SK284693B6 - Hemostatická huba, pokrytie rany, kit na prípravu pokrytia rany a spôsob prípravy huby - Google Patents
Hemostatická huba, pokrytie rany, kit na prípravu pokrytia rany a spôsob prípravy huby Download PDFInfo
- Publication number
- SK284693B6 SK284693B6 SK1373-98A SK137398A SK284693B6 SK 284693 B6 SK284693 B6 SK 284693B6 SK 137398 A SK137398 A SK 137398A SK 284693 B6 SK284693 B6 SK 284693B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- thrombin
- collagen
- sponge
- hemostatic
- fungus
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
- A61L15/325—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0036—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/102—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S128/00—Surgery
- Y10S128/08—Collagen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S128/00—Surgery
- Y10S128/22—Blood coagulation
Abstract
Hemostatická huba na báze kolagénu a trombínu alebo prekurzora trombínu, rovnomerne rozptýlených v tejto hube, ktorá je vysušená a má minimálny obsah vody aspoň 2 %, výhodne v rozmedzí od 2 % do 25 %, ešte výhodnejšie 10 až 20 %. Pokrytie rany obsahujúce túto hubu a ďalšiu vrstvu, ktorá je výhodne tiež hemostatická a pevne prilieha k uvedenej hube. Kit na prípravu pokrytia rany, obsahujúci uvedenú hubu a) fibrinogén, výhodne vo forme stabilnej pri skladovaní, a prípadne farmakologicky účinnú látku. Spôsob výroby zahŕňa acidifikáciu surového kolagénového materiálu za vzniku kolagénového gélu, zmiešanie gélu s trombínom alebo prekurzorom trombínu za vzniku homogénnej zmesi a sušenie, výhodne lyofilizáciou alebo vzduchom, uvedenej zmesi na uvedený obsah vody.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka hemostatickej huby na báze kolagénu a trombínu alebo prekurzora trombínu, pokrytia alebo povlaku na rany aplikovaním tejto huby a ďalšej vrstvy, kitu alebo súpravy na prípravu tohto pokrytia rany a spôsobu prípravy tejto huby.
Doterajší stav techniky
Biologické lepidlá, založené na princípe koagulačných faktorov ľudského alebo živočíšneho pôvodu, sú známe z doterajšieho stavu techniky už dlhý čas. V patentoch Spojených štátov amerických č. 4 362 567, 4 298 598 a 4 377 572 bola opísaná metóda výroby tkanivových adhezív na báze frbrinogénu a faktora XIII. Tkanivové adhezíva sa zvyčajne používajú spolu so samostatnou zložkou, obsahujúcou trombín, ktorý enzymaticky pôsobí na fibrinogén za vzniku trombínu, a na faktor XIII za vzniku aktívneho faktoru XHIa, ktorý sa zosieťovaním spája s fibrínom za vzniku fibrínovej zrazeniny.
Pri použití na rozsiahlych krvácajúcich plochách sa tkanivové adhezíva zvyčajne aplikujú na kolagénové rúško, ktoré sa potom priloží na ranu.
V patente Spojených štátov amerických č. 4 600 574 je popísané tkanivové adhezívum na báze kolagénu v kombinácii s frbrinogénom a faktorom XIII. Tento materiál sa dodáva v lyofilizovanej forme aje pripravený na okamžité použitie. Fibrinogén a faktor XIII sa spájajú s kolagénom napúšťaním plochého materiálu obsahujúceho kolagén roztokom fibrinogénu a faktora XIII, načo sa vykoná lyofilizácia uvedeného materiálu.
Tkanivo zaceľujúci kolagénový chirurgický obväz podľa európskeho patentu EP 0 049 469 sa pripravuje podobným spôsobom spojením kolagénu a fibrinogénu a prípadne antibiotika pomocou lyofilizácie.
Všeobecne komerčne dostupné sú hemostatické huby, ktoré sú vytvorené z prírodného hovädzieho kolagénu, napríklad ColgenR (firmy IMUNNO AG), a slúži ako povlak na krvácajúce rany. Tieto produkty pôsobia na vnútorné a vonkajšie hemostatické priechody bez vzniku lepidla, čo znamená, že pôsobia dosť pomaly. Ich tuhá štruktúra im však udeľuje mechanickú pevnosť.
Ak sa kolagén kombinuje s fibrinogénom a trombínom spôsobom, opísaným v európskom patente č. EP 0 059 265, je potrebné materiál pripravovať starostlivo, aby sa celkom zamedzilo prítomnosti vody. V prítomnosti hoci len minimálneho množstva vody dochádza k premene fibrinogénu na fibrín a materiál je už na zaceľovanie tkaniva nevhodný. Preto sa tento materiál zvyčajne dodáva v lyofilizovanej podobe, hermeticky zabalený, spolu s desikantom (čiže látkou absorbujúcou atmosférickú vlhkosť).
V prípade, že sa v hemostatickej hube nepoužije fibrinogén, možno zaistiť absorbciu trombínu alebo jeho prekurzora do poréznej štruktúry biologicky absorbovateľného kolagénu metódou podľa zverejnenej medzinárodnej patentovej prihlášky WO 90/13320. Celkový obsah vody v tomto materiáli je nižší ako 50 % hmotnostných/celková hmotnosť. Tento materiál sa pripravuje injektovaním vodného roztoku trombínu alebo jeho prekurzoru, spolu s látkami stabilizujúcimi trombín, do pevného materiálu na niekoľkých miestach. Najvhodnejšími látkami stabilizujúcimi trombín sú aminokyseliny, PEG alebo polysacharidy. Výsledkom injekčnej aplikácie roztoku trombínu do kolagénovej huby je pomerne vysoký obsah vody. I keď možno hubu sušiť pri zvýšených teplotách, vzhľadom na nebezpečenstvo denaturalizácie trombínu a kolagénu sa dosahuje iba mierny stupeň vysušenia.
V dôsledku injekčnej aplikácie trombínu je jeho distribúcia v hube vysoko nerovnomerná, čo znižuje reprodukovateľnosť a spoľahlivosť pokrytia rany.
Homogénna zmes disperzného alebo rozpustného kolagénu s trombínom sa pripravuje podľa patentu Spojených štátov amerických č. 4 515 637. Získaný roztok sa následne lyofilizuje a zbavuje voľnej vlhkosti, pričom výsledkom je produkt, ktorý je stabilný pri skladovaní. I keď suché kolagénové huby vykazujú vysokú mechanickú pevnosť, ukázali sa byť pomerne málo pružné, čo znamená, že by sa mohli pri chirurgickom použití zlomiť. Ako základný predpoklad vyriešenia problémov so stabilitou trombínu sa však ukázalo ako podstatné vysušenie produktu do stavu, kedy nebude obsahovať vôbec žiadnu vlhkosť.
Prípadné použitie hemostatickej kolagénovej pastovitej kompozície, obsahujúcej vodný roztok trombínu, je popísané v európskom patente EP 0 372 966. Táto pasta sa dodáva v tube alebo v striekačke. Táto pasta je však ťažko použiteľná na zastavenie krvácania na rozsiahlej krvácajúcej ploche.
V patente Spojených štátov amerických č. 4 515 637 je opisovaný lyoftlizovaný kolagénový produkt obsahujúci aktívne zložky pozostávajúce v podstate z absorbovateľného kolagénu a trombínu, ktorý je rovnomerne distribuovaný v kolagéne, a ďalej postup prípravy tohto produktu.
Pri aplikácii materiálu ľudského alebo živočíšneho pôvodu pacientovi vzniká riziko prenosu patogénnych látok zo zdrojového materiálu. Trombín sa zvyčajne vyrába z ľudskej alebo živočíšnej krvnej plazmy, takže vzniká nebezpečenstvo prenosu krvou prenášaných vírusov, ako je vírus AIDS, vírusu hepatitídy a parvovirusu. Preto sa vykonávajú opatrenia na deaktiváciu vírusov, ktoré by mohli byť prípadne prítomné vo frakciách plazmy, ako sú práve prípravky na báze trombínu. V európskom patente EP 0 541 507 sa opisuje spôsob prípravy bezvírusového trombínového prípravku z frakcií ľudskej krvnej plazmy.
Okrem predbežného ošetrenia kolagénového zdrojového materiálu vysokými koncentráciami zásaditých látok sa kolagén zvyčajne ošetruje beta alebo gama žiarením. Tieto prostriedky predstavujú bežné opatrenia na deaktiváciu všetkých vírusov alebo priónov, ktoré by azda potenciálne mohli byť prítomné v zdrojovom materiáli.
Bežne na trhu dostupný produkt, TachoComb®, ktorý sa vyrába metódou podľa európskeho patentu EP 0 059 265, je po zabalení pripravenéhoj rúška ošetrený gama žiarením. Ukázalo sa, že ošetrenie žiarením zničí nativitu fibrinogénu. Denaturovaný fibrinogén sa potom ťažko zráža. Preto je tento materiál menej účinný, ako in situ pripravená kombinácia kolagénu a tkanivového adhezíva na báze fibrinogénu, ktorej zložky sa dodávajú vo forme kitu, ktorý sa ľahko samostatne upraví tak, aby došlo k deaktivácii vírusov.
Podstata vynálezu
Cieľom predkladaného vynálezu je výroba kompresívnej huby, pripravenej na okamžité použitie a obsahujúcej resorbčný kolagénový materiál, ktorá netrpí opísanými nevýhodami, najmä čo sa týka pružnosti a mechanickej stability materiálu.
Podstata hemostatickej huby podľa predmetného vynálezu spočíva v tom, že je na báze kolagénu a trombínu alebo prekurzora trombínu, rovnomerne rozptýlených v tejto
SK 284693 Β6 hube, pričom je vysušená a má minimálny obsah vody aspoň 2 %, výhodne v rozmedzí od 2 do 25 %, najvýhodnejšie od 10 % do 20 %.
Vo výhodnom uskutočnení je táto hemostatická huba lyofílizovaná alebo sušená vzduchom. Tiež je výhodné, ak má táto huba hodnotu pH v rozmedzí od 6 do 8. Uvedený trombín alebo prekurzor trombínu je výhodne zvolený zo skupiny látok zahrnujúcej trombín, protrombín, aktivovaný faktor X, aktivovaný protrombínový komplex, FEIBA (čo je skratka “Factor Eight Inhibítor Bypassing Activity“ a znamená aktivitu, ktorá prekonáva prítomnosť inhibítora faktora VIII u pacientov s vrodeným deficitom tohto faktora VIII), ióny vápnika a ich zmesi. Hemostatická huba podľa vynálezu má výhodne hrúbku minimálne 3 milimetre, výhodne prinajmenšom 5 milimetrov až 10 milimetrov. Obsah trombínu alebo prekurzora trombínu v tejto hemostatickej hube podľa vynálezu je výhodne v rozmedzí od 1 000 do 10 000, výhodne 5 000 až 8 000 jednotiek/trombínové ekvivalenty na j eden gram.
Výhodne hemostatická huba podľa predmetného vynálezu ďalej obsahuje stabilizátor trombínu, výhodne zvolený zo skupiny látok zahrnujúcej polyol, polysacharid, polyalkylénglykol, aminokyseliny alebo ich zmesi. Okrem toho táto hemostatická huba podľa vynálezu ďalej obsahuje výhodne látku stabilizujúcu obsah vody, výhodne polysacharidy alebo polyoly. Okrem toho táto hemostatická huba podľa vynálezu výhodne ďalej obsahuje farmakologicky účinnú látku, ako je konzervačná látka, antifíbrinolytikum, antibiotikum, ako je antibakteriálna alebo antimykotická látka, rastový faktor, enzým alebo inhibítor enzýmu.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí pokrytie rany, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje hubu podľa ktoréhokoľvek z uvedených uskutočnení a ďalšiu vrstvu, ktorá je výhodne tiež hemostatická a pevne prilieha k uvedenej hube.
Výhodne v tomto pokrytí rany podľa vynálezu ďalšia vrstva pozostáva v podstate zkolagénu. Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia v tomto pokrytí rany podľa vynálezu ďalšia vrstva obsahuje fibrinogén, výhodne v zmesi s kolagénom.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí kit na prípravu pokrytia rany, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje
a) hubu podľa ktoréhokoľvek z uvedených uskutočnení, a
b) fibrinogén, výhodne vo forme stabilnej pri skladovaní, a prípadne
c) farmakologicky účinnú látku.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí spôsob výroby huby podľa ktoréhokoľvek z uvedených uskutočnení, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa acidifikáciu surového kolagénového materiálu za vzniku kolagénového gélu, zmiešanie gélu s trombínom alebo prekurzorom trombínu za vzniku homogénnej zmesi, a sušenie, výhodne lyofilizáciou alebo vzduchom, uvedenej zmesi na obsah vody minimálne 2 %, výhodne v rozmedzí od 2 do 25 %, ešte výhodnejšie od 10 do 20 %.
Vo výhodnom uskutočnení tohto postupu sa gél alebo zmes neutralizuje pridaním zásaditého roztoku, ako je NaOH alebo Ca(OH)2. Rovnako je výhodné, ak sa zmes lyofilizuje za vzniku suchej huby, ktorá sa potom zvlhčí.
Výhodne sa zmes lyofilizuje v prítomnosti látky, ktorá zachováva obsah vody a rovnako je výhodné, ak sa zmes lyofilizuje v konečnom tvare.
Vo výhodnom uskutočnení tohto postupu sa do zmesi pridávajú ďalšie látky, ako je stabilizátor trombínu alebo fyziologicky účinná látka. Pri uskutočňovaní tohto postupu je rovnako výhodné, ak sa surový kolagénový materiál, ako je kolagén vo forme prášku, gélu v pevnej forme a/alebo huba sterilizuje ožiarením. Vo výhodnom uskutočnení tohto postupu sa huba kombinuje s ďalšou vrstvou následným alebo súčasným mrazením, lyofilizáciou, zosieťovaním alebo lepením.
Vynález sa teda týka hemostatickej huby na báze kolagénu a trombínu, ktoré sú v hube rovnomerne rozptýlené. Táto huba sa dodáva v suchej forme (vysušená vzduchom alebo lyofilizáciou). Napriek tomu však obsahuje isté množstvo, minimálne 2 % vody, výhodne v rozmedzí od 2 % do 25 %. Zvlášť výhodný je obsah vody v rozmedzí od 10 % do 20 %, pričom tento podiel zaisťuje stabilitu pri skladovaní pri zvýšených teplotách.
Podľa predmetného vynálezu bolo celkom prekvapujúco zistené, že istý obsah vody robí hubu pružnou, pričom si zachováva svoju fyzikálno-chemickú štruktúru a mechanickú pevnosť.
Podľa predmetného vynálezu je rovnako dôležité, aby bol trombín alebo prekurzor trombínu v materiáli rovnomerne rozložený, aby sa tak zabránilo lokálnej nestabilite alebo hyperkoagulabilite materiálu. Napriek obsahu vody je účinnosť trombínu prekvapujúco stabilná, snáď vďaka tesnému kontaktu trombínu a kolagénu v homogénnej zmesi.
Ale podľa predmetného vynálezu možno použiť stabilizátory trombínu, ktorými sú vo výhodnom vyhotovení látky zo skupiny polyolov, polysacharidov, polyalkylénglykolov, aminokyselín alebo ich zmesí. Ako príklad týchto látok je možné uviesť nasledujúce látky, ktorých použitie je výhodné: sorbitol, glycerol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, mono- alebo disacharidy, ako sú glukóza alebo sacharóza, alebo ľubovoľný cukor alebo sulfónovaná aminokyselina, schopná stabilizovať trombínovú aktivitu.
Táto huba sa dodáva ako pevný produkt, stabilný pri skladovaní, ktorý možno použiť i po skladovaní v dĺžke 6 mesiacov, vo výhodnom vyhotovení po 2 alebo viacero rokoch pri izbovej teplote.
Termínom trombín alebo prekurzor trombínu sa mysli proteín, ktorý má pri kontakte s krvou trombínovú aktivitu alebo ktorý pri aplikácii pacientovi indukuje trombínovú aktivitu. Jeho aktivita sa vyjadruje ako trombínová aktivita (NIH - jednotka) alebo aktivita ekvivalentná trombínu so zodpovedajúcou hodnotou jednotky - NIH. V nasledujúcom texte zahrnuje termín trombínová aktivita oba významy, teda trombínovú aktivitu alebo akúkoľvek ekvivalentnú aktivitu. Proteín s trombínovou aktivitou možno vybrať zo skupiny látok zahrnujúcej alfa - trombín, meizo - trombín, deriváty trombínu alebo rekombinantný trombín. Vhodný prekurzor možno vybrať zo skupiny látok zahrnujúcej: protrombín, faktor Xa prípadne spolu s fosfolipidmi, faktor IXa, aktivovaný protrombínový komplex, FEIBA a všeobecne akýkoľvek aktivátor alebo proaktivátor vnútornej alebo vonkajšej koagulácie alebo ich zmesi.
Podľa vynálezu je možné hemostatickú hubu používať spolu s ďalšími fyziologickými látkami. Huba napríklad za ideálnych podmienok obsahuje ďalšie farmakologicky účinné látky, medzi iným antifibrinolytiká, ako je inhibítor aktivátora plazminogénu, inhibítor plazmínu alebo deaktivátor fibrinolytik. Ideálne je možné antifíbrinolytikum vybrať zo skupiny látok zahrnujúcej aprotinín alebo derivát aprotinínu, alfa-2-makroglobulín, inhibítor alebo deaktivátor proteínu C alebo aktivovaný proteínom C, substrát napodobňujúcim väzbu na plazmín, ktorý pôsobí kompetívne s prirodzenými substrátmi, a protilátku inhibujúcu fibrinolytickú aktivitu.
Ako ďalšiu farmakologicky účinnú látku možno spolu s hubou podľa vynálezu použiť antibiotikum, ako je antibakteriálna alebo antimykotická látka, vo výhodnom vy hotovení ako zložku rovnomerne rozptýlenú v hube. Ďalšie vhodné kombinácie sú kombinácie so špecifickými enzýmami alebo inhibítormi enzýmov, ktoré môžu regulovať, teda akcelerovať alebo inhibovať, resorpciu huby. Medzi tieto látky patrí kolagenáza, látky zosilňujúce alebo inhibujúce jej účinky. Ďalšími látkami, ktoré možno použiť spolu s hubou alebo ktoré môžu byť v hube obsiahnuté, sú i konzervačné látky.
I keď sa výhodné uskutočnenie týka použitia kolagénovej huby, ktorá obsahuje trombín alebo prekurzor trombínu ako jedinú aktívnu zložku, je možné použiť i ďalšie látky, ktoré ovplyvňujú rýchlosť hemokoagulácie, hemostázu a kvalitu zacelenia, ako je pevnosť v ťahu, vnútorná (adhezívna) pevnosť a trvanlivosť. V tomto smere je možné použiť prokoagulancie, ktoré zosilňujú alebo zlepšujú vnútornú alebo vonkajšiu koaguláciu, ako sú faktory alebo kofaktory hemokoagulácie, faktor XIII, tkanivový faktor, protrombínový komplex, aktivovaný protrombínový komplex, alebo častí komplexov, komplex protrombinázy, fosfolipidy a ióny vápnika. V prípade chirurgického výkonu, keď je potrebné presné zacelenie, sa môže javiť ako výhodné predĺženie výkonu po aplikácii hemostatickej huby pacientovi a pred tým, ako dôjde ku koagulácii. Pokiaľ bude huba podľa vynálezu obsahovať i inhibítory hemokoagulácie v zodpovedajúcom množstve, zaistí sa predĺženie koagulačnej reakcie. Výhodne sa na tento účel používajú inhibítory, ako je antitrombín III, prípadne spolu s heparínom alebo akýmkoľvek iným inhibítorom serínovej proteázy.
Kolagén v hube podľa vynálezu je výhodne živočíšneho pôvodu, najvýhodnejšie hovädzieho alebo konského pôvodu. V prípade precitlivenosti pacienta na xenogénne proteíny však možno použiť i ľudský kolagén. Ďalšie zložky huby sú vo výhodnom vyhotovení ľudského pôvodu, čo robí hubu obzvlášť vhodnú na aplikáciu ľuďom.
Oblasť indikácie huby podľa vynálezu na použitie v medicíne je pomerne široká. Hubu možno použiť nielen na zastavenie krvácania na veľmi rozsiahlych plochách s krvácaním pri vysokom krvnom tlaku, ale i na zastavenie veľmi pomalého krvácania (presakovania). Pomocou hemostatickej huby podľa vynálezu možno úspešne vykonávať nasledujúce operácie, a to vnútri alebo mimo organizmu: výkony všeobecnej chirurgie, napríklad operácie parenchymálnych orgánov (pečeň, obličky, slezina, atď.), kardiovaskulárne výkony, hrudná chirurgia, transplantácie, ortopedická chirurgia, kostná chirurgia, plastická chirurgia, operácie uší, nosa a krku, neurochirurgia, urologické a gynekologické operácie, ako i hemostáza, napríklad pri ošetrení rán.
Túto hubu podľa predmetného vynálezu možno dodávať vo forme kompresívnych obväzov. Napriek istému obsahu vody v hemostatickej hube je táto huba schopná po priložení na ranu vstrebať značné množstvo krvi. Zavedením autológnej alebo heterológnej krvi, fibrinogénu alebo krvných derivátov, sa spustí hemokoagulácia a dochádza k vzniku fibrínu, ktorý zastaví krvácanie a zacelí ranu.
Navyše možno hubu podľa vynálezu aplikovať na ranu spolu s fibrinogénnym prípravkom. Na tento účel sa dodáva kit na prípravu huby, alebo povlak alebo pokrytie rany, pred aplikáciou na ranu alebo priamo počas aplikácie. Okrem huby obsahuje kit minimálne fibrinogénovú zložku, vo výhodnom vyhotovení v podobe zaisťujúcej stabilitu počas skladovania. Fibrinogén by mohol byť vo forme fibrínového zaceľujúceho prípravku, ako je priemyselne vyrábané tkanivové adhezívum na báze fibrinogénu, napríklad TISSEEL (IMMUNO AG). Do jednej alebo viacerých zložiek kitu alebo ako jeho samostatnú súčasť, možno inkor porovať i ďalšie farmakologicky účinné látky, ako napríklad látky, ktoré boli uvedené.
Ukázalo sa, že huba má výhodne hrúbku aspoň 3 mm, najlepšie 5 až 20 mm, čo závisí od indikácie. V prípade, že sa pomerne hrubá pružná huba aplikuje na ranu, je potrebné, aby celá huba absorbovala čo najviac krvi a fibrinogénu prv, ako sa vytvorí fibrín, ktorý by mohol fungovať ako prekážka absorbcie ďalších sekrétov z rany. Preto huba podľa vynálezu vo výhodnom vyhotovení obsahuje istú trombínovú aktivitu, ktorá zaisťuje absorpciu telesných tekutín hubou a rýchle a účinné zacelenie rany. Preukázalo sa, že na účinnú hemostázu a ošetrenie rán je potrebné dosiahnuť hodnotu 1 000 až 10 000, vo výhodnom vyhotovení 5 000 až 8 000 jednotiek/gram.
Vo výhodnom vyhotovení sa hodnota pH tejto huby podľa predmetného vynálezu pohybuje v rozmedzí od 6 do
8. Pokiaľ je neutrálna hodnota pH upravená v kolagénovom roztoku alebo géli, vzniká problém zrážania kolagénu, ktorý vedie k tvorbe kolagénových vláken. V suspenzii, v ktorej došlo k vytvoreniu kolagénových vláken, už nemožno dosiahnuť absolútne rovnomerné rozptýlenie trombínu v kolagénovom materiáli. Preto, aby sa dosiahla homogénna distribúcia trombínu alebo prekurzora trombínu (a všeobecne aktivátora alebo proaktivátora hemokoagulácie), bolo potrebné prekonať problém s tvorbou vláken. Homogénna zmes vzniká iba za podmienky, že kolagén zostáva v rozpustnej forme alebo v podobe gélu, prípadne lyofilizovaného alebo vzduchom sušeného, ak je vo forme gélu.
Postup prípravy huby podľa predmetného vynálezu zahrnuje okyslenie (acidifikáciu) surového kolagénu, čim sa získa kolagénový gél a kolagén je potom k dispozícii v rozpustenom stave. Hodnota pH acidifikovaného materiálu sa pohybuje v rozmedzí od 1,5 do 4, najlepšie v rozmedzí od 2 do 2,5. Na okyslenie je vhodné použiť slabú kyselinu, ako je kyselina citrónová. Napodiv sa ukázalo, že gélová forma bez tvorby vláken zostáva zachovaná i po neutralizácii, keď sa prísne udržiava teplota v rozmedzí od 1 do 8 °C, vo výhodnom vyhotovení medzi 2 a 5 °C. Táto nízka teplota bráni vyzrážaniu kolagénu, je však nutné ju chrániť vo všetkých fázach prípravy huby pred vysušením alebo lyofilizáciou. Pred neutralizáciou alebo po nej možno do huby primiešať ďalšie zložky, aby sa dosiahlo ich rovnomerné rozptýlenie. Neutralizácia sa ideálne vykonáva pridaním alkalického roztoku, ako je NaOH alebo Ca(OH)2.
Vysušenie alebo lyofilizácia sú podľa predmetného vynálezu kriticky dôležité, pretože v konečnom štádiu je nutné zachovať istý obsah vody. Vo výhodnom vyhotovení sa huba suší alebo lyofilizuje v pomerne krátkom časovom úseku, čím sa zaistí prítomnosť reziduálneho obsahu vody vo vyššie uvedenom rozmedzí. Prípadne možno postupovať tak, že po lyofilizácii, pri ktorej sa získa suchá huba, sa huba zvlhčí pridaním vody alebo dlhšou inkubáciou v médiu s relatívnou vlhkosťou viac ako 80 %, prípadne až 100 %. Kvôli uľahčeniu procesu vysušenia alebo lyofilizácie je vhodné vykonať inkorporáciu hydrofilnej látky, ktorá dokáže, po uvážlivej a opatrnej lyofilizácii alebo po aktívnej absorpcii vlhkosti uchovať konkrétny obsah vody. Vo výhodnom vyhotovení jc touto látkou polyol alebo polysacharid, ktoré môžu mať i ochranný účinok na labilné zložky.
Konkrétnou aplikáciou huby je jej použitie s jednou alebo viacerými hemostatickými vrstvami rôznej štruktúry a/alebo zloženia, čím sa získa kompozitný povlak alebo pokrytie rany. Ďalšia vrstva môže byť tvorená z prevažnej časti kolagénom kvôli zosilneniu mechanickej pevnosti pokrytia rany. Vo výhodnom vyhotovení sa ďalšie mate riály na kombináciu zvolia zo skupiny látok zahrnujúcej modifikovaný alebo zosieťovaný kolagén, modifikovanú celulózu, ako je oxycelulóza, ľudské tkanivo a vícryl (spoločnosť Ethnor). Výsledné pokrytie rany je za ideálnych podmienok plne resorbčné, napriek tomu však má vysokú mechanickú pevnosť. Pokrytie môže prípadne obsahovať i fibrinogén, za predpokladu, že fibrinogén nie je v priamom kontakte s trombínom. Ak sa má použiť trombín a fibrinogén v kompozitnom pokrytí rany, potom je podľa vynálezu vhodné medzi vrstvu trombínu a vrstvu fibrinogénu vložiť ďalšiu vrstvu kolagénu.
Pokrytie alebo povlak rany, vyrobené z huby podľa vynálezu a z jednej alebo viacerých vrstiev, je vhodné pripraviť z niekoľkých vrstiev huby na sebe. Takto možno pripraviť niekoľko hemostatických vrstiev kolagénového materiálu a následne spojiť vedľa seba. Vhodné je prikladanie vrstiev technológiou sekvenčného alebo simultánneho zmrazovania alebo lyofilizácie, čo je proces známy pod názvom „co-freezing“ alebo „ko-lyofilizácia“. Medzi ďalšie metódy spájania patrí vytvorenie zosieťovanej väzby alebo lepenie. Rôzne vrstvy možno pripraviť ochladením huby podľa vynálezu na teplotu pod 0 °C, vo výhodnom vyhotovení na teplotu v rozmedzí od -10 °C do -1 °C, a rozstrekovaním tekutiny alebo navrstvovania kvapaliny, ktorá obsahuje kvapalinu, ktorá potom vytvorí po ďalšom zmrazení alebo lyofilizácii niekoľko na sebe alebo vedľa seba položených vrstiev.
Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa pred lyofilizáciou materiál zo zmesi kolagénu a ďalších zložiek uvedie do konečného tvaru s konkrétnymi rozmermi. Ako príklady týchto produktov možno uviesť podložky a záplaty, rúška, kocky, valčeky, ihlany a vlákna, ktoré možno lisovať alebo tvarovať do požadovaného tvaru. Vo výslednom produkte môžu byť otvory alebo môže byť priestupný pre vzduch.
Ďalej je rovnako výhodné použitie i konkrétneho typu kolagénu, ako napríklad kolagénu typov I, II, III, IV, VIII a X. Pri použití ľudského kolagénu je obzvlášť vhodný kolagén typu IV. Okrem natívneho kolagénu možno použiť i fragmentovaný alebo enzymaticky ošetrený kolagén, napríklad pepsínom alebo pektínom.
Štruktúru a mechanickú pevnosť kolagénových vrstiev možno ďalej ovplyvňovať koncentráciou kolagénu. Vo výhodnom vyhotovení sa na prípravu huby používa koncentrácia kolagénu 1 až 15 mg/cm3.
Podľa predmetného vynálezu je výhodné vykonávať spojenie kolagénu a hemokoagulačných faktorov v prítomnosti malého množstva kolagénu, v koncentrácii 1 až 2 mg/cm3. Počas lyofilizácie nadobúda kombinácia pevnú štruktúru a vzhľad podobný čistému lyofilizovanému kolagénu.
Lyofilizovaná huba podľa predkladaného vynálezu má ideálne sivú farbu, podobnú farbe vaty, pružná a pevná.
Vzduchom sušená huba je takmer priehľadná.
Sterilizácia huby podľa vynálezu sa podľa predmetného vynálezu vo výhodnom vyhotovení vykonáva ožarovaním, podľa ešte výhodnejšieho vyhotovenia po usušení beta alebo gama žiarením dostatočnej energie a vlnovej dĺžky. Okrem huby je možné ožiariť i zdrojový materiál, čo je frakcia kolagénového materiálu v pevnom stave. Tento surový kolagénový materiál teda možno dodávať ako kolagénový prášok, pripravený na sterilizáciu ožiarením.
V konkrétnom použití sa zložky huby ošetrujú samostatné, aby sa deaktivovali všetky prípadné patogény, vo výhodnom vyhotovení pomocou chemických a/alebo fyzikálnych metód, najlepšie tepelne, ako napríklad postupom podľa európskeho patentu EP 0 159 311. Napriek tomu je vhodné pripravenú hubu dodatočne sterilizovať klasickým bežne známym spôsobom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcom opise je uvedených niekoľko príkladov konkrétneho vyhotovenia predmetného vynálezu, ktoré sú však iba ilustratívne, ich výpočet nie je nijako vyčerpávajúci, pričom tieto príklady nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.
Príklad 1
Postup prípravy kolagénového gélu
Podľa tohto vyhotovenia bol 1 g suchého kolagénu (kolagénový materiál vo forme tekutiny, pasty, vláken alebo prášku) rozpustený v 100 ml 0,01 M kyseliny citrónovej. Táto zmes sa pretrepávala až do vzniku homogénneho a tekutého gélu. Hodnota pH bola upravená na 7,2 pridaním roztoku 1 NaOH za nepretržitého miešania pri teplote 4 °C. Tento gél obsahoval 1 % kolagénu. Súčasne vznikol i 0,25 % kolagénový gél.
Príklad 2
Postup prípravy a lyofilizácie kolagénového gélu obsahujúceho trombín
Podľa tohto postupu bolo použitých 60 ml 1 % kolagénového gélu, získaného postupom podľa príkladu 1, pričom tento podiel sa zmiešal s 5 ml roztoku trombínu obsahujúceho 1 000 IU/ml (HUMAN THROMBIN, IMMUNO AG) pri teplote 4 °C (IU je medzinárodná jednotka). Homogénna zmes sa naliala na dosku 10x10 cm, ktorá bola vopred ochladená na teplotu 4 °C. Doska sa vložila do mraziaceho boxu mraziaceho zariadenia, vopred ochladeného na teplotu 4 °C. Potom sa cyklus mraziaceho zariadenia nastavil na teplotu -20 °C a produkt sa lyofilizoval tak dlho, až sa dosiahol 15 % obsah vody.
Výsledný produkt, ktorý vyzeral ako flexibilné ovčie rúno, sa nakrájal na požadované rozmery. Materiál mal nasledujúce parametre:
Produkt I: kolagén: 8,55 mg/cm2 trombín: 50 m.j./cm2 rozmery: 10 x 10 cm hrúbka: 0,6 cm
Príklad 3
Postup prípravy pokrytia na rany s niekoľkými vrstvami
Podľa tohto príkladu sa 60 ml 1 % kolagénového gélu, získaného postupom podľa príkladu 1, nalialo na dosku 10 x 10 cm, ochladenú na teplotu 4 °C. Doska sa vložila do mraziaceho boxu mraziaceho zariadenia, vopred ochladeného na teplotu 5 °C. Potom sa cyklus mraziaceho zariadenia nastavil na teplotu -5 °C a produkt sa zmrazil na -5 °C.
Potom sa 20 ml 0,25 %-ného kolagénového gélu, získaného postupom podľa príkladu 1, zmiešalo s 5 ml roztoku trombínu 1 000 IU/ml (HUMAN THROMBIN, IMMUNO AG) a táto zmes sa miešala pri teplote 4 °C, čím sa dosiahla homogénna štruktúra. Zmes sa rovnomerne naliala na hornú stranu zmrazenej kolagénovej rúšky, ktorá stále ešte ležala na doske a bola vopred zmrazená na teplotu -5 °C. Doska sa rýchlo vložila späť do mraziaceho zariadenia a cyklus mrazenia sa nastavil na teplotu -20 °C. Lyofílizácia prebiehala až do dosiahnutia koncovej desorpčnej teploty 25 až 30 °C. Obsah vody v produkte bol 14 %. Výsledný produkt bol tvorený dvoma pevne priliehajúcim
1,77 mg/cm2
m.j./cm2 x 10 cm
0,2 cm ml z roztoku 40 mmól/1 vrstvami a ľahko sa krájal a balil. Produkt mal nasledujúce parametre: Produkt II.
Prvá vrstva kolagén: 8,55 mg/cm2 rozmery: 10 x 10 cm hrúbka: 0,6 cm
Druhá vrstva kolagén: 1,7 mg/cm2 trombín 50 m.j./cm2 rozmery: 10 x 10 cm hrúbka: 0,2 cm
Ďalšia, na rúšku položená vrstva fibrinogénu spolu s kolagénom s nízkou koncentráciou bola pripravená nasledujúcim spôsobom: 20 ml 0,25 %-ného kolagénového gélu, získaného postupom podľa príkladu 1, sa zmiešalo so 6,5 ml roztoku fibrinogénu s koncentráciou 80 mg/ml (HUMAN FIBRINOGÉN, IMMUNO AG) pri teplote 4 °C. Zmes sa naliala rovnomerne na hornú stranu zmrazeného kolagén - trombinového rúška, ktoré stále ešte ležalo na doske a bolo vopred zmrazené na -5 °C. Doska sa vložila späť do mraziaceho pultu mraziaceho zariadenia a cyklus mrazenia sa nastavil na -20 °C. Koncová desorpčná teplota bola 25 až 30 °C, konečný obsah vody v produkte bol približne 15 %. Výsledný produkt bol tvorený troma pevne k sebe priliehajúcimi vrstvami a ľahko sa krájal a balil. Produkt mal nasledujúce parametre:
Produkt III
Prvá vrstva kolagén: 8,55 mg.'crrr rozmery: 10 x 10 cm hrúbka: 0,6 cm
Druhá vrstva kolagén: 1,7 mg/cm2 trombín: 50 m.j./cm2 rozmery: 10 x 10 cm hrúbka: 0,2 cm
Tretia vrstva kolagén: 1,7 mg/cm2 fibrinogén: 10 mg/cm2 rozmery: 10 x 10 cm hrúbka: 0,2 cm
Tento výrobný postup možno použiť na výrobu kompresívnej huby tvorenej radom kolagénových vrstiev, pričom poradie vrstiev možno meniť podľa potrebného stupňa účinnosti. Pomocou tohto postupu boli získané produkty s ďalej uvedenými parametrami.
Zmes 20 ml 0,25 %-ného kolagénového gélu a 5 ml roztoku trombínu 1 000 IU/ml a 1 ml 40 M roztoku chloridu vápenatého bola zmiešaná pri teplote 4 °C a zmrazená kolagénová vrstva bola pripravená spôsobom, ako je uvedené. Cyklus mraziaceho boxu bol nastavený na -5 °C počas 1 hodiny. Ďalšia vrstva bola vyrobená rovnakým spôsobom, ako je opísané, s použitím 20 ml 0,25 %-ného kolagénového gélu, teplota mraziaceho boxu bola udržiavaná na -5 °C. Ďalšia vrstva bola pripravená s použitím 20 ml 0,25 % kolagénového gélu v zmesi so 6,5 ml roztoku fibrinogénu s koncentráciou 80 mg/ml. Počas lyofilizácie sa dosiahla konečná desorpčná teplota 20 až 30 °C. Produkt mal nasledujúce parametre:
Produkt IV
Prvá vrstva kolagén: trombín: rozmery: hrúbka:
CaCl2:
Druhá vrstva kolagén: 1,7 mg/cm2 rozmery: 10 x 10 cm hrúbka: 0,2 cm
Tretia vrstva kolagén: 1,7 mg/cm2 fibrinogén: 10 mg/cm2 rozmery: 10 x 10 cm hrúbka: 0,2 cm
Príklad 4
Použitie huby v modeli ošípaných a porovnanie s priemyselne vyrábaným produktom (TachoComb)
S použitím modelu resekcie pečene u heparinizovaných ošípaných sa vykonalo porovnanie produktu I, získaného podľa príkladu 2, s kolagénovým produktom neobsahujúcim trombín a s produktom TachoComb (Nycomed).
Pri použití kolagénového produktu nebola dosiahnutá hemostáza, výsledkom bolo vykrvácanie s následnou smrťou. Hemostáza nebola dosiahnutá ani pri použití výrobku TachoComb. V mieste resekcie bolo možné pozorovať prerušenie tkaniva, potom došlo k opakovanému krvácaniu a ošípané vykrvácali (s následnou smrťou).
Pri použití produktu I sa dosiahla úplná hemostáza v priebehu 5 minút. Ošípané boli pooperačné pozorované počas 3 dní, potom boli usmrtené. Pri pitve nebola v brušnej dutine zistená žiadna krv.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hemostatická huba, vyznačujúca sa t ý m , že je na báze kolagénu a trombínu alebo prekuzora trombínu, rovnomerne rozptýlených v tejto hube, ktorá je vysušená a má minimálny obsah vody aspoň 2 %, výhodne v rozmedzí od 2 do 25 %, najvýhodnejšie 10 až 20 %.
- 2. Hemostatická huba podľa nároku l,vyznačuj ú c a sa t ý m , že je lyofilizovaná alebo sušená vzduchom.
- 3. Hemostatická huba podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že má hodnotu pH v rozmedzí od 6 do 8.
- 4. Hemostatická huba podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až3, vyznačujúca sa tým, že uvedený trombín alebo prekuzor trombínu je zvolený zo skupiny látok zahrnujúcej trombín, protrombín, aktivovaný faktor X, aktivovaný protrombínový komplex, FEIBA, ióny vápnika a ich zmesi.
- 5. Hemostatická huba podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až4, vyznačujúca sa tým, že má hrúbku minimálne 3 mm, výhodne prinajmenšom 5 mm až 10 mm.
- 6. Hemostatická huba podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až5, vyznačujúca sa tým, že obsah trombínu alebo prekuzora trombínu je v rozmedzí od 1 000 do 10 000, výhodne 5 000 až 8 000 jednotiek/trombinové ekvivalenty na jeden gram.
- 7. Hemostatická huba podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až6, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje stabilizátor trombínu, výhodne zvolený zo skupiny látok zahrnujúcej polyol, polysacharid, polyalkylénglykol, aminokyseliny alebo ich zmesi.
- 8. Hemostatická huba podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až7, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje látku stabilizujúcu obsah vody, výhodne polysacharidy alebo polyoly.
- 9. Hemostatická huba podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až8, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje farmakologicky účinnú látku, ako je konzervačná látka, antifibrinolytikum, antibiotikum, ako je antibakteriálna alebo antimykotická látka, rastový faktor, enzým alebo inhibítor enzýmov.
- 10. Pokrytie rany, vyznačujúce sa tým, že obsahuje hubu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 9 a ďalšiu vrstvu, ktorá je výhodne rovnako hemostatická a pevne prilieha k uvedenej hube.
- 11. Pokrytie rany podľa nároku 10, vyznačujúce sa t ý m, že ďalšia vrstva pozostáva v podstate z kolagénu.
- 12. Pokrytie rany podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že ďalšia vrstva obsahuje fibrinogén, výhodne v zmesi s kolagénom.
- 13. Kit na prípravu pokrytia rany, vyznačujúci sa tým, že obsahujea) hubu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 9 ab) fibrinogén, výhodne vo forme stabilnej pri skladovaní, a prípadnec) farmakologicky účinnú látku.
- 14. Spôsob výroby huby podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa acidifikáciu surového kolagénového materiálu za vzniku kolagénového gélu, zmiešanie gélu s trombínom alebo prekuzorom trombínu za vzniku homogénnej zmesi, a sušenie, výhodne lyofilizáciou alebo vzduchom, uvedenej zmesi na obsah vody minimálne 2 %, výhodne v rozmedzí od 2 do 25 %, ešte výhodnejšie od 10 do 20 %.
- 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že sa gél alebo zmes neutralizuje pridaním zásaditého roztoku, ako je NaOH alebo Ca(OH)2.
- 16. Spôsob podľa nárokov 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že sa zmes lyofilizuje za vzniku suchej huby, ktorá sa potom zvlhčí.
- 17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek nároku 14 až 16, vyznačujúci sa tým, že sa zmes lyofilizuje v prítomnosti látky, ktorá zachováva obsah vody.
- 18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek nároku 14 až 17, vyznačujúci sa tým, že sa zmes lyofilizuje v konečnom tvare.
- 19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek nároku 14 až 18, vyznačujúci sa tým, že sa do zmesi pridávajú ďalšie látky, ako je stabilizátor trombínu alebo fyziologicky účinná látka.
- 20. Spôsob podľa ktoréhokoľvek nároku 14 až 19, vyznačujúci sa tým, že sa surový kolagénový materiál, ako je kolagén vo forme prášku, gélu v pevnej forme a/alebo huba sterilizuje ožiarením.
- 21. Spôsob podľa ktoréhokoľvek nároku 14 až 20, vyznačujúci sa tým, že sa huba kombinuje s ďalšou vrstvou následným alebo súčasným mrazením, lyofilizáciou, zosieťovaním alebo lepením.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT61196 | 1996-04-04 | ||
PCT/EP1997/001662 WO1997037694A1 (en) | 1996-04-04 | 1997-04-02 | Hemostatic sponge based on collagen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK137398A3 SK137398A3 (en) | 1999-03-12 |
SK284693B6 true SK284693B6 (sk) | 2005-09-08 |
Family
ID=3495187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1373-98A SK284693B6 (sk) | 1996-04-04 | 1997-04-02 | Hemostatická huba, pokrytie rany, kit na prípravu pokrytia rany a spôsob prípravy huby |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6649162B1 (sk) |
EP (1) | EP0891193B1 (sk) |
JP (2) | JP2000510357A (sk) |
AT (1) | ATE247494T1 (sk) |
AU (1) | AU726163B2 (sk) |
CA (1) | CA2251475C (sk) |
CZ (1) | CZ318998A3 (sk) |
DE (1) | DE69724243T2 (sk) |
HU (1) | HUP9903586A3 (sk) |
NO (1) | NO314070B1 (sk) |
RU (1) | RU2193897C2 (sk) |
SK (1) | SK284693B6 (sk) |
WO (1) | WO1997037694A1 (sk) |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
DE10025001A1 (de) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Aventis Behring Gmbh | Gewebekleber mit verbesserten anti-adhäsiven Eigenschaften |
EP1221479B1 (en) * | 1999-09-27 | 2006-11-22 | Sysmex Corporation | Method for stabilizing thrombin |
ATE289828T1 (de) * | 2000-03-09 | 2005-03-15 | Syntacoll Ag | Mehrschicht-kollagenmatrix zur geweberekonstruktion |
AT411326B (de) * | 2000-06-20 | 2003-12-29 | Biering Wolfgang | Hämostatische collagen-pellets |
US6890342B2 (en) * | 2000-08-02 | 2005-05-10 | Loma Linda University | Method and apparatus for closing vascular puncture using hemostatic material |
AU2001295765B2 (en) * | 2000-10-23 | 2006-02-23 | Tissuemed Limited | Self-adhesive hydratable matrix for topical therapeutic use |
EE05587B1 (et) * | 2001-01-25 | 2012-10-15 | Nycomed Pharma As | Meetod kollageenksna valmistamiseks |
US6733774B2 (en) | 2001-01-25 | 2004-05-11 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
US7098315B2 (en) | 2001-01-25 | 2006-08-29 | Nycomed Pharma As | Method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge |
US7052713B2 (en) | 2001-02-13 | 2006-05-30 | Nycomed Pharma As | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
US7923431B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis |
EP1501558A1 (de) * | 2002-05-08 | 2005-02-02 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen (RWTH) | Resorbierbare pharmazeutische formulierung zur kontinuierlichen thrombinfreisetzung |
ATE342000T1 (de) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Univ Loma Linda Med | Vorrichtung zum schliessen von gefässwunden |
US20040106344A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-06-03 | Looney Dwayne Lee | Hemostatic wound dressings containing proteinaceous polymers |
MXPA05006193A (es) | 2002-12-11 | 2005-12-05 | Ferrosan As | Materiales basados en gelatina como hisopos. |
US20040122349A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Lafontaine Daniel M. | Closure device with textured surface |
US8709038B2 (en) | 2002-12-20 | 2014-04-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Puncture hole sealing device |
WO2004064878A1 (ja) * | 2003-01-20 | 2004-08-05 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | 止血用材料 |
AU2004226578A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
US8834864B2 (en) | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
US7942897B2 (en) | 2003-07-10 | 2011-05-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | System for closing an opening in a body cavity |
US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
EP1656069B1 (en) | 2003-08-14 | 2011-03-23 | Loma Linda University Medical Center | Vascular wound closure device |
US8187627B2 (en) * | 2003-09-05 | 2012-05-29 | Loma Linda University Medical Center | Dressing delivery system for internal wounds |
JP2007519450A (ja) | 2004-01-30 | 2007-07-19 | フェロサン アー/エス | 止血用のスプレーおよび組成物 |
US20070231372A1 (en) * | 2004-05-21 | 2007-10-04 | Juridical Foundation the Chemo-Sero- Therapeautic Research Institute | Tissue Sealant |
CA2571981C (en) | 2004-07-09 | 2014-12-30 | Ferrosan A/S | Haemostatic composition comprising hyaluronic acid |
JP4876073B2 (ja) * | 2004-08-03 | 2012-02-15 | ティシュームド リミテッド | 組織接着性材料 |
US9358318B2 (en) * | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
EP2052746B1 (en) * | 2004-10-20 | 2014-11-26 | Ethicon, Inc. | Absorbable hemostat |
US20060258995A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-11-16 | Pendharkar Sanyog M | Method for making a reinforced absorbable multilayered fabric for use in medical devices |
US20060257457A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-11-16 | Gorman Anne J | Method for making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
KR20130060276A (ko) * | 2004-10-20 | 2013-06-07 | 에디컨인코포레이티드 | 의료 장치에 사용하기 위한 강화 흡수성 다층 직물 및 이의 제조방법 |
ES2313445T3 (es) * | 2004-12-14 | 2009-03-01 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Procedimiento de la preparacion de armazones polimericos bi- y tri-dimensionales. |
US20060142798A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-06-29 | Holman Thomas J | Device and method for closing an opening in a body cavity or lumen |
CN101267831B (zh) | 2005-04-25 | 2013-04-24 | 麻省理工学院 | 用于促进止血和其它生理活动的组合物和方法 |
JP2006306759A (ja) * | 2005-04-27 | 2006-11-09 | Fujimori Kogyo Co Ltd | トロンビン医薬製剤 |
US7429241B2 (en) | 2005-09-29 | 2008-09-30 | Codman & Shurtleff, Inc. | Dural graft and method of preparing the same |
US8088145B2 (en) | 2005-10-05 | 2012-01-03 | Loma Linda University Medical Center | Vascular wound closure device and method |
JP2009525109A (ja) | 2006-02-03 | 2009-07-09 | ティシューメッド リミテッド | 組織接着材料 |
US20090018575A1 (en) * | 2006-03-01 | 2009-01-15 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive formulations |
CA2646277C (en) | 2006-03-23 | 2016-01-12 | The Penn State Research Foundation | Heart assist device with expandable impeller pump |
JP2009535338A (ja) | 2006-04-25 | 2009-10-01 | マサチューセッツ・インスティテュート・オブ・テクノロジー | 汚染因子、体液または他の実体の動きに影響を及ぼし、そして/あるいは他の生理学的状態に影響を及ぼすための組成物および方法 |
US8703122B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-04-22 | Baxter International Inc. | Method for directed cell in-growth and controlled tissue regeneration in spinal surgery |
TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
US20080033332A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Macphee Martin | Solid dressing for treating wounded tissue |
CA2672651C (en) | 2006-12-15 | 2014-03-11 | Lifebond Ltd. | Gelatin-transglutaminase hemostatic dressings and sealants |
DE102007037051A1 (de) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Flächiges Implantat |
AR069109A1 (es) | 2007-10-30 | 2009-12-30 | Baxter Int | Uso de una biomatriz de colageno biofuncional regenerativa para tratar defectos viscerales o parietales |
CN102014973A (zh) | 2008-02-29 | 2011-04-13 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于促进止血和/或伤口愈合的装置 |
CA2721335A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Ryoichi Kawamura | Process for preparing bioabsorbable sheet preparation holding thrombin |
US8367388B2 (en) | 2008-06-18 | 2013-02-05 | Lifebond Ltd. | Cross-linked compositions |
BRPI0920030B1 (pt) | 2008-10-06 | 2019-03-26 | 3-D Matrix, Ltd. | Agente de oclusão do tecido, agentes hemostáticos, preventivos e de oclusão ou escleroterapia relacionados, e infusão do tecido mucosal |
WO2010084481A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Royal College Of Surgeons In Ireland | Layered scaffold suitable for osteochondral repair |
US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
EP2441477B1 (en) * | 2009-06-11 | 2019-02-13 | KM Biologics Co., Ltd. | Wound-covering material |
CN102802683B (zh) | 2009-06-16 | 2015-11-25 | 巴克斯特国际公司 | 止血海绵 |
US9271925B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-03-01 | Bioinspire Technologies, Inc. | Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile |
WO2011035020A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Bioinspire Technologies, Inc. | Free-standing biodegradable patch |
DE102009053305A1 (de) | 2009-11-12 | 2011-08-18 | medichema GmbH, 09112 | Verfahren zur Herstellung einer schichtförmigen Wundauflage |
WO2011072482A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-06-23 | The University Of Hong Kong | Nano cancer barrier device(ncbd) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells |
KR101811070B1 (ko) | 2009-12-16 | 2017-12-20 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 지혈 스폰지 |
JP5796860B2 (ja) | 2009-12-22 | 2015-10-21 | ライフボンド リミテッドLifebond Ltd | 架橋マトリックスの特性を調節するための酵素的架橋剤の改変 |
CA2790248A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Ferrosan Medical Devices A/S | A method for promotion of hemostasis and/or wound healing |
SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
JP5973997B2 (ja) | 2010-06-01 | 2016-08-23 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 乾燥した安定な止血用組成物を作製するためのプロセス |
CN103037845B (zh) | 2010-06-01 | 2015-11-25 | 巴克斯特国际公司 | 用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法 |
WO2011151400A1 (en) * | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
EP2596813B1 (en) * | 2010-07-20 | 2018-09-05 | The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Sheet preparation for tissue adhesion |
CA2807012A1 (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Lifebond Ltd. | Dry composition wound dressings and adhesives |
DE102010038155A1 (de) | 2010-10-05 | 2012-04-05 | Technische Universität Ilmenau | Einem biologischen Gewebe nachgebildete Struktur und Verfahren zu deren Herstellung |
CN102357259A (zh) * | 2011-07-28 | 2012-02-22 | 王珊珊 | 一种生物蛋白海绵及其制备方法 |
US9561300B2 (en) | 2011-09-26 | 2017-02-07 | Yes, Inc. | Hemostatic compositions and dressings for bleeding |
MX356185B (es) | 2011-10-11 | 2018-05-17 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas. |
US20130090291A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic compositions |
SG11201401878SA (en) | 2011-10-27 | 2014-09-26 | Baxter Int | Hemostatic compositions |
EP2822474B1 (en) | 2012-03-06 | 2018-05-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
BR112014030962A2 (pt) | 2012-06-12 | 2017-06-27 | Ferrosan Medical Devices As | métodos para preparação e para reconstituição de uma composição seca adequada para uso em hemostase e cicatrização de feridas, e, kit hemostático |
EP2869903B1 (en) | 2012-07-06 | 2018-11-28 | 3-D Matrix Ltd. | Fill-finish process for peptide solutions |
US9724078B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-08-08 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
IL229645A0 (en) * | 2013-11-26 | 2014-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | A dry bandage containing thrombin and pectin |
EP3470094B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-07-22 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
EP3116524B1 (en) | 2014-03-10 | 2018-11-28 | 3-D Matrix Ltd. | Autoassembling peptides for the treatment of pulmonary bulla |
WO2015138514A1 (en) | 2014-03-10 | 2015-09-17 | 3-D Matrix, Ltd. | Self-assembling peptide compositions |
JP6684719B2 (ja) | 2014-03-10 | 2020-04-22 | 株式会社スリー・ディー・マトリックス | ペプチド組成物の滅菌および濾過 |
DE102014106711A1 (de) | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Bayer Innovation Gmbh | Verwendung von siliziumhaltigen Fasern und/oder einer Fasermatrix als bioresorbierbares Wundvlies |
KR101536134B1 (ko) * | 2014-09-26 | 2015-07-14 | 세원셀론텍(주) | 연부조직 수복용 매트릭스의 제조방법 |
WO2016058612A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
WO2016102446A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for retaining and mixing first and second substances |
KR101664415B1 (ko) * | 2015-01-12 | 2016-10-12 | 주식회사 한국비엔씨 | 약물을 포함하는 콜라겐 창상피복재 및 이의 제조방법 |
KR102604205B1 (ko) | 2015-02-10 | 2023-11-17 | 라이프넷 헬스 | 생물학적 기능성 연조직 스캐폴드 및 임플란트 |
BR112017018250A2 (pt) * | 2015-02-27 | 2018-04-10 | Polyganics Ip B V | espumas de eluição de fármaco e a sua produção |
WO2017005590A1 (en) | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
WO2017120092A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | 3-D Matrix, Ltd. | Combination compositions |
MX2019010731A (es) | 2017-03-09 | 2019-11-01 | Baxter Int | Sistema y metodos de deposicion de disolventes. |
RU176884U1 (ru) * | 2017-09-25 | 2018-01-31 | Павел Борисович Панов | Кровоостанавливающий пакет |
EP3723726A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | 3-D Matrix, Ltd. | Surfactant peptide nanostructures and uses in drug delivery |
EP4321182A2 (en) | 2018-05-09 | 2024-02-14 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
RU2701195C1 (ru) * | 2018-11-28 | 2019-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России) | Способ получения искусственных губок в микропробирках для проведения лабораторных исследований in vitro |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1717118A1 (de) * | 1964-05-16 | 1972-10-19 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von Kollagenschaum |
US3514518A (en) * | 1967-12-19 | 1970-05-26 | Pierre Charier Vadrot | Process for preparation of gelatinous material from animal collagen |
US3823212A (en) * | 1968-11-27 | 1974-07-09 | Freudenberg C Fa | Process for the production of collagen fiber fabrics in the form of felt-like membranes or sponge-like layers |
US4404970A (en) * | 1978-05-19 | 1983-09-20 | Sawyer Philip Nicholas | Hemostatic article and methods for preparing and employing the same |
US4390519A (en) * | 1978-05-19 | 1983-06-28 | Sawyer Philip Nicholas | Bandage with hemostatic agent and methods for preparing and employing the same |
US4279812A (en) * | 1979-09-12 | 1981-07-21 | Seton Company | Process for preparing macromolecular biologically active collagen |
DE3019612A1 (de) * | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Stabilisiertes thrombinpraeparat |
CA1156529A (en) * | 1980-06-12 | 1983-11-08 | Fred A. Serravallo | Fibrous collagenous hemostatic-adhesive webs |
US4292972A (en) * | 1980-07-09 | 1981-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Lyophilized hydrocolloio foam |
DE3037513C2 (de) * | 1980-10-03 | 1983-05-05 | Steffan, Wolfgang, 8425 Neustadt | Kollagene Wundauflage |
DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
DE3212412C2 (de) * | 1982-04-02 | 1986-01-02 | Dr. Ruhland Nachf. GmbH, 8425 Neustadt | Gewebeverklebbare kollagene Wundauflage |
US4515637A (en) * | 1983-11-16 | 1985-05-07 | Seton Company | Collagen-thrombin compositions |
US4600574A (en) * | 1984-03-21 | 1986-07-15 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Method of producing a tissue adhesive |
US4925924A (en) * | 1984-03-27 | 1990-05-15 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Biocompatible synthetic and collagen compositions having a dual-type porosity for treatment of wounds and pressure ulcers and therapeutic methods thereof |
US4606910A (en) * | 1984-06-28 | 1986-08-19 | Interface Biomedical Laboratories | Composite hemostatic article including a hemostatic agent onlay and methods for preparing the same |
DE3533423A1 (de) | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Wolf Gmbh Richard | Applikator-zangeneinsatz fuer chirurgische handhabe zur anwendung in der endoskopie |
US4696812A (en) * | 1985-10-28 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Thrombin preparations |
ZA88227B (en) * | 1987-01-28 | 1988-06-30 | Warner-Lambert Company | Thrombin preparations |
JPS6440433A (en) * | 1987-08-05 | 1989-02-10 | Green Cross Corp | Aqueous liquid composition of thrombin |
US4891359A (en) | 1988-12-08 | 1990-01-02 | Johnson & Johnson Patient Care, Inc. | Hemostatic collagen paste composition |
DK223389D0 (da) | 1989-05-05 | 1989-05-05 | Ferrosan As | Saarsvamp |
JPH039747U (sk) * | 1989-06-20 | 1991-01-30 | ||
FR2679778B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1995-07-07 | Coletica | Utilisation de collagene reticule par un agent de reticulation pour la fabrication d'une membrane suturable, biocompatible, a resorption lente, ainsi qu'une telle membrane. |
US5331092A (en) * | 1992-11-06 | 1994-07-19 | Coletica | Process of preparation of collagen containing in major proportion insoluble collagen and collagen having high mechanical resistance and thermal stability obtained thereby |
JP3172289B2 (ja) | 1992-11-18 | 2001-06-04 | 三洋電機株式会社 | 熱交換ユニット |
US5836970A (en) * | 1996-08-02 | 1998-11-17 | The Kendall Company | Hemostatic wound dressing |
-
1997
- 1997-04-02 SK SK1373-98A patent/SK284693B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 AU AU26359/97A patent/AU726163B2/en not_active Expired
- 1997-04-02 HU HU9903586A patent/HUP9903586A3/hu unknown
- 1997-04-02 JP JP09535819A patent/JP2000510357A/ja not_active Withdrawn
- 1997-04-02 CZ CZ983189A patent/CZ318998A3/cs unknown
- 1997-04-02 AT AT97918102T patent/ATE247494T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 EP EP97918102A patent/EP0891193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 CA CA002251475A patent/CA2251475C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 DE DE69724243T patent/DE69724243T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 RU RU98119893/14A patent/RU2193897C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-02 US US09/155,569 patent/US6649162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 WO PCT/EP1997/001662 patent/WO1997037694A1/en not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-10-02 NO NO19984619A patent/NO314070B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-29 JP JP2009248693A patent/JP5373553B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69724243D1 (de) | 2003-09-25 |
CA2251475C (en) | 2006-09-05 |
DE69724243T2 (de) | 2004-06-17 |
JP2000510357A (ja) | 2000-08-15 |
RU2193897C2 (ru) | 2002-12-10 |
AU2635997A (en) | 1997-10-29 |
JP2010046516A (ja) | 2010-03-04 |
CA2251475A1 (en) | 1997-10-16 |
NO314070B1 (no) | 2003-01-27 |
NO984619D0 (no) | 1998-10-02 |
HUP9903586A2 (hu) | 2000-03-28 |
CZ318998A3 (cs) | 1999-09-15 |
SK137398A3 (en) | 1999-03-12 |
NO984619L (no) | 1998-12-03 |
EP0891193B1 (en) | 2003-08-20 |
ATE247494T1 (de) | 2003-09-15 |
HUP9903586A3 (en) | 2003-02-28 |
JP5373553B2 (ja) | 2013-12-18 |
EP0891193A1 (en) | 1999-01-20 |
US6649162B1 (en) | 2003-11-18 |
AU726163B2 (en) | 2000-11-02 |
WO1997037694A1 (en) | 1997-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK284693B6 (sk) | Hemostatická huba, pokrytie rany, kit na prípravu pokrytia rany a spôsob prípravy huby | |
US11071804B2 (en) | Hemostatic sponge | |
Tompeck et al. | A comprehensive review of topical hemostatic agents: The good, the bad, and the novel | |
JP5993571B2 (ja) | ゼラチン−トランスグルタミナーゼ止血ドレッシング及びシーラント | |
US6486377B2 (en) | Flexible wound covering based on fibrin and process for its production | |
DE69817594T2 (de) | Fibrinschwamm | |
EP2586467B1 (en) | Gelatin-transglutaminase hemostatic dressings and sealants | |
EP1588722A1 (en) | Hemostatic materials | |
JPH07500095A (ja) | 局所止血用止血組成物 | |
JP2020509802A (ja) | 溶媒デポジションシステム及び方法 | |
KR20230139507A (ko) | 지혈용 스펀지 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130402 |