SK281470B6 - Stabilná vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid na podanie pacientovi - Google Patents

Stabilná vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid na podanie pacientovi Download PDF

Info

Publication number
SK281470B6
SK281470B6 SK1651-95A SK165195A SK281470B6 SK 281470 B6 SK281470 B6 SK 281470B6 SK 165195 A SK165195 A SK 165195A SK 281470 B6 SK281470 B6 SK 281470B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
phosphate
peptide
buffer
biologically active
Prior art date
Application number
SK1651-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK165195A3 (en
Inventor
Alan Harris
Birgitta Tenhammar-Ekman
Original Assignee
Ferring B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22185761&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281470(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferring B. V. filed Critical Ferring B. V.
Publication of SK165195A3 publication Critical patent/SK165195A3/sk
Publication of SK281470B6 publication Critical patent/SK281470B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Stabilizovaná vodná kompozícia na podávanie pacientovi obsahuje biologicky aktívny peptid, pufer, kvartérnu chrániacu látku amínového typu alebo dezinficiencium a činidlo upravujúce osmotický tlak. Kompozícia môže byť skladovaná a použitá pri teplote miestnosti. Pufre stabilizujú pH kompozície na hodnotu medzi asi 4 a 6 a obsahujú citrát a/alebo fosforečnan. Ako dezinficiencium je použitý benzalkóniumchlorid. Kompozcícia chráni peptid, ktorý je v nej obsiahnutý pred adherovaním k povrchu kontajneru, predovšetkým v kontajneroch vyrobených z polymérnych materiálov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka stabilizovaných vodných farmaceutických kompozícií na nazálne, orálne a parenterálne podanie malých a stredne veľkých peptidov (až asi eikozapeptidov), ako je dezmopresín (l-dezamino-8-D-arginín vazopresín; DDAVP).
Doterajší stav techniky
Tu použitý výraz „stabilizovaná kompozícia“ označuje vodný roztok na terapeutické použitie obsahujúci aspoň jeden biologicky aktívny peptid s malou alebo veľkou veľkosťou. Takáto stabilizácia by mala umožniť, aby kompozícia bola skladovaná počas predĺženého času bez straty biologickej aktivity.
O mnohých biologicky aktívnych peptidoch, ich analógových derivátoch (ďalej nazývané ako „peptidy“) je známe, že sú terapeuticky použiteľné. Z rôznych dôvodov sú často podávané vo forme vodných kompozícií, to znamená sterilných vodných roztokov obsahujúcich známe množstvo peptidu.
Biologická aktivita peptidov, ktoré majú byť podávané, je často extrémne vysoká. Na jednotlivú dávku sú potrebné len veľmi malé množstvá peptidu. Takéto zriedené peptidové roztoky všeobecne nie sú stabilné pri teplote miestnosti počas dlhšieho obdobia, ani keď sú udržiavané v uzatvorených kontajneroch. Terapeuticky aktívny analóg peptidového hormónu, dezmopresín, je tiež takýmto peptidom. Jeho vodný roztok by mal byť uchovaný pri teplotách nepresahujúcich 8 “C. Skladovanie pri vyšších teplotách, ako je napríklad teplota miestnosti, vedie k degradácii dezmopresínu hydrolytickými a/alebo oxidačnými procesmi, ktoré nie sú blokované prídavkom ochranných látok, ako je napríklad chlórbután (l,l,l-trichlór-2-metylpropan-2-ol). Napriek tomu chlórbután účinne chráni dezmopresín pred mikrobiálnym atakom.
Iným problémom s riedením vodných roztokov peptidov je adsorpcia malých množstiev peptidu k stenám kontajnera, v ktorom je roztok udržovaný. Pretože takéto peptidové roztoky sú obvykle veľmi zriedené, môže adsorpcia aj malých množstiev podstatne znižovať množstvo peptidu dostupného na podanie.
Osobitne atraktívnym podaním peptidov s malou a strednou veľkosťou v roztoku je podanie cez nosnú sliznicu, buď vo forme kvapiek alebo vo forme spreja, ktoré je aj prijateľnejšie a reprodukovateľnejšie. Dezmopresín napríklad môže byť podávaný týmto spôsobom vo vodnom, 0,9 % roztoku chloridu sodného (salinickom roztoku).
V odbore sú známe rôzne typy zariadení na nosný sprej. Všeobecne sa peptidy vo vodnom roztoku podávajú pomocou odmemého rozstrekovacieho čerpadla, ako sú napríklad tie, ktoré sú od fy Ing. Erich Pfeiffer KG, Radolfzell, Nemecko. Alternatívny spôsob je pomocou vytláčania plastovej rúrky špeciálneho tvaru, ktorá je čiastočne naplnená vodným roztokom obsahujúcim peptid. Jeden koniec je umiestnený do úst a druhý je umiestnený do požadovanej nosnej dierky. Roztok je potom doručovaný do nosnej dierky fúkaním.
Peptidy na nazálne podanie často majú extrémne vysokú biologickú aktivitu a v jednotlivej dávke je potrebné len veľmi malé množstvo. Ale jednotlivá forma podania môže vyžadovať na dobrú reprodukovateľnosť minimálny objem kvapaliny. Napríklad je typicky jednotlivá dávka dezmopresínu na nazálne podanie medzi 10 g a 40 g, ale môže byť aj tak nízka, ako je dávka 2,5 g a tak vysoká ako dávka 300 g.
Typické objemy dávky sú od 100 1 do 400 1 (4 x 100 1). Tieto dávky sú normálne prijímané riadeným spôsobom ako raz denne.
Objektom predloženého vynálezu je prekonať uvedené problémy stability a skladovania spojené so známymi roztokmi peptidov s malou alebo strednou veľkosťou, najmä vodných roztokov obsahujúcich dezmopresín.
Ďalším objektom je poskytnúť stabilizovaný vodný roztok obsahujúci peptid na nazálne, orálne alebo parenterálne podanie, ktorý môže byť výhodne skladovaný pri teplote miestnosti počas predĺženého časového obdobia, napríklad jeden rok, bez nebezpečenstva čiastočnej alebo úplnej degradácie alebo mikrobiálnej kontaminácie v ňom obsiahnutého peptidu.
Ďalším objektom predloženého vynálezu je chránenie peptidu v roztoku pred adhéziou k stenám kontajnera bez použitia cudzích aditív špeciálne navrhnutých na to.
Ešte ďalším objektom je poskytnutie vodnej nazálnej alebo kvapkovej sprejovej kompozície na liečenie chorôb a nenormálnych stavov, ktoré sú odstraňované podaním biologicky aktívnych peptidov s malou alebo strednou veľkosťou.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je vodná kompozícia na podanie peptidov s malou a strednou veľkosťou, predovšetkým dezmopresínu, ktorá môže udržovať časovú stabilitu pri teplote miestnosti, v nej obsiahnutých biologicky aktívnych zložiek, ako je peptid, analóg peptidu alebo zmesi peptidov a/alebo ich analógov. Roztok obsahuje pufer, kvartému amínovú ochrannú látku alebo dezinfektant a činidlo upravujúce osmotický tlak.
Selektívne zvolená kvartéma amínová ochranná látka alebo dezinfektant majú okrem funkcií vyplývajúcich z ich názvu, neočakávanú schopnosť brániť v adsorpcii peptidových zložiek s malou a strednou veľkosťou pred adhéziou k stenám kontajnera, najmä stenám kontajnera vyrobených z polymémych materiálov.
Je výhodné, aby peptid alebo peptidový analóg bol oxytocín alebo vazopresín, alebo ich analógy a deriváty, najmä dezmopresnín je preferovaný (tu ďalej tiež ,J)DAVP“). Preferované je tiež terlipresín ((N-&-triglycín-8-lyzín)-vazopresín), atoziban ((Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4, Om8)-oxytocín), karbetocín ((l-dcsamino-l-monokarba-2(0-metyl)-tyrozin)oxyxtocín) a triptorelín [D-Trp]6-LHRH.
Je preferované, aby pufer bol schopný udržovať pH medzi 4,0 a 6,0. Osobitne je preferované pH asi 5,0.
V jednej realizácii je použitý pufer kyseliny ocotvá/octan sodný. Je preferované kvôli stabilizácii peptidového roztoku podľa vynálezu, aby obsahoval citrát a/alebo fosforečnan. Preferovaný pufrový systém podľa vynálezu je kyselina citrónová/dvoj sodný hydrogenfosforečnan, sodný dihydrogenfosforečnan/dvojsodný hydrogenfosforečnan a kyselina citrónová/citrát sodný. Osobitne preferovaný je pufer obsahujúci citrátové - fosfátové - sodné ióny v moíámom pomere od asi 1 : 3 : 3 do asi 1 : 1 : 2.
Je výhodné, aby kvartéma amínová ochranná látka alebo dezinficienciuna bol benzalkóniumchlorid, (NR'R2R3R4)+Cľ, kde R1, R2 = metyl, R3 = benzyl, R4 = C8HI7 až Ci8H37. Kompozícia podľa vynálezu výhodne obsahuje kvartéme amínové chrániace látky alebo dezinfektanty v koncentrácii od asi 0,05 do asi 0,2 mg na ml. Osobitne je preferovaná koncentrácia asi 0,1 mg na ml.
SK 281470 Β6
Je výhodné, aby osmotický tlak riadiacim činidlom bol chlorid sodný. Pufrové zložky tiež podstatne prispievajú k úprave osmotického tlaku.
Podľa preferovaného uskutočnenia vynálezu kompozícia ďalej obsahuje aspoň jednu látku zvyšujúcu mukozálnu absorpciu, ako sú napríklad žlčové soli, monolaurylétery makrogolov, fosfolipidy a fusidátové deriváty.
Vo výhodnom uskutočnení kompozícia podľa vynálezu obsahuje od 0,025 mg do 1,5 mg acetátu dezmopresínu, od 1,35 do 1,75 mg kyseliny citrónovej, od 2,25 do 2,65 mg dvojsodného hydrogenfosforečnanu, od 0,05 do 0,20 mg benzalkóniumchloridu a chlorid sodný v množstve dostačujúcom na poskytnutie celkového roztoku s osmotickým tlakom porovnateľným s týmto tlakom ľudskej plazmy.
Preferovaná realizácia kompozície podľa vynálezu obsahuje od 0,025 mg do 1,5 mg acetátu dezmopresínu, od 1,35 do 1,75 mg kyseliny citrónovej, od 2,25 do 2,65 dvojsodného hydrogenfosforečnanu, od 0,05 do 0,20 mg benzalkóniumchloridu a chlorid sodný v množstve dostačujúcom na poskytnutie celkového roztoku s osmotickým tlakom porovnateľným s týmto tlakom ľudskej plazmy.
Podľa ďalšej výhodnej realizácie vynálezu je tu tiež opísané použitie vodnej sprejovej kompozície na liečenie chorôb a nenormálnych stavov, ktoré môžu byť liečené nazálnym podaním peptidov s malou a strednou veľkosťou.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. graficky znázorňuje výsledky testov stability kompozícií pripravených podľa predloženého vynálezu.
Vynález bude teraz podrobnejšie opísané pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava testovaných kompozícií
Bolo pripravených päť testovaných kompozícií obsahujúcich acetát dezmopresínu (DDAVP) pre kompozície nosného spreja alebo kvapiek, obsahujúcich rôzne ochranné látky, kompozícia A, B, C, D a E (pozri tabuľka 1). Každá testovaná vzorka obsahuje 0,089 mg DDAVP voľnej bázy na ml a tabuľka 1 uvádza typy pufra použité v každom systéme. Ako rozpúšťadlo bola použitá MiliporeR-filtrovaná voda.
Kompozícia A a B bola pripravená podľa predloženého opisu. Kompozícia C, D a E bola pripravená na porovnanie iných ochranných látok.
Stabilita známeho nepufrovaného MinirinR (DDAVP) spreja obsahujúceho NaCl a chlórbutanol má použiteľný čas životnosti 3 roky pri skladovaní v chladničke, ak je udržiavaný v uzatvorených sklenených kontajneroch. Nie je stabilný, ak je uchovávaný počas dlhšieho časového obdobia. Kompozícia E obsahuje NaCl a chlórbutanol, ale je to pufrovaný roztok.
Tabuľka 1
Stabilizované dezmopresínové kompozície (množstvo na ml)
A a B označujú kompozície podľa vynálezu, C, D, E označujú kompozície pripravené na porovnanie
Konpožicia NaCl BH nglnmol) B’Na* 9 chrániace látky mg
«9
A 8,74 AcQH (nool) 2.96.10'3 NaOAc 0,56 bensalkóniumchlorid 0,1
B 6,29 kyaelina citrónoví 1.56 NaaKPOe 2,43 benzalkónitmchlorid O.l
C 5,24 kyselina citrónová 1,97 Na^HPO^ 1,84 benzylalkohol 10,0
D 6,30 kyselina citrónová 2,56 MaaHPO< 2.43 metyl-p-hydroxybenzoát» 0,80 propyl-p-hydroxybenzoát* * 0,20
E 5,64 kyselina citrónová Na^HPC^ 1,83 chlórbutanol 5,00
*metylparabén, **propylparabén
Príklad 2
Testy stability detekciou peptidovej degradácie
DDAVP-prípravky pripravené v príklade 1 boli skladované v 10 ml sklenených fľaštičkách (hydrolytická trieda 1) vybavených TeflonR-onými uzávermi v tme pri 65 °C až 13 týždňov. Vzorky boli odobrané po 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11 a 13 týždňoch a analyzované na DDAVP pomocou HPLC (Varian Star systém, LichrospherR PR-18 5 m kolóna (50 x x 4 mm), gradient elúcie s rôznymi pomermi acetonitril/0,0667 M vodný fosfátový pufer pH 7).
Výsledky sú graficky znázornené na obr. 1 a dokladajú vynikajúci stabilizačný účinok kompozície podľa vynálezu. Pokusné dáta uvedené na obr. 1 boli tiež použité na výpočet rýchlostných konštánt prvého stupňa uvedených ďalej v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Rýchlostné konštanty prvého stupňa na degradáciu dezmopresínu
Kompozícia k (s-) korelačný koeficient
A 4,6.10’e 0.9Θ
B 8,0.10” 0.98
C 1,6.10’ 0.97
D 8,8.10‘ 0.96
S 9.107 0,83
Príklad 3
Výpočet platného času životnosti
Zo strmosti kriviek na obr. 1 a zo zodpovedajúcich testov skladovania uskutočnených pri 37 °C, 50 °C a 60 °C, boli získané Arrheniové aktivačné energie (ΕΛ) pre kompozície A, B, C a D. Kompozícia E neprejavovala správanie Arrheniovho typu, keďže to bola zďaleka najmenej stabilná kompozícia.
Čas skladovania, počas ktorého bol celkový DDAVP každej kompozície znížený o 10 % (tQ0) pri 25 a 30 °C, „platný čas životnosti“, bol vypočítaná z EA, ktorá je tabelovaná ďalej v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Platný čas životnosti v rokoch (t90) pre stabilizované dezmopresínové kompozície
Kompozícia aktivačná energia (Ea, kJ/mol)
25C 30 °C
A 123,5 27,0 11,9
B 115, 1 12,9 6,0
C 115,5 5,7 2,7
D 102,8 7, 4 3,7
Príklad 4
Porovnanie intranazálneho príjmu dezmopresínu zdravým samčím subjektom, ktoré sa postili, bol podaný (náhodne) dezmopresín (20 1) intranazálne vo forme spreja (200 1) pri použití buď kompozície B alebo komerčne dostupného nepufrovaného prípravku MinirinR, obsahujúceho chlórbutanol ako ochrannú látku. Krvné vzorky boli odobrané v určitých intervaloch a hladiny dezmopresínu v plazme boli sledované počas 12 hodinovej periódy dezmopresín-špecifickou RIA plazmovou skúškou (Lundin
S. a spol., Acta Endocrinologica (Kodaň) 108(1985) 170 - 183. Pri dvoch kompozíciách bol nájdený v podstate rovnaký profil hladiny dezmopresínu v plazme. To je neočakávaný výsledok, pretože H. A. Batts a spol. (J. Phar. Pharmacol. 1989, 156 - 159) uvádza, že chlórbutanol a benzalkóniumchlorid sa významne líšia vo svojom vplyve na rýchlosť mukociliárneho transportu v modeli žabieho podnebia. Rýchlosť mukociliárnej clearance spôsobuje porovnateľne pomalý intranazálny príjem peptidov a iných nazálne podávaných biologicky aktívnych zlúčenín.
Príklad 5
Dezmopresín a absorpciu blokujúce vplyvy
Sterilné vodné roztoky dezmopresínu označené l25I (pribi. 10000 CPM/ml), obsahujúce benzalkóniumchlorid + + salinický roztok, chlórbutanol + salinický roztok, alebo len salinický roztok, boli všetky inkubované v skúmavkách z polystyrénu, polypropylénu a skla počas 24 hodín pri teplote okolia.
V roztokoch obsahujúcich benzalkóniumchlorid a chlórbutanol má dezmopresín nevýznamnú adsorpciu, zatiaľ čo len asi polovica množstva dezmopresínu v roztoku bez chrániacich látok, mohla byť získaná z plastových skúmaviek.
Aj keď tu boli opísané rôzne črty a realizácie predloženého vynálezu, je možné, aby odborník v odbore mohol modifikovať rôzne aspekty vynálezu a získať rovnaké objekty. Predložený opis zahrnuje také modifikácie, ktoré sú v rozsahu jeho myšlienky a rozsahu.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Stabilná, vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid vybraný zo skupiny zahrnujúcej oxytocín, vazopresín, terlipresin, atoziban, karbetocín a triptorelín a ich analógy a deriváty, a obsahujúca benzalkóniomchlorid, na podanie pacientovi, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje:
    a) uvedený biologicky aktívny peptid,
    b) pufer vybraný zo skupiny zahrnujúcej citrát, fosforečnan a zmes citrátu a fosforečnanu, udržiavajúci pH uvedenej kompozície medzi 4,0 až 6,0,
    c) benzalkóniumchlorid,
    d) činidlo upravujúce osmotický tlak, vybrané zo skupiny zahrnujúcej chlorid sodný a pufrovacie zložky.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , žc uvedený pufer udržiava uvedené pH na 5,0.
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že uvedená pufrovacia zmes citrátu a fosfátu obsahuje sodné ióny v takom množstve, že molámy pomer citrátových, fosfátových a sodných iónov je od 1 : 3 : 3 do 1 : 1 : 2.
  4. 4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že činidlom upravujúcim osmotický tlak je chlorid sodný.
  5. 5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 4, vyznačujúca sa tým, že peptidom je vazopresín.
  6. 6. Stabilná vodná kompozícia na nazálne podanie podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    a) od 0,025 mg do 1,5 mg acetátu dezmopresínu,
    b) od 1,35 mg do l,75mg kyseliny citrónovej,
    c) od 2,25 mg do 2,65 mg hydrogenfosforečnanu disodného,
    d) od 0,05 mg do 0,20 mg benzalkóniumchloridu a
    e) chlorid sodný v množstve dostačujúcom na poskytnutie uvedenej kompozície s osmotickým tlakom porovnateľným s osmotickým tlakom ľudskej plazmy.
SK1651-95A 1993-06-29 1994-06-22 Stabilná vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid na podanie pacientovi SK281470B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/084,563 US5482931A (en) 1993-06-29 1993-06-29 Stabilized pharmaceutical peptide compositions
PCT/SE1994/000622 WO1995001185A1 (en) 1993-06-29 1994-06-22 Stabilized pharmaceutical peptide compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK165195A3 SK165195A3 (en) 1997-02-05
SK281470B6 true SK281470B6 (sk) 2001-04-09

Family

ID=22185761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1651-95A SK281470B6 (sk) 1993-06-29 1994-06-22 Stabilná vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid na podanie pacientovi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5482931A (sk)
EP (1) EP0710122B1 (sk)
JP (1) JP3795520B2 (sk)
KR (1) KR100195323B1 (sk)
CN (1) CN1109558C (sk)
AT (1) ATE210462T1 (sk)
CA (1) CA2166296C (sk)
CZ (1) CZ283186B6 (sk)
DE (1) DE69429431T2 (sk)
DK (1) DK0710122T3 (sk)
ES (1) ES2168301T3 (sk)
FI (1) FI117544B (sk)
HK (1) HK1000903A1 (sk)
HU (1) HU220044B (sk)
NZ (1) NZ268441A (sk)
PL (1) PL184437B1 (sk)
PT (1) PT710122E (sk)
RU (1) RU2140281C1 (sk)
SK (1) SK281470B6 (sk)
WO (1) WO1995001185A1 (sk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0710243T3 (da) * 1993-06-29 2000-10-16 Ferring Bv Syntese af cykliske peptider
US5674850A (en) * 1993-12-23 1997-10-07 Ferring Ab High purity desmopressin produced in large single batches
GB9320232D0 (en) * 1993-10-01 1993-11-17 C V Lab Ltd Alginate wound dressing
SE9400918L (sv) * 1994-03-18 1995-09-19 Anne Fjellstad Paulsen Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider
US5763398A (en) * 1996-06-20 1998-06-09 Ferring B.V. Nasal administration of desmopressin
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
US5922680A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Ferring, B.V. Stabilized composition for oral administration of peptides
US8765177B2 (en) * 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6979442B1 (en) 1998-08-17 2005-12-27 Pfizer Inc. Stabilized protein compositions
US6187332B1 (en) * 1999-06-14 2001-02-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Acidic buffered nasal spray
CN1175901C (zh) * 1999-12-06 2004-11-17 天津华立达生物工程有限公司 一种稳定的干扰素水溶液
US6894026B1 (en) * 2000-01-11 2005-05-17 Atossa Healthcare, Inc. Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders
EP1121935B1 (en) * 2000-02-04 2008-08-13 Patents Exploitation Company B.V. Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide
JP2001233787A (ja) * 2000-02-04 2001-08-28 Patents Exploitation Co Bv 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物
AT409081B (de) * 2000-02-16 2002-05-27 Gebro Pharma Gmbh Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
AU2003269747A1 (en) * 2002-05-15 2003-12-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited A stable aqueous composition of a peptide
WO2003097083A1 (fr) 2002-05-21 2003-11-27 Daiichi Suntory Pharma Co.,Ltd. Compositions medicinales contenant de la ghreline
US7812120B2 (en) * 2003-03-21 2010-10-12 Par Pharmaceutical, Inc. Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol
US7094545B2 (en) 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
ATE301990T1 (de) 2003-07-25 2005-09-15 Ferring Bv Pharmazeutische desmopressin-zubereitung als feste darreichungsform und methode zu ihrer herstellung
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
ES2260563T3 (es) * 2003-11-13 2006-11-01 Ferring B.V. Paquete de blister y forma farmaceutica solida para ello.
US7018653B2 (en) 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
JP4951344B2 (ja) 2004-08-24 2012-06-13 第一三共株式会社 生理活性ペプチド液状製剤
US20060051384A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Antiseptic compositions and methods of use
US9028852B2 (en) 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
US8198326B2 (en) * 2004-09-07 2012-06-12 3M Innovative Properties Company Phenolic antiseptic compositions and methods of use
EP1814591A4 (en) * 2004-11-22 2009-04-22 Anadis Ltd BIOACTIVE PREPARATIONS
CN101137357B (zh) * 2005-03-10 2012-07-04 3M创新有限公司 含有羟基羧酸的酯的抗微生物组合物
TW200719884A (en) * 2005-03-10 2007-06-01 3M Innovative Properties Co Methods of treating ear infections
EP3025704B1 (en) * 2005-03-10 2019-01-16 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
US20060293243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Navneet Puri Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
US20060287243A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Navneet Puri Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides
SE528446C2 (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
US9023793B2 (en) 2006-09-29 2015-05-05 Retrophin, Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
US8338491B2 (en) 2006-10-27 2012-12-25 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions
EP2167040A1 (en) * 2007-06-07 2010-03-31 MDRNA, Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
EP2197532A1 (en) 2007-08-06 2010-06-23 Serenity Pharmaceuticals Corporation Methods and devices for desmopressin drug delivery
ES2319054B1 (es) 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
ES2596435T3 (es) * 2008-05-21 2017-01-09 Ferring B.V. Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nicturia
EP2161030A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-10 Rijksuniversiteit te Groningen Oxytocin formulations and uses thereof
KR102059255B1 (ko) 2009-06-18 2019-12-24 세레니티 파마슈티컬즈 엘엘씨 안전한 데스모프레신 투여
JO3400B1 (ar) * 2010-09-30 2019-10-20 Ferring Bv مركب صيدلاني من كاربيتوسين
CN102440957B (zh) * 2011-12-16 2013-09-25 深圳市健元医药科技有限公司 醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及其制备方法
CN103830720A (zh) * 2014-03-25 2014-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种含缩宫素的药物组合物
BR112017014545A2 (pt) 2015-01-07 2018-01-16 Trigemina Inc formulações de oxitocina que contém magnésio e métodos de uso
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) * 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
WO2019180561A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Mankind Pharma Ltd. Stable pharmaceutical composition of vasopressin
CN112969449A (zh) * 2018-06-15 2021-06-15 费灵有限公司 特利加压素组合物及其用途
TW202034899A (zh) 2018-09-20 2020-10-01 克里斯托弗 Ｓ 布萊恩特 卡貝縮宮素藥品及其製備方法
TW202031283A (zh) 2018-09-20 2020-09-01 馬克 Ｃ 曼寧 穩定卡貝縮宮素鼻內製劑
CN113453661A (zh) * 2018-12-21 2021-09-28 艾瑞克有限公司 新组合物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB199922A (en) * 1922-05-29 1923-07-05 George Fargher Hight Improvements in door holders
GB1202607A (en) * 1968-01-10 1970-08-19 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to stable glucagon solutions and their preparation
US4271068A (en) * 1968-05-10 1981-06-02 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of cystine-containing peptides
CH517705A (de) * 1969-12-16 1972-01-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden
DE2254043C2 (de) * 1972-11-04 1985-01-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt LH-Releasing Hormon zur nasalen Applikation
GB1454105A (en) * 1972-11-04 1976-10-27 Hoechst Ag Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor
US3929758A (en) * 1974-09-12 1975-12-30 Armour Pharma Cyclization of cysteine-containing peptides
US4033940A (en) * 1975-11-12 1977-07-05 Armour Pharmaceutical Company Cyclization of peptides
US4093610A (en) * 1977-01-31 1978-06-06 American Home Products Corporation Process for producing triglycyl-lysine vasopressin and intermediates therefor
US4216141A (en) * 1978-07-19 1980-08-05 The Salk Institute For Biological Studies Method for cyclization of peptides
DE2923787A1 (de) * 1979-06-12 1980-12-18 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur selektiven bildung von disulfidbruecken in polypeptiden und die dabei erhaltenen produkte als wirkstoffe enthaltende arzneimittel
CH657779A5 (de) * 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
GB2127689B (en) * 1982-10-05 1986-07-09 Sandoz Ltd Calcitonin inhalation compositions
IE56021B1 (en) * 1982-10-13 1991-03-27 Akzo Nv Peptides
JPS61194034A (ja) * 1985-02-25 1986-08-28 Teijin Ltd 経鼻投与用粉末状組成物
JPH0651637B2 (ja) * 1985-03-28 1994-07-06 エーザイ株式会社 ペプタイドの吸着防止組成物
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
PT84342B (pt) * 1986-02-25 1989-09-14 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de compostos de vasopressina
US5066716A (en) * 1988-12-13 1991-11-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Synthesis of chloroacetyl and bromoacetyl modified peptides for the preparation of synthetic peptide polymers, conjugated peptides, and cyclic peptides
JP2514249B2 (ja) * 1989-05-23 1996-07-10 帝人株式会社 安定化されたカルシトニン類医薬組成物
EP0432431B1 (en) * 1989-11-16 1993-06-16 PHIDEA S.p.A. Liquid pharmaceutical composition for nasal administration containing a polypeptide as active ingredient
JP2951681B2 (ja) * 1990-02-23 1999-09-20 株式会社資生堂 経粘膜投与用薬剤組成物
JPH0674209B2 (ja) * 1990-09-17 1994-09-21 旭化成工業株式会社 カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法
GB9020544D0 (en) * 1990-09-20 1990-10-31 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
PT708657E (pt) * 1993-06-29 2001-11-30 Ferring Bv Composicoes para administracao nasal de desmopressina

Also Published As

Publication number Publication date
EP0710122A1 (en) 1996-05-08
FI117544B (fi) 2006-11-30
FI956310A (fi) 1995-12-28
CA2166296C (en) 1998-06-23
CZ283186B6 (cs) 1998-01-14
CA2166296A1 (en) 1995-01-12
KR960703340A (ko) 1996-08-17
WO1995001185A1 (en) 1995-01-12
PL312203A1 (en) 1996-04-01
KR100195323B1 (ko) 1999-06-15
DE69429431D1 (de) 2002-01-24
HU9503842D0 (en) 1996-02-28
RU2140281C1 (ru) 1999-10-27
PT710122E (pt) 2002-05-31
DE69429431T2 (de) 2002-05-02
JP3795520B2 (ja) 2006-07-12
CN1126440A (zh) 1996-07-10
JPH09502424A (ja) 1997-03-11
PL184437B1 (pl) 2002-10-31
US5482931A (en) 1996-01-09
EP0710122B1 (en) 2001-12-12
NZ268441A (en) 1996-09-25
FI956310A0 (fi) 1995-12-28
HK1000903A1 (en) 2002-06-28
DK0710122T3 (da) 2002-03-11
SK165195A3 (en) 1997-02-05
ATE210462T1 (de) 2001-12-15
CZ339195A3 (en) 1997-01-15
ES2168301T3 (es) 2002-06-16
CN1109558C (zh) 2003-05-28
HU220044B (hu) 2001-10-28
HUT73775A (en) 1996-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281470B6 (sk) Stabilná vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid na podanie pacientovi
EP0708657B1 (en) Compositions for nasal administration of desmopressin
US5902789A (en) Nasal administration of drugs
US7550434B2 (en) Stabilized teriparatide solutions
RU2173559C2 (ru) Назальное введение десмопрессина
EA004761B1 (ru) Стабилизированная жидкая композиция паратиреоидного гормона, флакон с композицией и способы их получения
RU96102017A (ru) Стабилизированные фармацевтические пептидные составы
USRE43580E1 (en) Nasal calcitonin formulations
US6949509B2 (en) Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide
US20030216302A1 (en) Stable aqueous composition of a peptide
EP1524987A1 (en) Nasal peptide pharmaceutical formulation
EP1121935A1 (en) Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide
MXPA97007899A (en) Compositions of oxytocin and vasopressin analogues for administration no o
KR100517091B1 (ko) 펩티드의수성제제

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20140622