CZ2000894A3 - 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-olové deriváty - Google Patents
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-olové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000894A3 CZ2000894A3 CZ2000894A CZ2000894A CZ2000894A3 CZ 2000894 A3 CZ2000894 A3 CZ 2000894A3 CZ 2000894 A CZ2000894 A CZ 2000894A CZ 2000894 A CZ2000894 A CZ 2000894A CZ 2000894 A3 CZ2000894 A3 CZ 2000894A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- hydrogen
- acid
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical class [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 4
- LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol Chemical class C1C2CCNC1CC1=C2C=CC=C1O LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 claims description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 1-benzylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=C[N+]=1CC1=CC=CC=C1 GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 11
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IBWVEGFZPXRIDP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1N(C=O)CCC(=C)C1C IBWVEGFZPXRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 3
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=C)CCN1 RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RRWPLOJQTOADRZ-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-methylbutanoate Chemical class CC(N)C(C)C(O)=O RRWPLOJQTOADRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJVPARBSJMQOBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-(2-methoxyphenyl)-2-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(N)CC1=CC=CC=C1OC OJVPARBSJMQOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N formonitrile;sodium Chemical compound [Na].N#C ULITUPMHIDVLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NAGBMDOHMMWNTE-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)OCC1=C(F)C=CC=C1F NAGBMDOHMMWNTE-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 1-(dichloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)Cl ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003970 1-benzazocines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCOC1=CC=CC=C1 GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCC1=CC=CC=C1 PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=O)CCN1 CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBGAGZNXDRQMG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-ethoxy-2,3-dimethyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound C(C)OC(=O)CCC(C(C(=O)O)(C)N)C VVBGAGZNXDRQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWAVPOFYNPXXEL-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OCC1=CC=CC=C1 XWAVPOFYNPXXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRSVHWMHQVREQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical class CC1CN(C=O)CCC1=C RHRSVHWMHQVREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-4-one Chemical class CC1CNCCC1=O KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical class CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical class C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYLRFDTUTMLVNM-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1 SYLRFDTUTMLVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCALBUDRFXKKD-UHFFFAOYSA-N 5-phenoxypentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCOC1=CC=CC=C1 NVCALBUDRFXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- VWIWQOUDGFYCHF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-2,3-dimethylhexanedioate Chemical class CCOC(=O)CCC(C)C(C)(N)C(=O)OCC VWIWQOUDGFYCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKUWYUHYHZFNV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-3-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methylhexanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C(C)(N)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1OC CVKUWYUHYHZFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMLDWVZXTNBACN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-methylbutanoate Chemical class CCOC(=O)C(C)C(C)N FMLDWVZXTNBACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N ethyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-olové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny benzazocinových derivátů, použitelných pro výrobu farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3benzazocin-10-olové deriváty obecného vzorce I
kde
X znamená jednoduchou chemickou vazbu, -0-, alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylenový můstek o 1 až 8 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem a popř. obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v libovolné poloze, s výhodou jde o O-alkylenový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku nebo o některou ze skupin -O-CH2-CH2-Onebo -O-CH2-CH2-NH-,
R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo fenyl,
R2 znamená atom vodíku nebo methyl,
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, methyl nebo methoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R5 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R6 znamená, atom vodíku, methyl nebo ethyl, • · · • · • ·
R7 znamená terc.-butyl, cyklohexyl nebo fenyl, popř. substituovaný skupinami R9 a R10, které mohou být stejné nebo odlišné nebo znamená skupinu vzorce
R8 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom síry, NH nebo atom kyslíku,
R9 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupínu,
R10 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupínu, popř. ve formě jednotlivých optických izomerů, jejich směsí nebo jednotlivých enanciomerů nebo racemátů, ve volné formě nebo ve formě odpovídajících adičních solí s farmakologickypřijatelnými kyselinami, např. s halogenovodíkovými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková nebo s organickými kyselinami, jako jsou kyselina fumarová nebo diglykoiová.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R4 a R5 znamenají současně methylové skupiny nebo nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl, přičemž nejméně jeden z těchto substituentů znamená methyl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená atom kyslíku,
R1 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,
R2 znamená atom vodíku,
R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku nebo methyl,
R5 znamená atom vodíku nebo methyl,
R6 znamená methyl,
R7 znamená fenyl,
R3 znamená atom vodíku,
R9 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, methyl, atom fluoru nebo methoxyskupinu, zvláště sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R4 a R5 znamenají současně methyl nebo nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl, přičemž nejméně jeden z těchto substituentů znamená methylovou skupinu.
Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny:
(-)-(1 R,2S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan a (-)-(1 R,2”S)-2-[2”-(2”’,6”’-difluorbenzyl)oxy]propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-ebnzomorfan, ve volné formě nebo ve formě odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
Pokud není vysloveně uvedeno jinak, mají obecné definice jednotlivých symbolů následující význam:
alkyl o 1 až 4 nebo o 1 až 8 atomech uhlíku znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, popř. substituovaných jedním nebo větším počtem atomů halogenu, s výhodou fluoru, přičemž tyto atomy mohou být stejné nebo různé. Jako příklady je možno uvést následující zbytky: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl,
2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyt, 1,2-dimethylpropyl,
2.2- dimethylpropyl, 1 -ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl,
3.3- dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl,
1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl a 1-ethyl-2-methylpropyl. Výhodné jsou zejména nižší alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl.
• · · ·
Alkylenový zbytek je přímý nebo rozvětvený dvojvazný uhlovodíkový můstek o 1 až 8 atomech uhlíku, popř. substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, s výhodou fluoru, přičemž tyto atomy mohou být stejné nebo odlišné.
Alkoxyskupina je uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vázaný přes atom kyslíku. S výhodou jde o nižší alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště výhodná je methoxyskupina.
Deriváty podle vynálezů je možno získat postupy, které jsou samy o sobě známé, např. způsobem podle mezinárodní patentové přihlášky WO 97/06146. Součást podstaty vynálezu tvoří jak enanciomerně čisté sloučeniny, tak racemáty.
Klíčovými sloučeninami jsou nor-benzomorfany vzorců 2a až 5a, které jsou uvedeny v následujícím schématu 1 jako odpovídající (-)enanciomery:
Schéma 1:
R = H
Způsob výroby enanciomerů (-)-2a, v němž R = H je uveden v DOS č. 195 28 472.
Sloučeninu vzorce 3 je možno získat analogickým způsobem jako sloučeninu vzorce 2. Výchozími látkami pro sloučeninu vzorce 2 jsou piperidonové meziprodukty vzorce 6, které se uvedou do reakce s ethyltrifenylfosfoniovou solí místo s odpovídajícím methylovým • 4 4 · derivátem, jak je známo z dosavadního stavu techniky. Postup je znázorněn ve schématu 2.
*· 4· ► 4 4 • 4 4>
• · · • 4 4 1 · · 4 4 4
Sloučeninu vzorce 4 je možno připravit způsobem, který je analogický postupu, uvedenému v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/06146 při použití 2-methoxybenzylkyanidu vzorce 11 a kyseliny 2brompropionové vzorce 12.
• · · · • · ♦ ♦
Postupuje se např. tak, že se v prvním stupni nechá reagovat 2methoxybenzylkyanid vzorce 11 s ethyesterem kyseliny 2brompropionové vzorce 12 za vzniku odpovídajícího substituovaného esterového derivátu 3-amino-2-methylbutanové kyseliny. V případě, že vzhledem k požadovaného výslednému produktu není alkoholová složka esteru vhodná, je možno použít jiné alkyloestery o 1 až 8 atomech uhlíku nebo také benzyiester:
Při provádění této reakce typu reakce Reformatskyho se jako předloha užije alkylhalogensilan, s výhodou trialkylchlorsilan a zvláště výhodně trimethylchlorsilan a práškový zinek v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, s výhodou v etheru nebo v halogenovaném uhlovodíku, zvláště v dichlormethanu. Tato směs se zředí inertním polárním rozpouštědlem, s výhodou cyklickým etherem a zvláště tetrahydrofluranem, načež se reakční směs vaří pod zpětným chladičem, přidá se směs ethylesteru kyseliny 2-brompropionové obecného vzorce 3 a o-methoxybenzylkyanid a směs se dále vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí, práškový zinek se odfiltruje a reakční směs se smísí s redukčním činidlem, selektivním pro iminoskupinu s výhodou s hydroborátem alkalického kovu a zvláště s kyanohydroborátem sodným, načež se přidá ještě alkanol, s výhodou alkohol s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a zvláště ethanol. Pak se přidá ke vzniklému vodnému roztoku baze, s výhodou roztok amoniaku a organická fáze se z reakční směsi izoluje. Po vysušení a odpaření ve vakuu se vzniklý odparek rozpustí v inertním rozpouštědle, s výhodou v alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku a zvláště výhodně v toluenu a přidá se vodný roztok kyseliny, s výhodou anorganické kyseliny a zvláště výhodně 2N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí, alkalizuje se přidáním vodného roztoku baze, s výhodou amoniaku, zvláště výhodně jde o koncentrovaný roztok amoniaku, načež se směs extrahuje organickým s vodou nemísitelným rozpouštědlem, např. halogenovaným uhlovodíkem, s výhodou dichlormethanem. Takto získaný extrakt se vysuší, odpaří a tímto způsobem se izoluje derivát kyseliny 3-amino-2methylbutanové obecného vzorce 4.
Ve druhém reakčním stupni se získaný ethylesterový derivát kyseliny 3-amino-2-methylbutanové uvede do reakce s ethylesterem kyseliny akrylové, přičemž v případě, že tato esterová struktura s alkoholovou složkou není vhodná s ohledem na požadovaný výsledný produkt, je možno použít jiný alkylester o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzylester. Tímto způsobem se získá ethylesterový derivát odpovídající kyseliny 3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2methylbutanové vzorce 14:
K uskutečnění Michaelovy adiční reakce se ethylesterový derivát kyseliny 3-amino-2-methylbutanové vzorce 13 rozpustí spolu s ethylesterem kyseliny akrylové v reakčním prostředí, inertním za reakčních podmínek, s výhodou v alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště v ethanolu a pak se směs zahřívá, s výhodou se vaří pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří a výsledný ethylesterový derivát kyseliny 3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2-methylbutanové vzorce 14 se izoluje.
V následujícím třetím reakčním stupni se esterový derivát obecného vzorce 14, získaný v předchozím stupni cyklizuje na odpovídající piperidonový derivát vzorce 15.
Piperidon-Ester
K provedení cyklizačního stupně typu Dieckmannovy kondenzace esterů se rozpustí esterový derivát vzorce 14 v rozpouštědle, inertním za cyklizačních podmínek, s výhodou v alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku a zvláště v toluenu, roztok se pak zahřívá v přítomnosti baze, s výhodou alkoxidu alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem s alkalickým kovem, zvláště v přítomnosti terc.-butoxidu draselného na teplotu varu pod zpětným chladičem a složky reakční směsi, které jsou při této teplotě těkavé se odvádějí např. azeotropní destilací. Po ukončení reakce se reakční směs hydrolyzuje a pak se přidá roztok kysele reagující látky, např. vodný roztok anorganické kyseliny, s výhodou koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Pak se přidá za uvedených podmínek inertní, s vodou nemísitelné extrakční činidlo, s výhodou dialkylether a zvláště diethylether a mimo to roztok alkalicky reagující látky, s výhodou vodný roztok amoniaku, zvláště koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Po oddělení organické fáze a důkladné extrakci vodné fáze se organické extrakty spojí, promyjí se vodou a po vysušení se odpaří ve vakuu a výsledný piperidonový ester se izoluje.
Svrchu popsanou kondenzaci je možno uskutečnit také při použití chloridu titaničitého v halogenovaném uhlovodíku, zvláště v dichlormethanu podle publikace Μ. N. Deshmukh a další, Synth. Commun. 25 (1995) 177.
Ve čtvrtém reakčním stupni se takto získaný piperidonový esterový derivát zmýdelní v alkalickém nebo kyselém prostředí na odpovídající 3-methyl-4-piperidonový derivát a dekarboxyluje se;
piperidon-Ester
K tomuto účelu se piperidonový ester zahřívá v polárním rozpouštědle s obsahem vody nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a vody a zvláště výhodné ve směsi ethanolu a vody spolu s alkalicky nebo kysele reagující sloučeninou, s výhodou s hydroxidem alkalického kovu nebo s anorganickou kyselinou a zvláště výhodně s hydroxidem sodným nebo s kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, s výhodou se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zmýdelnění se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v rozpouštědle, které je vhodné pro následující tvorbu soli, zvláště v polárním organickém rozpouštědle a s výhodou v acetonu a odpovídající adiční sůl s kyselinou se vysráží.
Následující Wittigova reakce s methyltrifenylfosfoniumbromidem vede v následujícím stupni k získání odpovídajícího 4methylenpiperidinového derivátu vzorce 16, který je možno izolovat ve formě adiční soli s kyselinou, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou.
Při provádění této reakce se postupuje tak, že se 3methylpiperidinový derivát vzorce 15 ve formě adiční soli s kyselinou, s výhodou ve formě hydrochloridu rozpustí ve vodě a pak se přidá » ♦ • · *
* * · ·Φ • · • · ·· *·»:♦·· .♦· c · · 9 „
J * 4 · * · · ·· ·*· ·· roztok alkalicky reagující sloučeniny, zvláště koncentrovaný vodný roztok amoniaku.
Vodná fáze se pak extrahuje organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem, s výhodou jde o halogenalkan a zvláště o dichlormethan. Po vysušení směsi a odpaření ve vakuu se odparek rozpustí v reakčním prostředí, použitelném pro Wittigovu reakci, s výhodou v cyklickém etheru a zvláště v tetrahydrofluranu a pak se uvede do reakce s Wittigovým reakčním činidlem pro tvorbu methylenové skupiny, s výhodou s methyltrifenylfosfoniumhalogenidem, zvláště výhodně s methyltrifenylfosfoniumbromidem v přítomnosti alkalicky reagující sloučeniny, s výhodou aíkoxidu alkalického kovu a zvláště výhodně v přítomnosti butoxidu draselného a v závislosti na reaktivitě složek při teplotě v rozmezí 0 až 80, s výhodou 20 až 60 a zvláště výhodně 40 °C. Po ukončené reakci se k reakční směsi přidá voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, s výhodou halogenalkan a zvláště dichlormethan a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se důkladně extrahuje, organické fáze se spojí a extrakční činidlo se odpaří a odparek se rozpustí v rozpouštědle, vhodném pro tvorbu adiční soli s kyselinou, s výhodou v alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště výhodně v isopropanolu a pak se přidá vhodná kyselina, s výhodou anorganická kyselina jako kyselina halogenovodíková, zvláště koncentrovaná kyselina chlorovodíková, načež se vykrystalizovaná adiční sůl vzorce 16 izoluje.
V následujícím reakčním stupni dochází k formyiaci dusíku piperidinové skupiny, např. při použití n-buthylmravenčanu, čímž se získá odpovídající N-formyl-3-methyl-4-methylenpiperidinový derivát:
• * · · • 44 ♦··* 44 * ·
K tomuto účelu se piperidinový derivát vzorce 16, který se získá v předchozím stupni např. ve formě hydrohalogenidu nejprve převede na volnou látku tak, že se piperidinový derivát např. rozpustí ve vodě a pak se nechá reagovat s alkalicky reagující sloučeninou, s výhodou s jejím vodným roztokem a zvláště výhodně s koncentrovaným roztokem amoniaku. Pak se volný piperidin extrahuje organickým rozpouštědlem, s výhodou halogenovaným uhlovodíkem a zvláště výhodně dichlormethanem. Po vysušení extraktu a oddestilování extrakčního činidla se volná baze rozpustí v organickém rozpouštědle, např. uhlovodíku, s výhodou alkylaromatickém uhlovodíku a zvláště v toluenu, nechá se reagovat s formylačním činidlem, s výhodou s alkylmravenčanem a zvláště výhodně s buthylmravenčanem a reakční produkt vzorce 17 se izoluje.
V následující cyklizační reakci, které se provádí v přítomnosti reaktivní Lewisovy kyseliny, např. anorganické kyseliny, zvláště kyseliny bromovodíkové nebo s výhodou kyseliny sulfonové nebo při použití halogenidů hliníku, např. chloridu hlinitého, vzniká benzomorfanová kostra vzorce 18.
V následujícím reakčním stupni dochází k odštěpení formylové skupiny a k získání 4’-methoxy-5,9-diemthyl-6,7-benzomorfanu vzorce
19.
·· · · »
K tomuto účelu se formylbenzomorfan vzorce 18 rozpustí v polárním rozpouštědle, s výhodou v alkanonu a zvláště v n-propanolu a pak se uvede do reakce s kysele reagující sloučeninou s výhodou s vodným roztokem anorganické kyseliny a zvláště výhodně s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklý roztok se zahřeje. Po následujícím odštěpení formylové skupiny se reakční směs odpaří, přidá se voda a vodný roztok se extrahuje s vodou nemísitelným rozpouštědlem, s výhodou esterem karboxylové kyseliny a zvláště výhodně ethylesterem kyseliny octové. Pak se vodná fáze alkalizuje, s výhodou koncentrovaným roztokem amoniaku a pak se extrahuje organickým rozpouštědlem, s výhodou halogenovaným uhlovodíkem a zvláště výhodně dichlormethanem. Po vysušení a odpaření spojených organických extraktů je tímto způsobem možno izolovat např. odpovídající (-)-4’-methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 19.
V tomto stupni je také možno od sebe oddělit stereoizomery, které byly až dosud ponechány ve směsi. Tato rozdělení je možno uskutečnit známými postupy pro dělení optických izomerů.
V dalším stupni je možno z takto získaného (-)-4'-methoxy-5,9dimethyl-6,7-benzomorfanu vzorce 19 v kyselém prostředí, např. v anorganické kyselině jako kyselině chlorovodíkové a zvláště výhodně v kyselině bromovodíkové odštěpit etherovou skupinu, čímž se získá volná fenolová struktura.
OH
4A • 999 9 9 9 9
9 9 • 999 99
99 9 9 9 9 999 9 9 • 9
Odštěpení etherové skupiny probíhá v kyselém prostředí, přičemž výhodné jsou anorganické kyseliny, zvláště kyselina bromovodíková. Produkt tohoto zmýdelnění tedy může být získán např. ve formě hydrobromidu.
Sloučeninu vzorce 5 je možno připravit podle následujícího reakčního schématu 4.
Schéma 4:
Zavedení N-substituentů je možno uskutečnit reakcí klíčových sloučenin vzorce 2a až 5a s acylačním činidlem za vzniku meziproduktu vzorce 25, pak se následnou redukcí nebo přímou alkylaci klíčových látek 2a až 5a alkylačním činidlem nebo reakcí s aldehydy za vzniku sloučenin vzorce 26 a následnou redukcí získají požadované látky. V následujícím schématu 5 jsou tyto reakce uvedeny např. pro klíčovou sloučeninu (-)-2a.
Schéma 5;
O l-k
O
Výsledné deriváty podle vynálezu je nakonec možno známými postupy regioselektivně substituovat na benzomorfanové struktuře. Jako příklad zavádění substituentu R3 do sloučeniny obecného vzorce I je ve schématu 6 uvedena reakce pro sloučeninu (-)-2b.
*4 * ♦ · * · 44 * 4 • 4 »444 44 «1 4*4*
4 *··* *4
4 * 4 • 4 4 4
Schéma 6:
Biologické vlastnosti
Bylo prokázáno, že v důsledku hypoglykemie, hypoxie, anoxie a ischemie dochází k poškození buněk na základě zvýšené synaptické aktivity. Řadou pokusů bylo možno prokázat, že takové hypoglykemické a hypoxické stavy vedou zejména k masivní depolarizaci buněk. V důsledku této depolarizace dochází k příliš vysokému vzestupu množství vápníku uvnitř buněk a v nervové tkáni mimo to ke zvýšenému uvolnění excitačních aminokyselin. Tzv. sodíkové kanály mají v této kaskádě účinků klíčovou úlohu. Touto blokádou sodíkových kanálů je tedy možno zabránit depolarizaci buněk, přičemž proud vápníku může být snížen také ovlivněním vápníkových kanálů a nervové tkáně působením NMDA-receptorových kanálů. Mimo to je při sníženém proudu sodíkových iontů do buněk možno zabránit nežádoucímu nepříznivému ovlivnění výměny vápníku a sodíku. V nervové tkáni brání snížený proud sodíkových iontů do buněk také nežádoucímu uvolnění glutamátu podle publikace C. P.
• · 944 4 * 4 4 • · ««· » · 4 • · » ·· «44 • 444 »44 • · 4 • 999 99
Taylor a B. S. Meldrum, TIPS 16 (1995), 309 a J. Urenjak a T. P. Obrenovitch Am. Soc. Phar. Exp. Ther. 48 (1996), 21.
Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že deriváty obecného vzorce I podle vynálezu nemají na rozdíl od sloučenin, známých z EPB-521422 žádnou významnější afinitu pro receptory NMDA (konstanta Kj[3H]MK801 :> 10000 nM). Naproti tomu působí sloučeniny podle vynálezu jako blokátory sodíkových kanálů. Jde tedy o sloučeniny, které vymývají z vazby na sodíkové kanály s vysokou afinitou kompetitivně nebo nekompetitivně batrachotoxin BTX. Takové látky blokují sodíkové kanály, což znamená, že pro vazbu jakýchkoliv látek na sodíkový kanál musí být tyto kanály nejprve aktivovány. Maximální blokáda sodíkových kanálů se dosahuje až po opakované stimulaci. V důsledku toho dochází k vazbě sloučenin především na ty sodíkové kanály, které byly vícenásobně aktivovány. Z tohoto důvodu jsou uvedené látky účinné zejména v těchto oblastech organismu, které byly příliš stimulovány pathologickým způsobem.
Jako zkušební systém pro sledování blokujícího účinku na sodíkové kanály se užívá vazba BTX na sodíkový kanál podle publikace S. W. Postma a W. A. Catteral, Mol. Pharmacol. 25, 219224 (1984). Dalším modelem může být blokáda elektricky stimulovaného sodíkového kanálu sloučeninami podle vynálezu podle publikace W. A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987).
Dále byl sledován neuroprotektivní účinek sloučenin podle vynálezu na základě blokády uvolnění glutamátu, které bylo vyvoláno veratridinem podle publikace S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988). Veratridin je toxin, který na trvalo otevírá sodíkový kanál. Tím dochází ke zvýšenému příjmu sodíkových iontů do buněk. Přes svrchu popsanou kaskádu vede tento zvýšený příjem sodíku v nervové tkáni ke zvýšenému uvolnění glutamátu. Po podání sloučenin podle vynálezu dochází k antagonizaci tohoto účinku.
I ♦ 4
4« ·♦ • 4 • 4 • ··· • 4 ·
444 44 • 4 « ·«· • 4 4 »
« 4 · •
Protikřečové účinky sloučenin podle vynálezu byly sledovány jako ochranný účinek proti křečím, které byly vyvolány u myší pomocí elektrošoku podle publikace M. A. Rogawski a R. J. Porter, Pharmacol Rev. 42, 223-286 (1990). Neuroprotektivní vlastnosti byly sledovány na základě protektivního účinku na krysím modelu MCAO podle publikace U. Pschorn a A. J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996).
Dále bylo popsáno, že blokátory sodíkových kanálů je možno použít při léčení cyklofrenie, tzn. maniodepresivního onemocnění podle publikace J. A. Calabrese, C. Bowden, M. J. Woyshviile, Psychopharmacology: The fourth generation of progress, Eds.: D. E. Bloom a J. Kupfer, 1099-1111, Raven Press Ltd. New York. Výsledky těchto pokusů uvádějí, že 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methanu-3benzazocin-10-olové deriváty obecného vzorce I je možno použít při onemocněních s příliš velkým drážděním a s výslednými funkčními poruchami. Může jít také o onemocnění typu arytmie, křečové stavy, ischemie srdce a mozkové tkáně a o neurodegenerativní onemocnění různého původu. Jako příklady je možno uvést Status epilepticus, hypoglykemii, hypoxii, anoxíi, úrazy mozkové tkáně, edém mozku, krvácení do mozku, perinatální dušení, amyotropní laterální sklerózu, Huntingtonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, cyklofrenii, nízký krevní tlak, srdeční infarkt, poruchy srdečního rytmu, Angínu pectoris, bolestivé stavy a stavy při celkové i místní anesthesii.
Jako zvláště účinné látky byly v této souvislosti potvrzeny následující sloučeniny:
(-)-(1R,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan a (-)-(1 R,2”S)-2-[2”-(2”’,6”’-difluorbenzyl)oxy]propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-ebnzomorfan.
<
0 • · ·
0«
0000 »*0 » 0 0
0 ·· 9·99 • 0 0 • Φ 0 00 ; * <
• · t ♦ · 00·
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit pomocí postupů, které jsou samy o sobě známé, zejména podle postupů, které jsou uvedeny v následujících příkladech.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby norbenzomorfanů obecného vzorce 5, který spočívá v tom, že se
a) uvede do reakce o-methoxychlorbenzylchlorid vzorce 20 s benzylpiridiniumbromidem za vzniku tetrahydropyridínu vzorce 22
b) tetrahydropyridinový derivát vzorce 22 se převede na Nbenzylbenzomorfanový derivát vzorce 23
«
0 00
0 » 0
c) atom dusíku aminoskupiny se debenzyluje za vzniku methoxybenzomorfanového derivátu vzorce 24
0 0 « • «0
0 0« • 00
0 0 •000 ··
d) fenolether vzorce 24 se rozštěpí a benzomorfanový derivát vzorce 5 se izoluje
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby norbenzomorřanů obecného vzorce I
R
► · ·· · • · • ··· ♦ ♦ • · > ·»« • ♦ • · « t ♦ * • ·*♦ « · « • · · ♦·»· ·· postup spočívá v tom, že se
a) benzyikyanid obecného vzorce 32, v němž R3o znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku podrobí Reformatskyho reakci spolu s esterem halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 33, v němž R4o znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl v přítomnosti alkylhalogensilanu, s výhodou trialkylchlorsilanu a zvláště výhodně trimethylchlorsilanu a práškového zinku v inertním rozpouštědle, s výhodou v etheru nebo halogenovaném uhlovodíku a zvláště dichlormethanu a v přítomnosti redukčního činidla, selektivního pro iminoskupinu, s výhodou v přítomnosti alkylhydroborátu alkalického kovu a zvláště kyanohydroborátu sodného a výsledný esterový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce 34 se izoluje.
b) esterový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce 34 se podrobí Michaelově adiční reakci spolu s esterem kyseliny akrylové, kde alkoholová složka R50 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl, reakce se provádí v rozpouštědle, které je inertní za «· • · • * • 9 · « ··«· • · • 9 ·#
9 9
9 9 •9 »
9 · reakčních podmínek, s výhodou v alkanolu a zvláště výhodně v ethanolu a výsledný produkt obecného vzorce 35 se izoluje.
c) takto získaný diesterový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce 35 se v inertním rozpouštědle, s výhodou v alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku a zvláště výhodně v toluenu v přítomnosti alkalické sloučeniny, zvláště alkoxidu alkalického kovu, s výhodou v přítomnosti terc.-butoxidu draselného podrobí Dieckmannově kondenzaci esterů a výsledný piperidonový derivát obecného vzorce se izoluje
*· ·« • 0 0 • 000 • 0 · • · 0
0000 »9
0
0 0 • 0 «000 0 » «00 • « • 0
000
M • «0 « • «0 0 • · · 0 • 0· ·
d) piperidonový derivát vzorce 36 se zmýdelní v kyselém nebo alkalickém prostředí, s výhodou v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo anorganické kyseliny, zvláště výhodně v hydroxidu sodném v polárním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a vody, zvláště ve směsi ethanolu a vody za současného zahřívání za vzniku odpovídajícího piperidonového esterového derivátu obecného vzorce 37, který se dekarboxyluje, izoluje a popř. převede působením kyseliny na odpovídající adiční sůl s kyselinou.
o o
e) takto získaná směs stereoizomerů se v případě potřeby, popř. po uvolnění jednotlivých enanciomerů ze soli rozpustí v inertním reakčním prostředí, načež se tvorbou solí s vhodnou organickou kyselinou oddělí požadované stereoizomery ve formě adiční soli s opticky aktivní kyselinou
f) takto získané čisté stereoizomery vzorce 38’ nebo 38” nebo směs izomerů vzorce 38 se podrobí po uvolnění z adiční soli v inertním rozpouštědle působením Wittigova reakčního činidla, které obsahuje skupinu CH2= nebo CH3-CH=, s výhodou působení ethyltrifenylfosfoniumhalogenidu nebo methyltrifenylfosfoniumhalogenidu, zvláště výhodně působením methyltrifenylfosfoniumbromidu nebo ethyltrifenylfosfoniumbromidu v přítomnosti alkalicky reagující sloučeniny, jako alkoxidu alkalického kovu, s výhodou terc.-butoxidu draselného v inertním reakčním prostředí, zvláště v cyklickém etheru, zvláště výhodně tetrahydrofuranu Wittigově reakci a reakční produkt vzorce 39 nebo odpovídající stereoizomery se izolují, popř. ve formě své adiční soli s kyselinou
g) alken vzorce 39, získaný Wittigovou reakcí, se popř. nejprve uvolní ze své adiční soli s kyselinou a volná baze vzorce 39 se pak rozpustí v organickém rozpouštědle, s výhodou v halogenovaném uhlovodíku a zvláště v dichlormethanu a pak se podrobí formylační reakci působením formylačního činidla, s výhodou n-butylmravenčanu na atomu dusíku piperidinové skupiny a izoluje se reakční produkt vzorce 40 nebo odpovídající stereoizomery,
R
R
R=CH
W1 nebocHCH.
h) takto získaná formylovaná sloučenina vzorce 40, popř. odpovídající stereoizomer se rozpustí spolu s anorganickou kyselinou nebo ·· ·· « · • ··* • « • 9
9 4
9 ©
9 · ···· ·· *· ···» • 9 9 • 9 494 • · · ’ · · ·· 999
Lewisovou kyselinou, s výhodou spolu s chloridem hlinitím v inertním rozpouštědle, s výhodou v halogenovaném uhlovodíku a zvláště dichlormethanu a výsledný cyklizační produkt vzorce 41 se izoluje
i) benzomorfanový derivát, který je produktem cyklizační reakce se rozpustí v polárním rozpouštědle, s výhodou v alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku a zvláště v n-propanolu a pak se nechá reagovat s kysele reagující sloučeninou, s výhodou s vodným roztokem anorganické kyseliny a zvláště s koncentrovaným roztokem kyseliny solné a výsledný deformylovaný norbenzomorfan vzorce 42 se izoluje popř. ve formě své adiční soli s kyselinou R30
·· •0 ·· • · · • ··· • 0 · • · · ···· 0· .··.:··· • · »·« ♦ · · • · · ·· ··· • 0 • · • 0 0 0
j) v případě, že ještě nedošlo k oddělení jednotlivých stereoizomerů, rozdělí se stereoizomery známým způsobem v tomto stupni a po uvolnění benzomorfanové baze se sloučenina štěpí působením fenoletheru a kysele reagující sloučeniny, s výhodou anorganické kyseliny a zvláště kyseliny bromovodíkové a izoluje se produkt štěpení vzorce 43
k) produkt štěpení vzorce 43 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Z-CHRS-R’, kde Z znamená odštěpitelnou skupinu, substituovatelnou sekundárním dusíkem aminu, s výhodou jde o atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu nebo o zbytek organického sulfonátu, s výhodou trifluormethansuifonátu a R’ znamená skupinu -CR1R2XR7,
(-)-2xx <· .··.:··· • · ··· :··*·· : ·: ·’· :
• ··· • · · ···· flfl ·* ··· nebo se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce YC(O)R’, kde Y znamená odštěpitelnou skupinu, substituovanou sekundárním atomem dusíku aminu, s výhodou atom halogenu, jako chloru, bromu, jodu nebo zbytek organického sulfonátu, s výhodou trifluormethansulfonátu a R’ znamená skupinu -CR1R2XR7, načež se výsledná karbonylová sloučenina redukuje na sloučeninu (-)-2xx, uvedenou svrchu
nebo se nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce HC(O)-R’, kde R’ znamená skupinu -CR1R2XR7 a výsledná Schiffova baze vzorce 26 se redukuje na sloučeninu vzorce (-)-2xx
• · ·· ···· ·· ·· · · ·
I) popř. se v rámci elektrofilní substituce zavede skupina R3
další variace a modifikace postupu budou každému odborníkovi z dalšího popisu zřejmé. Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které mají sloužit pouze k osvětlení vynálezu, nikoliv však k omezení jeho rozsahu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethylester kyseliny 3-amino-4-(2-methoxyfenyl)-2-methylbutanové
150 g zinku v 1,5 I absolutního dichlormethanu se pod dusíkem nechá reagovat s 15 ml trimethylchlorsilanu a směs se míchá 30 min při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá 900 ml absolutního tetrahydrofuranu THF a směs se zahřeje na 42 °C. K této předloze se po kapkách přidá směs 147 g, 1,0 mol 2-methoxybenzylkyanidu vzorce 11 a 362 g, 2,0 mol ethylesteru kyseliny 2-brompropionové ve 100 mi THF a pak se směs dvě hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs nechá zchladnout, roztok se slije od přebytečného zinku a po schlazení na přibližně 5 °C se nechá reagovat se 70 g, 1,8 mol hydroborátu sodného. Nakonec se po kapkách přidá ještě 250 ml ethanolu, v průběhu přidávání se vyvíjí plyn. Pak se směs nechá stát ještě 3 hodiny při 5 °C k ukončení reakce, načež se pomalu přidá 1 I · ·· · · · · · · ·· • · · · · · · ♦ · ·
4··· 4 4444 4 44 ·
444 4 444 44 4
44 44 4 4444
4444 44 44 4·4 44 44
2Ν kyseliny chlorovodíkové, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 2x 200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, odpaří se ve vakuu, k odparku se přidá led a toluen a pH se upraví na alkalickou hodnotu koncentrovaným amoniakem. Fáze se oddělení a vodná fáze se extrahuje ještě 2x 800 ml toluenu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 61 % se získá 149 g produktu ve formě oleje.
Příklad 2
Ethylester kyseliny 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-4-(2methoxyfenyl)-2-methylbutanové vzorce 14
148 g, 0,6 mol ethylesteru kyseliny 3-amino-4-(2-methoxyfenyl)2-methylbutanové vzorce 13 a 119 g, 1,2 mol ethyesteru kyseliny akrylové se rozpustí ve 250 ml absolutního ethanolu a směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu. Odparek se extrahuje 300 ml toluenu a extrakt se znovu odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 100 % získá 210 g produktu ve formě oleje.
Příklad 3
2-(2-emthyoxyfenyl)methyl-3-methyl-4-piperidon vzorce 15 210 g, 0,6 mol ethylesteru kyseliny 3-(2ethoxykarbonylethyl)amino-4-(2-methoxyfenyl)-2-methylbutanové vzorce 14 se rozpustí ve 3 I toluenu a nejprve se odpaří přibližně 100 ml směsi rozpouštědla a vody. Pak se směs zchladí na přibližně 70 °C, přidá se 80 g, 0,7 mol terc.-butoxidu draselného a pak se směs 30 min zahřívá na 105 °C, přičemž vznikající ethanol se průběžně oddestiluje. Pak se směs zchladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí se 400 ml ethanolu a 200 ml 40% hydroxidu sodného a směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se alkohol oddestiluje ve vakuu a vodná fáze se extrahuje 3x 400 ml diethyletheru. Organické • · • · • · ·· • « · · ♦ « * • · · · · · · · · • · ··· · · · fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 78 % se získá 109 g produktu ve formě oleje.
Příklad 4 (+)-4-ethylen-2-(2-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethylpiperidin vzorce 7
74,2 g, 200 mmol ethyl-trifenylfosfoniumbromidu se uvede do suspenze ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu a pod dusíkem se přidá 80 ml 2,5 N roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá 30 min při teplotě 30 °C a pak se přidá 23 g, 93 mmol piperidonu vzorce (+)-6 ve 100 ml THF. Směs se nechá stát 12 hodin při teplotě místnosti k ukončení reakce, pak se přidá 100 ml vody a THF se oddestiluje ve vakuu. Odparek se extrahuje 3x 200 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí, ještě jednou se promyjí 50 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se podrobí rychlé chromatografii na 300 ml silikagelu při použití 4 I směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 3:1. Po izolaci se ve výtěžku 72 % získá 17,4 g výsledného produktu ve formě oleje.
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 je možno připravit také
2-(2-methoxyfenyl)methy-3-methyl-4-methylenpiperidin vzorce 16.
K tomuto účelu se použije 20,1 g, 56 mmol methyltrifenylfosfoniumbromidu, 6,3 g, 56 mmol terč. butoxidu draselného a 11 g, 47 mmol 2-(2-methoxyfenyl)methyl-3-methyl-4piperidonu vzorce 15 ve 200 ml absolutního THF. Ve výtěžku 87 % se po překrystalování z acetonu získá 13,1 g produktu ve formě oxalátu, teplota tání je 145 °C.
Příklad 5 (+)_4-ethylen-N-formyl-2-(2-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethylpiperidin vzorce (+)-8
3,5 g, 12,6 mmol (+)-4-ethylen-2(2-methoxyfenyl)methyl-3,3dimethylpiperidinu vzorce 7 se míchá s 20 ml n-butylmravenčanu 4 ♦ ♦ · · · · · • · ·· · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · * · · · hodiny při teplotě 80 °C. Pak se směs odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 100 % se získá 3,6 g požadovaného produktu ve formě oleje.
Anologicky jako v příkladu 5 se získá také N-formyl-2-(2methoxyfenyl)methyl-3-methyl-4-methylenpiperidin vzorce 17.
K tomuto účelu se užije 8 g, 34 mmol 2-(2-methoxyfenyl)methyl3- methyl-4-methylenpiperidinu vzorce 16 ve volné formě a 30 ml nbutylmravenčanu. Ve výtěžku 100 % se získá 9,1 g produktu ve formě oleje.
Příklad 6
N-benzyl-2-(2-methoxyfenyl)methyl-4-methyl-piperi-3-den vzorce 22 6,0 g, 250 mmol hořčíkových třísek a malé množství jodu se ve
150 ml etheru užije jako předloha. Pak se po kapkách přidá 31,32 g, 200 mmol 2-methoxybenzylchloridu v 50 ml etheru tak, aby se směs pomalu vařila. Pak se nechá směs ještě 1 hodinu stát k ukončení reakce. Takto získané Grignardovo reakční činidlo se pak rychle po kapkách a pod dusíkem přidá k suspenzi 52,8 g, 200 mmol N-benzyl4- methylpiridiniumbromidu ve 100 ml etheru, zchlazené na -10 °C. Směs se nechá stát ještě 2,5 hodiny k ukončení reakce. Pak se k reakční směsi přidá 200 ml 10% roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě extrahuje 2x 100 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Aby nedošlo k oxidaci, provádí se odpařování v rotačním odpařovači pod dusíkem. Odparek se ihned rozpustí ve 250 ml methanu a přidá se 9,5 g, 250 mmol hydroborátu sodného a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Vodný odparek se extrahuje 2x 150 ml etheru, organické fáze se spojí a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a roztok se extrahuje 5x 150 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se spojí, alkalyzují se přidáním hydroxidu sodného a pak se extrahují 2x 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se • · • · · · · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí filtrací přes 200 ml silikagelu, jako eluční činidlo se užije ether. Tímto způsobem se výtěžku 51 % získá 31 g produktu ve formě oleje.
Příklad 7 (-)-5-ethyl-2-formyl-4’-methoxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorfan vzorce (-)9
3,6 g, 12,6 mmol (+)-4-ethylen-N-formyl-2(2methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethylpiperidinu vzorce 8 se smísí s 35 ml kyseliny methansulfonové a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Pak se směs nechá zchladnout a vlije se na 50 g ledové drti, neutralizuje se amoniakem a extrahuje 2x 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, promyjí se 50 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografíí na 50 ml silikagelu, jako eluční činidlo se užije 750 ml směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 3:1. Ve výtěžku 58 % se tímto způsobem izoluje 2,1 g produktu ve formě oleje.
Analogickým způsobem jako v příkladu 7 je možno získat také N-formyl-4’-methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 18
K tomuto účelu se užije 5,0 g, 19 mmol N-formyl-2-(2methoxyfenyl)methyl-3-methyl-4-methylenpiperidin vzorce 17 a 30 ml kyseliny methanosulfonové. Ve výtěžku 96 % se získá 4,8 g požadovaného produktu ve formě oleje jako směs 90 % epimeru alfa a 10 % epimeru beta.
N-benzyl-4’-methoxy-9-methyl-6,7-benzomorfanoxalát vzorce 23OX
Užije se 31 g, 100 mmol N-benzyl-2-(2-methoxyfenyl)methyl-4methylpiperi-3-denu vzorce 22 a 100 ml kyseliny methansulfonové. Odparek se rozpustí ve 100 ml methanolu a krátce se povaří s 60 g aktivního uhlí a za horka se zfiltruje přes silikagel za odsávání. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v eteru a kyselinou φ · φφφφ ♦ 4 ♦
Φ ΦΦΦΦ • · ♦ · • * ·
ΦΦΦ·
ΦΦ · Φ
Φ ♦ Φ * • Φ Φ ·
ΦΦΦΦ
ΦΦ Φ·Φ Φ · Φ· šťavelovou se vysráží oxalát. Ve výtěžku 75 % se tímto způsobem získá 30 g produktu s teplotou tání 152 °C (MK 1-11).
Příklad 8
4’-methoxy-9-methyl-6,7-benzomorfanoxalát vzorce 24OX g, 75 mmol N-benzyl-4’-methoxy-9-methyl-6,7benzomorfanoxalátu vzorce 23OX se rozpustí v 600 ml methanolu a směs se hydrogenuje při teplotě 60 °C a tlaku 0,5 MPa v přítomnosti 3 g 10% paladia na aktivním uhlí. Pak se směs zchladí na 5 °C a vysrážený produkt se odfiltruje za odsávání. Tímto způsobem se ve výtěžku 56 % získá 17 g produktu s teplotou tání 250 °C (MK 1-15).
Příklad 9 (-)-5-ethyl-4’-methoxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorfan vzorce (-)-10
2,0 g, 6,9 mmol (-)-5-ethyl-2-formyl-4’-methoxy-9,9-dimethyl-6,7benzomorfanu vzorce 9 se rozpustí ve 30 ml n-propanolu a směs se zahřívá spolu s 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 2 hodiny mikrovlnami s příkonem 300 W. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, odparek se smísí s 15 ml směsi vody a ledové drti a extrahuje se 2x 20 ml ethylesteru kyseliny octové a extrakt se odloží. Vodná fáze se neutralizuje koncentrovaným amoniakem a pak se extrahuje 3x 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozopuštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v acetonu a pak se vysráží hydrochlorid přidáním etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se ve výtěžku 82 % získá 1,7 g produktu s teplotou tání vyšší než 250 °C. [alfajD25 = (-) 43,0° (C = 1 v methanolu).
Analogickým způsobem jako v příkladu 9 je možno získat také 4’-methyxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 19.
Postupuje se tak, že se užije 4,8 g, 18 mmol N-formyi-4’methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfanu vzorce 18, 50 ml n-propanolu a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří 8 hodin
Φ Φ ·9 9·
ΦΦΦ · ♦ · • · 9· · ·♦··
Φ Φ · · · ·
Φ · · · »
ΦΦΦΦ ΦΦ Φ · ·»· pod zpětným chladičem. Ve výtěžku 57 % se získá 2,9 g produktu.
Část tohoto produktu se převede působením kyseliny šťavelové na odpovídající oxalát, který má teplotu tání 229 °C.
Příklad 10 (-)-(1 R,9alfa)-4’-methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfan vzorce (-)-19
9.5 g, 41 mmol 4’-methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfanu vzorce 19 se rozpustí v 80 ml ethanolu a přidá se 6,2 g, 41 mmol kyseliny (+)-vinné. Vysrážené krystalky se odfiltrují za odsávání a nechají se 2x překrysalizovat z methanolu. Ve výtěžku 17 % se získá
2,6 g produktu s teplotou tání 236 °C a s čistotou enanciomeru vyšší než 98 % (podle NMR-spektroskopie po přidání Schiffova reakčního činidla). Vinan se rozpustí ve vodě, uhličitanem draselným se uvolní volná látka a směs se extrahuje 2x 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 1,6 g volné látky.
Příklad 11 (-)-(1 R,9alfa)-4’-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfanhydrobromid vzorce (-)-4aBr
1.5 g, 6,5 mmol (-)-4’-methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfanu vzorce (-)-19 se zahřívá s 15 ml 48% roztoku kyseliny bromovodíkové 2 hodiny na teplovu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se vaří s THF. Tímto způsobem se ve výtěžku 78 % získá 1,5 g požadovaného produktu ve formě hydrobromidu jako amorfní sraženina.
Analogickým způsobem jako v příkladu 11 je možno připravit také 4’-hydroxy-9-methyl-6,7-benzomorfanhydrobromid vzorce 5aBr
9.5 g, 31 mmol 4’-methoxy-9-methyl-6,7-benzomorfanoxalátu vzorce 24OX se nejprve rozpustí v malém množství vody a pak se přidá 7 g uhličitanu draselného k převedení sloučeniny na volnou • · · · · · ♦ 0 • 0·· • 0 · · ♦ »0 ♦ • 0 0 *
000 0 0 0 ·0· 000» 00 00 000 00 látku. Směs se extrahuje 3x 200 ml ethylesteru kyseliny octové a pak se organické fáze spojí a rozpouštědlo se odpaří. Pak se přidá 30 ml
48% kyseliny bromovodíkové. Tímto způsobem se ve výtěžku 70 % získá 6,1 g výsledného hydrobromidu s teplotou tání 227 °C.
Příklad 12 (-)-(1 R,9alfa,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9-diemthyl-6,7benzomorfanhydrochlorid vzorce (-)-4bCI
0,75 g, 2,5 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7benzomorfanhydrobromidu vzorce 4aBr se uvede do suspenze v 15 ml dichlormethanu a přidají se 3 ml N-methylmorfolinu. Po 30 minutách se směs zchladí na -5 °C a pomalu po kapkách se přidá roztok 1,1 g,
5,5 mmol chloridu kyseliny (-)-S-2-benzyloxypropionové v 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá ještě 30 minut při teplotě -5 °C, pak se přidá 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí. Pak se organická fáze vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 40 ml THF. K roztoku se přidá 0,5 g, 13 mmol lithiumaluminiumhydridu, čímž se teplota zvýší na 35 °C. Směs se nechá stát ještě 30 minut k ukončení reakce, pak se přidá 0,4 ml vody a 0,2 ml 5N hydroxidu sodného a anorganická sraženina se oddělí. Tato sraženina se promyje 100 ml THF a organické fáze se spojí a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml etheru, vysuší síranem hořečnatým a přidáním etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží hydrochlorid. Krystalky se oddělí a promyjí se acetonem. Ve výtěžku 55 % se získá 0,6 g produktu s teplotou tání 227 °C. [alfa]D 25 = (-)-13,3° (C = 1 v methanolu).
Analogickým způsobem jako v příkladu 12 je možno připravit také následující sloučeniny: (-)-(1 R,9alfa,2”R)-2-(2”benzyloxy)propyl4’-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid vzorce (-)-4cCI.
Při reakci se užije 0,75 g, 2,5 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9-dimethyl6,7-benzomorfanhydrobromidu vzorce (-)-4aBr a 1,1 g, 5,5 mmol chloridu kyseliny (+)-R2-benzylpropionové. Ve výtěžku 65 % se získá
9 9 99·
9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9
9 99 9 ·
999 ·
0,7 g produktu s teplotou tání 217 °C. [alfajo25 = (-) 76,1° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R, 9alfa)-4’-hydroxy-5,9-dimethyl-2-[2-(2-fenoxy)ethoxy]ethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-4dCI
Užije se 0,75 g, 2,5 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7benzomorfanhydrobromidu, (-)-4aBr a 1,1 g, 5,5 mmol fenoxyethoxyacetylchloridu. Ve výtěžku 20 % se získá 0,2 g produktu ve formě amorfního prášku.
(-)-(1R,2”S)-2-(2-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-2bCI
Užije se 1,6 g, 6,9 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 2,3 g, 11,6 mmol chloridu kyseliny (-)-S-2benzyloxypropionové. Ve výtěžku 73 % se získá 2,1 g produktu s teplotou tání 254 °C, [alfa]D 25 = (-)20,7° (C = 1 v mathanolu). (+)-(1S,2”R)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (+)-2bCI
Užije se 1,5 g, 6,5 mmol (+)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (+)-2a a 1,5 g, 7,6 mmol chloridu kyseliny (+)-R-2benzyloxypropionové. Vý výtěžku 52 % se získá 1,4 g produktu s teplotou tání 256 °C, [alfajD 25 = (+) 20,3° (C = 1 v methanolu). (-)-(1R,2”R)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-2cCI
Užije se 1,6 g, 6,9 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 1,5 g, 7,6 mmol chloridu kyseliny (+)-R-2benzyloxypropionové s teplotou tání 245 °C. [alfa]D 25 = (-) 96,5° (C = 1 v methanolu).
(+)-(1S,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (+)-2cCI
Užije se 1,6 g, 6,9 mmol (+)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (+)-2a a 2,3 g, 11,6 mmol chloridu kyseliny (-)-S-2benzyloxypropionové. Ve výtěžku 70 % se získá 2,0 g produktu s teplotou tání 245 °C. [alfa]D 25 = (+) 97,8° (C = 1 v methanolu).
• · · ·· ·· φ φ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φφφφ • φφφ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ (-)-(1R,2”S)-2-(2”-(2’”-fluorbenzyl)oxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2dCI
Užije se 0,8 g, 3,4 mmol (-)-4’hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (~)-2a a 1,4 g, 6,5 mmol chloridu kyseliny (-)-S-2-(2’fluorbenzyl)oxypropionové. Ve výtěžku 61 % se získá 0,9 g produktu s teplotou tání 212 °C. [alfa]D 25 = (-) 24,7° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R,2”R)-2-(2”-(2”’-fluorbenzyl)oxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2eCI
Užije se 0,5 g, 2,3 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 0,6 g, 3,0 mmol chloridu kyseliny (+)-R-2-(2’fluorbenzyl)oxypropionové. Ve výtěžku 70 % se získá 0,7 g produktu s teplotou tání 145 °C, [alfa]D 25 = (-) 88,4° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R,2”S)-2-(2”-(4”’-fluorbenzyl)oxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2fCI
Užije se 0,8 g, 3,4 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 1,4 g, 6,5 mmol chloridu kyseliny (-)-S-2-(4’fluorbenzyl)oxypropionové. Ve výtěžku 68 % se získá 1,0 g produktu s teplotou tání 250 °C. [alfa]D 25 = (-) 21,9° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R, 2” R)-2-(2”-(4”’-fluorbenzyl)oxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2gCI
Užije se 0,5 g, 2,3 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 0,6 g, 3,0 mmol chloridu kyseliny (+)-R-2-(4’Fluorbenzyl)oxypropionové. Ve výtěžku 58 % se získá 0,6 g produktu s teplotou tání 128 °C. [alfa]D 25 = (-) 95,4° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R,2”S)-2-(2”-(2”’,6”’-difluorbenzyl)oxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9trimethyi-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2hCI
Užije se 1,5 g, 6,5 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 2,4 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny (-)-S-2(2’,6’-difluorbenzyl)oxypropionové. Ve výtěžku 68 % se získá 2,0 g produktu s teplotou tání 245 °C. [alfa]D 25 = (-) 272,3° (C = 1 v methanolu.
• · · • · 4 4 ♦ 4 4
4·· • 4
4 4
44·· 44
4·4· ·· ·♦ • · 4 4··
4··· 4 44 ·
4 · · 4 4 4
4 4 4 4 ·· ·· 4·· »4 4· (-)-(1 R,S”S)-2-(2”-(2”’,6”’-dichlorbenzyl)oxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan hydrochlorid, (-)-2iCI
Užije se 2,3 g, 10 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 3,2 g, 12 mmol chloridu kyseliny (-)-S-2-(2’,6’dichlorbenzyl)oxypropionové. Ve výtěžku 58 % se získá 2,8 g produktu s teplotou tání 260 °C. [alfa]D 25 = (-) 14,1° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R,S”S)-2-(2”-(2”’-methylbenzyl)oxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2jCI
Užije se 0,8 g, 3,4 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 1,4 g, 6,5 mmol chloridu kyseliny (-)-S-2-(2’methylbenzyl)oxypropionové. Ve výtěžku 55 % se získá 0,8 g produktu s teplotou tání 249 °C. [alfa]D 25 = (-) 10,9° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R, 2”S)-2-(2”-cyklohexylmethoxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochíorid, (-)-2kCI
Užije se 1,9 g, 8,2 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 2,0 g, 10 mmol chloridu kyseliny (-)-S-2-(2’cyklohexylmethoxy)propionové. Ve výtěžku 52 % se získá 1,8 g produktu s teplotou tání 249 °C. [alfajo25 = (-) 24,6° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R,2”R)-2-(2”-cyklohexylmethoxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2ICI
Užije se 1,9 g, 8,2 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl~6,7benzomorfanu, (-)-2a a 2,0 g, 10 mmol chloridu kyseliny (+)-R-2-(2’cycklohexylmethoxy)propionové. Ve výtěžku 49 % se získá 1,7 g produktu s teplotou tání 140 °C. [alfajo25 = (-) 92,2° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1R)-4’-hydroxy-2,-(5”-fenoxy)pentyl-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-2mCI
Užije se 3,0 g, 13 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 3,2 g, 15 mmol chloridu kyseliny 5fenoxypentanóvé. Ve výtěžku 44 % se získá 2,4 g produktu s teplotou tání 149 °C, [alfa]D 25 = (-) 74,6° (C = 1 v methanolu).
·· ·«·« * » · • · ··· • · · · • · · ·· ·♦· »· ·♦ * · · • · ·· • · · • · · ···· ·· ·· ·♦ ♦ · · • · · * · · · * · « ·· 99 (-)-(1 R)-4’-hydroxy-2-(2”-(2’”-fenyl)ethoxy)ethyl-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-2nCI
Užije se 2,0 g, 8,7 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 2,2 g, 11 mmol chloridu kyseliny 2fenylethoxyoctové. Ve výtěžku 48 % se získá 1,7 g produktu s teplotou tání 204 °C. [alfa]D25 = (-) 72,4° (C = 1 v methanolu). (-)-(1R)-4’-hydroxy-2-(4”-fenoxy)butyl-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-2oCI
Užije se 1,0 g, 4,3 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan, (-)-2a a 1,2 g, 6 mmol chloridu kyseliny 4fenoxymáselné. Ve výtěžku 39 % se získá 0,7 g produktu s teplotou tání 250 °C. [alfajo25 = (-) 82,8° (C = 1 v methanolu). (-)-(1R)-2-(2”-benzyloxy)ethyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-2pCI
Užije se 2,3 g, 10 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 4,3 g, 22 mmol 2-benzyloxyacetylchloridu. Ve výtěžku 62 % se získá 2,5 g produktu s teplotou tání 253 °C. [alfajo25 = (-) 78,1° (C = 1 v methanolu).
(_)_(1 R)-2-(2”-(2”’,6”’-difluorbenzyloxy)ethyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl
6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2qCI
Užije se 1,2 g, 5 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 1,1 g, 5 mmol 2-(2’,6’difluorbenzyloxy)acetylchloridu. Ve výtěžku 68 % se získá 1,5 g produktu s teplotou tání 246 °C. [alfajo25 = (-) 71,0° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R)-2-(3”-(2”’,6”’-difluorfenyl)propyl)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2rCI)
Užije se 1,9 g, 8,2 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 1,7 g, 8,3 mmol chloridu kyselinu 3-(2’,6’difluorfenyl)propionové. Ve výtěžku 46 % se získá 1,6 g produktu s teplotou tání vyšší než 250 °C. [alfajo25 = (-) 68,6° (C = 1 v methanolu).
·· ·· ·· ···* ·· ·· « · φ · · · * · · * • ··· · * ··* · ♦ · * • · · · · · · * · · · · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·♦· ·· ·*
Příklad 13 (+)-(1 R,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5-methyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (+)-5bCI a (+)-(1S,2”S)-2-(2benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (+)-5cCI
5,1 g, 17 mmol 4’-hydroxy-9-methyl-6,7benzomorfanhydrobromidu, 5aBr a 1,7 g, 17 mmol N-methylmorfolinu se rozpustí ve 20 ml DMF a roztok se zchladí na -5 °C. Pak se přidá pomalu a pokapkách roztok 3,5 g, 19 mmol kyseliny (-)-S-2benzyloxypropionové, 1,8 g, 19 mmol methylesteru kyseliny chlormravenčí a 2,0 g, 19 mmol N-methylmorfolinu ve 20 ml dichlormethanu, zchlazení rovněž na -5 °C. Směs se nechá ještě 1 hodinu reagovat při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v 60 ml dichlormethanu a roztok se extrahuje 2x 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a pak ještě 20 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po přidání malého množství etheru dojde ke krystalizaci produktu s teplotou tání 110 °C, tento produkt se odfiltruje za odsávání a rozpustí v 80 ml THF. K roztoku se přidá 0,8 g, 21 mmol lithiumaluminiumhydridu, čímž teplota stoupne na 35 °C. Směs se nechá ještě jednu hodinu reagovat a pak se přidá 25 ml vody a 25 ml 40% vinanu sodného. Organická fáze se oddělení, vodná fáze se promyje 2x 100 ml etheru, organické fáze se spojí a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml etheru, vysuší se síranem hořečnatým a etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové se vysráží hydrochlorid. Krystalky se oddělí a nechají překrystalizovat z isopropanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 17 % získá 1,1 g sloučeniny (+)-5bCI s teplotou tání 246 °C, [alfa]D 25 = (+) 11,8° (C = 1 v methanolu). Mateční louh se odpaří, volná látka se uvolní a chromatografuje na 300 g silikagelu při použití směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu v poměru 1:3. Pak se znovu vysráží hydrochlorid přidáním etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se ve výtěžku 5 % • 0
0
0000 00
0 0000
0 0 »00 získá 0,3 g sloučeniny (+)-5cCI, s teplotou tání 241 °C. [alfajo25 = (+) 52,4° (C = 1 v methanolu.
Analogickým způsobem jako v příkladu 13 je možno připravit také následující látky:
(+)-(1 R,2”S)-2-[2”-(2”’,6’”-difluorbenzyloxid)]propyl-4’-hydroxy-5methyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (+)-5dCI a (+)-(1 S,2”S)-2-(2”(2”’,6'”-difluorbenzyloxy))propyl-4’-hydroxy-5-methyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (+)-5eCI
Užije se 4,0 g, 14 mmol 4’-hydroxy-5-methyl-6,7benzomorfanhydrobromidu, 5aBr a 3,0 g, 14 mmol kyseliny (+)-R-2(2’,6’-difluorbenzyloxy)propionové. Tímto způsobem se ve výtěžku 5 % získá 0,3 g sloučeniny (+)-5dCI s teplotou tání 122 °C, [alfajo25 = (+) 20,9° (C = 1 v methanolu) a 1,8 g směsi (+)-5dCI a (+)-5eCI s teplotou tání 194 °C a ve výtěžku 30 %. [alfajo25 = (+) 42,2° (C = 1 v methanolu).
Příklad 14 (-)-(1 R)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-2-[2”-(2”’-fenoxy)ethoxy]etyl-6,7benzomorfahydrochlorid, (-)-2uCI
1,5 g, 6,5 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu, (-)-2a a 1,5 g, 7,5 mmol 2-(2-fenoxy)ethoxy-ethylchloridu se rozpustí ve 20 ml DMF a přidá se katalytické množství jodidu draselného a 1 g uhličitanu draselného. Pak se směs míchá 5 hodin při teplotě 130 °C, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml vody, extrahuje se 3x 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí, promyjí se 50 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 40 ml etheru a hydrochlorid se vysráží přidáním etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Ve výtěžku 50 % se získá 1,4 g produktu s teplotou tání 190 °C. [alfajo25 = (-) 81,1° (C = 1 v methanolu).
Analogickým způsobem jako v příkladu 14 je možno připravit ještě následující látky:
• « »4 44 4444 4« 4«
444 444 44*4
4·· 4 4 444 4 4 4 4
444 4 4 4 4 4 · 4 • 44 44 * 4 4 ··
...............
(+)-(1S)-4’-hydroxy-5,9,9-trimythyl-2-[2”-(2”’-fenoxy)ethoxy]ethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (+)-2vCI
Užije se 1,5 g, 6,5 mmol (+)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (+)-2a a 1,5 g, 7,5 mmol 2-(2fenoxy)ethoxyethylchloridu. Ve výtěžku 64 % se získá 1,8 g produktu s teplotou tání 190 °C. [alfa]o25 = (+) 81,0° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R,2”S)-2-[2”-(2”’-kyanobenzyl)oxy]propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2wCI
Užije se 0,8 g, 3,4 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 1,0 g, 3,7 mmol 2-(2’kyanobenzyl)oxypropylesteru kyseliny S-methansulfanové. Ve výtěžku 13 % se získá 0,2 g produktu s teplotou tání 234 °C.
(-)-(1 R)-2-[2”-(2’”-cyklohexyloxy)ethoxy]ethyl-4’-hydroxy-5,9,9trímethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2xCI
Užije se 1,0 g, 4,3 mmol (-)-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 1,1 g, 5,4 mmol 2-(2’cyklohexyloxy)ethoxyethylchloridu. Ve výtěžku 37 % se získá 0,7 g produktu s teplotou tání 204 °C. [alfa]D 25 = (-) 71,1° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R)-2-(2”-[2’”-(2,6-difluofenoxy)ethoxy]ethyl)-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2yCI
Užije se 2,3 g, 10 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 2,8 g, 12 mmol 2-(2’-(2,6difluorfenoxy)ethoxy)ethylchloridu. Ve výtěžku 49 % se získá 2,3 g produktu s teplotou tání 183 °C. [alfajo25 = (-) 73,3° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R)-2-[2”-(2,6-difluorfenoxy)ethyl]-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benozomorfanhydrochlorid, (-)-2zCI
Užije se 1,2 g, 5 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzorfanu, (-)-2a a 1,4 g, 9,8 mmol 2-(2,6-difluorfenoxy)ethylchloridu Ve výtěžku 14 % se získá 0,3 g produktu s teplotou tání 241 °C.
• fl ·« flfl flflfl* flfl flfl • · · flflfl · · · · ···· · · flflfl · flfl « • fl flflfl fl flflfl flfl fl • flfl flfl · flflfl· ···· flfl flfl flflfl flfl flfl (-)-(1R)-2-(2”-cyklohexyloxy)ethyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benozomorfanhydrochlorid, (-)-2aaCl
Užije se 1,2 g, 5 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 1,1 g, 6,8 mmol 2-cyklohexyethylchloridu. Ve výtěžku 41 % se získá 0,8 g produktu s teplotou tání vyšší než 250 °C. [alfa]D 25 = (-) 71,1° (C = 1 v methanolu).
(-)-(1 R)-2-[2”-(2”’-terc.-butyloxy)ethoxy]ethyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2acCI
Užije se 1,5 g, 6,4 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu, (-)-2a a 1,4 g, 7,7 mmol 2-(2’-terc.butyloxy)ethoxyethylchloridu. Ve výtěžku 30 % se získá 0,8 g produktu s teplotou tání 209 °C. [alfa]D 25 = (-) 72,4° (C = 1 v methanolu).
Příklad 15 (-)-(1 R)-5-ethyl-4’-hydroxy-9,9,-dimethyl-2-(2-(2-fenoxy)ethoxy)ethyl6,7-benzomorfanhydrochlorid, 3bCI
1,0 g, 3,4 mmol (-)-5-ethyl-4’-methoxy-9,9,-dimethyl-6,7benzomorfanu vzorce 10 se zahřívá s 20 ml 48% kyseliny bromovodíkové 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 20 ml ethanolu a roztok se znovu odpaří a tento postup se ještě jednou opakuje. Pak se odparek rozpustí ve 20 ml DMF a přidá se roztok 800 mg, 4,0 mmol 2(2-fenoxy)ethoxyethylchloridu v 10 ml DMF, katalytické množství jodidu draselného a 1 g uhličitanu draselného. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 80 °C a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.
Oparek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje 3x 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí, promyjí se 50 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 40 ml diethyletheru a přidání etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží hydrochlorid. Ve výtěžku 66 % se získá 1,0 g produktu s teplotou tání 90 °C za rozkladu.
*· ····
9 9 4 4
494 · ·
4 9 4 4 4
4 9 4 4
9 99 4 4 4 4
44 * 9 4 9 · ··* 9 49 4
4 4 4 9 4
9 4 4 4
494 44 44
Příklad 16 (-)-(1R)-4’-hydroxy-2-(2”-fenylethyl)-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-2adCI
1,0 g, 4,3 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu (-)-2a a 1,0 g, 8,3 mmol fenylacetaldehydu se rozpustí ve 20 ml methanolu, přidá se molekulové síto a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se molekulové síto odfiltruje a k filtrátu se přidá 0,6 g, 9,5 mmol kyanohydroborátu sodného a 1,2 ml ledové kyseliny octové. Směs se nechá 12 hodin stát, pak se přidá 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v malém množství acetonu a vzniklé krystalky se odfiltrují za odsávání. Ve výtěžku 56 % se získá 0,9 g produktu s teplotou tání 250 °C. [alfajo25 = (-) 80,04° (C = 1 v methanolu).
Analogickým způsobem jako v příkladu 16 je možno připravit také následující sloučeninu:
(-)-(1R)-4’-hydroxy-2-(2-fenylpropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-2aeCI
Užije se 1,0 g, 4,3 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7ebnzomorfanu, (-)-2a a 1,2 g, 8,9 mmol aldehydu kyseliny 3fenylpropionové a 0,6 g, 9,5 mmol kyanohydroborátu sodného. Ve výtěžku 48 % se získá 0,8 g produktu s teplotou tání vyšší než 250 °C. [alfa]D 25 = (-) 75,1° (C = 1 v methanolu).
Příklad 17 (-)-(1 R)-4’-hydroxy-2-[2”-(2”’-fenylamino)ethoxy]ethyl-5,9,9-trimethyl6,7-benzomorfandihydrochlorid, (-)-2aeCI2
1,3, 5,6 mmol (-)-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu, (-)-2a a 1,7 g, 5,6 mmol 2-(N-fenyl-2”-terc.butoxykarbonilamino)ethoxyethylchloridu se rozpustí v 50 ml DMF, přidá se katalytické množství jodidu draselného a 1 g uhličitanu draselného. Směs se míchá 7 hodin při teplotě 110 °C a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml vody, extrahuje se
0000 • 0 0 · 000 *0 00 * 0 · • 000 »0 00 • 0 0
0 0 · 0 ···· 00 • 0 0 00 000
0 0 00 00
3x 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí, promyjí se 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se podrobí rychlé chromatografií na 120 ml silikagelu pří použití směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu 1:1a čištěný produkt se pak míchá s 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 30 minut při teplotě místnosti. Nakonec se směs zředí 150 ml ledu a vody, promyje se 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se odloží a směs se alkalyzuje koncentrovaným amoniakem. Pak se směs extrahuje 3x 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidáním etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží hydrochlorid. Ve výtěžku 27 % se získá 0,7 g produktu s teplotou tání 112 °C. [alfa]D 25 = (-) 75,8° (C = 1 v methanolu).
Příklad 19 (-)-(1 R,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-3’-chlor-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl6,7-benzomorfanhydrochlorid, (-)-2agCI a (-)- (1R,2”S)-2-(2”benzyloxy)propyl-1’-chlor-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrochlorid, (-)-2ahCI g, 7,3 mmol (-)-(1 R,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochloridu, (-)-2bCI a 1,0 g,
7,3 mmol N-chlorsukcinimidu se uvede do suspenze v 70 ml ledové kyseliny octové a pak se směs míchá 24 hodin při teplotě místnosti, čímž se suspenze mění na roztok. Pak se směs odpaří ve vakuu, odparek se smísí se 100 ml ledově chladného roztoku 2N hydroxidu sodného a pak se směs extrahuje 3x 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Pak se odparek chromatografuje na 180 g silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 5:1. Příslušné frakce se odpaří a odparky se rozpustí
0« 0« 00 0000 00 00 000 0 0 0 0000
000 0 0 000 0 0 0 0 • 0 000 0 000 00 0
00 00 « 0000 0000 00 00 000 00 <*0 v 15 ml acetonu, načež se přidáním etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové vysráží příslušný hydrochlorid. Tímto způsobem se ve výtěžku 12 % získá 0,4 g sloučeniny (-)-2agCI s teplotou tání 204 °C, [alfa]o25 = (-) 21,5° (C = 1 v methanolu) a ve výtěžku 18 % se získá 0,6 g sloučeniny (-)-2ahCI s teplotou tání 258 °C, [alfa]o25= (-) 4,6° (C = 1 v methanolu).
Dále budou uvedeny příklady farmaceutických prostředků, které jako svou účinnou složku obsahují deriváty podle vynálezu:
Tablety:
Účinná látka vzorce I 20 mg
Stearan hořečnatý 1 mg
Laktosa 190 mg
Injekční roztok:
Účinná látka vzorce I 0,3 mg
Chlorid sodný 0,8 g
Benzalkoniumchlorid 0,01 mg
Voda pro injekční podání do 100 ml
Podobný roztok je vhodný také pro aplikaci na nosní sliznici ve formě kapek nebo postřiku nebo také ve formě aerosolu s velikostí částic v rozmezí 2 až 6 pm tak, aby se částice dostaly až do plic.
Roztok pro ínfuzi
Roztok xylitu s koncentrací 5 % hmotnostních, obsahující účinný derivát podle vynálezu např. v množství 2 mg/ml se upraví přidáním pufru s octanem sodným na pH přibližně 4.
Tyto roztoky, určené pro ínfuzi mohou obsahovat deriváty obecného vzorce I v koncentraci 0,001 až 20, s výhodou 0,001 až 10 % hmotnostních, zvláště výhodná koncentrace účinné látky je v rozmezí 0,01 až 5 % hmotnostních.
···
Kapsle, určené k inhalaci
Účinný derivát obecného vzorce I se plní do kapslí v mikronizované formě při velikosti částic v rozmezí 2 až 6 pm, popř. v přítomnosti mikronizovaného nosiče, např. laktózy. Pro toto použití jsou vhodné kapsle z tvrdé želatiny. K inhalaci se užívají příslušné přístroje. Každá kapsle může obsahovat např. 0,2 až 20 mg účinné látky a 0 až 40 mg laktózy.
Aerosol pro inhalaci
Účinná složka obecného vzorce I 1 díl
Sojový lecithin 0,2 dílu
Směs hnacích plynů do 100 dílů
Zastupuje:
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-olové deriváty obecného vzorce I kdeX znamená jednoduchou chemickou vazbu, -0-, alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylenový můstek o 1 až 8 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem a popř. obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v libovolné poloze,R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo fenyl,R2 znamená atom vodíku nebo methyl,R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, methyl nebo methoxyskupinu,R4 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R5 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R6 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R7 znamená terc.-butyl, cyklohexyl nebo fenyl, popř. substituovaný skupinami R9 a R10, které mohou být stejné nebo odlišné nebo znamená skupinu vzorceR8 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,Z znamená atom síry, NH nebo atom kyslíku, • ·R9 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu,R10 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu, popř. ve formě jednotlivých optických izomerů, jejich směsí nebo jednotlivých enanciomerů nebo racemátů, ve volné formě nebo ve formě odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
- 2. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená O-alkylenový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku nebo některou ze skupin -O-CH2-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-NH-,R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo fenyl,R2 znamená atom vodíku nebo methyl,R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinu, methyl nebo methoxyskupinu,R4 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R5 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R6 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R7 znamená terc.-butyl, cyklohexyl nebo fenyl, popř. substituovaný skupinou kde R9 a R10 mohou být stejné nebo odlišné,R8 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,Z znamená atom kyslíku, NH nebo atom síry,R9 z namená atom vodíku, methyl, atom fluoru, choru, bromu nebo methoxyskupinu,R10 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, choru, bromu nebo methoxyskupinu, • Β •ΒΒΒ Β Β popř. ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enanciomerů nebo racemátů, ve volné formě nebo ve formě odpovídajících adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 3. Deriváty obecné vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená jednoduchou chemickou vazbu, -0-, alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylenový můstek o 1 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětvěným řetězcem, popř. obsahující na libovolném místě 1 nebo 2 atomy kyslíku, s výhodou jde o O-alkylenovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-NH-,R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo fenyl,R2 znamená atom vodíku nebo methyl,R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, methyl nebo methoxyskupinu,R4 a R5 nezávisle znamenají vodík nebo methyl, avšak alespoň jedna z těchto skupin znamená methyl,R6 znamená vodík, methyl nebo ethyl,R7 znamená terc.-butyl, cyklohexyl nebo fenyl, popř. substituovaný skupinou vzorce kde R9 a R10 mohou být stejné nebo odlišné,R8 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,Z znamená atom kyslíku, NH nebo atom síry,R9 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methoxyskupinu,R10 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methoxyskupinu, popř. ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enanciomerů nebo racemátů, popř. ve formě volných látek nebo odpovídajících adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.• ·
- 4. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (-)(1 R,2”S)-2-(2”-benzyloxy)propyl-4’-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan ve volné formě nebo ve formě odpovídající adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 5. Derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (-)(1 R,2”S)-2-[2”-(2”’,6”’-difluorbenzyl)oxy]propyl-4’-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan ve volné formě nebo ve formě odpovídajících adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 6. Způsob výroby derivátů obecného vzorce 5 podle nároku 1, vyznačujícím se tím, že sea) nechá reagovat o-methoxychiorbenzylchlorid vzorce 20 s benzylpyridiniumbromidem vzorce 21 za vzniku tetrahydropyridinu vzorce 22b) tetrahydropyridinový derivát vzorce 22 se převede na Nbenzylbenzomorfanový derivát vzorce 23 • · •φ ···· ·· • « · · • · · · · · • · · · · · • · · · · ·· · ·· · *c) dusík aminoskupiny se debenzyluje za vzniku mothoxybenzomorfanového derivátu vzorce 24d) fenolether vzorce 24 a benzomorfanový derivát vzorce 5 se izolují.
- 7. Způsob výroby norbenzomorfanu obecného vzorce I podle nároku 1I • · · ·· · φ · • ··· • · kdeX znamená jednoduchou chemickou vazbu, -0-, alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylenový můstek o 1 až 8 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem a popř. obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v libovolné poloze,R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo fenyl,R2 znamená atom vodíku nebo methyl,R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, methyl nebo methoxyskupinu,R4 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R5 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R6 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R7 znamená terc.-butyl, cyklohexyl nebo fenyl, popř. substituovaný skupinami R9 a R10, které mohou být stejné nebo odlišné nebo znamená skupinu vzorceR8 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,Z znamená atom síry, NH nebo atom kyslíku,R9 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu,R10 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu, vyznačující se tím, že sea) benzylkyanid obecného vzorce 32, v němž R30 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku podrobí Reformatskyho reakci spolu s esterem halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce 33, v němž R40 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl v přítomnosti alkylhalogensilanu, s výhodou trialkylchlorsilanu a zvláště výhodně trimethylchlorsilanu a práškového zinku v inertním rozpouštědle, s výhodou v etheru nebo halogenovaném uhlovodíku a zvláště999999 9 ·· ·· • · · ·9 9 99 9 • · · · ·9 9 9 9 •999 99 dichlormethanu a v přítomnosti redukčního činidla, selektivního pro iminoskupinu, s výhodou v přítomnosti alkylhydroborátu alkalického kovu a zvláště kyanohydroborátu sodného a výsledný esterový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce 34 se izoluje.,P,b) esterový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce 34 se podrobí Michaelově adiční reakci spolu s esterem kyseliny akrylové, kde alkoholová složka R50 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl, reakce se provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, s výhodou v alkanolu a zvláště výhodně v ethanolu a výsledný produkt obecného vzorce 35 se izoluje.·· ·· ** ··«· • · • φ φ · φ• · • · « φφφ • · · • · φ • · · · φ · • φφc) takto získaný diesterový derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce 35 se v inertním rozpouštědle, s výhodou v alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku a zvláště výhodně v toluenu v přítomností alkalické sloučeniny, zvláště alkoxidu alkalického kovu, s výhodou v přítomnosti terc.-butoxidu draselného podrobí Dieckmannově kondenzaci esterů a výsledný piperidonový derivát obecného vzorce 36 se izoluje35 36d) piperidonový derivát vzorce 36 se zmýdelní v kyselém nebo alkalickém prostředí, s výhodou v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo anorganické kyseliny, zvláště výhodně v hydroxidu sodném v polárním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a vody, zvláště ve směsi ethanolu a vody za současného zahřívání za vzniku odpovídajícího piperidonového esterového derivátu obecného vzorce 37, který se dekarboxyluje, izoluje a popř. převede působením kyseliny na odpovídající adiční sůl s kyselinou.Μ ···<• · • ··· ·· <» «♦ • «· • · · • · · •» ·Η Ο «· ♦ · • ·»· ♦· ·♦· s50ΟΟe) takto získaná směs stereoizomerů se v případě potřeby, popř. po uvolnění jednotlivých enanciomerů ze soli rozpustí v inertním reakčním prostředí, načež se tvorbou solí s vhodnou organickou kyselinou oddělí požadované stereoizomery ve formě adiční soli s opticky aktivní kyselinou o38” • 0 00000 0 ♦ 000 ♦· 00 •00 0 • 000 0 • · 0 0 0 • · 0 0 »000 ·0 _ ·· 00 • · 0 00 0 0 0 • * · · · « * · 0 0 · ·♦· ·· ·«f) takto získané čisté stereoizomery vzorce 38’ nebo 38” nebo směs izomerů vzorce 38 se podrobí po uvolnění z adiční soli v inertním rozpouštědle působením Wittigova reakčního činidla, které obsahuje skupinu CH2= nebo CH3-CH=, s výhodou působení ethyltrifenylfosfoniumhalogenidu nebo methyltrifenylfosfoniumhalogenidu, zvláště výhodně působením methyltrifenylfosfoniumbromidu nebo ethyltrifenylfosfoniumbromidu v přítomnosti alkalicky reagující sloučeniny, jako alkoxidu alkalického kovu, s výhodou terc.-butoxidu draselného v inertním reakčním prostředí, zvláště v cyklickém etheru, zvláště výhodně tetrahydrofuranu Wittigově reakci a reakční produkt vzorce 39 nebo odpovídající stereoizomery se izolují, popř. ve formě své adiční soli s kyselinoug) alken vzorce 39, získaný Wittigovou reakcí, se popř, nejprve uvolní ze své adiční soli s kyselinou a volná baze vzorce 39 se pak rozpustí v organickém rozpouštědle, s výhodou v halogenovaném uhlovodíku a zvláště v dichlormethanu a pak se podrobí formylační reakci působením formylačního činidla, s výhodou n-butylmravenčanu na atomu dusíku piperidinové skupiny a izoluje se reakční produkt vzorce 40 nebo odpovídající stereoizomery,CH2 popř. chch2h) takto získaná formylovaná sloučenina vzorce 40, popř. odpovídající stereoizomer se rozpustí spolu s anorganickou kyselinou nebo Lewisovou kyselinou, s výhodou spolu s chloridem hlinitím v inertním rozpouštědle, s výhodou v halogenovaném uhlovodíku a zvláště dichlormethanu a výsledný cyklizační produkt vzorce 41 se izolujei) benzomorfanový derivát, který je produktem cyklizační reakce se rozpustí v polárním rozpouštědle, s výhodou v alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku a zvláště v n-propanolu a pak se nechá reagovat s • · 9 99 99 9 • 999 ·« 99 • 9 ·« • · 9 • ·♦· • · 9 9 • · · •999 99 • 99 99999 9 9 •9 9 •9 9 kysele reagující sloučeninou, s výhodou s vodným roztokem anorganické kyseliny a zvláště s koncentrovaným roztokem kyseliny solné a výsledný deformylovaný norbenzomorfan vzorce 42 se izoluje, popř. ve formě své adiční soli s kyselinouj) v případě, že ještě nedošlo k oddělení jednotlivých stereoizomerů, rozdělí se stereoizomery známým způsobem v tomto stupni a po uvolnění benzomorfanové baze se sloučenina štěpí působením fenoletheru a kysele reagující sloučeniny, s výhodou anorganické kyseliny a zvláště kyseliny bromovodíkové a izoluje se produkt štěpení vzorce 43 ' »4 ♦ 4 44444 4 * 4444444444 • 4 44 44 4 •• 44 4444 • · 44 4 « • 4 4 • · 4k) produkt štěpení vzorce 43 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Z-CHRg-R’, kde Z znamená odštěpitelnou skupinu, substituovatelnou sekundárním dusíkem aminu, s výhodou jde o atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu nebo o zbytek organického sulfonátu, s výhodou trifluormethansulfonátu a R’ znamená skupinu -CR1R2XR7, nebo se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce YC(O)R’, kde Y znamená odštěpitelnou skupinu, substituovanou sekundárním atomem dusíku aminu, s výhodou atom halogenu, jako chloru, bromu, jodu nebo zbytek organického sulfonátu, s výhodou trifluormethansulfonátu a R’ znamená skupinu -CR1R2XR7, načež se výsledná karbonylová sloučenina redukuje na sloučeninu (-)-2xx, uvedenou svrchu ··0· 00000 « 00 0 ··· • 0 · • 0 000 000 • 0 0 0 • 0 0 00 0 0 00 0 0 00· 0t0 *0 ♦··0 0 00 0 0 •000 00 nebo se nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce HC(O)-R’, kde R’ znamená skupinu -CR1R2 *XR7 a výsledná Schiffova baze vzorce 26 se redukuje na sloučeninu vzorce (-)~2xxHC(O)-R*-►I) popř. se v rámci elektrofilní substituce zavede skupina R (-)-2xx ♦· 44 • 4 » • ··» * 4 φ •44 ••44 44 *· 4444 • 4 4 ·4· ·· 444
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kromě pomocných látek a nosičů derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m, že má formu, vhodnou pro podání infuzí.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se t í m, že obsahuje 0,001 až 20 % hmotnostních účinnné látky, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9,vyznačující se t í m, že obsahuje 0,001 až 10 % hmotnostních účinné látky, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se t í m, že obsahuje 0,001 až 5 % hmotnostních účinné látky, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
- 13. Použití derivátů obecného vzorce IR' kdeX znamená jednoduchou chemickou vazbu, -O-, alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylenový můstek o 1 až 8 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem a popř. obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v libovolné poloze, ·· ···· φ φ • ··· • · • · » *♦· • · ·R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo fenyl,R2 znamená atom vodíku nebo methyl,R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, methyl nebo methoxyskupinu,R4 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R5 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R6 znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl,R7 znamená terc.-butyl, cyklohexyl nebo fenyl, popř. substituovaný skupinami R9 a R10, které mohou být stejné nebo odlišné nebo znamená skupinu vzorceR8 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,Z znamená atom síry, NH nebo atom kyslíku,R9 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu,R10 znamená atom vodíku, methyl, atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu, jako blokátoru sodíkových kanálů.
- 14. Použití derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení nedostatečného zásobení mozku krví různého původu, k léčení neurodegenerativních onemocnění, status epilepticus, hypoglykemie, hypoxie, anoxie, úrazů mozkové tkáně, edém mozku, mozkové mrtvice, perinatálního dušení, amiotrofní laterální sklerózy, Huntingtonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, bipolárních poruch, cyklofrenie, sníženého krevního tlaku, srdečního infarktu, poruch srdečního rytmu, angíny pectoris a bolestivých stavů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19740110A DE19740110A1 (de) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000894A3 true CZ2000894A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ296909B6 CZ296909B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=7842134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000894A CZ296909B6 (cs) | 1997-09-12 | 1998-09-09 | 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-olové deriváty |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6455538B1 (cs) |
| EP (1) | EP1015433B1 (cs) |
| JP (1) | JP3827528B2 (cs) |
| KR (1) | KR100601008B1 (cs) |
| CN (1) | CN1166640C (cs) |
| AR (1) | AR017095A1 (cs) |
| AT (1) | ATE267811T1 (cs) |
| AU (1) | AU751036B2 (cs) |
| BG (1) | BG64418B1 (cs) |
| BR (1) | BR9812443A (cs) |
| CA (1) | CA2302347C (cs) |
| CO (1) | CO5011117A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296909B6 (cs) |
| DE (2) | DE19740110A1 (cs) |
| DK (1) | DK1015433T3 (cs) |
| EE (1) | EE04398B1 (cs) |
| ES (1) | ES2222612T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980502B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0004588A3 (cs) |
| ID (1) | ID24173A (cs) |
| IL (1) | IL134572A (cs) |
| MY (1) | MY120550A (cs) |
| NO (1) | NO315650B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ503710A (cs) |
| PE (1) | PE122899A1 (cs) |
| PL (1) | PL198486B1 (cs) |
| PT (1) | PT1015433E (cs) |
| RS (1) | RS49888B (cs) |
| RU (1) | RU2218334C2 (cs) |
| SA (1) | SA98190765B1 (cs) |
| SK (1) | SK284670B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000697T2 (cs) |
| TW (1) | TW505645B (cs) |
| UA (1) | UA61973C2 (cs) |
| UY (2) | UY25175A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999014199A1 (cs) |
| YU (1) | YU12000A (cs) |
| ZA (1) | ZA988285B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
| DE19957156A1 (de) * | 1999-11-27 | 2001-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6355652B1 (en) | 1999-11-27 | 2002-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10204276A1 (de) * | 2002-02-02 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6683089B2 (en) | 2002-02-02 | 2004-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols |
| DE10223783A1 (de) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Formulierung zur parenteralen Applikation eines Na-Kanal-Blockers |
| US6828311B2 (en) | 2002-05-29 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker |
| US20040019075A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New formulation for the parenteral application of crobenetine |
| US20030235576A1 (en) * | 2002-06-15 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New drug combinations for the treatment of ischaemic conditions |
| DE10226814A1 (de) * | 2002-06-15 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung ischämischer Zustände |
| NZ567540A (en) | 2005-12-22 | 2010-07-30 | Newron Pharm Spa | 2-Phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
| DK2155663T3 (en) | 2007-06-15 | 2018-01-22 | Newron Pharm Spa | SUBSTITUTED 2- [2- (PHENYL) ETHYLAMINO] ALKANAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SODIUM AND / OR CALCIUM CHANNEL MODULATORS |
| HUE030031T2 (en) | 2011-06-27 | 2017-04-28 | Newron Pharm Spa | Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2828039A1 (de) * | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4208523A (en) | 1978-11-30 | 1980-06-17 | Sterling Drug Inc. | 11-Lower-alkyl-, 11-phenyl-lower-alkyl- and 11-cyclo-lower-alkyl-lower-alkyl-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines |
| US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
| DE4121821A1 (de) | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19528472A1 (de) | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1997
- 1997-09-12 DE DE19740110A patent/DE19740110A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-08 PE PE1998000847A patent/PE122899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 HU HU0004588A patent/HUP0004588A3/hu unknown
- 1998-09-09 AT AT98950009T patent/ATE267811T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 EE EEP200000129A patent/EE04398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 KR KR1020007002562A patent/KR100601008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 UA UA2000042088A patent/UA61973C2/uk unknown
- 1998-09-09 ID IDW20000461A patent/ID24173A/id unknown
- 1998-09-09 PT PT98950009T patent/PT1015433E/pt unknown
- 1998-09-09 CN CNB988090155A patent/CN1166640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 BR BR9812443-9A patent/BR9812443A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 RS YUP-120/00A patent/RS49888B/sr unknown
- 1998-09-09 TR TR2000/00697T patent/TR200000697T2/xx unknown
- 1998-09-09 CA CA002302347A patent/CA2302347C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 SK SK334-2000A patent/SK284670B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 PL PL339061A patent/PL198486B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 AU AU96242/98A patent/AU751036B2/en not_active Ceased
- 1998-09-09 RU RU2000109358/04A patent/RU2218334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 JP JP2000511750A patent/JP3827528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 ES ES98950009T patent/ES2222612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 EP EP98950009A patent/EP1015433B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 IL IL13457298A patent/IL134572A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 UY UY25175A patent/UY25175A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 WO PCT/EP1998/005734 patent/WO1999014199A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-09 NZ NZ503710A patent/NZ503710A/xx unknown
- 1998-09-09 DK DK98950009T patent/DK1015433T3/da active
- 1998-09-09 DE DE59811477T patent/DE59811477D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 CZ CZ20000894A patent/CZ296909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 ZA ZA988285A patent/ZA988285B/xx unknown
- 1998-09-10 TW TW087115042A patent/TW505645B/zh active
- 1998-09-10 CO CO98052134A patent/CO5011117A1/es unknown
- 1998-09-10 MY MYPI98004142A patent/MY120550A/en unknown
- 1998-09-11 AR ARP980104530A patent/AR017095A1/es active Pending
- 1998-09-11 HR HR980502A patent/HRP980502B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 SA SA98190765A patent/SA98190765B1/ar unknown
-
1999
- 1999-03-22 UY UY25439A patent/UY25439A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-02 YU YU12000A patent/YU12000A/sh unknown
- 2000-03-09 BG BG104232A patent/BG64418B1/bg active Active
- 2000-03-10 NO NO20001288A patent/NO315650B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 US US09/523,473 patent/US6455538B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60112064T2 (de) | Benzoamid-piperidin verbindungen als substanz p-antagonisten | |
| US5354758A (en) | Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists | |
| US4268673A (en) | 5-Unsubstituted-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphans | |
| AU2001248982B2 (en) | Phenylethylamines and condensed rings variants as prodrugs of catecholamines, and their use | |
| NO178187B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser | |
| CZ2000894A3 (cs) | 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-olové deriváty | |
| LU86435A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2000500782A (ja) | 腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用 | |
| RU2167868C2 (ru) | Способ получения норбензоморфана | |
| NZ195329A (en) | 6,7-benzomorphan derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0064685A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US5180733A (en) | Biogenic amine uptake inhibitors | |
| KR20020058042A (ko) | 치환된1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신 및약제로서의 이의 용도 | |
| JPS6212221B2 (cs) | ||
| MXPA01008507A (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, method for producing them and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090909 |