TW202034899A - 卡貝縮宮素藥品及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明包括一種製造經改良之卡貝縮宮素藥品之方法。所揭示之用於製造經改良之卡貝縮宮素藥品之方法包含攪動含有卡貝縮宮素及一或多種賦形劑之水溶液之卡貝縮宮素製品達一定時間段以引發形成聚集物之固體形成，且濾出所形成之該等聚集物，之後將剩餘卡貝縮宮素進一步處理成最終藥品。本發明亦關於經改良之卡貝縮宮素藥品，其中該藥品實質上不含形成聚集物之固體。所揭示之卡貝縮宮素藥品可用於治療諸如普瑞德威利症候群之神經發展病症。另外，所揭示之卡貝縮宮素藥品在一或多個冷凍/解凍循環前後之長時間段內顯示卡貝縮宮素含量均一性，提供經增強之便利性及患者順應性，且/或為高度濃縮的。

Description

卡貝縮宮素藥品及其製備方法

相關申請案之交叉參考：本申請案主張2018年9月20日申請之美國臨時專利申請案第62/734,134號及2019年7月22日申請之美國臨時專利申請案第62/876,870號之優先權，該等申請案均以全文引用之方式併入本文中。

本發明係關於製造經改良之卡貝縮宮素藥品之方法及經改良之卡貝縮宮素藥品自身，包括不含可見顆粒且/或對聚集具有抗性之卡貝縮宮素藥品。本發明進一步關於該等製品在治療有益地藉由向有需要之個體投與卡貝縮宮素進行治療之疾病及病況之方法中的用途。

儘管肽及蛋白質均由胺基酸構成，但肽典型地由於具有諸如少於50個胺基酸之較短胺基酸序列而區別於蛋白質。由於此尺寸差異，故肽及蛋白質常常具有不同三維結構、特性及功能。肽用於治療各種疾病及病況。

視效力而定，可能有必要調配高濃度肽，但如此做可能會增加肽聚集之可能性。（Shire S.J.等人(2004) J Pharm Sci. 93:1390-1402；Payne R. W.等人(2006) Biopolymers 84:527-533。）減少肽聚集之一種方式為在遠離其等電點之pH下調配肽以產生高淨電荷。但對於無可離子化基團之肽，可能無法最佳化pH。因此，在高肽濃度下維持足夠穩定性可能具有挑戰性，尤其係因為肽一般不具有高級結構，且因此其物理穩定性主要視其肽-肽相互作用之性質而定。於溶液中之肽亦可經由例如去醯胺化、寡聚合及氧化進行降解，在一些情況下需要冷藏。

卡貝縮宮素[(1-去胺基-1-單卡巴-2(O-甲基)-酪胺酸)催產素]為不帶電肽之實例。卡貝縮宮素為長效合成催產素類似物。卡貝縮宮素之結構顯示於下文中。

卡貝縮宮素為異常肽：其為小型的（8個胺基酸）；不具有電荷，為環狀的，且具有高度親脂性。亦已知，卡貝縮宮素缺乏穩定且明確界定之三級結構。在美國以外的地區，當前使用卡貝縮宮素以在剖腹生產術（caesarean section）期間治療或預防產後出血。因此，藉由慢靜脈內（IV）單次注射來投與劑量為100 μg之卡貝縮宮素。此製劑（Duratocin^® ，Ferring）需要冷藏，且含有0.1 mg/mL卡貝縮宮素、9 mg氯化鈉、pH為3.8之冰乙酸及1 mL注射用水。（Widmer M.等人(2016) Trials. 17:143。）卡貝縮宮素（IV形式）當前在超過70個國家以商標名PABAL/DURATOCIN/ LONACTENE/DURATOBAL登記在冊。

當前處於臨床試驗中之另一可注射卡貝縮宮素藥品CARBETOCIN RTS可儲存於30℃下至少3年。（Widmer M.等人(2016) Trials. 17:143。）對於研發注射用熱穩定催產素製劑之其他先前嘗試已失敗。（Hawe A.等人(2009) Pharm Res. 26(7):1679‐1688；Avanti C.等人(2012) Mol Pharm. 9(3):554‐562；Avanti C.等人(2011) AAPSJ. 13(2):284‐290；Gard J.W.等人(2002) Am J Obstet Gynecol. 186(3):496‐498。）最近已研發出此卡貝縮宮素室溫穩定（RTS）變異體且現於歐盟審批通過；此變異體在其賦形劑方面不同於現行卡貝縮宮素製劑。CARBETOCIN RTS含有0.1 mg/mL卡貝縮宮素、1.19琥珀酸、47.0 mg/mL甘露醇、1 mg/mL L-甲硫胺酸、pH為5.45之氫氧化鈉2N及1 mL注射用水。（Widmer M.等人(2016) Trials. 17:143。）

已進行使用典型肽賦形劑（例如界面活性劑）來製造穩定高卡貝縮宮素製劑之嘗試；然而，所研究之賦形劑中無一者防止卡貝縮宮素聚集。（Høgstedt U. B.等人(2018). J Pharm Sci. 107(3):838-847。）僅在不存在頂部空間之情況下，15 mM十二烷基硫酸鈉（SDS）能夠防止搖動誘發之卡貝縮宮素聚集。

另外，當在向患者投與之前製造、封裝、轉運、儲存且處理卡貝縮宮素水溶液時，使其經受機械及化學應力。此等類型之應力可能對各種於溶液中之卡貝縮宮素製劑不利。

在卡貝縮宮素傾向於在溶液中聚集之情況下，需要最佳化且延長卡貝縮宮素之在用期以及遞送相對高含量均一性之穩定藥品製劑。舉例而言，可由患者解凍且使用若干天而無聚集或自一次劑量至另一劑量之卡貝縮宮素含量變化之鼻內製劑將能增強患者順應性及安全性。

因此，需要可儲存長時間段、包括在低溫下冷凍且隨後解凍且使用達若干天患者在用時間（若非一週）之穩定且均一之卡貝縮宮素製劑。

另外，穩定高濃度卡貝縮宮素醫藥製品為有利的，此係因為較高濃度之卡貝縮宮素可以例如限定注射體積（例如> 1.5 mL）來調配。此為重要的，例如在較低濃度之活性劑之效力不提供所需藥理學作用且可能有必要調配較高濃度之卡貝縮宮素時如此。因此，當較高濃度之於溶液中之卡貝縮宮素可進一步增加例如卡貝縮宮素對個體之生物作用且進一步提供經增強之便利性及患者順應性時，其可具有較高治療性相關性。

在卡貝縮宮素強烈地傾向於在溶液中聚集之情況下，仍需要經改良之製造穩定卡貝縮宮素醫藥製品之方法，包括對應力具有穩定性、適用於各種投與途徑（例如靜脈內、皮下（s.c.）、肌內及鼻內投與途徑）、在一或多個冷凍/解凍循環前後之長時間段內顯示卡貝縮宮素含量均一性、提供經增強之便利性及患者順應性且/或經高度濃縮之卡貝縮宮素醫藥製品。

已意外地發現，經改良之卡貝縮宮素醫藥製品（亦即卡貝縮宮素藥品）可藉由包含以下之方法來製備：攪動含有卡貝縮宮素水溶液及一或多種賦形劑之卡貝縮宮素製品達一定時間段以引發聚集物形成，且濾出所形成之聚集物（形成聚集物之固體），之後將剩餘卡貝縮宮素製品進一步處理成最終藥品。在一個實施例中，該方法使用某些增溶劑及/或界面活性劑，諸如黏彈性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC），該經改良之卡貝縮宮素醫藥製品包括含有高濃度卡貝縮宮素且在應力條件下具有穩定性之卡貝縮宮素醫藥製品。本發明提供獲得包含卡貝縮宮素澄清溶液之製品之方法，該製品在應力條件之後，包括在解凍為供患者使用之最終藥品之後具有穩定性。在一些實施例中，藉由所揭示之方法製造之經改良之卡貝縮宮素製品在經受例如連續攪動或一或多個冷凍/解凍循環時對聚集具有抗性達長時間段。

舉例而言，本發明提供用於製造卡貝縮宮素藥品之方法，該卡貝縮宮素藥品即使在相對高濃度卡貝縮宮素（例如大於約10 mg/mL至約70 mg/mL）下及在加速應力條件下亦保持出乎意料地穩定。在本發明之一些實施例中，該方法使用活性醫藥成分（亦即卡貝縮宮素）以製造呈至少10 mg/mL之高濃度之醫藥製品，該濃度比上文所提及之DURATOCIN^® 及CARBETOCIN RTS產品之濃度高100倍。在本發明之其他實施例中，卡貝縮宮素係以至少34.3 mg/mL之濃度存在於醫藥製品中，該濃度比DURATOCIN^® 及CARBETOCIN RTS產品之濃度高343倍。

在至少一個實施例中，本發明提供用於製造包含卡貝縮宮素水溶液及增溶劑及/或界面活性劑之卡貝縮宮素藥品之方法，其中所得卡貝縮宮素藥品不僅在室溫下且亦在冷凍及解凍之後展現高卡貝縮宮素含量均一性達長時間段。在至少一個實施例中，本發明之卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。

舉例而言，所揭示之卡貝縮宮素藥品在解凍之後顯示卡貝縮宮素含量均一性達3-7天（較長存放期及/或在用期）。在至少一些實施例中，用於製造卡貝縮宮素藥品之方法提供在一或多個冷凍/解凍循環之後具有穩定性且不聚集達一定時間段之經改良之卡貝縮宮素藥品。在一些實施例中，藉由可包括相片之視覺評估，本發明之卡貝縮宮素藥品幾乎不具有形成聚集物之固體。在一些實施例中，所揭示之製品中之卡貝縮宮素均勻地分佈在整個製品中以確保該製品是否例如分於一或多個製品中，各所得製品具有相等劑量之卡貝縮宮素。在一個實施例中，所揭示之卡貝縮宮素藥品具有一致（亦即均一）劑量之卡貝縮宮素，該一致劑量維持在各種批料之間以使得患者在各種投與內一致地接受精確劑量。在至少一個實施例中，所揭示之卡貝縮宮素藥品提供經增強之便利性及患者順應性。

在某些實施例中，本發明提供用於製造卡貝縮宮素藥品之方法（及卡貝縮宮素藥品自身），該卡貝縮宮素藥品包含卡貝縮宮素水溶液及選自環糊精、水溶助劑、胺基酸及/或纖維素衍生物之至少一種增溶劑及/或界面活性劑。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品不包括界面活性劑（例如正十二烷基-β-D-麥芽糖苷（DDM）、泊洛沙姆188（poloxamer 188）、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉）。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品不具有經縮小之頂部空間，亦即容器不完全充滿。

在至少一個實施例中，本發明提供用於製造卡貝縮宮素藥品之方法（及卡貝縮宮素藥品自身），該卡貝縮宮素藥品包含卡貝縮宮素水溶液及水溶助劑及/或HPMC，其中溶液在經受攪動應力條件之後不具有可見固體（亦即形成聚集物之固體）。此類製品即使在應力條件（例如搖動及攪拌、泵送、冷凍-解凍過程）下亦可充分地穩定經延長之時間段，且幾乎不具有可見固體。在至少一些實施例中，藉由視覺評估，包括經由相片，卡貝縮宮素藥品幾乎不具有形成聚集物之固體。在一些實施例中，卡貝縮宮素藥品在連續搖動之後之24小時時段之後進行視覺檢查時不展現可見固體。

在不希望受任何特定理論束縛之情況下，咸信，藉由攪動於水溶液中之卡貝縮宮素生成之形成聚集物之固體起初由極小量之經聚集之卡貝縮宮素型分子（例如典型地與肽聚集相關之增加量之β-片層結構；原纖維形成）構成，此引發原始沈澱事件，且最後，此等聚集物若不在一定時間段內移除，則可使製品中之所有卡貝縮宮素沈澱。亦咸信，移除此等形成聚集物之固體消除具有聚集傾向之卡貝縮宮素分子且降低藥品中之剩餘卡貝縮宮素聚集之可能性。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素濃度係介於約1 mg/mL至約70 mg/mL範圍內。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素濃度係介於約1 mg/mL至約70 mg/mL範圍內。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素濃度係介於約5 mg/mL至約36 mg/mL範圍內。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素濃度為約34.3 mg/mL。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素濃度為約11.4 mg/mL。在一些實施例中，高濃度卡貝縮宮素藥品在儲存於室溫（例如25℃）下達持續時間段時不具有可見固體。舉例而言，卡貝縮宮素藥品不具有可見固體長達3年。在一些實施例中，卡貝縮宮素藥品不具有可見固體達2年。在一些實施例中，卡貝縮宮素藥品不具有可見固體達1年。在一些實施例中，卡貝縮宮素藥品在頂部空間幾乎為零時不具有可見固體長達3年。在一個實施例中，卡貝縮宮素藥品在頂部空間實質上為零時不具有可見固體長達3年。在一些實施例中，卡貝縮宮素藥品在連續搖動之後之24小時時段之後進行視覺檢查時不展現可見固體。

在至少一個實施例中，如藉由HPLC所量測，卡貝縮宮素不經受化學降解。舉例而言，卡貝縮宮素之層析純度大於97%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於98%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99.5%。

在至少一個實施例中，本發明提供用於製造對搖動應力具有穩定性之醫藥製品之方法，該醫藥製品例如為卡貝縮宮素藥品。在一些實施例中，製品經受搖動應力至少24小時，且卡貝縮宮素水溶液保持澄清且幾乎不具有可見顆粒。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素在搖動應力之前或之後不經化學降解。舉例而言，卡貝縮宮素之層析純度大於98%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度≥ 99.5。這樣的層析純度出現在暴露於及不暴露於搖動應力之情況下。

卡貝縮宮素藥品包含選自水溶助劑、環糊精、胺基酸及/或纖維素衍生物之至少一種界面活性劑及/或增溶劑。

若存在於卡貝縮宮素藥品中，則水溶助劑可選自芳族陰離子化合物、芳族陽離子化合物或脂族線性化合物。在一些實施例中，芳族陰離子化合物係選自苯甲酸鈉、柳酸鹽、苯磺酸鈉、苯二磺酸鈉、桂皮酸鈉、3-羥基-2-萘甲酸鈉、對甲苯磺酸鈉、異丙苯磺酸鈉、菸鹼醯胺、N,N- 二乙基菸鹼醯胺或N,N -二甲基苯甲醯胺。在一個實施例中，水溶助劑為菸鹼醯胺。在一些實施例中，芳族陽離子化合物係選自對胺基苯甲酸鹽酸鹽、普魯卡因鹽酸鹽（procaine hydrochloride）或咖啡鹼。在其他實施例中，脂族線性化合物係選自烷酸鈉、脲或N,N -二甲脲。在至少一個實施例中，水溶助劑係選自由以下組成之群組：菸鹼醯胺、苯甲酸鈉及柳酸鹽（例如柳酸鈉、柳酸鉀、柳酸鋰、柳酸銨、柳酸鈣及柳酸鎂）。

若存在於卡貝縮宮素藥品中，則胺基酸可選自天然胺基酸或非天然胺基酸。在一個實施例中，天然胺基酸為精胺酸。

若存在於卡貝縮宮素藥品中，則菸鹼醯胺以介於50 mM至500 mM範圍內之濃度存在。在至少一個實施例中，菸鹼醯胺濃度為約400 mM。在至少一個實施例中，菸鹼醯胺濃度為約300 mM。在另一實施例中，菸鹼醯胺濃度為約200 mM。

若存在於卡貝縮宮素藥品中，則增溶劑可選自環糊精衍生物。在至少一些實施例中，環糊精衍生物選自甲基-β-環糊精、無規甲基化-β -環糊精（RM-β -CD）、磺基丁醚-β -環糊精（SBE-β -CD）、表氯醇-β -環糊精及羧甲基表氯醇β環糊精。在一些實施例中，環糊精衍生物為甲基-β-環糊精。

若存在於卡貝縮宮素藥品中，則界面活性劑可選自諸如HPMC之黏彈性聚合物。在至少一些實施例中，界面活性劑為纖維素衍生物。在至少一個實施例中，纖維素衍生物可選自羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）及羧甲基乙基纖維素（CMEC）。在一些實施例中，纖維素衍生物為HPMC。

若存在於卡貝縮宮素藥品中，則HPMC以介於0.005% w/v至0.05% w/v範圍內之量存在。在至少一個實施例中，HPMC係以介於0.0075% w/v至0.0125% w/v範圍內之量存在。且在一些實施例中，HPMC係以介於0.0075% w/v至0.01% w/v範圍內之量存在。在至少一個實施例中，HPMC為高黏度級的。在至少一個實施例中，高黏度HPMC為4000 cP。

在至少一些實施例中，提供用於製造包含HPMC及/或菸鹼醯亞胺之卡貝縮宮素藥品之方法。

在一些實施例中，卡貝縮宮素藥品進一步包含張力增強劑（賦形劑）以將重量莫耳滲透濃度自約220 mOsm/Kg調節至約370 mOsm/Kg。在至少一個實施例中，重量莫耳滲透濃度為約225 mOsm/Kg。在至少一個實施例中，重量莫耳滲透濃度為約290 mOsm/Kg。在至少一個實施例中，重量莫耳滲透濃度為約352 mOsm/Kg。在至少一個實施例中，重量莫耳滲透濃度為約370 mOsm/Kg。在至少一個實施例中，張力增強劑為山梨醇。在一些實施例中，山梨醇係以介於100 mM至287 mM範圍內之濃度存在。在至少一個實施例中，山梨醇濃度為約110 mM。在至少一個實施例中，山梨醇濃度為約130 mM。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素醫藥製品之pH係介於3.0至6.3，例如3.35至6.07、5.4至5.8或5.4至5.45範圍內。在至少一個實施例中，pH為5.4 ± 0.5。在另一實施例中，pH為5.4 ± 0.3。在一個實施例中，pH為約5.4 ± 0.1。

本文所揭示之卡貝縮宮素藥品可在容器中調配。容器可選自玻璃燒杯、量瓶、安瓿、小瓶或預填充鼻內遞送裝置。在至少一個實施例中，小瓶為閃爍瓶。

在一些實施例中，製造卡貝縮宮素藥品之方法包含極性質子溶劑。在一個實施例中，溶劑為水。水可為但不限於注射用水（「WFI」）、高度純化水（「HPW」）及純化水（「PW」）。

在至少一個實施例中，用於製備卡貝縮宮素藥品之方法包含： （a）    攪動包含卡貝縮宮素及一或多種賦形劑之水溶液； （b）    使形成聚集物之固體形成；及 （c）    移除所形成之形成聚集物之固體。

在至少一個實施例中，所得卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。在一些實施例中，卡貝縮宮素藥品中之卡貝縮宮素之濃度係介於約1 mg/mL至約70 mg/mL範圍內。

在至少一個實施例中，用於製備卡貝縮宮素藥品之方法包含： a）      將水添加至容器中且攪拌水製品； b）      將至少一種增溶劑及/或界面活性劑添加至步驟（a）之製品中，且可選地將一或多種賦形劑添加至製品中以調節重量莫耳滲透濃度； c）      將卡貝縮宮素添加至步驟（b）之製品中直至卡貝縮宮素完全溶解於溶液中為止，且可選地用水將溶液調節至目標體積，且進一步過濾溶液以獲得攪動前製品，其中溶液之pH係介於約3.00至約6.26範圍內； d）      攪動來自步驟（c）之製品達一定時間段以誘導形成聚集物之固體形成，且將形成聚集物之固體自卡貝縮宮素製品中濾出；及 e）      在容器中保留不含形成聚集物之固體之濾液以獲得攪動後卡貝縮宮素藥品，其中卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。

在至少一個實施例中，用於步驟（a）中之水為注射用水（「WFI」）或純化水。在一個實施例中，水為WFI。

在至少一個實施例中，所揭示之方法提供可諸如每天靜脈內、皮下（s.c.）、肌內及鼻內投與一定時間段之經改良之卡貝縮宮素藥品。在一個實施例中，鼻內投與卡貝縮宮素藥品。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品為包含卡貝縮宮素及醫藥學上可接受之賦形劑之水性藥品，其中卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約34.3 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以約0.01% w/v之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以介於約100 mM至約200 mM範圍內之濃度存在。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約34.3 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以約0.0075%之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以約110 mM之濃度存在。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約34.3 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以約0.01%之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以約110 mM之濃度存在。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約11.4 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以約0.01%之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以約110 mM之濃度存在。

在至少一些實施例中，所揭示之經改良之卡貝縮宮素藥品可用於治療或預防有需要之個體之神經發展病症或相關症狀（或用於製造用以治療或預防有需要之個體之神經發展病症或相關症狀之藥劑）。在至少一個實施例中，向診斷患有普瑞德威利症候群（Präder-Willi syndrome）之個體投與治療有效量之本發明之卡貝縮宮素藥品。在一個實施例中，向個體鼻內投與卡貝縮宮素藥品。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量為約1毫克/天至約30毫克/天。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量為約8.0毫克/天至約30.0毫克/天。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量為約9.0毫克/天至約29.0毫克/天。在一個實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量係選自約8.0毫克/天、約9.0毫克/天、10.0毫克/天、約11.0毫克/天、約12.0毫克/天、約13.0毫克/天、約14.0毫克/天、15.0毫克/天、16.0毫克/天、17.0毫克/天、18.0毫克/天、19.0毫克/天、20.0毫克/天、21.0毫克/天、22.0毫克/天、23.0毫克/天、24.0毫克/天、25.0毫克/天、26.0毫克/天、27.0毫克/天、28.0毫克/天、29.0毫克/天及約30.0毫克/天。在另一實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量係選自約9.1毫克/天、約9.2毫克/天、約9.3毫克/天、約9.4毫克/天、約9.5毫克/天、約9.6毫克/天、約9.7毫克/天、約9.8毫克/天及約9.9毫克/天。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量為9.6毫克/天。在一個實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量係選自約11.1毫克/天、約11.2毫克/天、約11.3毫克/天、約11.4毫克/天、約11.5毫克/天、約11.6毫克/天、約11.7毫克/天、約11.8毫克/天及約11.9毫克/天。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量為11.4毫克/天。在一個實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量係選自約28.1毫克/天、約28.2毫克/天、約28.3毫克/天、約28.4毫克/天、約28.5毫克/天、約28.6毫克/天、約28.7毫克/天、約28.8毫克/天及約28.9毫克/天。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之總日劑量為28.8毫克/天。在至少一個實施例中，將總日劑量分成3個相等劑量。在另一實施例中，所揭示之卡貝縮宮素藥品顯示經改良之穩定性及生物可用性。

在一些實施例中，每天鼻內投與卡貝縮宮素藥品達一定時間段。在至少一個實施例中，每天鼻內投與卡貝縮宮素藥品至多3次以供長期使用。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品係以約50 µL至約200 µL之體積投與至一個鼻孔中且隨後以約50 µL至約200 µL之體積投與至第二個鼻孔中，兩個鼻孔之合併體積為約100 µL至約400 µL。在至少一個實施例中，每天鼻內投與卡貝縮宮素藥品3次，達20個連續日。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品係以約20 µL至約200 µL之體積投與至一個鼻孔中且隨後以約20 µL至約200 µL之體積投與至第二個鼻孔中，兩個鼻孔之合併體積為約40 µL至約400 µL。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品係以約25 µL至約35 µL之體積投與至一個鼻孔中且隨後以約25 µL至約35 µL之體積投與至第二個鼻孔中，兩個鼻孔之合併體積為約50 µL至約70 µL。在一個實施例中，卡貝縮宮素藥品係以140 µL之體積投與至一個鼻孔中且隨後以140 µL之體積投與至第二個鼻孔中，兩個鼻孔之合併體積為280 µL。在一些實施例中，卡貝縮宮素之投與劑量在一定時間段內保持均一（亦即一致）。

在另一態樣中，本發明提供向診斷患有普瑞德威利症候群之個體投與卡貝縮宮素之方法，其中向患者鼻內投與每天兩次或三次劑量之3.2毫克/次劑量卡貝縮宮素。根據此態樣，本發明提供向診斷患有普瑞德威利症候群之個體投與卡貝縮宮素之方法，其中向患者鼻內投與每天三次劑量之3.2毫克/次劑量卡貝縮宮素。本發明亦提供向診斷患有普瑞德威利症候群之個體投與卡貝縮宮素之方法，其中在用餐30分鐘內或恰在用餐之前投與各劑量。在另一態樣中，本發明提供向診斷患有普瑞德威利症候群之個體投與卡貝縮宮素之方法，其中投與卡貝縮宮素至少一週、至少兩週、至少三週、至少四週、至少一個月、至少兩個月、至少三個月或更長時間。

本發明亦提供向診斷患有普瑞德威利症候群之個體投與卡貝縮宮素之方法，其中投與引起以下中之一或多者：（a）可選地如藉由臨床試驗攝食過量問卷（Hyperphagia Questionnaire for Clinical Trials，HQ-CT）總分所量測，與安慰劑相比，攝食過量行為減少；（b）可選地如藉由兒童耶魯布朗強迫症量表（Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale，CY-BOCS）總分所量測，與安慰劑相比，強迫行為減少；（c）可選地如藉由PWS焦慮及痛苦問卷（PWS Anxiety and Distress Questionnaire，PADQ）總分所量測，與安慰劑相比，焦慮減少；及（d）可選地如藉由臨床整體印象變化（Clinical Global Impression of Change，CGI-C）評分所量測，與安慰劑相比，整體臨床印象改善。根據此態樣，本發明提供向診斷患有普瑞德威利症候群之個體投與卡貝縮宮素之方法，其中投與引起攝食過量行為減少。根據此態樣，本發明提供向診斷患有普瑞德威利症候群之個體投與卡貝縮宮素之方法，其中投與引起攝食過量行為減少及強迫行為減少。

在另一態樣中，本發明提供向診斷患有普瑞德威利症候群之個體投與卡貝縮宮素之方法，其中個體年齡為七（7）歲至十八（18）歲，包括端值。根據此態樣，本發明提供向診斷患有普瑞德威利症候群之個體投與卡貝縮宮素之方法，其中個體年齡為七（7）歲、八（8）歲、九（9）歲、十（10）歲、十一（11）歲、十二（12）歲、十三（13）歲、十四（14）歲、十五（15）歲、十六（16）歲、十七（17）歲或十八（18）歲。

應理解，前文一般描述與以下詳細描述兩者均為例示性及說明性但不用於限制如所主張之本發明。本發明之一或多個實施例之某些細節闡述於以下描述中。所屬技術領域中具有通常知識者應認識到，許多變化及修改為本發明範疇所涵蓋。本發明之其他特點或優點將自以下代表性實例且亦自所附申請專利範圍而顯而易知。

本發明提供經改良之製造卡貝縮宮素藥品之方法。卡貝縮宮素藥品（醫藥製品）包含卡貝縮宮素水溶液及醫藥學上可接受之賦形劑，該醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於以下賦形劑：水溶助劑、張力增強劑及/或界面活性劑（諸如黏彈性聚合物，例如HPMC）及其組合。所揭示之卡貝縮宮素藥品可包括但不必然需要界面活性劑。本發明之卡貝縮宮素藥品不管其相對高濃度之卡貝縮宮素如何，均展現經改善之穩定性。舉例而言，在某些實施例中，該方法提供在於室溫下經延長之時間段之後不含形成聚集物之固體且幾乎不顯示可見固體之經改良之卡貝縮宮素藥品。在其他實施例中，本發明之卡貝縮宮素藥品在搖動應力之後幾乎不展現可見固體。本文所揭示之卡貝縮宮素藥品可在具有經縮小之頂部空間之容器中調配，該容器可包括近似或實質上零之頂部空間以使氣體-水介面降至最低。然而，在某些實施例中，不需要縮小頂部空間來維持經改善之穩定性。所揭示之卡貝縮宮素藥品不管其相對高濃度之卡貝縮宮素（例如≥ 10 mg/mL）如何，均展現經改善之穩定性。某些實施例在諸如機械應力（例如搖動及攪拌、泵送、冷凍-解凍過程）之應力條件下具有穩定性。本發明之卡貝縮宮素藥品亦具有有利地經延長之患者在用時間及/或存放期。舉例而言，本發明之卡貝縮宮素藥品展現介於1天至7天範圍內之在用時間，且包括其中在整個在用期中卡貝縮宮素含量均一性保持一致且高之實施例。在一些實施例中，本發明之卡貝縮宮素藥品在於室溫下14天之後亦具有良好局部耐受性。在至少一些實施例中，本發明之卡貝縮宮素藥品在於室溫下3-7天之後具有良好局部耐受性。

在一個實施例中，製造卡貝縮宮素藥品之方法在處理、調配及製造卡貝縮宮素藥品中包含至少一種極性溶劑。在一些實施例中，至少一種極性溶劑可為但不限於水（H-OH）。在至少一些實施例中，水係選自注射用水（「WFI」）、高度純化水（「HPW」）及純化水。在另一實施例中，可選地可將其他極性溶劑添加至製品中。在一些實施例中，其他極性溶劑可為但不限於乙酸（CH₃ CO-OH）、甲醇（CH₃ -OH）、正丙醇（CH₃ CH₂ CH₂ -OH）及正丁醇（CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ -OH）。在至少一個實施例中，本發明係關於製造包含卡貝縮宮素水溶液及水溶助劑及/或HPMC之卡貝縮宮素藥品之方法，其中卡貝縮宮素濃度係介於約1 mg/mL至約50 mg/mL範圍內。

舉例而言，卡貝縮宮素濃度係介於1 mg/mL至70 mg/mL，諸如5 mg/mL至55 mg/mL、10 mg/mL至50 mg/mL、15 mg/mL至35 mg/mL或30 mg/mL至34 mg/mL範圍內。在至少一個實施例中，於溶液中之卡貝縮宮素之濃度為約40 mg/mL。在另一實施例中，卡貝縮宮素濃度係介於約15 mg/mL至約45 mg/mL範圍內。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素濃度係介於約10 mg/mL至約40 mg/mL範圍內。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素濃度可為例如約11 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL、約30 mg/mL、約33 mg/mL、約34 mg/mL、約35 mg/mL、36 mg/mL、約37 mg/mL、約38 mg/mL、約39 mg/mL或約40 mg/mL。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素濃度可為例如約1 mg/mL、約2 mg/mL、約3 mg/mL、約4 mg/mL、約8 mg/mL、約11.4 mg/mL、約20 mg/mL或約34.3 mg/mL。在另一實施例中，卡貝縮宮素濃度可為例如34.1 mg/mL、34.2 mg/mL、34.3 mg/mL、34.4 mg/mL、34.5 mg/mL、34.6 mg/mL、34.7 mg/mL、34.8 mg/mL、34.9 mg/mL或40 mg/mL。在一個實施例中，卡貝縮宮素濃度為約34.3 mg/mL。

對於本發明之卡貝縮宮素藥品，所揭示之卡貝縮宮素藥品包括環糊精、胺基酸、水溶助劑及/或羥丙基甲基纖維素（HPMC）中之一或多者。在至少一個實施例中，製造卡貝縮宮素藥品之方法包含至少一種水溶助劑。水溶助劑之實例包括但不限於芳族陰離子化合物、芳族陽離子化合物或脂族線性化合物。在一些實施例中，芳族陰離子化合物係選自苯甲酸鈉、柳酸鈉、苯磺酸鈉、苯二磺酸鈉、桂皮酸鈉、3-羥基-2-萘甲酸鈉、對甲苯磺酸鈉、異丙苯磺酸鈉、菸鹼醯胺、N,N -二乙基菸鹼醯胺或N,N -二甲基苯甲醯胺。在一個實施例中，水溶助劑為菸鹼醯胺。

在一些實施例中，芳族陽離子化合物係選自對胺基苯甲酸鹽酸鹽、普魯卡因鹽酸鹽（procaine hydrochloride）或咖啡鹼。在其他實施例中，脂族線性化合物係選自烷酸鈉、脲或N,N -二甲脲。

在至少一個實施例中，水溶助劑係選自由以下組成之群組：菸鹼醯胺、苯甲酸鈉及柳酸鹽（例如柳酸鈉、柳酸鉀、柳酸鋰、柳酸銨、柳酸鈣及柳酸鎂）。

若存在於卡貝縮宮素藥品中，則胺基酸可選自天然胺基酸或非天然胺基酸。在一個實施例中，天然胺基酸為精胺酸。在至少一些實施例中，非天然胺基酸可選自β-胺基酸、高胺基酸、脯胺酸及丙酮酸衍生物、3-取代丙胺酸衍生物、甘胺酸衍生物、環取代***酸及酪胺酸衍生物、線性核心胺基酸或N -甲基胺基酸。在一些實施例中，非天然胺基酸為選自L-2-胺基-3-胍基丙酸鹽酸鹽及4-胍基丁酸之精胺酸衍生物。

若存在於卡貝縮宮素藥品中，則增溶劑可選自環糊精衍生物。在至少一些實施例中，環糊精衍生物選自甲基-β-環糊精、無規甲基化-β -環糊精（RM-β -CD）、磺基丁醚-β -環糊精（SBE-β -CD）、表氯醇-β -環糊精及羧甲基表氯醇β環糊精。在一些實施例中，環糊精衍生物為甲基-β-環糊精。

若存在於卡貝縮宮素藥品中，則界面活性劑可選自纖維素衍生物。在至少一個實施例中，纖維素衍生物可選自羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）及羧甲基乙基纖維素（CMEC）。在一些實施例中，纖維素衍生物為HPMC。

在至少一些實施例中，水溶助劑係以介於50 mM至500 mM範圍內之濃度存在。在至少一些實施例中，水溶助劑係以介於100 mM至400 mM範圍內之濃度存在。在至少一個實施例中，水溶助劑濃度係介於約200 mM至約300 mM，諸如200 mM至220 mM、240 mM至260 mM或280 mM至300 mM範圍內。在至少一個實施例中，水溶助劑濃度為約400 mM。在至少一個實施例中，水溶助劑濃度為約300 mM。在另一實施例中，水溶助劑濃度為約200 mM。

若存在於製造卡貝縮宮素藥品之方法中，則菸鹼醯胺以介於50 mM至500 mM範圍內之濃度存在。在至少一個實施例中，菸鹼醯胺濃度係介於約200 mM至約350 mM，諸如200 mM至220 mM、240 mM至260 mM、280 mM至300 mM或320 mM至340 mM範圍內。在至少一個實施例中，菸鹼醯胺濃度為例如約200 mM、約210 mM、約220 mM、約230 mM、約240 mM、約250 mM、約260 mM、約270 mM、約280 mM、約290 mM、約300 mM、約310 mM、約320 mM、約330 mM、約340 mM、約350 mM、約360 mM、約370 mM、約380 mM、約390 mM或約400 mM。在至少一個實施例中，菸鹼醯胺濃度為約400 mM。在至少一個實施例中，菸鹼醯胺濃度為約350 mM。在至少一個實施例中，菸鹼醯胺濃度為約300 mM。在至少一個實施例中，菸鹼醯胺濃度為約250 mM。在另一實施例中，菸鹼醯胺濃度為約200 mM。

在至少一些實施例中，HPMC係以介於0.005% w/v至0.05% w/v範圍內之量存在於卡貝縮宮素藥品中。在至少一個實施例中，HPMC係以介於0.0075% w/v至0.0125% w/v範圍內之量存在。在另一實施例中，HPMC係以介於0.0075% w/v至0.01% w/v範圍內之量存在。在至少一個實施例中，HPMC係以0.01% w/v之量存在。在至少一個實施例中，HPMC之級別係選自低黏度（例如10-20 cP）、中等黏度（例如40-60 cP）及高黏度（例如80-120 cP、4000 cP）。在至少一個實施例中，HPMC為高黏度級的。在至少一個實施例中，高黏度HPMC之黏度為4000 cP。

在至少一些實施例中，與不含有HPMC之卡貝縮宮素水溶液相比，將HPMC添加至卡貝縮宮素藥品中減少卡貝縮宮素水溶液聚集，包括其中使卡貝縮宮素水溶液聚集以形成形成聚集之固體且其後過濾以移除該等形成聚集物之固體之實施例。在一些實施例中，當與不含有HPMC之卡貝縮宮素水溶液相比時，卡貝縮宮素溶液之聚集減少至少20%且至多50%。在其他實施例中，與不含有HPMC之卡貝縮宮素水溶液相比，卡貝縮宮素溶液之聚集減少至少20%。在一些實施例中，與不含有HPMC之卡貝縮宮素水溶液相比，卡貝縮宮素溶液之聚集減少至少30%。在一些實施例中，與不含有HPMC之卡貝縮宮素水溶液相比，卡貝縮宮素溶液之聚集減少至少40%。在一些實施例中，與不含有HPMC之卡貝縮宮素水溶液相比，卡貝縮宮素溶液之聚集減少至少50%。

在一些實施例中，製造經改良之卡貝縮宮素藥品之方法可選地可含有額外賦形劑。額外賦形劑之非限制性實例包括山梨醇、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨酸鉀、甘露醇及乙酸鈉或乙酸鉀。即使僅水溶助劑或HPMC單獨存在於卡貝縮宮素藥品中，此等額外賦形劑亦可包括在內。舉例而言，醫藥製品含有至少一種水溶助劑及/或HPMC、與至少一種額外賦形劑。

張力增強劑/改質劑（賦形劑）可提供但並非必需提供等張製劑（例如300 mOsm/Kg）。在至少一個實施例中，較佳調節卡貝縮宮素藥品之重量莫耳滲透濃度以使卡貝縮宮素之穩定性最大化且/或使向患者投與後之不適減至最少。在至少一個實施例中，用於向患者直接投與之卡貝縮宮素藥品為等張的，此可藉由添加諸如山梨醇之張力改質劑來達成。張力改質劑之其他非限制性實例包括胺基酸（例如半胱胺酸、精胺酸、組胺酸、甘胺酸等）、鹽（例如氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉等）或非電解質（例如糖或多元醇，諸如蔗糖、葡萄糖及甘露醇）。

在一些實施例中，製造經改良之卡貝縮宮素藥品之方法量測攪動卡貝縮宮素溶液前後之黏度值。在至少一些實施例中，對於一些製品，攪動前/過濾與T=0（亦即攪動後/過濾T₀ - HPLC）之間可存在可能與過濾步驟相關之黏度降低。在其他實施例中，具有最高HPMC濃度之卡貝縮宮素製品在攪動前/過濾與T=0之間不顯示黏度降低。在另一實施例中，卡貝縮宮素製品顯示黏度略微降低。在其他實施例中，對於一些製品，T=0與T=24小時之間存在可能與微粒聚集/形成相關之黏度增加。在一些實施例中，自T=0至T=24小時之最小黏度增加可為1.14 cP至1.23 cP。在其他實施例中，自T=0至T=24小時之最高黏度增加可為0.64 cP至1.36 cP。在一些實施例中，平均攪動前/過濾樣品黏度可為1.24 cP。

在一些實施例中，製造經改良之卡貝縮宮素藥品之方法量測攪動前後之重量莫耳滲透濃度值。在一個實施例中，與包含卡貝縮宮素之攪動前/過濾溶液相比，製造卡貝縮宮素之方法對卡貝縮宮素製品之最終重量莫耳滲透濃度值不具有顯著影響。在一些實施例中，含有較低卡貝縮宮素濃度之製品具有較低重量莫耳滲透濃度值。

若存在於本發明之卡貝縮宮素藥品中，則添加賦形劑以將重量莫耳滲透濃度調節至例如約225 mOsm/Kg、約226 mOsm/Kg、約227 mOsm/Kg、約228 mOsm/Kg、約229 mOsm/Kg、約230 mOsm/Kg、約231 mOsm/Kg、約232 mOsm/Kg、約233 mOsm/Kg、約234 mOsm/Kg、約235 mOsm/Kg、約236 mOsm/Kg、約237 mOsm/Kg、約238 mOsm/Kg、約239 mOsm/Kg、約240 mOsm/Kg、約241 mOsm/Kg、約242 mOsm/Kg、約243 mOsm/Kg、約244 mOsm/Kg、約245 mOsm/Kg、約246 mOsm/Kg、約247 mOsm/Kg、約248 mOsm/Kg、約249 mOsm/Kg、約250 mOsm/Kg、約251 mOsm/Kg、約252 mOsm/Kg、約253 mOsm/Kg、約254 mOsm/Kg、約255 mOsm/Kg、約256 mOsm/Kg、約257 mOsm/Kg、約258 mOsm/Kg、約259 mOsm/Kg、約260 mOsm/Kg、約261 mOsm/Kg、約262 mOsm/Kg、約263 mOsm/Kg、約264 mOsm/Kg、約265 mOsm/Kg、約266 mOsm/Kg、約267 mOsm/Kg、約268 mOsm/Kg、約269 mOsm/Kg、約270 mOsm/Kg、約271 mOsm/Kg、約272 mOsm/Kg、約273 mOsm/Kg、約274 mOsm/Kg、約275 mOsm/Kg、約276 mOsm/Kg、約277 mOsm/Kg、約278 mOsm/Kg、約279 mOsm/Kg、約280 mOsm/Kg、約281 mOsm/Kg、約282 mOsm/Kg、約283 mOsm/Kg、約284 mOsm/Kg、約285 mOsm/Kg、約286 mOsm/Kg、約287 mOsm/Kg、約288 mOsm/Kg、約289 mOsm/Kg、約290 mOsm/Kg、約291 mOsm/Kg、約292 mOsm/Kg、約293 mOsm/Kg、約294 mOsm/Kg、約295 mOsm/Kg、約296 mOsm/Kg、約297 mOsm/Kg、約298 mOsm/Kg、約299 mOsm/Kg、約300 mOsm/Kg、約310 mOsm/Kg、約320 mOsm/Kg、約330 mOsm/Kg、約340 mOsm/Kg、約350 mOsm/Kg、約360 mOsm/Kg、約370 mOsm/Kg、約380 mOsm/Kg、約390 mOsm/Kg、約400 mOsm/Kg、約410 mOsm/Kg、約420 mOsm/Kg、約430 mOsm/Kg、約440 mOsm/Kg、約450 mOsm/Kg、約460 mOsm/Kg、約470 mOsm/Kg、約480 mOsm/Kg、約490 mOsm/Kg、約500 mOsm/Kg、約510 mOsm/Kg、約520 mOsm/Kg、約530 mOsm/Kg、約540 mOsm/Kg、約550 mOsm/Kg、約560 mOsm/Kg、約570 mOsm/Kg、約580 mOsm/Kg、約600 mOsm/Kg、約610 mOsm/Kg、約620 mOsm/Kg、約630 mOsm/Kg、約640 mOsm/Kg、約650 mOsm/Kg、約660 mOsm/Kg、約670 mOsm/Kg、約680 mOsm/Kg、約700 mOsm/Kg、約710 mOsm/Kg、約720 mOsm/Kg、約730 mOsm/Kg、約740 mOsm/Kg、約750 mOsm/Kg、約760 mOsm/Kg、約770 mOsm/Kg、約780 mOsm/Kg或約800 mOsm/Kg。在一些實施例中，重量莫耳滲透濃度可超過800 mOsm/Kg。在至少一個實施例中，重量莫耳滲透濃度為約290 mOsm/Kg。在至少一個實施例中，賦形劑為山梨醇。

在一些實施例中，山梨醇係以介於100 mM至300 mM範圍內之濃度存在。在一些實施例中，山梨醇係以介於110 mM至287 mM範圍內之濃度存在。在一些實施例中，添加山梨醇以將重量莫耳滲透濃度調節至例如約105 mM、約110 mM、約115 mM、約120 mM、約125 mM、約130 mM、約135 mM、約140 mM、約145 mM、約150 mM、約155 mM、約160 mM、約165 mM、約170 mM、約175 mM、約180 mM、約185 mM、約190 mM、約195 mM、約200 mM、205 mM、約210 mM、約215 mM、約220 mM、約225 mM、約230 mM、235 mM、約240 mM、約245 mM、約250 mM、約255 mM、約260 mM、265 mM、約270 mM、約275 mM、約280 mM、約285 mM、約290 mM或約300 mM。在至少一個實施例中，山梨醇濃度係選自約110 mM、約120 mM、約150 mM、約200 mM、約250 mM或約287 mM。在至少一個實施例中，山梨醇濃度為約110 mM。在至少一個實施例中，山梨醇濃度為約130 mM。

在至少一個實施例中，水溶助劑為菸鹼醯亞胺。在一些實施例中，菸鹼醯亞胺係以介於50 mM至500 mM範圍內之濃度存在於卡貝縮宮素藥品中。在至少一個實施例中，菸鹼醯亞胺濃度係介於約100 mM至約350 mM，諸如150 mM至220 mM、240 mM至280 mM或300 mM至350 mM範圍內。在至少一個實施例中，菸鹼醯亞胺濃度為約200 mM。在至少一個實施例中，菸鹼醯胺濃度為約300 mM。在至少一個實施例中，菸鹼醯亞胺濃度為約400 mM。

所揭示之製造卡貝縮宮素藥品之方法可在容器中包含卡貝縮宮素水溶液及選自水溶助劑、環糊精、胺基酸及/或HPMC之增溶劑及/或界面活性劑，其中容器中之頂部空間幾乎為零（亦即有限頂部空間）。在另一實施例中，此類具有經縮小之頂部空間之醫藥製品不包括界面活性劑。亦即，製造經改良之卡貝縮宮素藥品之本揭示內容包括在容器中包含卡貝縮宮素水溶液及水溶助劑、環糊精、胺基酸及/或HPMC之醫藥製品，其中容器中之頂部空間幾乎為零，且其中製品實質上不含界面活性劑（例如非離子界面活性劑正十二烷基-β-D-麥芽糖苷（DDM）、Tween 20或Tween 80），例如以使得卡貝縮宮素藥品不包括界面活性劑。在至少一個實施例中，界面活性劑不存在於所揭示之卡貝縮宮素藥品中。

術語「頂部空間」為此項技術中所理解之術語且係指含有溶液之密封容器內之氣體空間。頂部空間之體積可視容器之總體內部體積及其所含有之溶液之量而變化。舉例而言，在至少一個實施例中，頂部空間占包含卡貝縮宮素溶液之容器之體積約2.0 mL、1.9 mL、1.8 mL、1.7 mL、1.6 mL、1.5 mL、1.4 mL、1.3 mL、1.2 mL、1.1 mL、1.0 mL、0.9 mL、約0.8 mL、約0.7 mL、約0.6 mL、約0.5 mL、約0.4 mL、約0.3 mL、約0.2 mL、約0.18 mL、約0.15 mL、約0.12 mL、約0.1 mL、約0.08 mL、約0.07 mL、約0.06 mL、約0.05 mL、約0.04 mL、約0.03 mL、約0.020 mL或約0.01 mL。在至少一個實施例中，頂部空間占包含卡貝縮宮素溶液之容器之體積約80%、約70%、約60%、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、約12%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1%、約0.75%、約0.5%、約0.25%或約0.1%。在至少一個實施例中，頂部空間占容器總體積少於0.5%、少於0.4%、少於0.3%、少於0.2%、少於0.1%、少於0.001%或0.0%。在本發明之至少一個實施例中，容器頂部空間實質上為零。如本文所使用之術語「投與途徑」可包括但不限於經口、經直腸、頰內、經鼻、經***、經皮（例如貼片技術）；非經腸、靜脈內、肌內或皮下注射；腦池內、***內、腹膜內、局部（散劑、軟膏或滴劑）或以頰用噴霧或鼻用噴霧形式。藥品可為可注射組合物或可注射製劑。可注射製劑可在例如安瓿、小瓶、預填充注射器、注射裝置、注射盒、安瓿、（多）劑量筆及其類似容器之任何合適容器中供應。藥品可用於肌內投與（例如肌內注射）或靜脈內投與（例如IV注射）。在一些實施例中，本發明之鼻內製品係使用任何噴霧瓶或注射器來投與。舉例而言，鼻用噴霧可藉由鼻用噴霧泵來投與，該鼻用噴霧泵將140 µL之體積遞送至一個鼻孔中且隨後將140 µL之體積遞送至第二個鼻孔中，兩個鼻孔之合併體積為280 µL。在至少一些實施例中，藉由噴霧遞送之於溶液中之卡貝縮宮素之量不隨時間推移而減少。

所揭示之卡貝縮宮素藥品為有利的，此係因為卡貝縮宮素藥品即使在高濃度卡貝縮宮素下，諸如在介於約11 mg/mL至約70 mg/mL範圍內（包括約34 mg/mL）之濃度下亦具有穩定性。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品之穩定性為顯而易見的，此係因為其抵抗聚集物形成，且水溶液幾乎不具有可見固體（例如顆粒）。在至少一些實施例中，所揭示方法之卡貝縮宮素藥品在加速應力條件下不具有可見形成聚集物之固體。在至少一些實施例中，卡貝縮宮素藥品不具有形成聚集物之固體，諸如大雪花，如凝塊、小片、大片及玻璃凝膠、小凝塊、形成筏之彎月面處之凝塊層、彎月面處之完整筏、斑點、小斑點、彎月面處之絲網聚集物或微粒。在一些實施例中，卡貝縮宮素藥品在連續搖動之後之24小時時段之後進行視覺檢查時不展現可見固體。

在一些實施例中，於溶液中之卡貝縮宮素在儲存於室溫（~25℃）下達持續時間段時幾乎不具有可見固體。在一些實施例中，所揭示之卡貝縮宮素藥品不傾向於聚集達長時間段。舉例而言，在一些實施例中，卡貝縮宮素溶液幾乎不具有可見固體長達5年。在一些實施例中，卡貝縮宮素溶液幾乎不具有可見固體長達4年。在一些實施例中，卡貝縮宮素溶液幾乎不具有可見固體長達3年。在一些實施例中，於水溶液中之卡貝縮宮素之濃度不隨時間推移（例如在3、4或5年內）而改變。

在至少一個實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為滿足標題為「Subvisible Particulate Matter In Therapeutic Protein Injections」之美國藥典委員會（USP）參考標準787之溶液。例示性截止值包括：若容器體積> 100 mL，則溶液具有少於6000個尺寸> 10微米（μm）之顆粒/容器及600個尺寸> 25 μm之顆粒/容器；且若容器體積> 100 mL，則溶液具有少於25個尺寸> 10 μm之顆粒/mL及3個尺寸> 25 μm之顆粒/mL。

在至少一個實施例中，攪動後卡貝縮宮素藥品在（第二次）攪動之前在0小時時（亦即T=0小時）具有少於約800個尺寸≥ 1微米- > 2微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約222個尺寸≥ 2微米- > 10微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約4個尺寸≥ 10微米- > 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約7個尺寸≥ 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。

在至少一個實施例中，攪動後卡貝縮宮素藥品在第二次攪動之後在24小時時（亦即T=24小時）具有少於約8850個尺寸≥ 1微米- > 2微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約2826個尺寸≥ 2微米- > 10微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約69個尺寸≥ 10微米- > 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約14個尺寸≥ 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。

在至少一個實施例中，攪動後卡貝縮宮素藥品在（第二次）攪動之前在0小時時（亦即T=0小時）具有少於約941個尺寸≥ 1微米- > 2微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約381個尺寸≥ 2微米- > 10微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約28個尺寸≥ 10微米- > 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約14個尺寸≥ 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。

在至少一個實施例中，攪動後卡貝縮宮素藥品在第二次攪動之後在24小時時（亦即T=24小時）具有少於約7118個尺寸≥ 1微米- > 2微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約4768個尺寸≥ 2微米- > 10微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約626個尺寸≥ 10微米- > 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約211個尺寸≥ 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。

在至少一個實施例中，攪動後卡貝縮宮素藥品在（第二次）攪動之前在0小時時（亦即T=0小時）具有少於約2565個尺寸≥ 1微米- > 2微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約581個尺寸≥ 2微米- > 10微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約17個尺寸≥ 10微米- > 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約6個尺寸≥ 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。

在至少一個實施例中，攪動後卡貝縮宮素藥品在第二次攪動之後在24小時時（亦即T=24小時）具有少於約54435個尺寸≥ 1微米- > 2微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約13984個尺寸≥ 2微米- > 10微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約463個尺寸≥ 10微米- > 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。在另一實施例中，穩定卡貝縮宮素水溶液為具有少於約152個尺寸≥ 25微米之亞可見顆粒/ 2毫升溶液之溶液。

在一些實施例中，卡貝縮宮素藥品包含HPMC。在至少一些實施例中，當與含有高黏度級HPMC之製品相比時，對於超過10 µm之顆粒，含有低黏度級HPMC之卡貝縮宮素藥品在T=24小時時顯示較高顆粒計數。在一個實施例中，聚集隨卡貝縮宮素濃度降低而減少。

在其他實施例中，例如當HPMC濃度增加高於0.01% w/v時，含有低黏度級HPMC之卡貝縮宮素藥品可形成大量小顆粒（≤ 10 µm）。在一些實施例中，對於40-60 cP HPMC，相對於0.02% w/v濃度之大顆粒（≥ 10 µm）之數目亦可能增加。在其他實施例中，對於4000 cP HPMC，在0.0075% w/v HPMC濃度下之大顆粒計數降低至最小值。在其他實施例中，在於0.0125% w/v下達到峰值之前，具有超過0.0075% w/v HPMC之製品可顯示隨著HPMC濃度增加之大顆粒計數略微增加。

在至少一些實施例中，使用所揭示之方法製造之卡貝縮宮素藥品含有高黏度級HPMC。在一些實施例中，與含有低黏度級HPMC之卡貝縮宮素藥品相比，包含高黏度HPMC之卡貝縮宮素藥品一般形成較少大顆粒。在一個實施例中，HPMC與卡貝縮宮素之比對於40-60 cP HPMC而言可比其對於4000 cP HPMC而言更敏感。在一些實施例中，介於約0.0075% w/v至約0.01% w/v範圍內之HPMC濃度用於本文所揭示之卡貝縮宮素藥品中。

在至少一些實施例中，卡貝縮宮素藥品在24小時搖動應力之後不顯示可見聚集物。因此，本發明之醫藥製品對搖動應力保持穩定。舉例而言，卡貝縮宮素水溶液對搖動應力具有穩定性達一定時間段。在一些實施例中，使卡貝縮宮素藥品在25℃下經受搖動應力24小時，且卡貝縮宮素水溶液實質上不含形成聚集物之固體。在一些實施例中，使卡貝縮宮素藥品在25℃下經受搖動應力3、6、12及24小時，且卡貝縮宮素水溶液保持澄清且幾乎不具有可見顆粒。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品對搖動應力穩定至少1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或24小時，且卡貝縮宮素水溶液保持澄清且幾乎不具有可見顆粒。

卡貝縮宮素藥品之穩定性亦可藉由卡貝縮宮素之層析純度來量測。在至少一個實施例中，一或多天時之對照確保卡貝縮宮素之層析純度大於95%。在至少一個實施例中，一或多天時之對照確保卡貝縮宮素之層析純度大於96%。在至少一個實施例中，一或多天時之對照確保卡貝縮宮素之層析純度大於97%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於98%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99.4%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99.5%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99.6%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99.7%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99.8%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99.9%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素不經受化學降解，亦即在搖動應力之前或之後卡貝縮宮素之層析純度變化極少或不變化。另外，本發明之醫藥製品展現穩定性，此係因為於溶液中之卡貝縮宮素之濃度不隨時間推移而改變，包括在搖動應力條件下不改變。

在至少一個實施例中，於具有所揭示之賦形劑之溶液中之卡貝縮宮素之層析純度在24小時應力之後大於98%。在至少一個實施例中，於具有所揭示之賦形劑之溶液中之卡貝縮宮素之層析純度在36小時應力之後大於98%。在至少一個實施例中，於具有所揭示之賦形劑之溶液中之卡貝縮宮素之層析純度在48小時應力之後大於98%。在至少一個實施例中，於具有所揭示之賦形劑之溶液中之卡貝縮宮素之層析純度在72小時應力之後大於98%。

在至少一個實施例中，於具有所揭示之賦形劑之溶液中之卡貝縮宮素之層析純度在24小時應力之後大於99%。在至少一個實施例中，於具有所揭示之賦形劑之溶液中之卡貝縮宮素之層析純度在24小時應力之後大於99.5%。

一般而言，本發明之卡貝縮宮素藥品之pH為約3.0至約6.3。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素水溶液之pH可為3.5至5.9，例如5.35至5.7，或例如5.3至5.4。在本發明之一些實施例中，卡貝縮宮素藥品之pH為約5.3至約5.5；約5.3 ± 3；5.4 ± 3；或5.5 ± 3。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素水溶液之pH為5.4 ± 0.5。在另一實施例中，卡貝縮宮素水溶液之pH為5.4 ± 0.3。在另一實施例中，卡貝縮宮素水溶液之pH為5.4 ± 0.1。

在一些實施例中，在整個製造經改良之卡貝縮宮素藥品之方法中pH可變化。舉例而言，攪動前/過濾（亦即攪動前製品）與T=0（亦即攪動後卡貝縮宮素藥品）之間可存在pH略微降低，或pH可保持恆定。在一些實施例中，在製品中T=0與T=24小時之間可存在pH顯著增加。舉例而言，當卡貝縮宮素濃度降低時，初始pH增加。在一些實施例中，在整個所揭示之方法中，製品之pH係介於3.0-6.26範圍內。在一個實施例中，最終溶液之pH不受例如HPMC濃度顯著地影響。在其他實施例中，針對溶液中之最終pH，依據所用HPMC級別不存在顯著差異。

本發明之卡貝縮宮素藥品包括容器。舉例而言，合適容器包含連接至開口之接收部及封閉構件。在至少一個實施例中，容器係由連接至開口之接收部及封閉構件所組成，諸如裝配有封閉蓋之正規醫藥學上可接受之小瓶、預填充注射器、膠囊或安瓿。在至少一個實施例中，容器為裝配有封閉蓋之正規醫藥學上可接受之小瓶。容器可裝配有密閉性封閉小瓶且保護蛋白質水溶液免於周圍外部環境之諸如蓋之密閉性封閉構件。在至少一些實施例中，容器可選自安瓿、小瓶、預填充注射器、注射裝置、注射盒、安瓿、（多）劑量筆及其類似容器。在另一實施例中，容器可選自玻璃燒杯、量瓶、安瓿、小瓶或預填充遞交鼻內分配器。在至少一個實施例中，容器為安瓿或小瓶。在至少一個實施例中，容器為小瓶。在一些實施例中，小瓶為閃爍瓶。

在一些實施例中，本文所揭示之卡貝縮宮素藥品具有以下特性： （a）藉由視覺評估（可包括經由相片），未得到可見形成聚集物之固體； （b）在MFI中，對於34.3 mg/mL卡貝縮宮素製劑，對於超過10 µm之顆粒，顆粒計數低； （c）在所揭示之方法期間，在所評估之所有時間點時，滿足針對過濾前/攪動之pH規格；及 （d）黏度結果低於平均值（例如在T=24時之34.3 mg/mL卡貝縮宮素製劑（1.23 cP，平均值= 1.31 cP））。

在至少一些實施例中，本發明提供製造包含卡貝縮宮素水溶液及增溶劑及/或界面活性劑（諸如HPMC）之經改良之卡貝縮宮素藥品之方法，其中卡貝縮宮素藥品即使在多個冷凍/解凍循環之後顯示出乎意料之卡貝縮宮素含量均一性達長時間段。舉例而言，所揭示之卡貝縮宮素藥品在一或多個冷凍/解凍循環之後顯示卡貝縮宮素含量均一性達選自1天、2天、3天、4天、5天、6天及7天之持續時間。在至少一些實施例中，藉由視覺評估，卡貝縮宮素藥品在解凍之後幾乎不具有形成聚集物之固體達3-7天。在一些實施例中，所揭示之卡貝縮宮素藥品中之卡貝縮宮素均勻地分佈在整個卡貝縮宮素藥品中以確保卡貝縮宮素藥品是否例如分於一或多個製品中，各所得製品具有相等劑量之卡貝縮宮素。在一個實施例中，所揭示之卡貝縮宮素藥品具有一致（亦即均一）劑量之卡貝縮宮素，該一致劑量維持在各種製品批料之間以使得患者/個體接受正確劑量。在至少一個實施例中，所揭示之卡貝縮宮素藥品提供經增強之便利性及患者順應性。在一些實施例中，在各種製品批料之間，卡貝縮宮素之一致劑量變化不超過20%。在一些實施例中，在各種製品批料之間，卡貝縮宮素之一致劑量變化不超過15%。在一些實施例中，在各種製品批料之間，卡貝縮宮素之一致劑量變化不超過10%。在一些實施例中，在各種製品批料之間，卡貝縮宮素之一致劑量變化不超過5%。在一些實施例中，在各種製品批料之間，卡貝縮宮素之一致劑量變化不超過2.5%。 製備方法

在至少一個實施例中，本發明提供製造經改良之卡貝縮宮素藥品之方法，該經改良之卡貝縮宮素藥品包括不含諸如形成聚集物之固體之可見顆粒之卡貝縮宮素藥品。在至少一個實施例中，例如在容器中製備具有水性卡貝縮宮素之卡貝縮宮素藥品。在至少一個實施例中，本發明提供用於製備具有水性卡貝縮宮素及容器之卡貝縮宮素藥品之方法，其中卡貝縮宮素濃度係介於約1 mg/mL至約70 mg/mL範圍內，該方法包含： （a）    攪動包含卡貝縮宮素及一或多種賦形劑之水溶液； （b）    使形成聚集物之固體形成；及 （c）    移除所形成之形成聚集物之固體， 其中卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。在至少一個實施例中，一或多種賦形劑係選自界面活性劑、增溶劑及其組合。在一些實施例中，一或多種賦形劑係選自水溶助劑、環糊精、胺基酸、纖維素衍生物及其組合。

在至少一個實施例中，該方法包含： a）      將水添加至容器中且攪拌水製品； b）      將至少一種增溶劑及/或界面活性劑添加至步驟（a）之製品中，且可選地將一或多種賦形劑添加至製品中以調節重量莫耳滲透濃度； c）      將卡貝縮宮素添加至步驟（b）之製品中直至卡貝縮宮素完全溶解於溶液中為止，且可選地用水將溶液調節至目標體積，且進一步過濾溶液以獲得攪動前製品，其中溶液之pH係介於約3.0至約6.26範圍內； d）      攪動來自步驟（c）之製品達一定時間段以誘導形成聚集物之固體形成，且將形成聚集物之固體自卡貝縮宮素製品中濾出；及 e）    在容器中保留不含形成聚集物之固體之濾液以獲得攪動後卡貝縮宮素藥品，其中卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。

在至少一個實施例中，該方法進一步包含其中將攪動後卡貝縮宮素藥品再進一步攪動24小時之步驟。在一些實施例中，與攪動前卡貝縮宮素製品相比，攪動後卡貝縮宮素藥品花費更多時間聚集。在至少一些實施例中，攪動後卡貝縮宮素藥品在加速應力條件下穩定保持經延長之時間段不致聚集。在一些實施例中，攪動後卡貝縮宮素藥品在加速應力條件下穩定保持至少24小時不致聚集。

在至少一個實施例中，在步驟（c）中，在過濾溶液之後，採用等分試樣（例如1 mL）以進行HPLC分析。等分試樣標記為「攪動前/過濾-HPLC」。在步驟（d）之前，亦評估攪動前製品之pH、重量莫耳滲透濃度及黏度。

在至少一個實施例中，在步驟（d）中藉由以例如200 rpm進行磁攪拌24小時來攪動卡貝縮宮素製品。隨後，在步驟（d）中，在攪動卡貝縮宮素製品達一定時間段之後，觀測到聚集物。在至少一些實施例中，該時間段可選自12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、25小時、26小時、27小時、28小時、29小時、30小時、31小時、32小時、33小時、34小時、35小時、36小時、37小時、38小時、39小時、40小時、41小時、42小時、43小時、44小時、45小時、46小時、47小時或48小時。在至少一個實施例中，該時間段為24小時。

在一些實施例中，形成聚集物之固體可呈例如小凝塊、小片、斑點、大片、凝膠或玻璃凝膠及微粒之形式。

在一些實施例中，在步驟（e）中在例如乾閃爍瓶中保留/轉移濾液之後，自濾液取得等分試樣（例如1 mL）以進行HPLC分析且標記為「攪動後/過濾T₀ -HPLC」。隨後，評估濾液之pH、重量莫耳滲透濃度、黏度且藉由MFI進行。在一個實施例中，使用單一MFI模型蛋白質評估亞可見顆粒。在一個實施例中，使用黏度計模型DV-II+Pro評估黏度。在一個實施例中，使用搖動器模型Heidolph，Titramax 1000誘導搖動應力。在至少一些實施例中，來自步驟（e）之攪動後卡貝縮宮素藥品為不含可見微粒之澄清溶液。在至少一些實施例中，卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。在一些實施例中，經由針筒過濾器濾出形成聚集物之固體。在一個實施例中，針筒過濾器為0.22 µm聚醚碸（PES）針筒過濾器。

在一些實施例中，進一步評估來自步驟（e）之攪動後卡貝縮宮素藥品對搖動應力之穩定性。在至少一些實施例中，將來自步驟（e）之濾液添加至乾小瓶中且隨後置放於搖動器上之盒中，且以200 rpm進一步攪動24小時。在一個實施例中，在3、6、12及24小時時間點時拍攝小瓶之相片。在例如搖盪器上攪動24小時之後，採用等分試樣以進行HPLC分析且標記為「攪動後/過濾T₂₄ -HPLC」。亦評估攪動後/過濾T₂₄ 之pH、重量莫耳滲透濃度、黏度且藉由MFI進行。

在至少一個實施例中，該方法包含： a）      將水添加至容器中且攪拌水製品； b）      將菸鹼醯亞胺、HPMC及可選地選用之山梨醇添加至步驟（a）之製品中； c）      將卡貝縮宮素添加至步驟（b）之製品中直至卡貝縮宮素完全溶解於溶液中為止，且可選地用水將溶液調節至目標體積，且進一步過濾溶液以獲得攪動前製品，其中卡貝縮宮素濃度係介於約1 mg/mL至約70 mg/mL範圍內且溶液之pH係介於約3.0至約6.3範圍內； d）      攪動來自步驟（c）之製品達一定時間段以誘導形成聚集物之固體形成，且將形成聚集物之固體自卡貝縮宮素製品中濾出；及 e）      在容器中保留不含形成聚集物之固體之濾液以獲得攪動後卡貝縮宮素藥品，其中卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。

在至少一個實施例中，本文所揭示之卡貝縮宮素藥品在搖動24小時之後幾乎不具有可見固體。在至少一個實施例中，本文所揭示之卡貝縮宮素藥品在搖動48小時之後幾乎不具有可見固體。在至少一個實施例中，本文所揭示之卡貝縮宮素藥品在搖動72小時之後幾乎不具有可見固體。在至少一個實施例中，本文所揭示之卡貝縮宮素藥品在搖動96小時之後幾乎不具有可見固體。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素在搖動應力之前或之後不經受化學降解。在至少一個實施例中，一或多天時之對照確保卡貝縮宮素之層析純度大於98%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度大於99%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度為99.4 ± 0.0%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度為99.4 ± 0.1%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度為99.4 ± 0.2%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度為99.5 ± 0.0%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度為99.5 ± 0.1%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度為99.5 ± 0.2%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度為99.8 ± 0.3%。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素之層析純度為99.9 ± 0.1%。 例示性醫藥製品

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含卡貝縮宮素及一或多種賦形劑以及其醫藥學上可接受之鹽，其中卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素水溶液，其中卡貝縮宮素係以約1 mg/mL至約70 mg/mL之濃度存在； （b）    水溶助劑及/或HPMC；及 （c）    可選地選用之額外賦形劑，其中製品之pH係介於約3.0至約5.8範圍內，且 其中卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素水溶液，其中卡貝縮宮素係以約1 mg/mL至約70 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺； （c）    HPMC；及 （d）    山梨醇，其中溶液之pH係介於約3.0至約5.8範圍內。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約25 mg/mL至約35 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以介於0.0075% w/v至0.05% w/v範圍內之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以介於約110 mM至約150 mM範圍內之濃度存在。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約34.3 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以約0.01% w/v之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以介於約100 mM至約200 mM範圍內之濃度存在。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約11.4 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以約0.01% w/v之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以介於約100 mM至約200 mM範圍內之濃度存在。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約1 mg/mL至約4 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以介於0.0075% w/v至0.01% w/v範圍內之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以介於約100 mM至約200 mM範圍內之濃度存在。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約34.3 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以約0.0075%之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以約110 mM之濃度存在。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約34.3 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以約0.01%之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以約110 mM之濃度存在。

在至少一個實施例中，卡貝縮宮素藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中卡貝縮宮素係以約11.4 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中HPMC係以約0.01%之量存在；及 （d）    山梨醇，其中山梨醇係以約110 mM至約130 mM之濃度存在。

本發明亦包括包含以下之穩定鼻內醫藥製品：卡貝縮宮素水溶液及一或多種賦形劑，其中與對照溶液（例如不具有賦形劑）相比，當在進行一定時間段之連續搖動應力、同時在室溫下暴露於空氣之後進行視覺檢查時，該溶液展現可見固體出現時間晚了至少10%至50%，且較佳地其中穩定鼻內醫藥製品具有良好局部耐受性。

本發明亦包括包含以下之穩定鼻內醫藥製品：卡貝縮宮素水溶液及一或多種賦形劑，其中與對照溶液（例如不具有賦形劑）相比，當在進行選自1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天之時間段之伴以3 cm搖動振幅之連續200 rpm搖動應力、同時在室溫下暴露於空氣之後進行視覺檢查時，該溶液展現可見固體出現時間晚了至少10%至50%，且較佳地其中所揭示之鼻內醫藥製品具有良好局部耐受性。

本發明亦包括包含以下之穩定鼻內醫藥製品： 卡貝縮宮素水溶液及一或多種賦形劑，其中溶液具有良好局部耐受性，且其中如藉由諸如A350之各種標準技術所量測，其抵抗聚集。

亦包括包含以下之穩定鼻內醫藥製品：卡貝縮宮素水溶液，其相較於不經受HPMC處理之卡貝縮宮素水溶液而言包含經減少量之形成聚集物之固體，該HPMC處理諸如為添加HPMC、攪動溶液以產生形成聚集物之固體及過濾，其中與不經受HPMC處理之卡貝縮宮素水溶液相比，當在進行伴以3 cm搖動振幅之連續200 rpm搖動應力、同時在室溫下暴露於空氣之後進行視覺檢查時，經減少量之形成聚集物之固體提供可見固體出現時間晚了至少20%至50%。在此等例示性實施例中之各者中，容器之頂部空間可可選地縮小。另外，對於此等例示性實施例中之各者，頂部空間可實質上為零。

本文所揭示之卡貝縮宮素藥品可可選地包括一或多種醫藥學上可接受之溶劑。在至少一個實施例中，一或多種溶劑可以諸如醫藥學上可接受之醇與水之與水之混合物形式存在。

本發明亦提供包含以下之分裝部分之套組：包含卡貝縮宮素及所揭示之賦形劑之液體（例如水性）卡貝縮宮素藥品，其中組合物之pH為3.0至5.8；及組合物用容器，其可選地具有單獨注射構件（例如在需要投與時），可選地具有組合物投與說明書。組合物之pH可為4.15至5.75，例如5.2至5.65。組合物之pH可為5.30至5.8，例如5.40至5.70，例如5.50至5.6。在至少一個實施例中，組合物之pH為約5.4。在至少一個實施例中，卡貝縮宮素水溶液之pH為5.4 ± 0.5。在另一實施例中，卡貝縮宮素水溶液之pH為5.4 ± 0.3。在另一實施例中，卡貝縮宮素水溶液之pH為5.4 ± 0.1。 治療方法

在至少一個實施例中，本發明提供治療患有或易患有益地藉由卡貝縮宮素藥品治療之疾病之個體之方法，其包含向該個體投與有效量之本文所揭示之卡貝縮宮素藥品的步驟。

在至少一個實施例中，經改良之卡貝縮宮素藥品可用於治療或預防有需要之哺乳動物個體之包括普瑞德威利症候群之神經發展病症（或用於製造用以治療或預防有需要之哺乳動物個體之包括普瑞德威利症候群之神經發展病症的藥劑）。在至少一個實施例中，向患有普瑞德威利症候群之個體投與治療有效量之本發明之醫藥製品。

在一些實施例中，本發明提供經若干天（例如3-7天）鼻內投與卡貝縮宮素水溶液之方法，其包含卡貝縮宮素藥品或醫藥製品投與說明書。 實例

可參照實例來更好地理解本發明。以下實例僅旨在用於說明目的且不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。此外，本文所使用之章節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所描述之主題。

方法：

視覺檢查

在處於白色背景及黑色背景兩者下之燈箱中分析儲存穩定性及攪動樣品之顆粒。拍攝圖像以記錄在此等樣品中形成之任何顆粒/沈澱物。

A350

監測在350 nm處之吸光度以追蹤儲存穩定性及攪動樣品中之大可溶性聚集物形成。對於此等量測結果，在經縮小體積之1 cm路徑長度之石英光析管中量測300 µL溶液。使用MQ水作為所有量測之空白組。應注意，A350為光散射技術，因此其最有效地量測含有大可溶性聚集物之溶液或具有均勻分散之非可溶性顆粒之溶液中的散射。

實例 1

獲得呈粉末狀之卡貝縮宮素且儲存於≤ 20℃下直至準備使用。藉由將所需量之卡貝縮宮素溶解於含有所需賦形劑（若存在）之水溶液中來製備製劑。藉由添加適當量之5 M NaOH來將各製劑之pH調節至所需pH。使用多藥典級賦形劑及試劑以及超純水（Millipore MilliQ，18MΩ）來製備所有製品。在製備最終製劑之前量測各製品之重量莫耳滲透濃度以確保其與理論上確定之值相近。使用Millipore Millex-GV針筒過濾器（0.22 µm）對各製劑（散裝材料）進行無菌過濾。將1.2 mL各經無菌過濾之製劑填充至3 mL玻璃瓶中，用13 mm Fluorotec塗佈之血清塞子塞住，且轉緊。在填充之前對所有材料（亦即小瓶、塞子等）進行滅菌。

凍乾

將卡貝縮宮素與賦形劑一起凍乾。表1列舉所凍乾之4種製劑。首先使用Millrock模型RD85S3 Revo凍乾器（Millrock Technologies，Kingston，NY）來凍乾用於此研究中之所有製劑。用於所有循環之通用凍乾程序係由初始冷卻/冷凍步驟、退火步驟（若存在可結晶賦形劑）、初次乾燥步驟及二次乾燥步驟組成。在各循環結束時採用氮氣回填（在580托下），且在自凍乾器移除之前在氮氣下塞住所有樣品。向3 mL玻璃瓶中之研究中之凍乾製劑之填充體積為1.2 mL。在生物安全櫃中使用先前已經滅菌之材料（亦即小瓶、塞子等）進行無菌過濾及等分。

用於此研究中之樣品之製劑設計概括於下表 1 中。表 1

形式	卡貝縮宮素mg/mL	乙酸鹽（mM）	山梨醇（mM）	Arg HCl（mM）	菸鹼醯胺（mM）	EDTA（% w/v）	山梨酸鹽* （% w/v）	HPMC（% w/v）
1	35	7.4	0	0	0	0.1	0.12	0.05
2	35	50	200	0	0	0	0	0.05
3	35	7.4	0	0	200	0	0	0.01
4	35	7.4	0	50	200	0	0	0.01

*山梨酸鹽=山梨酸鉀

過濾且再攪動 HPMC 樣品

執行此研究以評估過濾且再攪動包含HPMC之卡貝縮宮素樣品之作用。首先，藉由復原表1中所示之凍乾製劑來製備製劑。所有製劑之卡貝縮宮素濃度均為35 mg/mL，且pH調節至5.4 ± 0.1。在無菌製備之後，將樣品水平地置放於軌道式盤搖動器（Labnet，3 mm軌道）上且以200 rpm連續地搖動規定時間段（例如28 h、48 h）。在攪動期間對樣品進行遮蔽免受周圍光。在室溫下攪動用於此研究中之所有樣品。隨後，用0.22 µm PVDF過濾器（4 mm）過濾來自首次攪動之經攪動/經沈澱之HPMC製劑（F1、F2、F3、F4）且進行再攪動。所獲得之未經攪動（零時）之HPMC樣品及經再過濾之HPMC樣品之結果概括於下表2-4中。 表2

未經攪動（零時）之HPMC樣品及經攪動2週、經再過濾之HPMC樣品之卡貝縮宮素濃度（根據RP-HPLC）
形式	零時（mg/mL）	過濾後 2 wk(周)攪動（mg/mL）
F1	36.0	38.1
F2	37.9	38.9
F3	36.6	37.7
F4	37.4	38.2

表3

所量測之未經攪動（零時）之樣品、經攪動、未經過濾（過濾前）之樣品及經攪動2週、經過濾（過濾後，2 wk攪動）之樣品之純度%（根據RP-HPLC）
形式	零時	過濾前	過濾後 2 wk攪動
F1	99.49	99.51	99.47
F2	99.51	99.52	99.54
F3	99.50	99.50	99.51
F4	99.51	99.52	99.49

表4

所量測之未經攪動（零時）之樣品及經攪動2週、經過濾（過濾及2 wk攪動）之樣品之單體%（根據SEC）及高分子量（HMW）物種%
形式	單體% 零時	單體% 過濾及2 wk攪動	HMW % 零時	HMW % 過濾及2 wk攪動
F1	99.86	99.91	0.12	0.07
F2	99.87	99.91	0.13	0.09
F3	99.87	99.91	0.13	0.09
F4	99.87	99.92	0.13	0.08

結果

首先，注意到，與含有0.01%（w/v）HPMC之製劑相比（需要單個過濾器；參見製劑3及4），含有0.05%（w/v）HPMC之製劑1及2（參見表1）更難以過濾（需要多個過濾器）。

其次，再攪動經過濾之材料產生相比於原始樣品而言對攪動誘導之沈澱具有多得多抗性之樣品。觀測到，僅在3天連續攪動之後，在此等樣品（F1、F2）中顯而易見任何沈澱物，且即使隨後其存在難以辨別。再攪動至多14天在所有樣品中均產生可見沈澱物，但量遠少於在原始攪動樣品中所見之量。藉由RP-HPLC進行之含量測定指示，沈澱期間之卡貝縮宮素損耗之量可忽略且使用此方法不可定量。藉由在適用樣品（不具有菸鹼醯胺之樣品；在280 nm處吸收）上進行之A280含量量測驗證RP-HPLC結果。自RP-HPLC獲得之純度量測結果（參見表2及3）指示，經攪動之材料在攪動期間未經歷化學降解。應注意，在經過濾/經攪動之樣品上進行之SEC量測（參見表4）揭露高分子量（HMW）內容物在2週攪動之後相對於t0在某種程度上減少。此結果表明，HMW材料在攪動期間潛在地損耗。此損耗之視覺描繪在圖1a及1b中在SEC色譜圖中給出，其比較攪動（2 wk）前後之HMW區域。

實例 2

卡貝縮宮素聚集，搖動應力作用

為研究聚集方法，選定各種濃度之卡貝縮宮素且使用詳述於下文中之所揭示之方法來製備。

製備儲備溶液

儲備溶液 A

製備0.5%（w/v）HPMC 4000 cP

將2.5 g HPMC（4000 cP）稱重至稱重舟皿（weighing boat）中。將約400 mL WFI添加至含有磁性攪拌棒之1 L玻璃燒杯中。在攪拌情況下將HPMC緩慢地添加至WFI中。將燒杯用鋁箔覆蓋且在恆定攪拌情況下加熱至60℃達3小時，之後關閉加熱器，且使溶液攪拌隔夜以允許完全溶解。隨後，將溶液轉移至500 cm³ 量瓶中且用WFI補足至目標體積。

儲備溶液 B

製備0.5%（w/v）HPMC 40-60 cP

將2.5 g HPMC（4000 cP）稱重至稱重舟皿中。將約400 mL WFI添加至含有磁性攪拌棒之1 L玻璃燒杯中。在攪拌情況下將HPMC緩慢地添加至WFI中。將燒杯用鋁箔覆蓋且在恆定攪拌情況下加熱至60℃達3小時，之後關閉加熱器，且使溶液攪拌隔夜以允許完全溶解。隨後，將溶液轉移至500 cm³ 量瓶中且用WFI補足至目標體積。

儲備溶液 C

製備2 M菸鹼醯胺

將245 g菸鹼醯胺稱重至玻璃燒杯中。將約400 mL WFI添加至含有磁性攪拌棒之2 L玻璃燒杯中。在攪拌情況下將菸鹼醯胺緩慢地添加至WFI中直至完全溶解為止。隨後，將溶液轉移至1000 cm³ 量瓶中且用WFI補足至目標體積。

儲備溶液 D

製備1.1 M山梨醇

將100.2 g山梨醇稱重至玻璃燒杯中。將約400 mL WFI添加至含有磁性攪拌棒之1 L玻璃燒杯中。在攪拌情況下將山梨醇緩慢地添加至WFI中直至完全溶解為止。隨後，將溶液轉移至1000 cm³ 量瓶中且用WFI補足至目標體積。

使用儲備溶液A、B、C及D以製備表5中所概述之實驗。對於各溶液，稱出卡貝縮宮素，且添加適當體積之儲備溶液且用WFI補足至最終體積。表6顯示用於評估所研發之製劑之測試矩陣，且表7顯示卡貝縮宮素之適當體積及重量。 表5. 實驗清單

實驗 編號	[ 卡貝縮宮素 ] （ mg ）	[ 菸鹼醯胺 ] （ mM ）	[HPMC] （ % w/v ），級別（ cP ）	[ 山梨醇 ] （ mM ）	WFI
1	34.3	200	0.0050，4000	110	至1 mL
2	34.3	200	0.0075，4000	110	至1 mL
3	34.3	200	0.0100，4000	110	至1 mL
4	34.3	200	0.0125，4000	110	至1 mL
5	34.3	200	0.0150，4000	110	至1 mL
6	34.3	200	0.0200，4000	110	至1 mL
7	34.3	200	0.0500，4000	110	至1 mL
8	34.3	200	0.0050，40-60	110	至1 mL
9	34.3	200	0.0075，40-60	110	至1 mL
10	34.3	200	0.0100，40-60	110	至1 mL
11	34.3	200	0.0125，40-60	110	至1 mL
12	34.3	200	0.0150，40-60	110	至1 mL
13	34.3	200	0.0200，40-60	110	至1 mL
14	34.3	200	0.0500，40-60	110	至1 mL
15	34.3	200	0.01，4000	110	至1 mL
16	20.0	200	0.01，4000	110	至1 mL
17	11.4	200	0.01，4000	110	至1 mL
18	8.0	200	0.01，4000	110	至1 mL
19	4.0	200	0.01，4000	110	至1 mL
20	3.0	200	0.01，4000	110	至1 mL
21	2.0	200	0.01，4000	110	至1 mL
22	1.0	200	0.01，4000	110	至1 mL

表 6. 測試矩陣

	T0	T3hr	T6hr	T12hr	T24hr	T∞
外觀	✔	✔	✔	✔	✔	✔
相片	✔	✔	✔	✔	✔	✔
重量莫耳滲透濃度	✔				✔	✔
pH	✔				✔	✔
MFI	✔				✔	✔
黏度	✔				✔	✔
HPLC	✔				✔	✔

表 7 . 重量及體積

實驗 編號	卡貝縮宮素 重量 （ mg ）	體積 ， 2 M 菸鹼醯胺 （ mL ）	最終 [ 菸鹼醯胺 ] （ mM ）	體積 ， 0.5% （ w/v ） HPMC 溶液 （ mL ）	最終 [HPMC] （ % w/v ）， 級別（ cP ）	體積 ， 1.1 M 山梨醇（ mL ）	最終 [ 山梨醇 ] （ mM ）	WFI
1	343	0.5	200	0.10	0.0050， 4000	1	110	至10 mL
2	343	0.5	200	0.15	0.0075， 4000	1	110	至10 mL
3	343	0.5	200	0.20	0.0100， 4000	1	110	至10 mL
4	343	0.5	200	0.25	0.0125， 4000	1	110	至10 mL
5	343	0.5	200	0.30	0.0150， 4000	1	110	至10 mL
6	343	0.5	200	0.40	0.0200， 4000	1	110	至10 mL
7	343	0.5	200	1.00	0.0500， 4000	1	110	至10 mL
8	343	0.5	200	0.10	0.0050，40- 60	1	110	至10 mL
9	343	0.5	200	0.15	0.0075，40- 60	1	110	至10 mL
10	343	0.5	200	0.20	0.0100，40- 60	1	110	至10 mL
11	343	0.5	200	0.25	0.0125，40- 60	1	110	至10 mL
12	343	0.5	200	0.30	0.0150，40- 60	1	110	至10 mL
13	343	0.5	200	0.40	0.0200，40- 60	1	110	至10 mL
14	343	0.5	200	1.00	0.0500，40- 60	1	110	至10 mL
15	343	0.5	200	0.20	0.01，4000	1	110	至10 mL
16	200	0.5	200	0.20	0.01，4000	1	110	至10 mL
17	114	0.5	200	0.20	0.01，4000	1	110	至10 mL
18	80	0.5	200	0.20	0.01，4000	1	110	至10 mL
19	40	0.5	200	0.20	0.01，4000	1	110	至10 mL
20	30	0.5	200	0.20	0.01，4000	1	110	至10 mL
21	20	0.5	200	0.20	0.01，4000	1	110	至10 mL
22	10	0.5	200	0.20	0.01，4000	1	110	至10 mL

製 劑 1-22 製備方法

將適當重量之卡貝縮宮素稱重至稱重舟皿中。將約4 mL WFI添加至含有磁性攪拌棒之20 mL閃爍瓶中。使用移液吸管添加適當體積之賦形劑。在攪拌情況下將卡貝縮宮素緩慢地添加溶液中直至完全溶解為止。隨後，將溶液轉移至10 cm³ 量瓶中且用WFI補足至目標體積，之後轉移回至閃爍瓶中。隨後，經由0.22 µm PES針筒過濾器過濾溶液。此時，採用1 mL等分試樣以進行HPLC分析且標記為「攪動前/過濾-HPLC」。亦評估製劑之pH、重量莫耳滲透濃度及黏度。

隨後，藉由以200 rpm磁攪拌24小時來攪動餘留在閃爍瓶中之溶液，且過濾至清潔之乾閃爍瓶中。自濾液取得1 mL等分試樣以進行HPLC分析且標記為「攪動後/過濾T₀ -HPLC」。評估濾液之pH、重量莫耳滲透濃度、黏度且藉由MFI進行。將2 mL各濾液樣品吸入5 mL小瓶中，將該等小瓶塞住且旋緊。拍攝各小瓶之相片以評估T₀ 時之外觀。

隨後，將小瓶置放於搖動器上之盒中且以200 rpm攪動24小時。在3、6、12及24小時時間點時拍攝小瓶之相片。在搖盪器上攪動24小時之後，採用等分試樣以進行HPLC分析且標記為「攪動後/過濾T₂₄ -HPLC」。亦評估製劑之pH、重量莫耳滲透濃度、黏度且藉由MFI進行。結果概括於下表8-15及圖2-11中。

結果及論述 表 8. pH 結果

實驗	攪動前 / 過濾	過濾後 T0	T24
1	5.37	5.37	5.61
2	5.39	5.37	5.54
3	5.39	5.38	5.49
4	5.39	5.39	5.52
5	5.37	5.36	5.55
6	5.36	5.31	5.50
7	5.36	5.34	5.51
8	5.38	5.38	5.58
9	5.34	5.34	5.48
10	5.36	5.33	5.47
11	5.36	5.35	5.44
12	5.32	5.35	5.46
13	5.28	5.33	5.44
14	5.27	5.35	5.45
15	5.26	5.37	5.46
16	5.52	5.58	5.62
17	5.78	5.78	5.86
18	5.94	5.85	5.94
19	6.07	5.97	5.92
20	6.11	6.02	6.07
21	6.16	6.02	6.07
22	6.26	6.14	6.21

如自表8可見，首先研究製劑之pH。發現攪動前/過濾與T=0之間存在pH略微降低，或pH保持恆定。進一步發現，在大部分製劑（F19除外）中，T=0與T=24小時之間存在pH顯著增加。表8之結果顯示，當卡貝縮宮素濃度降低時，初始pH增加。應注意，在整個實驗中，所有製劑均介於5.31-6.26範圍內（在34.3 mg/mL卡貝縮宮素下，5.61高）。資料顯示，最終溶液之pH不受HPMC濃度顯著地影響（F1-7）。應注意，24小時之後增加最大者為具有最少% HPMC之製劑1。針對當首次製備時該溶液之pH值分別為5.29 pH及5.36 pH之溶液（F3相對於F10）中之最終pH，所用HPMC之級別似乎無顯著差異。表 9. 重量莫耳滲透濃度結果

實驗	攪動前 / 過濾 （ mOs/kg ）	過濾後 T0 （ mOs/kg ）	T24/∞ （ mOs/kg ）
1	226	228	226
2	227	225	225
3	225	228	227
4	224	226	225
5	220	223	221
6	226	228	227
7	224	225	226
8*	175	178	178
9	227	226	228
10	222	223	225
11	225	228	229
12	無結果	228	229
13	無結果	227	227
14	無結果	229	229
15	無結果	231	229
16	無結果	214	213
17	無結果	209	208
18	無結果	204	204
19	無結果	204	205
20	無結果	205	205
21	無結果	199	200
22	無結果	197	198

^* 製劑8似乎已產生不正確之重量莫耳滲透濃度值，因此結果可忽略

如自表9可見，處理對最終重量莫耳滲透濃度值不具有顯著影響。亦發現，含有較低卡貝縮宮素濃度之製劑具有較低重量莫耳滲透濃度值。重量莫耳滲透濃度值之範圍為197 mOsm/Kg至231 mOsm/Kg。舉例而言，具有34.3 mg/mL卡貝縮宮素之製劑之範圍為221 mOsm/kg至231 mOsm/kg。另外，例如鼻內投與用製劑需要調節山梨醇濃度或添加另一張力增強劑以將重量莫耳滲透濃度調節至約290 mOsm/kg。表 10. 製劑 1-22 黏度結果

製劑	黏度 （ cP ）	扭矩 （ % ）
時間點
1	T =攪動前	1.37	89.3
T = 0	1.14	74.1
T =24小時	1.23	80.4
2	T =攪動前	1.28	83.3
T = 0	1.07	69.8
T =24小時	1.23	80.7
3	T =攪動前	1.27	82.8
T = 0	1.32	86
T =24小時	N/A	N/A
4	T =攪動前	1.19	77.9
T = 0	0.64	41.8
T =24小時	1.36	88.5
5	T =攪動前	1.25	81.3
T = 0	0.79	51.5
T =24小時	1.28	83.8
6	T =攪動前	1.13	73.7
T = 0	0.96	62.9
T =24小時	1.51	98.9
7	T =攪動前	1.20	78.6
T = 0	1.04	68
T =24小時	N/A	N/A
8	T =攪動前	0.83	54.2
T = 0	0.52	33.6
T =24小時	1.29	84.3
9	T =攪動前	0.91	59.1
T = 0	0.68	44.7
T =24小時	N/A	N/A
10	T =攪動前	0.93	60.7
T = 0	0.55	35.3
T =24小時	1.27	83
11	T =攪動前	1.00	65.2
T = 0	0.73	47.6
T =24小時	1.4	91.3
12	T =攪動前	1.27	83.1
T = 0	0.68	44.2
T =24小時	1.13	73.6
13	T =攪動前	1.1	72.1
T = 0	1.18	77.2
T =24小時	1.29	84.4
14	T =攪動前	1.1	72.1
T = 0	1.32	85.8
T =24小時	1.23	80.3
15	T =攪動前	1.31	85.6
T = 0	1.32	86.2
T =24小時	*1.55	75.7
16	T =攪動前	1.22	79.6
T = 0	1.25	81.5
T =24小時	1.11	72.7
17	T =攪動前	1.24	81
T = 0	1.27	82.6
T =24小時	1.29	84.3
18	T =攪動前	1.14	74.6
T = 0	1.29	84.4
T =24小時	N/A	N/A
19	T =攪動前	1.18	77.1
T = 0	1.06	69.1
T =24小時	1.3	84.9
20	T =攪動前	1.16	75.5
T = 0	1.32	85.9
T =24小時	1.24	80.9
21	T =攪動前	1.23	80.5
T = 0	1.31	85.7
T =24小時	1.32	86.2
22	T =攪動前	1.14	74.7
T = 0	1.28	83.7
T =24小時	1.2	78.2

*速度降低至150 rpm，此係因為在200 rpm下扭矩%超過100%

表10概括黏度結果。首先，發現對於製劑F1、F2及F4-F12，攪動前/過濾與T=0之間存在黏度降低，此似乎與過濾步驟相關，F3、F13及F14除外，後兩種製劑具有最高[HPMC]。相比之下，對於製劑F15至F18及F20至F22，攪動前/過濾與T=0之間存在黏度略微增加，此與製劑3（0.01% w/v 4000 cP HPMC製劑）之結果一致。對於此種情況，僅F19除外。

其次，發現T=0與T=24小時之間存在黏度增加，此有可能與微粒聚集/形成相關，F14、F16、F20及F22除外。應注意，對於製劑F1至F7，F1具有自T=0至T=24小時之最小黏度增加（1.14 cP至1.23 cP），F4具有自T=0至T=24小時之最大黏度增加（0.64 cP至1.36 cP），且平均攪動前/過濾樣品黏度= 1.24 cP。進一步注意，對於製劑F8至F14，F8具有自T=0至T=24小時之最大黏度增加（0.52 cP至1.29 cP），平均攪動前/過濾樣品黏度= 1.02 cP-如所預期，低於含有較高黏度級HPMC之F1-F7之平均值（1.24 cP）。進一步注意，自製劑F15至F22，F15具有自T=0至T=24小時之最大黏度增加（1.32 cP至1.55 cP）。相較於此組中之其他製劑而言F15中之相對高濃度之卡貝縮宮素引起在F15中發生更多聚集，因此產生較高最終黏度結果。表 11. 製劑 1-22 之 針對效力校正之攪動前 / 過濾及 T=24 小時 之 分析結果

時間點	攪動前 / 過濾	T=24 小時
實驗	[ 卡貝縮宮素 ] （ mg/mL ）	Rec./ 理論 1 （ % ）	[ 卡貝縮宮素 ] （ mg/mL ）	Rec./T=02 （ % ）
1	33.80	98.53	33.20	98.23
2	33.45	97.52	34.83	104.12
3	33.18	96.74	33.84	101.98
4	32.05	93.45	33.33	103.97
5	31.73	92.49	32.00	100.85
6	32.96	96.08	33.19	100.70
7	33.32	97.15	33.37	100.15
8	26.10	76.10	26.24	100.53
9	33.35	97.24	33.77	101.25
10	32.90	95.92	33.09	100.58
11	34.15	99.55	33.67	98.60
12	34.72	101.24	34.86	100.38
13	34.51	100.60	34.20	99.13
14	34.50	100.57	35.07	101.65
15	34.62	100.93	34.26	98.96
16	19.74	98.70	19.26	97.56
17	11.18	98.09	11.04	98.68
18	8.03	100.39	7.88	98.08
19	4.20	105.11	4.28	101.85
20	2.90	96.51	2.91	100.50
21	1.90	94.87	1.86	97.97
22	0.94	93.59	0.91	97.48

¹ 作為理論卡貝縮宮素濃度百分比（參考表5）² 作為初始攪動前/過濾結果百分比

如自表11可見，再攪動/過濾分析結果一般為良好的，T=24小時樣品之回收率同樣。F8分析為低的，此與重量莫耳滲透濃度及pH結果一致，確認當製備此製劑時產生誤差-其結果應丟棄。表 12. 製劑 1-22 之 攪動前 / 過濾及 T=24 小時之實際分析結果

時間點	攪動前 / 過濾	T=24 小時
實驗	[ 卡貝縮宮素 ] （ mg/mL ）	Rec./ 理論 1 （ % ）	[ 卡貝縮宮素 ] （ mg/mL ）	Rec./T=02 （ % ）
1	32.378	94.40	31.805	98.23
2	32.044	93.42	33.365	104.12
3	31.788	92.68	32.417	101.98
4	30.709	89.53	31.929	103.97
5	30.394	88.61	30.653	100.85
6	31.574	92.05	31.798	100.71
7	31.924	93.07	31.972	100.15
8	25.007	72.91	25.138	100.52
9	31.954	93.16	32.353	101.25
10	31.519	91.89	31.702	100.58
11	32.713	95.37	32.256	98.60
12	33.267	96.99	33.393	100.38
13	33.058	96.38	32.769	99.13
14	33.049	96.35	33.595	101.65
15	33.165	96.69	32.819	98.96
16	18.911	94.56	18.451	97.57
17	10.713	93.97	10.572	98.68
18	7.694	96.18	7.5470	98.09
19	4.028	100.70	4.102	101.84
20	2.774	92.47	2.788	100.50
21	1.818	90.90	1.781	97.96
22	0.897	89.70	0.874	97.44

¹ 作為理論卡貝縮宮素濃度百分比（參考表5）² 作為初始攪動前/過濾結果百分比表 13. T=0 及 T=24 小時之外觀

製劑 / 時間點	外觀
T=0	T=24 小時
1	澄清溶液，不含可見微粒	如凝塊之大雪花
2	澄清溶液，不含可見微粒	不存在可見聚集物
3	澄清溶液，不含可見微粒	若干小凝塊
4	澄清溶液，不含可見微粒	存在少於3號中之凝塊之凝塊
5	澄清溶液，不含可見微粒	形成筏之彎月面處之凝塊層
6	澄清溶液，不含可見微粒	彎月面處之完整筏
7	澄清溶液，不含可見微粒	彎月面處之完整筏
8	澄清溶液，不含可見微粒	一或兩個斑點
9	澄清溶液，不含可見微粒	不存在可見聚集物
10	澄清溶液，不含可見微粒	若干小斑點
11	澄清溶液，不含可見微粒	不存在可見聚集物
12	澄清溶液，不含可見微粒	極少小斑點
13	澄清溶液，不含可見微粒	若干小片
14	澄清溶液，不含可見微粒	與13類似，略微較少片
15	澄清溶液，不含可見微粒	大片及玻璃凝膠
16	澄清溶液，不含可見微粒	彎月面處之絲網聚集物
17	澄清溶液，不含可見微粒	極少小數目微粒
18	澄清溶液，不含可見微粒	極少小數目微粒
19	澄清溶液，不含可見微粒	不存在可見聚集物
20	澄清溶液，不含可見微粒	不存在可見聚集物
21	澄清溶液，不含可見微粒	不存在可見聚集物
22	澄清溶液，不含可見微粒	不存在可見聚集物

表 14. 製劑 1-22 之 MFI 資料

製劑	時間點（小時）	≥1.00->2.00 µm	≥2.00->10.00 µm	≥10.00->25.00 µm	≥25.00 µm
1	F1 T=0	2141	495	31	17
F1 T=24小時	15543	8883	1784	555
2	F2 T=0	800	222	4	7
F2 T=24小時	8850	2826	69	14
3	F3 T=0	941	381	28	14
F3 T=24小時	7118	4768	626	211
4	F4 T=0	898	209	14	2
F4 T=24小時	16013	9837	918	124
5	F5 T=0	1011	339	13	21
F5 T=24小時	7273	3927	529	151
6	F6 T=0	958	407	16	12
F6 T=24小時	4116	1522	235	38
7	F7 T=0	827	179	12	9
F7 T=24小時	3558	1664	301	112
8	F8 T=0	508	150	14	6
F8 T=24小時	24127	32944	8743	1172
9	F9 T=0	2560	581	17	6
F9 T=24小時	54435	13984	463	152
10	F10 T=0	916	331	18	18
F10 T=24小時	21558	22707	8614	2418
11	F11 T=0	881	258	13	6
F11 T=24小時	113771	23364	584	123
12	F12 T=0	951	360	27	12
F12 T=24小時	170441	59900	7392	1426
13	F13 T=0	758	151	14	5
F13 T=24小時	100281	103802	17830	2526
14	F14 T=0	493	124	13	7
F14 T=24小時	81309	73053	13329	2257
15	F15 T=0	1834	501	37	17
F15 T=24小時	7814	3514	305	66
16	F16 T=0	1108	298	5	8
F16 T=24小時	4858	2037	298	103
17	F17 T=0	1799	351	11	9
F17 T=24小時	4017	1058	56	22
18	F18 T=0	1765	602	18	6
F18 T=24小時	6503	1835	73	19
19	F19 T=0	746	186	12	6
F19 T=24小時	4241	1276	52	15
20	F20 T=0	901	251	13	7
F20 T=24小時	5920	1594	74	37
21	F21 T=0	1017	264	4	13
F21 T=24小時	6995	2631	264	85
22	F22 T=0	482	109	5	3
F22 T=24小時	9951	3504	108	27

發現在T=24小時時，對於在34.3 mg/mL卡貝縮宮素下之所有製劑之超過10 µm之顆粒，F2具有最低顆粒計數（參見表14及圖2-4）。當與含有高黏度級HPMC之製劑相比時，在T=24小時時，對於超過10 µm之顆粒，樣品F8-F12（含有低黏度級HPMC之製劑）具有較高顆粒計數（參見圖2及3）。舉例而言，在T=24小時時，F10具有11032個≥ 10 µm之顆粒，然而F3具有837個≥ 10 µm之顆粒（兩種製劑均在34.3 mg/mL卡貝縮宮素及0.01% w/v HPMC下）（參見圖2及4）。F4為離群值，顆粒計數高於若跟隨趨勢則可預期之顆粒計數。然而，高顆粒計數係與其亦為自T=0至T=24小時黏度增加最大之製劑相關。對於大粒度（≥ 10 µm），F16-F22具有低顆粒計數（參見圖3及4）。當聚集隨卡貝縮宮素濃度降低而減少時，預期到此種情況。

觀測到，低黏度級HPMC似乎形成大量小顆粒（≤ 10 µm），包括當HPMC濃度增加高於0.01% w/v時如此（參見圖5）。對於40-60 cP HPMC，相對於0.02% w/v濃度之大顆粒（≥ 10 µm）之數目亦增加（圖5）。

進一步觀測到，對於4000 cP HPMC，在0.0075% w/v HPMC濃度下之大顆粒計數降低至最小值（參見圖6）。在0.0075% w/v之後，在於0.0125% w/v下達到峰值之前，大顆粒計數隨濃度增加而略微地增多（圖6）。高於0.0125% w/v HPMC之濃度使顆粒計數再次減少-然而，應注意，儘管在0.02% w/v及0.05% w/v HPMC濃度下之小顆粒及大顆粒（F6、F7）之結果顯得低，但視覺外觀筆記指示聚集物材料筏已在小瓶中之彎月面處形成，因此當自小瓶中之溶液中心移除MFI樣品時，產生低結果。

此外，資料顯示與含有低黏度級HPMC之製劑相比，含有高黏度級HPMC之製劑一般形成較少大顆粒（參見圖7）。HPMC與卡貝縮宮素之比似乎為重要的且對於40-60 cP HPMC而言比其對於4000 cP HPMC而言更敏感。此表明，高黏度級HPMC在抑制聚集方面比低黏度級HPMC更佳。然而，必須亦考慮視覺外觀。在T=24小時時視覺檢查期間獲得之相片（參見圖8、9及10）及筆記指示，F6及F7（參見圖8及10）含有最可見聚集物，因為其在溶液彎月面處形成完整聚集物材料筏。然而，此意謂聚集物不均勻地分散在整個溶液中，且因此當自小瓶中之溶液中心取得樣品時，藉由MFI偵測低顆粒計數。HPMC濃度似乎至關重要；約0.0075% w/v-0.01% w/v之HPMC濃度看起來最正向（positive）（參見圖7）。應注意，有可能存在HPMC與卡貝縮宮素之比，且當HPMC濃度增加高於此比時，聚集（在可見外觀及MFI顆粒計數兩者中）會加速。

下表15概括製劑2、3及9之MFI資料，且圖11比較製劑2、3及9之T=0及T=24小時顆粒。表 15. 製劑 2 、 3 及 9 之 MFI 資料 .

製劑	時間點（ hr ）	≥1.00->2.00 µm	≥2.00->10.00 µm	≥10.00->25.00 µm	≥25.00 µm
2	F2 T=0	800	222	4	7
F2 T=24小時	8850	2826	69	14
3	F3 T=0	941	381	28	14
F3 T=24小時	7118	4768	626	211
9	F9 T=0	2560	581	17	6
F9 T=24小時	54435	13984	463	152

如自表15可見，在整個在34.3 mg/mL卡貝縮宮素下之所有製劑中，對於≥ 10 µm之顆粒，F2具有最低結果。此表明，略微較低濃度之HPMC（對於F2之0.0075% w/v相對於對於F3之0.01% w/v）降低聚集速率。當此與溶液之視覺外觀並行考量時，得以產生更完整之樣貌。F2及F9兩者均標註為在T=24小時時「不存在可見聚集物」，然而F3標註為存在「若干小凝塊」。亦值得注意，儘管F9在T=24小時時具有顯著較高數量之小顆粒（≤ 10 µm），但在T=24小時時F3及F9中存在類似數目之超過10 µm之顆粒。此有可能意謂在經延長超出24小時之時間點時，當大量較小顆粒聚集時，對於≥ 10 µm之顆粒，F9產生較高顆粒計數結果。在整個分析套組中，製劑2優於其他製劑，此係因為其至少具有以下所需特性： a.       在包括經由相片之視覺評估中，無可見聚集物（參見圖10）； b.      在MFI中，對於34.3 mg/mL卡貝縮宮素製劑，對於超過10 µm之顆粒，顆粒計數最低； c.       在所有時間點時，滿足針對過濾前/攪動之pH規格；及 d.      在T=24時，對於34.3 mg/mL卡貝縮宮素製劑，黏度結果低於平均值（1.23 cP，平均值= 1.31 cP）。

無

當結合附圖閱讀時，將更好地理解本發明之前述發明內容以及以下具體實施方式。出於說明本發明之目的，附圖說明一些但非所有替代性實施例。然而，應理解本發明並不限於所顯示之精確配置及工具。併入本說明書中且構成本說明書之部分之此等圖式幫助解釋本發明之原理。

圖 1 .顯示經過濾/經攪動之樣品中之高分子量（HMW）內容物之損耗之視覺描繪。（a）零時HPMC製劑之來自SEC之高分子量物種之展開圖。（b）在室溫下經再過濾且攪動14天之HPMC製劑之來自SEC之HMW物種之展開圖。

圖 2. 顯示比較製劑1-11之T=0顆粒計數與T=24小時顆粒計數之圖表。

圖 3. 顯示比較製劑12-22之T=0顆粒計數與T=24小時顆粒計數之圖表。

圖 4. 顯示比較製劑1-22之T=0顆粒計數與T=24小時顆粒計數之圖表。

圖 5. 顯示展現HPMC級別/濃度與粒度/計數之間之關係、比較製劑1-22之T=0顆粒計數與T=24小時顆粒計數之圖表。

圖 6. 顯示展現4000 cP HPMC濃度與粒度/計數之間之關係之圖表。

圖 7. 顯示展現HPMC級別/濃度與≥ 10 µm顆粒之顆粒計數之間之關係之圖表。

圖 8. 顯示在搖盪器上進行24小時「攪動後/過濾T₂₄ 」之後樣品F1、F2、F3、F4、F5、F6、F7、F8、F9、F10、F11及F12之外觀之例示性影像。

圖 9. 顯示在搖盪器上進行24小時「攪動後/過濾T₂₄ 」之後樣品F13、F14、F15、F16、F17、F18、F19、F20、F21及F22之外觀之例示性影像。

圖 10. 顯示在搖盪器上進行24小時「攪動後/過濾T₂₄ 」之後樣品F1、F2、F6及F7之外觀之例示性影像。

圖 11. 顯示比較製劑2、3及9之T=0顆粒計數與T=24小時顆粒計數之圖表。

Claims (56)

1. 一種用於製備卡貝縮宮素藥品之方法，其中卡貝縮宮素濃度係介於約1 mg/mL至約70 mg/mL範圍內，該方法包含： （a）    攪動包含卡貝縮宮素及一或多種賦形劑之水溶液； （b）    使形成聚集物之固體形成；及 （c）    移除所形成之形成聚集物之固體。
2. 如請求項1所述之方法，其中該卡貝縮宮素藥品實質上不含該形成聚集物之固體。
3. 如請求項1所述之方法，其中該一或多種賦形劑係選自界面活性劑、增溶劑及其組合。
4. 如請求項1所述之方法，其中藉由過濾移除該形成聚集物之固體。
5. 一種水性藥品，其包含卡貝縮宮素及醫藥學上可接受之賦形劑，其中卡貝縮宮素藥品實質上不含形成聚集物之固體。
6. 如請求項5所述之藥品，其中該卡貝縮宮素係以約10 mg/mL至約35 mg/mL之濃度存在。
7. 如請求項5所述之藥品，其中該醫藥學上可接受之賦形劑係選自界面活性劑、增溶劑及其組合。
8. 如請求項7所述之藥品，其中該醫藥學上可接受之賦形劑係選自羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）及羧甲基乙基纖維素（CMEC）。
9. 如請求項5所述之藥品，其中該藥品包含： （a）    卡貝縮宮素水溶液，其中該卡貝縮宮素係以約1 mg/mL至約70 mg/mL之濃度存在； （b）    水溶助劑及/或HPMC；及 （c）    可選地選用之額外賦形劑。
10. 如請求項5所述之藥品，其中該藥品包含： （a）    卡貝縮宮素水溶液，其中該卡貝縮宮素係以約1 mg/mL至約70 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺； （c）    HPMC；及 （d）    山梨醇。
11. 如請求項5所述之藥品，其中該藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中該卡貝縮宮素係以約25 mg/mL至約35 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中該菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中該HPMC係以介於0.0075% w/v至0.05% w/v範圍內之量存在；及 （d）    山梨醇，其中該山梨醇係以介於約110 mM至約150 mM範圍內之濃度存在。
12. 如請求項5所述之藥品，其中該藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中該卡貝縮宮素係以約34.3 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中該菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中該HPMC係以約0.01% w/v之量存在；及 （d）    山梨醇，其中該山梨醇係以介於約100 mM至約200 mM範圍內之濃度存在。
13. 如請求項5所述之藥品，其中該藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中該卡貝縮宮素係以約11.4 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中該菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中該HPMC係以約0.01% w/v之量存在；及 （d）    山梨醇，其中該山梨醇係以介於約100 mM至約200 mM範圍內之濃度存在。
14. 如請求項5所述之藥品，其中該藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中該卡貝縮宮素係以約1 mg/mL至約4 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中該菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中該HPMC係以介於0.0075% w/v至0.01% w/v範圍內之量存在；及 （d）    山梨醇，其中該山梨醇係以介於約100 mM至約200 mM範圍內之濃度存在。
15. 如請求項5所述之藥品，其中該藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中該卡貝縮宮素係以約34.3 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中該菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中該HPMC係以約0.0075%之量存在；及 （d）    山梨醇，其中該山梨醇係以約110 mM之濃度存在。
16. 如請求項5所述之藥品，其中該藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中該卡貝縮宮素係以約34.3 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中該菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中該HPMC係以約0.01%之量存在；及 （d）    山梨醇，其中該山梨醇係以約110 mM之濃度存在。
17. 如請求項5所述之藥品，其中該藥品包含： （a）    卡貝縮宮素，其中該卡貝縮宮素係以約11.4 mg/mL之濃度存在； （b）    菸鹼醯胺，其中該菸鹼醯胺係以約200 mM之濃度存在； （c）    HPMC，其中該HPMC係以約0.01%之量存在；及 （d）    山梨醇，其中該山梨醇係以約110 mM至約130 mM之濃度存在。
18. 一種穩定鼻內醫藥製品，其包含： 卡貝縮宮素及一或多種賦形劑之水溶液，其中與對照溶液相比，當在進行一定時間段之連續搖動應力、同時在室溫下暴露於空氣之後進行視覺檢查時，該溶液展現可見固體的出現時間晚了至少10%至50%。
19. 一種穩定鼻內醫藥製品，其包含： 卡貝縮宮素及一或多種賦形劑之水溶液，其中與對照溶液相比，當在進行選自1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天之時間段之伴以3 cm搖動振幅之連續200 rpm搖動應力、同時在室溫下暴露於空氣之後進行視覺檢查時，該溶液展現可見固體的出現時間晚了至少10%至50%。
20. 如請求項18或19所述之醫藥製品，其中該溶液具有良好局部耐受性。
21. 如請求項20所述之醫藥製品，其中該可見固體係藉由A350來量測。
22. 一種穩定鼻內醫藥製品，其包含： 卡貝縮宮素水溶液，其相較於不經受HPMC處理之卡貝縮宮素水溶液而言包含經減少量之形成聚集物之固體，其中與該不經受HPMC處理之卡貝縮宮素水溶液相比，當在進行伴以3 cm搖動振幅之連續200 rpm搖動應力、同時在室溫下暴露於空氣之後進行視覺檢查時，該經減少量之形成聚集物之固體提供可見固體的出現時間晚了至少20%至50%。
23. 一種用於製備卡貝縮宮素藥品之方法，其中卡貝縮宮素濃度係介於約1 mg/mL至約70 mg/mL範圍內，該方法包含： a）      將水添加至容器中且攪拌水製品； b）      將至少一種增溶劑及/或界面活性劑添加至步驟（a）之製品中，且可選地將一或多種賦形劑添加至該製品中以調節重量莫耳滲透濃度； c）      將卡貝縮宮素添加至步驟（b）之製品中直至卡貝縮宮素完全溶解於溶液中為止，且可選地用水將該溶液調節至目標體積，且進一步過濾該溶液以獲得攪動前製品； d）      攪動來自步驟（c）之製品達一定時間段以誘導形成聚集物之固體形成，且將該形成聚集物之固體自卡貝縮宮素製品中濾出；及 e）      在容器中保留不含該形成聚集物之固體之濾液以獲得攪動後卡貝縮宮素藥品，其中該卡貝縮宮素藥品實質上不含該形成聚集物之固體。
24. 如請求項23所述之方法，其進一步包含其中將該攪動後卡貝縮宮素藥品再進一步攪動24小時且該卡貝縮宮素藥品保持澄清且不具有可見形成聚集物之固體的步驟。
25. 如請求項24所述之方法，其中與該攪動前製品相比，該攪動後卡貝縮宮素藥品花費更多時間聚集。
26. 如請求項25所述之方法，其中該攪動後卡貝縮宮素藥品在加速應力條件下穩定保持經延長之時間段不致聚集。
27. 如請求項25或26所述之方法，其中該攪動後卡貝縮宮素藥品在加速應力條件下穩定保持至少24小時不致聚集。
28. 如請求項23所述之方法，其中該增溶劑為選自由以下組成之群組之水溶助劑、胺基酸或環糊精：苯甲酸鈉、柳酸鈉、苯磺酸鈉、苯二磺酸鈉、桂皮酸鈉、3-羥基-2-萘甲酸鈉、對甲苯磺酸鈉、異丙苯磺酸鈉、菸鹼醯胺、N,N -二乙基菸鹼醯胺、N,N -二甲基苯甲醯胺、對胺基苯甲酸鹽酸鹽、普魯卡因鹽酸鹽（procaine hydrochloride）、咖啡鹼、烷酸鈉、脲、N,N -二甲脲、精胺酸、甲基-β-環糊精、無規甲基化-β -環糊精（RM-β- CD）、磺基丁醚-β -環糊精（SBE-β -CD）、表氯醇-β -環糊精及羧甲基表氯醇β環糊精。
29. 如請求項23或28所述之方法，其中該水溶助劑係以介於約50 mM至約500 mM範圍內之濃度存在。
30. 如請求項23及28所述之方法，其中該水溶助劑係選自菸鹼醯胺、苯甲酸鈉及柳酸鈉。
31. 如請求項23所述之方法，其中該界面活性劑為選自由羥丙基纖維素（HPC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）及羧甲基乙基纖維素（CMEC）組成之群組之纖維素衍生物，且其中該纖維素衍生物係以介於0.0075% w/v至0.05% w/v範圍內之量存在。
32. 如請求項23所述之方法，其中該賦形劑係選自山梨醇、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨酸鉀、乙酸鹽及其組合。
33. 如請求項32所述之方法，其中該賦形劑為以介於約100 mM至約300 mM範圍內之濃度存在之山梨醇。
34. 如請求項23所述之方法，其中添加該賦形劑以調節該重量莫耳滲透濃度。
35. 如請求項34所述之方法，其中該重量莫耳滲透濃度係介於約220 mOsm/Kg至約400 mOsm/Kg範圍內。
36. 如請求項1或23所述之方法，其中該卡貝縮宮素藥品之pH為約5.4。
37. 如請求項23所述之方法，其中該製品包含選自水溶助劑、纖維素衍生物、環糊精、山梨醇及其組合之界面活性劑、增溶劑及/或賦形劑。
38. 如請求項31所述之方法，其中該HPMC為高黏度級的。
39. 如請求項38所述之方法，其中HPMC黏度為4000 cP。 卡貝縮宮素藥品
40. 一種用於預防或治療有需要之個體之神經發展病症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1、5或9至23所述之卡貝縮宮素藥品或醫藥製品。
41. 如請求項40所述之方法，其中該神經發展病症為普瑞德威利症候群（Präder-Willi syndrome）。
42. 一種鼻內投與卡貝縮宮素水溶液之方法，其包含用於經若干天投與如請求項18、19或22所述之醫藥製品之說明書。
43. 如請求項18、19或22所述之醫藥製品，其能夠將至少140 µL之體積遞送至一個鼻孔中且隨後將140 µL之體積遞送至第二個鼻孔中，兩個鼻孔之合併體積為280 µL。
44. 如請求項18、19或22所述之醫藥製品，其中卡貝縮宮素之總日劑量係介於選自8毫克/天至30毫克/天之範圍內。
45. 如請求項44所述之醫藥製品，其中卡貝縮宮素之總日劑量係選自9.6毫克/天及28.8毫克/天。
46. 如請求項18、19或22所述之醫藥製品，其能夠經至少3天時段將均一體積之卡貝縮宮素水溶液遞送至鼻孔。
47. 一種鼻內藥品，其包含如請求項18、19或22所述之醫藥製品及鼻內遞送裝置。
48. 一種治療患有普瑞德威利症候群之個體之方法，其包含向該個體鼻內投與每天兩次或三次劑量之3.2毫克/次劑量卡貝縮宮素。
49. 如請求項48所述之方法，其中投與每天三次劑量之3.2毫克/次劑量卡貝縮宮素。
50. 如請求項48或請求項49所述之方法，其中在用餐30分鐘內或恰在用餐之前投與各劑量。
51. 如請求項48至50中任一項所述之方法，其中投與該卡貝縮宮素至少一週、至少兩週、至少三週、至少四週、至少一個月、至少兩個月、至少三個月或更長時間。
52. 如請求項48至51中任一項所述之方法，其中該投與引起以下中之一或多者：（a）可選地如藉由臨床試驗攝食過量問卷（Hyperphagia Questionnaire for Clinical Trials，HQ-CT）總分所量測，與安慰劑相比，攝食過量行為減少；（b）可選地如藉由兒童耶魯布朗強迫症量表（Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale，CY-BOCS）總分所量測，與安慰劑相比，強迫行為減少；（c）可選地如藉由PWS焦慮及痛苦問卷（PWS Anxiety and Distress Questionnaire，PADQ）總分所量測，與安慰劑相比，焦慮減少；及（d）可選地如藉由臨床整體印象變化（Clinical Global Impression of Change，CGI-C）評分所量測，與安慰劑相比，整體臨床印象改善。
53. 如請求項48至51中任一項所述之方法，其中該投與引起攝食過量行為減少。
54. 如請求項48至51中任一項所述之方法，其中該投與引起攝食過量行為減少及強迫行為減少。
55. 如請求項48至54中任一項所述之方法，其中該個體之年齡為七（7）歲至十八（18）歲，包括端值。
56. 如請求項48至54中任一項所述之方法，其中該個體之年齡為七（7）歲、八（8）歲、九（9）歲、十（10）歲、十一（11）歲、十二（12）歲、十三（13）歲、十四（14）歲、十五（15）歲、十六（16）歲、十七（17）歲或十八（18）歲。

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