SK281470B6 - Stabilná vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid na podanie pacientovi - Google Patents
Stabilná vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid na podanie pacientovi Download PDFInfo
- Publication number
- SK281470B6 SK281470B6 SK1651-95A SK165195A SK281470B6 SK 281470 B6 SK281470 B6 SK 281470B6 SK 165195 A SK165195 A SK 165195A SK 281470 B6 SK281470 B6 SK 281470B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- composition
- phosphate
- peptide
- buffer
- biologically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Stabilizovaná vodná kompozícia na podávanie pacientovi obsahuje biologicky aktívny peptid, pufer, kvartérnu chrániacu látku amínového typu alebo dezinficiencium a činidlo upravujúce osmotický tlak. Kompozícia môže byť skladovaná a použitá pri teplote miestnosti. Pufre stabilizujú pH kompozície na hodnotu medzi asi 4 a 6 a obsahujú citrát a/alebo fosforečnan. Ako dezinficiencium je použitý benzalkóniumchlorid. Kompozcícia chráni peptid, ktorý je v nej obsiahnutý pred adherovaním k povrchu kontajneru, predovšetkým v kontajneroch vyrobených z polymérnych materiálov.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka stabilizovaných vodných farmaceutických kompozícií na nazálne, orálne a parenterálne podanie malých a stredne veľkých peptidov (až asi eikozapeptidov), ako je dezmopresín (l-dezamino-8-D-arginín vazopresín; DDAVP).
Doterajší stav techniky
Tu použitý výraz „stabilizovaná kompozícia“ označuje vodný roztok na terapeutické použitie obsahujúci aspoň jeden biologicky aktívny peptid s malou alebo veľkou veľkosťou. Takáto stabilizácia by mala umožniť, aby kompozícia bola skladovaná počas predĺženého času bez straty biologickej aktivity.
O mnohých biologicky aktívnych peptidoch, ich analógových derivátoch (ďalej nazývané ako „peptidy“) je známe, že sú terapeuticky použiteľné. Z rôznych dôvodov sú často podávané vo forme vodných kompozícií, to znamená sterilných vodných roztokov obsahujúcich známe množstvo peptidu.
Biologická aktivita peptidov, ktoré majú byť podávané, je často extrémne vysoká. Na jednotlivú dávku sú potrebné len veľmi malé množstvá peptidu. Takéto zriedené peptidové roztoky všeobecne nie sú stabilné pri teplote miestnosti počas dlhšieho obdobia, ani keď sú udržiavané v uzatvorených kontajneroch. Terapeuticky aktívny analóg peptidového hormónu, dezmopresín, je tiež takýmto peptidom. Jeho vodný roztok by mal byť uchovaný pri teplotách nepresahujúcich 8 “C. Skladovanie pri vyšších teplotách, ako je napríklad teplota miestnosti, vedie k degradácii dezmopresínu hydrolytickými a/alebo oxidačnými procesmi, ktoré nie sú blokované prídavkom ochranných látok, ako je napríklad chlórbután (l,l,l-trichlór-2-metylpropan-2-ol). Napriek tomu chlórbután účinne chráni dezmopresín pred mikrobiálnym atakom.
Iným problémom s riedením vodných roztokov peptidov je adsorpcia malých množstiev peptidu k stenám kontajnera, v ktorom je roztok udržovaný. Pretože takéto peptidové roztoky sú obvykle veľmi zriedené, môže adsorpcia aj malých množstiev podstatne znižovať množstvo peptidu dostupného na podanie.
Osobitne atraktívnym podaním peptidov s malou a strednou veľkosťou v roztoku je podanie cez nosnú sliznicu, buď vo forme kvapiek alebo vo forme spreja, ktoré je aj prijateľnejšie a reprodukovateľnejšie. Dezmopresín napríklad môže byť podávaný týmto spôsobom vo vodnom, 0,9 % roztoku chloridu sodného (salinickom roztoku).
V odbore sú známe rôzne typy zariadení na nosný sprej. Všeobecne sa peptidy vo vodnom roztoku podávajú pomocou odmemého rozstrekovacieho čerpadla, ako sú napríklad tie, ktoré sú od fy Ing. Erich Pfeiffer KG, Radolfzell, Nemecko. Alternatívny spôsob je pomocou vytláčania plastovej rúrky špeciálneho tvaru, ktorá je čiastočne naplnená vodným roztokom obsahujúcim peptid. Jeden koniec je umiestnený do úst a druhý je umiestnený do požadovanej nosnej dierky. Roztok je potom doručovaný do nosnej dierky fúkaním.
Peptidy na nazálne podanie často majú extrémne vysokú biologickú aktivitu a v jednotlivej dávke je potrebné len veľmi malé množstvo. Ale jednotlivá forma podania môže vyžadovať na dobrú reprodukovateľnosť minimálny objem kvapaliny. Napríklad je typicky jednotlivá dávka dezmopresínu na nazálne podanie medzi 10 g a 40 g, ale môže byť aj tak nízka, ako je dávka 2,5 g a tak vysoká ako dávka 300 g.
Typické objemy dávky sú od 100 1 do 400 1 (4 x 100 1). Tieto dávky sú normálne prijímané riadeným spôsobom ako raz denne.
Objektom predloženého vynálezu je prekonať uvedené problémy stability a skladovania spojené so známymi roztokmi peptidov s malou alebo strednou veľkosťou, najmä vodných roztokov obsahujúcich dezmopresín.
Ďalším objektom je poskytnúť stabilizovaný vodný roztok obsahujúci peptid na nazálne, orálne alebo parenterálne podanie, ktorý môže byť výhodne skladovaný pri teplote miestnosti počas predĺženého časového obdobia, napríklad jeden rok, bez nebezpečenstva čiastočnej alebo úplnej degradácie alebo mikrobiálnej kontaminácie v ňom obsiahnutého peptidu.
Ďalším objektom predloženého vynálezu je chránenie peptidu v roztoku pred adhéziou k stenám kontajnera bez použitia cudzích aditív špeciálne navrhnutých na to.
Ešte ďalším objektom je poskytnutie vodnej nazálnej alebo kvapkovej sprejovej kompozície na liečenie chorôb a nenormálnych stavov, ktoré sú odstraňované podaním biologicky aktívnych peptidov s malou alebo strednou veľkosťou.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je vodná kompozícia na podanie peptidov s malou a strednou veľkosťou, predovšetkým dezmopresínu, ktorá môže udržovať časovú stabilitu pri teplote miestnosti, v nej obsiahnutých biologicky aktívnych zložiek, ako je peptid, analóg peptidu alebo zmesi peptidov a/alebo ich analógov. Roztok obsahuje pufer, kvartému amínovú ochrannú látku alebo dezinfektant a činidlo upravujúce osmotický tlak.
Selektívne zvolená kvartéma amínová ochranná látka alebo dezinfektant majú okrem funkcií vyplývajúcich z ich názvu, neočakávanú schopnosť brániť v adsorpcii peptidových zložiek s malou a strednou veľkosťou pred adhéziou k stenám kontajnera, najmä stenám kontajnera vyrobených z polymémych materiálov.
Je výhodné, aby peptid alebo peptidový analóg bol oxytocín alebo vazopresín, alebo ich analógy a deriváty, najmä dezmopresnín je preferovaný (tu ďalej tiež ,J)DAVP“). Preferované je tiež terlipresín ((N-&-triglycín-8-lyzín)-vazopresín), atoziban ((Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4, Om8)-oxytocín), karbetocín ((l-dcsamino-l-monokarba-2(0-metyl)-tyrozin)oxyxtocín) a triptorelín [D-Trp]6-LHRH.
Je preferované, aby pufer bol schopný udržovať pH medzi 4,0 a 6,0. Osobitne je preferované pH asi 5,0.
V jednej realizácii je použitý pufer kyseliny ocotvá/octan sodný. Je preferované kvôli stabilizácii peptidového roztoku podľa vynálezu, aby obsahoval citrát a/alebo fosforečnan. Preferovaný pufrový systém podľa vynálezu je kyselina citrónová/dvoj sodný hydrogenfosforečnan, sodný dihydrogenfosforečnan/dvojsodný hydrogenfosforečnan a kyselina citrónová/citrát sodný. Osobitne preferovaný je pufer obsahujúci citrátové - fosfátové - sodné ióny v moíámom pomere od asi 1 : 3 : 3 do asi 1 : 1 : 2.
Je výhodné, aby kvartéma amínová ochranná látka alebo dezinficienciuna bol benzalkóniumchlorid, (NR'R2R3R4)+Cľ, kde R1, R2 = metyl, R3 = benzyl, R4 = C8HI7 až Ci8H37. Kompozícia podľa vynálezu výhodne obsahuje kvartéme amínové chrániace látky alebo dezinfektanty v koncentrácii od asi 0,05 do asi 0,2 mg na ml. Osobitne je preferovaná koncentrácia asi 0,1 mg na ml.
SK 281470 Β6
Je výhodné, aby osmotický tlak riadiacim činidlom bol chlorid sodný. Pufrové zložky tiež podstatne prispievajú k úprave osmotického tlaku.
Podľa preferovaného uskutočnenia vynálezu kompozícia ďalej obsahuje aspoň jednu látku zvyšujúcu mukozálnu absorpciu, ako sú napríklad žlčové soli, monolaurylétery makrogolov, fosfolipidy a fusidátové deriváty.
Vo výhodnom uskutočnení kompozícia podľa vynálezu obsahuje od 0,025 mg do 1,5 mg acetátu dezmopresínu, od 1,35 do 1,75 mg kyseliny citrónovej, od 2,25 do 2,65 mg dvojsodného hydrogenfosforečnanu, od 0,05 do 0,20 mg benzalkóniumchloridu a chlorid sodný v množstve dostačujúcom na poskytnutie celkového roztoku s osmotickým tlakom porovnateľným s týmto tlakom ľudskej plazmy.
Preferovaná realizácia kompozície podľa vynálezu obsahuje od 0,025 mg do 1,5 mg acetátu dezmopresínu, od 1,35 do 1,75 mg kyseliny citrónovej, od 2,25 do 2,65 dvojsodného hydrogenfosforečnanu, od 0,05 do 0,20 mg benzalkóniumchloridu a chlorid sodný v množstve dostačujúcom na poskytnutie celkového roztoku s osmotickým tlakom porovnateľným s týmto tlakom ľudskej plazmy.
Podľa ďalšej výhodnej realizácie vynálezu je tu tiež opísané použitie vodnej sprejovej kompozície na liečenie chorôb a nenormálnych stavov, ktoré môžu byť liečené nazálnym podaním peptidov s malou a strednou veľkosťou.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. graficky znázorňuje výsledky testov stability kompozícií pripravených podľa predloženého vynálezu.
Vynález bude teraz podrobnejšie opísané pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava testovaných kompozícií
Bolo pripravených päť testovaných kompozícií obsahujúcich acetát dezmopresínu (DDAVP) pre kompozície nosného spreja alebo kvapiek, obsahujúcich rôzne ochranné látky, kompozícia A, B, C, D a E (pozri tabuľka 1). Každá testovaná vzorka obsahuje 0,089 mg DDAVP voľnej bázy na ml a tabuľka 1 uvádza typy pufra použité v každom systéme. Ako rozpúšťadlo bola použitá MiliporeR-filtrovaná voda.
Kompozícia A a B bola pripravená podľa predloženého opisu. Kompozícia C, D a E bola pripravená na porovnanie iných ochranných látok.
Stabilita známeho nepufrovaného MinirinR (DDAVP) spreja obsahujúceho NaCl a chlórbutanol má použiteľný čas životnosti 3 roky pri skladovaní v chladničke, ak je udržiavaný v uzatvorených sklenených kontajneroch. Nie je stabilný, ak je uchovávaný počas dlhšieho časového obdobia. Kompozícia E obsahuje NaCl a chlórbutanol, ale je to pufrovaný roztok.
Tabuľka 1
Stabilizované dezmopresínové kompozície (množstvo na ml)
A a B označujú kompozície podľa vynálezu, C, D, E označujú kompozície pripravené na porovnanie
Konpožicia NaCl | BH nglnmol) | B’Na* 9 | chrániace látky mg | |
«9 | ||||
A | 8,74 | AcQH (nool) 2.96.10'3 | NaOAc 0,56 | bensalkóniumchlorid 0,1 |
B | 6,29 | kyaelina citrónoví 1.56 | NaaKPOe 2,43 | benzalkónitmchlorid O.l |
C | 5,24 | kyselina citrónová 1,97 | Na^HPO^ 1,84 | benzylalkohol 10,0 |
D | 6,30 | kyselina citrónová 2,56 | MaaHPO< 2.43 | metyl-p-hydroxybenzoát» 0,80 propyl-p-hydroxybenzoát* * 0,20 |
E | 5,64 | kyselina citrónová | Na^HPC^ 1,83 | chlórbutanol 5,00 |
*metylparabén, **propylparabén
Príklad 2
Testy stability detekciou peptidovej degradácie
DDAVP-prípravky pripravené v príklade 1 boli skladované v 10 ml sklenených fľaštičkách (hydrolytická trieda 1) vybavených TeflonR-onými uzávermi v tme pri 65 °C až 13 týždňov. Vzorky boli odobrané po 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11 a 13 týždňoch a analyzované na DDAVP pomocou HPLC (Varian Star systém, LichrospherR PR-18 5 m kolóna (50 x x 4 mm), gradient elúcie s rôznymi pomermi acetonitril/0,0667 M vodný fosfátový pufer pH 7).
Výsledky sú graficky znázornené na obr. 1 a dokladajú vynikajúci stabilizačný účinok kompozície podľa vynálezu. Pokusné dáta uvedené na obr. 1 boli tiež použité na výpočet rýchlostných konštánt prvého stupňa uvedených ďalej v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Rýchlostné konštanty prvého stupňa na degradáciu dezmopresínu
Kompozícia | k (s-) | korelačný koeficient |
A | 4,6.10’e | 0.9Θ |
B | 8,0.10” | 0.98 |
C | 1,6.10’ | 0.97 |
D | 8,8.10‘ | 0.96 |
S | 9.107 | 0,83 |
Príklad 3
Výpočet platného času životnosti
Zo strmosti kriviek na obr. 1 a zo zodpovedajúcich testov skladovania uskutočnených pri 37 °C, 50 °C a 60 °C, boli získané Arrheniové aktivačné energie (ΕΛ) pre kompozície A, B, C a D. Kompozícia E neprejavovala správanie Arrheniovho typu, keďže to bola zďaleka najmenej stabilná kompozícia.
Čas skladovania, počas ktorého bol celkový DDAVP každej kompozície znížený o 10 % (tQ0) pri 25 a 30 °C, „platný čas životnosti“, bol vypočítaná z EA, ktorá je tabelovaná ďalej v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Platný čas životnosti v rokoch (t90) pre stabilizované dezmopresínové kompozície
Kompozícia | aktivačná energia (Ea, kJ/mol) | ||
25C | 30 °C | ||
A | 123,5 | 27,0 | 11,9 |
B | 115, 1 | 12,9 | 6,0 |
C | 115,5 | 5,7 | 2,7 |
D | 102,8 | 7, 4 | 3,7 |
Príklad 4
Porovnanie intranazálneho príjmu dezmopresínu zdravým samčím subjektom, ktoré sa postili, bol podaný (náhodne) dezmopresín (20 1) intranazálne vo forme spreja (200 1) pri použití buď kompozície B alebo komerčne dostupného nepufrovaného prípravku MinirinR, obsahujúceho chlórbutanol ako ochrannú látku. Krvné vzorky boli odobrané v určitých intervaloch a hladiny dezmopresínu v plazme boli sledované počas 12 hodinovej periódy dezmopresín-špecifickou RIA plazmovou skúškou (Lundin
S. a spol., Acta Endocrinologica (Kodaň) 108(1985) 170 - 183. Pri dvoch kompozíciách bol nájdený v podstate rovnaký profil hladiny dezmopresínu v plazme. To je neočakávaný výsledok, pretože H. A. Batts a spol. (J. Phar. Pharmacol. 1989, 156 - 159) uvádza, že chlórbutanol a benzalkóniumchlorid sa významne líšia vo svojom vplyve na rýchlosť mukociliárneho transportu v modeli žabieho podnebia. Rýchlosť mukociliárnej clearance spôsobuje porovnateľne pomalý intranazálny príjem peptidov a iných nazálne podávaných biologicky aktívnych zlúčenín.
Príklad 5
Dezmopresín a absorpciu blokujúce vplyvy
Sterilné vodné roztoky dezmopresínu označené l25I (pribi. 10000 CPM/ml), obsahujúce benzalkóniumchlorid + + salinický roztok, chlórbutanol + salinický roztok, alebo len salinický roztok, boli všetky inkubované v skúmavkách z polystyrénu, polypropylénu a skla počas 24 hodín pri teplote okolia.
V roztokoch obsahujúcich benzalkóniumchlorid a chlórbutanol má dezmopresín nevýznamnú adsorpciu, zatiaľ čo len asi polovica množstva dezmopresínu v roztoku bez chrániacich látok, mohla byť získaná z plastových skúmaviek.
Aj keď tu boli opísané rôzne črty a realizácie predloženého vynálezu, je možné, aby odborník v odbore mohol modifikovať rôzne aspekty vynálezu a získať rovnaké objekty. Predložený opis zahrnuje také modifikácie, ktoré sú v rozsahu jeho myšlienky a rozsahu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stabilná, vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid vybraný zo skupiny zahrnujúcej oxytocín, vazopresín, terlipresin, atoziban, karbetocín a triptorelín a ich analógy a deriváty, a obsahujúca benzalkóniomchlorid, na podanie pacientovi, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje:a) uvedený biologicky aktívny peptid,b) pufer vybraný zo skupiny zahrnujúcej citrát, fosforečnan a zmes citrátu a fosforečnanu, udržiavajúci pH uvedenej kompozície medzi 4,0 až 6,0,c) benzalkóniumchlorid,d) činidlo upravujúce osmotický tlak, vybrané zo skupiny zahrnujúcej chlorid sodný a pufrovacie zložky.
- 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , žc uvedený pufer udržiava uvedené pH na 5,0.
- 3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že uvedená pufrovacia zmes citrátu a fosfátu obsahuje sodné ióny v takom množstve, že molámy pomer citrátových, fosfátových a sodných iónov je od 1 : 3 : 3 do 1 : 1 : 2.
- 4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že činidlom upravujúcim osmotický tlak je chlorid sodný.
- 5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov l až 4, vyznačujúca sa tým, že peptidom je vazopresín.
- 6. Stabilná vodná kompozícia na nazálne podanie podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:a) od 0,025 mg do 1,5 mg acetátu dezmopresínu,b) od 1,35 mg do l,75mg kyseliny citrónovej,c) od 2,25 mg do 2,65 mg hydrogenfosforečnanu disodného,d) od 0,05 mg do 0,20 mg benzalkóniumchloridu ae) chlorid sodný v množstve dostačujúcom na poskytnutie uvedenej kompozície s osmotickým tlakom porovnateľným s osmotickým tlakom ľudskej plazmy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/084,563 US5482931A (en) | 1993-06-29 | 1993-06-29 | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
PCT/SE1994/000622 WO1995001185A1 (en) | 1993-06-29 | 1994-06-22 | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK165195A3 SK165195A3 (en) | 1997-02-05 |
SK281470B6 true SK281470B6 (sk) | 2001-04-09 |
Family
ID=22185761
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1651-95A SK281470B6 (sk) | 1993-06-29 | 1994-06-22 | Stabilná vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid na podanie pacientovi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5482931A (sk) |
EP (1) | EP0710122B1 (sk) |
JP (1) | JP3795520B2 (sk) |
KR (1) | KR100195323B1 (sk) |
CN (1) | CN1109558C (sk) |
AT (1) | ATE210462T1 (sk) |
CA (1) | CA2166296C (sk) |
CZ (1) | CZ283186B6 (sk) |
DE (1) | DE69429431T2 (sk) |
DK (1) | DK0710122T3 (sk) |
ES (1) | ES2168301T3 (sk) |
FI (1) | FI117544B (sk) |
HK (1) | HK1000903A1 (sk) |
HU (1) | HU220044B (sk) |
NZ (1) | NZ268441A (sk) |
PL (1) | PL184437B1 (sk) |
PT (1) | PT710122E (sk) |
RU (1) | RU2140281C1 (sk) |
SK (1) | SK281470B6 (sk) |
WO (1) | WO1995001185A1 (sk) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0710243T3 (da) * | 1993-06-29 | 2000-10-16 | Ferring Bv | Syntese af cykliske peptider |
US5674850A (en) * | 1993-12-23 | 1997-10-07 | Ferring Ab | High purity desmopressin produced in large single batches |
GB9320232D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | C V Lab Ltd | Alginate wound dressing |
SE9400918L (sv) * | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
US5763398A (en) * | 1996-06-20 | 1998-06-09 | Ferring B.V. | Nasal administration of desmopressin |
US5916582A (en) * | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
US5922680A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Ferring, B.V. | Stabilized composition for oral administration of peptides |
US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US6979442B1 (en) | 1998-08-17 | 2005-12-27 | Pfizer Inc. | Stabilized protein compositions |
US6187332B1 (en) * | 1999-06-14 | 2001-02-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Acidic buffered nasal spray |
CN1175901C (zh) * | 1999-12-06 | 2004-11-17 | 天津华立达生物工程有限公司 | 一种稳定的干扰素水溶液 |
US6894026B1 (en) * | 2000-01-11 | 2005-05-17 | Atossa Healthcare, Inc. | Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders |
EP1121935B1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-08-13 | Patents Exploitation Company B.V. | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide |
JP2001233787A (ja) * | 2000-02-04 | 2001-08-28 | Patents Exploitation Co Bv | 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物 |
AT409081B (de) * | 2000-02-16 | 2002-05-27 | Gebro Pharma Gmbh | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung |
GB0210397D0 (en) * | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
AU2003269747A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-12-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A stable aqueous composition of a peptide |
WO2003097083A1 (fr) | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Daiichi Suntory Pharma Co.,Ltd. | Compositions medicinales contenant de la ghreline |
US7812120B2 (en) * | 2003-03-21 | 2010-10-12 | Par Pharmaceutical, Inc. | Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol |
US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
ATE301990T1 (de) | 2003-07-25 | 2005-09-15 | Ferring Bv | Pharmazeutische desmopressin-zubereitung als feste darreichungsform und methode zu ihrer herstellung |
US20050058673A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
ES2260563T3 (es) * | 2003-11-13 | 2006-11-01 | Ferring B.V. | Paquete de blister y forma farmaceutica solida para ello. |
US7018653B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
JP4951344B2 (ja) | 2004-08-24 | 2012-06-13 | 第一三共株式会社 | 生理活性ペプチド液状製剤 |
US20060051384A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Antiseptic compositions and methods of use |
US9028852B2 (en) | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
US8198326B2 (en) * | 2004-09-07 | 2012-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Phenolic antiseptic compositions and methods of use |
EP1814591A4 (en) * | 2004-11-22 | 2009-04-22 | Anadis Ltd | BIOACTIVE PREPARATIONS |
CN101137357B (zh) * | 2005-03-10 | 2012-07-04 | 3M创新有限公司 | 含有羟基羧酸的酯的抗微生物组合物 |
TW200719884A (en) * | 2005-03-10 | 2007-06-01 | 3M Innovative Properties Co | Methods of treating ear infections |
EP3025704B1 (en) * | 2005-03-10 | 2019-01-16 | 3M Innovative Properties Company | Methods of reducing microbial contamination |
US20060293243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Navneet Puri | Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
US20060287243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Navneet Puri | Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
SE528446C2 (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
US9023793B2 (en) | 2006-09-29 | 2015-05-05 | Retrophin, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
US8338491B2 (en) | 2006-10-27 | 2012-12-25 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions |
EP2167040A1 (en) * | 2007-06-07 | 2010-03-31 | MDRNA, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
EP2197532A1 (en) | 2007-08-06 | 2010-06-23 | Serenity Pharmaceuticals Corporation | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
ES2319054B1 (es) | 2007-08-06 | 2010-02-12 | Gp Pharm S.A. | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
ES2596435T3 (es) * | 2008-05-21 | 2017-01-09 | Ferring B.V. | Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nicturia |
EP2161030A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-10 | Rijksuniversiteit te Groningen | Oxytocin formulations and uses thereof |
KR102059255B1 (ko) | 2009-06-18 | 2019-12-24 | 세레니티 파마슈티컬즈 엘엘씨 | 안전한 데스모프레신 투여 |
JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
CN102440957B (zh) * | 2011-12-16 | 2013-09-25 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及其制备方法 |
CN103830720A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-06-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种含缩宫素的药物组合物 |
BR112017014545A2 (pt) | 2015-01-07 | 2018-01-16 | Trigemina Inc | formulações de oxitocina que contém magnésio e métodos de uso |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9375478B1 (en) * | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
WO2019180561A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Mankind Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical composition of vasopressin |
CN112969449A (zh) * | 2018-06-15 | 2021-06-15 | 费灵有限公司 | 特利加压素组合物及其用途 |
TW202034899A (zh) | 2018-09-20 | 2020-10-01 | 克里斯托弗 S 布萊恩特 | 卡貝縮宮素藥品及其製備方法 |
TW202031283A (zh) | 2018-09-20 | 2020-09-01 | 馬克 C 曼寧 | 穩定卡貝縮宮素鼻內製劑 |
CN113453661A (zh) * | 2018-12-21 | 2021-09-28 | 艾瑞克有限公司 | 新组合物 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB199922A (en) * | 1922-05-29 | 1923-07-05 | George Fargher Hight | Improvements in door holders |
GB1202607A (en) * | 1968-01-10 | 1970-08-19 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to stable glucagon solutions and their preparation |
US4271068A (en) * | 1968-05-10 | 1981-06-02 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of cystine-containing peptides |
CH517705A (de) * | 1969-12-16 | 1972-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden |
DE2254043C2 (de) * | 1972-11-04 | 1985-01-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | LH-Releasing Hormon zur nasalen Applikation |
GB1454105A (en) * | 1972-11-04 | 1976-10-27 | Hoechst Ag | Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor |
US3929758A (en) * | 1974-09-12 | 1975-12-30 | Armour Pharma | Cyclization of cysteine-containing peptides |
US4033940A (en) * | 1975-11-12 | 1977-07-05 | Armour Pharmaceutical Company | Cyclization of peptides |
US4093610A (en) * | 1977-01-31 | 1978-06-06 | American Home Products Corporation | Process for producing triglycyl-lysine vasopressin and intermediates therefor |
US4216141A (en) * | 1978-07-19 | 1980-08-05 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for cyclization of peptides |
DE2923787A1 (de) * | 1979-06-12 | 1980-12-18 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur selektiven bildung von disulfidbruecken in polypeptiden und die dabei erhaltenen produkte als wirkstoffe enthaltende arzneimittel |
CH657779A5 (de) * | 1982-10-05 | 1986-09-30 | Sandoz Ag | Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin. |
GB2127689B (en) * | 1982-10-05 | 1986-07-09 | Sandoz Ltd | Calcitonin inhalation compositions |
IE56021B1 (en) * | 1982-10-13 | 1991-03-27 | Akzo Nv | Peptides |
JPS61194034A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-08-28 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
JPH0651637B2 (ja) * | 1985-03-28 | 1994-07-06 | エーザイ株式会社 | ペプタイドの吸着防止組成物 |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
PT84342B (pt) * | 1986-02-25 | 1989-09-14 | Smithkline Beecham Corp | Processo de preparacao de compostos de vasopressina |
US5066716A (en) * | 1988-12-13 | 1991-11-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Synthesis of chloroacetyl and bromoacetyl modified peptides for the preparation of synthetic peptide polymers, conjugated peptides, and cyclic peptides |
JP2514249B2 (ja) * | 1989-05-23 | 1996-07-10 | 帝人株式会社 | 安定化されたカルシトニン類医薬組成物 |
EP0432431B1 (en) * | 1989-11-16 | 1993-06-16 | PHIDEA S.p.A. | Liquid pharmaceutical composition for nasal administration containing a polypeptide as active ingredient |
JP2951681B2 (ja) * | 1990-02-23 | 1999-09-20 | 株式会社資生堂 | 経粘膜投与用薬剤組成物 |
JPH0674209B2 (ja) * | 1990-09-17 | 1994-09-21 | 旭化成工業株式会社 | カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法 |
GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
PT708657E (pt) * | 1993-06-29 | 2001-11-30 | Ferring Bv | Composicoes para administracao nasal de desmopressina |
-
1993
- 1993-06-29 US US08/084,563 patent/US5482931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-22 JP JP50342595A patent/JP3795520B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-22 PT PT94920617T patent/PT710122E/pt unknown
- 1994-06-22 KR KR1019950706029A patent/KR100195323B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 PL PL94312203A patent/PL184437B1/pl unknown
- 1994-06-22 WO PCT/SE1994/000622 patent/WO1995001185A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-22 RU RU96102017A patent/RU2140281C1/ru active
- 1994-06-22 NZ NZ268441A patent/NZ268441A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 DK DK94920617T patent/DK0710122T3/da active
- 1994-06-22 SK SK1651-95A patent/SK281470B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 DE DE69429431T patent/DE69429431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-22 HU HU9503842A patent/HU220044B/hu unknown
- 1994-06-22 AT AT94920617T patent/ATE210462T1/de active
- 1994-06-22 CZ CZ953391A patent/CZ283186B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 CA CA002166296A patent/CA2166296C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-22 ES ES94920617T patent/ES2168301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-22 EP EP94920617A patent/EP0710122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-22 CN CN94192595A patent/CN1109558C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-28 FI FI956310A patent/FI117544B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-22 HK HK97102552A patent/HK1000903A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0710122A1 (en) | 1996-05-08 |
FI117544B (fi) | 2006-11-30 |
FI956310A (fi) | 1995-12-28 |
CA2166296C (en) | 1998-06-23 |
CZ283186B6 (cs) | 1998-01-14 |
CA2166296A1 (en) | 1995-01-12 |
KR960703340A (ko) | 1996-08-17 |
WO1995001185A1 (en) | 1995-01-12 |
PL312203A1 (en) | 1996-04-01 |
KR100195323B1 (ko) | 1999-06-15 |
DE69429431D1 (de) | 2002-01-24 |
HU9503842D0 (en) | 1996-02-28 |
RU2140281C1 (ru) | 1999-10-27 |
PT710122E (pt) | 2002-05-31 |
DE69429431T2 (de) | 2002-05-02 |
JP3795520B2 (ja) | 2006-07-12 |
CN1126440A (zh) | 1996-07-10 |
JPH09502424A (ja) | 1997-03-11 |
PL184437B1 (pl) | 2002-10-31 |
US5482931A (en) | 1996-01-09 |
EP0710122B1 (en) | 2001-12-12 |
NZ268441A (en) | 1996-09-25 |
FI956310A0 (fi) | 1995-12-28 |
HK1000903A1 (en) | 2002-06-28 |
DK0710122T3 (da) | 2002-03-11 |
SK165195A3 (en) | 1997-02-05 |
ATE210462T1 (de) | 2001-12-15 |
CZ339195A3 (en) | 1997-01-15 |
ES2168301T3 (es) | 2002-06-16 |
CN1109558C (zh) | 2003-05-28 |
HU220044B (hu) | 2001-10-28 |
HUT73775A (en) | 1996-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK281470B6 (sk) | Stabilná vodná kompozícia obsahujúca aspoň jeden biologicky aktívny peptid na podanie pacientovi | |
EP0708657B1 (en) | Compositions for nasal administration of desmopressin | |
US5902789A (en) | Nasal administration of drugs | |
US7550434B2 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
RU2173559C2 (ru) | Назальное введение десмопрессина | |
EA004761B1 (ru) | Стабилизированная жидкая композиция паратиреоидного гормона, флакон с композицией и способы их получения | |
RU96102017A (ru) | Стабилизированные фармацевтические пептидные составы | |
USRE43580E1 (en) | Nasal calcitonin formulations | |
US6949509B2 (en) | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide | |
US20030216302A1 (en) | Stable aqueous composition of a peptide | |
EP1524987A1 (en) | Nasal peptide pharmaceutical formulation | |
EP1121935A1 (en) | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide | |
MXPA97007899A (en) | Compositions of oxytocin and vasopressin analogues for administration no o | |
KR100517091B1 (ko) | 펩티드의수성제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140622 |