和胰高血糖素(B.LEE等人《Am.J.Physiol.》，269(Endocrinol.Metab.32)：E1095-E1100，1995)，或在局部合成AVP部位的肾上腺髓质中产生儿茶酚胺(E.GRAZZINI等人，《内分泌学》，1996， 137(a)，3906-3914)。因此，在这后一组织中，AVP通过这些受体在某些类型的AVP分泌肾上腺嗜铬细胞瘤中具有关键作用，因此诱导持续产生高血压之源的儿茶酚胺，这些儿茶酚胺具有抗II型血管紧张素受体拮抗剂和抗转化酶抑制剂的能力。肾上腺皮质也富有在产生葡萄糖-和盐-皮质激素时涉及的受体V1a(醛固酮和考的素)。通过这些受体，AVP(循环或局部合成的)可以诱导产生醛固酮，其效率可与II型血管紧张素的效率相当(G.GUILLON等人，《内分泌学》，1995， 136(3)，1285-1295)。考的素(cortisol)是产生ACTH的强调节剂，应激激素。
近来研究还表明，通过激活髓质细胞所携带的受体V1a和/或V1b肾上腺能直接释放CRF和/或ACTH(G.MAZZOCCHI等人，《肽》，1997，18(2)，191-195；E.GRAZZINI等人，《J.Clin.Endocrinol.Metab.》，1999， 84(6)，2195-2203)。
受体V1b也被认为是ACTH分泌肿瘤的标记物，这些肿瘤是某些垂体肿瘤，某些支气管癌(小细胞肺癌，即SCLC，为英语小细胞肺癌缩写)，胰腺癌、肾上腺癌和甲状腺癌，因此在某些情况下诱导Cushing综合症(J.BERTHERAT等人，《Eur.J.Endocrinol.》，1996， 135，173；G.A.WITTERT等人，《Lancet》，1990， 335，991-994；G.DICKSTEIN等人，《J.Clin.Endocrinol.Metab.》，1996， 81(8)，2934-2941)。受体V1a，至于它们，是小细胞肺癌(SCLC)更特异性的标记物(P.J.WOLL等人，《Biochem.Biophys.Res.Commun.》，1989， 164(1)，66-73)。因此，本发明的化合物是很明显的诊断工具，提供一种用于这些肿瘤(甚至在早期阶段)增生与检测时新的治疗方法(放射标记；SPECT，为英语单光子发射计数断层照相法缩写；PET扫描，为英语正电子发射断层照相扫描仪缩写)。
在胃和肠部位存在大量的受体V1b信使，这暗示AVP参与通过这种受体影响释放胃肠激素，如肠促胰酶肽、胃泌素或胰泌素(T.SUGIMOTO等人，神经垂体中的分子克隆与V1b受体基因的功能性表达：加压素与催产素研究新进展；T.SAITO，K.KUROKAWA和S.YOSHIDA编辑，《Elvesier Science》，1995，409-413)。
在某些专利申请中曾描述1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮衍生物作为精氨酸-加压素和/或催产素受体的配位体：可以列举专利申请WO93/15051、EP 636608、EP 636609、WO 95/18105、WO 97/15556和WO 98/25901。
直到今天，还不知道任何对精氨酸-加压素受体V1b或受体V1a和V1b两者同时具有亲合力和选择性的非肽化合物。
现在发现对精氨酸-加压素受体V1b或受体V1a和V1b两者同时具有亲合力和选择性的1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮新衍生物。
这些化合物可以用来制备在治疗或预防涉及精氨酸-加压素和/或受体V1b或受体V1a和V1b两者的任何疾病都有效的药物，特别地，在治疗或预防心血管***疾病，例如高血压；中枢神经***，例如应激、忧虑、沮丧、强迫性-强制性的紊乱，惊恐发作；肾***；胃***以及在治疗小细胞肺癌中；肥胖症；II型糖尿病；抗胰岛素；血甘油三酯过多；动脉硬化症；Cushing综合症；因应激和慢性应激状态所引起的任何疾病中都有效的药物。
因此，根据本发明的一个方面，本发明的目的是下式化合物：
Figure C0180411500101
式中：
-R1代表卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；
-R2代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；
-或R2是在吲哚-2-酮环的-6-位，R1和R2一起代表二价三亚甲基；
-R3代表卤素原子；羟基；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；三氟甲氧基；
-R4代表氢原子；卤素原子；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；
-或R4是在苯基的-3-位，R3和R4一起代表亚甲基二氧基；
-R5代表乙基氨基；二甲基氨基；氮杂环丁-1-基；(C1-C2)烷氧基；
-R6代表氢原子；(C1-C4)烷基；-(CH2)n-CO-R9基；-CO-(CH2)n-NR10R11基；
-R7代表(C1-C4)烷氧基；
-R8代表(C1-C4)烷氧基；
-R9代表羟基；(C1-C4)烷氧基；-NR12R13基；
-R10和R11每个各自代表(C1-C4)烷基；
-或R10和R11与连接它们的氮原子一起构成杂环基，其选自氮杂环丁-1-基；吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基；
-R12代表氢或(C1-C4)烷基；
-R13代表(C1-C4)烷基；-C(CH3)2CH2OH基；-C(CH3)(CH2OH)2基；C(CH2OH)3基；
-或R12和R13与连接它们的氮原子一起构成杂环基，其选自氮杂环丁-1-基；吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；哌嗪-1-基；吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基；
-n是1或2；
以及它们的溶剂化物和/或水合物以及它们与无机酸或有机酸的任选盐。
关于卤素原子，应当理解是氯、溴、氟或碘原子。
关于烷基或烷氧基，应当分别理解是直链或支链烷基或烷氧基。
式(I)化合物含有至少3个非对称碳原子，带有COR5取代基的碳原子具有构型(S)，带有OR6取代基的碳原子或者具有构型(R)，或者具有构型(S)。式(I)化合物的光学纯异构体及其任何比例的混合物都是本发明的一部分。
这些盐一般是用药学上可接受的酸制备的，但对于纯化或分离式(I)化合物有效的其他酸的盐也是本发明的一部分。药学上可接受的式(I)化合物盐例如是盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐。
根据本发明，优选式(I)化合物，式中：
-R1代表卤素原子；(C1-C4)烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；
-R2代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；
-或R2是在吲哚-2-酮环的-6-位，R1和R2一起代表二价三亚甲基；
-R3代表卤素原子；羟基；(C1-C2)烷氧基；
-R4代表氢原子；卤素原子；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；
-或R4是在苯基的-3-位，R3和R4一起代表亚甲基二氧基；
-R5代表乙基氨基；二甲基氨基；氮杂环丁-1-基；(C1-C2)烷氧基；
-R6代表氢原子；(C1-C4)烷基；
-R7代表(C1-C4)烷氧基；
-R8代表(C1-C4)烷氧基；
以及它们的溶剂化物和/或水合物以及它们与无机酸或有机酸的任选盐。
根据本发明，优选其式中R1代表氯原子、甲基或三氟甲氧基的式(I)化合物。
根据本发明，优选其式中R2代表氢原子，或是在吲哚-2-酮环的-6-位，代表氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基的式(I)化合物。
根据本发明，优选其式中R3代表氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基的式(I)化合物。
根据本发明，优选其式中R4代表氢原子或在苯基的-3-或-4-位，代表氟原子或甲氧基；或R4是在苯基的-3-位，与R3一起代表亚甲基二氧基的式(I)化合物。
根据本发明，优选其式中R5代表二甲基氨基、氮杂环丁-1-基或甲氧基的式(I)化合物。
根据本发明，优选式(I)化合物，其式中R6代表氢原子、甲基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、羧甲基、[[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲乙基]氨基]羰基甲基、(1-哌嗪基)羰基甲基、(4-吗啉基)羰基甲基或3-(4-吗啉基)丙酰基。
根据本发明，优选其式中R7是苯基的-2-或-3-位，代表甲氧基的式(I)化合物。
根据本发明，优选其式中R8代表甲氧基的式(I)化合物。
根据本发明，优选呈光学纯异构体形式的式(I)化合物。
特别地，优选下式化合物的光学纯异构体：
Figure C0180411500131
式中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)化合物中所定义，带OR6取代基的碳原子具有构型(R)，和在吲哚-2-酮3位的碳原子或者具有构型(R)，或者具有构型(S)。
更特别地，优选式(Ia)化合物的左旋异构体。
非常特别地，优选式(Ia)化合物，左旋异构体，式中：
-R1代表氯原子；甲基或三氟甲氧基；
-R2代表氢原子，或是在吲哚-2-酮环的-6-位，代表氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基；
-R3代表氯原子、氟原子、甲氧基或乙氧基；
-R4代表氢原子，或是在苯基的-3-或-4-位，代表氟原子或甲氧基；
-或R4是在苯基的-3-位，与R3一起代表亚甲基二氧基；
-R5代表二甲基氨基或甲氧基；
-R6代表氢原子、甲基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、羧甲基、[[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲乙基]氨基]羰基甲基、(1-哌嗪基)羰基甲基、(4-吗啉基)羰基甲基或3-(4-吗啉基)丙酰基；
-R7是在苯基的-2-位，代表甲氧基；
-R8代表甲氧基；
以及它们与无机酸或有机酸的盐，它们的溶剂化物和/或水合物。
下述的化合物以及它们与无机酸或有机酸的任选盐，它们的溶剂化物和/或水合物是更特别优选的：
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-甲基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(氮杂环丁-1-基羰基)-4-羟基吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-三氟甲氧基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[6-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5，6-二氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯，左旋异构体；
-2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-[2-[[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙氧基]-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(4-吗啉基)乙氧基]-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-3-(4-吗啉基)丙酸-(3R，5S)-1-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基酯，左旋异构体；
根据本发明的另一方面，本发明的目的是一种式(I)化合物，它们与无机酸或有机酸的任选盐，它们的溶剂化物和/或水合物的制备方法，其特征在于：
在碱存在下，下式(II)化合物：
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)化合物所定义，与下式(III)卤化物反应：
式中R7和R8如式(I)化合物所定义，Hal代表卤素原子。
任选地，将式(I)化合物转化成其与无机酸或有机酸的盐。
在如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的无水溶剂中，在-70℃至+60℃温度下，在例如像氢化钠的金属氢化物或像叔丁醇钾的碱金属醇化物强碱存在下，进行上述反应。优选地，使用式(III)卤化物，式中Hal＝Cl，进行上述反应。
根据通常的方法，在如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的惰性溶剂中，在如金属氢化物的碱存在下，其中R6代表氢的式(I)化合物与(C1-C4)烷基卤化物反应，也可以制备其中R6代表(C1-C4)烷基的式(I)化合物。
优选地，在如二氯甲烷或二噁烷的溶剂中，在0℃至室温的温度下，使用如三氟乙酸或盐酸的强酸，在酸性介质中水解式(I)化合物，其中R6代表-(CH2)n-CO-R9基团，而R9代表叔-丁氧基，可以制备式(I)化合物，其中R6代表-(CH2)n-CO-R9基团，而R9代表羟基。
优选地，根据通常的肽偶合方法，通过式(I)化合物，其中R9代表羟基，与式H-NR12R13胺进行反应，可以制备式(I)化合物，其中R6代表-(CH2)n-CO-R9基团，而R9代表-NR12R13基团。
然后，如此得到的式(I)化合物可以从反应介质分离出来，再根据通常的方法，例如采用结晶或色谱方法进行纯化。
根据通常的技术，以游离碱或盐的形式分离如此得到的式(I)化合物。
得到游离碱形式的式(I)化合物时，可在有机溶剂中，使用所选择的酸处理进行盐化作用。例如溶于像***的醚中，像丙-2-醇的醇中，丙酮中，二氯甲烷中，醋酸乙酯中或乙腈中的游离碱，使用所选择的酸在上述其中一种溶剂中的溶液处理，得到相应的盐，再根据通常的技术分离这种盐。
因此，例如制备盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、三氟醋酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲烷磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐。
在反应结束后，式(I)化合物可以其盐形式分离，例如盐酸盐或草酸盐；在这种情况下，如果必需的话，用无机或有机碱，例如氢氧化钠或三乙胺，或用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠或碳酸氢钠或碳酸钾或碳酸氢钾，中和所述的盐，可以制备该游离碱。
下式(IV)3-卤素-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮化合物：
Figure C0180411500181
式中R1、R2、R3和R4如式(I)化合物所定义，Hal代表卤素原子，优选地氯或溴，与下式(V)化合物反应：
式中R5和R6如式(I)化合物所定义，可以制备式(II)化合物。在例如二氯甲烷或四氢呋喃，或这些溶剂混合物的惰性溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，在例如二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下进行上述反应。
式(III)化合物是已知的，或可采用如在EP-0 469 984 B和WO95/18105中描述的已知方法制备。例如，通过卤化相应的苯磺酸或它们的盐，例如它们的钠盐或钾盐，可以制备式(III)化合物。该反应在如下条件下进行：在例如氯氧化磷、亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷的卤化剂存在下，无溶剂或在例如卤代烃或N，N-二甲基甲酰胺的惰性溶剂中，温度-10℃至200℃。
根据《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，1952， 74，2008制备2，4-二甲氧基苯磺酰氯。3，4-二甲氧基苯磺酰氯是商品，或可以根据《J.Med.Chem.》，1977， 20(10)，1235-1239制备该化合物。
式(IV)化合物是已知的，可根据例如在WO 95/18105中所述的已知方法进行制备。
例如，在例如二氯甲烷的惰性溶剂中和在0℃至室温的温度下，在例如吡啶的碱存在下，通过亚硫酰氯的作用，将下式(VI)化合物转化成式(IV)化合物，其中Hal＝Cl
Figure C0180411500191
式中R1、R2、R3和R4如式(I)化合物所定义。
根据另一个制备式(IV)化合物的实施例，根据在《Farm.Zh.(Kiev)》，1976， 5，30-33中描述的方法，使用如溴的卤化剂，将下式(VII)化合物转化成式(IV)化合物：
式中R1、R2、R3和R4如式(I)化合物所定义。
式(VI)化合物是已知的，可根据在WO 95/18105中所述的已知方法进行制备。
例如，在像四氢呋喃或***的惰性溶剂中，通过下式(VIII)1H-吲哚-2，3-二酮衍生物：
式中R1和R2如式(I)化合物所定义，与下式(IX)有机镁衍生物反应制备式(VI)化合物：
式中R3和R4如式(I)化合物所定义，Hal代表卤素原子，优选地溴或碘。
通过下式(XVII)化合物：
式中R3是如式(I)化合物所定义，R4是在苯基的-2-或-5-位，与像正-丁基锂的锂衍生物反应，然后如此得到的含锂中间产物再与式(VIII)化合物反应，也可以制备式(VI)化合物，其中R3是如式(I)化合物所定义，R4不同于氢，是在苯基的-3-或-6-位。该反应是在例如***、四氢呋喃、己烷或这些溶剂混合物的溶剂中，在-70℃至室温的温度下进行的。
1H-吲哚-2，3-二酮衍生物(VIII)是商品，或采用在下述文献中描述的方法进行制备：《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，1998，39，7679-7682；《四面体通讯》，1994， 35，7303-7306；《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1977， 42(8)，1344-1348；《有机化学杂志》，1952， 17，149-156；《美国化学学会杂志》，1946， 68，2697-2703；《有机合成》，1925， V，71-74和《杂环化学进展》(Advancesin Heterocyclic Chemistry)，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，学术出版社，纽约，1975， 18，2-58。
可以根据本技术领域的技术人员熟知的一般方法制备有机镁衍生物(IX)。
式(XVII)化合物是已知的，或可根据已知的方法进行制备。
在例如氢化钠的碱存在下和在二甲二硫醚存在下，用空气氧化式(VII)化合物，也可以制备式(VI)化合物。
特别地，根据在方案1中描述的方法，可以制备式(VI)化合物，其中R3＝(C1-C2)烷氧基和R4＝H，或R3＝R4＝(C1-C2)烷氧基，而R4在苯基的-3-或-6-位，R2不同于卤素原子和R1如式(I)化合物所定义。
方案1
在方案1的步骤 a1，首先在有或没有例如N，N，N′，N′-四亚甲基二胺的碱的情况下，让式(X)化合物与像正-丁基锂的锂衍生物进行反应，然后如此得到的含锂中间产物与草酸二乙酯进行反应，得到式(XI)化合物。该反应是在例如***、四氢呋喃、己烷或这些溶剂混合物的惰性溶剂中，在-70℃至室温的温度下进行的。
在步骤 b1，首先式(XII)化合物与两当量例如叔-丁基锂的锂衍生物进行反应，然后如此得到的含锂中间产物与式(XI)化合物进行反应，得到所期望的式(VI)化合物。该反应是在例如***、四氢呋喃、戊烷或这些溶剂混合物的惰性溶剂中，在-70℃至室温的温度下进行的。
式(X)化合物是商品或以通常的方式合成得到。
根据通常的方法，通过相应的苯胺衍生物与二碳酸二叔丁酯的反应可以制备式(XII)化合物。
式(VII)化合物是已知的，并可根据在WO 95/18105或在《有机化学杂志》，1968， 33，1640-1643中所述的已知方法制备得到。
其中R5代表(C1-C2)烷氧基和R6＝H的式(V)化合物是商品。
其中R5代表(C1-C2)烷氧基和R6代表(C1-C4)烷基的式(V)化合物是已知的，或根据例如在《J.Med.Chem.》，1988， 31，875-885中所述的已知方法，使用吡咯烷氮原子保护的(2S，4R)-或(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸制备得到。
其中R5是乙基氨基、二甲基氨基或氮杂环丁-1-基和R6＝H或(C1-C4)烷基的式(V)化合物，可根据下面方案2制备得到，其中Pr代表N-保护基团，特别是苯甲氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
方案2
Figure C0180411500241
在方案2的步骤 2a中，根据通常的方法保护4(R)-或4(S)-羟基-(S)-脯氨酸的氮原子，得到式(XIII)化合物。
在步骤2b中，根据通常的肽偶合方法，酸(XIII)与乙胺、二甲胺或氮杂环丁烷(azétidine)进行反应，得到式(XIV)化合物，根据已知的方法，将式(XIV)化合物去保护，得到R6＝H的式(V)化合物。
在步骤 2d中，在例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的惰性溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，在例如金属氢化物或像K2CO3或Cs2CO3一类碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐的碱存在下，(XIV)化合物可以与(C1-C4)烷基卤化物进行反应，得到式(XV)化合物。
在例如与水混合的二氯甲烷或苯的惰性溶剂中，在例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠的碱存在下，在例如取代季铵盐，例如四丁基硫酸氢铵的相转移催化剂存在下，在通过相转移的催化条件下，还可以让式(XIV)化合物与(C1-C4)烷基卤化物进行反应。
通过使式(XV)化合物的N-保护基团去保护，在步骤 e2可得到R6＝(C1-C4)烷基的式(V)化合物。
任选地，在步骤 f2中，在步骤 d2的条件下，通过与(C1-C4)烷基卤化物的反应可使式(XIII)化合物的羟基进行烷基化，根据通常的肽偶合方法，让如此得到的式(XVI)酸与乙胺、二甲胺或氮杂环丁烷进行步骤 g2的反应，得到式(XV)化合物。
(2S，4R)-或(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸是商品。
其中R5是乙基氨基、二甲基氨基、氮杂环丁-1-基或(C1-C2)烷氧基和R6＝-(CH2)n-CO-R9，其中n是1或2，而R9代表(C1-C4)烷氧基的式(V)化合物，可根据下面方案3制备得到，其中Pr代表N-保护基团，特别是苯甲氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
                       方案3
在方案3步骤 a3，如前面所述制备的式(XVIII)化合物与式Hal-(CH2)n-COR9化合物进行反应，式中Hal代表卤素原子，优选地氯或溴，n是1或2，而R9代表(C1-C4)烷氧基。该反应是在前面所描述方案2的步骤 d2的条件下进行的，得到(XIX)化合物。
通过式(XIX)化合物的N-保护基团去保护，在步骤 b3得到所期望的化合物(V)。
其中R5如式(I)化合物所定义，R6＝-(CH2)n-CO-R9，其中n是1或2，而R9代表羟基的式(V)化合物，可通过酸解式(XIX)化合物制备得到，式中R9代表叔-丁氧基，Pr代表苯甲氧基羰基。在例如二氯甲烷或二噁烷的溶剂中，在0℃至室温的温度下，使用例如三氟醋酸或盐酸的强酸进行该反应。根据通常的方法使N-保护基团去保护，可得到所期望的式(V)化合物。
其中R5如式(I)化合物所定义，R6＝-(CH2)n-CO-R9，其中n是1或2，而R9代表-NR12R13的式(V)化合物，可以根据通常的肽偶合方法，让其中R9代表羟基并被吡咯烷的氮原子保护的相应化合物，与HNR12R13胺反应制备得到。
根据通常的方法使N-保护基团去保护，可得到所期望的(V)化合物。
其中R5代表乙基氨基、二甲基氨基、氮杂环丁-1-基或(C1-C2)烷氧基和R6＝-CO-(CH2)n-NR10R11，其中n是1或2，而R10和R11如前面式(I)化合物所定义的式(V)化合物，可根据下面方案4制备得到，其中Pr代表N-保护基团，特别是苯甲氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
                     方案4
在方案4的步骤 a4中，式(XVIII)化合物与式Hal-CO-(CH2)n-Hal′化合物进行反应，其中Hal和Hal′每个各自代表卤素原子，优选地氯或溴，n是1或2。该反应在下述条件下进行：在例如二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，在例如三乙胺或二异丙基乙胺的碱存在下。
在步骤 b4，如此得到的式(XX)化合物与式HNR10R11化合物反应能够得到式(XXI)化合物。该反应在下述条件下进行：在例如二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在0℃至溶剂回流温度的温度下，在例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的碱存在下，或使用过量的HNR10R11化合物。
通过使式(XXI)化合物的N-保护基团去保护，可在步骤 c4得到所期望的式(V)化合物。
特别地，可根据下面方案5制备R6＝-CO-(CH2)n-NR10R11，其中n是2的式(V)化合物，其中Pr代表N-保护基团，特别是苯甲氧基羰基或叔-丁氧基羰基。
                    方案5
在方案5的步骤 a5中，式(XVIII)化合物与丙烯酰氯在前面方案4的步骤a4中描述的条件下进行反应，得到式(XXII)化合物。
在步骤 b5中，式(XXII)化合物与式HNR10R11化合物反应能够得到式(XXIII)化合物。该反应可在例如二氯甲烷的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，在氯化铁存在下进行。
通过使(XXIII)化合物的N-保护基团去保护，可在步骤 c5得到所期望的式(V)化合物。
希望制备光学纯的式(I)化合物时，根据本发明的方法，优选地，让光学纯的式(II)化合物与式(III)化合物进行反应。
光学纯的式(II)化合物，可以通过.外消旋的式(IV)化合物与光学纯的式(V)化合物反应，然后根据通常的方法，例如采用结晶或色谱方法分离非对映异构体混合物制备得到。
任选地，可以让式(II)化合物的非对映异构体混合物与式(III)化合物进行反应，再将非对映异构体混合物同如此得到的式(I)化合物分离。
在式(I)化合物或式(II)、(IV)、(V)或(VI)中间化合物制备步骤中的任何一个步骤过程中，必需和/或希望保护有关分子中的某些分子存在的活性或敏感官能团，例如胺基体、羟基或羧基基团。可以使用合适的保护基团进行这种保护，例如在《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)，J.F.W.McOmie编辑，Plenum出版社，1973中，在《有机合成中的保护基团》，T.W.Greene和P.G.M.Wutts编辑，John Wiley et sons，1991中，或在《保护基团》，Kocienski P.J.，1994，Geog Thieme Verlag中描述的保护基团。在后面适当步骤中，可以采用本技术领域的技术人员已知的，不影响相关分子(其余)基团的方法，除去保护基团。
任选使用的N-保护基团是本技术领域的技术人员熟知的常规N-保护基团，例如叔丁氧基羰基、芴基甲氧基羰基、苯甲基、二苯亚甲基或苯甲氧基羰基。
式(II)化合物是新的，是本发明的一部分。
因此，根据本发明的另一方面，本发明的目的是下式(II)化合物：
Figure C0180411500281
式中：
-R1代表卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；
-R2代表氢原子；卤素原子；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；三氟甲基；
-或R2是在吲哚-2-酮环的-6-位，R1和R2一起代表二价三亚甲基；
-R3代表卤素原子；羟基；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；三氟甲氧基；
-R4代表氢原子；卤素原子；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；
-或R4是在苯基的-3-位，且R3和R4一起代表亚甲基二氧基；
-R5代表乙基氨基；二甲基氨基；氮杂环丁-1-基；(C1-C2)烷氧基；
-R6代表氢原子；(C1-C4)烷基；-(CH2)n-CO-R9基团；-CO-(CH2)n-NR10R11基团；
-R9代表羟基；(C1-C4)烷氧基；-NR12R13基团；
-R10和R11每个各自代表(C1-C4)烷基；
-或R10和R11与它们连接的氮原子一起构成杂环基，这些杂环基选自氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基；
-R12代表氢或(C1-C4)烷基；
-R13代表(C1-C4)烷基；-C(CH3)2CH2OH基团；-C(CH3)(CH2OH)2基团；-C(CH2OH)3基团；
 -或R12或R13与其连接的氮原子一起构成杂环基，这些杂环基选自氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基；
-n是1或2；
以及它们与无机酸或有机酸的盐，呈光学纯异构体形式或非对映异构体混合物形式。
式(II)化合物的盐包括与无机酸或有机酸的盐，这些盐能与式(II)化合物分离，或从其化合物适当结晶出来，这些盐例如盐酸盐、氢溴化物、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐。
上述式(I)化合物还包括其中一个或多个氢原子或碳原子被放射性同位素，例如氚或碳-14取代的式(I)化合物。这样一些标记化合物在代谢或药效研究工作中，在作为受体配位体的生物化学试验中都是有用的。
本发明的化合物构成生物化学研究的主题。
采用Y.DE KEYSER等人在《Febs Letter》，1994， 356，215-220中描述的方法，活体外测定了本发明式(I)化合物对精氨酸-加压素的受体V1b的亲合性。这种方法在于活体外研究氚化的精氨酸-加压素([3H]-AVP)从携带鼠或人的受体V1b的腺垂体或细胞膜制剂上存在的受体V1b上移动的情况。本发明化合物固定氚化精氨酸-加压素的抑制浓度50％(CI50)是低的，可以是10-5至10-9M，更特别地，10-7至10-9M。
采用M.THIBONNIER等人在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，1994， 269，3304-3310中描述的方法，活体外研究了本发明式(I)化合物对精氨酸-加压素的受体V1a的亲合性。这种方法在于活体外研究氚化的精氨酸-加压素([3H]-AVP)从携带鼠或人受体V1a的膜或细胞制剂上存在的受体V1a上移动的情况。在式(I)化合物中，某些化合物也具有对精氨酸-加压素受体V1a的亲合性，其CI50是10-6至10-9M，更特别地，10-7至10-8M。
曾研究过本发明式(I)化合物对加压素的受体V2的亲合性(M.Birnbaumer等人，在《自然》(伦敦)，1992， 357，333-335中描述的方法)。研究的化合物对受体V2几乎没有或没有亲合性。
本发明的化合物特别是药物组合物的活性组分，其组合物毒性与它们作为药物的应用是相容的。
根据本发明其中另一方面，本发明涉及式(I)化合物或它们在药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂化物和/或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗涉及精氨酸-加压素和/或它们的受体V1b，或它们的受体V1b和受体V1a两者的任何疾病。
根据本发明其中另一方面，本发明涉及式(I)化合物或它们在药学上可接受的盐，药学上可接受的溶剂化物和/或水合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗心血管、中枢神经***、肾脏***、胃***的疾病，以及小细胞肺癌、肥胖症、II型糖尿病、抗胰岛素、血甘油三酯过多、动脉粥样硬化、Cushing综合症、因应激或慢性应激状态引起的任何疾病。
因此，本发明的化合物可以在人体或动物上使用，治疗或预防各种不同的与加压素相关的疾病，例如心血管病，像高血压，肺部高血压、心脏供血不足、心肌梗塞、冠状血管痉挛，特别是对于吸烟的人，Raynaud病，不稳定的咽峡炎和PTCA(为经皮的经腔的冠状血管成形术的英语缩写)，心肌缺血，止血失常；中枢神经***疾病，例如像偏头痛，脑血管痉挛，脑出血，脑水肿，抑郁，忧虑，应激，强迫性-强制性的紊乱，惊恐发作，精神病态，记忆障碍；肾脏***疾病，例如肾脏血管痉挛，肾皮层坏死，肾原性尿崩症；胃***疾病，例如像胃血管痉挛，肝硬化，溃疡，呕吐病理学，例如恶心，其中包括因化疗引起的呕吐，晕车；糖尿病的肾病。本发明的化合物还可以用于治疗性功能障碍；对于女人，本发明的化合物可以用于治疗痛经或早产分娩痛。还可以将本发明的化合物用于治疗小细胞肺癌；血钠过低脑病；肺综合症，Menière病症；青光眼；白内障；肥胖病；II型糖尿病；动脉硬化症；Cushing综合症；抗胰岛素；血甘油三酯过多；手术后的治疗，特别是在腹部外科手术后的治疗。
本发明的化合物还可以用于治疗或预防由于应激引起的任何病理，像疲劳及其综合症，依赖型ACTH失调，心脏病，疼痛，改善胃排空、粪便***(结肠炎，结肠过敏综合症，节段性回肠炎)、酸性分泌物，高血糖，免疫抑制，炎性过程(类风湿性关节炎和骨关节炎)，多发性感染，癌，哮喘，牛皮癣，***反应性和各种神经精神病学的生理失调，例如神经性厌食，贪食症，体液障碍，抑郁，忧虑，睡眠障碍，恐慌状态，恐怖症，强迫性思维，疼痛知觉障碍(纤维肌疼痛)，神经退化疾病(阿尔茨海默(Alzheimer)病，帕金森(Parkinson)病，Huntington病)，对一种物质的依赖性，出血性应激反应，肌肉痉挛，低血糖症。本发明的化合物也可以用于治疗或预防慢性应激反应，例如免疫抑郁，育龄妇女生育障碍，下丘脑-垂体肾上腺(hypophysorurrénalien)轴功能紊乱。
本发明的化合物还可以作为心理学刺激剂使用，导致睡眠增加，面对环境的激情反应，有利于适应环境。
上述式(I)化合物，或它们其中一种药学上可接受的盐，溶剂化物和/或水合物，可以按照每千克待治疗哺乳动物体重0.01-100毫克日剂量使用，优选地日剂量为0.1-50毫克/千克。对于人，根据待治疗者的年龄或治疗类型(预防药或治疗药)，该剂量优选地是0.1-4000毫克/天，更特别地0.5-1000毫克。
它们作为药物使用时，一般按剂量单位服用式(I)化合物。优选地在药物组合物中配制所述的剂量单位，其中活性组分与一种或多种药物赋形剂混合配制。
因此，根据本发明另一方面，本发明涉及药物组合物，该组合物含有式(I)化合物，或它们其中一种药学上可接受的盐，溶剂化物和/或水合物作为活性组分。
在采用口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、静脉内、经皮肤、局部或直肠用药的本发明药物组合物中，活性组分与通常的药用载体混合，可以以单位服用形式给动物或人服用。适当的单位服用形式包括口服形式，例如片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂和口服液或悬剂，舌下和经颊用药形式，气雾剂，局部用药形式，移植物，皮下，肌肉内，静脉内，鼻内或眼内用药形式和直肠用药形式。
制备片剂或胶囊形式固体组合物时，往微粉化或未微粉化的活性组分添加药用赋形剂混合物，该混合物可以包括例如像乳糖，微晶纤维素，淀粉，磷酸二钙的稀释剂，例如像聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素的粘合剂，例如像交联聚乙烯基吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素的崩解剂，例如二氧化硅，滑石的流动剂，像硬脂酸镁，硬脂酸，三山嵛酸甘油酯，硬脂基延胡索酸钠盐的润滑剂。
往该配方可以添加润湿剂或表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，聚山梨醇酯80，泊洛沙姆(poloxamer)188。
可以采用不同的技术，直接压制，干制粒，湿制粒，热熔化，制造这些片剂。
这些片剂可以是裸露的，或有糖衣(例如使用蔗糖)或用各种聚合物或其他合适物质包裹的。
这些片剂可迅速释放，或通过制备聚合物基体或在薄膜处使用特定的聚合物延迟或延缓释放。
这些胶囊可以是软的或硬的，有薄膜或没有薄膜，以便它们具有迅速的，延迟或延缓的活性(例如采用肠的形式)。
它们不仅包括如前面片剂配制的固体配方，而且还包括液体或半固体配方。
呈糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性组分与甜味剂，优选无热值甜味剂，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及赋予味道的试剂和合适的着色剂。
可分散在水中的粉剂或颗粒剂含有与分散剂、润湿剂或如聚乙烯剂吡咯烷酮成悬浮液的试剂混合的活性组分，以及还有甜味剂或味道调节剂。
对于直肠用药，使用拴剂，该拴剂是使用在直肠温度下熔化的粘合剂制备的，例如椰子脂或聚乙二醇。
对于肠胃外，鼻内或眼内用药，使用含水悬剂、等渗盐溶液或灭菌液和注射液，它们含有分散剂和/或药学上可接受的增溶剂，例如聚乙二醇。
因此，为了制备采用静脉注射的水溶液，可以使用共溶剂，例如像醇，如乙醇，或二醇，如聚乙二醇或聚丙二醇，和亲水表面活性剂，例如聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188。为了制备采用肌内注射的油溶液，可以用甘油三酸酯或甘油酯溶解活性组分。
对于局部用药，可以使用乳脂、软膏、凝胶、眼药水、喷洒剂。
对于经皮肤用药，可以使用呈多层形式的膏药(patche)或带容器的形式，其中活性组分可以是酒精溶液，喷洒剂。
对于吸入用药，使用含有例如三油酸山梨糖醇酐酯或油酸以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟里昂替代物或任何其他生物学可接受的气体推进剂的气雾剂；还可以使用含有只是活性组分的***，或使用活性组分与粉状赋形剂结合使用的***。
活性组分还可以与环糊精的配合物形式存在，例如α，β，γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精。
活性组分还可配制成微胶囊或微球形式，任选地与一种或多种载体或添加剂一起配制。
在慢性治疗情况下有效持续释放的形式中，可以使用植入物。这些植入物可以制成在等渗介质中油状悬液形式或微球悬液形式。
在每个单位剂量中，式(I)活性组分的量与所要求的每日剂量相适应。一般地，根据服药量和考虑的给药方式，例如片剂、胶囊等，药袋、安瓿剂、糖浆等，滴剂，适当地调节每个单位剂量，以便这样的剂量单位含有每天1-4次应服0.1-1000毫克活性组分，优选地0.5-250毫克。
尽管这些剂量是一般情况实例，但可能有具体情况，这时剂量或者更高些或更低些都是合适的，这样的剂量也属于本发明内。按照一般的实践，医生根据用药方式，年龄、体重和所述病人的反应确定每个病人的合适剂量。
除了式(I)化合物或其中一种它们在药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物外，本发明的组合物还含有其他的活性组分，这些活性组分在治疗上述病症或疾病时也是有效的。
因此，本发明还有一个目的是含有多种活性组分组合的药物组合物，其中一种是本发明的化合物。
于是，根据本发明，可以制备含有本发明化合物与对CRF受体起作用的化合物组合的药物组合物。
本发明的化合物还能用于制备兽用组合物。
下面的制备例与实施例说明本发明，而完全没有限制本发明。
在制备例中和在实施例中，使用下述缩写：
醚：***
异醚：异丙醚
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DMC：二氯甲烷
AcOEt：醋酸乙酯
DIPEA：二异丙基乙胺
TFA：三氟醋酸
Boc：叔-丁氧基羰基
Cbz：苯甲氧基羰基
BOP：苯并***-1-氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺
HOBT：1-羟基苯并***水合物
PS-三胺：由Argonaut Technlogie销售的1％交联三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯，按照每克树脂3.62毫摩尔胺官能团与二乙烯苯交联。
F：熔点
TA：室温
Eb：沸点
CLHP：高效液相色谱。
使用DMSO-d6的峰作为参比，在DMSO-d6中于200MHz记录质子磁共振谱(RNM 1H)。化学位移δ用ppm表示。观测信号表示如下：s：单峰；se：增宽的单峰；d：双峰；dd：***的双峰；t：三重峰；q：四重峰；m：未分辨峰(massif)；mt：多重峰。
质谱表明MH+价态。
制备例
式(IV)化合物的制备
制备1.1
3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝C1；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据在WO 95/18105中描述的操作方式制备这种化合物。使用在35毫升醚中的16克镁和124克1-溴-2-甲氧基苯在175毫升醚中的溶液，制备2-甲氧基苯基溴化镁溶液。在氩气气氛下，往30克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在250毫升THF中的混合物滴加这种溶液，所述混合物预先用冰浴进行冷却，然后保持搅拌，同时将温度升到TA。在TA下搅拌1小时后，缓慢地将该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液，再在真空下蒸去THF。生成的沉淀经脱水，再用异醚洗涤其沉淀。得到42克期望的产物，该沉淀可原样用于下面的步骤。
B)3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
根据在WO 95/18105中描述的操作方式制备这种化合物。将12.71克前述步骤得到的化合物在105毫升DCM中的混合物冷却到0℃，添加5.3毫升吡啶，然后添加4.9毫升亚硫酰氯。在搅拌30分钟后，往反应混合物添加水，在真空下蒸去DCM。生成的沉淀经脱水，再用水洗涤其沉淀三次，然后用异醚洗涤三次，再干燥。得到13.66克期望的产物，该沉淀可原样使用。
制备1.2
3-溴-5-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；Hal＝Br。
根据在WO 95/18105中描述的在制备2步骤A)、B)和C)的操作方式制备这种化合物。
制备1.3
3-氯-5-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝CH3；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5-甲基-3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用在15毫升THF中的6.8克镁和52.5克1-溴-2-甲氧基苯在75毫升THF中的溶液，制备2-甲氧基苯基溴化镁溶液。在TA与氩气气氛下，将这种溶液滴加到8.9克5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮在80毫升THF的混合物中，然后，加热回流3小时。在冷却到TA后，往反应混合物添加饱和NH4Cl溶液，用AcOEt提取三次，合并的有机相用水，用饱和NaCl溶液洗涤两次，用Na2SO4干燥，再部分浓缩溶剂。生成的沉淀脱水后，可得到9克期望的产物。
B)3-氯-5-甲基3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将2克前述步骤得到的化合物在15毫升DCM中的混合物冷却到0℃，添加0.82毫升吡啶，然后0.76毫升亚硫酰氯。在搅拌20分钟后，往反应混合物添加水，在真空下蒸去DCM。用AoOEt提取含水相，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。在DCM/异醚混合物中结晶后，可得到1.5克期望的产物。
制备1.4
3-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝OCF3；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用在4毫升醚中的1.9克镁和14.54克1-溴-2-甲氧基苯在21毫升醚中的溶液，制备2-甲氧基苯基溴化镁溶液。在氩气气氛下，将这种溶液滴加到5克5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮在26毫升THF的混合物中，该混合物预先用冰浴进行冷却，然后加热到醚回流1小时30分钟，接着降低到TA。缓慢地将该反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，用AcOEt提取，用5％K2CO3溶液，用水，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。得到2.8克期望的产物。
B)3-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将2克前述步骤得到的化合物在20毫升DCM中的混合物冷却到0℃，添加0.7克吡啶，然后添加1.05克亚硫酰氯，保持搅拌15分钟。该反应混合物浓缩直到体积为10毫升。这种溶液原样用于制备3.9和3.10。
制备1.5
3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代醋酸乙酯
在氩气气氛下，27克1-溴-2-甲氧基苯在270毫升醚中的溶液冷却到-70℃，滴加90毫升1.6M正-丁基锂在戊烷中的溶液，然后继续搅拌45分钟。快速加入78毫升草酸二乙酯，继续搅拌，同时将温度再升到TA。在TA搅拌1小时后，往反应混合物添加饱和NH4Cl溶液，倾析，用醚提取含水相，用水，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。通过真空蒸馏(在2000帕下Eb＝87℃)除去过量的草酸二乙酯。得到的产物用硅胶色谱分离，先用DCM/己烷(50/50；体积/体积)混合物，然后用DCM洗脱。得到的产物再通过真空蒸馏进行纯化。得到13克期望的产物，在3帕下Eb＝110℃。
B)5-氯-3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-哚-2-酮
a)4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
10克4-氯-3-甲基苯胺和15.26克二碳酸二叔丁酯在50毫升二噁烷中的混合物在TA下搅拌24小时。在真空下浓缩该反应混合物，其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/己烷混合物(50/50；体积/体积)至(70/30；体积/体积)梯度洗脱。得到5.6克期望的产物，它可原样使用。
b)在氩气气氛下，5克4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在45毫升醚中的溶液冷却到-70℃，滴加30毫升1.5M叔丁基锂在戊烷中的溶液，继续搅拌1小时，同时将温度升到-10℃，在-10℃继续搅拌1小时45分钟。将该反应混合物冷却到-70℃，滴加5克步骤A得到的化合物在25毫升THF中的溶液，保持搅拌1小时，同时将温度再升到-30℃，经过一夜，再将温度升到TA。往反应混合物添加饱和NH4Cl溶液，蒸去THF，得到的含水相用AcOEt提取三次，有机相用水，用饱和NaCl溶液进行洗涤，用Na2SO4干燥，蒸去部分溶剂，结晶产物脱水。得到2.6克期望的产物，F＝254-256℃。
C)3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
1.25克步骤B得到的化合物在20毫升DCM中的混合物冷却到0℃，添加0.51毫升吡啶，然后添加0.47毫升亚硫酰氯，再让该温度升到TA后保持搅拌1小时。往反应混合物添加水和DCM，倾析后有机相用水洗涤四次，用Na2SO4干燥，再在真空下浓缩直到体积为20毫升，这种溶液原样用于制备3.11和3.12或3.31。
制备1.6
3-氯-3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝CH3；R2＝6-CH3；R3＝Cl；R4＝H；Hal＝Cl。
A)N-(3，4-二甲基苯基)-DL-2-氯扁桃酰胺
50克3，4-二甲基苯胺和76.5克DL-2氯扁桃酸在250毫升1，2-二氯苯中的混合物在227℃加热7小时，同时使用Dean-Stark设备除去生成的水。在真空下将反应体积浓缩一半，再在TA进行结晶。生成的结晶产物脱水后用异醚洗涤。得到89.42克期望的产物，让其试样在DCM/异醚混合物中重结晶，F＝172-173℃。
B)3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
100毫升95％硫酸冷却到-10℃，在30分钟内滴加12毫升发烟硫酸(65％发烟硫酸)，继续搅拌，同时将温度再升到+10℃。重新冷却到0℃，在10分钟内分份添加23.8克在前面步骤得到的混合物，继续搅拌，同时将温度再升高，让温度稳定在29℃。在TA搅拌2小时后，把反应混合物倒入冰中，再将生成的沉淀脱水。将该沉淀溶于1000毫升DCM和200毫升THF中，加入固体K2CO3将pH调到2，过滤，然后在真空下浓缩滤液。残留物用硅胶色谱分离，用DCM/AcOEt/THF混合物(90/10/5；体积/体积/体积)至(80/20/5；体积/体积/体积)梯度洗脱。得到7.72克期望的产物，F＝231℃。
C)3-(2-氯苯基)-3-羟基-5，6-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
往4克前面步骤得到的化合物在70毫升THF中的溶液中，在TA与氩气气氛下加入0.65克60％氢化钠在油中的混合物。然后，在停止释放气体后，添加1.7毫升二甲二硫醚，往反应混合物鼓TA空气流4小时。将反应混合物倒入水中，在真空下浓缩THF，用AcOEt提取含水相，有机相用水、饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下部分浓缩溶剂，生成的结晶产物脱水。得到3.3克期望产物，F＝251-253℃。
D)3-氯-3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
1克前面步骤得到的化合物在7毫升DCM中的悬浮液冷却到0℃，加入0.4毫升吡啶，然后加入0.37毫升亚硫酰氯，搅拌30分钟。加入30毫升DCM稀释该反应混合物，有机相用20毫升水洗涤，用Na2SO4干燥，在温度低于40℃的真空下部分浓缩溶剂。这种溶液原样用于制备3.13和3.14中。
制备1.7
3，5-二氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝3-OCH3；Hal＝Cl。
A)2-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代醋酸乙酯
27.6克1，2-二甲氧基苯在160毫升醚中的混合物冷却到-40℃，滴加250毫升1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液，然后搅拌24小时，同时将温度升到TA。反应混合物冷却到-20℃，快速添加136毫升草酸二乙酯，继续进行搅拌，同时将温度再升到TA。在TA下搅拌30分钟后，把反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，倾析，用醚提取含水相，合并的有机相用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。通过真空蒸馏(在2400帕下Eb＝90℃)除去过量的草酸二乙酯。得到的粗制产物用硅胶色谱分离，用己烷/异醚混合物(90/10，体积/体积)洗脱。得到25克期望的产物，它可原样用于后面的步骤。
B)5-氯-3-羟基-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
a)4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯
12.7克4-氯苯胺和22克二碳酸二叔丁酯在60毫升二噁烷中的混合物在TA下搅拌24小时。在真空下浓缩反应混合物，其残留物用戊烷溶解，生成的沉淀脱水和干燥。得到22.5克期望的产物。
b)11.4克4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯在100毫升醚中的混合物，在干燥氮气气氛下冷却到-40℃，滴加80毫升1.5M叔丁基锂在戊烷中的溶液，在-20℃继续搅拌3小时。该反应混合物冷却到-40℃，在1小时内添加14克在步骤A得到的化合物在50毫升THF中的溶液，继续在TA下搅拌4天。把反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，生成的沉淀脱水和干燥。得到10.2克期望的产物，它原样用于后面的步骤。
C)3，5-二氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在TA下，往2克步骤B得到的化合物在50毫升DCM中的混合物中，添加0.8毫升吡啶，然后添加1.2毫升亚硫酰氯，继续搅拌直到溶解。反应混合物用1N HCl溶液洗涤，用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。残留物用硅胶色谱分离，用DCM/AcOEt混合物(95/5；体积/体积)洗脱。得到1.2克期望的产物，它可原样使用。
制备1.8
3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝6-CF3；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
a)4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
根据制备1.5的步骤B a)所描述的操作方式，使用在二噁烷中的4-氯-3-三氟甲基苯胺和二碳酸二叔丁酯制备这种化合物。得到呈油状的期望产物，它在F＝90℃固化。
b)在氩气气氛下，4克4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸叔丁酯在30毫升醚中的溶液冷却到-70℃，滴加22毫升1.5M叔丁基锂在戊烷中的溶液，保持搅拌1小时，同时将温度再升到-10℃，在-10℃下继续搅拌2小时30分钟。将反应混合物冷却到-70℃，滴加3.05克制备1.5的步骤A得到的化合物在15毫升THF中的溶液，保持搅拌1小时，同时将温度再升到-30℃，然后保持搅拌16小时，同时将温度再升到TA。往反应混合物添加饱和NH4Cl溶液，蒸去醚和THF，用AcOEt提取得到的含水溶液，有机相用水，用饱和NaCl溶液洗涤，再用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。残留物用硅胶色谱分离，先用DCM，然后用DCM/AcOEt混合物(90/10，体积/体积)洗脱。在异醚/己烷混合物中结晶后得到1.48克期望的产物，F＝230-231℃。
B)3，5-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
1.3克步骤A得到的化合物在8毫升DCM中的悬浮液冷却到0℃，添加0.43毫升吡啶，然后添加0.4毫升亚硫酰氯，保持搅拌15分钟。反应混合物用水洗涤三次，有机相用Na2SO4干燥，再在真空下部分蒸去溶剂，直到体积为10毫升。这种溶液原样用于制备3.17和3.18。
制备1.9
3，5-二氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝6-OCH3；R3＝Cl；R4＝H；Hal＝Cl。
A)4-氯-3-甲氧基苯胺
在Parr设备中，36克2-氯-5-硝基苯甲醚和Raney镍在150毫升MeOH和200毫升THF中的混合物，在35℃与压力1.3巴下氢化4小时。用Célite过滤催化剂，再在真空下浓缩滤液。得到28克期望的产物，它可原样使用。
B)N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-DL-2-氯扁桃酰胺
28克前面步骤得到的化合物和33.13克DL-2-氯扁桃酸在128毫升1，2-二氯苯中的混合物在230℃加热4小时，同时用Dean-Stark设备除去生成的水。在真空下部分浓缩反应混合物，让其进行结晶。生成的结晶产物脱水后，用异醚洗涤。得到40克期望的产物。
C)5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
往550克聚磷酸中快速加入40克前面步骤得到的化合物，然后在60℃加热8小时，保持搅拌一夜，同时将温度降到TA。往反应混合物加入冰水，生成的沉淀脱水后用水洗涤。该沉淀溶于AcOEt中，得到的白色产物在研磨后脱水，用异醚洗涤。得到17.2克期望的产物，F＝243-247℃。
D)5-氯-3-(2-氯苯基)-3-羟基-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在TA与氩气气氛下，往17.2克前面步骤得到的化合物在220毫升THF中的溶液中，添加60％2.56克氢化钠在油中的混合物。在停止放出气体后，加入6.85克二甲二硫醚，往反应混合物鼓空气，在TA下保持搅拌72小时。往反应混合物添加水，在真空下蒸去THF，余下的含水相用AcOEt提取，有机相用水，用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。将得到的产物溶于DCM中，部分浓缩溶剂，保持结晶，生成的结晶产物进行脱水。得到6克期望的产物，F＝237-240℃。
E)3，5-二氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
1.5克前面步骤得到的化合物在20毫升DCM中的悬浮液用冰浴冷却，添加0.375毫升吡啶，然后添加0.33毫升亚硫酰氯，保持搅拌30分钟。在反应结束后，得到期望产物的悬浮液，它在DCM中进行沉淀，并且这种悬浮液可直接用于制备3.19和3.20。
制备1.10
3，6-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝CH3；R2＝6-Cl；R3＝0-CH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)6-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在320毫升冷却到-70℃的DCM中，加入8.5毫升氯，然后于-70℃在20分钟内添加24毫升甲硫基醋酸乙酯在60毫升DCM中的溶液，在-70℃保持搅拌15分钟。然后于-70℃在30分钟内添加52.64克3-氯-4-甲基苯胺在100毫升DCM中的溶液，在-70℃保持搅拌1小时45分钟。最后，在-70℃加入41.3毫升三乙胺，保持搅拌1小时，同时将温度再升到TA。反应混合物用水洗涤两次，每次25 0毫升，有机相用MgSO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。残留物溶于600毫升醚和130毫升2N HCl的混合物中，在TA下保持搅拌72小时。过滤不溶物，倾析滤液，用水洗涤有机相两次，用MgSO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。残留物用硅胶色谱分离，再先用DCM，然后用DCM/AcOEt混合物(85/15，体积/体积)洗脱。得到的混合物再用硅胶色谱分离，再先用DCM，然后用DCM/AcOEt混合物(95/5，体积/体积)洗脱。分离两种异构体：
-极性最差的异构体，它是6-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，得到1.16克。
-极性最强的异构体，它是4-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，得到0.72克。
B)6-氯-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
1.16克前面步骤得到的6-氯-5-甲基-3-甲硫基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和0.681克N-氯琥珀酰亚胺在100毫升四氯化碳中的混合物加热回流1小时。在真空下浓缩反应混合物，其残留物溶于80毫升THF和20毫升水的混合物中，然后加热回流16小时。在真空下蒸去THF，用AcOEt提取余下的含水相，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，先用DCM，后用DCM/AcOEt混合物梯度直到(85/15，体积/体积)洗脱。得到0.793克期望产物，F＝264℃。
C)6-氯-3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用0.687克在1.5毫升醚中的镁和5.35克1-溴-2-甲氧基苯在7.55毫升醚中的溶液，制备2-甲氧基苯基溴化镁溶液。在氩气气氛下，往1.4克前面步骤得到的化合物在14毫升THF中的混合物滴加这种溶液，该混合物预先用冰浴冷却，然后保持搅拌，同时将温度再升到TA。在TA下搅拌1小时后，缓慢地把反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，在真空下蒸去THF，用AcOEt提取，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去AcOEt。其残留物用硅胶色谱分离，先用DCM，后用DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)洗脱。在THF/MeOH混合物中结晶后得到1.6克期望产物，F＝266℃。
D)3，6-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
2.5克前面步骤得到的化合物在15毫升DCM中的悬浮液在冰浴中冷却，添加1毫升吡啶，然后添加1.09毫升亚硫酰氯，保持搅拌2小时。在真空下部分浓缩反应混合物，直到体积10毫升，这种溶液再原样用于制备3.21和3.22。
制备1.11
3-溴-5，6-二氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝Cl；R4＝H；Hal＝Br。
根据WO 95/18105制备72的步骤A)、B)和C)所描述的操作方式，制备这种化合物。
制备1.12
3，5-二氯-3-(2-乙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)1-溴-2-乙氧基苯
17.5克2-溴苯酚、66毫升硫酸二乙酯和170毫升10％NaOH溶液的混合物加热回流2小时。反应混合物再冷却到TA后，用AcOEt提取，用2N NaOH溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。得到19.6克期望的产物。
B)5-氯-3-(2-乙氧基苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用2.2克在10毫升醚中的镁和16.5克前面步骤得到的化合物在40毫升醚中的溶液，制备2-乙氧基苯基溴化镁溶液。在氮气气氛下，将这种溶液滴加到5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在20毫升THF中的混合物里，同时将反应介质的温度保持低于35℃。在TA下搅拌2小时后，把反应混合物倒入200毫升2N HCl，用AcOEt提取，用Na2SO4干燥有机相，再在真空下蒸去溶剂。该残留物趁热溶于醚中，并让其结晶。使生成的结晶产物脱水，其产物用异醚洗涤，再干燥。得到5.7克期望的产物，F＝251℃。
C)3，5-二氯-3-(2-乙氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
往3克前面步骤得到的化合物和2毫升吡啶在50毫升DCM中的混合物里，在TA下添加1毫升亚硫酰氯，并在TA下保持搅拌1小时。反应混合物用硅胶色谱分离，用DCM洗脱。在异醚中结晶后得到2.4克期望的产物，F＝198℃。
制备1.13
3，5-二氯-3-(2-三氟甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCF3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-羟基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
往2.8克在20毫升醚中镁的混合物里，滴加2 5克1-溴-2-三氟甲氧基苯在130毫升醚中的溶液，同时开始回流时保持其回流。在加完后，加热回流一小时。然后，在低于4℃的温度下，加入7.5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在100毫升THF中的混合物，然后加热回流一小时。在冷却到TA后，把反应混合物倒入冰/浓HCl混合物，用AcOEt提取，用水，用1N NaOH溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。在DCM/异醚混合物(20/80，体积/体积)中结晶后得到6.5克期望的产物，F＝214℃。
B)3，5-二氯-3-(2-三氟甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
往2.7克前面步骤得到的化合物和1毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物里，在低于20℃的温度下，添加0.7毫升亚硫酰氯，并保持搅拌一小时。反应混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥有机相，再在真空下蒸去溶剂。在异醚中结晶后得到1.8克期望的产物，F＝185℃。
制备1.14
3，5-二氯-3-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝F；R4＝3-F；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-(2，3-二氟苯基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
5.6克1，2-二氟苯在50毫升醚中的溶液冷却到-10℃，滴加31毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，保持在-10℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到-50℃，添加4克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在40毫升THF中的溶液，继续搅拌12小时，同时将温度再升到TA。把该反应混合物倒入浓HCl/冰/水混合物中，用AcOEt提取，用1N NaOH溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。在异醚中结晶后得到2.8克期望的产物，F＝248℃。
B)3，5-二氯-3-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
往2.8克前面步骤得到的化合物和1毫升吡啶在30毫升DCM中的混合物，添加0.9毫升亚硫酰氯，并在TA下保持搅拌1小时。反应混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM洗脱。得到0.9克期望的产物。
制备1.15
3，5-二氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝4-OCH3；Hal＝Cl。
A)5-氯-3-羟基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用2.2克在10毫升THF中的镁和18克1-溴-2，4-二甲氧基苯在40毫升THF中的溶液，制备2，4-二甲氧基苯基溴化镁溶液。在温度30℃下，将这种溶液滴加到5克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在50毫升THF中的混合物里，然后加热回流两小时。反应混合物冷却到TA，再将其混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，用AcOEt提取，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。趁热在异醚中结晶后得到7.2克期望的产物。
B)3，5-二氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
2.5克前面步骤得到的化合物和0.6毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物，冷却到低于10℃的温度，滴加0.6毫升亚硫酰氯，并保持搅拌15分钟。反应混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。得到期望的产物，它可原样用于制备3.38和3.39。
制备1.16
3，5-二氯-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝H；R3+R4＝2，3-OCH2-O-；Hal＝Cl。
A)4-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
根据在《四面体通讯》，1995，36，6413-6414中描述的方法制备这种化合物。
B)5-氯-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-3-羟基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
使用0.85克在10毫升THF中的镁和6.7克前面步骤得到的化合物在40毫升THF中的溶液，制备1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基溴化镁溶液。在低于40℃的温度下，将这种溶液滴加到3克5-氯-1H-吲哚-2，3-二酮在50毫升THF的混合物中，然后保持搅拌1小时。把反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中，用AcOEt提取，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。在DCM中结晶后得到1.12克期望的产物，F＝271℃。
C)3，5-二氯-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在低于25℃的温度下，往1.1克前面步骤得到的化合物和0.4毫升吡啶在20毫升DCM中的混合物里，加入0.3毫升亚硫酰氯，并保持搅拌30分钟。反应混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。在DCM中结晶后得到0.62克期望的产物，F＝241℃。
制备1.17
3，5，6-三氯-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
(IV)：R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝OCH3；R4＝H；Hal＝Cl。
A)5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮
根据在《美国化学学会杂志》，1946， 68，2697-2703中描述的操作方式，或根据在《有机化学杂志》，1952， 17，149-156中描述的操作方式制备这种化合物。
B)5，6-二氯-3-羟基-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
往0.72克在15毫升醚中镁的悬浮液，该悬浮液含有几粒碘晶体，滴加5.57克1-溴-2-甲氧基苯，同时回流开始时保持其回流。在加完后，加热回流两小时。然后加入2.7克5，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮在3 0毫升THF中的悬浮液，再加热回流3 0分钟。在冷却到TA后，把反应混合物倒入水/冰/HCl混合物中，用AcOEt提取，用Na2SO4干燥有机相，再在真空下蒸去溶剂。残留物趁热在异醚中研磨，使生成的沉淀脱水并用醚洗涤。得到3克期望的产物。
C)3，5，6-三氯-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
用冰浴冷却1.5克前面步骤得到的化合物在30毫升DCM中的悬浮液，加入0.56毫升吡啶，然后加入0.5毫升亚硫酰氯。在TA下搅拌1小时后，反应混合物加DCM稀释，用水洗涤有机相，直到中性pH，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。得到1.5克泡沫状的期望产物，它可原样使用。
制备式(V)化合物。
制备2.1a)
(2S，4R)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐
(V)，HCl：R5＝N(CH3)2；R6＝H。
A)(2S，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺
11.2克(2S，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸在50毫升DCM中的混合物冷却到0℃，添加8.45毫升DIPEA，然后添加21.2克BOP，再继续搅拌10分钟。然后通过鼓泡加入二甲胺气体，再在TA下搅拌3小时。在真空下部分浓缩反应混合物，直到体积20毫升，过滤不溶物。该滤液用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(94/6，体积/体积)洗脱，得到的产物再用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4，体积/体积)洗脱。得到11.1克期望的产物。
B)(2S，4R)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐
6.9克前面步骤得到的化合物在69毫升4N HCl醚溶液的混合物，在TA下保持搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物。残留物溶于醚中，再在真空下蒸去溶剂，这种操作重复几次。得到4克期望的产物。
制备2.1b)
(2S，4R)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺三氟醋酸盐
(V)，CF3COOH：R5＝N(CH3)2；R6＝H。
2.1克制备2.1a)的步骤A得到的化合物在5毫升DCM中的溶液冷却到0℃，加入10毫升三氟乙酸，并在TA下搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物，将残留物溶于DCM中，在真空下蒸去溶剂，这个操作重复进行几次。得到的期望产物可直接用于制备3.1和3.2。
制备2.2
(2S，4R)-2-(氮杂环丁-1-基羰基)-4-羟基-吡咯烷
(V)： R6＝H。
A)(2S，4R)-1-(苯甲氧基羰基)-2-(氮杂环丁-1-基羰基)-4-羟基-吡咯烷
制备5克(2S，4R)-1-(苯甲氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸在50毫升DCM和10毫升DMF中的溶液，添加2.7克HOBT，然后添加4.15克DCC，并保持在TA下搅拌10分钟。将反应混合物冷却到0℃，加入2克氮杂环丁烷，继续搅拌12小时，同时将温度再升到TA。过滤生成的沉淀，滤液用饱和Na2CO3溶液洗涤两次，用Na2SO4干燥有机相，再在真空下蒸去溶剂。得到的油用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱。得到2.1克期望的产物。
B)(2S，4R)-2-(氮杂环丁-1-基羰基)-4-羟基吡咯烷
在TA与大气压下，1.8克前面步骤得到的化合物和0.58克10％炭载钯在80毫升EtOH中的混合物进行氢化一夜。在Célit上过滤催化剂，并在真空下浓缩滤液。得到0.9克期望的产物。
制备2.3
(2S，4R)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐
(V)，HCl：R5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
A)(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺
6.5克制备2.1a)的步骤A得到的化合物在70毫升THF中的溶液冷却到0℃，分小份加入1.2克60％在油中的氢化钠，并在0℃保持搅拌30分钟。然后滴加2.35毫升碘甲烷在10毫升THF中的溶液，保持搅拌2小时，同时将温度再升到TA。添加5滴水，加入浓HCl中和反应混合物，再在真空下浓缩。加入苯使残留的水共沸，再在真空下浓缩。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4，体积/体积)洗脱。得到6.1克期望的产物。
B)(2S，4R)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐
6.1克前面步骤得到的化合物和65毫升4N HCl溶液在醚中的混合物保持搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩，残留物溶于DCM中，再在真空下蒸去溶剂，该操作重复进行几次。得到4.45克期望的产物。
制备2.4
(2S，4R)-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺三氟醋酸酯
(V)，CF3COOH：R5＝N(CH3)2；R6＝CH2CH3。
A)(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基-2-吡咯烷甲酸
往5克(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸在100毫升THF中的溶液，在氮气气氛下添加1.72克60％在油中的氢化钠，保持在TA下搅拌45分钟。然后添加3.27克碘乙烷，加热回流3小时，并保持搅拌18小时，同时将温度再返回到TA。反应混合物在真空下浓缩，残留物用5％KHSO4溶液溶解，用AcOEt提取，用Na2SO4干燥有机相，再在真空下蒸去溶剂。得到4.5克油状的期望产物。
B)(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺
往4.5克前面步骤得到的化合物在100毫升DCM中的溶液，添加3.5克三乙胺，然后添加7.6克BOP，保持在TA下搅拌15分钟。然后通过鼓泡添加二甲胺气体，并保持在TA下搅拌3小时。在真空下浓缩反应混合物，残留物用AcOEt提取，有机相用5％Na2CO3溶液，用5％KHSO4溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱。得到2克油状的期望产物。
C)(2S，4R)-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺三氟醋酸盐
2克前面步骤得到的化合物在10毫升DCM中的溶液冷却到0℃，添加10毫升三氟醋酸，并保持在TA下搅拌2小时。在真空下浓缩，残留物溶于DCM中，在真空下蒸去溶剂，这种操作重复几次。得到2克期望的产物。
制备2.5
(2S，4S)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐
(V)，HCl：R5＝N(CH3)2；R6＝H。
A)(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸
往4克(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸在50毫升甲醇中的10％三乙胺的溶液混合物中，添加13.2克二碳酸二叔丁酯，然后加热回流45分钟。在真空下浓缩反应混合物，残留物溶于40毫升水中，通过添加浓HCl溶液酸化到pH＝2，用AcOEt提取，用Na2SO4干燥有机相，再在真空下蒸去溶剂。得到7.5克期望的产物。
B)(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺
7.5克前面步骤得到的化合物在100毫升DCM中的混合物冷却到4℃，添加5.7毫升DIPEA，然后添加1.44克BOP，在4℃下保持搅拌30分钟。然后通过鼓泡添加二甲胺气体达10分钟，并在TA下保持搅拌3小时。在真空下浓缩反应混合物，残留物用AcOEt提取，有机相用5％KHSO4溶液，用5％Na2CO3溶液，用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(93/7，体积/体积)洗脱。得到2.4克期望的产物。
C)(2S，4S)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐
2.4克前面步骤得到的化合物在15毫升4N HCl溶液中的二噁烷混合物在4℃保持搅拌2小时。在真空和在冷的情况下浓缩反应混合物，其残留物溶于醚中，生成的沉淀进行脱水。得到0.9克期望的产物。
制备2.6
2-[[(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯
(V)：R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2COO-C(CH3)3。
A)(2S，4R)-1-(苯甲氧基羰基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺
15克(2S，4R)-1-(苯甲氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸、7.64克HOBT和11.65克DCC在250毫升DCM中的混合物在TA下搅拌1小时。反应混合物用冰浴冷却，采用鼓泡添加二甲胺气体达10分钟，并在TA下搅拌3小时。过滤不溶物，滤液在真空下浓缩。残留物用饱和Na2CO3溶液溶解，用DCM提取，用Na2SO4干燥有机相，再在真空下蒸去溶剂。得到13克油状的期望产物。
B)2-[[(3S，5S)-1-[(苯甲氧基羰基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯
5克前面步骤得到的化合物和3克四丁基硫酸氢铵在100毫升苯中的混合物冷却到0℃，添加50毫升50％NaOH水溶液，然后滴加5克溴代醋酸叔丁酯，再保持强烈搅拌30分钟。用苯/DCM混合物稀释反应混合物，倾析，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用AcOEt洗脱。得到6.3克油状的期望产物。
C)2-[[(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯
6.3克前面步骤得到的化合物和0.7克10％炭载钯在200毫升AcOEt中的混合物，在TA和大气压下氢化3小时。用Célite过滤催化剂，在真空下将滤液浓缩一半。得到期望产物的溶液，它可用于制备3.43和3.44。
制备2.7
3-(4-吗啉基)丙酸-(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷酯
(V)：R5＝-N(CH3)2；
A)(2S，4R)-4-(丙烯酰氧基)-2-[(二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷甲酸苯甲酯
5克在制备2.6步骤A得到的化合物和2.31克三乙胺在100毫升DCM中的混合物冷却到0℃，滴加1.6毫升丙烯酰氯，并在0℃搅拌2小时。用水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。得到5.5克油状的期望产物。
B)(2S，4R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-[[3-(4-吗啉基)丙酰基]氧]-1-吡咯烷甲酸苯甲酯
往5.5克在前面步骤得到的化合物在100毫升DCM中的溶液中，添加0.265克氯化铁，然后添加2.13克吗啉，在TA下搅拌18小时。再用饱和Na2CO3溶液洗涤，倾析，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，先用DCM，后用DCM/MeOH混合物(94/6，体积/体积)洗脱。得到4.5克油状的期望产物。
C)3-(4-吗啉基)丙酸-(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷酯
4.2克前面步骤得到的化合物和0.45克10％炭载钯在200毫升AcOEt中的混合物，在TA和大气压下氢化3小时。用Célite过滤催化剂，在真空下将滤液浓缩一半。得到期望产物的溶液，它可原样用于制备3.45。
制备式(II)化合物。
制备3.1和3.2
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
将制备2.1b)得到的化合物溶于5毫升DCM中，添加1.62克三乙胺，然后添加2.2克制备1.1得到的化合物在2毫升THF中的悬浮液，并在TA下搅拌6小时。然后在2 4小时期间内添加3×0.8克三乙胺，同时进行搅拌。在反应后观察到生成大量的沉淀。生成的沉淀脱水后，溶于由5％K2CO3溶液和100毫升含有10毫升MeOH的AcOEt构成的混合物中，用5％K2CO3溶液，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下部分蒸去溶剂。生成的沉淀脱水后得到0.875克异构体A。将所有脱水母液合并，再用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4，体积/体积)至(95/5，体积/体积)梯度洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.1的化合物，得到增加的0.359克，F＝265-268℃。
αD 25＝+180°(c＝0.16；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.2的化合物，它在DCM/异醚混合物中重结晶，得到0.72克，含有0.15摩尔异醚。
αD 25＝-193.7°(c＝0.16；氯仿)。
制备3.3和3.4
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往3克制备1.2得到的化合物在50毫升DCM中的混合物，在TA下添加0.8克制备2.1a)得到的化合物，然后添加3.5毫升DIPEA，在TA下搅拌12小时。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2CO3溶液，用水三次，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.3的化合物，它再用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱，得到0.182克。
αD 25＝+235.3°(c＝0.15；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.4的化合物，它再用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱。在DCM/异醚混合物中重结晶后得到0.68克。F＝266-267℃。
αD 25＝-225.6°(c＝0.117；氯仿)。
制备3.5和3.6
(2S，4R)-1-[5-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝CH3；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往1.5克制备1.3得到的化合物在15毫升DCM和3毫升THF中的混合物中，在TA下添加3.5毫升DIPEA，然后添加1克制备2.1a)得到的化合物，在TA下搅拌5小时。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2CO3溶液，用水三次，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.5的化合物，它在DCM/异醚混合物中结晶。得到0.183克，F＝257-258℃。
αD 25＝+151.6°(c＝0.122；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.6的化合物，它再用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(97/3，体积/体积)洗脱。得到0.498克，可原样使用。
制备3.7和3.8
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(氮杂环丁-1-基羰基)-4-羟基吡咯烷，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H； R6＝H。
往0.9克制备2.2得到的化合物在15毫升DCM中的溶液，在TA下添加1.82克制备1.1得到的化合物，然后添加2毫升DIPEA，在40℃下加热3小时。在真空下浓缩反应混合物，用5％K2CO3溶液溶解残留物，用AcOEt提取三次，用水，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.7的化合物，它在异醚中结晶，得到0.243克，F＝270-271℃。
αD 25＝+169.5°(c＝0.115；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.8的化合物，得到0.716克，可原样使用。
制备3.9和3.10
(2S，4R)-1-[3-(2-甲氧基苯基)-5-三氟甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝OCF3；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往制备1.4得到的化合物在DCM中的溶液中，添加4毫升DIPEA，然后添加1.26克制备2.1a)得到的化合物，在TA下搅拌4小时。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2CO3溶液，用水两次，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM洗脱，然后用DCM/MeOH混合物直到(95.5/4.5，体积/体积)梯度洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.9的化合物，它在异醚中结晶。得到0.09克，F＝231-233℃。
αD 25＝+152°(c＝0.123；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.10的化合物，得到0.323克，F＝219-220℃。
αD 25＝-220°(c＝0.11；氯仿)。
制备3.11和3.12
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
将制备1.5得到的化合物在DCM中的溶液冷却到0℃，添加2.25毫升DIPEA，然后添加0.83克制备2.1a)得到的化合物，搅拌12小时，同时将温度升到TA。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2CO3溶液，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.11的化合物，它在异醚中结晶。得到0.139克，F＝260-261℃。
αD 25＝+162.5°(c＝0.144；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.12的化合物，得到0.606克，可原样使用。
制备3.13和3.14
(2S，4R)-1-[3-(2-氯苯基)-5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝CH3；R2＝6-CH3；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
将制备1.6得到的化合物在DCM中的溶液冷却到0℃，添加0.6毫升DIPEA，然后添加0.7克制备2.1a)得到的化合物，搅拌一夜，同时将温度升到TA。在真空下浓缩反应混合物，用5％K2CO3溶液溶解，用AcOEt提取，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.13的化合物。
-最高极性的，异构体B：制备3.14的化合物，得到0.363克，呈可原样使用的油状。
制备3.15和3.16
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝3-OCH3；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
往1.1克制备1.7得到的化合物在20毫升DCM中的溶液，在TA下添加1.71毫升DIPEA，然后添加0.75克制备2.3得到的化合物，在TA下搅拌3小时。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2CO3溶液，用水两次，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5，体积/体积)至(98/2，体积/体积)梯度洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.15的化合物，得到0.32克。
-最高极性的，异构体B：制备3.16的化合物，它在异醚中重结晶，得到0.49克，F＝235-237℃。
αD 25＝-160.7°(c＝0.102；氯仿)。
制备3.17和3.18
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝6-CF3；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
往制备1.8得到的化合物在10毫升DCM中的溶液，添加2.5毫升DIPEA和0.870克制备2.3得到的化合物，在TA下搅拌10小时。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2CO3溶液，用水两次，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.17的化合物，它在DCM中结晶，得到0.23克，F＝291-293℃。
αD 25＝+131.6°(c＝0.12；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.18的化合物，它在己烷中沉淀，得到0.44克，F＝138-140℃。
αD 25＝-157.1°(c＝0.098；氯仿)。
制备3.19和3.20
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝6-OCH3；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
往制备1.9得到的化合物在DCM中的悬浮液，在氩气气氛下添加1.5克制备2.3得到的化合物，然后滴加1.8克DIPEA在2毫升DCM中的溶液，在TA下搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物，用5％K2CO3溶液溶解残留物，用AcOEt提取，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，部分浓缩AcOEt，进行结晶并使生成的沉淀脱水。分离出两种异构体：
-异构体A：制备3.19的化合物，得到0.581克，F＝249-250℃。
αd 25＝+202.5°(c＝0.12；氯仿)。
脱水液用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)洗脱。分离出另外一种异构体：
-最高极性的，异构体B：制备3.20的化合物，它在DCM/AcOEt混合物中结晶后得到0.519克，F＝243-244℃。
αD 25＝-221.8°(c＝0.13；氯仿)。
制备3.21和3.22
(2S，4R)-1-[6-氯-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝CH3；R2＝6-Cl；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3。
往制备1.10得到的化合物在DCM中的溶液，添加5.5毫升DIPEA，然后添加1.85克制备2.3得到的化合物，在TA下搅拌12小时。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2SO4溶液，用水两次，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(99/1，体积/体积)至(98/2，体积/体积)梯度洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.21的化合物，在异醚中结晶后得到0.7克，F＝2 64℃。
αD 25＝+183°(c＝0.1；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.22的化合物，它异醚中结晶后得到1.275克，F＝245℃。
αD 25＝-195.1°(c＝0.12；氯仿)。
制备3.23和3.24
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2CH3。
2.15克制备1.1得到的化合物、2克制备2.4得到的化合物和1.4克三乙胺在50毫升THF中的混合物在TA下搅拌48小时。在真空下浓缩反应混合物，用水溶解残留物，用DCM提取，用Na2SO4干燥有机相，在真空下蒸去溶剂。其残留物用DCM/AcOEt混合物(50/50，体积/体积)溶解，加热回流，再放置。生成的沉淀脱水，分离得到：
-异构体A：制备3.23的化合物，得到1.1克，F＝236℃。
αD 25＝+109°(c＝0.22；氯仿)。
用硅胶色谱分离脱水液，用AcOEt/MeOH混合物(97/3，体积/体积)洗脱，分离另一个异构体：
-最高极性的，异构体B：制备3.24的化合物，得到1克。
αD 25＝-164°(c＝0.25；氯仿)。
制备3.25和3.26
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝3-OCH3；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往1.6克制备1.7得到的化合物在10毫升DCM中的溶液，在TA下添加2.5毫升DIPEA，然后添加1克制备2.1a)得到的化合物，在TA下搅拌48小时。使所生成的相应于异构体A的沉淀脱水。在真空下浓缩滤液，用AcOEt提取残留物，用5％K2SO4溶液，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(99/1，体积/体积)至(93/7，体积/体积)梯度洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.25的化合物，在DCM/异醚混合物中与上述第一次脱水液一起重结晶，F＝261-263℃。
αD 25＝+119.3°(c＝0.135；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.26的化合物，它在DCM/异醚混合物中重结晶得到0.94克，F＝167-169℃。
αD 25＝-168.6°(c＝0.172；氯仿)。
制备3.27和3.28
(2S，4R)-1-[5，6-二氯-3-(2-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往0.8克制备2.1a)得到的化合物在15毫升DCM中的溶液，在TA下添加1.6克制备1.11得到的化合物，然后添加2.13毫升DIPEA，在TA下搅拌15分钟。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2SO4溶液，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.27的化合物，在异醚中结晶得到0.08克，F＞260℃。
αD 25＝+219.4°(c＝0.103；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.28的化合物，得到0.661克，可原样使用。
制备3.29和3.30
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝OCH3；R6＝H。
往1.4克制备1.1得到的化合物在20毫升DCM中的混合物，在TA下添加4毫升DIPEA，然后添加1.64克(2S，4R)--4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯盐酸盐，在TA下搅拌12小时。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2SO4溶液，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(97/3，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的异构体，异构体A：制备3.29的化合物，得到0.3克，F＝234-235℃。
αD 25＝+143.3°(c＝0.136；氯仿)。
-最高极性的异构体，异构体B：制备3.30的化合物，它在DCM/异醚/己烷混合物中重结晶得到1.1克。
αD 25＝-199.1°(c＝0.112；氯仿)。
制备3.31
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯，两种非对映异构体的混合物。
(II)：R1＝Cl；R2＝6-CH3；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝OCH3；R6＝H。
制备1.5得到的化合物在DCM中的溶液在真空下进行浓缩，其残留物用20毫升THF和10毫升DCM的混合物溶解，在TA下添加0.715克(2S，4R)-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯盐酸盐，然后添加0.8克三乙胺，在TA下搅拌48小时。在真空下浓缩反应混合物，用DCM提取残留物，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/AcOEt混合物(50/50，体积/体积)洗脱。得到1.8克两种非对映异构体的混合物。
制备3.32
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，两种非对映异构体的混合物。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
4.6克制备2.5得到的化合物在50毫升DCM中的混合物冷却到4℃下，添加2.7克制备1.1得到的化合物，然后添加5毫升三乙胺，在TA下搅拌48小时。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％Na2CO3溶液，，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)洗脱。得到1.6克两种非对映异构体的混合物。
制备3.33
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH2CH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往2克制备1.12得到的化合物在20毫升DCM中的溶液，添加1.38克制备2.1a)得到的化合物，然后添加1.46克DIPEA，在TA下搅拌12小时。在真空下浓缩反应混合物，用AcOEt提取残留物，用5％K2CO3溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱。分离两种非对映异构体，回收最极性的化合物，它再用硅胶色谱分离，用DCM/AcOEt混合物(60/40，体积/体积)洗脱，然后用DCM/MeOH混合物(94/6，体积/体积)洗脱。得到0.726克期望的产物。
制备3.34和3.35
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-三氟甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCF3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
1.6克制备1.13得到的化合物、0.8克制备2.1a)得到的化合物和1毫升DIPEA在20毫升DCM中的混合物，在TA下搅拌24小时。使所生成的相应于异构体A的沉淀脱水，该异构体即在硅胶，DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)上最低极性的化合物(制备3.34的化合物)。把脱水液放在0℃下达48小时，使总是相应于异构体A的所生成沉淀脱水。脱水液用水洗涤，用Na2SO4干燥有机相，在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)洗脱。分离出另一种异构体：
-最高极性的异构体，异构体B：制备3.35的化合物，得到0.2克。
制备3.36和3.37
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝F；R4＝3-F；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
0.4克制备1.14得到的化合物、0.3克制备2.1a)得到的化合物和0.45克DIPEA在20毫升DCM中的混合物，在TA下搅拌2小时。所生成的相应于异构体A的沉淀进行脱水，该异构体即在氧化铝，DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)上最低极性的化合物(制备3.36的化合物)。在真空下浓缩脱水液，残留物用AcOEt/丙酮混合物溶解，在冷的条件下放置12小时，让总是相应于异构体A的沉淀脱水。脱水液用水洗涤，用Na2SO4干燥有机相，在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)洗脱。分离出另一种异构体：
-最高极性的异构体，异构体B：制备3.37的化合物，得到0.1克。
αD 25＝-231°(c＝0.16；氯仿)。
制备3.38和3.39
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝4-OCH3；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
往制备1.15得到的化合物和1毫升三乙胺在20毫升DCM中的溶液、添加1.5克制备2.1a)得到的化合物，在TA下搅拌1小时。反应混合物用水洗涤两次。用Na2SO4干燥有机相，在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，先用DCM，然后用DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.38的化合物
-最高极性的，异构体B：制备3.39的化合物，得到0.26克。
αD 25＝-157°(c＝0.15；氯仿)。
制备3.40
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3+R4＝2，3-O-CH2-O-；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
1.7克制备1.16得到的化合物、0.9克制备2.1a)得到的化合物和1毫升DIPEA在20毫升DCM中的混合物，在TA下搅拌2小时。反应混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥有机相，在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(97/3，体积/体积)洗脱。分离两种非对映异构体，回收最极性的化合物。得到0.42克期望的产物。
αD 25＝-108°(c＝0.12；氯仿)。
制备3.41和3.42
(2S，4R)-1-[5，6-二氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝6-Cl；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H。
1.57克制备1.17得到的化合物、1.45克制备2.1a)得到的化合物和0.8毫升DIPEA在15毫升DCM中的混合物，在TA下搅拌1小时30分钟。使所生成的相应于异构体A的沉淀脱水，该异构体即在硅胶，DCM/MeOH(94/6，体积/体积)上最低极性的化合物。在真空下浓缩脱水液，用AcOEt提取残留物，有机相用5％K2CO3溶液，用水，用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥有机相，在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(94/6，体积/体积)洗脱。分离出两种异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.41的化合物，它在异醚/MeOH混合物中结晶，得到0.295克，F＝261-262℃
αD 25＝+113.8°(c＝0.12；氯仿)。
-最高极性的，异构体B：制备3.42的化合物，得到0.74克。
制备3.43和3.44
2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基)-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯，异构体A和异构体B。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2COOC(CH3)3。
往制备2.6得到的化合物溶液添加200毫升THF，1.87克三乙胺，然后添加4.5克制备1.1得到的化合物，加热回流48小时。在真空下浓缩，其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4，体积/体积)洗脱。分离出异构体：
-最低极性的，异构体A：制备3.43的化合物，得到1克。
-最高极性的，异构体B：制备3.44的化合物，得到3克油状化合物。
αD 25＝-154°(c＝0.37；氯仿)。
制备3.45
3-(4-吗啉基)丙酸-(3R，5S)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷酯，两种非对映异构体混合物。
(II)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；
往制备2.7得到的化合物在AcOEt中的溶液，添加3克制备1.1得到的化合物在100毫升THF中的溶液，在TA下搅拌4天。在真空下浓缩，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(92/8，体积/体积)洗脱。得到4.2克泡沫状的期望产物。
实施例1
(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体，0.25异醚。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.67克制备3.2得到的化合物(异构体B)在10毫升DMF中的混合物，在氩气气氛下冷却到0℃，添加0.069克60％在油中的氢化钠，保持搅拌直到停止放出气体。然后添加0.404克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，并在TA下搅拌3小时。把反应混合物倒入5％K2CO3溶液，用AcOEt提取，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(99/1，体积/体积)洗脱。在DCM/异醚混合物中结晶后得到0.565克期望的产物。
αD 25＝-200°(c＝0.26；氯仿)。
RMN 1H：DMSO-d6+TFA，360°K：δ(ppm)：1.6：mt：2H；2.1-3.1：m：8H；3.35：s：3H；3.7：s：3H；3.9：s：3H；4.4：mt：1H；4.6：mt：1H；6.6-8.1：m：10H。
实施例2
(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
往0.559克实施例1得到的化合物在6毫升DMF中的溶液，在TA与氩气气氛下添加0.04克60％在油中的氢化钠，保持搅拌直到停止放出气体。然后添加0.11毫升碘甲烷，并在TA下搅拌24小时。再重新添加0.04克60％在油中的氢化钠，然后添加0.33毫升碘甲烷，并在TA下搅拌3天。把反应混合物倒入水中，用AcOEt提取，用水，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)洗脱。在DCM/异醚混合物中结晶后得到0.082克期望的产物，F＝189-191℃。
实施例3
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.567克制备3.4得到的化合物(异构体B)在5.5毫升DMF中的混合物，在氩气气氛下冷却到0℃，添加0.062克60％在油中的氢化钠，保持搅拌10分钟。然后添加0.338克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，并在TA下搅拌3小时。往反应混合物添加水，用AcOEt提取三次，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98/2，体积/体积)洗脱。在异醚中结晶后得到0.647克期望的产物，F＝254-256℃。
αD 25＝-250°(c＝0.142；氯仿)。
实施例4
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝6-OCH3；R3＝Cl；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝CH3；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
往0.719克制备3.20得到的化合物(异构体B)在7毫升DMF中的悬浮液中，在TA和氩气气氛下，添加0.072克60％在油中的氢化钠，保持搅拌直到停止放出气体。然后添加0.390克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，并在TA下搅拌3小时。将反应混合物倒入5％K2CO3溶液中，先用AcOEt提取，然后用DCM提取，分开用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，合并并在真空下部分浓缩溶剂，直到结晶。生成的沉淀脱水后得到0.735克期望的产物，F＝283-288℃。
αD 25＝-266.3°(c＝0.11；氯仿)。
实施例5
(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H；R7＝3-OCH3；R8＝OCH3。
0.043克制备3.2得到的化合物(异构体B)在1毫升THF中的溶液，在氮气气氛下冷却到-30℃，添加0.22克叔丁醇化钾在1毫升THF中的溶液，保持搅拌15分钟，同时将温度再升到0℃。然后添加0.035克3，4-二甲氧基苯磺酰氯在1毫升THF中的溶液，并保持搅拌，同时将温度再升到TA，然后在30℃加热2小时15分钟。添加0.1克PS-三胺，在TA下搅拌1小时15分钟。添加1毫升DCM和1毫升水，搅拌，然后用Whatman FT 5.0μPTFE过滤器过滤除去含水相，再在真空下浓缩有机相。其残留物用硅胶色谱分离，先用DCM，然后用DCM/AcOEt混合物(90/10，体积/体积)至(70/30，体积/体积)洗脱，最后用DCM/MeOH混合物(99/1，体积/体积)至(96/4，体积/体积)洗脱。得到0.026克期望的产物。
MH+＝629。
实施例6
(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝OCH3；R6＝H；R7＝3-OCH3；R8＝OCH3。
0.477克制备3.30得到的化合物(异构体B)在4.7毫升DMF中的混合物，冷却到0℃，添加0.055克60％在油中的氢化钠，保持搅拌10分钟。然后添加0.297克3，4-二甲氧基苯磺酰氯，并在TA下搅拌3小时30分钟。将水加到反应混合物中，用AcOEt提取三次，用水，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(97/3，体积/体积)洗脱。在DCM/异醚混合物中结晶后得到0.3克期望的产物。
αD 25＝-139.1°(c＝0.115；氯仿)。
实施例7和8
(2S，4S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体和右旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝H；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.82克制备3.32得到的化合物(非对映异构体混合物)在5毫升DMF中的混合物，在氮气气氛下冷却到4℃，添加0.076克60％在油中的氢化钠，在4℃搅拌30分钟。然后添加0.451克2，4-二甲氧基苯磺酰氯，并在TA下搅拌3小时。将50毫升水加到反应混合物中，用AcOEt提取，用5％Na2CO3溶液，用饱和NaCl溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸去溶剂。其残留物用氧化铝色谱分离，用DCM/MeOH混合物(99.2/0.8，体积/体积)洗脱。分离出两种非对映异构体：
-最低极性的，实施例7的化合物，在己烷中结晶后得到0.122克该化合物，F＝151℃。
αD 25＝-154°(c＝0.1；氯仿)。
-最高极性的，实施例8的化合物，在DCM/异醚混合物中结晶后得到该化合物，F＝283℃。
αD 25＝+140°(c＝0.1；氯仿)。
根据上述实施例中描述的操作方式进行，使用在制备3中描述的式(II)化合物和2，4-二甲氧基苯磺酰氯，制备本发明的化合物，这些化合物汇集于下表I中。
表I
    14(f) Cl H OCH3 3-OCH3 -N(CH3)2 -CH3   -233-234DCM/异醚-198°(c＝0.11)
    15(g) Cl 6-CF3 OCH3 H -N(CH3)2 -CH3   -230-231DCM/异醚-170°(c＝0.11)
    16(h) CH3 6-Cl OCH3 H -N(CH3)2 -CH3   -238-240DCM/异醚-163.2°(c＝0.12)
    17(i) Cl H OCH3 H -N(CH3)2 -CH2CH3   -169异醚/己烷-207°(c＝0.2)
    18(j) Cl H OCH3 3-OCH3 -N(CH3)2 H   -148-150DMC/异醚-207.3°(c＝0.11)
    19(k) Cl 6-Cl Cl H -N(CH3)2 H   -181异醚-265.3°(c＝0.17)
    20(l) Cl H OCH3 H OCH3 H   -185-186DCM/异醚-180.9°(c＝0.15)
    21(m) Cl 6-CH3 OCH3 H OCH3 H   -226DCM/异醚-131°(c＝0.17)
    22(n) Cl H OCH2CH3 H -N(CH3)2 H   -135-149醚/异醚-188.3°(c＝0.11)
    23(o) Cl H OCF3 H -N(CH3)2 H   ---105°(c＝0.12)
    24(p) Cl H F 3-F -N(CH3)2 H  -- --174°(c＝0.15)
    25(q) Cl H OCH3 4-OCH3 -N(CH3)2 H  -183异醚-194°(c＝0.16)
    26(r) Cl H 2，3-O-CH2-O- -N(CH3)2 H  -192异醚-200°(c＝0.16)
    27(s) Cl 6-Cl OCH3 H -N(CH3)2 H  -160-161异醚/DCM-138.8°(c＝0.11)
(a)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.6得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(97/3；体积/体积)洗脱。
(b)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.8得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4；体积/体积)洗脱。
(c)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.10得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4；体积/体积)洗脱。
(d)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.12得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4；体积/体积)洗脱。
(e)根据实施例1中描述的操作方式，使用制备3.14得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5；体积/体积)洗脱。
(f)根据实施例1中描述的操作方式，使用制备3.16得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5；体积/体积)洗脱。
(g)根据实施例1中描述的操作方式，使用制备3.18得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98/2；体积/体积)洗脱。
(h)根据实施例1中描述的操作方式，使用制备3.22得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(98.5/1.5；体积/体积)洗脱。
(i)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.24得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/AcOEt混合物(80/20；体积/体积)洗脱。
(j)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.26得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(91/9；体积/体积)洗脱。
RMN 1H：DMSO-d6：δ(ppm)：1.4-3.3：m：10H；3.4-3.95：3s：9H；4.2-5.0：m：3H；6.6-8.0：m：9H。
(k)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.28得到的化合物异构体B制备这种化合物。
(l)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.30得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(97/3；体积/体积)洗脱。
(m)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.31得到的化合物(非对映异构体混合物)制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/AcOEt混合物(50/50；体积/体积)洗脱并分离异构体(-)。
(n)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.33得到的化合物制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95.5/4.5；体积/体积)洗脱。
(o)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.35得到的化合物异构体B制备这种化合物。
(p)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.37得到的化合物异构体B制备这种化合物。用氧化铝色谱分离，用DCM/AcOEt混合物(97/3；体积/体积)洗脱。
(q)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.39得到的化合物异构体B制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM洗脱。
(r)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.40得到的化合物制备这种化合物。用硅胶色谱分离，先用DCM，然后用DCM/MeOH混合物(99/1；体积/体积)洗脱。
(s)根据实施例3中描述的操作方式，使用制备3.42得到的化合物制备这种化合物。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(96/4；体积/体积)洗脱。
实施例28
2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯，左旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2COOC(CH3)3；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
根据实施例3描述的操作方式，使用2.9克制备3.44得到的化合物(异构体B)、0.233克60％在油中的氢化钠、15毫升DMF和1.25克2，4-二甲氧基苯磺酰氯。用硅胶色谱分离，用DCM/AcOEt混合物(80/20，体积/体积)洗脱。在己烷中结晶后得到3克期望的产物。
αD 25＝-159°(c＝0.23；氯仿)。
实施例29
2-[[(3R，5 S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸三氟醋酸盐，左旋异构体。
(I)，TFA：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2COOH；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
3克实施例28得到的化合物和15毫升TFA在15毫升DCM中的混合物在TA下搅拌3小时。在真空下浓缩反应混合物，残留物溶于异醚中，将生成的沉淀脱水。得到2.2克期望的产物。
αD 25＝-179°(c＝0.31；氯仿)。
实施例30
(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-[2-[[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝N(CH3)2；R6＝-CH2CONHC(CH3)(CH2OH)2；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.5克实施例29得到的化合物、0.085克2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、0.290克BOP和0.187克三乙胺在20毫升DCM中的混合物在TA下搅拌3小时。加入DCM稀释反应混合物，用水，用饱和Na2CO3溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(94/6，体积/体积)洗脱。在异醚中结晶后得到0.31克期望产物，F＝154℃。
αD 25＝-142°(c＝0.19；氯仿)。
实施例31
(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙氧基]-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体。
(I)，2TFA：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝-N(CH3)2；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
A)
0.7克实施例29得到的化合物、0.2克1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、0.404克BOP和0.263克三乙胺在20毫升DCM中的混合物在TA下搅拌2小时。往反应混合物加水，用DCM提取，用饱和Na2CO3溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(97/3，体积/体积)洗脱。将如此的产物溶于己烷中，生成的沉淀脱水，得到0.7克。
B)
0.7克步骤A)得到的化合物和10毫升TFA在10毫升DCM中的混合物搅拌3小时。在真空下浓缩，残留物溶于醚中，生成的沉淀脱水，得到0.6克期望的产物，F＝166℃
αD 25＝-133°(c＝0.27；氯仿)。
实施例32
(2S，4R)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(4-吗啉基)乙氧基]-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝-N(CH3)2；R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
0.6克实施例29得到的化合物、0.085克吗啉、0.347克BOP和0.227克三乙胺在20毫升DCM中的混合物在TA下搅拌2小时。用DCM提取反应混合物，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，再在真空下蒸去溶剂。其残留物用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(95/5，体积/体积)洗脱。在异醚中结晶后得到0.53克期望的产物，F＝210℃。
αD 25＝-153°(c＝0.28；氯仿)。
实施例33和34
3-(4-吗啉基)丙酸(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷酯，左旋异构体和右旋异构体。
(I)：R1＝Cl；R2＝H；R3＝OCH3；R4＝H；R5＝-N(CH3)2；
Figure C0180411500752
R7＝2-OCH3；R8＝OCH3。
根据实施例3描述的操作方式，使用3.1克制备3.45得到的化合物、20毫升DMF、0.238克60％在油中的氢化钠和1.27克2，4-二甲氧基苯磺酰氯。用硅胶色谱分离，用DCM/MeOH混合物(90/10，体积/体积)洗脱。分离出两种非对映异构体：
-最低极性的：实施例33的化合物，在己烷中凝固后得到2.8克。
αD 25＝-154°(c＝0.3；氯仿)。
-最大极性的：实施例34的化合物，在己烷中凝固后得到1.3克。
αD 25＝+127°(c＝0.29；氯仿)。

Claims (5)

1、下式的左旋异构体形式的化合物：
Figure C018041150002C1
式中：
-R1代表氯原子、甲基或三氟甲氧基；
-R2代表氢原子，或是在吲哚-2-酮的-6-位，代表氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基；
-R3代表氯原子、氟原子、甲氧基或乙氧基；
-R4代表氢原子或在苯基的-3-或-4-位，代表氟原子或甲氧基；
-或R4是在苯基的-3-位，与R3一起代表亚甲基二氧基；
-R5代表二甲基氨基或甲氧基；
-R6代表氢原子、甲基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、羧甲基、[[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲乙基]氨基]羰基甲基、(1-哌嗪基)羰基甲基、(4-吗啉基)羰基甲基、3-(4-吗啉基)丙酰基；
-R7是苯基的-2-位，代表甲氧基；
-R8代表甲氧基；
以及它们与无机酸或有机酸的盐，它们的溶剂化物和/或水合物。
2、根据权利要求1所述的化合物，它们选自：
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-甲基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-三氟甲氧基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[6-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-乙氧基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5，6-二氯-3-(2-氯苯基)-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-甲氧基-2-吡咯烷甲酸甲酯，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5，6-二氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸叔丁酯，左旋异构体；
-2-[[(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]醋酸，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-4-[2-[[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙氧基]-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-(2S，4R)-1-[[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-4-[2-氧代-2-(4-吗啉基)乙氧基]-2-吡咯烷甲酰胺，左旋异构体；
-3-(4-吗啉基)丙酸-(3R，5S)-1-[5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡咯烷基酯，左旋异构体；
以及它们与无机酸或有机酸的任选盐，它们的溶剂化物和/或水合物。
3、根据权利要求1所述的式(Ia)左旋异构体化合物，它们与无机酸或有机酸的任选盐，它们的溶剂化物和/或水合物的制备方法，其特征在于：
在碱存在下，下式(II)化合物：
式中带有取代基OR6的碳原子具有(R)构型，R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中式(Ia)左旋异构体化合物所定义，与下式(III)卤化物反应：
Figure C018041150006C1
式中R7和R8如权利要求1中式(Ia)左旋异构体化合物所定义，Hal代表卤素原子。
4、下式(II)化合物：
Figure C018041150006C2
式中：
-带有取代基OR6的碳原子具有(R)构型，
-R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中式(Ia)左旋异构体化合物所定义，
以及它们与无机酸或有机酸的盐，呈光学纯异构体形式或非对映异构体混合物形式。
5、药物组合物，该组合物以根据权利要求1或2所述的化合物，它们在药学上可接受的与无机酸或有机酸的盐、它们的溶剂化物和/或水合物作为活性组分。
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