JP3199751B2 - 置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体 - Google Patents
置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は抗精神病活性、心血管活性および胃運動活性
を有する置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体並
びにそれらの製造に関し、本発明はさらにそれらを含ん
でなる組成物並びに薬品としてのそれらの使用にも関す
る。
を有する置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体並
びにそれらの製造に関し、本発明はさらにそれらを含ん
でなる組成物並びに薬品としてのそれらの使用にも関す
る。
Monkovic et al.による論文（J.Med.Chem.（1973）,1
6（４）,p.403−407）は、（±）−3,3a,8,12b−テトラ
ヒドロ−Ｎ−メチル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］−シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］フラン−２−メタンアミンシュウ
酸の合成を記載している。該化合物は有効な抗鬱薬とし
て合成されたが、この特定のテトラヒドロフルフリルア
ミン誘導体は300mg/kgの服用量では抗鬱薬として不活性
であることが見いだされた。同様な構造の化合物は1979
年３月20日に発行されたUS4,145,434に開示されてお
り、そしてCNS−抑制、抗ヒスタミンおよび抗セロトニ
ン活性を有するジベンゾ（シクロヘプター、オキセピノ
ー、チエピノー）ピロリジン誘導体並びにジベンゾピロ
リジンアゼピン誘導体を含む。本化合物はピロリジン環
の代わりのテトラヒドロフラン環の存在によりそれらと
は構造的に異なっており、そしてさらに価値ある薬理学
的性質により特徴づけられており、特に本化合物はラッ
トにおけるmCPP（メタクロロフェニルピペラジン）誘発
効果を抑制する。
6（４）,p.403−407）は、（±）−3,3a,8,12b−テトラ
ヒドロ−Ｎ−メチル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］−シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］フラン−２−メタンアミンシュウ
酸の合成を記載している。該化合物は有効な抗鬱薬とし
て合成されたが、この特定のテトラヒドロフルフリルア
ミン誘導体は300mg/kgの服用量では抗鬱薬として不活性
であることが見いだされた。同様な構造の化合物は1979
年３月20日に発行されたUS4,145,434に開示されてお
り、そしてCNS−抑制、抗ヒスタミンおよび抗セロトニ
ン活性を有するジベンゾ（シクロヘプター、オキセピノ
ー、チエピノー）ピロリジン誘導体並びにジベンゾピロ
リジンアゼピン誘導体を含む。本化合物はピロリジン環
の代わりのテトラヒドロフラン環の存在によりそれらと
は構造的に異なっており、そしてさらに価値ある薬理学
的性質により特徴づけられており、特に本化合物はラッ
トにおけるmCPP（メタクロロフェニルピペラジン）誘発
効果を抑制する。
本発明は、式（Ｉ） ［式中、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｒは０、１、２、３、４または５であり、 R1およびR2は各々独立して水素;C1-6アルキル;C1-6ア
ルキルカルボニル；ハロメチルカルボニル；ヒドロキ
シ、C1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキル
カルボニルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニルまた
はアリールで置換されたC1-6アルキルであるか、或いは
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒にな
ってモルホリニル環または式： の基を形成してもよく、 ここでR9、R10、R11およびR12は各々独立して水素、
ハロ、ハロメチル、またはC1-6アルキルであり、 ｍは０、１、２、または３であり、 R13、R14、R15およびR16は各々独立して水素、C1-6ア
ルキル、アリールまたはアリールカルボニルであるか、
或いは R15およびR16が一緒になって２価の基C4-5アルカンジ
イルを形成してもよく、 R17は水素;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル；
ハロメチルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニ
ル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、C
1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルカル
ボニルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニルまたはア
リールで置換されたC1-6アルキルであり、 各々のR3は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ
メチル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-6ア
ルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−も
しくはジ（C1-6アルキル）アミノスルホニル、C1-6アル
キル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、
C1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のR4は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ
メチル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-6ア
ルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−も
しくはジ（C1-6アルキル）アミノスルホニル、C1-6アル
キル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、
C1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のR5は独立してC1-6アルキル、シアノまたはハロ
メチルであり、 ＸはCR6R7、NR8、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝
Ｏ）２であり、ここで R6およびR7は各々独立して水素、ヒドロキシ、C1-6ア
ルキル、ハロメチル、C1-6アルキルオキシであるか或い
はR6およびR7が一緒になってメチレン；モノ−もしくは
ジ（シアノ）メチレン；式−（CH2）２−、−（CH2）３
−、−（CH2）４−、−（CH2）５−、−Ｏ−（CH2）２
−Ｏ−、−Ｏ−（CH2）３−Ｏ−の２価の基を形成して
もよく；或いはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってカルボニルを形成してもよく、 R8は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アリールC1-6アルキルカルボニ
ル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまた
はアリールC1-6アルキルスルホニルであり、 アリールはフェニル；またはハロ、ヒドロキシ、C1-6
アルキルおよびハロメチルから選択される１、２もしく
は３個の置換基で置換されたフェニルである、 但し、（±）−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］−シクロヘプタ［1,2−
ｂ］フラン−２−メタンアミンシュウ酸を除く］ の化合物、それらのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能
な付加塩および立体化学的異性体に関する。
ルキルカルボニル；ハロメチルカルボニル；ヒドロキ
シ、C1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキル
カルボニルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニルまた
はアリールで置換されたC1-6アルキルであるか、或いは
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒にな
ってモルホリニル環または式： の基を形成してもよく、 ここでR9、R10、R11およびR12は各々独立して水素、
ハロ、ハロメチル、またはC1-6アルキルであり、 ｍは０、１、２、または３であり、 R13、R14、R15およびR16は各々独立して水素、C1-6ア
ルキル、アリールまたはアリールカルボニルであるか、
或いは R15およびR16が一緒になって２価の基C4-5アルカンジ
イルを形成してもよく、 R17は水素;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル；
ハロメチルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニ
ル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、C
1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルカル
ボニルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニルまたはア
リールで置換されたC1-6アルキルであり、 各々のR3は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ
メチル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-6ア
ルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−も
しくはジ（C1-6アルキル）アミノスルホニル、C1-6アル
キル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、
C1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のR4は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ
メチル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-6ア
ルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−も
しくはジ（C1-6アルキル）アミノスルホニル、C1-6アル
キル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、
C1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のR5は独立してC1-6アルキル、シアノまたはハロ
メチルであり、 ＸはCR6R7、NR8、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝
Ｏ）２であり、ここで R6およびR7は各々独立して水素、ヒドロキシ、C1-6ア
ルキル、ハロメチル、C1-6アルキルオキシであるか或い
はR6およびR7が一緒になってメチレン；モノ−もしくは
ジ（シアノ）メチレン；式−（CH2）２−、−（CH2）３
−、−（CH2）４−、−（CH2）５−、−Ｏ−（CH2）２
−Ｏ−、−Ｏ−（CH2）３−Ｏ−の２価の基を形成して
もよく；或いはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なってカルボニルを形成してもよく、 R8は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アリールC1-6アルキルカルボニ
ル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまた
はアリールC1-6アルキルスルホニルであり、 アリールはフェニル；またはハロ、ヒドロキシ、C1-6
アルキルおよびハロメチルから選択される１、２もしく
は３個の置換基で置換されたフェニルである、 但し、（±）−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］−シクロヘプタ［1,2−
ｂ］フラン−２−メタンアミンシュウ酸を除く］ の化合物、それらのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能
な付加塩および立体化学的異性体に関する。
上記の定義において、C1-6アルキルは炭素数１〜６の
直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、
1,1−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義し、C
4-5アルカンジイルは炭素数４〜５の２価の直鎖状およ
び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、1,4−ブタンジ
イル、1,5−ペンタンジイルを定義し、ハロはフルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。モノシアノメ
チレンという語は式＝CHCNの基を示し、そしてジシアノ
メチレンは式＝Ｃ（CN）２の基を示す。ハロメチルとい
う語はモノ−、ジ−、およびトリハロメチルを含むこと
を意味する。ハロメチルの例はフルオロメチル、ジフル
オロメチルおよび特にトリフルオロメチルである。R6お
よびR7が一緒になって式−（CH2）２−、−（CH2）
３−、−（CH2）４−、−（CH2）５−、−Ｏ−（CH2）
２−Ｏ−または−Ｏ−（CH2）３−Ｏ−の２価の基を形
成する場合には、式（Ｉ）の化合物はスピロ化合物であ
る。
直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、
1,1−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義し、C
4-5アルカンジイルは炭素数４〜５の２価の直鎖状およ
び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、1,4−ブタンジ
イル、1,5−ペンタンジイルを定義し、ハロはフルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。モノシアノメ
チレンという語は式＝CHCNの基を示し、そしてジシアノ
メチレンは式＝Ｃ（CN）２の基を示す。ハロメチルとい
う語はモノ−、ジ−、およびトリハロメチルを含むこと
を意味する。ハロメチルの例はフルオロメチル、ジフル
オロメチルおよび特にトリフルオロメチルである。R6お
よびR7が一緒になって式−（CH2）２−、−（CH2）
３−、−（CH2）４−、−（CH2）５−、−Ｏ−（CH2）
２−Ｏ−または−Ｏ−（CH2）３−Ｏ−の２価の基を形
成する場合には、式（Ｉ）の化合物はスピロ化合物であ
る。
上記の薬学的に許容可能な付加塩は式（Ｉ）の化合物
が形成しうる治療的に活性な無毒の塩基および酸付加塩
形態を含んでなることを意味する。塩基としてその遊離
形態で生ずる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態な式
（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態を適当な酸、例えば無機
酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭
化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、または
有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、
乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル
酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸、で
処理することにより得られる。
が形成しうる治療的に活性な無毒の塩基および酸付加塩
形態を含んでなることを意味する。塩基としてその遊離
形態で生ずる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態な式
（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態を適当な酸、例えば無機
酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭
化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、または
有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、
乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル
酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸、で
処理することにより得られる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は適当な有
機および無機塩基を用いる処理によりそれらの治療的に
活性な無毒な塩基、すなわち金属またはアミン、付加塩
形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は、
例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類
金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば
ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミ
ン塩類、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシン
などとの塩を含んでなる。逆に、該塩形態を適当な塩基
または酸を用いる処理により遊離形態に転化させること
ができる。
機および無機塩基を用いる処理によりそれらの治療的に
活性な無毒な塩基、すなわち金属またはアミン、付加塩
形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は、
例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類
金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば
ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミ
ン塩類、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシン
などとの塩を含んでなる。逆に、該塩形態を適当な塩基
または酸を用いる処理により遊離形態に転化させること
ができる。
以上で使用されている付加塩という語は式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの塩が生成しうる溶媒和物も含んでな
る。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレート
類などである。
合物並びにそれらの塩が生成しうる溶媒和物も含んでな
る。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレート
類などである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド体は１個もしくは数
個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式
（Ｉ）の化合物、特にR1およびR2置換基を担持する窒素
がＮ−酸化されたＮ−オキシド、を含んでなることを意
味する。
個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式
（Ｉ）の化合物、特にR1およびR2置換基を担持する窒素
がＮ−酸化されたＮ−オキシド、を含んでなることを意
味する。
以上および以下で使用されている「立体化学的異性
体」という語は式（Ｉ）の化合物が生ずる全ての可能な
異性体を定義する。別に述べられているかまたは示され
ていない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体
化学的異性体の混合物、そして特にラセミ混合物、を示
し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマ
ー類および鏡像異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の
立体化学的異性体およびそのような立体化学的異性体の
混合物は式（Ｉ）により包括されることが意図される。
体」という語は式（Ｉ）の化合物が生ずる全ての可能な
異性体を定義する。別に述べられているかまたは示され
ていない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体
化学的異性体の混合物、そして特にラセミ混合物、を示
し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマ
ー類および鏡像異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の
立体化学的異性体およびそのような立体化学的異性体の
混合物は式（Ｉ）により包括されることが意図される。
ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）命
名法により定義される式（Ｉ）の化合物中に存在する四
環式環系の番号は式（Ｉ′）に示されている。
名法により定義される式（Ｉ）の化合物中に存在する四
環式環系の番号は式（Ｉ′）に示されている。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも３個の非対称的中心、
すなわち炭素原子２、炭素原子3aおよび炭素原子12b、
を有する。該非対称的中心および存在するかもしれない
他の非対称的中心は文字ＲおよびＳにより示される。
すなわち炭素原子２、炭素原子3aおよび炭素原子12b、
を有する。該非対称的中心および存在するかもしれない
他の非対称的中心は文字ＲおよびＳにより示される。
モノシアノメチレン部分が式（Ｉ）の化合物中に存在
する時には、該部分はＥ−またはＺ−立体配置を有する
ことができる。
する時には、該部分はＥ−またはＺ−立体配置を有する
ことができる。
炭素原子3aおよび12b上の置換基、すなわち水素また
はR5、はシスまたはトランス立体配置を有することがで
きる。該シスまたはトランス立体配置の決定において
は、炭素原子3bおよび12aは両者とも同じ環系の一部で
あるため関連した置換基であるとは考えられない。炭素
原子3aおよび12bの立体配置を決定する時には、炭素原
子3a上の置換基および炭素原子12b上の置換基が考慮さ
れる。それらはテトラヒドロフラニル環により決められ
る中間面（mean plane）の同じ側にあることができ、そ
の立体配置はシスと表示され、そうでないならその立体
配置はトランスと表示される。好適には、炭素原子3aお
よび12b上の置換基は両者とも水素でありそして各々が
テトラヒドロフラニル環により決められる中間面の異な
る側にあり、そなわちそれらはトランス立体配置を有す
る。
はR5、はシスまたはトランス立体配置を有することがで
きる。該シスまたはトランス立体配置の決定において
は、炭素原子3bおよび12aは両者とも同じ環系の一部で
あるため関連した置換基であるとは考えられない。炭素
原子3aおよび12bの立体配置を決定する時には、炭素原
子3a上の置換基および炭素原子12b上の置換基が考慮さ
れる。それらはテトラヒドロフラニル環により決められ
る中間面（mean plane）の同じ側にあることができ、そ
の立体配置はシスと表示され、そうでないならその立体
配置はトランスと表示される。好適には、炭素原子3aお
よび12b上の置換基は両者とも水素でありそして各々が
テトラヒドロフラニル環により決められる中間面の異な
る側にあり、そなわちそれらはトランス立体配置を有す
る。
以下で使用される時にはいつでも、「式（Ｉ）の化合
物」という語は薬学的に許容可能な付加塩、立体異性体
形態およびＮ−オキシド形態も含むことを意味する。
物」という語は薬学的に許容可能な付加塩、立体異性体
形態およびＮ−オキシド形態も含むことを意味する。
化合物の特別な群はR13、R14、R15およびR16が各々独
立して水素またはC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物
を含んでなる。
立して水素またはC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物
を含んでなる。
特に興味あるものは3,3a,8,12b−テトラヒドロ−Ｎ−
メチル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］−シクロヘプタ［1,2
−ｂ］フラン−２−メタンアミン以外である式（Ｉ）の
化合物である。
メチル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］−シクロヘプタ［1,2
−ｂ］フラン−２−メタンアミン以外である式（Ｉ）の
化合物である。
興味ある化合物はR1およびR2が両者ともC1-6アルキル
である式（Ｉ）の化合物である。
である式（Ｉ）の化合物である。
他の興味ある化合物はR1およびR2がそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になってモルホリニル環；式（ｃ）
の基、特にｍが２であり、R13が水素でありそしてR14が
アリールもしくはアリールカルボニルである式（ｃ）の
基；または式（ｅ）の基、特にR17がアリール、C1-6ア
ルキルもしくはヒドロキシC1-6アルキルである式（ｅ）
の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
いる窒素原子と一緒になってモルホリニル環；式（ｃ）
の基、特にｍが２であり、R13が水素でありそしてR14が
アリールもしくはアリールカルボニルである式（ｃ）の
基；または式（ｅ）の基、特にR17がアリール、C1-6ア
ルキルもしくはヒドロキシC1-6アルキルである式（ｅ）
の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
さらに他の興味ある化合物はＸがCR6R7またはＯであ
る式（Ｉ）の化合物である。
る式（Ｉ）の化合物である。
特別な化合物はR1およびR2が両者ともメチルでありそ
してｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
してｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
他の特別な化合物がｐが１でありそしてR3がハロ、C
1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシ、特にハロ、で
ある式（Ｉ）の化合物である。
1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシ、特にハロ、で
ある式（Ｉ）の化合物である。
他の特別な化合物はｑが１でありそしてR4がハロ、C
1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシ、特にハロ、で
ある式（Ｉ）の化合物である。
1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシ、特にハロ、で
ある式（Ｉ）の化合物である。
さらに他の特別な化合物はｑ、ｐおよびｒが０である
式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物である。
好適な化合物はｒが０でありそして炭素原子3aおよび
12b上の水素原子がトランス立体配置を有するこれらの
特別な化合物である。
12b上の水素原子がトランス立体配置を有するこれらの
特別な化合物である。
最も好適なものは 3,3a,8,12b−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2H−ジ
ベンゾ［3,4:6,7］−シクロヘプタ［1,2−ｂ］フラン−
２−メタンアミン、その立体化学的異性体形態および薬
学的に許容可能な付加塩、並びにそのＮ−オキシド体、
より特に炭素原子3aおよび12b上の水素原子がトランス
立体配置を有する異性体、である。
ベンゾ［3,4:6,7］−シクロヘプタ［1,2−ｂ］フラン−
２−メタンアミン、その立体化学的異性体形態および薬
学的に許容可能な付加塩、並びにそのＮ−オキシド体、
より特に炭素原子3aおよび12b上の水素原子がトランス
立体配置を有する異性体、である。
式（Ｉ）の化合物は一般的には式（II）の中間体を式
（III）の中間体［式中、Ｗは適当な脱離基、例えばハ
ロ、である］でＮ−アルキル化することにより製造でき
る。中間体（II）および（III）において、R1〜R5、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびＸは式（Ｉ）の化合物中で定義さ
れている通りである。該Ｎ−アルキル化は簡便には反応
−不活性溶媒、例えば、メタノール、メチルイソブチル
ケトン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシド、の中でそして場合により適当な塩基の存在
下で実施することができる。撹拌および高温、例えば還
流温度、が反応速度を高めるかもしれない。或いは、該
Ｎ−アルキル化を加圧された反応容器の使用を含むMonk
ovic et al.（J.Med.Chem.（1973）,16（４）,p.403−4
07）により記載されている工程を使用して実施してもよ
い。
（III）の中間体［式中、Ｗは適当な脱離基、例えばハ
ロ、である］でＮ−アルキル化することにより製造でき
る。中間体（II）および（III）において、R1〜R5、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびＸは式（Ｉ）の化合物中で定義さ
れている通りである。該Ｎ−アルキル化は簡便には反応
−不活性溶媒、例えば、メタノール、メチルイソブチル
ケトン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシド、の中でそして場合により適当な塩基の存在
下で実施することができる。撹拌および高温、例えば還
流温度、が反応速度を高めるかもしれない。或いは、該
Ｎ−アルキル化を加圧された反応容器の使用を含むMonk
ovic et al.（J.Med.Chem.（1973）,16（４）,p.403−4
07）により記載されている工程を使用して実施してもよ
い。
式（Ｉ）の化合物を次の当技術で既知の転換反応に従
い互いに転化させてもよい。例えば、 ａ）R1およびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒
になって式（ｂ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物をヒ
ドラジンまたは水性アルカリを用いる処理により対応す
る第一級アミンに転化してもよく、 ｂ）R1またはR2がトリフルオロメチルカルボニルである
式（Ｉ）の化合物を水性アルカリを用いる加水分解によ
り対応する第一級または第二級アミンに転化してもよ
く、 ｃ）R1またはR2がC1-6アルキルカルボニルオキシで置換
されたC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物をR1または
R2がヒドロキシで置換されたC1-6アルキルである式
（Ｉ）の化合物に加水分解させてもよく、 ｄ）R1およびR2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物
を対応するアミン形態にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキ
ル化してもよく、 ｅ）R1およびR2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物
を対応するアミドにＮ−アシル化してもよく、 ｆ）C1-6アルキルオキシカルボニル基を含有する式
（Ｉ）の化合物を対応するカルボン酸に加水分解しても
よい。
い互いに転化させてもよい。例えば、 ａ）R1およびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒
になって式（ｂ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物をヒ
ドラジンまたは水性アルカリを用いる処理により対応す
る第一級アミンに転化してもよく、 ｂ）R1またはR2がトリフルオロメチルカルボニルである
式（Ｉ）の化合物を水性アルカリを用いる加水分解によ
り対応する第一級または第二級アミンに転化してもよ
く、 ｃ）R1またはR2がC1-6アルキルカルボニルオキシで置換
されたC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物をR1または
R2がヒドロキシで置換されたC1-6アルキルである式
（Ｉ）の化合物に加水分解させてもよく、 ｄ）R1およびR2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物
を対応するアミン形態にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキ
ル化してもよく、 ｅ）R1およびR2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物
を対応するアミドにＮ−アシル化してもよく、 ｆ）C1-6アルキルオキシカルボニル基を含有する式
（Ｉ）の化合物を対応するカルボン酸に加水分解しても
よい。
さらに、ＸがＳ以外である式（Ｉ）の化合物を３価の
窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための既知の
工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化させてもよ
い。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を
適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより
実施してもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸
化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化
物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで
なり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば、ベ
ンゼンカルボペルオキシ酸またはハロ置換されたベンゼ
ンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカル
ボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオ
キソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert−
ブチルヒドロペルオキシド、を含んでなる。適する溶媒
は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノー
ルなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例え
ば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えば
ジクロロメタン、並びにそのような溶媒の混合物であ
る。
窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための既知の
工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化させてもよ
い。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を
適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより
実施してもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸
化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化
物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで
なり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば、ベ
ンゼンカルボペルオキシ酸またはハロ置換されたベンゼ
ンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカル
ボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオ
キソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtert−
ブチルヒドロペルオキシド、を含んでなる。適する溶媒
は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノー
ルなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例え
ば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えば
ジクロロメタン、並びにそのような溶媒の混合物であ
る。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は当技術
で既知の工程の適用に得られる。ジアステレオマー類は
物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフ
ィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーな
ど、により分離することができる。
で既知の工程の適用に得られる。ジアステレオマー類は
物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフ
ィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーな
ど、により分離することができる。
上記の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は一般的に
鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらは当技術で既
知の分解工程により互いに分離することができる。十分
塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を適当
なキラル酸または適当なキラル塩基との反応により対応
するジアステレオマー塩に転化させてもよい。該ジアス
テレオマー塩を引き続き、例えば、選択的または分別結
晶化により分離しそして鏡像異性体をそこからアルカリ
または酸により遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異
性体を分離する別の方法はキラル静止相を使用する液体
クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体
は、反応が立体特異的に起きるという条件下で、適当な
出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導し
てもよい。好適には、特定の立体異性体が望まれる場合
には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成され
るであろう。これらの方法は遊離には鏡像異性体的に純
粋な出発物質を使用するであろう。
鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらは当技術で既
知の分解工程により互いに分離することができる。十分
塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を適当
なキラル酸または適当なキラル塩基との反応により対応
するジアステレオマー塩に転化させてもよい。該ジアス
テレオマー塩を引き続き、例えば、選択的または分別結
晶化により分離しそして鏡像異性体をそこからアルカリ
または酸により遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異
性体を分離する別の方法はキラル静止相を使用する液体
クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体
は、反応が立体特異的に起きるという条件下で、適当な
出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導し
てもよい。好適には、特定の立体異性体が望まれる場合
には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成され
るであろう。これらの方法は遊離には鏡像異性体的に純
粋な出発物質を使用するであろう。
以上で挙げられた中間体は市販されているかまたは当
技術で既知の工程に従い製造できる。例えば、式（II
I）の中間体はMonkovic et al.（J.Med.Chem.（1973）,
16（４）,p.403−407）により記載されている工程に従
い製造できる。
技術で既知の工程に従い製造できる。例えば、式（II
I）の中間体はMonkovic et al.（J.Med.Chem.（1973）,
16（４）,p.403−407）により記載されている工程に従
い製造できる。
或いは、式（III−ａ）により表される中間体である
ｎが１でありそしてｒが０である式（III）の中間体
は、式（IV）のエポキシド誘導体をＸが適切にはハロで
ある式（Ｖ）のグリニヤール試薬と反応させこのように
して生成した式（VI）の中間体を引き続き例えばMonkov
ic et al.に記載されているような当技術で既知の方法
に従い環化することにより製造できる。
ｎが１でありそしてｒが０である式（III）の中間体
は、式（IV）のエポキシド誘導体をＸが適切にはハロで
ある式（Ｖ）のグリニヤール試薬と反応させこのように
して生成した式（VI）の中間体を引き続き例えばMonkov
ic et al.に記載されているような当技術で既知の方法
に従い環化することにより製造できる。
式（IV）のエポキシド類は当技術で既知の工程を使用
して、例えば式（VII）の中間体を適当な過酸化物、例
えばｍ−クロロ過安息香酸、を用いて過酸化することに
より、製造できる。
して、例えば式（VII）の中間体を適当な過酸化物、例
えばｍ−クロロ過安息香酸、を用いて過酸化することに
より、製造できる。
本発明の化合物は５−HT2受容体に対する、特に５−H
T2Aおよび５−HT2C受容体に対する、親和力を示す（D.H
oyer in “Serotonin（５−HT）in neurologic and psy
chiatric disorders"edited by M.D.Ferrari and publi
shed in 1994 by the Beoerhaave Commission of the U
niversity of Leidenにより記載されている命名法）。
本化合物のセロトニン拮抗作用物質はDrug Dev.Res.,1
3,237−244（1988）に記載されている「ラットに対する
５−ヒドロキシトリプトファン試験」におけるそれらの
抑制効果により示すことができる。さらに、本発明の化
合物は以下に記載されている「ラットに対するmCPP試
験」およびArch.Int.Pharmacodyn,227,238−254（197
7）に記載されている「ラットに対する組み合わせアポ
モルフィン、トリプタミン、ノレピネフリン（ATN）試
験」における興味ある薬理学的活性を示す。
T2Aおよび５−HT2C受容体に対する、親和力を示す（D.H
oyer in “Serotonin（５−HT）in neurologic and psy
chiatric disorders"edited by M.D.Ferrari and publi
shed in 1994 by the Beoerhaave Commission of the U
niversity of Leidenにより記載されている命名法）。
本化合物のセロトニン拮抗作用物質はDrug Dev.Res.,1
3,237−244（1988）に記載されている「ラットに対する
５−ヒドロキシトリプトファン試験」におけるそれらの
抑制効果により示すことができる。さらに、本発明の化
合物は以下に記載されている「ラットに対するmCPP試
験」およびArch.Int.Pharmacodyn,227,238−254（197
7）に記載されている「ラットに対する組み合わせアポ
モルフィン、トリプタミン、ノレピネフリン（ATN）試
験」における興味ある薬理学的活性を示す。
本発明の化合物は好ましい生理化学的性質を有する。
例えば、それらは化学的に安定な化合物である。
例えば、それらは化学的に安定な化合物である。
これらの薬理学的および物理化学的性質のために、式
（Ｉ）の化合物は不安症、鬱病および軽い鬱病、双極性
障害、睡眠−および性的障害、精神病、境界精神病、分
裂病、片頭痛、人格障害または強迫障害、社会恐怖症ま
たはパニック発作、器官精神障害、子供の精神障害、攻
撃、成人の記憶障害および行動障害、嗜癖、肥満症、大
食および同様な障害のような中枢神経系障害の処置およ
び予防における治療剤として有用である。特に、本化合
物は抗不安症薬、抗精神病薬、抗鬱薬、抗−片頭痛剤お
よび薬物乱用の嗜癖を抑制するための可能性を有する薬
剤として使用できる。
（Ｉ）の化合物は不安症、鬱病および軽い鬱病、双極性
障害、睡眠−および性的障害、精神病、境界精神病、分
裂病、片頭痛、人格障害または強迫障害、社会恐怖症ま
たはパニック発作、器官精神障害、子供の精神障害、攻
撃、成人の記憶障害および行動障害、嗜癖、肥満症、大
食および同様な障害のような中枢神経系障害の処置およ
び予防における治療剤として有用である。特に、本化合
物は抗不安症薬、抗精神病薬、抗鬱薬、抗−片頭痛剤お
よび薬物乱用の嗜癖を抑制するための可能性を有する薬
剤として使用できる。
式（Ｉ）の化合物は運動障害の処置における治療剤と
しても有用である。本化合物をそのような障害用の従来
の治療剤と組み合わせて使用することも有利でありう
る。
しても有用である。本化合物をそのような障害用の従来
の治療剤と組み合わせて使用することも有利でありう
る。
式（Ｉ）の化合物は外傷、発作、神経変性障害などに
より引き起こされる神経系に対する損傷；高血圧症、血
栓症、発作などのような心血管障害；並びに胃腸系など
の運動性の機能不全のような胃腸障害の処置または予防
においても作用しうる。
より引き起こされる神経系に対する損傷；高血圧症、血
栓症、発作などのような心血管障害；並びに胃腸系など
の運動性の機能不全のような胃腸障害の処置または予防
においても作用しうる。
上記の式（Ｉ）の化合物の使用の点からみると、当然
の帰結として本発明はそのような疾病に罹っている温血
動物の処置方法も提供するものであり、該方法は上記の
障害の処置における、特に不安症、精神病、鬱病、片頭
痛よおび薬物乱用の嗜癖性質の処置における、治療有効
量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含んでなる。
の帰結として本発明はそのような疾病に罹っている温血
動物の処置方法も提供するものであり、該方法は上記の
障害の処置における、特に不安症、精神病、鬱病、片頭
痛よおび薬物乱用の嗜癖性質の処置における、治療有効
量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含んでなる。
本発明は従って薬品としての使用のための以上で定義
されている式（Ｉ）の化合物にも関するものであり、式
（Ｉ）の化合物を不安症、精神病、鬱病、片頭痛および
薬物乱用の嗜癖性質を処理するための薬品の製造用に使
用できる。
されている式（Ｉ）の化合物にも関するものであり、式
（Ｉ）の化合物を不安症、精神病、鬱病、片頭痛および
薬物乱用の嗜癖性質を処理するための薬品の製造用に使
用できる。
このような障害の処置の専門家は以下に示されている
試験結果から有効な治療用の１日の量を決めることがで
きよう。有効な治療用の１日量は約0.01mg/kg〜約10mg/
kgの体重、より好適には約0.05mg/kg〜約1mg/kgの体
重、であろう。
試験結果から有効な治療用の１日の量を決めることがで
きよう。有効な治療用の１日量は約0.01mg/kg〜約10mg/
kgの体重、より好適には約0.05mg/kg〜約1mg/kgの体
重、であろう。
投与の容易さのために、当該化合物を投与目的のため
の種々の薬学的形態に調合してもよい。本発明の薬学的
組成物を製造するためには、活性成分としての場合によ
り酸付加塩形態であってもよい治療的に有用な量の特定
の化合物を、投与に望ましい調合物の形態に依存して広
範囲の形態を取ることができる薬学的に許容可能な担体
と密に混合して組み合わせる。これらの薬学的組成物は
望ましく経口的、直腸、経皮的、または非経口的注射に
よる投与に好適な単位服用量形態である。例えば、経口
的服用量形態での組成物を製造するには、一般的な薬学
的媒体、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤お
よび溶液の如き経口的液体調合物の場合における水、グ
リコール類、油類、アルコール類など；または散剤、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合における固体担体、例
えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤な
どを使用できる。投与における容易さのために、錠剤お
よびカプセル剤が最も有利な経口的服用量単位形態であ
り、その場合にはもちろん固体の薬学的担体が使用され
る。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくと
も大部分が殺菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解
を助けるための他の成分を含むこともできる。例えば、
担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水および
グルコースの混合物を含んでなる注射溶液を製造でき
る。式（Ｉ）の化合物を含有する注射溶液は長期活性の
ために油の中に調合してもよい。この目的に適する油類
は、例えば南京豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ
油、大豆油、長鎖脂肪酸類の合成グリセロールエステル
類並びにこれらのおよび他の油類の混合物である。注射
懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体
担体、懸濁剤などを使用することができる。経皮的投与
に適する組成物中では、担体は場合により浸透促進剤お
よび／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいず
れかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、
この添加剤は皮膚に意義ある悪影響をもたらさないもの
である。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／ま
たは所望する組成物の製造を助けることができる。これ
らの組成物は種々の方法で、例えば皮膚パッチとして、
点滴剤としてまたは軟膏として、投与できる。式（Ｉ）
の化合物の酸または塩基付加塩は対応する塩基または酸
形態より増加したそれらの水溶液のために、水性組成物
の製造においてはより適している。
の種々の薬学的形態に調合してもよい。本発明の薬学的
組成物を製造するためには、活性成分としての場合によ
り酸付加塩形態であってもよい治療的に有用な量の特定
の化合物を、投与に望ましい調合物の形態に依存して広
範囲の形態を取ることができる薬学的に許容可能な担体
と密に混合して組み合わせる。これらの薬学的組成物は
望ましく経口的、直腸、経皮的、または非経口的注射に
よる投与に好適な単位服用量形態である。例えば、経口
的服用量形態での組成物を製造するには、一般的な薬学
的媒体、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤お
よび溶液の如き経口的液体調合物の場合における水、グ
リコール類、油類、アルコール類など；または散剤、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合における固体担体、例
えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤な
どを使用できる。投与における容易さのために、錠剤お
よびカプセル剤が最も有利な経口的服用量単位形態であ
り、その場合にはもちろん固体の薬学的担体が使用され
る。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくと
も大部分が殺菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解
を助けるための他の成分を含むこともできる。例えば、
担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水および
グルコースの混合物を含んでなる注射溶液を製造でき
る。式（Ｉ）の化合物を含有する注射溶液は長期活性の
ために油の中に調合してもよい。この目的に適する油類
は、例えば南京豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ
油、大豆油、長鎖脂肪酸類の合成グリセロールエステル
類並びにこれらのおよび他の油類の混合物である。注射
懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体
担体、懸濁剤などを使用することができる。経皮的投与
に適する組成物中では、担体は場合により浸透促進剤お
よび／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいず
れかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、
この添加剤は皮膚に意義ある悪影響をもたらさないもの
である。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／ま
たは所望する組成物の製造を助けることができる。これ
らの組成物は種々の方法で、例えば皮膚パッチとして、
点滴剤としてまたは軟膏として、投与できる。式（Ｉ）
の化合物の酸または塩基付加塩は対応する塩基または酸
形態より増加したそれらの水溶液のために、水性組成物
の製造においてはより適している。
薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および
／または安定性を高めるためには、α−、β−もしくは
γ−シクロ−デキストリン類またはそれらの誘導体、特
にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン
類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン、を使用することが有利でありうる。また、例え
ばアルコール類の如き共−溶媒が薬学的組成物中での式
（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を改良す
ることもありうる。
／または安定性を高めるためには、α−、β−もしくは
γ−シクロ−デキストリン類またはそれらの誘導体、特
にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン
類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン、を使用することが有利でありうる。また、例え
ばアルコール類の如き共−溶媒が薬学的組成物中での式
（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を改良す
ることもありうる。
投与の容易さおよび服用量の均一性のために上記の薬
学的組成物を服用量単位形態に調合することが特に有利
である。この明細書および請求の範囲で使用されている
服用量単位形態は単位服用量として適する物理的に分離
している単位を示し、各単位は所望する治療効果を生ず
るものであると計算された予め決められた量の活性成分
を必要な薬学的担体と共に含有する。そのような服用量
単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたはコーテイング錠
剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤包、ウエファー、
注射溶液または懸濁液、茶さじ１杯分、食さじ１杯分な
ど、並びにそれらの分離された複数分である。
学的組成物を服用量単位形態に調合することが特に有利
である。この明細書および請求の範囲で使用されている
服用量単位形態は単位服用量として適する物理的に分離
している単位を示し、各単位は所望する治療効果を生ず
るものであると計算された予め決められた量の活性成分
を必要な薬学的担体と共に含有する。そのような服用量
単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたはコーテイング錠
剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤包、ウエファー、
注射溶液または懸濁液、茶さじ１杯分、食さじ１杯分な
ど、並びにそれらの分離された複数分である。
下記の実施例は本発明を説明するものであり本発明の
範囲を限定するものではない。
範囲を限定するものではない。
実験部分 A.中間体化合物の製造 実施例A.1 ａ）３−ブロモプロペン（0.054モル）を、室温でN2流
下で撹拌されているtert−ブタノール（100ml）中のC.
R.Acad.Sc.Paris,Serie C 1976,283（15）,683−６に記
載された工程に従い製造されたジベンゾ［bf］オキセピ
ン−10（11H）−オン（0.054モル）およびカリウムtert
−ブトキシド（0.054モル）の混合物に滴下した。生じ
た反応混合物を80℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し
た。溶媒を蒸発させた。残渣を水および酢酸エチルの間
に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして
溶媒を蒸発させた。残渣をHPLCによりリクロプレップ
（LiChroprep）カラム（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル
98/2）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸
発させて、4.5g（32％）の（±）−11−（２−プロペニ
ル）ジベンズ［bf］オキセピン−10（11H）−オン（中
間体１）を生成した。
下で撹拌されているtert−ブタノール（100ml）中のC.
R.Acad.Sc.Paris,Serie C 1976,283（15）,683−６に記
載された工程に従い製造されたジベンゾ［bf］オキセピ
ン−10（11H）−オン（0.054モル）およびカリウムtert
−ブトキシド（0.054モル）の混合物に滴下した。生じ
た反応混合物を80℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し
た。溶媒を蒸発させた。残渣を水および酢酸エチルの間
に分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして
溶媒を蒸発させた。残渣をHPLCによりリクロプレップ
（LiChroprep）カラム（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル
98/2）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸
発させて、4.5g（32％）の（±）−11−（２−プロペニ
ル）ジベンズ［bf］オキセピン−10（11H）−オン（中
間体１）を生成した。
ｂ）中間体１（0.007モル）およびホウ水素化ナトリウ
ム（0.0033モル）をエタノール（40ml）中に溶解させ
た。反応溶液を60℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却し
た。反応混合物を濃縮し、次に氷水浴中で冷却した。反
応を水で急冷しそしてこの混合物を酢酸エチルで抽出し
た。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸
発させた。残渣をHPLCによりリクロプレップ（LiChropr
ep）カラム（溶媒剤：ヘキサン／酢酸エチル90/10）上
で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させ
て、0.85g（50％）の（±）−10,11−ジヒドロ−11−
（２−プロペニル）ジベンズ［bf］オキセピン−10（11
H）−オール（中間体２）を生成した。
ム（0.0033モル）をエタノール（40ml）中に溶解させ
た。反応溶液を60℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却し
た。反応混合物を濃縮し、次に氷水浴中で冷却した。反
応を水で急冷しそしてこの混合物を酢酸エチルで抽出し
た。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸
発させた。残渣をHPLCによりリクロプレップ（LiChropr
ep）カラム（溶媒剤：ヘキサン／酢酸エチル90/10）上
で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させ
て、0.85g（50％）の（±）−10,11−ジヒドロ−11−
（２−プロペニル）ジベンズ［bf］オキセピン−10（11
H）−オール（中間体２）を生成した。
ｃ）中間体２（0.0047モル）およびピリジン（0.0047モ
ル）を四塩化炭素（40ml）中に溶解させそして溶液を０
℃に冷却した。臭素（0.0047モル）を加えそして生じた
反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄
した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ
た。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することによ
り固化させ、次に乾燥して、0.4g（25％）の（±）−２
−（ブロモメチル）−2,3,3a,12b−テトラヒドロジベン
ズ［bf］フロ［2,3−ｄ］オキセピン（中間体３）を生
成した。
ル）を四塩化炭素（40ml）中に溶解させそして溶液を０
℃に冷却した。臭素（0.0047モル）を加えそして生じた
反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄
した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ
た。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することによ
り固化させ、次に乾燥して、0.4g（25％）の（±）−２
−（ブロモメチル）−2,3,3a,12b−テトラヒドロジベン
ズ［bf］フロ［2,3−ｄ］オキセピン（中間体３）を生
成した。
実施例A.2 ａ）1a,10b−ジヒドロ−6H−ジベンゾ［3,4:6,7］シク
ロヘプト［1,2−ｂ］オキシレン（1g）を15mlのテトラ
ヒドロフラン中に溶解させそしてN2雰囲気下で０℃に冷
却した。ブロモ−２−プロペニル−マグネシウム（5.2m
l、テトラヒドロフラン中1M）を混合物に滴下しそして
混合物を室温でそして次に60℃で２時間撹拌した。混合
物を室温に冷却しそして10％NH4Clおよび水で急冷し、
乾燥しそして溶媒を蒸発させて、0.5g（48％）の10,11
−ジヒドロ−11−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−10−オール（中間体４）を生
成した。
ロヘプト［1,2−ｂ］オキシレン（1g）を15mlのテトラ
ヒドロフラン中に溶解させそしてN2雰囲気下で０℃に冷
却した。ブロモ−２−プロペニル−マグネシウム（5.2m
l、テトラヒドロフラン中1M）を混合物に滴下しそして
混合物を室温でそして次に60℃で２時間撹拌した。混合
物を室温に冷却しそして10％NH4Clおよび水で急冷し、
乾燥しそして溶媒を蒸発させて、0.5g（48％）の10,11
−ジヒドロ−11−（２−プロペニル）−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−10−オール（中間体４）を生
成した。
ｂ）三臭化ピリジニウム（0.63g）を中間体４（0.5g）
のCHCl3（15ml）中溶液に滴下した。混合物を−10℃で
１時間撹拌しそして次に室温に自然に暖めた。混合物を
さらに１時間撹拌しそして次に水で洗浄し、抽出し、乾
燥しそして溶媒を蒸発させて、0.42g（65％）の（±）
−２−（ブロモメチル）−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−
2H−ジベンゾ［3,4:6,7］シクロヘプタ［1,2−ｂ］フラ
ン（中間体５）を生成した。
のCHCl3（15ml）中溶液に滴下した。混合物を−10℃で
１時間撹拌しそして次に室温に自然に暖めた。混合物を
さらに１時間撹拌しそして次に水で洗浄し、抽出し、乾
燥しそして溶媒を蒸発させて、0.42g（65％）の（±）
−２−（ブロモメチル）−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−
2H−ジベンゾ［3,4:6,7］シクロヘプタ［1,2−ｂ］フラ
ン（中間体５）を生成した。
B.式（Ｉ）の化合物の製造 断らない限り、ここで製造される全ての化合物は炭素
原子3aおよび12B上の置換基がトランス立体配置を有す
る異性体形態の混合物である。
原子3aおよび12B上の置換基がトランス立体配置を有す
る異性体形態の混合物である。
実施例B.1 ジメチルスルホキシド（60ml）およびクロロホルム
（30ml）中の中間体３（0.0012モル）の混合物を撹拌し
そして±０℃に冷却した。ジメチルアミン（気体）を混
合物中で15分間にわたり泡立たせた。反応混合物をパル
（Parr）圧力容器中で65℃で24時間撹拌した。反応混合
物を室温に冷却しそして濃縮し、水で洗浄し、そしてジ
エチルエーテルで抽出した。分離した有機層を乾燥し、
濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をHPLCによりリク
ロプレップ（LiChroprep）カラム（溶離剤:CH2Cl2/CH3O
H95/5）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を
蒸発させて、0.14g（39％）の（±）−2,3,3a,12b−テ
トラヒドロ−N,N−ジメチルジベンゾ［bf］フロ［2,3−
ｄ］オキセピン−２−メタンアミン（化合物１）を生成
した。
（30ml）中の中間体３（0.0012モル）の混合物を撹拌し
そして±０℃に冷却した。ジメチルアミン（気体）を混
合物中で15分間にわたり泡立たせた。反応混合物をパル
（Parr）圧力容器中で65℃で24時間撹拌した。反応混合
物を室温に冷却しそして濃縮し、水で洗浄し、そしてジ
エチルエーテルで抽出した。分離した有機層を乾燥し、
濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をHPLCによりリク
ロプレップ（LiChroprep）カラム（溶離剤:CH2Cl2/CH3O
H95/5）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を
蒸発させて、0.14g（39％）の（±）−2,3,3a,12b−テ
トラヒドロ−N,N−ジメチルジベンゾ［bf］フロ［2,3−
ｄ］オキセピン−２−メタンアミン（化合物１）を生成
した。
実施例B.2 中間体５（0.0045モル）および１−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン（0.0090モル）の混合物を120℃で
２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次にCH2Cl2の
中に加え、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をHPLC
によりリクロプレップ（LiChroprep）カラム（溶離剤:C
H2Cl2/（NH3で飽和させたCH3OH）96/4）上で精製した。
所望の画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を塩酸
塩（1:2）に転化させた。沈殿を濾別しそして乾燥し
て、0.73g（37％）の（±）−４−［（3,3a,8,12b−テ
トラヒドロ−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］フラン−２−イル）メチル］−１−ピペラ
ジンエタノール二塩酸塩（化合物３）を生成した。
エチル）ピペラジン（0.0090モル）の混合物を120℃で
２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次にCH2Cl2の
中に加え、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をHPLC
によりリクロプレップ（LiChroprep）カラム（溶離剤:C
H2Cl2/（NH3で飽和させたCH3OH）96/4）上で精製した。
所望の画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を塩酸
塩（1:2）に転化させた。沈殿を濾別しそして乾燥し
て、0.73g（37％）の（±）−４−［（3,3a,8,12b−テ
トラヒドロ−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］フラン−２−イル）メチル］−１−ピペラ
ジンエタノール二塩酸塩（化合物３）を生成した。
実施例B.3 中間体５（0.030モル）およびジメチルアミン（テト
ラヒドロフラン中２Μ、150ml）の混合物をテトラヒド
ロフラン（100ml）で希釈しそしてパル（Parr）圧力容
器中で65℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却
し、そして濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をHPLCに
よりリクロプレップ（LiChroprep）カラム（溶離剤:CH2
Cl2/（CH3OH/NH3（ｇ））98/2）上で精製した。純粋な
画分を集めそして溶媒を蒸発さた。残渣を塩酸塩（1:
1）に転化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、0.8g
（８％）の（±）−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−N,N−
ジメチル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］フラン−２−メタンアミン塩酸塩（1:1）（化合
物４、融点237℃）を生成した。４種の純粋な鏡像異性
体、すなわち［2R（２α,3aα,12bβ）］、［2R（２α,
3aβ,12bα）］、［2S（２α,3aα,12bβ）］および［2
S（２α,3aβ,12bα）］異性体形態、が化合物４の分離
から生じた。
ラヒドロフラン中２Μ、150ml）の混合物をテトラヒド
ロフラン（100ml）で希釈しそしてパル（Parr）圧力容
器中で65℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却
し、そして濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をHPLCに
よりリクロプレップ（LiChroprep）カラム（溶離剤:CH2
Cl2/（CH3OH/NH3（ｇ））98/2）上で精製した。純粋な
画分を集めそして溶媒を蒸発さた。残渣を塩酸塩（1:
1）に転化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、0.8g
（８％）の（±）−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−N,N−
ジメチル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］フラン−２−メタンアミン塩酸塩（1:1）（化合
物４、融点237℃）を生成した。４種の純粋な鏡像異性
体、すなわち［2R（２α,3aα,12bβ）］、［2R（２α,
3aβ,12bα）］、［2S（２α,3aα,12bβ）］および［2
S（２α,3aβ,12bα）］異性体形態、が化合物４の分離
から生じた。
表１は上記の実施例の１つに従い製造された式（Ｉ）
の化合物を列挙する。
の化合物を列挙する。
C.薬理学的実施例 実施例C.1:「ラットに対するmCPP試験」 ラットを、１時間の予備試験時間Ｔにおいて処置し0.
0025mg/kgおよび40mg/kgの体重の間で変動する服用量の
試験化合物で、そして1mg/kgのmCPP（メタクロロフェニ
ルピペラジン）で試験の15分前に、静脈内注射した。予
備試験時間Ｔが経過した後に、処置したラットをDrug D
ev.Res.18,119−144（1989）に記載されている通りであ
るがKleverluxR（12V/20W）光源の代わりに赤外光源を
使用する「ラットに対する公開実地試験」にかけた。試
験したラットの40％がmCPP誘発効果、すなわちmCPP−拮
抗作用、を示した服用量を、活性服用量として定義し
た。化合物番号１、２、４および９は2.5mg/kgまたはそ
れ以下の試験服用量で活性であった。
0025mg/kgおよび40mg/kgの体重の間で変動する服用量の
試験化合物で、そして1mg/kgのmCPP（メタクロロフェニ
ルピペラジン）で試験の15分前に、静脈内注射した。予
備試験時間Ｔが経過した後に、処置したラットをDrug D
ev.Res.18,119−144（1989）に記載されている通りであ
るがKleverluxR（12V/20W）光源の代わりに赤外光源を
使用する「ラットに対する公開実地試験」にかけた。試
験したラットの40％がmCPP誘発効果、すなわちmCPP−拮
抗作用、を示した服用量を、活性服用量として定義し
た。化合物番号１、２、４および９は2.5mg/kgまたはそ
れ以下の試験服用量で活性であった。
実施例C.2:5−HT2Aおよび５−HT2C受容体に対するイン
ビトロ結合親和力 式（Ｉ）の化合物と５−HT2Aおよび５−HT2C受容体と
の相互作用をインビトロ放射配位子結合実験で評価し
た。一般的には、受容体に対する高い結合親和力を有す
る低濃度の放射配位子を緩衝培地（0.2〜5ml）中で特定
受容体に富んだ組織調合物（１〜5mgの組織）のサンプ
ルと共に培養した。培養中に、放射配位子が受容体と結
合する。結合の平衡に達した時に、受容体と結合した放
射能を結合しなかった放射能から分離し、そして受容体
と結合した放射能を計測した。試験化合物と受容体との
相互作用が競合結合実験で評価された。種々の濃度の試
験化合物を組織調合物および放射配位子を含有する培養
混合物に加えた。放射配位子の結合は試験化合物により
その結合親和力およびその濃度に比例して抑制されるで
あろう。
ビトロ結合親和力 式（Ｉ）の化合物と５−HT2Aおよび５−HT2C受容体と
の相互作用をインビトロ放射配位子結合実験で評価し
た。一般的には、受容体に対する高い結合親和力を有す
る低濃度の放射配位子を緩衝培地（0.2〜5ml）中で特定
受容体に富んだ組織調合物（１〜5mgの組織）のサンプ
ルと共に培養した。培養中に、放射配位子が受容体と結
合する。結合の平衡に達した時に、受容体と結合した放
射能を結合しなかった放射能から分離し、そして受容体
と結合した放射能を計測した。試験化合物と受容体との
相互作用が競合結合実験で評価された。種々の濃度の試
験化合物を組織調合物および放射配位子を含有する培養
混合物に加えた。放射配位子の結合は試験化合物により
その結合親和力およびその濃度に比例して抑制されるで
あろう。
５−HT2A結合親和力に関して使用された放射配位子は
3H−ケタンセリンでありそして使用された組織はラット
の前頭皮質である。10-7Mの試験濃度では、番号３、
４、５、８および９を有する化合物は40％より多い５−
HT2A受容体の抑制を生じそして他の化合物は40％より少
ない抑制を生じた。
3H−ケタンセリンでありそして使用された組織はラット
の前頭皮質である。10-7Mの試験濃度では、番号３、
４、５、８および９を有する化合物は40％より多い５−
HT2A受容体の抑制を生じそして他の化合物は40％より少
ない抑制を生じた。
５−HT2C結合親和力に関して使用された放射配位子は
3H−メスレルギンでありそして使用された組織は豚の脈
絡叢である。10-7Mの試験濃度では、番号１、３、４、
５、６、７、８および９を有する化合物は40％より多い
５−HT2C受容体の抑制を生じそして他の化合物は40％よ
り少ない抑制を生じた。
3H−メスレルギンでありそして使用された組織は豚の脈
絡叢である。10-7Mの試験濃度では、番号１、３、４、
５、６、７、８および９を有する化合物は40％より多い
５−HT2C受容体の抑制を生じそして他の化合物は40％よ
り少ない抑制を生じた。
D.組成物実施例 これらの実施例全体にわたり使用された「活性成分」
（A.I.）は式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な
酸付加塩、立体化学的異性体形態またはそのＮ−オキシ
ド形態に関する。
（A.I.）は式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な
酸付加塩、立体化学的異性体形態またはそのＮ−オキシ
ド形態に関する。
実施例D.1:経口的溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（9g）および４−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル（1g）を沸騰している精製水
（４リットル）中に溶解させた。３リットルのこの溶液
中に最初に2,3−ジヒドロキシブタン二酸（10g）をそし
てその後にA.I.（20g）を加えた。後者の溶液を前者の
溶液の残りの部分と一緒にしそして1,2,3−プロパント
リオール（12リットル）およびソルビトール70％溶液
（３リットル）をそれに加えた。ナトリウムサッカリン
（40g）を水（500ml）中に溶解させそしてラズベリー
（2ml）およびグースベリーエッセンス（2ml）を加え
た。後者の溶液を前者と一緒にし、20リットル量にする
のに十分な水を加えて茶さじ１杯分（5ml）当たり5mgの
活性成分を含んでなる経口的溶液を与えた。生じた溶液
を適当な容器中に充填した。
ロキシ安息香酸プロピル（1g）を沸騰している精製水
（４リットル）中に溶解させた。３リットルのこの溶液
中に最初に2,3−ジヒドロキシブタン二酸（10g）をそし
てその後にA.I.（20g）を加えた。後者の溶液を前者の
溶液の残りの部分と一緒にしそして1,2,3−プロパント
リオール（12リットル）およびソルビトール70％溶液
（３リットル）をそれに加えた。ナトリウムサッカリン
（40g）を水（500ml）中に溶解させそしてラズベリー
（2ml）およびグースベリーエッセンス（2ml）を加え
た。後者の溶液を前者と一緒にし、20リットル量にする
のに十分な水を加えて茶さじ１杯分（5ml）当たり5mgの
活性成分を含んでなる経口的溶液を与えた。生じた溶液
を適当な容器中に充填した。
実施例D.2:フイルム−コーテイング錠剤 錠剤芯の製造 A.I.（100g）、ラクトース（570g）および澱粉（200
g）の混合物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸
ナトリウム（5g）およびポリビニルピロリドン（10g）
の水（200ml）中溶液で湿らせた。湿潤粉末混合物をふ
るいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微
結晶性セルロース（100g）および水素化された植物油
（15g）を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮
して、各々が10mgの活性成分を含有する10,000個の錠剤
を与えた。
g）の混合物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸
ナトリウム（5g）およびポリビニルピロリドン（10g）
の水（200ml）中溶液で湿らせた。湿潤粉末混合物をふ
るいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微
結晶性セルロース（100g）および水素化された植物油
（15g）を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮
して、各々が10mgの活性成分を含有する10,000個の錠剤
を与えた。
コーテイング メチルセルロース（10g）の変性エタノール（75ml）
中溶液にエチルセルロース（5g）のジクロロメタン（15
0ml）中溶液を加えた。次にジクロロメタン（75ml）お
よび1,2,3−プロパントリオール（2.5ml）を加えた。ポ
リエチレングリコール（10g）を溶融しそしてジクロロ
メタン（75ml）中に溶解させた。後者の溶液を前者に加
えそして次にオクタデカン酸マグネシウム（2.5g）、ポ
リビニルピロリドン（5g）および濃縮着色懸濁液（30m
l）を加えそして全体を均質化した。コーテイング装置
中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーテイ
ングした。
中溶液にエチルセルロース（5g）のジクロロメタン（15
0ml）中溶液を加えた。次にジクロロメタン（75ml）お
よび1,2,3−プロパントリオール（2.5ml）を加えた。ポ
リエチレングリコール（10g）を溶融しそしてジクロロ
メタン（75ml）中に溶解させた。後者の溶液を前者に加
えそして次にオクタデカン酸マグネシウム（2.5g）、ポ
リビニルピロリドン（5g）および濃縮着色懸濁液（30m
l）を加えそして全体を均質化した。コーテイング装置
中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーテイ
ングした。
実施例D.3:注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（1.8g）および４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル（0.2g）を沸騰している注射
用の水（500ml）の中に溶解させた。約50℃への冷却後
に、乳酸（4g）、プロピレングリコール（0.05g）およ
びA.I.（4g）を撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却
しそして100mlにするのに十分な注射用の水を補充し
て、4mg/mlのA.I.を含んでなる溶液を与えた。この溶液
を濾過により殺菌しそして殺菌容器中に充填した。
ドロキシ安息香酸プロピル（0.2g）を沸騰している注射
用の水（500ml）の中に溶解させた。約50℃への冷却後
に、乳酸（4g）、プロピレングリコール（0.05g）およ
びA.I.（4g）を撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却
しそして100mlにするのに十分な注射用の水を補充し
て、4mg/mlのA.I.を含んでなる溶液を与えた。この溶液
を濾過により殺菌しそして殺菌容器中に充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 493/04 １１１ 493/04 １１１ (72)発明者 メールト，テオ・フランツ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウル ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン ノートシヤツプ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/93 A61K 31/343 A61K 31/4025 A61K 31/4035 A61K 31/55 C07D 405/06 C07D 493/04 111 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】式 ［式中、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｒは０、１、２、３、４または５であり、 R1およびR2は各々独立して水素;C1-6アルキル;C1-6アル
キルカルボニル；ハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、
C1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルカル
ボニルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニルまたはア
リールで置換されたC1-6アルキルであるか、或いはR1お
よびR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって
モルホリニル環または式： の基を形成してもよく、 ここでR9、R10、R11およびR12は各々独立して水素、ハ
ロ、ハロメチル、またはC1-6アルキルであり、 ｍは０、１、２、または３であり、 R13、R14、R15およびR16は各々独立して水素、C1-6アル
キル、アリールまたはアリールカルボニルであるか、或
いは R15およびR16が一緒になって２価の基C4-5アルカンジイ
ルを形成してもよく、 R17は水素;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル；ハ
ロメチルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル；
アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、C1-6ア
ルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルカルボニル
オキシ、C1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリール
で置換されたC1-6アルキルであり、 各々のR3は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメ
チル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、
モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-6アルキ
ルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしく
はジ（C1-6アルキル）アミノスルホニル、C1-6アルキ
ル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、C
1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のR4は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメ
チル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、
モノ−もしくはジ（C1-6アルキル）アミノ、C1-6アルキ
ルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしく
はジ（C1-6アルキル）アミノスルホニル、C1-6アルキ
ル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、C
1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のR5は独立してC1-6アルキル、シアノまたはハロメ
チルであり、 ＸはCR6R7、NR8、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）
２であり、ここで R6およびR7は各々独立して水素、ヒドロキシ、C1-6アル
キル、ハロメチル、C1-6アルキルオキシであるか或いは
R6およびR7が一緒になってメチレン；モノ−もしくはジ
（シアノ）メチレン；式−（CH2）２−、−（CH2）
３−、−（CH2）４−、−（CH2）５−、−Ｏ−（CH2）
２−Ｏ−、−Ｏ−（CH2）３−Ｏ−の２価の基を形成し
てもよく；或いはそれらが結合している炭素原子と一緒
になってカルボニルを形成してもよく、 R8は水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ア
リールカルボニル、アリールC1-6アルキルカルボニル、
C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはア
リールC1-6アルキルスルホニルであり、 アリールはフェニル；またはハロ、ヒドロキシ、C1-6ア
ルキルおよびハロメチルから選択される１、２もしくは
３個の置換基で置換されたフェニルである、 但し、（±）−3,3a,8,12b−テトラヒドロ−Ｎ−メチル
−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］−シクロヘプタ［1,2−ｂ］
フラン−２−メタンアミンシュウ酸を除く］ の化合物、そのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能な付
加塩または立体化学的異性体。 - 【請求項２】化合物が3,3a,8,12b−テトラヒドロ−Ｎ−
メチル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］−シクロヘプタ［1,2
−ｂ］フラン−２−メタンアミン以外である請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R13、R14、R15およびR16が各々独立して水
素またはC1-6アルキルである請求の範囲第１または２項
に記載の化合物。 - 【請求項４】ＸがCR6R7またはＯである請求の範囲第１
〜３項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】R1およびR2が両者ともC1-6アルキルである
かまたはR1およびR2がそれらが結合している窒素原子と
一緒になってモルホリニル環、式（ｃ）の基または式
（ｅ）の基を形成する請求の範囲第１〜４項のいずれか
に記載の化合物。 - 【請求項６】炭素原子3aおよび12b上の置換基がトラン
ス立体配置を有する請求の範囲第１〜５項のいずれかに
記載の化合物。 - 【請求項７】ｒ、ｐおよびｑが０である請求の範囲第１
〜６項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項８】ｐが１でありそしてR3がハロ、C1-6アルキ
ルまたはC1-6アルキルオキシである請求の範囲第１〜６
項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項９】ｑが１でありそしてR4がハロ、C1-6アルキ
ルまたはC1-6アルキルオキシである請求の範囲第１〜６
項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１０】化合物が3,3a,8,12b−テトラヒドロ−N,
N−ジメチル−2H−ジベンゾ［3,4:6,7］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］フラン−２−メタンアミン、その立体化学
的異性体もしくは薬学的に許容可能な付加塩、またはそ
のＮ−オキシド形態である請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項１１】薬学的に許容可能な担体および活性成分
としての治療有効量の請求の範囲第１〜10項のいずれか
に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項１２】薬品としての使用するための請求の範囲
第１〜10項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１３】ａ）式（II）の中間体を、反応−不活性
溶媒中でそして場合により適当な塩基の存在下で、式
（III）の中間体でＮ−アルキル化し、 ［中間体（II）および（III）において、R1〜R5、ｎ、
ｐ、ｑ、ｒおよびＸは請求の範囲第１項で定義されてい
る通りでありそしてＷは適当な脱離基である］ ｂ）式（Ｉ）の化合物を当技術で既知の転換に従い互い
に転化させ、そしてさらに所望するならば式（Ｉ）の化
合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付
加塩に転化させるかまたは塩基を用いる処理により治療
的に活性な無毒の塩基付加塩に転化させるか、或いは逆
に酸付加塩をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転
化させるかまたは塩基付加塩を酸を用いる処理により遊
離酸に転化させ、そして所望するならばその立体化学的
異性体またはＮ−オキシド体を製造する ことを特徴とする、請求の範囲第１項記載の化合物の製
造方法。
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