JP4951344B2 - 生理活性ペプチド液状製剤 - Google Patents
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Description
グレリン誘導体とは、グレリンの疎水性修飾構造において、オクタノイル基(C8)ではなく、ヘキサノイル基(C6)、デカノイル基(C10)、ドデカノイル基(C12)等の炭素原子数2〜20、好ましくは炭素原子数4〜12程度の脂肪酸による修飾構造のものや、さらに分枝構造を有する脂肪酸や不飽和脂肪酸による修飾構造、また、フェニルプロピオニル基などの芳香環を含む修飾構造や、アダマンタン骨格を持つ修飾構造等に置換されているものをいう。また、これら各動物に内在する天然型のグレリンは、疎水性修飾構造とペプチド主鎖はエステル結合により結合しているが、エステル、エーテル、チオエーテル、アミドまたはジスルフィド結合を介して結合しているものもグレリン誘導体となる(特許文献1)。
グレリン類は医薬組成物としては、特許文献2において、グレリン類の水溶液の安定性に及ぼすpHの影響、グレリン類の疎水性修飾構造の分解を抑制する方法等に関して報告されている。これによると、グレリン類を含有する水溶液の安定なpHは2〜7の範囲であり、このpHの調節には、pH調節剤や緩衝液を用いて行うことができることが記載されている。また、保存中における水溶液のpHの変動が小さい方が好ましいため、緩衝能を有する緩衝液であることが好ましく、そのような緩衝液として、グリシン塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸−リン酸緩衝液、リン酸−酢酸−ホウ酸緩衝液、フタル酸緩衝液が挙げられている(特許文献2:p11、5〜14行)。
医薬組成物を考えた場合、ペプチド蛋白は一般に水溶液中では不安定であるため、投与するまでの安定性をいかに確保するかも重要な課題であるが、投与に際して最も有効な製剤を設計することは、更に重要な課題である。
現在は、グレリン類の各薬理効果に対する有効量は、薬物の投与量に対する薬理効果を指標として、模索されている状況である。薬物治療を合理的かつ安全に遂行するためには、薬物の血中濃度を調節できることが必要であり、薬物の吸収に大きく係る製剤技術を確保する必要がある。
BA率の変動要因としては、一般には、まず投与部位からその近傍の末梢血への移行効率や移行速度の影響が考えられる。これらは、薬物の分子量、pKaや脂溶性などの体液中、組織中での拡散や生体膜の透過を決定する物理化学的特性や、投与された部位の組織学的形態や生理的特性といった薬物と投与部位の固有の性質によるものである。
まず、グレリンと、注射剤に用いることができる各種補助剤とを共に投与し、BAについて確認した。等張化剤としてマンニトール、あるいは溶解補助剤として尿素、あるいは緩衝液として酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.0)などをグレリンに添加してラットに皮下注射したところ、酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.0)はBAが35.3%と非常に上がったが、それ以外はほとんど変化せず、最も高くて尿素で3.4%であった。
次に、酸性液の種類を変え、同様にBAを測定したところ、一様にBAが上がることを確認した。
その結果、グレリンは、これを皮下注射する際に酸性液と共に投与することによって、BAが顕著に上昇することを見出した。
(1)生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質を有効成分とし、酸性液を含有する液状製剤;
(2)酸性液が、酢酸、乳酸、リン酸、グリシン、クエン酸、塩酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸またはこれらの塩からなる群の1種または2種以上の組み合わせを成分とする上記(1)に記載の液状製剤;
(3)酸性液が、酢酸、乳酸、プロピオン酸、酪酸及び/又はリン酸またはこれらの塩からなる群の1種または2種以上の組み合わせを成分とする上記(1)に記載の液状製剤;
(4)液状製剤のpHが3.0から7.0の範囲であることを特徴とする上記(1)または(2)に記載の液状製剤;
(5)酸性液の濃度が1〜1000mMである上記(1)〜(3)のいずれかに記載の液状製剤;
(6)酸性液の濃度が10〜500mMである上記(1)〜(3)のいずれかに記載の液状製剤;
(7)酸性液が、pH3.0〜7.0の範囲である酸緩衝液であることを特徴とする上記(1)〜(6)のいずれか一項に記載の液状製剤;
である。
(8)生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質を有効成分とし、極性有機液体を含有することを特徴とする液状製剤;
(9)生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質を有効成分とし、極性有機液体を含有することを特徴とする上記(1)〜(7)のいずれかに記載の液状製剤;
(10)極性有機液体が、アルコール類及び/又はN−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルパラベンからなる群の1種または2種以上の組み合わせを成分とする上記(8)または(9)に記載の液状製剤;
(11)極性有機液体が、ベンジルアルコール、エタノール、フェノール、tert−ブタノール、クロロブタノール、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドからなる群の1種または2種以上の組み合わせである上記(8)または(9)に記載の液状製剤;
(12)極性有機液体の濃度が0.001〜80%(w/v)である上記(8)〜(11)のいずれかに記載の液状製剤;
(13)極性有機液体の濃度が0.1〜10%(w/v)である上記(8)〜(11)のいずれかに記載の液状製剤;
(14)更に糖類を含有することを特徴とする上記(1)〜(7)のいずれかに記載の液状製剤;
(15)更に糖類を含有することを特徴とする上記(8)〜(12)のいずれかに記載の液状製剤;
(16)更に極性有機液体及び糖類を含有することを特徴とする上記(1)〜(7)のいずれかに記載の液状製剤;
(17)糖類がマンニトール、白糖、ブドウ糖、シクロデキストリン類からなる群の1種または2種以上の組み合わせである上記(14)〜(16)のいずれかに記載の液状製剤;
(18)糖類がシクロデキストリン類であることを特徴とする上記(14)〜(17)のいずれかに記載の液状製剤;
(19)糖類の濃度が0.1〜20%(w/v)である上記(14)〜(18)のいずれかに記載の液状製剤;
である。
(20)生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質が、グレリン類、ヒトグルカゴン様ペプチド−1(hGLP−1)、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド(hANP)、ヒトアドレノメデュリン、ヒト副甲状腺ホルモン(hPTH(1-34))、ヒトインスリンから選択される一種である上記(1)〜(19)のいずれかに記載の液状製剤;
(21)生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質が、グレリン類である上記(1)〜(19)のいずれかに記載の液状製剤;
(22)グレリン類が、グレリンである上記(1)〜(19)のいずれかに記載の液状製剤;
(23)グレリンが、ヒトグレリンである上記(1)〜(19)のいずれかに記載の液状製剤;
(24)グレリン類の濃度が、0.03nmol/mL〜15μmol/mLであることを特徴とする上記(1)〜(19)のいずれかに記載の液状製剤;
(25)液状製剤が、注射用液状製剤であることを特徴とする上記(1)〜(24)のいずれかに記載の液状製剤;
(26)注射用液状製剤が、皮下注射用製剤あるいは筋肉内注射用製剤であることを特徴とする上記(25)に記載の液状製剤;
である。
(27)グレリン類を有効成分とし、酢酸、乳酸、プロピオン酸、酪酸及び/又はリン酸からなる群の1種または2種以上の組み合わせを成分とする酸性液を含有し、且つ、ベンジルアルコール、エタノール、フェノール、tert−ブタノール、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドからなる群の1種または2種以上の組み合わせである極性有機液体を含有し、pHが3.0〜7.0である液状製剤;
(28)グレリン類を溶解した水溶液に酸性液および極性有機液体を添加したことを特徴とするグレリン類の生物学的利用率を改善する方法;
である。
さらに、グレリン類を含む生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質を溶解した水溶液を皮下注射した際のBAを改善する方法が提供される。
したがって、例えば皮下投与では医療上有効な血漿濃度が得られないとされていた、グレリン類を含む生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質の血中濃度を維持しうることができるものであり、その医療上の価値は多大なものである。
さらに、本発明の液状製剤の投与対象者がヒトであるときは、ヒトグレリンが最も好ましく用いられる。
この液状製剤のpHの調節には、前述の緩衝液のほか、例えばpH調節剤を用いることができる。このようなpH調節剤としては、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、炭酸、重炭酸、グルコン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、クエン酸、モノエタノールアミン、乳酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの塩などを挙げることができる。
例えば、特許文献4には、薬効成分のほか、疼痛緩和剤としてのベンジルアルコール又はその類縁化合物と、シクロデキストリンを含有する注射剤が開示されている。ベンジルアルコールは、注射時の疼痛を緩和し、ベンジルアルコール又はその類縁化合物は、ベンジルアルコールによる赤血球に対する溶血作用を防止するために用いられている。
また、本発明によれば、BAが改善された、グレリン類を含む生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質を有効成分として含有する液状製剤が提供されるが、さらに、製剤ごとに必要な要件である、例えば注射剤であれば、浸透圧、溶解性、低刺激性、防腐効果および吸着抑制効果などを考慮して、各種添加剤を選択して使用することができる。
本発明においては、特にマンニトール、白糖、ブドウ糖、シクロデキストリン類が好ましく用いられる。特にシクロデキストリン類が好ましく用いられる。
シクロデキストリン類については、医薬品と共に添加されることによって軟水溶性物質の溶解性の改善、医薬品の保存安定性の改善が図られることはよく知られている。
[使用機器]
(A)pH測定
機器:株式会社堀場製作所製 カスタニーLAB pHメーター F-22
(B)ラジオイムノアッセイ(RIA)
機器:Packard Instruments製 γ−カウンター COBRA-II
(C)エンザイムイムノアッセイ(ELISA)
機器:Molecular Devices Corporation製 マイクロプレートリーダー
5%(w/v)マンニトール水溶液、生理食塩水または10%(w/v)白糖水溶液に、下記表2示す濃度になるようにヒトグレリンを溶解して、製剤1〜5及び34〜35を調製した。
以下に示す方法で、0.5M酢酸ナトリウム緩衝液、0.5M酢酸アンモニウム緩衝液、0.5M酢酸緩衝液、0.5Mリン酸ナトリウム緩衝液、0.5Mクエン酸緩衝液、0.5Mグリシン塩酸緩衝液、1M乳酸緩衝液、0.06Mプロピオン酸緩衝液及び0.06M n−酪酸緩衝液について、括弧内のpH値を有する緩衝液をそれぞれ調製した。
(1)0.5M酢酸ナトリウム緩衝液(pH7.0):
酢酸ナトリウム(分子量82.03)8.20gに精製水を加えて100mLとし、これに1M塩酸を加えてpH7.0とした。この溶液に精製水を加えて200mLとした。
(2)0.5M酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.0):
酢酸ナトリウム(分子量82.03)8.20gに精製水を加えて100mLとし、これに1M塩酸を加えてpH4.0とした。この溶液に精製水を加えて200mLとした。
(3)0.5M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0):
酢酸ナトリウム(分子量82.03)8.20gに精製水を加えて100mLとし、これに1M塩酸を加えてpH5.0とした。この溶液に精製水を加えて200mLとした。
(4)0.5M酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.0):
酢酸ナトリウム(分子量82.03)8.20gに精製水を加えて100mLとし、これに1M塩酸を加えてpH6.0とした。この溶液に精製水を加えて200mLとした。
(5)0.5M酢酸アンモニウム緩衝液(pH4.0):
酢酸アンモニウム(分子量77.08)7.71gに精製水を加えて100mLとし、これに1M塩酸を加えてpH4.0とした。この溶液に精製水を加えて200mLとした。
(6)0.5M酢酸緩衝液(pH4.0):
酢酸(分子量60.05)6.01gに精製水を加えて100mLとし、これに1M水酸化ナトリウムを加えてpH4.0とした。この溶液に精製水を加えて200mLとした。
(7)0.5Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH4.0):
リン酸二水素ナトリウム二水和物(分子量156.01)15.60gに精製水を加えて100mLとし、これに1M塩酸を加えてpH4.0とした。この溶液に精製水を加えて200mLとした。
(8)0.5Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH5.0):
リン酸二水素ナトリウム二水和物(分子量156.01)15.60gに精製水を加えて100mLとし、これに1M水酸化ナトリウムを加えてpH5.0とした。この溶液に精製水を加えて200mLとした。
(9)0.5Mクエン酸緩衝液(pH4.0):
クエン酸一水和物(分子量210.14)10.51gに精製水を加えて100mLとしてクエン酸水溶液を調製した。また、クエン酸三ナトリウム(分子量294.10)14.71gに精製水を加えて100mLとしてクエン酸三ナトリウム水溶液を調製した。クエン酸水溶液およびクエン酸三ナトリウム水溶液を混合してpH4.0とした。
(10)0.5Mグリシン塩酸緩衝液(pH4.0):
グリシン(分子量75.07)7.51gに精製水を加えて100mLとし、これに1M塩酸を加えてpH4.0とした。この溶液に精製水を加えて200mLとした。
(11)1M乳酸緩衝液(pH4.0):
乳酸(分子量90.08)45.04gに精製水を加えて250mLとし、これに1M水酸化ナトリウムを加えてpH4.0とした。この溶液に精製水を加えて500mLとした。
(12)0.06Mプロピオン酸緩衝液(pH4.0):
プロピオン酸(分子量74.08)2.22gに精製水を加えて250mLとし、これに1M水酸化ナトリウムを加えてpH4.0とした。この溶液に精製水を加えて500mLとした。
(13)0.06M n−酪酸緩衝液(pH4.0):
酪酸(分子量88.11)2.64gに精製水を加えて250mLとし、これに1M水酸化ナトリウムを加えてpH4.0とした。この溶液に精製水を加えて500mLとした。
比較例1で作製した製剤2および3をラットに静脈内投与または皮下投与し、血漿中濃度を測定した。
試験系として、7週齢の雄性SD系ラット(日本チャールズ・リバー社製)各々1群に3匹を実験に供した。静脈内投与は、予め大腿動脈にポリエチレンチューブ(PE−50、クレイ・アダムス社製)を挿入したラットを用いて実施した。製剤2を0.5mL/kgの投与容量で、尾静脈より注射筒および26Gの注射針(ともにテルモ社製)を用いて投与し、投与前、および投与後1、3、5、10、20、30、60、90分後に大腿動脈に挿入したポリエチレンチューブより血液を採取した。
それぞれの採取した血液には直ちに1/100容量のEDTA・2Na・2H2O溶液および1/50容量のAEBSF溶液を添加後、遠心して血漿を分離した。血漿にはただちに1/10容量の1N塩酸を添加、混合し、測定に供するまで−80℃で保管した。
製剤34、6および製剤7を、比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。その結果を図2に示した。また、薬物速度論的パラメータを下記表7に示した。
製剤7、8、9、10および11を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表8に示す。
製剤12、13、14および15を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。その薬物速度論的パラメータを下記表9に示した。
製剤13、16および17を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表10に示した。
製剤18、19、20、21、22および23を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表11に示した。
製剤14、30、81、82及び86を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表12に示した。
製剤24、13および25を、比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。その結果を図3に示し、薬物速度論的パラメータを下記表13に示した。
製剤35、53、84および85を、比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表14に示した。
製剤87〜97を、比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表15に示した。
製剤26、13、27および28を、比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与した。すなわち、グレリンの投与量は10、50、250および2,000μg/kgである。採血は実施例2と同様に実施し、血漿中濃度をRIA法にて測定し、その結果を図4および5に示した。また、薬物速度論的パラメータを下記表16に示した。
製剤13、14、29および30を、比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。その薬物速度論的パラメータ下記表17に示した。
製剤30および31を比較例2と同様に皮下投与した。投与容量は製剤30では1mL/kg、製剤31では50μL/kgとした(50μL/kgの容量で投与するときにはマイクロシリンジ(SGE社製)を使用した)。すなわち、グレリンの投与量は両者とも50μg/kgで同じである。採血は比較例2と同様に実施し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。その薬物速度論的パラメータを下記表18に示した。
製剤31および32を50μL/kgの投与容量で皮下投与した。すなわちグレリンの投与量は50μg/kgである。採血は比較例2と同様に実施し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。その薬物速度論的パラメータを下記表19に示した。
製剤32、51、52および53を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表20に示した。
製剤54〜59及び73を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表21に示した。
製剤78〜80を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表22に示した。
製剤60〜63、71及び72を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表23に示した。
製剤64〜68、70、74〜76を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表24に示した。
製剤83と65を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表25に示した。
筋肉内投与については、皮下投与と同様に、予め大腿動脈にポリエチレンチューブを挿入したラットを用いて実施した。製剤3および13を1mL/kgの投与容量で、大腿部筋肉内に注射筒および26Gの注射針を用いて投与した。採血は比較例2と同様に実施し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。その結果を図6に示した。また、薬物速度論的パラメータを下記表26に示した。
製剤5および33をカニクイザルに皮下投与し、血漿中濃度を測定した。また製剤1をカニクイザルに静脈内投与し、血漿中濃度を測定した。
試験系として、4〜6才の雄性カニクイザル(中国産)を各群3匹として、実験に供した。投与溶液を0.2mL/bodyの投与容量で、背部皮下より注射筒および26Gの注射針(ともにテルモ社製)を用いて投与した。
静脈内投与については、投与溶液を2mL/kgの投与容量で、前腕橈側皮静脈内に注射筒および26Gの注射針(ともにテルモ社製)を用いて投与した。
皮下および静脈内投与のいずれも、投与前、および投与後5、10、15、30、40、60、90、120分に前腕橈側皮静脈より血液を採取した。血液には直ちに1/100容量のEDTA・2Na・2H2O溶液および1/50容量のAEBSF溶液を添加後、遠心して血漿を分離した。血漿にはただちに1/10容量の1N塩酸を添加、混合し、測定に供するまで−80℃で保管した。
得られた血漿中グレリン濃度の推移を図7に示した。図の結果より、薬物速度論的パラメータとしてCmax、Tmaxを求めた。さらにAUCを台形法にて算出し、この値よりBAを求めた。その結果を下記表27に示した。なお、これらの値は各群3匹のカニクイザルから得られた値の平均値である。
ラットにおけるグレリン投与後の血漿中成長ホルモン(GH)上昇作用について、製剤4および31を用いて、以下のように検討した。
試験系として、7週齢の雄性SD系ラット(日本チャールズ・リバー社製)3匹を1群として用い、予め大腿動脈にポリエチレンチューブ(PE−50、クレイ・アダムス社製)を挿入して実施した。
投与溶液を50μL/kgの投与容量で、背部皮下より注射筒および26Gの注射針(ともにテルモ社製)を用いて投与し、投与前、および投与後5、10、20、30、60分に大腿動脈に挿入したポリエチレンチューブより血液を採取した。血液には直ちに1/100容量のEDTA・2Na・2H2O溶液を添加後、遠心して血漿を分離し、測定に供するまで−80℃で保管した。
製剤37、39、41及び98〜102を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表28に示した。製剤36、38、40を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で静脈内投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。これらの値よりBAを求めた。
製剤43、45、47、49、50、103〜107を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で皮下投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。薬物速度論的パラメータを下記表29に示した。製剤42、44、46、48を比較例2と同様に1mL/kgの投与容量で静脈内投与し、血漿中濃度をRIA法にて測定した。これらの値よりBAを求めた。
グレリンの一つである、ヒトグレリンを精製水に溶解してヒトグレリンの濃度が約0.15μmol/mL(=0.5mg/mL)となる水溶液を調製した。この水溶液のpHを測定しながら0.1M塩酸水溶液を少量加え、最終pHを4.0に調節し、ヒトグレリンを含有する水溶液として、医薬組成物を得た。
グレリンの一つである、ラットグレリンを0.05M酢酸緩衝液(pH4.0)に溶解して、ラットグレリンの濃度が約0.15μmol/mL(=0.5mg/mL)となる水溶液としての医薬組成物を調製した。この水溶液のpHを測定したところ、pH4.0であった。
グレリンの一つであるヒトグレリン及びベンジルアルコールを、0.05M酢酸緩衝液(pH4.0)に溶解して、ヒトグレリンの濃度が約0.15μmol/mL(=0.5mg/mL)、ベンジルアルコールの濃度が約1%(w/v)となる水溶液としての医薬組成物を調製した。この水溶液のpHを測定したところ、pH4.0であった。
グレリンの一つであるヒトグレリン、ベンジルアルコール及び白糖を、精製水に溶解して、ヒトグレリンの濃度が約0.15μmol/mL(=0.5mg/mL)、ベンジルアルコールの濃度が約1%(w/v)、白糖の濃度が10%(w/v)となる水溶液としての医薬組成物を調製した。この水溶液のpHを測定したところ、pH4.7であった。
グレリンの一つであるヒトグレリン、ベンジルアルコール及び白糖を、0.1M酢酸緩衝液(pH4.0)に溶解した後、メスアップして、ヒトグレリンの濃度が約0.15μmol/mL(=0.5mg/mL)、ベンジルアルコールの濃度が約1%(w/v)、白糖の濃度が10%(w/v)となる水溶液としての医薬組成物を調製した。この水溶液のpHを測定したところ、pH4.0であった。
一般に皮下投与による吸収過程では、生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質はプロテアーゼ等による分解をうけるため、静脈内注射にて投与した場合に比べるとBAが低くなることを考慮すると、本発明が提供するグレリン類を含む生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質の液状製剤は、皮下注射による投与であっても有効なグレリン類を含む生理活性ペプチド或いは生理活性タンパク質の血中濃度を維持しうることができるものであり、その医療上の価値は多大なものである。
Claims (4)
- 有効成分、酸性液、及び/又は極性有機液体を含有する液状製剤であって、以下の製剤から選ばれる液状製剤;
(1)ヒトグレリン(296.7nmol/mL)を有効成分として含有し、酢酸緩衝液(0.03M、pH4.0)を酸性液として含有し、ベンジルアルコール(1%(w/v))を極性有機液体として含有し、更に白糖(10%(w/v))を含有することを特徴とする液状製剤;
(2)ヒトグレリン(14.8nmol/mL)を有効成分として含有し、酢酸緩衝液(0.03M、pH4.0)を酸性液として含有し、ベンジルアルコール(1%(w/v))及びN−メチル−2−ピロリドン(10%(w/v))を極性有機液体として含有し、更に白糖(10%(w/v))を含有することを特徴とする液状製剤;
(3)ヒトグレリン(14.8nmol/mL)を有効成分として含有し、酢酸緩衝液(0.03M、pH4.0)を酸性液として含有し、ベンジルアルコール(1%(w/v))を極性有機液体として含有し、更にスルホブチルエーテル β−シクロデキストリンナトリウム塩(10%(w/v))を含有することを特徴とする液状製剤;
(4)ヒトグレリン(14.8nmol/mL)を有効成分として含有し、N−メチル−2−ピロリドン(10%(w/v))を極性有機液体として含有し、更に白糖(10%(w/v))を含有することを特徴とする液状製剤;
(5)ヒトグレリン(14.8nmol/mL)を有効成分として含有し、N−メチル−2−ピロリドン(20%(w/v))を極性有機液体として含有し、更に白糖(10%(w/v))を含有することを特徴とする液状製剤;
(6)ヒトグレリン(14.8nmol/mL)を有効成分として含有し、ジメチルホルムアミド(10%(w/v))を極性有機液体として含有し、更に白糖(10%(w/v))を含有することを特徴とする液状製剤; - 液状製剤が、注射用液状製剤である請求項1に記載の液状製剤。
- 注射用液状製剤が、皮下注射用製剤あるいは筋肉内注射用製剤である請求項2に記載の液状製剤。
- グレリンを溶解した水溶液に、酸性液及び/又は極性有機液体を添加したことを特徴とするグレリンの生物学的利用率を改善する方法であって、グレリン、酸性液及び/又は極性有機液体の組み合わせが、請求項1に記載の組み合わせである当該方法。
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