SK283400B6 - Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuránu, spôsob ich výroby, kompozície obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov ako liečiva - Google Patents
Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuránu, spôsob ich výroby, kompozície obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov ako liečiva Download PDFInfo
- Publication number
- SK283400B6 SK283400B6 SK1418-98A SK141898A SK283400B6 SK 283400 B6 SK283400 B6 SK 283400B6 SK 141898 A SK141898 A SK 141898A SK 283400 B6 SK283400 B6 SK 283400B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- carbon atoms
- addition salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
Abstract
Opisujú sa substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuránu všeobecného vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceuticky prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy, v ktorých majú n, R1, R2 a X, významy definované v patentových nárokoch. Deriváty všeobecného vzorca (I) a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty sa môžu použiť ako terapeutické činidlá na liečenie alebo prevenciu CNS chorôb, kardiovaskulárnych chorôb alebo gastrointestinálnych chorôb. Tiež je opísaný spôsob výroby týchto derivátov.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov substituovaného tetracyklického tetrahydrofuránu, majúcich antipsychotickú, kardiovaskulárnu a gastrokinetickú účinnosť, a ich prípravy . Vynález sa takisto týka kompozícií obsahujúcich tieto deriváty a takisto ich použitia ako liečiva.
Doterajší stav techniky
Článok Monkovica a kol. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403 až 107) opisuje syntézu kyseliny (±)-3,3a,8,12b-tetrahydro-V-metyl-27/-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]fúrán-2-metánamínoxalovej. Uvedená zlúčenina sa syntetizovala ako potenciálne antidepresívum, ale ukázalo sa, že tento konkrétny derivát tetrahydrofurfurylamínu sa pri dávke 300 mg/kg ako antidepresívum inaktivuje.
Zlúčeniny s podobnou štruktúrou sú opísané v patente US 4 145 434, publikovanom 20. marca 1979 a zahrnujú deriváty dibenzo(cyklohepta-, oxepino-, tiepino-jpyrolidínu a takisto deriváty dibenzopyrolidinoazepínu, ktoré majú CNS-depresívne antihistamínové a antiserotonínové účinky. Tieto zlúčeniny sa štruktúrne líšia prítomnosťou tetrahydrofuránového kruhu namiesto pyrolidínového kruhu a ďalej sú rozlíšiteľné zhodnotiteľnými farmakologickými vlastnosťami, predovšetkým tým, že u potkanov potláčajú účinky indukované mCPP (metachlorofenylpiperazínom).
Podstata vynálezu
Vynález sa týka substituovaných tetracyklických derivátov tetrahydrofuránu všeobecného vzorca (I)
kde:
n značí nulu, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;
R1 a R2 každý nezávisle značí atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, môžu tvoriť morfolinylový kruh alebo radikál všeobecného vzorca (c) alebo (e):
R13 ^(CHjra
(c) (e) v ktorých:
m značí nulu, 1, 2, alebo 3;
R13 a R14 každý nezávisle značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu; alebo
R17 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu;
X značí CR6R7, atóm kyslíka; kde
R6 a R7 nezávisle značia atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
arylová skupina značí fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú 1, 2 alebo 3 substituentmi zvolenými z atómu halogénu, hydroxyskupinu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a halogénmetylovej skupiny;
a ich .'V-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ a stereochemicky izomérna forma, za predpokladu, že substituovaným tetracyklickým derivátom tetrahydrofuránu nie je (+)3,3a,8,12-b-tetrahydro-7V-metyl-2//-dibenzo[3,4:6,7] cykloheptafl, 2-b]fúrán-2-metánamín kyseliny oxalovej.
V predchádzajúcej definícii výraz „alkylová skupina“ s 1 až 6 atómami uhlíka definuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom a s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, 1,1-dimetyletylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu; výraz „alkándiylová skupina so 4 až 5 atómami uhlíka“ definuje dvojvalenčné nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym a rozvetveným reťazcom a so 4 až 5 atómami uhlíka, napríklad 1,4-butándiylovú skupinu, 1,5-pentándiylovú skupinu; výraz „halogénskupina je generickým výrazom pre fluórskupinu, chlórskupinu, brómskupinu a jódskupinu. Výraz „monokyanometylén“ je označením radikálu so všeobecným vzorcom =CHCN a výraz „dikyanometylén“ označuje radikál so všeobecným vzorcom =C(CN)2. Výraz „halogénmetylová skupina“ zahrnuje mono-, di- a trihalogcnmetylovú skupinu. Príkladom halogénmetylovej skupiny sú fluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina a predovšetkým trifluórmetylová skupina. V prípade, keď R6 alebo R7 spoločne tvoria dvojvalenčný radikál so všeobecným vzorcom -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CHj)4-, -(CH2)j-, -O-(CH2)2-O, -O-(CH2)3-O, sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) spirozlúčeninami.
Uvedené farmaceutický prijateľné adičné soli zahrnujú terapeuticky účinné netoxické bázické a kyselinové adičné soľné formy, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) schopné tvoriť. Kyselinovú adičnú soľnú formu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktorá sa vyskytuje vo svojej voľnej forme ako báza, je možné získať ošetrením voľnej bázickej formy zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vhodnou kyselinou, akou je anorganická kyselina, napríklad kyselina halogenovodíková, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; alebo organická kyselina, napríklad kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propánová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malónová, kyselina sukcínová, kyselina maleínová, kyselina fúmarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) obsahujúce kyselinové proteíny je možné previesť na ich terapeuticky účinné netoxické bázy, to znamená kovové alebo amínové adičné soľné formy, ošetrením vhodnou organickou alebo anorganickou bázou. Vhodné bázické formy zahrnujú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad lítia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika a pod., soli s organickými bázami, napríklad benzatínové, N-metyl-D-glukamínové, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, napríklad arginínom, lyzínom a pod. Uvedené soľné formy je možné naopak prevádzať na voľné formy ošetrením vhodnou bázou alebo kyselinou.
Výraz „adičná soľ“, ako je už použitý, takisto zahrnuje solváty, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a takisto ich soli schopné tvoriť. Týmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
V-oxidové formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) zahrnujú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých je jeden alebo niekoľko dusíkových atómov zoxidovaných na tzv. ,,.V-oxid“, predovšetkým tie V-oxidy, v ktorých je dusík, nesúci substituenty R1 a R2, Λ'-oxidovaný.
Výraz „stereochemicky izoméme formy“, ako jc tu uvedený, definuje všetky možné izoméme formy, v ktorých sa môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) nachádzať. Ak nie je stanovené niečo iné, chemické označenie zlúčenín označuje zmes a predovšetkým racemickú zmes, všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, pričom uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. Všeobecný vzorec (I) zahrnuje všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a zmesi týchto foriem.
Číslovanie tetracyklického kruhového systému, ktorý je prítomný v zlúčeninách so všeobecným vzorcom (1), ako je definovaný názvoslovím chemických abstraktov, je znázornené vo všeobecnom vzorci (ľ)
(ľ)
Zlúčeniny (I) majú aspoň tri asymetrické stredy, konkrétne na uhlíkovom atóme 2, uhlíkovom atóme 3a a uhlíkovom atóme 12b. Uvedené asymetrické stredy a všetky ďalšie asymetrické stredy, ktoré môžu byť prítomné, sú označené indexmi R a S.
Ak je v zlúčeninách so všeobecným vzorcom (I) prítomný monokyanometylénový zvyšok, potom môže mať Ealebo Z-konfiguráciu.
Substituenty na uhlíkových atómoch 3a a 12b, to znamená atóm vodíka alebo R5, môžu mať cis alebo trans konfiguráciu. Pri stanovení uvedenej cis alebo trans konfigurácie nie sú atómy uhlíka 3b a 12a považované za relevantné substituenty, pretože obidva sú súčasťou rovnakého kruhového systému. Ak sa stanoví konfigurácia uhlíkových atómov 3a a 12b, potom je možné uvažovať o substituente na uhlíkovom atóme 3a a uhlíkovom atóme 12b. Môžu byť na rovnakej strane roviny, určenej tetrahydrofuranylovým kruhom. V tomto prípade je konfigurácia označená ako cis; v prípade, že sa nenachádzajú na rovnakej strane tejto roviny, je konfigurácia označená ako trans. Je výhodné, ak sú obidva substituenty na uhlíkových atómoch 3a a 12b atómy vodíka a ak sa každý z nich nachádza na inej strane roviny určenej tetrahydrofuranylovým kruhom, to znamená ak majú trans konfiguráciu.
Výraz „zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I)“, ak bude použitý v nasledujúcej časti prihlášky vynálezu, bude vždy zahrnovať takisto farmaceutický prijateľnej adičnej soli, stereoizomérne formy a takisto N-oxidové formy.
Určitá skupina zlúčenín zahrnuje zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých R13, R14, R15 a R16 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Veľmi sú zaujímavé tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktoré neznamenajú 3,3a,8.12b-tetrahydro-A'-metyl-2//-dibenzo|3.4:6,7]cyklohepta[1.2-b]furán-2-metánamín.
Zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých tak R1, ako aj R2, znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria morfolínový kruh; radikál so všeobecným vzorcom (c), predovšetkým radikál so všeobecným vzorcom (c), v ktorom m znamená 2, R13 znamená atóm vodíka a R14 znamená arylovú alebo arylkarbonylovú skupinu, alebo radikál so všeobecným vzorcom (e), predovšetkým radikál so všeobecným vzorcom (e), v ktorom R17 znamená arylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ešte ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých X znamená CR6R7 alebo atóm kyslíka.
Výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých tak R1, ako aj R2, znamená metylovú skupinu a n znamená 1.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých p znamená 1 a R3 znamená halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne halogénskupinu.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom q znamená 1 a R4 znamená halogénskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne halogénskupinu.
Ešte ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých p, q a r znamenajú nulu.
Výhodnejšími zlúčeninami sú tie výhodné zlúčeniny, v ktorých r znamená nulu a atómy vodíka na uhlíkových atómoch 3a a 12b majú trans konfiguráciu.
Najvýhodnejšími zlúčeninami sú 3,3a,8,12b-tetrahydro-iV,A'-dimetyl-2//-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metánamín; jeho stereochemicky izoméme formy a farmaceutický prijateľné adičné soli a N-oxidové formy, výhodne tie izomérne formy, v ktotých majú atómy vodíka na uhlíkových atómoch 3a a 12b trans konfiguráciu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je možné bežne pripraviť V'-alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (II) medziproduktom so všeobecným vzorcom (III), v ktorom W znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad halogénskupinu. V medziproduktoch (II) a (III), sú R1 a R3, n, p, q, r a X definované rovnako ako v zlúčeninách so všeobecným vzorcom (I). Túto tV-alkyláciu je možné bežne uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, napríklad v metanole, metylizobutylketóne, /V./V-dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide a prípadne v prítomnosti vhodnej bázy. Miešanie a zvýšené teploty, napríklad refluxná teplota, môžu reakciu urýchliť. Alternatívne je možné uvedené N-alkyláciu takisto uskutočňovať pri použití postupu opísaného Monkovicom a kol. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403 - 407), ktorý zahrnuje použitie nalakovanej reakčnej nádoby.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je možné takisto previesť na ďalšie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) použitím v danom odbore známych transformačných reakcií. Napríklad
a) zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý’ sú naviazané, tvoria radikál so všeobecným vzorcom (b), je možné previesť na príslušný primárny amín ošetrením hydrazínom alebo vodným roztokom alkálie;
b) zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R1 a R2 znamenajú trifluórmetylkarbonylovú skupinu, je možné previesť na príslušný primárny alebo sekundárny amín hydrolýzou vodným roztokom alkálie;
c) zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R1 a R2 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, je možné hydrolyzovať na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), v ktorej R1 alebo R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou;
d) zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), v ktorej tak R1, ako aj R2 znamená atóm vodíka, je možné mono- alebo di-A-alkylovať na príslušnú amínovú formu;
e) zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), v ktorej tak R1, ako aj R2 znamená atóm vodíka, je možné .'V-acylovať na príslušný amid;
f) zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), ktorá obsahuje alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, je možné hydrolyzovať na príslušnú karboxylovú kyselinu.
Okrem toho zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých X je iné ako S, môžu byť prevedené na iV-oxidové formy, pri použití v danom odbore známych postupov na prevedenie troj väzbového dusíka na jeho Λ’-oxidovú formu. Táto /V-oxidačná reakcia sa môže bežne uskutočňovať uvedením východiskového materiálu so všeobecným vzorcom (I) do reakcie s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo peroxidy alkalických zemín, napríklad peroxid sodíka, peroxid draslíka; vhodné organické peroxidy, ktoré môžu obsahovať napríklad peroxykyseliny, akými sú napríklad kyselina benzénkarboperoxová alebo kyselina benzénkarboperoxová substituovaná halogénskupinou, napríklad kyselina 3-chlórbenzénkarboperoxová, kyseliny peroxoalkánové, napríklad kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad íerc.-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol a pod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) je možné získať aplikáciou v danom odbore známych postupov. Diastereoméry je možné separovať fyzikálnymi metódami, napríklad selektívnou kryštalizáciou a chromatografickými technikami, napríklad protiprúdovou distribučnou kvapalinovou chromatografiou a pod.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktoré boli pripravené opísanými spôsobmi, predstavujú bežne racemické zmesi enantiomérov, ktoré je možné od seba separovať použitím v danom odbore známych rezolučných postupov. Racemické zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktoré sú dostatočne kyslé, je možné previesť na príslušné diastereoméme soľné formy uvedením do reakcie s vhodnou chirálnou kyselinou, respektíve s vhodnou chirálnou bázou. Uvedené diastereomérne soľné formy sa potom separujú, napríklad pomocou selektívnej alebo frakčnej kryštalizácie a enantioméry sa izolujú pomocou alkálie alebo kyseliny. Alternatívny spôsob separácie enantiomémych foriem zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) zahrnuje kvapalinovú chromatografiu, využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvcdcnc čistc stcrcochcmicky izomeme formy môžu byť takisto odvodené z príslušných čistých stereoizomérnych foriem príslušných východiskových materiálov pri predpoklade, že reakcia prebieha stereošpecificky. V prípade, že je požadovaný stereizomér, je výhodné uvedenú zlúčeninu syntetizovať stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú prednostne používať enantiomericky čisté východiskové materiály.
Uvedené medziprodukty sú buď komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené v danom odbore známymi postupmi. Medziprodukty so všeobecným vzorcom (III) je možné pripraviť pri použití postupu opísaného Monkovicom a kol. (J. Med. Chem. (1973) 16(4), str. 403 - 407).
Alternatívne je možné medziprodukty so všeobecným vzorcom (III), v ktorých n znamená 1 a r znamená 0, čo sú medziprodukty reprezentované so všeobecným vzorcom (ΙΠ-a), takisto pripraviť reakciou epoxidového derivátu so všeobecným vzorcom (IV) z Grignardovým reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (V), v ktorom X vhodne znamená halogénskupinu, ktorá poskytuje medziprodukt so všeobecným vzorcom (VI), ktorý je možné potom cyklizovať v danom odbore známymi metódami, napríklad metódou opísanou Monkovicom a kol.
Epoxidy so všeobecným vzorcom (IV) je možné pripraviť v danom odbore známymi postupmi, napríklad peroxidáciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (VII) vhodným peroxidom, napríklad kyselinou m-chlórperbenzoovou.
/===\ peroxid
(VID
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú afinitu k 5-HT2 receptorom, predovšetkým k 5-HT2A a 5-HT2C receptorom (názvoslovie opísané D. Hoyerom v „Serotonin (5-HT) in neurológie and psychiatrie disorders“, vydané M. D. Ferrarim a publikované v roku 1994 Boerhaave Commission of the University of Leiden). Antagonistické vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu, pokiaľ ide o serotonin, je možné deSK 283400 B6 monštrovať na ich inhibičnom účinku v „5-hydroxytryptophan Test on Rats“, ktorý je opísaný v Drug Dev. Res., 13, 237 - 244 (1988). Zlúčeniny podľa vynálezu takisto vykazujú zaujímavú farmakologickú aktivitu v „mCPP Test on Rats“, ktorý bude opísaný ďalej a v „Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats“, ktorý ie opísaný v Árch. Int. Pharmacodyn, 227, 238 -253 (1977).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú priaznivé fyzikálne a chemické vlastnosti. Jednou z ich výhod je, že sú chemicky stabilnými zlúčeninami.
Vďaka týmto farmakologickým a fyzikálno-chemickým vlastnostiam sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) použiteľné ako terapeutické činidlá pri liečení alebo pri prevencii porúch centrálnej nervovej sústavy, napríklad neurózy, depresie a miernej depresie, bipolámych porúch, porúch spánku a sexuálnych porúch, psychózy, hraničnej psychózy, schizofrénie, migrény, porúch osobnosti alebo obsesívne-kompulzívnych porúch, sociálnych fóbií alebo panického strachu, organických duševných chorôb, duševných chorôb u deti, agresie, porúch pamäti a porúch rovnováhy u starších ľudí, návyku na drogy, obezity, bulímie a podobných chorôb. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité predovšetkým ako látky pôsobiace proti stresu a neuróze, antipsychotiká, antidepresíva, látky pôsobiace proti migréne a ako činidlá, ktoré sú účinné pri prekonávaní návyku na drogy pri drogovej závislosti.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť takisto použité ako terapeutické činidlá pri liečení motorických porúch. Výhodné môže byť použitie zlúčenín podľa vynálezu v kombinácii s klasickými terapeutickými činidlami, ktoré sa na liečenie týchto porúch používajú.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť takisto použiteľné pri liečení alebo pri prevencii poškodenia nervovej sústavy spôsobenej úrazom, mŕtvicou, neurodegeneračnými chorobami a pod; kardiovaskulárnych chorôb, akými sú vysoký krvný tlak, trombóza, mŕtvica a pod.; a gastrointestinálnych chorôb, ako napríklad dysfunkcie motility gastrointestinálneho systému a pod.
Z prehľadu opísaných využití zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) vyplýva, že vynález takisto poskytuje spôsob liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich týmito poruchami, pričom uvedený spôsob zahrnuje systemické podanie terapeutického množstva zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1), účinného pri liečení opísaných chorôb, predovšetkým pri liečení neurózy, psychózy, depresie, migrény a drogových návykov pri drogovej závislosti.
Vynález sa teda týka zlúčenín so všeobecným vzorcom (1), ako sú už definované, použiteľných ako liečiv, predovšetkým zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ktoré môžu byť použité na výrobu liečiva na liečenie neurózy, psychózy, depresie, migrény a drogových závislostí.
Špecialisti, ktorí sa zaoberajú liečením týchto chorôb, by mali byť schopní na základe ďalej uvedených testov určiť terapeuticky účinnú dennú dávku. Terapeuticky účinným denným množstvom by malo byť približne 0,01 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie približne 0,05 mg/kg až 1 mg/kg telesnej hmotnosti.
Na uľahčenie podania zlúčenín podľa vynálezu môžu byť tieto zlúčeniny formulované v rôznych farmaceutických formách. Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa terapeuticky účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, prípadne v adičnej soľnej forme, ako účinnej zložky, zmieša v dôkladne premiešanej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať mnohé formy, pričom forma nosiča sa zvolí v závislosti od formy požadovaného prípravku. Je žiaduce, aby mali tieto farmaceutické kompozície jednotkovú dávkovú formu, výhodne na orálne, rektálne alebo perkutánne podanie alebo na parenterálne injektovanie. Napríklad pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme je možné použiť niektoré z bežných farmaceutických médií, napríklad v prípade orálnych kvapalinových prípravkov, akými sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky, je možné použiť vodu, glykoly, oleje, alkoholy a pod.; a v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet je možné použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod. Vďaka jednoduchosti podania sú za najvýhodnejšiu orálnu dávkovú formu považované tablety a kapsulky, v ktorých sa očividne používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič zvyčajne obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude tvoriť aspoň jeho väčšiu časť a prípadne ďalšie prísady, ktoré uľahčia rozpustenie účinnej látky. Napríklad je možné pripraviť injektovateľné roztoky, ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukózový roztok alebo zmes gulkózového a soľného roztoku. Injektovateľné roztoky obsahujúce zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť formulované v oleji, čím sa dosiahne prolongovaný účinok. Vhodnými olejmi pre tieto ciele sú napríklad olej podzemnice olejnej, sezamový olej, olej zo semien bavlníka, kukuričný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselín s dlhými reťazcami a ich zmesi s ďalšími olejmi. Takisto môžu byť pripravené injektovateľné suspenzie, na ktorých prípravu je možné použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobné prísady. V kompozíciách vhodných na perkutánne podanie nosič prípadne obsahuje činidlo zlepšujúce prenikanie a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne v kombinácii s vhodnými aditívami s ľubovoľnou povahou, použitými v malých množstvách, ktoré nemajú podstatnejšie vážnejšie škodlivé účinky na kožu. Tieto aditíva môžu uľahčiť aplikáciu na kožu a/alebo môžu byť užitočné pri príprave požadovaných kompozícií. Tieto kompozície môžu byť podávané rôznymi spôsobmi, napríklad formou transdermálnej náplasti, formou topickej aplikácie alebo formou masti. Pri príprave vodných kompozícií sú vďaka zvýšenej rozpustnosti vo vode, oproti bázickej alebo kyselinovej forme zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), vhodnejšie kyselinové alebo adičné soľné formy týchto zlúčenín.
Aby sa zvýšila rozpustnosť a/alebo stabilita zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) vo farmaceutických kompozíciách, môže byť výhodné použiť α-, β- alebo τ-cyklodextríny alebo ich deriváty, predovšetkým cyklodextríny, substituované hydroxyalkylovou skupinou, napríklad 2-hydroxypropyl^-cyklodextrín. Rozpustnosť a/alebo stabilitu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) vo farmaceutických kompozíciách môžu takisto zvyšovať ko-rozpúšťadlá, napríklad alkoholy.
Veľmi výhodné na ľahké podanie a jednotnosť dávky je formulovanie uvedených farmaceutických kompozícií v jednotkovej dávkovej forme. Výraz Jednotková dávková forma“, ako je tu použitý, označuje fyzicky diskrétne jednotky, vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej zložky, vypočítané na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku a vhodný farmaceutický nosič. Príkladom takýchto dávkových jednotkových foriem sú tablety (vrátane tabliet vybavených vlismi alebo potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, práškové balenia, vafle, injektovateľné roztoky alebo suspenzie, obsahy kávovej lyžičky, obsahy polievkovej lyžice a pod., a ich delené množiny.
Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne stanovený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad A.1
a) Do zmesi debenz[bf]oxepin-10(l l//)-ónu (0,054 mol), pripravenej podľa postupu opísaného v C. R. Acad. Sc. Paris, Šerie C 1976, 283(15), 683 - 6, sa po kvapkách pridal 3-brómpropén (0,054 mol) a potom kálium terc, -butoxid (0,054 mol) v terc.-butanolc (100 ml), miešanom pri izbovej teplote pod prúdom dusíka. Výsledná reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri 80 °C a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok frakcionalizoval medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa izolovala, vysušila sa, preflltrovala a odparením zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa vyčistil pomocou HPLC cez LiChroprep stĺpec (elučná sústava: Hexán/etylacetát, 98/2). Čisté frakcie sa odobrali a po odparení rozpúšťadla poskytli 4,5 g (32 %) (±)-l l-(2-propenyl)dibenz[bf]oxepin-10(l l//)-ónu (medziprodukt 1).
b) Medziprodukt 1 (0,007 mol) a bórhydrid sodný (0,0033 mol) sa rozpustili v etanole (40 ml). Reakčný roztok sa miešal 4 hodiny pri 60 °C a potom sa ochladil na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zahustila a potom ochladila v ľadovom kúpeli. Reakcia sa ochladila vodou a získaná zmes sa extrahovala etylacetátom. Separovaná organická vrstva sa vysušila, preflltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa vyčistil pomocou HPLC cez LiChroprep stĺpec (elučná sústava: hexán/etylacetát, 90/10). Čisté frakcie sa odobrali a po odparení rozpúšťadla poskytli 0,85 g (50 %) (±)-10,11-dihydro-11-(2-propenyl)dibenz[bf|oxepin-10-olu (medziprodukt 2).
c) Medziprodukt 2 (0,0047 mol) a pyridín (0,0047 mol) sa rozpustili v tetrachlórmetáne (40 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Do takto pripraveného roztoku sa pridal bróm (0,0047 mol) a výsledná reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa zmes premyla vodou. Organická vrstva sa vysušila, preflltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa previedol do pevnej formy premytím diizopropyléterom a po následnom vysušení poskytol (0,4 g) (25 %) (+)-2-(brómmetyl)-2,3,3a,12b-tetrahydrodibenzo[bf]furo[2,3-d]oxepínu (medziprodukt 3).
Príklad A.2
a) la, 10b-Dihydro-67/-dibcnzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-bjoxyren (1 g) sa rozpustil pod dusíkovou atmosférou v 15 ml tetrahydrofuránu a ochladil sa na 0 °C. Do zmesi sa po kvapkách pridalo bróm-2-propenylmagnézium (5,2 ml, IM v tetrahydrofuránu) a zmes sa potom miešala pri izbovej teplote a pri 60 °C 2 hodiny. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a potom sa prudko ochladila 10 % NH4C1 a vodou, vysušila sa a po zbavení rozpúšťadla odparovaním poskytla 0,5 g (48 %) 10,11 -dihydro-11 -2-propenyl)-5/V-dibenzo[a,d]cyklohepten-10-olu (medziproduktu 4).
b) Do roztoku medziproduktu 4 (0,5 g) v CHC13 (15 ml) sa pridal pyridíniumtribromid (0,63 g). Zmes sa miešala jednu hodinu pri -10 °C a potom sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Zmes sa miešala ďalšiu hodinu a potom sa premyla vodou, extrahovala, vysušila a po odparení rozpúšťadla poskytla 0,42 g (65 %) (+)-2-(brómmetyl)-3,3a,8,12b-tetrahydro-2íf-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[ 1,2-b]furánu (medziproduktu 5).
B. Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom (I)
Všetky nižšie pripravené zlúčeniny predstavujú zmesi izomérnych foriem, v ktorých, ak nie je uvedené niečo iné, majú substituenty na atómoch uhlíka 3a a 12b konfiguráciu trans.
Príklad B.l
Zmes medziproduktu 3 (0,0012 mol) v dimetylsulfoxide (60 ml) a chloroformu (30 ml) sa miešala a ochladila na ±0 °C. Zmes sa nechala 15 minút prebublávať plynným dimetylamínom. Reakčná zmes sa 24 hodín miešala v Parrovej tlakovej nádobe pri 60 °C. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, zahustila sa, premyla vodou a extrahovala dietyléterom. Separovaná organická vrstva sa vysušila, preflltrovala a odparením zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa čistil pomocou HPLC cez LiChroprep stĺpec (elučná sústava: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakcie sa odobrali a po odparení rozpúšťadla poskytli 0,14 g (39 %) (+)-2,3,3a,12b-tetrahydro-/V,ŤV-dimetyldibenzo[bf|furo[2,3-d]oxepín-2-metánamínu (zlúčeniny 1).
Príklad B.2
Zmes medziproduktu 5 (0,0045 mol) a 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu (0,0090 mol) sa miešala 2 hodiny pri 120 “C. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a vybrala v CH2C12, preflltrovala a filtrát sa odparil. Zvyšok sa vyčistil pomocou HPLC cez LiChroprep (elučná sústava: CH2C12/(CH3OH nasýtený NH3) 96/4). Požadované frakcie sa odobrali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa previedol na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 2). Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,73 g (37 %) (±)-4-[(3,3 a,8,12b-tetrahydro-2//-dibenzo[3,4:6,7] cyklohepta[1,2-b]furan-2-yl)metyl]-l-piperazínetanolu (zlúčenina 3).
Príklad B.3
a) Zmes medziproduktu 5 (0,030 mol) a dimetylamínu (2 M v tetrahydrofuráne; 150 ml) sa nariedila tetrahydrofuránom (100 ml) a miešala cez noc pri 65 °C v Pátrovej tlakovej nádobe. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a preflltrovala sa. Filtrát sa odparil. Zvyšok sa čistil pomocou HPLC cez LiChroprep (elučná sústava: CH2C12/(CH3OH/NH3) (g) (98/2). Požadované frakcie sa odobrali a odparovaním sa zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa previedol na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1). Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,8 g (8 %) (±)-3,3 a,8,12b-tetrahydro-.'V,A-dimetyl-2//-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furan-2-metánamínhydrochloridu (1:1) (zlúčenina 4, t. t. 237 °C). Separácia zlúčeniny 4 viedla k získaniu štyroch čistých enantiomérov, to znamená [2R(2a,3a,12bP)]/[2R(2a,3aP,12ba)j, [2S(2a,3aa,12bp], a [2S(2ct,3a|L12ba] izomérnych foriem.
Tabuľka 1 uvádza zoznam zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ktoré sa pripravili podľa jedného z uvedených príkladov.
Tabuľka 1
| ziiič. e. | E>E. d. | X | R | Fyzikálne dát.a |
| 1 | B.l | CH, | -N(CHj), | (±) |
| 2 | B.l | O | -N(CH,), | (±) |
| 3 | B.2 | CH, | <±); HC1 (1:1); | |
| t.t. 258*C | ||||
| 4 | B.3 | CH, | -N (CHJ, | (±); HC1 (1:1)r t.t. 237’C |
| 4a | B.3 | CHj | -N(CH,J, | [2R(2a, 3aa( 12bj3] |
| 4b | B.3 | CH, | -N(CH»), | [2R(2a,3a3,12ba] |
| 4c | B.3 | CH, | -N(CH,), | [2R(2a,3aa,12b0] |
| 4d | B.3 | CH, | -N{CH»h | (2R(2a,3aP,12ba) |
| 5 | B.2 | CH, | (±); t.t. 276’C; | |
| \_y | EtO 11:2).HCI | |||
| 6 | B.2 | CH, | 11:1) |±); HCI (1:1) | |
| Ί | B.2 | CH, | o-o | (±); t.t. 208*C; HBr (1:1) |
| 8 | B.2 | CH, | OR>- | (±); t.t. 2S3*C; H,O (1:1).HCI |
| (1:1) | ||||
| 9 | B.2 | CH, | o | (i)í t.t. 204*C; HCI (1:1) |
C. Farmakologický príklad
Príklad C. 1 „mCPP Test na potkanoch“
Potkany sa ošetrili testovanou zlúčeninou, ktorá bola potkanom podaná v dávkach, pohybujúcich sa od 0,0025 mg/kg do 40 mg/kg telesnej hmotnosti, jednu hodinu pred realizáciou testu a 1 mg/kg mCPP (metachlórfenylpiperazínu), ktorý sa potkanom injektoval intravenózne 15 minút pred testom. Po uplynutí časovej periódy T sa potkany podrobili testu označenému ako „Open Field Test on Rats“, ktorý je opísaný v Drug. Dev. Res. 18, 119 - 144 (1989), ale pri použití zdroja infračerveného svetla namiesto svetelného zdroja Kleverlux (12V/20W). Dávka, pri ktorej 40 % testovaných potkanov vykazovalo potlačenie účinkov indukovaných mCPP, to znamená mCPP-antagonizmus, bola definovaná ako účinná dávka. Zlúčeniny číslo 1, 2, 4 a 9 boli účinné pri testovanej dávke 2,5 mg/kg alebo nižšej.
Príklad C.2
In vitro väzbová afinita k 5-HT2A a 5-HT2C receptorom
Interakcie zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) s 5HT2A a 5-HT2C receptormi sa testovali v in vitro experimentoch rádiologický značených väzbových ligandov.
Nízka koncentrácia rádioaktívne značených ligandov s vysokou väzbovou afinitou k receptoru sa zvyčajne inkubovala vzorkou tkanivového preparátu obohateného príslušným receptorom (1 až 5 mg tkaniva) v pufrovanom médiu (0,2 až 5 ml). Počas inkubácie sa rádioaktívne značené ligandy naviazali na receptor. Hneď ako bola dosiahnutá väzbová rovnováha, separovala sa rádioaktivita viažuca receptor od neviazanej rádioaktivity a stanovila sa väzbová aktivita receptora. Interakcia testovaných zlúčenín s receptormi sa stanovila v porovnávacích väzbových experimentoch. Do inkubovanej zmesi, obsahujúcej tkanivový preparát a rádioaktívne značený ligand, sa pridali rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny. Väzbovosť rádioaktívne značeného ligandu bude inhibovaná testovanou zlúčeninou úmerne k jeho väzbovej afinite a jeho koncentrácii.
Rádiologický značeným ligandom, použitým na 5-HT2A testovanie väzbovej afinity, bol 3H-ketanserín a použitým tkanivom bola čelná kôra mozgová. Zlúčeniny číslo 3, 4, 5, 8 a 9 pri koncentrácii 10'7 M poskytovali viac ako 40 % inhibíciu 5-HT2A receptora a ostatné zlúčeniny poskytovali inhibíciu nižšiu ako 40 %.
Rádiologický značeným ligandom, použitým pre 5-HT2C testovanie väzbovej afinity, bol 3H-mesulergine a použitým tkanivom bola spleť prasačej cievnatky. Zlúčeniny číslo 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 a 9 pri testovacej koncentrácii ΙΟ'7 M poskytovali v prípade 5-HT2c receptora inhibíciu vyššiu ako 40 % a zlúčenina 2 poskytla inhibíciu nižšiu ako 40 %.
D. Príklady kompozícií
Výraz „účinná zložka“ (A.I.), ako je tu použitý vo všetkých príkladoch, označuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), jej farmaceutický prijateľnú kyselinovú adičnú soľ, stereochemicky izomému formu alebo N-oxidovú formu.
Príklad D. 1
Orálny roztok
Vo vriacej prečistenej vode (4 1) sa rozpustil metyl 4-hydroxybenzoát (9 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (1 g). V 3 litroch tohto roztoku sa rozpustila najprv kyselina 2,3-dihydroxybutándiová (10 g) a potom účinná zložka (20 g). Získaný roztok sa zlúčil so zvyšnou časťou prvého roztoku a do vzniknutej zmesi sa pridal 1,2,3-propántriol (12 1) a 70 % roztok sorbitolu (3 1). Sacharín sodný (40 g) sa rozpustil vo vode (500 ml) a potom sa pridala malinová a egrešová esencia (2 ml). Získaný roztok sa zlúčil s už pripraveným roztokom 1,2,3-propántriolu a doplnil sa do 20 1 vodou, čím sa získal orálny roztok obsahujúci 5 mg účinnej zložky na čajovú lyžičku. Výsledný roztok sa naplnil do vhodných nádob.
Príklad D.2
Tablety potiahnuté fóliou
Príprava jadra tablety
Zmes účinnej látky (100 g), laktózy (570 g) a škrobu (200 g) sa dobre premiešala a potom sa navlhčila roztokom dodecylsulfátu sodného (5 g) a polyvinylpyrolidónu (10 g) vo vode (200 ml). Navlhčená prášková zmes sa preosiala, vysušila a opäť preosiala. Potom sa pridala mikrokryštalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rastlinný olej (15 g). Všetko sa dobre premiešalo a zlisovalo do tabliet, čím sa získalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.
Poťah
Do roztoku metylcelulózy (10 g) v denaturovanom etanole (75 ml) sa pridal roztok etylcelulózy (5 g) v dichlórmetáne (150 ml). Potom sa pridal dichlórmetán (75 ml) a 1,2,3-propántriol (2,5 ml). Polyetylénglykol (10 g) sa roztavil a rozpustil v dichlórmetáne (75 ml). Druhý roztok sa pridal do predtým pripraveného roztoku a do získanej zmesi sa pridal oktadekanoát horečnatý (2,5 g), polyvinylpyrolidón (5 g) a koncentrovaná farebná suspenzia (30 ml) a všetko sa homogenizovalo. Jadrá tabliet sa potiahli takto získanou zmesou v poťahovacom zariadení.
Príklad D.3
Injektovateľný roztok
Pre ciele injektovania sa metyl 4-hydroxybenzoát (1,8 g) a propyl 4-hydroxybenzoát (0,2 g) rozpustili vo vriacej vode (500 ml). Po ochladení približne na 50 °C sa pri neustálom miešaní pridala kyselina mliečna (4 g), propylénglykol (0,05 g) a účinná zložka (4 g). Roztok sa ochladil na izbovú teplotu a do objemu 1000 ml doplnil vodou, čím sa získal roztok obsahujúci 4 mg/ml účinnej látky. Získaný roztok sa sterilizoval filtráciou a plnil do sterilných nádob.
Claims (8)
1. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuránu všeobecného vzorca (I) kde:
n značí nulu, 1, 2, 3,4, 5 alebo 6;
R1 a R2 každý nezávisle značí atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, môžu tvoriť morfolinylový kruh alebo radikál všeobecného vzorca (c) alebo (e):
v ktorých:
m značí nulu, 1,2, alebo 3;
R13 a R14 každý nezávisle značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu; alebo
R17 značí atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu;
X značí CR6R7, atóm kyslíka; kde
Rs a R7 nezávisle značia atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
arylová skupina značí fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú 1, 2 alebo 3 substituentmi zvolenými z atómu halogénu, hydroxyskupinu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a halogénmetylovej skupiny;
a ich TV-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ a stereochemicky izomérna forma, za predpokladu, že substituovaným tetracyklickým derivátom tetrahydrofuránu nie je (±)3,3a,8,12b-tetrahydro-Aľ-metyl-2//-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metánamín kyseliny oxalovej a 3.3a,8,l2b-tetrahydro-,V-metyl-2/Mibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metánamín.
2. Substituované tetrycyklické deriváty tetrahydrofuránu podľa nároku 1, kde R13 a R14 nezávisle od seba značia atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
3. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuránu podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, v ktorých R1 a R2 značia alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, na ktorý' sú naviazané, tvoria morfolinylový kruh, radikál všeobecného vzorca (c) alebo radikál všeobecného vzorca (e).
4. Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuránu podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorých substituenty na uhlíkových atómoch 3a a 12b majú trans konfiguráciu.
5. Substituovaný tetracyklický derivát tetrahydrofuránu podľa nároku 1, ktorým 3.3a,8,12b-tetrahydro-:V,A/-dimetyl-2Z/-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metánamín, jeho stereochemicky izomérna forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo N-oxidová forma.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
7. Substituovaný tetracyklický tetrahydrofurán podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo.
8. Spôsob výroby substituovaných tetracyklických derivátov tetrahydrofuránu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa medziprodukt všeobecného vzorca (II)
R1 /
H—N \ R* (II), v ktorom sú R1 a R2 definované rovnako ako v nároku 1;
N- alkyluje v inertnom rozpúšťadle a prípadne za prítomnosti vhodnej bázy medziproduktom všeobecného vzorca (III) (III), v ktorom sú n a X definované rovnako ako v nároku 1 a W značí vhodne odstupujúcu skupinu;
nato sa pripadne derivát všeobecného vzorca (I) pomocou transformačných reakcií prevedie na iný derivát všeobecného vzorca (I) a ďalej sa, pokiaľ je to žiaduce, prevedie pôsobením kyseliny na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ kyseliny alebo sa prevedie pôsobením bázy na terapeuticky účinnú netoxickú bázickú adičnú soľ, alebo sa naopak kyselinové adičné soľné formy prevedú pôsobením alkálie na voľnú bázu alebo sa pôsobením kyseliny bázické adičné soli prevedú na voľnú kyselinu; a, pokiaľ je to žiaduce, pripravia sa stereochemicky izoméme formy alebo N-oxidové formy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200990 | 1996-04-12 | ||
| PCT/EP1997/001829 WO1997038991A1 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-09 | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK141898A3 SK141898A3 (en) | 1999-03-12 |
| SK283400B6 true SK283400B6 (sk) | 2003-07-01 |
Family
ID=8223868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1418-98A SK283400B6 (sk) | 1996-04-12 | 1997-04-09 | Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuránu, spôsob ich výroby, kompozície obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov ako liečiva |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6057441A (sk) |
| EP (1) | EP0892793B1 (sk) |
| JP (1) | JP3199751B2 (sk) |
| KR (1) | KR100389298B1 (sk) |
| CN (1) | CN1116291C (sk) |
| AT (1) | ATE236893T1 (sk) |
| BG (1) | BG63083B1 (sk) |
| BR (1) | BR9706639A (sk) |
| CA (1) | CA2232141C (sk) |
| CY (1) | CY2382B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288865B6 (sk) |
| DE (1) | DE69720709T2 (sk) |
| DK (1) | DK0892793T3 (sk) |
| EA (1) | EA001002B1 (sk) |
| EE (1) | EE03612B1 (sk) |
| ES (1) | ES2196328T3 (sk) |
| HK (1) | HK1015771A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9901613A3 (sk) |
| IL (1) | IL123655A (sk) |
| MY (1) | MY119321A (sk) |
| NO (1) | NO317156B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ329953A (sk) |
| PL (1) | PL190960B1 (sk) |
| PT (1) | PT892793E (sk) |
| SI (1) | SI0892793T1 (sk) |
| SK (1) | SK283400B6 (sk) |
| TR (1) | TR199801164T2 (sk) |
| TW (1) | TW504506B (sk) |
| WO (1) | WO1997038991A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA973114B (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9901613A3 (en) * | 1996-04-12 | 2001-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted tetracyclic fused furanamine derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| UA52778C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі |
| US20050148018A1 (en) | 1999-10-07 | 2005-07-07 | David Weiner | Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor |
| HRP20000310A2 (en) * | 2000-05-17 | 2002-02-28 | Pliva Farmaceutska Ind Dioniko | New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors |
| WO2002056873A2 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-25 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2-substituted dibenzo[a,e]1,2,3-triazolo[4,5-c][7]annulen-8-ones as growth hormone secretagogues |
| UA79248C2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| CA2468038C (en) * | 2001-12-07 | 2011-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives |
| PL370440A1 (en) | 2001-12-07 | 2005-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Preparation of cis-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives |
| HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20030160A2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof |
| HRP20030885A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030956A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU |
| HRP20030955A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030953A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030958A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030954A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva D.D. | USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20030957A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
| HRP20040104A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders |
| AU2005251948A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| CN1972949A (zh) | 2004-06-23 | 2007-05-30 | 詹森药业有限公司 | 新型的不饱和四环四氢呋喃衍生物 |
| AU2011202995B2 (en) * | 2004-12-07 | 2012-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
| RU2401257C2 (ru) * | 2004-12-07 | 2010-10-10 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Новые замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена |
| JP4937141B2 (ja) | 2005-01-27 | 2012-05-23 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｃｎｓ障害の処置における５ｈｔ２インヒビターとしての複素環式四環式テトラヒドロフラン誘導体 |
| US20080214572A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-09-04 | Francisco Javier Fernandez-Gadea | Selected Tetracyclic Tetrahydrofuran Derivatives Containing a Cyclic Amine Side Chain |
| EP1891073A1 (en) * | 2005-05-26 | 2008-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives and their use as a medicament |
| ES2342110T3 (es) * | 2005-06-17 | 2010-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nuevos derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano que contienen una cadena lateral de amina ciclica. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| DE2742794A1 (de) * | 1976-11-15 | 1978-05-18 | Dec Int | Vorrichtung zur befoerderung von gemahlenem kaese |
| DE68924751T2 (de) * | 1988-09-26 | 1996-04-11 | Smithkline Beecham Farma | Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel. |
| MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| FR2681320B1 (fr) * | 1991-09-12 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2681325B1 (fr) * | 1991-09-16 | 1993-12-17 | Fabre Medicament Pierre | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5981539A (en) * | 1995-09-15 | 1999-11-09 | Neurosearch A/S | Piperidine compounds as calcium channel blockers |
| HUP9901613A3 (en) * | 1996-04-12 | 2001-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted tetracyclic fused furanamine derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
-
1997
- 1997-04-09 HU HU9901613A patent/HUP9901613A3/hu unknown
- 1997-04-09 US US09/155,840 patent/US6057441A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 CN CN97191422A patent/CN1116291C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 DK DK97920662T patent/DK0892793T3/da active
- 1997-04-09 CZ CZ19983243A patent/CZ288865B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 WO PCT/EP1997/001829 patent/WO1997038991A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-09 KR KR10-1998-0703536A patent/KR100389298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 BR BR9706639A patent/BR9706639A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 NZ NZ329953A patent/NZ329953A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 PL PL328575A patent/PL190960B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 EE EE9800326A patent/EE03612B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 SK SK1418-98A patent/SK283400B6/sk unknown
- 1997-04-09 IL IL12365597A patent/IL123655A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 PT PT97920662T patent/PT892793E/pt unknown
- 1997-04-09 DE DE69720709T patent/DE69720709T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 CA CA002232141A patent/CA2232141C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 TR TR1998/01164T patent/TR199801164T2/xx unknown
- 1997-04-09 EP EP97920662A patent/EP0892793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 EA EA199800348A patent/EA001002B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-09 AT AT97920662T patent/ATE236893T1/de active
- 1997-04-09 ES ES97920662T patent/ES2196328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-09 JP JP53673397A patent/JP3199751B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 SI SI9730551T patent/SI0892793T1/xx unknown
- 1997-04-10 TW TW086104563A patent/TW504506B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-11 MY MYPI97001598A patent/MY119321A/en unknown
- 1997-04-11 ZA ZA973114A patent/ZA973114B/xx unknown
-
1998
- 1998-03-11 NO NO19981076A patent/NO317156B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-07 BG BG102820A patent/BG63083B1/bg unknown
-
1999
- 1999-02-22 HK HK99100700A patent/HK1015771A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-22 US US09/533,625 patent/US6194405B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 US US09/745,517 patent/US6288058B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300077A patent/CY2382B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283400B6 (sk) | Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuránu, spôsob ich výroby, kompozície obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov ako liečiva | |
| KR100366014B1 (ko) | 할로겐 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로퓨란 유도체 | |
| EP0789701B1 (en) | Substituted tetracyclic azepine derivatives which have affinity for 5-ht2 receptors | |
| KR100598724B1 (ko) | 이속사졸리딘유도체 | |
| US5773433A (en) | Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives | |
| AU712154C (en) | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| MXPA00003468A (en) | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| MXPA97003255A (es) | Derivados de azepina tetraciclica substituida que tienen afinidad para los receptores de 5-ht2 |