SK284670B6 - Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10- oly, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10- oly, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK284670B6 SK284670B6 SK334-2000A SK3342000A SK284670B6 SK 284670 B6 SK284670 B6 SK 284670B6 SK 3342000 A SK3342000 A SK 3342000A SK 284670 B6 SK284670 B6 SK 284670B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- acid
- ethyl
- particularly preferably
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- -1 chloro, bromo, hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 4
- LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol Chemical class C1C2CCNC1CC1=C2C=CC=C1O LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 claims 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 12
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CVKUWYUHYHZFNV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-3-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methylhexanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C(C)(N)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1OC CVKUWYUHYHZFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=O)CCN1 CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=C)CCN1 RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- OJVPARBSJMQOBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-(2-methoxyphenyl)-2-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(N)CC1=CC=CC=C1OC OJVPARBSJMQOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IBWVEGFZPXRIDP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1N(C=O)CCC(=C)C1C IBWVEGFZPXRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- VWIWQOUDGFYCHF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-2,3-dimethylhexanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)C(C)(N)C(=O)OCC VWIWQOUDGFYCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 3
- ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 1-(dichloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)Cl ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 2
- XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N (3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WMJLXTANULIDHD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1OCCCl WMJLXTANULIDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCOC1=CC=CC=C1 GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCC1=CC=CC=C1 PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVASAGCWDVQSP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1OCCOCCCl CIVASAGCWDVQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEPYMPNKOCZCHI-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyridine hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 JEPYMPNKOCZCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKLXNAGJTXDZGA-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CCC(Cl)=O LKLXNAGJTXDZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRSVHWMHQVREQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical class CC1CN(C=O)CCC1=C RHRSVHWMHQVREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHGAOXNFCZKFTR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-2-one Chemical class CC1CCCNC1=O PHGAOXNFCZKFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-4-one Chemical class CC1CNCCC1=O KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical class C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYLRFDTUTMLVNM-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1 SYLRFDTUTMLVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006941 Amino Acid Transport System X-AG Human genes 0.000 description 1
- FZELPZOYMYGHGV-UHFFFAOYSA-N CC1=CCN(CC2=CC=CC=C2)C=C1.Br Chemical compound CC1=CCN(CC2=CC=CC=C2)C=C1.Br FZELPZOYMYGHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N ethyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín- 10-oly všeobecného vzorca (I), kde X znamená jednoduchú väzbu, -O-, C1-4alkylén, C1-8alkylénový mostík, ktorý môže byť prípadne prerušený atómami kyslíka; R1 znamená vodík, metyl, etyl, fenyl; R2 znamená vodík alebo metyl; R3 znamená vodík, fluór, chlór a iné; R4, R5 a R6 znamenajú od seba nezávisle vodík, metyl alebo etyl; R7 znamená napríklad terc-butyl, cyklohexyl, fenyl a iné; R8 znamená vodík alebo C1-4 alkyl, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom, ako aj ich použitie ako liečiv.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových, substituovaných 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocin-10-olov, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prípravku s ich obsahom a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Benzomorfánové deriváty sú opísané aj vEP521422, EP006449 aDE2948308.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10-oly všeobecného vzorca (I):
kde
X znamená jednoduchú väzbu, -0-, C|-C4-alkylén, alkylénový mostík s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorý môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený a na ľubovoľnom mieste v mostíku môže mať jeden alebo dva atómy kyslíka, alebo -O-CH2-CH,-NH;
R1 znamená vodík, metyl, etyl, fenyl;
R2 znamená vodík, metyl;
R3 znamená vodík, fluór, chlór, bróm, hydroxy, metyl, metoxy;
R4 znamená vodík, metyl, etyl;
R5 znamená vodík, metyl, etyl;
R6 znamená vodík, metyl, etyl;
R7 znamená terc-butyl, cyklohexyl, fenyl, prípadne substituovaný R9 a R10, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, alebo
O
R8 znamená vodík, C i-C4-alkyl;
Z znamená kyslík, NH, síru;
R9 znamená vodík, metyl, fluór, chlór, bróm, metoxy;
R10 znamená vodík, metyl, fluór, chlór, bróm, metoxy; prípadne vo forme jednotlivých optických izomérov, zmesí jednotlivých enantiomérov alebo racemátov, ako aj vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Výhodnými adičnými soľami sú soli s halogenovodíkovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou alebo bromovodíkovou alebo so zodpovedajúcimi organickými kyselinami, napríklad s kyselinou fumarovou alebo diglykolovou.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom v uvedenej definícii R4 a R5 môžu znamenať buď sú časne metyl, alebo nezávisle od seba vodík alebo metyl, pričom najmenej jeden z týchto substituentov znamená metylovú skupinu.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom:
X znamená kyslík;
R1 znamená vodík, metyl alebo etyl;
R2 znamená vodík;
R3 znamená vodík;
R4 znamená vodík alebo metyl;
R5 znamená vodík alebo metyl;
R6 znamená metyl;
R7 znamená fenyl;
R8 znamená vodík;
R9 a R10 znamenajú nezávisle od seba vodík, metyl, fluór alebo metoxy;
najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom v uvedenej definícii R4 a R5 môžu znamenať buď oba súčasne metyl, alebo nezávisle od seba vodík alebo metyl, pričom najmenej jeden z týchto substituentov znamená metylovú skupinu.
Zvlášť výhodné sú nasledujúce zlúčeniny: (-)-(17?,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán a (-)-(l/?,2”1í>)-2-[2”-(2’”,6’”-difluórbenzyl)oxy]propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán, vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Pokiaľ nebudú jednotlivo uvedené odlišné údaje, vo všeobecnosti sa použijú definície v nasledujúcom zmysle:
C|-C4-alkyl alebo CrC8-alkyl znamenajú vo všeobecnosti rozvetvenú alebo nerozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 4, prípadne 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá prípadne môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, výhodne fluóru, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné. Ako príklady uveďme nasledujúce uhľovodíkové skupiny: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl (izopropyl), n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl,
1.2- dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1 -etylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl,
1.2.2- trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl a l-etyl-2-metylpropyl. Výhodné sú, pokiaľ nie je uvedené ináč, nízkoalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, /i-butyl. 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl.
Zodpovedajúco znamená alkylén rozvetvený alebo nerozvetvený dvoj-funkčný uhľovodíkový mostík s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorý pripadne môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, výhodne fluóru, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné.
Alkoxy znamená vo všeobecnosti cez atóm kyslíka viazaný lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok, výhodný je nizkoalkoxylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka. Zvlášť výhodná je metoxyskupina.
Spôsob prípravy
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť spôsobom, ktorý je známy z doterajšieho stavu techniky (WO 97/06146). Predmetom tohto vynálezu sú enantioméme čisté zlúčeniny, ako aj príslušné racemáty.
Kľúčovými zlúčeninami sú nor-benzomorfány 2a až 5a, ktoré sú v schéme znázornené ako zodpovedajúce (-)-enantioméry:
Schéma 1
H-2a <-)-3a (-)-43 (-)-53
R=H
Syntéza (-)-2a je pre R = H opísaná v nemeckom zverejnenom spise č. 195 28 472.
Zlúčenina 3 sa dá pripraviť analogicky ako zlúčenina 2. Východiskovou zlúčeninou je pri syntéze zlúčeniny 2 ako medziprodukt vznikajúci piperidón 6, ktorý sa nechá zreagovať napríklad s etyltrifenylfosfóniovou soľou namiesto zodpovedajúceho metylderivátu, ako je už známe z doterajšieho stavu techniky (porovnaj schému 2).
Schéma 2
Zlúčenina 4 sa pripraví analogicky k postupu, opísanému vo WO 97/06146, z 2-metoxybenzylkyanidu (11) a kyseliny 2-brómpropiónovej (12).
Schéma 3
Na to sa napríklad v prvom stupni nechá zreagovať 2-metoxybenzylkyanid (11) s etylesterom kyseliny 2-brómpropiónovej (12) na zodpovedajúco substituovaný derivát esteru kyseliny 3-amino-2-metylbutánovej (13) (keďže vzhľadom na požadovaný konečný produkt nezáleží na alkoholovej zložke esterovej čiastkovej štruktúry, môže sa tu použiť akýkoľvek iný Q-Cg-alkylester alebo aj benzylester):
Na uskutočnenie tejto reakcie typu Reformatskeho reakcie sa alkylhalogénsilán, výhodne trialkylchlórsilán, zvlášť výhodne trimetylchlórsilán a zinkový prášok vložia do rozpúšťadla, ktoré je pri zvolených reakčných podmienkach inertné, výhodne do éteru alebo halogénuhľovodíka, zvlášť výhodne dichlórmetánu. Po zriedení tejto zmesi polárnym (inertným) rozpúšťadlom, výhodne cyklickým éterom, zvlášť výhodne tetrahydrofuránom, sa reakčná zmes zahreje výhodne na teplotu refluxu a zmieša so zmesou etylesteru kyseliny 2-brómpropiónovej všeobecného vzorca 3 a o-metoxybenzylkyanidu a ďalej sa zahrieva výhodne na teplotu refluxu. Po ochladení a odfiltrovaní zinkového prášku sa reakčná zmes zmieša s redukčným prostriedkom, ktorý je selektívny vzhľadom na redukciu imínových funkčných skupín, výhodne s komplexným derivátom bórhydridu alkalického kovu, zvlášť výhodne kyanobórhydridom sodným a následne s alkanolom, výhodne lineárnym alebo rozvetveným C1-C4-alkoholom, zvlášť výhodne etanolom. Potom sa zmieša s vodným roztokom zásadito reagujúcej zlúčeniny, výhodne s roztokom amoniaku, zvlášť výhodne s koncentrovaným roztokom amoniaku a organická fáza reakčnej zmesi sa izoluje. Po vysušení a skoncentrovaní vo vákuu sa zostávajúci zvyšok vloží do inertného rozpúšťadla, výhodne do alifatického alebo aromatického uhľovodíka, zvlášť výhodne do toluénu a extrahuje sa vodným roztokom kyseliny, výhodne anorganickej kyseliny, zvlášť výhodne 2N kyseliny chlorovodíkovej. Nakoniec sa vodná fáza nastaví do zásaditej oblasti vodným roztokom zásadito reagujúcej zlúčeniny, výhodne roztokom amoniaku, zvlášť výhodne koncentrovaným roztokom amoniaku a potom sa extrahuje organickým, s vodou nemiešateľným extrakčným prostriedkom, výhodne halogénuhľovodíkom, zvlášť výhodne dichlórmetánom. Takto získaný extrakt sa po vysušení skoncentruje a izoluje sa derivát esteru kyseliny 3-amino-2-metylbutánovej všeobecného vzorca (4).
V druhom reakčnom stupni sa takto získaný derivát (13) esteru kyseliny 3-amino-2-metylbutánovej nechá zreagovať s etylesterom kyseliny akrylovej (pretože vzhľadom na požadovaný konečný produkt nezáleží na alkoholovej zložke esterovej štruktúry, môže sa aj tu použiť akýkoľvek iný Cj-Cg-alkylester, prípadne aj benzylester) na zodpovedajúci derivát (14) etylesteru kyseliny 3-(2-etoxykarbonyletyl) amino-2-metylbutánovej:
C”)
Na uskutočnenie tejto Michaelovej adičnej reakcie sa derivát etylesteru kyseliny 3-amino-2-metylbutánovej (13) s etylesterom kyseliny akrylovej rozpustí v reakčnom médiu, ktoré je pri zvolených reakčných podmienkach inertné, výhodne v lineárnom alebo rozvetvenom CrC4-alkanole,
SK 284670 Β6 zvlášť výhodne v etanole a zahreje sa výhodne na teplotu refluxu. Po uskutočnenej reakcii sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni a izoluje sa výsledný derivát (14) etylesíeru kyseliny 3-(2-etoxykarbonyl-etyl)amino-2-metylbutánovej.
V následnom, treťom reakčnom stupni sa derivát (14) esteru kyseliny 3-(2-etoxykarbonyletyl)amino-2-metylbutánovej, získaný z predošlého reakčného stupňa, cyklizuje na zodpovedajúci piperidónový derivát (15):
(14)
ester piperidónu
Na uskutočnenie kroku cyklizácie typu Dicckmannovcj esterovej kondenzácie sa derivát etylesteru kyseliny 3-(2-etoxykarbonyletyl)amino-2-metylbutánovej (14) rozpusti v rozpúšťadle, ktoré je pri podmienkach cyklizácie inertné, výhodne v alifatickom alebo aromatickom uhľovodíku, zvlášť výhodne v toluéne a v prítomnosti zásadito reagujúcej zlúčeniny, výhodne alkoholátu alkalického kovu rozvetveného alebo nerozvetveného C/Q-alkoholu, zvlášť výhodne terc-butylátu draselného, sa zahreje na teplotu refluxu a zložky reakčnej zmesi, ktoré sú pri týchto teplotách prchavé, sa destilačné, napríklad v rámci azeotropnej reakcie, odstránia. Po skončenej reakcii sa reakčná zmes hydrolyzuje a zmieša sa s vodným roztokom kyslo reagujúcej zlúčeniny, výhodne s vodným roztokom anorganickej kyseliny, zvlášť výhodne s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Potom sa pridá pri týchto podmienkach inertný, s vodou nemiešateľný extrakčný prostriedok, výhodne dialkyléter, zvlášť výhodne dietyléter, a zmieša sa s vodným roztokom zásadito reagujúcej zlúčeniny, výhodne s vodným roztokom amoniaku, zvlášť výhodne s koncentrovaným roztokom amoniaku. Po oddelení organickej fázy, ako aj dôkladnej extrakcii vodnej fázy sa spojené organické extrakty po premytí vodou, ako aj sušení vo vákuu skoncentrujú a izoluje sa výsledný ester piperidónu.
Alternatívne sa môže opísaná Dieckmannova kondenzácia uskutočniť aj pomocou chloridu titaničitého v halogenovanom uhľovodíku, výhodne v díchlórmetáne [M. N. Deshmukh a kol., Synth. Commun. 25,177,1995].
Vo štvrtom stupni reakcie sa takto získaný piperidónový derivát (ester piperidónu) zmydelní a dekarboxyluje pri zásaditých alebo kyslých podmienkach na zodpovedajúci derivát 3-metyl-4-piperidónu.
ester piperidónu (15) seliny napríklad v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej; výhodne sa zahreje na teplotu refluxu. Po uskutočnenom zmydelnení sa reakčné médium vo vákuu odstráni a zvyšok sa vloží do rozpúšťadla, vhodného na následnú tvorbu soli, výhodne do polárneho organického rozpúšťadla, zvlášť výhodne do acetónu a vyzráža sa zodpovedajúca adičná soľ s kyselinou.
Následná Wittigova reakcia s metyltrifcnylfosfóniumbromidom vedie v nasledujúcom stupni k zodpovedajúcemu derivátu (16) 4-metylén-piperidínu, ktorý sa dá izolovať vo forme jeho adičnej soli s kyselinou, výhodne vo forme hydrohalogenidu, zvlášť výhodne vo forme jeho hydrochloridu.
O (15)
Na uskutočnenie Wittigovej reakcie sa derivát (15)3-metylpiperidónu vo forme jeho adičnej soli s kyselinou, napríklad ako hydrochlorid, rozpustí vo vode a zmieša sa so zásadito reagujúcou zlúčeninou alebo výhodne jej vodným roztokom; zvlášť výhodne sa použije koncentrovaný vodný roztok amoniaku.
Vodná fáza sa extrahuje organickým, s vodou nemiešateľným rozpúšťadlom, výhodne halogénalkánom, zvlášť výhodne dichlórmetánom. Po vysušení a skoncentrovaní vo vákuu sa zvyšok vloží do reakčného média, ktoré je pri reakčných podmienkach, použitých na Wittigovu reakciu, inertné, výhodne do cyklického éteru, zvlášť výhodne do tetrahydrofuránu a zmieša sa s Wittigovým činidlom, ktoré generuje metylénovú skupinu, výhodne s metyltrifenylfosfónium-halogenidom, zvlášť výhodne s metyltrifenylfosfóniumbromidom v prítomnosti zásadito reagujúcej zlúčeniny, výhodne alkoholátu alkalického kovu, zvlášť výhodne terc-butanolátu draselného, a v závislosti od reakčnej schopnosti príslušných použitých aduktov sa nechá zreagovať pri teplote v oblasti od 0 do 80 °C, výhodne v oblasti od 20 do 60 °C a zvlášť výhodne pri asi 40 °C. Po uskutočnenej reakcii sa reakčná zmes zmieša s vodou a s organickým rozpúšťadlom, ktoré nie je miešate ľne s vodou, výhodne s halogénalkánom, zvlášť výhodne s dichlórmetánom a organická fáza sa separuje. Po dôkladnej extrakcii vodnej fázy a vysušení spojených extraktov sa extrakčný prostriedok odstráni, zvyšok sa rozpustí v rozpúšťadle, ktoré je vhodné na tvorbu adičnej soli s kyselinou, výhodne v rozvetvenom alebo nerozvetvenom C|-C4-alkanole, zvlášť výhodne v izopropanole, a zmieša sa s vhodnou kyselinou, výhodne anorganickou kyselinou, ako napríklad s halogénvodíkovou kyselinou, zvlášť výhodne s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a izoluje sa vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou Wittigovho produktu (16).
V nasledujúcom reakčnom stupni sa uskutoční formyIácia piperidínového dusíka, napríklad s n-butylmravčanom, z čoho vznikne zodpovedajúci derivát A-formyl-3-metyI-4-metylén-piperidínu:
Na to sa piperidónový ester zahreje v polárnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, s obsahom vody, výhodne v zmesi lineárneho alebo rozvetveného CrC4-alkanolu a vody, zvlášť výhodne v zmesi etanol/voda, so zásadito alebo kyslo reagujúcou zlúčeninou, výhodne s hydroxidom alkalického kovu alebo s anorganickou kyselinou, zvlášť výhodne s hydroxidom sodným alebo v prípade použitia ky-
(16)
(17)
Na to sa derivát piperidínu typu (16), ktorý sa dá v predchádzajúcom stupni izolovať napríklad ako hydrohalogenid, najprv prevedie na zodpovedajúcu voľnú bázu tým, že napríklad sa derivát piperidínu rozpustí vo vode a zmieša sa so zásadito reagujúcou zlúčeninou, výhodne s vodným roztokom zásadito reagujúcej zlúčeniny a zvlášť výhodne s koncentrovaným roztokom amoniaku, voľný piperidín sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, výhodne halogcnovaným uhľovodíkom a zvlášť výhodne dichlórmetánom. Po vysušení extraktu a oddestilovaní extrakčného prostriedku sa voľná báza vloží do organického rozpúšťadla, napríklad do uhľovodíka, výhodne alkylaromátu, zvlášť výhodne do toluénu a privedie sa k reakcii s formylačným prostriedkom, výhodne s alkylmravčanom, zvlášť výhodne s n-butylmravčanom a izoluje sa reakčný produkt (17).
V následnej cyklizačnej reakcii sa uskutoční v prítomnosti zodpovedajúco reaktívnych Lewisových kyselín, ako sú napríklad anorganické kyseliny, najmä kyselina bromovodíková, výhodne so sulfónovými kyselinami alebo s halogenidmi hliníka, ako napríklad s chloridom hlinitým, v ôsmom reakčnom stupni nakoniec vybudovanie benzomorfánového skeletu typu (18).
Nadväzujúci reakčný stupeň vedie k odštiepeniu formylovej skupiny a tým vedie k zodpovedajúcemu 4’-metoxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfánu (19).
O
(18) <19)
Na to sa formylbenzomorfán (18) rozpustí v polárnom rozpúšťadle, výhodne v alkanole, zvlášť výhodne v n-propanole a zmieša sa s kyslo reagujúcou zlúčeninou, výhodne s vodným roztokom anorganickej kyseliny, zvlášť výhodne s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a následne sa zahreje. Po uskutočnenom odštiepení formylovej skupiny sa reakčná zmes po skoncentrovaní zmieša s vodou a extrahuje sa rozpúšťadlom, ktoré nie je miešateľné s vodou, výhodne esterom karboxylovej kyseliny, zvlášť výhodne etylesterom kyseliny octovej. Takto vyčistená vodná fáza sa výhodne koncentrovaným roztokom amoniaku nastaví do zásaditej oblasti a extrahuje sa organickým rozpúšťadlom, výhodne halogénuhľovodikom, zvlášť výhodne dichlórmetánom. Po vysušení a skoncentrovaní spojených organických extraktov sa dá týmto spôsobom izolovať napríklad zodpovedajúci (-)-4’-metoxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfán (19).
V tomto stupni sa môže, pokiaľ sa tak ešte nestalo, uskutočniť oddelenie dosiaľ ako zmes existujúcich stereoizomérov. Pritom sa môže táto izolácia uskutočniť už opísanými, prípadne z doterajšieho stavu techniky samými osebe známymi spôsobmi oddeľovania optických izomérov.
V nasledujúcom stupni sa takto získaný (-)-4’-metoxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfán 19 pri kyslých podmienkach, výhodne s anorganickou kyselinou, ako napríklad s kyselinou halogenovodíkovou a zvlášť výhodne s kyselinou bromovodíkovou, podrobí éterovému štiepeniu, z čoho vznikne zodpovedajúca voľná fenolová čiastková štruktúra.
(19) (4A)
Éterové štiepenie sa pritom uskutočni pri kyslých podmienkach, pričom sa použitie anorganických kyselín ukázalo byť výhodným. Ako zvlášť výhodné sa ukázalo byť o. i. použitie kyseliny bromovodíkovej. Produkt zmydelnenia, vzniknutý touto zmydelňovacou reakciou, sa týmto spôsobom dá získať napríklad vo forme hydrobromidu.
Zlúčenina 5 sa pripraví reakčným postupom, znázorneným v schéme 4.
Schéma 4
Zavedenie Λ'-substitucntov sa uskutoční reakciou kľúčových zlúčenín 2a až 5a s acylačnými prostriedkami na medzizlúčeniny (25) a ich následnou redukciou alebo priamou alkyláciou kľúčových zlúčenín 2a až 5a alkylačnými prostriedkami alebo reakciou s aldehydmi na (26) a následnou redukciou. Na schéme 5 sú tieto cesty uvedené ako príklad pre kľúčovú zlúčeninu (-)-2a.
Schéma 5
(-)-26
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu následne, metódami, ktoré sú samé osebe známe z doterajšieho stavu techniky, regioselektívne substituovať na benzo-morfánové aromáty. Jeden príklad zavedenia substituenta R3 podľa všeobecného vzorca (I) je pre zlúčeninu (-)-2b uvedený v schéme 6.
Schéma 6
Biologické vlastnosti
Ukázalo sa, že poškodenia buniek a funkčné výpadky, nastávajúce v dôsledku hypoglykémie, hypoxie, anoxie a ischémie, spočívajú čiastočne vo zvýšenej synaptickej aktivite. Radom pokusov sa ukázalo, že takéto hypoglykemické a hypoxické stavy vedú k masívnej depolarizácii postihnutých buniek. Touto depolarizáciou sa zasa spôsobí patogénny vzrast vnútrobunkového kalcia a v neurónovom tkanive dodatočne zvýšené uvoľňovanie exitatorických aminokyselín. V tejto kaskáde hrá kľúčovú úlohu sodíkový kanál, ktorý závisí od napätia. Tak sa dá jeho blokovaním zabrániť depolarizácii buniek, čím sa vtok kalcia cez kalciové kanály, ktoré závisia od napätia, a do neurónovej siete zníži naviac aj NMDA-receptorovými kanálmi. Ďalej sa zníženým vtokom sodíkových iónov do bunky zabráni tomu, aby menič kalcium/sodík pracoval protichodne a dopravoval do bunky kalcium. Okrem toho v neurónovej sieti znížený vtok sodíkových iónov do bunky zabráni ešte tomu, aby transportér glutamátu pracoval protichodne a uvoľňoval glutamát [C. P. Taylor a B. S. Meldrum, TIPS16, 309, 1995; J. Urenjak a T. P. Obrenovitch, Am. Soc. Phar. Ther. 48, 21, 1996].
Prekvapujúco sa teraz ukázalo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca (I) na rozdiel od zlúčenín, známych z doterajšieho stavu techniky (EP-B-0 521422), nemajú žiadne významné afinity k NMDA-receptoru (Κ;[3Η] MK801: > 10000 nM). Naproti tomu sa naopak ukázalo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú blokátormi od napätia závislého sodíkového kanála. Pritom ide o zlúčeniny, ktoré s vysokou afinitou kompetitívne alebo nekompetitívne vytesňujú batrachotoxín (BTX) z miesta viazania v sodíkovom kanáli. Takéto látky majú pri blokovaní sodíkových kanálov „use-dependency“, t. j. na viazanie týchto látok v sodíkovom kanáli sa sodíkové kanály musia najprv aktivovať. Maximálne blokovanie sodíkových kanálov sa dosiahne až po opakovanej stimulácii sodíkových kanálov. V dôsledku toho sa tieto látky výhodne viažu na sodíkové kanály, ktoré sú viac aktivované. Tým sú tieto látky schopné prednostne účinkovať v oblastiach tela, ktoré sú patologicky nadmerne stimulované.
Ako testovací systém na dôkaz účinku blokovania sodíkového kanála slúži viazanie BTX v sodíkovom kanáli (S. W. Postma & W. A. Catteral, Mol. Pharmacol. 25, 219-224, 1984), ako aj patch-clamp pokusmi v nich sa dá ukázať, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu blokujú elektricky stimulovaný sodíkový kanál „use-dependent“ spôsobom (W. A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci. 8, 57-65, 1987).
Ďalej sa preukázal neuroprotektívny účinok zlúčenín podľa tohto vynálezu blokovaním veratridínom indukovaného uvoľňovania glutamátu (S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380, 1988). Veratridin je toxín, ktorý permanentne otvára sodíkový kanál. Tým dôjde k zvýšenému vtoku sodíkových iónov do bunky. Cez túto opísanú kaskádu vedie tento zvýšený vtok so díka do neurónovej siete k zvýšenému uvoľňovaniu glutamátu. Zlúčeninami podľa tohto vynálezu sa toto zvýšené uvoľňovanie glutamátu dá antagonizovať.
Antikonvulzívne vlastnosti látok podľa tohto vynálezu boli doložené ochranným účinkom proti kŕčom, ktoré sa maximálnym elektrošokom vyvolali pri myšiach (M. A. Rogawski & R. J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286, 1990) - neuro-protektívne vlastnosti sa doložili ochranným účinkom v krysom MCAO modeli (U. Pschom & A. J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular Diseases 6, 93-99, 1996).
Ďalej bolo opísané, žc blokátory sodíkového kanála sa dajú použiť na terapiu cyklofrénie (manicko-depresívne ochorenie) (J. A. Calabrese, C. Bowden, M. J. Woyshville v: Psychopharmacology: The fourth generation of progress (Psycho-farmakológia: Štvrtá generácia vývoja) (Editori: D. E. Bloom & J. Kupfer) 1099-1111, Raven Press Ltd., New York). Tieto výsledky poskytujú dôkaz toho, že l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzozacín-10-oly všeobecného vzorca (I) sa dajú použiť pri chorobách, ktorých príčina spočíva vo funkčných poruchách, podmienených predráždením. K nim patria ochorenia ako arytmie, spazmy, srdcové a mozgové ischémie, ako aj neurodegeneratívne ochorenia rozličného pôvodu. Ako príklady možno uviesť: epileptický stav, hypoglykémiu, hypoxiu, anoxiu, mozgovú traumu, mozgový edém, záchvat mozgovej mŕtvice, perinatálnu asfyxiu, amylotropnú laterálnu sklerózu, Huntingtonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, cyklofréniu, hypotóniu, srdcový infarkt, poruchy srdcového rytmu, angínu pectoris, bolesti, anestéziu a lokálnu anestéziu.
Ako zvlášť účinné sa v tejto súvislosti ukázali byť nasledujúce zlúčeniny:
(-)-(1 R,2 S)-2-(2 ’ ’-benzyí oxy)propyl-4’ -hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán a (-)-(lÄ,2”5)-2-[2”-(2”’,6”’-difluórbenzyl)oxy]propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa, vychádzajúc zo zlúčenín, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky, dajú pripraviť okrem iného postupmi, ktoré sú opísané v nasledujúcich príkladoch.
Predložený vynález sa týka najmä nasledujúceho spôsobu prípravy nor-benzomorfánov všeobecného vzorca (5), v ktorom sa:
a) na o-metoxychlórbenzylchlorid (20) pôsobí benzylpyridínbromidom (21) za vzniku na tetrahydropyridínu (22)
a
b) tetrahydropyridínový derivát (22) prešmykne na N-benzylbenzomorfánový derivát (23)
c) amino-dusík debenzyluje na metoxybenzomorfánový derivát (24)
a
d) fenoléter (24) sa rozštiepi a izoluje sa benzomorfánový derivát (5)
Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu prípravy norbenzomorfánov všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom sa
a) benzylkyanid všeobecného vzorca (32), v ktorom R30 znamená CrC4-alkylovú skupinu, s esterom halogénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (33), v ktorom R40 znamená CrCs-alkyl alebo benzyl, v prítomnosti alkylhalogénsilánu, výhodne trialkylchlórsilánu a zvlášť výhodne trimetylchlórsilánu a zinkového prášku v inertnom rozpúšťadle, výhodne v éteri alebo v halogénuhľovodíku a zvlášť výhodne s dichlórmetánom a v prítomnosti redukčného činidla, ktoré je z hľadiska redukcie imínových funkčných skupín selektívne, výhodne v prítomnosti derivátu bórhydridu alkalického kovu a zvlášť výhodne v prítomnosti kyanobórhydridu sodného, vystaví podmienkam Reformatskeho reakcie a izoluje sa výsledný esterový derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (34)
<32) (33) (34>
a
b) esterový derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (34) s esterom kyseliny akrylovej, v ktorom alkoholová zložka R50 má význam C|-C8-alkvlovej skupiny alebo benzylovej skupiny, vystaví podmienkam Michaelovej adičnej reakcie v rozpúšťadle, ktoré je pri zvolených reakčných podmienkach inertné, výhodne v alkanole a zvlášť výhodne v etanole, a izoluje sa výsledný Michaelov adičný produkt všeobecného vzorca (35)
a
c) takto pripravený esterový derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (35) sa v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alifatickom alebo aromatickom uhľovodíku a zvlášť výhodne v toluéne, výhodne v prítomnosti zásadito reagujúcej zlúčeniny, výhodne v prítomnosti alkoholátu alkalického kovu rozvetveného alebo nerozvetveného Cr -C4-alkanolu a zvlášť výhodne v prítomnosti Zerc-butanolátu draselného, vystaví podmienkam Dieckmannovej esterovej kondenzácie a izoluje sa výsledný piperidónový derivát všeobecného vzorca (36)
(35) (36) a
d) piperidónový derivát (36) sa pri kyslých alebo alkalických podmienkach, výhodne v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu alebo anorganickej kyseliny a zvlášť výhodne v prítomnosti hydroxidu sodného zmydelní v polárnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, výhodne v zmesi lineárneho a rozvetveného C|-C4-alkanolu a vody a zvlášť výhodne v zmesi etanol/voda pri zahriatí na zodpovedajúci esterový derivát piperidónu všeobecného vzorca (37) a dekarboxyluje sa, izoluje a prípadne sa pripraví zodpovedajúca adičná soľ s kyselinou a izoluje sa
e) v prípade potreby sa takto pripravená zmes stereoizomérov, prípadne po uvoľnení príslušných enantiomémych voľných báz, rozpusti v reakčnom médiu, ktoré je z hľadiska oddeľovania enantiomérov inertné, zmieša sa s vhodným stereoizomérom organickej kyseliny, vhodnej na vytvorenie soli so stereoizomérom uvedenej zmesi stereoizomérov, a požadovaný stereoizomér sa izoluje vo forme adičnej soli s opticky aktívnou kyselinou.
a
f) takto získaný čistý stereoizomér (38’) alebo (38”) alebo zmes 38 stereoizomérov sa po uvoľnení z enantiomérovo čistej adičnej soli s kyselinou v inertnom rozpúšťadle s Wittigovým činidlom, generujúcim skupinu CH2=, alebo CH3-CH=, výhodne s etyl-trifenylfosfóniumhalogenidom alebo s metyltrifenylfosfóniumhalogenidom, zvlášť výhodne s metyltrifenylfosfóniumbromidom alebo etyltrifenylfosfóniumbromidom, v prítomnosti zásadito reagujúcej zlúčeniny, výhodne v prítomnosti alkoholátu alkalického kovu, zvlášť výhodne íerc-butanolátu draselného, vystaví v inertnom rozpúšťadle, výhodne v cyklickom éteri, zvlášť výhodne v tetrahydrofuráne Wittigovej reakcii a izoluje sa reakčný produkt typu (39) alebo zodpovedajúci stereoizomér, prípadne vo forme jeho adičnej soli s kyselinou
a
g) z Wittigovej reakcie pochádzajúci alkén (39) sa prípadne najskôr uvoľní z jeho adičnej soli s kyselinou a voľná báza typu (39) sa rozpustí v organickom rozpúšťadle, výhodne v halogenovanom uhľovodíku a zvlášť výhodne v dichlórmetáne a s formylačným prostriedkom, výhodne s n-butylmravčanom sa podrobí formylačnej reakcii na piperidínovom dusíku a izoluje sa reakčný produkt typu (40) alebo zodpovedajúci stereoizomér
CH2 alebo CHCH, (40) a
h) takto získaná formylová zlúčenina (40) alebo jej zodpovedajúci stereoizomér, sa s anorganickou kyselinou alebo Lewisovou kyselinou, výhodne s chloridom hlinitým rozpustí v inertnom rozpúšťadle, výhodne v halogenovanom uhľovodíku a zvlášť výhodne v dichlórmetáne, zreaguje a izoluje sa produkt cyklizácie typu (41), ktorý vznikol z tejto reakcie
CH, aleba CHCH, (40)
(41) a
i) z cyklizačnej reakcie vzniknutý benzomorfánový derivát sa rozpustí v polárnom rozpúšťadle, výhodne v CrC4-alkanole, zvlášť výhodne v «-propanole, a privedie sa k reakcii s kyslo reagujúcou zlúčeninou, výhodne s vodným roztokom anorganickej kyseliny a zvlášť výhodne s koncentrovanou kyselinou soľnou a izoluje sa z tejto reakcie vzniknutý deformylovaný norbenzomorfán typu (42), prípadne vo forme svojej adičnej soli s kyselinou
R“
(41)
R6 (42) a
j) ak sa ešte neuskutočnilo žiadne oddelenie stereoizomérov v tomto stupni, ktorý oddeľuje stereoizomery spôsobom, ktorý je sám osebe známy, a po uvoľnení voľnej benzomorfánovej bázy sa fenoléter rozštiepi kyslo reagujúcou zlúčeninou, výhodne anorganickou kyselinou a zvlášť výhodne kyselinou bromovodíkovou a izoluje sa produkt štiepenia typu (43)
R”
R* <42)
--►
(43)
k) na produkt (43) štiepenia sa nechá pôsobiť zlúčeninou typu Z-CHR8-R’, v ktorej Z znamená výstupnú skupinu, substituovateľnú sekundárnym amínovým dusíkom, výhodne halogén, ako je chlór, bróm, jód alebo organický sulfonát, výhodne trifluórmetánsulfonát, a R’ má význam -CR'R2XR7,
alebo sa nechá pôsobiť zlúčeninou typu YC(O)R’, v ktorej Y znamená výstupnú skupinu, substituovateľnú sekundárnym amínovým dusíkom, výhodne halogén, ako je chlór, bróm, jód alebo organický sulfonát, výhodne trifluórmetánsulfonát, a R’ má význam -CR’R2XR7, a následne sa karbonylová zlúčenina zredukuje na, ako je znázornené, zlúčeninu (-)-2xx
Κ.χ C(O)R*
(43 f (25) alebo sa nechá pôsobiť aldehydom všeobecného vzorca HC(O)-R’, v ktorom R’ má význam -CR'R2XR7, a výsledná Schiffova báza 26 sa, ako je znázornené, zredukuje na zlúčeninu (-)-2xx
(43) (26) a
1) prípadne sa v rámci elektrofilnej substitúcie zavedie substituent R3
(-)-2xx č1 >
Rozličné iné úpravy týchto postupov budú pre odborníka z tohto opisu zrejmé. Výslovne však upozorňujeme na to, že na tieto príklady a k nim priradený opis sa treba pozerať ako na také, že slúžia na účel objasnenia a nie ako obmedzenia vynálezu.
Popritom sa výslovne odvolávame na obsah nemeckej patentovej prihlášky č. 197 40 110.4, ktorej prioritu si predložený vynález nárokuje.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etylester (13) kyseliny 3-amino-4-(2-metoxyfenyl)-2-metylbutánovej
150 g v 1,5 1 absolútneho dichlórmetánu sa pod dusíkom zmieša s 15 ml trímetylchlórsilánu a 30 min. sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 900 ml absolútneho tetrahydrofuránu (THF) a zahreje sa na 42 °C. K tejto zmesi sa nechá prikvapkať zmes 147 g (1,0 mol) 2-metoxybenzylkyanidu (11) a 362 g (2,0 mol) etylesteru kyseliny 2-brómpropiónovej v 100 ml THF a zahrieva sa následne ešte 2 h pod refluxom. Nechá sa ochladiť, dekantuje sa od nadbytočného zinku a po ochladení na asi 5 °C sa zmieša so 70 g (1,8 mol) bórhydridu sodného. Potom sa prikvapká 250 ml etanolu (vývoj plynu). Nechá sa 3 h pri 5 °C doreagovať, zmieša sa pomaly s 1 I 2 N kyseliny soľnej, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 200 ml dichlórmetánu. Rozpúšťadlo spojenej organickej fázy sa vo vákuu odsaje, zvyšok sa zmieša s ľadom a toluénom a koncentrovaným amoniakom sa nastaví do zásaditej oblasti.
Fázy sa oddelia a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 800 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Výťažok 149 g (61 %) oleja.
Príklad 2
Etylester (14) kyseliny 3-(2-etoxykarbonyletyl)amino-4-(2-metoxyfenyl)-2-metylbutánovej
148 g (0,6 mol) etylesteru (13) kyseliny 3-amino-4-(2-metoxyfenyl)-2-metyl-butánovej a 119 g (1,2 mol) etylesteru kyseliny akrylovej sa rozpustia v 250 ml absolútneho etanolu a zmes sa 6 h zahrieva pod refluxom. Následne sa táto šarža vo vákuu skoncentruje. Zvyšok sa ešte raz vloží do 300 ml toluénu a opäť sa vo vákuu skoncentruje. Izoluje sa 210 g (100 %) požadovaného produktu ako olej.
Príklad 3 2-(2-Metoxyfenyl)metyl-3-metyl-4-piperidón (15)
210 g (0,6 mol) etylesteru (14) kyseliny 3-(2-etoxykarbonyletyl)amino-4-(2-metoxyfenyl)-2-metylbutánovej sa rozpustí v 3 1 toluénu a najprv sa odsaje asi 100 ml zmesi rozpúšťadlo/voda. Zmes sa nechá ochladiť na asi 70 °C, zmieša sa s 80 g (0,7 mol) Zerc-butylátu draselného a zahrieva sa 30 min. na 105 °C, pričom sa tvoriaci sa etanol oddestiluje. Následne sa zmes nechá ochladiť a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa zmieša so 400 ml etanolu a 200 ml 40% sodného lúhu a 3 h sa varí pod refluxom. Alkohol sa odsaje vo vákuu a vodná fáza sa extrahuje trikrát 400 ml dietyléteru (éteru). Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Výťažok 109 g (78 %) oleja.
Príklad 4 (+)-4-Etylén-2-(2-metoxyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-piperidín ((+)-7)
74,2 g (200 mmol) etyltrifenylfosfóniumbromidu sa suspenduje v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu a pod dusíkom sa zmieša s 80 ml 2,5 N roztoku n-butyllítia v hexáne. Zmes sa nechá 30 min. miešať pri 30 °C a následne sa zmieša s roztokom 23 g (93 mmol) piperidónu (+)-6 v 100 ml THF. Zmes sa nechá 12 h doreagovať pri teplote miestnosti, pridá sa 100 ml vody a THF sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa trikrát extrahuje vždy 200 ml etylacetátu, a spojené organické extrakty sa ešte raz premyjú 50 ml vody, vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí cez rýchly chromatografický stĺpec (300 ml silikagélu; 41 cyklohexánu/etylacetátu 3:1). Požadovaný produkt sa izoluje ako olej s výťažkom 17,4 g (72 %).
Analogicky k príkladu 4 sa pripravil: 2-(2-metoxyfenyl)metyl-3-metyl-4-metylén-piperidín (16)
Použije sa 20,1 g (56 mmol) metyltrifenylfosfóniumbromidu, 6,3 g (56 mmol) /erc-butylátu draselného a 11 g (47 mmol) 2-(2-metoxyfenyl)metyl-3-metyl-4-piperidónu (15) v 200 ml absolútneho THF. Produkt vykryštalizuje ako oxalát z acetónu. Výťažok: 13,1 g (87 %); 1.1. 145 °C.
Príklad 5 (+)-4-Etylén-77-formyl-2-(2-metoxyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-piperidín ((+)-8)
3,5 g (12,6 mmol) (+)-4-etylén-2-(2-metoxyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-piperidínu (7) sa mieša 4 h s 20 ml n-butylmravčanu pri 80 °C. Následne sa odparí vo vákuu. Zostane 3,6 g (100 %) požadovaného produktu ako olej.
Analogicky k príkladu 5 sa pripravil: A'-formyl-2-(2-metoxyfcnyl)metyl-3-metyl-4-mctylénpiperidín (17)
Použilo sa 8 g (34 mmol) 2-(2-metoxyfenyl)metyl-3-metyl-4-metylén-piperidinu (16) ako zásada a 30 ml n-butylmravčanu. Výťažok: 9,1 g (100 %) ako olej.
Príklad 6 jV-Benzyl-2-(2-metoxyfenyl)metyl-4-metyl-piperi-3-dén (22)
6,0 g (250 mmol) horčíkových triesok a trocha jódu sa vloží do 150 ml éteru. K tomu sa prikvapká 31,32 g (200 mmol) 2-metoxybenzylchloridu v 50 ml éteru tak, že zmes zľahka vrie. Nechá sa 1 h doreagovať. Takto získané Grignardovo činidlo sa následne pod dusíkom rýchlo prikvapká k suspenzii 52,8 g (200 mmol) A-benzyl-4-metyl-pyridinbromidu v 100 ml éteru, ochladenej na -10 °C. Zmes sa nechá 2,5 h doreagovať. Následne sa celá reakčná šarža pridá k 200 ml 10 % roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 100 ml éteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje. Aby sa zabránilo oxidácii, rotačná odparka sa prefukuje dusíkom. Zvyšok sa hneď rozpustí v 250 ml metanolu a pridá sa 9,5 g (250 mmol) bórhydridu sodného a 20 ml 2 N sodného lúhu. Zmes sa nechá cez noc pri teplote miestnosti miešať a vo vákuu sa skoncentruje. Vodný zvyšok sa dvakrát extrahuje vždy 150 ml éteru, a spojená organická fáza sa vo vákuu skoncentruje. Zvyšok sa vloží do etylacetátu a extrahuje sa päťkrát vždy 150 ml 2 N kyseliny soľnej. Spojená vodná fáza sa potom sodným lúhom opäť nastaví do zásaditej oblasti a dvakrát extrahuje vždy 200 ml etylacetátu. Spojene organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa vyčisti filtráciou cez 200 ml silikagélu (elučné rozpúšťadlo: éter). Získa sa 31 g (51 %) požadovaného produktu ako olej.
Príklad 7 (-)-5-Etyl-2-formyl-4’-metoxy-9,9-dimetyl-6,7-benzomorfán ((-)-9)
3,6 g (12,6 mmol) (+)-4-etylén-Ar-formyl-2-(2-metoxyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-piperidínu (8) sa zmieša s 35 ml kyseliny metánsulfónovej a 3 h sa mieša pri 80 °C. Zmes sa nechá ochladiť a reakčná zmes sa uloží na 50 g ľadu, neutralizuje amoniakom a dvakrát extrahuje vždy 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa ešte raz premyjú 50 ml vody, vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí cez rýchly stĺpec (50 ml silikagélu; 750 ml cyklohexánu/-etylacetátu 3:1). Požadovaný produkt sa izoluje ako olej s výťažkom 2,1 g (58 %).
Analogicky k príkladu 7 sa pripravia: 7V-formyl-4’-metoxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfán (18)
Použije sa 5,0 g (19 mmol) A-formyl-2-(2-metoxyfenyl)metyl-3-metyl-4-metylén-piperidínu (17) a 30 ml kyseliny metánsulfónovej. Získa sa 4,8 g (96 %) požadovaného produktu (oleja) ako zmes 90 % α-epiméru a 10 % β-epiméru.
A/-benzyl-4’-metoxy-9-metyl-6,7-benzomorfánoxalát (23 OX)
Použije sa 31 g (100 mmol) ,V-benzyl-2-(2-metoxyfenyl)metyl-4-metyl-piperi-3-dénu (22) a 100 ml kyseliny metánsulfónovej. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml metanolu a krátko sa povarí so 60 g aktívneho uhlia a za horúca sa odsaje cez silikagél. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odsaje, zvyšok sa rozpustí v éteri a kyselinou šťaveľovou sa vyzráža oxalát. Získa sa 30 g (75 %); 1.1. 152 °C (MK 1-11).
Príklad 8 4’-Metoxy-9-metyl-6,7-benzomorfánoxalát (24OX) g (75 mmol) jV-benzyl-4’-metoxy-9-metyl-6,7-benzomorfánoxalátu (23OX) sa rozpustí v 600 ml metanolu a hydrogenizuje pri 60 °C a 5 bar na 3 g Pd/uhlí (10 %). Zmes sa ochladí na 5 °C a vypadnutý produkt sa odsaje. Získa sa 17 g (56 %), 1.1. 250 °C (MK 1-15).
Príklad 9 (-)-5-Etyl-4’-metoxy-9,9-dimetyl-6,7-benzomorfán ((-)-10) 2,0 g (6,9 mmol) (-)-5-etyl-2-formyl-4’-metoxy-9,9-dimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-9) sa rozpusti v 30 ml n-propanolu a zahreje s 10 ml koncentrovanej kyseliny soľnej v mikrovlnovej rúre pri 300 W. Následne sa vo vákuu odsaje rozpúšťadlo, zvyšok sa zmieša s 15 ml ľadovej vody a extrahuje sa dvakrát vždy 20 ml etylacetátu (vyhodí sa). Vodná fáza sa neutralizuje koncentrovaným amoniakom a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v acetóne a éterovým roztokom kyseliny soľnej sa vyzrážal hydrochlorid. Výťažok: 1,7 g (82 %), 1.1. > 250 °C, [a]D 25 = (-) 43,0° (C = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 9 sa pripraví: 4’-metoxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfán (19)
Použije sa 4,8 g (18 mmol) A-formyl-4’-metoxy-5,9-dimetyl-6,7-benzo-morfánu (18), 50 ml n-propanolu a 50 ml koncentrovanej kyseliny soľnej. Zmes sa zahrievala 8 h pod refluxom. Výťažok: 2,9 g (57 %). Jedna vzorka sa kyselinou šťaveľovou prevedie na zodpovedajúci oxalát (HB), ktorý má bod topenia 229 °C.
Príklad 10 (-)-(U?,9a)-4’-Metoxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfán ((-)-19)
9.5 g (41 mmol) 4’-metoxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfánu (19) sa rozpustí v 80 ml etanolu a zmieša so 6,2 g (41 mmol) kyseliny R-(+)-vínnej. Vypadnuté kryštály sa odsajú a dvakrát rekryštalizujú z metanolu. Výťažok: 2,6 g (17 %), t. t. = 236 °C, ee > 98 % (určené NMR-spektroskopicky pomocou voľnej bázy pridaním posunového činidla). Vínan sa rozpustí vo vode, báza sa uvoľní uhličitanom draselným a extrahuje sa dvakrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Získa sa 1,6 g voľnej bázy.
Príklad 11 (-)-(lJ?,9a)-4’-Hydroxy-5,9-dimetyI-6,7-benzomorfánhydrobromid ((-)4aBr)
1.5 g (6,5 mmol) (-)-4’-metoxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-19) sa zahrieva 2 h pod refluxom s 15 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej. Následne sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok sa vylúhuje s THF. Získa sa 1,5 g (78 %) požadovaného produktu ako hydrobromid (amorfná zrazenina).
Analogicky k príkladu 11 sa pripraví: 4’-hydroxy-9-metyl-6,7-benzomorfánhydrobromid (5aBr)
9.5 g (31 mmol) 4’-metoxy-9-metyl-6,7-benzomorfánoxalátu (24OX) sa najprv rozpustí v malom množstve vody a so 7 g uhličitanu draselného sa prevedie na voľnú bázu. Extrahuje sa trikrát vždy 200 ml etylacetátu, a rozpúšťadlo sa zo spojených organických fáz odsaje. Následne sa zmes zmieša s 30 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej. Získa sa 6,1 g (70 %) požadovaného hydrobromidu;
1.1. 227 °C.
Príklad 12 (-)-(1 R,9a,2 1 ’5)-2-(2 ’ ’ -Benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-4bCl)
0,75 g (2,5 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfánhydrobromidu ((-)-4aBr) sa suspenduje v 15 ml dichlórmetánu a zmieša sa s 3 ml Λ'-metyl-morfolinu. Po 30 min. sa zmes ochladí na -5 °C a pomaly sa prikvapkáva roztok 1,1 g (5,5 mmol) chloridu kyseliny (-)-5-2-benzyloxypropiónovej v 10 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechá ešte 30 min. miešať pri -5 °C, zmieša sa s 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a organická fáza sa oddelí. Organická fáza sa vysuší nad MgSO4, rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu a zvyšok sa vloží do 40 ml THF. K tomuto roztoku sa pridá 0,5 g (13 mmol) LiAlH4, pričom teplota stúpla na 35 °C. Zmes sa nechá 30 min. doreagovať, zmieša sa s 0,4 ml vody a 0,2 ml 5 N sodného lúhu a oddelí sa od anorganickej zrazeniny. Zrazenina sa premyje 100 ml THF a spojené organické fázy sa vo vákuu skoncentrujú. Zvyšok sa vloží do 100 ml éteru, vysuší sa nad MgSO4 a éterovým roztokom kyseliny soľnej sa vyzráža hydrochlorid. Kryštály sa oddelia a premyjú acetónom. Výťažok: 0,6 g (55 %), t. t. 227 °C, [a]D 25 = (-) 13,3° (C = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 12 sa pripraví:
(-)-(1 Ä,9a,2 115)-2-(2 ”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-4cCl)
Použije sa 0,75 g (2,5 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfán-hydrobromidu ((-)-4aBr) a 1,1 g (5,5 mmol) chloridu kyseliny (+)-R-2-benzyloxy-propiónovcj. Výťažok: 0,7 g (65 %), 1.1. 217 °C, [a]D 25 = (-) 76,1 0 (C = = 1 v metanole).
(-)-(15,9a)-4’-hydroxy-5,9-dimetyl-2-[2-(2-fenoxy)etoxy]etyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-4dCl)
Použije sa 0,75 g (2,5 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfán-hydrobromidu ((-)-4aBr) a 1,1 g (5,5 mmol) fenoxyetoxyacetylchloridu. Výťažok: 0,2 g (20 %) amorfného prášku.
(-)-(15,2”5)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-2bCl)
Použije sa 1,6 g (6,9 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl -6,7 -benzomorfánu ((-)-2a) a 2,3 g (11,6 mmol) chloridu kyseliny (-)-5-2-benzyloxypropiónovej. Výťažok: 2,1 g (73 %), t. t. 254 °C, [a]D 25 = (-) 20,7 0 (C = 1 v metanole).
(+)-(1 S,2”R)-2-(2 ’ ’-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((+)-2bCl)
Použije sa 1,5 g (6,5 mmol) (+)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((+)-2a) a 1,5 g (7,6 mmol) chloridu kyseliny (+)-5-2-benzyloxypropiónovej. Výťažok: 1,4 g (52 %), t. t. 256 “C, [a]o25 = (+) 20,3 ° (C = 1 v metanole).
(-)-(15,2”5)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-2cCl)
Použije sa 1,6 g (6,9 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,5 g (7,6 mmol) chloridu kyseliny (+)-5-2-benzyloxypropiónovej. Výťažok: 1,7 g (59 %), t. t. 245 °C, [a]D 25 = (-) 96,5 ° (C = 1 v metanole).
(+)-(15,2”5)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((+)-2cCl)
Použije sa 1,6 g (6,9 mmol) (+)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((+)-2a) a 2,3 g (11,6 mmol) chloridu kyseliny (-)-5-2-benzyloxypropiónovej. Výťažok: 2,0 g (70 %), t. t. 245 °C, [a]D 25 = (+) 97,8 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(1 5,2”S)-2-(2” -(2” ’-fluórbenzyl)oxy)propyl-4 ’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-2dCl)
Použije sa 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,4 g (6,5 mmol) chloridu kyseliny (-)-5-2-(2’-fluórbenzyl)oxypropiónovej. Výťažok: 0,9 g (61 %), t. t. 212 °C, [a]D 25 = (-) 24,7 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(15,2”5)-2-(2”-(2”’-fluórbenzyl)oxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-2eCl)
Použije sa 0,5 g (2,3 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 0,6 g (3,0 mmol) chloridu kyseliny (+)-5-2-(21 -fluórbenzyl)oxypropiónovej. Výťažok: 0,7 g (70 %), t. t. 145 °C, [a]D 25 = (-) 88,4 ° (C = 1 v metanole).
(-)-(15,2”5)-2-(2”-(4” ’-fluórbenzyl)oxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-2fCl)
Použije sa 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán u ((-)-2a) a 1,4 g (6,5 mmol) chloridu kyseliny (-)-5-2-(4’-fluórbenzyl)oxypropiónovej. Výťažok: 1,0 g (68 %), t. t. 250 °C, [a]D 25 = (-) 21,9 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(l R,2 ’ ’R)-2-(2 ”-(4 ” ’-fluórbenzyl)oxy)propyl-4 ’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-2gCl)
Použije sa 0,5 g (2,3 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 0,6 g (3,0 mmol) chloridu kyseliny (+)-5-2-(41 -fluórbenzyl)oxypropiónovej. Výťažok: 0,6 g (58 %), t. t. 128 °C, [ct]D 25 = (-) 95,4 ° (C = 1 v metanole).
(-)-(15,2”5)-2-(2”-(21 ”,6” ’-difluórbenzyl)oxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánhydrochlorid ((-)-2hCl)
Použije sa 1,5 g (6,5 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 2,4 g (10,2 mmol) chloridu kyseliny (-)-5-2-(2’,6’-difluórbenzyl)oxy-propiónovej. Výťažok: 2,0 g (68 %), 1.1. 245 °C, [a]D 25 = (-) 272,3 0 (C = 1 v metanole). (-)-(15,2 ” S)-2-(2 ” -(2 ’1 ’ ,6”1 -dichlórbenzyl)oxy)propy 1-4’ -hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánhydrochlorid ((-)-2iCl)
Použije sa 2,3 g (10 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimctyl-6,7 -benzomorfánu ((-)-2a) a 3,2 g (12 mmol) chloridu kyseliny (-)-5-2-(21.6’-dichlórbenzyl)oxypropiónovej. Výťažok: 2,8 g (58 %),
1.1. 260 °C, [a]D 25 = (-) 14,1 0 (C = 1 v metanole). (-)-(15,2”5)-2-(2”-(2”’-metyl-benzyl)oxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-2jCI)
Použije sa 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,4 g (6,5 mmol) chloridu kyseliny <-)-S-2-(2’-metyl-benzyl)oxypropiónovej. Výťažok: 0,8 g (55 %), t. t. 249 °C, [a]D 25 = (-) 10,9 °(C= 1 vmetanole).
(-)-(t R,2’’5)-2-(2 ”-cyklohexylmetoxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-2kCl)
Použije sa 1,9 g (8,2 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 2,0 g (10 mmol) chloridu kyseliny (-)-5-2-(2’-cyklohexylmetoxy)propiónovej. Výťažok: 1,8 g (52 %), t. t. 249 °C, [a]D 23 = (-) 24,6 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(15,21 ’5)-2-(21 ’-cyklohexylmetoxy)propyl-4 ’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-21Cl)
Použije sa 1,9 g (8,2 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 2,0 g (10 mmol) chloridu kyseliny (+)-5-2-(21 -cyklohexylmetoxy)propiónovej. Výťažok: 1,7 g (49 %),
1.1. 140 °C, [a]D 25 = (-) 92,2 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(17?)-4’-hydroxy-2-(5 ”-fenoxy)pentyl-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánhydrochlorid ((-)-2mCl)
Použije sa 3,0 g (13 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 3,2 g (15 mmol) chloridu kyseliny 5-fenoxypentánovej. Výťažok: 2,4 g (44 %), 1.1. 149 °C, [a]D 25 = (-)
74,6 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(lÄ)-4’-hydroxy-2-(2”-(2”’-fenyl)etoxy)etyl-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-2nCl)
Použije sa 2,0 g (8,7 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 2,2 g (11 mmol) chloridu kyseliny 2-fenyletoxyoctovej. Výťažok: 1,7 g (48 %), t. t. 204 °C, [oc]D 25 = (-) 72,4 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(17?)-4’-hydroxy-2-(4”-fenoxy)butyl-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánhydrochlorid ((-)-2oCl)
Použije sa 1,0 g (4,3 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,2 g (6 mmol) chloridu kyseliny 4-fcnoxymaslovej. Výťažok: 0,7 g (39 %), t. t. 250 °C, [a]D 25 = (-) 82,8 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(lÄ)-2-(2”-benzyloxy)etyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánhydrochlorid ((-)-2pCl)
Použije sa 2,3 g (10 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-bcnzomorfánu ((-)-2a) a 4,3 g (22 mmol) 2-benzyloxyacetylchloridu. Výťažok: 2,5 g (62 %), 1.1. 253 °C, [ct]D 25 = (-) 78,1 ° (C = 1 v metanole).
(-)-(1 /1)-2-(2 ”-(2” ’ ,6 ’ ”-difluórbenzyl)oxy)etyl-4 ’ -hydroxy-5,9,9-trimctyl-6,7-benzo-morfán-hydrochlorid ((-)-2qCl)
Použije sa 1,2 g (5 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,1 g (5 mmol) 2-(2’,6’-difluórbenzyl)oxyacetylchloridu. Výťažok: 1,5 g (68 %), t. t. 246 °C, [ol]d 23 = (-) 71,0 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(1 Ä) -2-(3 ”-(2”’, 6 ’ ”-difluórfenyl)propyl)-4' -hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-2rCl)
Použije sa 1,9 g (8,2 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,7 g (8,3 mmol) chloridu kyseliny 3-(2’,6’-difluórfenyljpropiónovej. Výťažok: 1,6 g (46 %), t. t. > 250 °C, [a]D 25 = (-) 68,6 0 (C = 1 v metanole).
Príklad 13 (+)-(1 R, 2”5)-2-(2”-Benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5metyl-6,7-benzomorfán-hydro-chlorid ((+)-5bCl) a (+)-(1 S,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5-metyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((+)-5 cCl)
5,1 g (17 mmol) 4’-hydroxy-9-metyl-6,7-benzomorfánhydrobromidu (5aBr) a 1,7 g (17 mmol) N-metylmorfolínu sa rozpustí v 20 ml DMF a ochladí na -5 °C. K tomu sa pomaly prikvapká pri -5 °C pripravený roztok 3,5 g (19 mmol) kyseliny (-)-S-2-benzyloxypropiónovej, 1,8 g (19 mmol) metylesteru kyseliny chlórmravčej a 2,0 g (19 mmol) :V-metylmorfo línu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechá 1 h doreagovať pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa vo vákuu dôkladne odsaje, vloží sa do 60 ml dichlórmetánu, dvakrát sa extrahuje vždy 20 ml 2 N kyseliny soľnej a raz 20 ml vody. Organická fáza sa vysuší nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Po pridaní malého množstva éteru produkt vykryštalizuje (t. t. 110 °C), odsaje sa a vloží do 80 ml THF. K tomuto roztoku sa pridá 0,8 g (21 mmol) LiAlH4> pričom teplota stúpne na °C. Zmes sa nechá 1 h doreagovať, zmieša sa s 25 ml vody a 25 ml 40 % roztoku vínanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 100 ml éteru a spojené organické fázy sa skoncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa vloží do 100 ml éteru, vysuší nad síranom horečnatým a éterovým roztokom kyseliny soľnej sa vyzráža hydrochlorid. Kryštály sa oddelia a «kryštalizujú z i-propanolu. Získa sa 1,1 g (17 %) (+)-5bCl, t. t. 246 °C, [a]D 25 = (-) 1 1,8 0 (C = 1 v metanole). Materský lúh sa skoncentroval, báza sa uvoľnila a chromatografovala (300 g silikagélu; ctylacctát/cyklohcxán 1 : 3). Znova sa éterovým roztokom kyseliny soľnej vyzráža hydrochlorid. Získa sa 0,3 g (5 %) (+)-5cCl, t. t. 241 °C, [a]D 25 = (+) 52,4 0 (C = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 13 sa pripravia:
(+)-(17?,2”5)-2-[2”-(2” ’,6” ’-Difluórbenzyloxy)]propyl-4’-hydroxy-5-metyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((+)-5dCl) a (+)-(lS,2”S)-2-(2”-(2”’,6”’-difluórbenzyloxy))propyl-4’-hydroxy-5-metyl-6,7-benzomorfánhydrochlorid ((+)-5eCl)
Použijú sa 4,0 g (14 mmol) 4’-hydroxy-9-metyl-6,7-benzomorfánhydrobromidu (5aBr) a 3,0 g (14 mmol) kyseliny (+)-Ä-2-(2’,6’-difluórbenzyIoxy)-propiónovej. Získa sa 0,3 g (5 %) (+)-5dCl, 1.1. 122 °C, [<x]D 25 = (+) 20,9 0 (C = 1 v metanole) a 1,8 g (30 %) zmesi (+)-5dC1 a (+)-5eCl,
1.1. 194 °C, [a]D 25 = (+) 42,2 0 (C = 1 v metanole).
Príklad 14 (-)-(1 Ä)-4 ’ -Hydroxy-5,9,9-trimety 1-2-[2 ’ ’ -(2” ’-fenoxy)etoxy]etyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-2uCl)
1,5 g (6,5 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,5 g (7,5 mmol) 2-(2-fenoxyjetoxyetylchloridu sa rozpustia v 20 ml DMF, pridá sa katalytické množstvo KI a 1 g uhličitanu draselného. Zmes sa mieša 5 h pri 130 °C, rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa vloží do 100 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa ešte raz premyjú 50 ml vody, vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 40 ml éteru a éterovým roztokom kyseliny soľnej sa vyzráža hydrochlorid. Výťažok: 1,4 g (50 %), t. t. 190 °C, [a]D 23 = (-) 81,1 ° (C = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 14 sa pripravia:
(+)-(15)-4 ’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-2-[2”-(2” ’-fenoxy)etoxy]etyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((+)-2vCl) Použilo sa 1,5 g (6,5 mmol) (+)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((+)-2a) a 1,5 g (7,5 mmol) 2-(2-fenoxy)etoxyetylchlorídu. Výťažok: 1,8 g (64 %). t. t. 190 °C, [a]D 25 = (+) 81,0 ° (C = 1 v metanole).
(-)-(lÄ,2”S)-2-[2”-(2”’-kyanobenzyl)oxy]propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-2wCl)
Použije sa 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,0 g (3,7 mmol) 2-(2’kyanobenzyl)oxypropylesteru kyseliny S-metán-sulfónovej. Výťažok: 0,2 g (13 %). 1.1. 234 °C.
(-)-(17í)-2-[2”-(2”’-cyklohexyloxy)etoxy]etyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfán-hydrochlorid ((-)-2xCl)
Použilo sa 1,0 g (4,3 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,1 g (5,4 mmol) 2-(2’-cyklo hexyloxy)etoxy)etylchloridu. Výťažok: 0,7 g (37 %). t. t. 204 °C, [a]D 25 = (-) 71,1 ° (C = 1 v metanole). (-)-(lÄ)-2-{2”-[2”’-(2,6-difluórfenoxy)etoxy]etyl}-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-2yCl)
Použilo sa 2,3 g (10 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 2,8 g (12 mmol) 2-(2’-(2,6-difluórfenoxy)etoxy)etylchlorídu. Výťažok: 2,3 g (49 %). 1.1. 183 °C, [a]D 25 = (-) 73,3 0 (C = 1 v metanole).
(-)-(lž?)-2-[2”-(2,6-difluórfcnoxy)etyl]-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-2zCl)
Použilo sa 1,2 g (5 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,4 g (9,8 mmol) 2-(2,6-difluórfenoxy)etylchloridu. Výťažok: 0,3 g (14 %). 1.1. 241 °C. (-)-(lÄ)-2-(2”-cyklohexyloxy)etyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimctyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid ((-)-2aaCl)
Použilo sa 1,2 g (5 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl -6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,1 g (6,8 mmol) 2-cyklohexyloxyetylchloridu. Výťažok: 0,8 g (41 %). t. t. > 250 °C, [a]D 25 = (-) 71,1 ° (C = 1 v metanole).
(-)-(lÄ)-2-[2 ”-(2 ” ’-/erc-butyloxy)etoxy]etyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán hydrochlorid ((-)-2acCl)
Použilo sa 1,5 g (6,4 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,4 g (7,7 mmol) 2-(2’-terc-butyloxy)etoxy)etylchloridu. Výťažok: 0,8 g (30 %). 1.1. 209 °C, [ot]D 25 = (-) 72,4 ° (C = 1 v metanole).
Príklad 15 (-)-(lÄ)-5-Etyl-4’-hydroxy-9,9-dimetyl-2-(2-(2-fenoxy)etoxy)etyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid (3bCl)
1,0 g (3,4 mmol) (-)-5-etyl-4’-metoxy-9,9-dimetyl-6,7-benzomorfánu (10) sa zahrieva s 20 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej 2 h pod refluxom. Zmes sa následne vo vákuu skoncentruje a zvyšok sa dvakrát rozpusti vždy v 20 ml etanolu a opäť sa odparí. Následne sa vloží do 20 ml DMF a pridá sa 800 mg (4,0 mmol) 2-(2-fenoxy)etoxyetylchloridu v 10 ml DMF, katalytické množstvo KI a 1 g uhličitanu draselného. Zmes sa mieša 4 h pri 80 °C, rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa vloží do 100 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa ešte raz premyjú 50 ml vody, vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 40 ml éteru a éterovým roztokom kyseliny soľnej sa vyzráža hydrochlorid. Výťažok: 1,0 g (66 %), 1.1. 90 CC (rozklad).
Príklad 16 (-)-(lÄ)-4’-Hydroxy-2-(2”-fenyletyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánhydrochlorid ((-)-2adCl)
1,0 g (4,3 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,0 g (8,3 mmol) fenylacetaldehydu sa rozpustí v 20 ml metanolu, zmieša sa s molekulovým sitom a 3 h sa mieša pri teplote miestnosti. Následne sa zmes odfiltruje od molekulového sita a filtrát sa zmieša s 0,6 g (9,5 mmol) kyanobórhydridu sodného a 1,2 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa nechá asi 12 hodín stáť, zmieša sa s 20 ml 4 N kyseliny soľnej a vo vákuu sa skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s malým množstvom acetónu a kryštály sa odsajú. Výťažok: 0,9 g (56 %), t. t. 250 °C, [«] d” = (-) 80,04 ° (C = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 16 sa pripraví: (-)-(lR)-4’-hydroxy-2-(2”-fenylpropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánhydrochlorid ((-)-2aeCl)
Použilo sa 1,0 g (4,3 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a), 1,2 g (8,9 mmol) 3-fenylpropionaldehydu a 0,6 g (9,5 mmol) kyano-bórhydridu sodného. Výťažok: 0,8 g (48 %), 1.1. > 250 °C, [a]D 25 = (-) 75,1 ° (C = 1 v metanole).
Príklad 17 (-)-(lÄ)-4’-Hydroxy-2-[2”-(2”’-fenylamino)etoxy)]etyl-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-dihydrochlorid ((-)-2aeC12)
1,3 g (5,6 mmol) (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu ((-)-2a) a 1,7 g (5,6 mmol) 2-(V-fenyl-2”-terobutoxykarbonylaminojetoxyetylchloridu sa rozpustia v 50 ml DMF, pridá sa katalytické množstvo KI a 1,0 g uhličitanu draselného. Zmes sa mieša 7 h pri 110 °C, rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa vloží do 100 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa ešte raz premyjú v 50 ml vody, vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí cez rýchly stĺpec (120 ml silikagélu; etylacetát/cyklohexán 1 : 1) a mieša sa s 50 ml koncentrovanej kyseliny soľnej 30 min. pri teplote miestnosti. Následne sa zmes zriedi 150 ml ľadovej vody, raz sa vytrepe s 50 ml etylacetátu (organická fáza sa vyhodí) a koncentrovaným amoniakom sa nastaví do zásaditej oblasti. Trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylacetátu, spojené organické extrakty sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml etanolu a éterovým roztokom kyseliny soľnej sa vyzráža hydrochlorid. Výťažok: 0,7 g (27 %), 1.1.112 °C, [tx]D 23 = (-) 75,8 0 (C = 1 v metanole).
Príklad 18 (-)-(lÄ,2”5)-2-(2”-Benzyloxy)propyl-3 ’-chlór-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzo-morfánhydrochlorid ((-)-2agCl) a (-)-(lÄ,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-ľ-chlór-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánhydrochlorid ((-)-2ahCl) g (7,3 mmol) (-)-(lÄ,2”5)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánhydrochloridu ((-)-2bCl) a 1,0 g (7,3 mmol) N-chlórsukcínimidu sa suspenduje v 70 ml etylacetátu a mieša sa 24 h pri teplote miestnosti, pričom suspenzia prejde do roztoku. Následne sa šarža vo vákuu skoncentruje, zvyšok sa zmieša so 100 ml ľadového 2 N sodného lúhu a trikrát sa vytrepe vždy so 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Následne sa zvyšok chromatografuje na silikagéli (180 g silikagélu; cyklohexán/etylacctát 5:1). Vhodné frakcie sa skoncentrujú a zvyšok sa rozpustí v 15 ml acetónu a éterovým roztokom kyseliny soľnej sa vyzráža hydrochlorid. Získa sa 0,4 g (12 %) (-)-2agCl, 1.1. 204 °C, [a]D 25 = (-) 21,5 0 (C = 1 v metanole) a 0,6 g (18 %) (-)-2ahCl, 1.1. 258 °C, [ct]D 25 = (-) 4,6 0 (C = 1 v metanole).
V ďalšom je uvedených niekoľko príkladov farmaceutických prípravkov s účinnou látkou: Tabletky: Účinná látka podľa všeobecného vzorca (I) Stearan horečnatý Laktóza
Roztok pre injekcie: Účinná látka podľa všeobecného vzorca (I) Chlorid sodný Benzalkoniumchlorid Voda pre injekcie mg mg
190 mg
0,3 mg
0,8 g
0,01 mg do 100 ml
Roztok, podobný uvedenému, je vhodný na nazálnu aplikáciu v rozprašovači alebo v kombinácii s prístrojom, ktorý vytvára aerosól s veľkosťou častíc výhodne medzi 2 a 6 pm na použitie do pľúc.
Roztok na infúziu % hmotn. xylitový roztok, ktorý napríklad obsahuje účinnú látku v koncentrácii 2 mg/ml, sa nastaví pufrom octanom sodným na pH-hodnotu asi 4.
Takéto roztoky na infúzie môžu mať obsah účinnej látky podľa všeobecného vzorca (I), vztiahnutý na celkovú hmotnosť farmaceutického prípravku, v oblasti od 0,001 do 20 % hmotn., výhodne v oblasti od 0,001 do 10 % hmotn. a zvlášť výhodne v oblasti od 0,01 do 5 % hmotn..
Kapsuly na inhaláciu
Účinná látka podľa všeobecného vzorca (I) sa v mikronizovanej forme (veľkosť častíc v podstate medzi 2 a 6 pm), prípadne s pridaním mikronizovaných nosných látok, napríklad laktózy, plní do kapsúl z tvrdej želatíny. Na inhaláciu slúžia bežné prístroje na inhaláciu práškov. Do každej kapsuly sa napríklad naplní 0,2 až 20 mg účinnej látky a 0 až 40 mg laktózy.
Inhalačný aerosól
Účiná látka podľa všeobecného vzorca (I) Sójový lecitín Hnacia zmes
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10-oly všeobecného vzorca (I)1 diel0,2 dielu do 100 dielov kdeX znamená jednoduchú väzbu, -O-, C|-C4-alkylén, alkylénový mostík s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorý môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený a na ľubovoľnom mieste v mostíku môže mať jeden alebo dva atómy kyslíka, alebo OCH2-CH2-NH;R1 znamená vodík, metyl, etyl, fenyl;R2 znamená vodík, metyl;R3 znamená vodík, fluór, chlór, bróm, hydroxy, metyl, metoxy;R4 znamená vodík, metyl, etyl;R5 znamená vodík, metyl, etyl;R6 znamená vodík, metyl, etyl;R7 znamená terc-butyl, cyklohexyl, fenyl, prípadne substituovaný R9 a R10, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné aleboOR8 znamená vodík, CrC4-alkyl;Z znamená kyslík, NH, síru;R9 znamená vodik, metyl, fluór, chlór, bróm, metoxy;R10 znamená vodík, metyl, fluór, chlór, bróm, metoxy; pripadne vo forme jednotlivých optických izomérov, zmesí jednotlivých enantiomérov alebo racemátov, ako aj vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
- 2. Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10-oly všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde:X znamená O-CrC3-alkylén alebo -O-CH2-CH2-O-;R1 znamená vodík, metyl, etyl, fenyl;R2 znamená vodik, metyl;R3 znamená vodík, fluór, chlór, bróm, hydroxy, metyl, metoxy;R4 znamená vodík, metyl, etyl;R5 znamená vodík, metyl, etyl;R6 znamená vodík, metyl, etyl;R7 znamená zerc-butyl, cyklohexyl, fenyl, prípadne substituovaný R9 a R10, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné aleboOR8 znamená vodík, CrC4-alkyl;Z znamená kyslík, NH, síru;R9 znamená vodík, metyl, fluór, chlór, bróm, metoxy;R10 znamená vodík, metyl, fluór, chlór, bróm, metoxy; prípadne vo forme jednotlivých optických izomérov, zmesí jednotlivých enantiomérov alebo racemátov, ako aj vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
- 3. Substituovaný 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10-ol všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je (-)-(lÄ,2”5)-2-(2”-benzyloxy)-propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
- 4. Substituovaný 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10-ol všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je (-)-(lÄ,2”5)-2-[2”-(2”’,6”’-difluór-benzyl)oxy]propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán vo forme voľných báz alebo zodpovedajúcich adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
- 5. Spôsob prípravy norbenzomorfánov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1X znamenájednoduchú väzbu, -O-, CrC4-alkylén, alkylénový mostík s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorý môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený a na ľubovoľnom mieste v mostíku môže mať jeden alebo dva atómy kyslíka, alebo O-CH2-CH2-NH;R1 znamená vodík, metyl, etyl, fenyl;R2 znamená vodík, metyl;R3 znamená vodík, fluór, chlór, bróm, hydroxy, metyl, metoxy;R4 znamená vodík, metyl, etyl;R5 znamená vodík, metyl, etyl;R6 znamená vodík, metyl, etyl;R7 znamená terc-butyl, cyklohexyl, fenyl, prípadne substituovaný R9 a R10, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, aleboR8 znamená vodík, C]-C4-alkyl;Z znamená kyslík, NH, síru;R9 znamená vodík, metyl, fluór, chlór, bróm, metoxy; R10 znamená vodík, metyl, fluór, chlór, bróm, metoxy; vyznačujúci sa tým, že saa) benzylkyanid všeobecného vzorca (32), v ktorom R30 znamená C|-C4-alkylovú skupinu, s esterom halogénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (33), v ktorom R40 znamená C]-Cg-alkyl alebo benzyl, v prítomnosti alkylhalogénsilánu, výhodne trialkylchlórsilánu a zvlášť výhodne trimctylchlórsilánu a zinkového prášku v inertnom rozpúšťadle, výhodne v éteri alebo v halogénuhľovodíku a zvlášť výhodne s dichlórmetánom a v prítomnosti redukčného činidla, ktoré je z hľadiska redukcie imino funkčných skupín selektívne, výhodne v prítomnosti derivátu bórhydridu alkalického kovu a zvlášť výhodne v prítomnosti kyanobórhydridu sodného, vystaví podmienkam Reformatskeho reakcie a izoluje sa výsledný esterový derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (34) <32) (33) (34) ab) esterový derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (34) s esterom kyseliny akrylovej, v ktorom alkoholová zložka R50 má význam CrC8-alkylovej skupiny alebo benzylovej skupiny, sa vystaví podmienkam Michaelovej adičnej reakcie v rozpúšťadle, ktoré je pri zvolených reakčných podmienkach inertné, výhodne v alkanole a zvlášť výhodne v etanole a izoluje sa výsledný Michaelov adičný produkt všeobecného vzorca (35)R“ (35), ac) takto pripravený diesterový derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (35) sa v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alifatickom alebo aromatickom uhľovodíku a zvlášť výhodne v toluéne v prítomnosti zásadito reagujúcej zlúčeniny, výhodne v prítomnosti alkoholátu alkalického kovu rozvetveného alebo nerozvetveného CrC4-alkanolu a zvlášť výhodne v prítomnosti terc-butanolátu draselného, vystaví podmienkam Dieckmannovej esterovej kondenzácie a izoluje sa výsledný piperidónový derivát všeobecného vzorca (36) (36)d) piperidónový derivát (36) sa pri kyslých alebo alkalických podmienkach, výhodne v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu alebo anorganickej kyseliny a zvlášť výhodne v prítomnosti hydroxidu sodného zmydelní v polárnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, výhodne v zmesi lineárneho a rozvetveného Ci-C4-alkanolu a vody a zvlášť výhodne v zmesi etanol/voda pri zahriatí na zodpovedajúci esterový derivát piperidónu všeobecného vzorca (37) a dekarboxyluje sa, izoluje a pripadne sa pripraví zodpovedajúca adičná soľ s kyselinou a izoluje sa ae) v prípade potreby sa takto získaná zmes stereoizomérov, prípadne po uvoľnení príslušných enantiomémych voľných báz, rozpustí v reakčnom médiu, ktoré je z hľadiska oddeľovania enantiomérov inertné, zmieša s vhodným stereoizomérom organickej kyseliny, vhodnej na vytvorenie soli so stereoizomérom uvedenej zmesi stereoizomérov, a požadovaný stereoizomér sa izoluje vo forme svojej adičnej soli s opticky aktívnou kyselinou,O (38) af) takto získaný čistý stereoizomér (38’) alebo (38”) alebo zmes 38 stereoizomérov sa po uvoľnení z enantiomérovo čistej adičnej soli s kyselinou v inertnom rozpúšťadle s Wittigovým činidlom, generujúcim skupinu CH2= alebo CH3-CH=, výhodne s etyltrifenylfosfóniumhalogenidom alebo s metyltrifenylfosfóniumhalogenidom, zvlášť výhodne s metyltrifenylfosfóniumbromidom alebo etyltrifenylfosfóniumbromidom, v prítomnosti zásadito reagujúcej zlúčeniny, výhodne v prítomnosti alkoholátu alkalického kovu, zvlášť výhodne terc-butanolátu draselného podrobí v inertnom reakčnom médiu, výhodne v cyklickom éteri, zvlášť výhodne v tetrahydrofuráne, Wittigovej reakcii a izoluje sa reakčný produkt typu (39) alebo zodpovedajúci stereoizomér, pripadne vo forme jeho adičnej soli s kyselinouj) ak sa ešte neuskutočnilo žiadne oddelenie stereoizomérov na tomto stupni, ktorý oddeľuje stereoizoméry spôsobom, ktorý je sám osebe známy, a po uvoľnení voľnej benzomorfánovej bázy sa fenoléter kyslo reagujúcou zlúčeninou, výhodne anorganickou kyselinou a zvlášť výhodne kyselinou bromovodikovou rozštiepi a izoluje sa produkt štiepenia typu (43)g) z Wittigovej reakcie pochádzajúci alkén (39) sa prípadne najskôr uvoľní z jeho adičnej soli s kyselinou a voľná báza typu (39) sa rozpustí v organickom rozpúšťadle, výhodne v halogenovanom uhľovodíku a zvlášť výhodne v dichlórmetáne a s formylačným prostriedkom, výhodne n-butylmravčanom sa podrobí formylačnej reakcii na piperidínovom dusíku a izoluje sa reakčný produkt typu (40) alebo zodpovedajúci stereoizomérCH- alebo CHCH3 (40)h) takto získaná formylová zlúčenina (40) alebo zodpovedajúci stereoizomér, sa rozpusti s anorganickou kyselinou alebo s Lewisovou kyselinou, výhodne s chloridom hlinitým v inertnom rozpúšťadle, výhodne v halogenovanom uhľovodíku a zvlášť výhodne v dichlórmetáne, zreaguje a izoluje sa produkt cyklizácie typu (41), ktorý vznikol z tejto reakciei) z cyklizačnej reakcie vzniknutý benzomorfánový derivát sa rozpustí v polárnom rozpúšťadle, výhodne v C|-C4-alkanole, zvlášť výhodne v n-propanole, a privedie sa k reakcii s kyslo reagujúcou zlúčeninou, výhodne s vodným roztokom anorganickej kyseliny a zvlášť výhodne s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a izoluje sa z tejto reakcie vzniknutý deformylovaný norbenzomorfán typu (42), prípadne vo forme svojej adičnej soli s kyselinouR50 (42)k) produkt (43) štiepenia sa nechá zreagovať so zlúčeninou typu Z-CHRg-R’, v ktorej Z znamená výstupnú skupinu, substituovateľnú sekundárnym amínovým dusíkom, výhodne halogén, ako je chlór, bróm, jód alebo organický sulfonát, výhodne trifluór-metánsulfonát, a R’ má význam -CR'R2XR7, alebo sa nechá zreagovať so zlúčeninou typu YC(O)R’, v ktorej Y znamená výstupnú skupinu, substituovateľnú sekundárnym amínovým dusíkom, výhodne halogén, ako je chlór, bróm, jód alebo organický sulfonát, výhodne trifluórmetánsulfonát, a R’ má význam -CR!R2XR7, a následne sa karbonylová zlúčenina zredukuje na zlúčeninu (-)-2xx (25) alebo sa nechá zreagovať s aldehydom všeobecného vzorca HC(O)-R’, v ktorom R’ má význam -CR'R^R7, a výsledná Schiffova báza (26) sa zredukuje na zlúčeninu (-)-2xx (26) aI) prípadne sa v rámci elektrofilnej substitúcie zavedie substitucnt R3CD
- 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje jednu zo zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a ich adičné soli s kyselinami spolu s bežnými pomocnými a nosnými látkami.
- 7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, v y značujúci sa tým, že je vo forme roztoku na infúzie.
- 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že obsah účinnej látky, vztiahnutý na celkovú hmotnosť farmaceutického prípravku, je v rozmedzí od 0,001 do 20 % hmotn..
- 9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, v y značujúci sa tým, že obsah účinnej látky, vztiahnutý na celkovú hmotnosť farmaceutického prípravku, je v rozmedzí od 0,001 do 10 % hmotn..
- 10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že obsah účinnej látky, vztiahnutý na celkovú hmotnosť farmaceutického prípravku, je v oblasti od 0,01 do 5 % hmotn..
- 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo.
- 12. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie mozgových ischémií rozličného pôvodu, neurodegeneratívnych ochorení, epileptického stavu, hypoglykémie, hypoxie, anoxie, mozgovej traumy, mozgového edému, záchvatu mozgovej mŕtvice, perinatálnej asfyxie, amylotropnej laterálnej sklerózy, Huntingtonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, bipolámych porúch, cyklofrénie, hypotónie, srdcového infarktu, porúch srdcového rytmu, angíny pectoris, bolestí po anestézii a lokálnej anestézii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19740110A DE19740110A1 (de) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP1998/005734 WO1999014199A1 (de) | 1997-09-12 | 1998-09-09 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3342000A3 SK3342000A3 (en) | 2000-09-12 |
| SK284670B6 true SK284670B6 (sk) | 2005-08-04 |
Family
ID=7842134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK334-2000A SK284670B6 (sk) | 1997-09-12 | 1998-09-09 | Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10- oly, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6455538B1 (sk) |
| EP (1) | EP1015433B1 (sk) |
| JP (1) | JP3827528B2 (sk) |
| KR (1) | KR100601008B1 (sk) |
| CN (1) | CN1166640C (sk) |
| AR (1) | AR017095A1 (sk) |
| AT (1) | ATE267811T1 (sk) |
| AU (1) | AU751036B2 (sk) |
| BG (1) | BG64418B1 (sk) |
| BR (1) | BR9812443A (sk) |
| CA (1) | CA2302347C (sk) |
| CO (1) | CO5011117A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ296909B6 (sk) |
| DE (2) | DE19740110A1 (sk) |
| DK (1) | DK1015433T3 (sk) |
| EE (1) | EE04398B1 (sk) |
| ES (1) | ES2222612T3 (sk) |
| HR (1) | HRP980502B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0004588A3 (sk) |
| ID (1) | ID24173A (sk) |
| IL (1) | IL134572A (sk) |
| MY (1) | MY120550A (sk) |
| NO (1) | NO315650B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ503710A (sk) |
| PE (1) | PE122899A1 (sk) |
| PL (1) | PL198486B1 (sk) |
| PT (1) | PT1015433E (sk) |
| RS (1) | RS49888B (sk) |
| RU (1) | RU2218334C2 (sk) |
| SA (1) | SA98190765B1 (sk) |
| SK (1) | SK284670B6 (sk) |
| TR (1) | TR200000697T2 (sk) |
| TW (1) | TW505645B (sk) |
| UA (1) | UA61973C2 (sk) |
| UY (2) | UY25175A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999014199A1 (sk) |
| YU (1) | YU12000A (sk) |
| ZA (1) | ZA988285B (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
| DE19957156A1 (de) * | 1999-11-27 | 2001-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6355652B1 (en) | 1999-11-27 | 2002-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10204276A1 (de) * | 2002-02-02 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6683089B2 (en) | 2002-02-02 | 2004-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols |
| DE10223783A1 (de) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Formulierung zur parenteralen Applikation eines Na-Kanal-Blockers |
| US6828311B2 (en) | 2002-05-29 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker |
| US20040019075A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New formulation for the parenteral application of crobenetine |
| US20030235576A1 (en) * | 2002-06-15 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New drug combinations for the treatment of ischaemic conditions |
| DE10226814A1 (de) * | 2002-06-15 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung ischämischer Zustände |
| NZ567540A (en) | 2005-12-22 | 2010-07-30 | Newron Pharm Spa | 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
| DK2155663T3 (en) | 2007-06-15 | 2018-01-22 | Newron Pharm Spa | SUBSTITUTED 2- [2- (PHENYL) ETHYLAMINO] ALKANAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SODIUM AND / OR CALCIUM CHANNEL MODULATORS |
| HUE030031T2 (en) | 2011-06-27 | 2017-04-28 | Newron Pharm Spa | Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2828039A1 (de) * | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4208523A (en) | 1978-11-30 | 1980-06-17 | Sterling Drug Inc. | 11-Lower-alkyl-, 11-phenyl-lower-alkyl- and 11-cyclo-lower-alkyl-lower-alkyl-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines |
| US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
| DE4121821A1 (de) | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19528472A1 (de) | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1997
- 1997-09-12 DE DE19740110A patent/DE19740110A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-08 PE PE1998000847A patent/PE122899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 HU HU0004588A patent/HUP0004588A3/hu unknown
- 1998-09-09 AT AT98950009T patent/ATE267811T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 EE EEP200000129A patent/EE04398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 KR KR1020007002562A patent/KR100601008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 UA UA2000042088A patent/UA61973C2/uk unknown
- 1998-09-09 ID IDW20000461A patent/ID24173A/id unknown
- 1998-09-09 PT PT98950009T patent/PT1015433E/pt unknown
- 1998-09-09 CN CNB988090155A patent/CN1166640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 BR BR9812443-9A patent/BR9812443A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 RS YUP-120/00A patent/RS49888B/sr unknown
- 1998-09-09 TR TR2000/00697T patent/TR200000697T2/xx unknown
- 1998-09-09 CA CA002302347A patent/CA2302347C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 SK SK334-2000A patent/SK284670B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 PL PL339061A patent/PL198486B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 AU AU96242/98A patent/AU751036B2/en not_active Ceased
- 1998-09-09 RU RU2000109358/04A patent/RU2218334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 JP JP2000511750A patent/JP3827528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 ES ES98950009T patent/ES2222612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 EP EP98950009A patent/EP1015433B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 IL IL13457298A patent/IL134572A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 UY UY25175A patent/UY25175A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 WO PCT/EP1998/005734 patent/WO1999014199A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-09 NZ NZ503710A patent/NZ503710A/xx unknown
- 1998-09-09 DK DK98950009T patent/DK1015433T3/da active
- 1998-09-09 DE DE59811477T patent/DE59811477D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 CZ CZ20000894A patent/CZ296909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 ZA ZA988285A patent/ZA988285B/xx unknown
- 1998-09-10 TW TW087115042A patent/TW505645B/zh active
- 1998-09-10 CO CO98052134A patent/CO5011117A1/es unknown
- 1998-09-10 MY MYPI98004142A patent/MY120550A/en unknown
- 1998-09-11 AR ARP980104530A patent/AR017095A1/es active Pending
- 1998-09-11 HR HR980502A patent/HRP980502B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 SA SA98190765A patent/SA98190765B1/ar unknown
-
1999
- 1999-03-22 UY UY25439A patent/UY25439A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-02 YU YU12000A patent/YU12000A/sh unknown
- 2000-03-09 BG BG104232A patent/BG64418B1/bg active Active
- 2000-03-10 NO NO20001288A patent/NO315650B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 US US09/523,473 patent/US6455538B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3042894B2 (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| US5354758A (en) | Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists | |
| SK284670B6 (sk) | Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10- oly, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie | |
| IE43450B1 (en) | New 6,7-benzomorphans, methods for their preparation and new intermediates | |
| AU703700B2 (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2- (2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane | |
| NZ195329A (en) | 6,7-benzomorphan derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2362697C (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, method for producing them and their use as medicaments | |
| Suresh Babu et al. | A Practical and Enantiospecific Synthesis of (−)‐(R)‐and (+)‐(S)‐Piperidin‐3‐ols | |
| US6245777B1 (en) | N-(5-phenyl-tetrahydrofuranyl)methyl- and N-(6-phenyl-tetrahydropyranyl)methyl-substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols | |
| US5098925A (en) | Spiro-dihydroisoindole compounds | |
| EP0187619A2 (de) | 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine | |
| NZ242562A (en) | An octahydro-3-[(2-pyridylthio)methyl]-1-methyl-6-hydroxy-benzo[g]quinoline derivative, preparation and pharmaceutical compositions | |
| US6051583A (en) | 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1H-benz[f]indoles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| JPS6212221B2 (sk) | ||
| KR20020058042A (ko) | 치환된1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신 및약제로서의 이의 용도 | |
| GB2117771A (en) | Enantiomers of substituted phenylazacycloalkanes | |
| MXPA01008507A (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, method for producing them and their use as medicaments | |
| PT840732E (pt) | Compostos benzolactama substituida como antagonistas da substancia p |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090909 |