SK280833B6

SK280833B6 - Racemický alebo opticky aktívny 5-(1-hydroxy-2- -piperidínopropyl)-2-(1h,3h)-indolový derivát, 5-(1-oxo-2- -piperidínopropyl)-2-(1h,3h)-indol ako medziprodukt na jeho prípravu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK280833B6
Application number: SK1354-91A
Authority: SK
Inventors: Bertrand Leo Chenard
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1990-05-10
Filing date: 1991-05-08
Publication date: 2000-08-14
Also published as: IL98056A; HUT62879A; YU48528B; NO924310D0; YU81091A; PH29902A; PT97602B; ES2146578T3; DE69132141D1; AU642994B2; IE911569A1; BR9106432A; DE69132141T2; PL169267B1; TW198720B; FI925069A0; DK0554247T3; ATE192149T1; EP0554247A1; FI925069A

Abstract

Je opísaný racemický alebo opticky aktívny 5-(1-hydroxy-2- -piperidínopropyl)-2-(1H,3H)-indolový derivát všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III), v ktorých A je -C(=O)-CRR1-(Y)n-, -C(X)=CR-(Y)n-, -SO2-CRR1-(Y)n-, -C(=O)-O- alebo SO2-O-, n je 0 alebo 1, m je 0 alebo celé číslo od 1 do 6, R, R1 a R2 sú nezávisle atóm vodíka alebo C1-C3 alkyl, R3 a R4 oddelene znamenajú vodík alebo spoločne predstavujú etylénovú skupinu, X je vodík, alkoxyskupina alebo alkoxykarbonylová skupina, Y je CH2 alebo kyslík a Z a Z1 je každý nezávisle vodík, C1-C3 alkyl, alkoxyskukpina, fluór, chlór alebo bróm, a jeho farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, ktoré sú vhodné na liečenie infarktu, traumatického poškodenia mozgu a degeneratívnych ochorení CNS, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny, použitie týchto zlúčenín na prípravu liečiva, medziprodukty vhodné na prípravu uvedených zlúčenín.ŕ

Description

Vynález sa týka racemických alebo opticky aktívnych 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolových derivátov a derivátov odvodených od týchto zlúčenín, ktoré majú ďalej uvedené všeobecné vzorce (1), (II) a (III), prejavujúce neuroprotektívne účinky (to znamená antiischemické účinky a schopnosť blokovať excitačné receptory aminokyselín, a ďalej sa uvedený vynález týka farmaceutický prijateľných soli odvodených od týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín pri liečení infarktu, traumatického poškodenia mozgu alebo CNS degeneratívnych ochorení, ako sú napríklad Alzhcimcrova choroba, senilná dcmcncia Alzheimerovho typu, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, a rovnako sa vynález týka určitých medziproduktov týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Ifenprodil predstavuje racemickú zlúčeninu, tzv. dl-erytro-zlúčeninu, ktorá má nasledujúci stereochemický vzorec A

v ktorom znamená:

R^a a R^b každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

R^c benzylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo fenoxymetylovú skupinu a

Z“ je CH,, C(CH₃)₂, alebo CH₂CH₂.

O týchto zlúčeninách sa uvádza, že prejavujú účinnosť neuroprotektívneho typu.

Nomenklatúra použitá v opise uvedeného vynálezu všeobecne zodpovedá nomenklatúre podľa Rigaudyho a kol., pozri IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York, pričom 2(lH,3H)-indoly sa podľa tejto nomenklatúry rovnako označujú ako oxindoly.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín všeobecných vzorcov (I), (II) a (III):

pričom táto zlúčenina je označovaná ako hypotenzívne činidlo, v ktorej sa na prejavovacích účinkoch podieľa rad blízkych analôgov, pozri napríklad patent Spojených štátov amerických č. 3 509 164, ktorého autori sú Carron a kol., a ďalej Carron a kol., Drug Res., v. 21, str. 1992 - 1999 (1971). Pri tomto ifenprodile bolo rovnako zistené, že prejavuje antiischemický účinok a účinok prejavujúci sa v blokovaní excitačných receptorov aminokyselín; pozri Gotti a kol., J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, str. 1211 až

1221 (1988); ďalej Carter a kol., pozri uvedenú citáciu, str.

1222 - 1232 (1988). Rovnako je možné v tomto smere poukázať na publikovaný európsky patent č. 322,361 a na francúzsky patent č. 2546166.

Cieľ uvedeného vynálezu, ktorý bol v podstate splnený, sa týka nájdenia takých zlúčenín, ktoré by prejavovali tento neuroprotektívny účinok v dostatočnej miere, pričom by tieto zlúčeniny mali súčasne menší alebo nevýznamný hypotenzívny účinok.

Rovnako sú z doterajšieho stavu techniky známe určité štruktúrne príbuzné l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidíno)-1-propanoly, ktoré sú používané ako analgetické prostriedky, pozri napríklad patent Spojených štátov amerických č. 3 294 804 a rovnako sú známe z doterajšieho stavu techniky určité l-[4-(amino- a hydroxy-alkyl)fenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolylpipcrazín)-l-alkanoly a alkanóny, ktoré prejavujú analgetický účinok, antihypertenzný účinok, psychotropný účinok a účinok proti zápalovým ochoreniam, pričom v tomto smere je možné uviesť napríklad Japanese Kokai 53-02,474 (CA 89: 43498y ; Derwent Abs. 14858A) a 53-59,675 (CA 89: 146938w; Derwent Abs. 48671Λ).

V poslednom čase sú známe napríklad z publikovanej európskej patentovej prihlášky č. 351,282 zlúčeniny, ktoré sa dajú zhrnúť pod všeobecný vzorec B:

v ktorých znamená:

A skupiny

n je 0 alebo 1 ;

m je 0 alebo celé číslo od 1 do 6 ;

R, R¹ a R² predstavujú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

R³ a R⁴ ak sa berú každý zvlášť, predstavujú obidva atóm vodíka, alebo

R³ a R⁴ ak sa berú spoločne, predstavujú etylénovú skupinu,

SK 280833 Β6

X je atóm vodíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo [alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka]-karbonylová skupina,

Y je CH₂ alebo atóm kyslíka,

Z a Z¹ každý nezávisle predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu predstavuje substituent R² atóm vodíka alebo metylovú skupinu, najvýhodnejším substituentom R² je metylová skupina, pričom relatívne stereochemické usporiadanie na 1-hydroxypropylovej strane reťazca je možné znázorniť nasledujúcim spôsobom oh .

a tieto zlúčeniny je možné špecifikovať ako (1S⁺. 2S⁺) alebo (1R⁺, 2R⁺).

Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sú substituentom A nasledujúce skupiny:

(tvoriaci 2(1 H, 3H)-indol alebo oxindol)

(tvoriaci 3,4- dihydro-2(1 H)-chinolon)

(tvoriaci indol) (tvoriaci 2(3H)-benzooxazolón)

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria medziprodukty uvedených zlúčenín, to znamená zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (V) a (VI):

(V) pričom v týchto všeobecných vzorcoch majú substituenty alebo skupiny uvedený význam.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, to znamená zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (II) a (III), a ďalej spôsob liečenia infarktových ochorení, spôsob liečenia traumatického poškodenia mozgu a spôsob liečenia CNS degeneralívnych ochorení, pri ktorých sa aplikujú pacientom zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu uvedených všeobecných vzorcov (I), (II) alebo (III).

Uvedeným termínom „farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou“ sa mienia nasledujúce soli, ktoré však rozsah tohto termínu nijak neobmedzujú a ktoré sú uvedené iba ako príkladné: soľ s kyselinou chlorovodíkovou, soľ s kyselinou bromovodíkovou, soľ s kyselinou jodovodíkovou, soľ s kyselinou dusičnou, soľ s kyselinou hydrogénsírovou, soľ s kyselinou dihydrogénfosforečnou, soľ s kyselinou mctánsulfónovou, soľ s kyselinou maleínovou a soľ s kyselinou jantárovou. Tieto soli sa obyčajne pripravia reakciou voľnej bázickej formy zlúčeniny (I), (II) alebo (III) s vhodnou kyselinou, pri zvyčajnom vyhotovení sa použije jeden ekvivalent (mienené ako molámy ekvivalent) a reakcia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle. Takto vzniknuté soli, ktoré sa obyčajne priamo nevyzrážajú z roztoku, sa pri obvyklom vyhotovení získajú skoncentrovaním roztoku a/alebo prídavkom nerozpúšťadla.

V súvislosti s uvedenými zlúčeninami je treba poznamenať, že tieto zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) až (VI), ktoré v stredovej časti molekuly predstavujú 1-alkanoly, majú asymetrický C-l atóm uhlíka, zatiaľ čo pri zlúčeninách uvedených všeobecných vzorcov, v ktorých je substituent R iný než vodík, sa vyskytuje druhé asymetrické centrum na C-2 uhlíku uvedeného alkanolu. Podobne je možné uviesť, že zlúčeniny uvedených všeobecných vzorcov IV až VI, ktoré predstavujú 1-alkanóny, pri ktorých substituent R má iný význam než atóm vodíka, majú C-2 asymetrický atóm. Pre odborníkov pracujúcich v danom odbore organickej chémie je vzhľadom na uvedené zrejmé, že tieto zlúčeniny je možno rozštiepiť na optické izoméry, ktoré v rovnakej miere, ale v opačnom zmysle, stáčajú rovinu polarizovaného svetla. Napríklad je možné uviesť, že všetky uvedené zlúčeniny je možné rozštiepiť pomocou frakčnej kryštalizácie ich diastereomémych adičných solí v prítomnosti opticky aktívnych kyselín, ako ešte bude v príkladoch uskutočnenia uvedené. Uvedené alkoholy je možné rovnako rozštiepiť chromatografickou metódou alebo trakčnou kryštalizáciou esterov alebo uretánov, získaných reakciou s aktívnymi formami opticky aktívnych kyselín alebo s opticky aktívnymi izokyanatanmi, ako bude v príkladoch uvedené ďalej. Rozsah uvedeného vynálezu teda nie je možné obmedziť na racemické formy uvedených zlúčenín podľa vynálezu.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, ktoré majú nasledujúce všeobecné vzorce (I), (II) a (III), sa pripravia jednoduchým spôsobom.

Prekurzorové ketóny sa všeobecne pripravia nukleofilnou výmenou vhodného substituovaného 2-halogénu, 2-alkánsulfonyloxy- alebo 2-arylsulfonyloxy-l-alkanónu za vhodný substituovaný piperidínový derivát, ako je napríklad reakcia:

H (VI) ,

SK 280833 Β6 kde substituentom X je obyčajne chlór, bróm, mesyloxyskupina alebo tosyloxyskupina.

Táto uvedená reakcia sa vykonáva za podmienok, pri ktorých sa všeobecne vykonáva typická nukleofilná výmena. Ak sú uvedené reakčné látky k dispozícii vo forme molámych ekvivalentov, potom je možné použiť k tomuto postupu uvedené látky v podstate molámym ekvivalentným množstvom. No ak je jedna z týchto zlúčenín ľahšie dostupná, potom je výhodné použiť tuto zlúčeninu vo zvyšku, pričom účelom tohto opatrenia je urýchliť reakčný priebeh tejto bimolekulámej reakcie a dokončiť túto reakciu v kratšom časovom intervale. Táto reakcia sa obyčajne vykonáva v prítomnosti prinajmenšom jedného molámeho ekvivalentu bázickej látky, to znamená výhodne samotného piperidínového derivátu, ak je ľahšie získateľný, no zvyčajnejšie je použiť terciámy amín, ktorý je prinajmenšom porovnateľný, pokiaľ ide o bázickú silu s uvedeným nukleofilným piperidinom. Obyčajne sa táto reakcia vykonáva v inertnom reakčnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol. V prípade potreby jc možné túto reakciu katalyzovať, čo je možné vykonať za prídavku až jedného molámeho ekvivalentu j odido vej soli (ako je napríklad jodid sodný Nal alebo jodid draselný Kí) alebo je možné použiť i väčšie množstvo. V prípade vykonávania uvedenej reakcie nie je teplota dôležitá, ale obyčajne sa táto reakcia vykonáva pri trochu zvýšenej teplote s cieľom urýchliť priebeh tejto reakcie a dokončiť prípravu konečného produktu v kratšom časovom intervale, no na druhej strane nesmie byť táto teplota príliš vysoká, aby nespôsobovala nežiaduci rozklad použitých a pripravovaných zlúčenín. V obvyklom vykonaní je vhodná teplota v rozmedzí od 50 do 120 °C. Výhodne sa táto uvedená reakcia vykonáva pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Ako už bolo uvedené v uvedenom texte, a čo rovnako platí pre ďalej uvedený opis, termínom „inertné reakčné rozpúšťadlo“ sa mieni ľubovoľné rozpúšťadlo, ktoré nepôsobí na východiskové látky, reakčné činidlá, medziprodukty ani na produkty tejto reakcie takým spôsobom, že by ich vzájomná reakcia alebo pôsobenie malo nepriaznivý vplyv na výťažok požadovaného produktu.

Takto získaný výsledný ketónový medziprodukt sa obvyklým spôsobom prevedie na zodpovedajúci alkohol, čo sa prevedie bežnou redukciou za pomoci borohydridu sodného NaBH₄, ktorý je použitý zvyčajne vo zvyšku, pričom táto reakcia sa vykonáva v protickom rozpúšťadle, ako sú napríklad metanol alebo etanol, a obvykle sa táto reakcia vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 15 do 45 °C.

Východiskové látky a reakčné činidlá nutné na syntézu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sú ľahko dostupné, či už to je v zmysle získania týchto látok na trhu, alebo prípravou pomocou metód známych z literatúry podľa doterajšieho stavu techniky, pričom tieto metódy budú ako príklady uvedené v časti zaoberajúcej sa postupmi prípravy.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (II) a (III) podľa uvedeného vynálezu prejavujú selektívne neuroprotektívnu účinnosť, to znamená, že majú antiischemickú aktivitu a schopnosť blokovať cxcitačné receptory aminokyselín, pričom súčasne majú zníženú alebo nevýznamnú hypotenzívnu účinnosť. Antiischemická účinnosť týchto zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sa stanoví podľa jednej alebo viac metód, ktoré boli opísané v odkazoch na doterajší stav techniky, pozri Gotti a kol. a Carter a kol., alebo je možné túto antiischemickú účinnosť stanoviť podobnými inými metódami. Schopnosť zlúčenín podľa uvedeného vynálezu blokovať excitačné receptory aminokyselín je demonštrovaná ich schopnosťou blokovať elevácie cGMP indukované N-metyl-D-aspartovou kyselinou (NMDA) vneonatálnom malom mozgu pri krýs, čo je možné zistiť pomocou nasledujúceho postupu. Malý mozog krýs Wistar starý 8 až 14 dní sa rýchle odstráni a umiestni do Krebs/hydrogénuhličitanového tlmiaceho roztoku s teplotou 4 °C a s pH 7,4, pričom potom sa rozkúskuje na časti 0,5 milimetrov x 0,5 milimetrov s použitím prístroja na rozrezávanie tkaniva Mcllvain (The Nickle Laboratory Enginnering Co„ Comsahll, Surrey, Veľká Británia). Takto získané kúsky malého mozgu sa prevedú do 100 mililitrov Krebs/hydrogénuhličitanového tlmiaceho roztoku s teplotou 37 °C, ktorý je kontinuálne doplňovaný zmesou O₂/CO₂ v pomere 95 : 5. Kúsky malého mozgu sa inkubujú týmto spôsobom počas deväťdesiatich minút s tromi zmenami tlmiaceho roztoku. Tento tlmiaci roztok sa potom dekantuje, tkanivo sa odstredí (počas 1 minúty pri otáčkach 3200 za minútu, a takto získané tkanivo sa potom opätovne suspenduje v 20 mililitroch Krebs/hydrogénuhličitanového tlmiaceho roztoku. Potom sa odstráni 250 μΐ alikvotný podiel (približne 2 miligramy) a tento podiel sa umiestni do 1,5 mililitrovej mikroštrbinovej trubice. Do tejto trubice sa potom pridá 10 μΐ testovanej zlúčeniny zo zásobného roztoku, pričom po inkubačnej perióde 10 minút nasleduje prídavok 10 μΐ 2,5 mM roztoku NMDA s cieľom začať reakciu. Konečná koncentrácia NMDA je 100 μΜ. Do kontrolných vzoriek nebola pridávaná NMDA. Tieto uvedené trubice boli potom inkubované počas jednej minúty pri teplote 37 °C v kúpeli s premiešavanou vodou, pričom potom bolo pridané 750 μΐ 50 mM Tris-Cl, 5mM EDTA roztoku s cieľom zastaviť reakciu. Tieto trubice boli potom okamžite umiestnené do vriacej vody, resp. do kúpeľa s vriacou vodou, kde boli ponechané počas piatich minút. Na obsahy týchto trubíc bolo pôsobené ultrazvukom počas 15 sekúnd s použitím jednotky s ultrazvukovou sondou, ktorá bola nastavená na tretí stupeň výkonovej hladiny. Potom bolo oddelené 10 mikrolitrov, pričom pri tomto podielu bol stanovený obsah proteínov metódou podľa Lowryho, pozri Anál. Biochem. 100: 201 až 220 (1979). Tieto trubice boli potom odstreďované (počas 5 minút, 10 000 xg), potom bolo 100 μΐ kvapaliny nad usadeninou oddelené a v tomto podiele bola stanovená hladina cyklického GMP (cGMP), pričom bola použitá metóda podľa cGMP-RIA-testu, ktorú prikladá výrobca prístroja, na ktorom tento test bol vykonaný, to znamená New England Nuclear (Boston, Massachussetts). Hodnoty sú uvedené v pmóloch cGMP vzniknutých na miligram proteinu. Touto metódou je teda možné stanoviť schopnosť blokovať excitačné receptory aminokyselín.

Nežiaducu hypotenzívnu účinnosť je možné rovnako stanoviť metódami, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad metóda podľa Carrona a kol., pozri uvedený odkaz.

Táto uvedená selektívna neuroprotektívna antiischemická účinnosť a schopnosť blokovať excitačné receptory aminokyselín v uvedených zlúčeninách podľa vynálezu predstavuje cenné vlastnosti, ktoré je možné využiť pri liečení infarktu, traumatického poškodenia mozgu a degeneratívnych CNS porúch (porúch v centrálnom nervovom systéme), ako sú napríklad Alzheimerova choroba, senilná demencia Alzheimerovho typu, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba. Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné použiť na vyššie uvedené účely, pričom je významné rovnako to, že pri ich použití nedochádza k súčasnému nežiaducemu poklesu tlaku krvi.

Pri systematickom liečení uvedených ochorení s použitím neuroprotektívnych množstiev zlúčenín všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) sa dávka týchto zlúčenín podľa vynálezu obvykle pohybuje v rozmedzí od asi 0,02 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti na deň do asi 10 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti na deň (to znamená 1 až 500 miligramov za deň pri typickom príklade človeka vážiaceho 50 kilogramov) vo forme jednej alebo rozdelených dávok, čo nezávisí od spôsobu podania týchto zlúčenín. Rozumie sa ako samozrejmé, že podľa konkrétnej špecifickej zlúčeniny a podľa presnej povahy liečeného ochorenia môžu byť použité dávky i mimo uvedeného rozmedzia, čo je nutné stanoviť ošetrujúcim lekárom. Pri výhodnom vyhotovení sa tieto dávky podávajú orálnym spôsobom.No ak pacient nie je schopný prehítať, alebo je toto orálne podávanie akýmkoľvek iným spôsobom sťažené, potom sa pri výhodnom vyhotovení používa parenterálne podávanie týchto zlúčenín podľa vynálezu (i. m., i. v.) alebo sa používa topické podávanie.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sa zvyčajne podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú prinajmenšom jednu účinnú látku, to znamená zlúčeninu podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III), spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, čo sú napríklad vehikulum alebo riedidlo. Tieto prostriedky sa obvykle pripravujú bežným spôsobom, pričom je možné použiť pevné alebo kvapalné vehikulum alebo rozpúšťadlo podľa vhodnej metódy určenej na podávanie týchto prostriedkov. Na orálne podávanie môžu byť tieto prostriedky vo forme tabliet, tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl, vo forme suspenzií, granúl, práškov a podobných iných prostriedkov. Na parenterálne podávanie je vhodné pripraviť vstrekovateľné roztoky alebo suspenzie, alebo iné podobné formy a na topické podávanie je možné vhodne použiť roztoky, pleťové prostriedky, masti, balzamy a iné podobné prostriedky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, tzv. 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolové analógy a odvodené deriváty, a ďalej postupy ich prípravy, budú ďalej ilustrované pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia. Tieto príklady, aj keď sú opísané detailne, nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.

Príklad 1

Postup prípravy 5-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidín)-propionyl]-2(lH,3H)-indolu.

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu boli 5-(2-chlórpropionyl)-2-(lH,3H)-indol (v množstve 2,5 gramov, čo zodpovedá 11,2 mmólu), ďalej 4-hydroxy-4-benzylpiperidín (v množstve 2,1 gramov, čo zodpovedá 11,2 mmolu) a trietylamín (v množstve 1,56 mililitrov, čo zodpovedá 11,2 mmólu) spojené v prostredí etanolu, a potom bola táto zmes zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu počas noci. Takto získaná reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu miestnosti a skoncentrovaná s použitím zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol potom rozdelený medzi etylester kyseliny octovej a vodu, pričom takto vzniknuté fázy boli oddelené. Získaná vodná vrstva bola potom extrahovaná s použitím etylesteru kyseliny octovej, a spojené organické fázy boli potom premyté soľankou, potom bol tento roztok sušený za pomoci síranu vápenatého a bol skoncentrovaný. Takto získaný surový produkt bol potom podrobený spracovaniu metódou okamžitej chromatografie v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1:1a najprv bol eluovaný nezreagovaný 5-(2-chlórpropionyl)-2(lH,3H)-indol. Kontinuálnou elúciou etylesterom kyseliny octovej bolo získaných 3,6 gramov produktu vo forme svetlohnedej peny. Tento produkt bol potom rekryštalizovaný zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu, pričom bolo získaných 1,23 gramov vyčisteného požadovaného produktu, uvedeného v záhlaví tohto príkladu. Menej čisté frakcie z kolóny a materské lúhy z rekryštalizácie boli potom podrobené opätovnému chromatografickému spracovaniu, ktoré bolo vykonané rovnakým spôsobom, ako je uvedené, pričom ako elučné činidlo bola najprv použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 1, a potom bola použitá rovnaká zmes v pomere 1:1. Frakcie produktu boli triturované pomocou éteru a hexánu, pričom týmto spôsobom bolo získaných ďalších 0,2 gramov produktu, takže celkový výťažok bol 1,43 gramov (čo je 34 %).

Teplota tavenia: 188-192 °C;

NMR 8,22 (s, 1 H),

7,99 (s, 1H),

6,89 (d, J = 8 Hz, 1H),

3,57 (s, 2H),

2,72-2,58 (m, 3H), 1,75-1,40 (m, 4H), 1,23-1,19 (m, 1H).

Analýza pre C₂₃H₂₍₎N₂O₃: vypočítané C = 72,99; H = 6,92; N = 7,40 %; nájdené C = 72,68; H = 6,77; N = 7,28%.

8,08 (d, J = 8 Hz, 2H),

7,31-7,13 (m, 5H),

4,03 (q, J = 6,8 Hz, 1H),

2,72 (s, 2H),

2,46 (deformované t, 1H),

1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H),

Príklad 2

Postup prípravy 5-[2S⁺-(4-benzyl-4-hydroxypiperidín)-lS⁺-hydroxypropyl]-2-( 1 H,3H)-indolu.

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu bol produkt pripravený postupom podľa príkladu 1 (v množstve 0,75 gramov, čo zodpovedá 1,98 mmólu), rozpustený v 50 mililitroch horúceho etanolu, a potom bola táto zmes voľne ochladená. Takto získaný roztok bol potom pridaný počas intervalu 1 až 2 minúty do suspenzie borohydridu sodného (v množstve 0,113 gramov, čo zodpovedá 2,98 mmólu) v etanole (v množstve 50 mililitrov), pričom bolo vykonané prepláchnutie tejto zmesi 25 mililitrami etanolu. Potom takto získaná reakčná zmes bola miešaná počas noci. Do takto vzniknutej reakčnej zmesi sa pridala voda (v množstve 2 mililitre), a použité rozpúšťadlo sa potom odstránilo za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok bol ďalej rozdelený medzi etylester kyseliny octovej a vodu. Potom bolo pridané malé množstvo ditioničitanu k celkovému podielu vodných preplachových podielov s cieľom zabrániť oxidácii produktu vzduchom. Získaná organická vrstva bola oddelená, potom bola premytá vodou a soľankou. Potom bol tento podiel sušený za pomoci síranu vápenatého a skoncentrovaný na bielu pevnú látku. Táto pevná látka bola podrobená rekryštalizácii z etanolu, pričom sa získalo 0,24 gramov produktu. Materský lúh bol podrobený spracovaniu okamžitou chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bol použitý etylester kyseliny octovej a týmto spôsobom bolo získaných ďalších 0,19 gramov produktu, takže celkový výťažok bol 0,43 gramov, čo zodpovedá 57 %.

Teplota tavenia: 228 - 229 °C;

NMR 7,66 (br s, 1H), 7,31 - 7,10 (m,7H),

6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 10 Hz),

3,49 (s, 2H), 2,84 (dt, J=2,5,11 Hz, 1H),

2,76 (s, 2H), 2,65 - 2,40 (m, 4H)

1,86- 1,50 (m, 5H), 1,15 (s, 1 H),

0,76 (d, J = 6,5 Hz,3H);

Analýza pre C₂₃H₂₆N₂O₃:

vypočítané C = 72,61, H = 7,42, N = 7,36 % nájdené C = 73,04, H = 7,50, N = 7,35%.

IR1679,1605,1375,1289,1260,1169, 1126,994.

FAB HRMS pre C₂₉H₃₁N₂O₄S (MH⁺): vypočítané: 503.2006 ;

nájdené m/1: 503.2023.

Príklad 3

Postup prípravy 5-[2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-lS⁺-hydroxypropyl]-2-( 1 H,3H)-indolu.

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1 a 2, pričom sa 4-hydroxy-4-fenylpiperidín previedol na uvedený produkt s celkovým výťažkom 38 %. Takto získaný produkt sa potom prečistil metódou okamžitej chromatografie na silikagéli, a potom bol triturovaný s použitím etylesteru kyseliny octovej.

Teplota tavenia: 216-218 °C;

NMR 7,51 (d, J = 9 Hz, 3H mal NR protón v tomto zázname), 736 (t, J=7,5 Hz: 2H). 734((ϋ,Ι=13,7,5Ηζ2Η\

7,17 (dd, J = 1,2,7,5 Hz, 1H),6,78 (d, J = 8Hz, IH),

4,22 (d, J =10 Hz, IH),

3,08 (dt, J = 2,11 Hz, IH),

2,24-1,98 (m, 2H),

1,49 (s, IH), Analýza pre C₂₂H₂₆N₂O₃:

3,51 (s,2H),

2,7-2,48 (m, 5H),

1,83-1,70 (br, d, 2H),

0,82 (d, J = 7 Hz, 3H),

Vypočítané: nájdené

C = 72,11,

C = 72,23,

H = 7,15,

H = 7,30,

N = 7,64 %

N = 7,30 %.

Príklad 4

Postup prípravy 5-[2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-lS⁺-hydroxypropyl]-3-metyl-2-(ÍH,3H)-indolu.

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1 a 2, pričom sa 5-(2-chlórpropionyl)-3-metyl-2-(lH,3H)-indol a 4-hydroxy-4-fenylpiperidín previedol na požadovanú zlúčeninu uvedenú v záhlaví tohto príkladu vo výťažku 24 %. Teplota tavenia: 219 - 220 °C (z etylacetátu).

Príklad 5

Postup prípravy 5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-propionyl]-1 -(p-toluénsulfony 1) indolu.

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu sa 5-(2-brómpropionyl)-l-(p-toluénsulfonyl)indol (v množstve 1,67 gramov, čo zodpovedá 3,37 mmolu, s čistotou 83 %) rozpustil v horúcom etanole (v množstve 100 mililitrov) a potom bol pridaný 4-hydroxy-4-fenylpiperidín (v množstve 0,6 gramov, čo zodpovedá 3,39 mmolu) a trictylamín (v množstve 0,94 mililitrov, čo zodpovedá 6,74 mmolu). Táto zmes sa potom zahrievala pod spätným chladičom počas noci. Takto získaná reakčná zmes sa ochladila a skoncenPríklad 6

Postup prípravy 5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)propionylj-indolu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu bol produkt pripravený postupom podľa predchádzajúceho príkladu (v množstve 1,3 gramov, čo zodpovedá 2,75 mmolu) rozpustený v metanole (v množstve 50 mililitrov), pričom potom bol pridaný hydroxid draselný (v množstve 0,324 gramov, čo zodpovedá 5,79 mmolu) vo forme jednorázového prídavku. Takto pripravená reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín, pričom v ďalšej fáze bola ochladená a použité rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získal zvyšok, ktorý bol rozdelený medzi etylester kyseliny octovej a vodu. Takto vzniknuté fázy boli oddelené a získaná vodná vrstva bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej. Získané spojené organické vrstvy boli premyté soľankou, vysušené pomocou síranu vápenatého a skoncentrované. Takto vzniknutý zvyšok sa potom spracoval okamžitou chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Týmto spôsobom sa získalo 0,719 gramov požadovaného produktu uvedeného v názve tohto príkladu vo forme pevnej sklovitej látky (výťažok bol 75 %). Teplota tavenia: 60 - 70 °C ;

NMR 8,52 (s, IH), 8,49 (br s, 1 H),

8,00 (dd, J-1,5, 8,5 Hz, IH), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,35-7,21 (m,4H), 4,30 (q, J = 6,5 Hz, IH), 2,66 (t, J = 9,5 Hz, IH), 1,77-1,65 (m, 2H),

IR (CHClj) 3470, 2924, 1673, 1276, 1224, 1115.

FAB HRMS pre C₂₂H_2SN₂O₄: vypočítané (MH⁺): 349.1918 nájdené m/e . 349.1930.

6,67 (s, IH),

2,89-2,85 (m, 3H),

2,23-2,07 (m, 2H),

1,38 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1613, 1412, 1348, 1323, trovala, a potom sa previedla priamo na spracovanie okamžitou chromatografickou metódou na silikagéli. Ako elučné činidlo sa použila zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 3, pričom sa odstránilo 0,1 gramu nebrómovaného ketónu. Pri pokračujúcej elúcii, ktorá sa vykonávala potom zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 1, sa získalo 1,47 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v záhlaví tohto príkladu vo forme sklovitej oranžovej pevnej látky (výťažok 87 %).

NMR 8,34 (s, 1 H),

8,00 (d, J = 8,5 Hz, IH),

7,61 (d, J = 3,5 Hz, IH), 7,33-7,29 (m, 2H),

6,72 (d, J = 3,5 Hz, IH),

2,88-2,84 (m,2H),

2,32 (s,3H),

2,05 -1,97 (m,ÍH),

1,59- 1,54 (m, IH),

8,09 (d,J = 9 Hz, IH),

7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H),

7,45 (d, J = 9Hz,2H),

7,24 - 7,21 (m, 4H),

4,18 (q, J = 7 Hz, IH),

2,73 - 2,62 (m, 2H),

2,18-2,06(m, IH), 1,77-1,66 (m, IH),

1,31 (d, J = 7Hz, 3H),

Príklad 7

Postup prípravy 5-[2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-lS-hydroxypropyljindolu.

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu sa produkt pripravený podľa predchádzajúceho príkladu redukoval, pričom sa táto redukcia vykonala rovnakým spôsobom, ako je to uvedené v postupe podľa príkladu 2. Požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto príkladu sa získala týmto spôsobom vo forme bielej pevnej látky v podobe vaty (15 %-ný výťažok) po vykonaní chromatografického spracovania na silikagéli a po rekryštalizácii z etanolu. Teplota tavenia: 220,5 - 221 °C ;

NMR 8,16 (br s, 1 H) 7,63 (s, 1 H),

7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H),

7,30-7,19 (m, 3H), 6,53 (s, 1 H),

4,39 (d, J = 10 Hz, IH), 3,08 (dt, J = 2,11,5 Hz, IH), 2,90-2,62 (m, 4H) 2,35-2,10 (m, 2H),

1,90 - 1,80 (m, 2H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H),

IR(CHC1₃): 3475, 2922, 1731, 1376, 1250, 1201, 1038. Analýza pre C22H26N2O2: vypočítané C = 75,40, H = 7,48, N = 7,99 % nájdené C = 74,99, H = 7,47, N = 7,91 %.

Príklad 8

Postup prípravy 5-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidíno)ace6

SK 280833 Β6 tyl]-2-(lH,3H)-indolu.

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu sa zmes obsahujúca 5-(chlóracetyl)-2-(lH,3H)-indol (v množstve 2,05 gramov, čo zodpovedá 9,78 mmolu), 4-hydroxy-4-benzyl-piperidín (v množstve 1,87 gramov, čo zodpovedá 9,78 mmolu), uhličitan draselný (v množstve 2,97 gramov, čo zodpovedá 21,49 mmolu) a jodid draselný (v množstve 0,08 gramov, čo zodpovedá 0,48 mmolu) v acetonitrile (v množstve 200 mililitrov) zahrievala pod spätným chladičom počas noci pri teplote varu. Takto získaná reakčná zmes sa potom ochladila a prefiltrovala cez celitovú vrstvu. Filtrát sa skoncentroval za vzniku oranžovej peny, a táto látka sa potom spracovala okamžitou chromatografickou metódou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použil etylester kyseliny octovej. Týmto spôsobom sa pripravilo 0,79 gramov olejovej žltej pevnej látky.

NMR 9,41 (br,s,lH),

7,86 (s, 1H),

6,90 (d, J = 8 Hz, 1H),

3,52 (s, 2H),

2,43 (t, J =10,5 Hz, 2H),

1,50 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,36 (br s, 1H). IR(KBr): 2920,2815, 1710, 1685, 1615, 1240, 1115. FAB HRMS pre C₂₂H₂₅N₂O₃ (MH⁺): vypočítané: 365.1867 pozorované m/e: 365.1883.

7,91 (d, J = 8 Hz, 1H),

7,28-7,14 (m, 5H),

3,76 (s, 2H),

2,78 - 2,73 (m, 4H),

1,86- 1,76 (m, 2H),

Príklad 9

Postup prípravy 5-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidíno)-l-hydroxyetyl]-2-(lH,3H)-indolu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo tak, že produkt, ktorý sa pripravil podľa predchádzajúceho príkladu, bol redukovaný, pričom sa použil rovnaký spôsob ako v príklade 2. Takto získaný produkt sa potom prečistil metódou okamžitej chromatografie, a potom sa rekryštalizoval z etylesteru kyseliny octovej. Takto sa získal produkt uvedený v záhlaví tohto príkladu vo forme žltohnedej pevnej látky s 18 % výťažkom.

Teplota tavenia: 168,5 - 169,: NMR 8,40 (br s, 1H),

6,80 (d, J = 8 Hz, 1H),

3,50 (s, 2H),

2,77 (s, 2H), 1,83-1,67 (m, 2H),

1,27 (br s, 1H),

7,35-7,17 (m, 7H),

4,66 (dd, J = 3,5, ΙΟΗζ,ΙΗ),

2,89 (br d, J = 11 Hz, 1H),

2,68 - 2,33 (m, 6H),

1,59- 1,52 (m, 2H),

IR(KBr): 3420, 3170, 2945, 2820, 1705, 1625, 1490, 1320, 1115, 830, 707.

FAB MRMS pre C₂₂H₂₇N₂O₃ (MH⁺) vypočítané: 367.2023 nájdené m/e: 367.2061.

Príklad 10

Postup prípravy 5-[2-(4-hydyroxy-4-fenylpiperidíno)-l-hydroxyetyl]-2-( 1 H,3H)-indolu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príkladoch 8 a 2, pričom sa

4-hydroxy-4-fenylpiperidín previedol na požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohto príkladu. Po vyhotovení okamžitej chromatografickej metódy a po opakovanej rekryštalizácii zmesou metylénchloridu a éteru sa tento produkt získal s 5 %-ným výťažkom.

Teplota tavenia: 192 - 194 °C, [R (KBr): 3410, 3180, 2930, 2825,1715,1490, 705. Analýza pre C₂₁H₂₄N₂O₃.0,5 H₂O:

vypočítané C = 69,79, H = 6,97, N = 7,75 % nájdené C = 69,77, H = 6,52, N = 7,60 %.

Príklad 11

Postup prípravy 6-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-1-hydroxyetyl]-2-(3H)-benzoxazolónu,

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príkladoch 8 a 2, pričom podľa tohto vykonania sa 6-(2-chlóracetyl)-2(lH)-benzoxazolon a 4-hydroxy-4-fenyl-piperidín priviedli na požadovanú zlúčeninu, ktorá je uvedená v záhlaví tohto príkladu. Po rekryštalizácii so zmesou etanolu a éteru bol tento produkt získaný s 25 %-ným výťažkom.

Teplota tavenia: 175 - 177 °C, NMR (metanol-d₄)

7,35-7,29 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H),

7,51 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 2H),

7,24-7,19 (m, 2H),

4,94 - 4,90 (m, 1H prešiel na dd J = 3,

8,5 Hz s preplachom

D₂O),

2,80 - 2,57 (m, 4H),

2,96 - 2,90 (m, 2H),;

2,19 (dq, J = 4,5,13 Hz, 2H),1,74 (br, d, J = 14,5

Hz, 2H).

IR (KBr): 3320, 3115, 2920, 2830, 1785, 1750.

Príklad 12

Postup prípravy 5-[2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-lS⁺-hydroxypropyl)-3,4-dihydro-2-(lH)-chinolónu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo tak, že sa použil rovnaký spôsob ako v príkladoch 1 a 2 a 5-(2-chlórpropionyl)-3,4-dihydro-2-(lH)-chinolón a.4-hydroxy-4-fenylpiperidín boli prevedené na požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohto príkladu vo forme bielej pevnej látky. Po spracovaní okamžitou chromatografickou metódou a po rekryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej bol tento produkt získaný s 28 %-ným výťažkom. Teplotatavenia 218-219 °C,

7,92 (s, 1 H),	7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H),
7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H),	7,28 (t čiastočne nejasné, prekryté NMR rozpúšťadlovým pikomj = 7 Ηζ,ΙΗ),
7,20 (s, 1H),	7,14 (d, J = 8 Hz, 1H),
5,70 (d, J = 8 Hz. 1H),	5,27 (br s, 1H),
4,22 (d, J = ΙΟΗζ,ΙΗ),	3,09 (t, J = 11 Hz, 1H),
2,96 (t, J = 7 Hz, 2H),	2,73 - 2,58 (m, 6H),
2,32-2,05 (m, 2H),	1,86 (br d, J = 14 Hz, 2H),
1,57 (s, 1H),	0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Analýza pre C₂₃H₂₈N₂O₃:

vypočítané C = 72,60, H = 7,42, N = 7,36 % nájdené C = 72,16, H = 7,34, N = 7,29%.

Príklad 13

Postup prípravy 5-[2S⁺-(3-(4-chlórfenyltio)-8-azabicyklo-[3.2.1 ]-okt-8-y 1)-1 S⁺-hydroxypropyl]-2-( 1 H,3H)-indolu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1 a 2, pričom 3-(4-chlórfenyltio)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán sa previedol na požadovanú zlúčeninu uvedenú v záhlaví tohto príkladu, ktorá sa po triturovaní s použitím éteru získala s výťažkom 7 %. Tento produkt sa získal vo forme zmesi so zodpovedajúcim 1R⁺, 2S⁺ - izomérom,

Teplota tavenia: 146- 158 °C.

Príklad 14

Postup prípravy 6-[2S⁺-(3-fenyltio-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-8-yl)-lS⁺-hydroxypropyl]-3,4-dihydro-2-(lH)-chinolónu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1 a 2, pričom sa 6-(2-chlórpropionyl)-3,4-dihydro-2-(H)-chinolón a 3-fenyltio-8-azabicyklo[3.2.1] oktán previedli na zodpovedajúcu požadovanú zlúčeninu uvedenú v záhlaví tohto príkladu, pričom požadovaný produkt sa podľa tohto vykonania získal s 15 %-ným výťažkom.

Teplota tavenia: 144 - 145 °C (z etylacetátu).

Príklad 15

Postup prípravy 5-chlór-6-[2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-lS⁺-hydroxypropyl]-2-(3H)-benzoxazolónu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1 a 2, pričom sa

5-chlór-6-(2-chlór-propionyl)-2-(lH)-benzoxazolón a 4-hydroxy-4-fenylpiperidín previedli na požadovanú uvedenú zlúčeninu, pričom sa tento produkt získal s výťažkom 79 %.

Teplota tavenia: 198 - 199 °C (z etanolu).

Príklad 16

Postup prípravy 5-[2S⁺-(3-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]-okt-8-yl)-1 S⁺-hydroxypropyl]-2-( lH,3H)-indolu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príkladoch 1 a 2 , pričom sa 3-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán previedol na požadovanú zlúčeninu uvedenú v záhlaví tohto príkladu.

Príklad 17

Postup prípravy 5-[2S⁺-(3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-8-yl)-lS⁺-hydroxypropyl]-2-(lH,3H)-indolu.

3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3.2.1]oktán previedol na požadovanú zlúčeninu uvedenú v záhlaví tohto príkladu.

Príklad 18

Postup optického rozštiepenia 5-[2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiper idí n) -1 S⁺-hydroxypropyl] -2-( 1 H,3H)-indolu.

Metóda A:

Pri vykonaní postupu podľa tohto spôsobu sa zmes obsahujúca (+)-gáforsulfónovú kyselinu (v množstve 232 miligramov, čo zodpovedá 1 mmolu) a produkt získaný postupom podľa príkladu 3 (v množstve 366 miligramov, čo zodpovedá 1 mmolu) zmiešala v 25 mililitroch etanolu. Pri vykonaní tohto postupu vznikol predtým, než sa začala z tohto roztoku zrážať soľ, číry homogénny roztok. Potom sa táto zmes nechala stáť pri teplote prostredia počas noci. Získaná soľ sa oddelila, opláchla etanolom a nakoniec sa vysušila prúdom dusíka. Týmto spôsobom sa získalo 460 miligramov soli ružového zafarbenia, pričom tento produkt sa ďalej rekryštalizoval etanolom štyrikrát. Získal sa výsledný produkt s výťažkom 260 miligramov.

Teplota tavenia: 241 -242,5 °C, [a]Na = +19,0 ⁰ (c = 0,295 , metanol), čo naznačovalo, že tento produkt bol iba čiastočne rozštiepený.

Metóda B:

Pri vykonaní postupu podľa tohto spôsobu bol k zmesi obsahujúcej CH₂C1₂ (v množstve 25 mililitrov) a dimetyl formamid DMF (v množstve 1 mililiter) pridaný produkt pripravený postupom podľa príkladu 3 (v množstve 0,366 gramov, čo zodpovedá 1 mmolu), ďalej dicyklohexylkarbodiimid (v množstve 0,226 gramov, čo zodpovedá 1,1 mmolu), 1-hydroxybenzotriazol (v množstve 0,148 gramov, čo zodpovedá 1,1 mmolu), 4-dimetylaminopyridín (v množstve 0,134 gramov, čo zodpovedá 1,1 mmolu) a N-terc.-butyloxykarbonyl-L-alanín (v množstve 0,189 gramov, čo zodpovedá 1 mmolu). Takto získaná zmes bola potom premiešavaná pod atmosférou dusíka počas noci. Týmto spôsobom bol získaný homogénny roztok, ktorý bol ďalej zriedený etylesterom kyseliny octovej (v množstve 25 mililitrov), a potom bola táto zmes prefiltrovaná cez celitovú vrstvu s cieľom odstrániť dicyklohexylmočovinu. Týmto spôsobom bol získaný filtrát, ktorý bol skoncentrovaný a tento filtrát sa vložil do etylesteru kyseliny octovej (v množstve 150 mililitrov). Druhou filtráciou bol odstránený ďalší podiel stále ešte prítomného močivinového vedľajšieho produktu. Takto získaný filtrát sa potom premyl vodným roztokom hydrogcnuhličitanu sodného, potom vodou, ďalej 1 N vodným roztokom chloridu lítneho LiCl, a potom soľankou. Takto získaná organická fáza bola potom sušená za pomoci síranu vápenatého a neskôr bolo vykonané skoncentrovanie, pričom sa získala olejová pena. Táto pena sa spracovala metódou okamžitej chromatografie vykonávanou v kolóne naplnenej silikagélom (kolóna mala rozmery 5x10 centimetrov a bola naplnená zmesou 50 % etylesteru kyseliny octovej a hexánu), pričom po eluovaní zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu s koncentráciou 75 % hmotnostných bolo najprv získané 0,1 gramu takmer čistého diastereomérneho alanínového aduktu. Ďalším spracovaním bolo získaných 0,2 gramu zmesi diastereomérov a nakoniec bolo získaných 0,1 gramu čiastočne obohatenej vzorky ďalších diastereomérov. Uvedený podiel 0,2 gramu uvedenej vzorky bol potom opäť podrobený chromatografickému spracovaniu, ktoré bolo vykonané rovnakým spôsobom, ako je uvedené, pričom týmto spôsobom bolo získaných ďalších 0,06 gramu prvého čistého diastereoméru. Takto získaný spojený podiel, to znamená 0,16 gramu produktu, bol potom podrobený rekryštalizovaniu zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu, pričom bolo získaných 0,094 gramu požadovaného aduktu vo forme bielej pevnej látky.

Teplota tavenia: 189-190 °C, NMR (CDC1₃):

7,48(dd,J=l,5,8Hz,2H)	7,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
7,34-7,18 (m, 3H)	6,83 (d, J = = 8Hz, 1H),
5,76 (d, J =10 Hz, 1H),	5,19 (br d, J = = 7Hz,lH),
4,37 (br t, J = 7 Hz, 1H),	3,54 (s, 2H),
3,06-2,90 (m, 2H),	2,84 - 2,52 (m, 3H),
2,16-1,88 (m, 2H)	1,82 - 1,69 (m, 2H),
1,52 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 7 Hz, 3 H).	1,40 (s, 9H),

[a]_D = +69,5° (c = 0,295 v metanole).

Analýza pre C₃₀H₃9N₃O₆: vypočítané C = 67,02, H = 7,31, N = 7,82, nájdené C = 66,92, H = 7,46, N = 7,80.

Takto získaný t-boc-alanínový adukt (v množstve 0,047 gramu, čo zodpovedá 0,087 mmolu) bol potom rozpustený v 9 mililitroch 0,32 N roztoku metoxidu sodného (v množstve 0,15 gramu sodíka rozpusteného v 20 mililitroch metanolu). Takto získaná zmes bola potom premiešavaná po

SK 280833 Β6 čas 2 hodín, a potom sa použité rozpúšťadlo odstránilo pri teplote okolia s použitím vákua. Týmto spôsobom sa získal zvyšok, ktorý bol vložený do etylesteru kyseliny octovej a táto zmes bola extrahovaná vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom soľankou. Takto získaná organická fáza sa vysušila síranom vápenatým a skoncentrovala. Surový produkt sa ďalej spracoval metódou okamžitej chromatografíe v kolóne naplnenej silikagélom (s rozmermi 2,5 x 5 centimetrov). Po prepláchnutí tejto kolóny 50 %-nou zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu bol celkom rozštiepený pravotočivý produkt eluovaný etylesterom kyseliny octovej, pričom bolo získaných 0,011 gramu produktu (výťažok 34 %);

[a]_D = + 45,3 ° (c = 0,19 v metanole).

Opačný enantiomér bol pripravený podobným spôsobom zN-terc.-butyloxykarbonyl-D-alanínu, no pri adičnej reakcii bol podľa tohto spôsobu použitý karbonyldiimidazol. Tento karbonyldiimidazol (v množstve 0,42 gramu, čo zodpovedá 2 mmolom) bol pridaný vo forme jednorázového prídavku do miešaného roztoku N-terc.-butyloxykarbonyl-D-alanínu (v množstve 0,76 gramu, čo zodpovedá 2 mmolom) v metylénchloride (v množstve 80 mililitrov). Takto získaná zmes bola premiešavaná počas 1 hodiny, potom bol pridaný produkt získaný postupom v príklade 3 (v množstve 0,366 gramu, čo zodpovedá 1 mmolu) a táto látka bola rovnako pridaná vo forme jednorázového prídavku. Získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná počas noci. Táto zmes bola ďalej zriedená metylénchloridom, a potom bola extrahovaná vodným roztokom hydrogénuličitanu sodného. Týmto spôsobom sa získala organická fáza, ktorá sa vysušila, skoncentrovala a získaný zvyšok sa podrobil spracovaniu okamžitou chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom (rozmer kolóny 5x18 centimetrov). Ako elučné činidlo sa použila zmes etylesteru kyseliny octovej v hexáne s koncentráciou 25 % hmotnostných, pričom potom nasledovala elúcia zmesi etylesteru kyseliny octovej v hexáne s koncentráciou 50 % hmotnostných. Týmto spôsobom sa získalo 0,13 gramu požadovaného diastereoméru, ktorý bol potom v ďalšom postupe rekryštalizovaný zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu, a tak sa získalo 0,077 gramu vyčistenej látky. Teplota tavenia: 187-188 °C, [ct]_D = -64,1 ⁰ (c = 0,17 v metanole).

Takto získaný produkt sa potom hydrolyzoval metanolickým metoxidom sodným, čo sa vykonalo rovnakým spôsobom, ako je uvedené, pričom týmto spôsobom sa získal požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohto príkladu s výťažkom 85 %.

[a]_D = -40,5 ° (c = 0,21 v metanole).

Pri pokračujúcom eluovaní podľa uvedenej okamžitej chromatografie boli získané ďalšie diastereoméry, ktoré boli kontaminované týmto prvým produktom.

Príklad 19

Postup prípravy 7-fluór-5-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-propionyl]-2-(lH,3H)-indolu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu sa zmes obsahujúca 7-fluór-5-(2-chIórpropionyl)-2-(lH,3H)-indol (v množstve 1,0 gram, čo zodpovedá 4,14 gramov), ďalej 4-hydroxy-4-fenylpiperidín (v množstve 0,74 gramu, čo zodpovedá 4,17 mmolu) a trietylamín (v množstve 1,2 mililitra, čo zodpovedá 8,6 mmolu) v bezvodom dimetylformamide, zahrievala pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 70 do 90 °C počas 3 hodín. Takto získaná zmes sa potom naliala do 1 N vodného roztoku chloridu lítneho LiCl a tá sa ďalej extrahovala dvoma podielmi etylesteru kyseliny octovej. Týmto spôsobom sa získali organické fázy, ktoré

7,90 (d, J = 11,6 Hz, 1 H),

7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H),

4,25 (q, J = 6,6 Hz, 1H),

2,88 - 2,63 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H),

1,77-1,49 (m, 3H), sa spojili, a tento spojený podiel sa potom premyl IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a nakoniec soľankou. Získaná organická fáza sa potom vysušila síranom horečnatým, potom bola prefiltrovaná a skoncentrovaná, pričom sa získalo 1,6 gramu červeno sfarbenej pevnej látky. Takto získaný surový produkt bol potom prečistený metódou okamžitej chromatografíe v kolóne naplnenej silikagélom (kolóna mala rozmery 5x10 centimetrov, pričom ako elučné činidlo sa použila zmes etylesteru kyseliny octovej v hexáne s koncentráciou 50 % hmotnostných) a týmto postupom sa získalo 0,58 gramu požadovaného produktu. Tento produkt sa ďalej prečistil rekryštalizáciou so zmesi acetonitrilu a éteru. Týmto spôsobom bolo získaných 0,2 gramu mierne žltej pevnej látky. Teplota tavenia: 197 - 199,5 °C, NMR(DMSO-d₆):

11,25 (s, 1H),

7,82 (s, III),

7,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H),

4.76 (s, 1H),

3.76 (s, 2H),

2,60-2,55 (m, 1H),

1,88 (dt, J= 12,2,4,3 Hz, 1H),

1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Materské lúhy boli potom podrobené opätovne chromatografickému spracovaniu, pričom týmto spôsobom bolo získaných ďalších 0,15 gramu produktu, takže celkový výťažok bol 0,35 gramu (čo znamená 22 %).

Analýza pre C₂2H₂₃FN₂O₃: vypočítané C = 69,09, H = 6,06, N = 7,32, nájdené C = 68,36, H = 5,85, N = 7,31.

Príklad 20

Postup prípravy 7-fluór-5-[2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-1 S⁺-hydoxypropyl]-2-( 1 H,3H)-indolu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto príkladu bol borohydrid sodný (v množstve 0,033 gramu, čo zodpovedá 0,872 mmolu) rozpustený v absolútnom etanole (v množstve 3 mililitre), a potom bol k tomuto roztoku pridaný kctónový produkt, získaný postupom podľa uvedeného príkladu (v množstve 0,3 gramu, čo zodpovedá 0,78 mmolu), pričom táto látka bola pridaná vo forme jednorázového prídavku ako pevná látka. Takto získaná reakčná zmes bola ďalej zriedená 10 mililitrami etanolu. Potom bola táto zmes premiešavaná pod atmosférou dusíka počas 2 hodín. Zvyškový hydrid bol rýchle ochladený vodou, a takto získaná zmes bola potom skoncentrovaná. Týmto spôsobom bol získaný zvyšok, ktorý bol rozdelený medzi etylester kyseliny octovej a vodu. Takto získané fázy boli oddelené, a organická vrstva bola potom premytá soľankou. Potom bol tento podiel usušený síranom horečnatým a skoncentrovaný, čím vznikla pevná sklovitá látka. Táto pevná sklovitá látka bola potom spracovaná okamžitou chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom (kolóna mala rozmery 2,5 x 10 centimetrov). Na elúciu bola najprv použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu s koncentráciou 50 % hmotnostných, a potom bol použitý 100 %-ný etylester kyseliny octovej, pričom týmto postupom bolo získaných 0,2 gramu pevnej bielej látky. Ďalšie čistenie bolo vykonané rekryštalizáciou tejto látky zo zmesi acetonitrilu a etylesteru kyseliny octovej, pričom týmto spôsobom bolo získaných 0,1 gramu produktu vo forme bieleho pevného prášku (výťažok 33 %).

Teplota tavenia: 225 - 227 °C ;

NMR (DMSO-d₆):

10,83 (br s, 1H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 2H),

7,33 (t, J-7,6 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1H),

7,07 (ζ J = 5,3 Hz, 2H), 5,09 (br s, 1H),

4,82 (s, 1 H), 4,26 (d, J = 9,3 Hz, 1 H),

3,56 (s, 2H), 2,97 (ζ J = 10,6 Hz, 1H)

2,6-2,56 (m, 4H), 2,12-1,92 (m, 2H),

1,63 (br d, J = 12,9 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Analýza pre C₂₂H₂₅FN₂O₃:

vypočítané C = 68,73, H = 6,55, N = 7,29, nájdené C = 68,53, H = 6,31, N = 7,13%.

Príklady 21-30

Pri vykonaní postupov podľa týchto príkladov sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcich príkladoch, pričom sa týmito metódami pripravili ďalšie nasledujúce zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu (v ďalej uvádzaných príkladoch je okrem názvu týchto zlúčenín uvedený i výťažok postupu v konečnom stupni, teplota tavenia a rozpúšťadlo, z ktorého bola táto zlúčenina izolovaná).

Príklad 21

6-[lS⁺-Hydroxy-2S⁺-(4-hydroxy-4-(4-metylfenyl)-piperidín)-propyl]-3,4-dihydro-2-( 1 H)-chinolón;

výťažok 4 %,

Teplota tavenia väčšia než 250 °C (etanol).

Príklad 22

6-Chlór-5-[ 1 S⁺-hydroxy-2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-propyl]-2-(lH,3H)-indol;

výťažok 1,7 %;

Teplota tavenia: 200 - 203 °C (éter).

Príklad 23 6-Chlór-5-[lS⁺-hydroxy-2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-propyl]-2(lH,3H)-indol;

výťažok 79 %;

Teplota tavenia: 198 - 199 °C (etanol).

Príklad 24

5-[lS⁺-Hydroxy-2S⁺-(3-fenyltio-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-8-yl)-propyl-2-( 1 H,3H)-indol;

výťažok 12 %;

Teplota tavenia: 159- 160 °C (etylacetát/acetonitril).

Príklad 25

5-[lR⁺-Hydroxy-2S⁺-(3-fenyltio-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-8-yl)propyl-2-( 1 H,8H)-indol;

výťažok 7 %;

Teplota tavenia: 211 -212 °C (etylacetát/acetonitril).

Príklad 26

7-Fluór-5-[lS⁺-hydroxy-2S⁺-(4-hydroxy-4-ťenylpiperidín)-propyl]-2-(lH,3H)-indol;

výťažok 33 %;

Teplota tavenia: 225 - 227 °C (etylacetát/acetonitril).

Príklad 27

4-Chlór-5-[lS⁺-hydroxy-2S'-(4-hydroxy-4-fcnylpiperidín)-propyl]-2-(lH,3H)-indol;

výťažok 31%;

Teplota tavenia: 231 -233 °C (etanol/éter).

Príklad 28

4-Chlór-5 - [ 1 R⁺-hydroxy-2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)-propyl]-2-(lH,3H)-indol;

výťažok 14 %;

Teplota tavenia: 213,5-218 “C (etanol/éter).

Príklad 29

5-[lS⁺-Hydroxy-2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)propyl]-7-metyl-2-(lH,3H)-indol;

výťažok 14 %;

Teplota tavenia: 227,5 - 230 °C (etanol/dimetylsulfoxid).

Príklad 30 5-[lS⁺-Hydroxy-2S⁺-(4-hydroxy-4-fenylpiperidín)propyl]-4-mctyl-2-(lH,3H)-indol;

výťažok 22 %;

Teplota tavenia: 241 -242 °C (etanol/dimetylsulfoxid).

Príprava 1

Postup prípravy 5-kyano-l-(p-toluénsulfonyl)indolu

Podľa tohto postupu prípravy bol hydrid sodný (v množstve 8,4 gramu, čo zodpovedá 210 mmolu) premývaný dvakrát hexánom, a potom bol suspendovaný vtetrahydrofuráne (v množstve 500 mililitrov). Potom bol do tejto reakčnej zmesi pridaný 5-kyanoindol (v množstve 20 gramov, čo zodpovedá 140 mmolom) v tetrahydrofúráne (v množstve 200 mililitrov), pričom tento prídavok bol vykonaný opatrným spôsobom po kvapkách. Takto získaná výsledná zmes bola premiešavaná pri teplote okolia 1 hodinu, a potom bol k tejto reakčnej zmesi pridaný p-toluénsulfonylchlorid (v množstve 26,7 gramov, čo zodpovedá 140 mmolom) v tetrahydrofúráne (v množstve 200 mililitrov). Takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 3 hodín, pričom potom bola do tejto reakčnej zmesi pridaná voda. Týmto spôsobom sa vytvorili jednotlivé fázy, ktoré boli oddelené, a vodná fáza bola potom extrahovaná dvakrát etylesterom kyseliny octovej. Týmto spôsobom boli získané organické fázy, ktoré boli spojené, a takto získaný spojený podiel bol potom premytý soľankou, potom bol sušený pomocou síranu vápenatého a nakoniec bol tento podiel skoncentrovaný. Získaný zvyšok bol potom rekryštalizovaný z éteru, pričom podľa tohto postupu bolo získaných 29,97 gramov požadovaného produktu uvedeného v záhlaví vo výťažku 72 %;

teplota tavenia: 129-131 °C

NMR 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1 Hz, IM), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H),

7,53 (m, 1 H), 7,23 (m, 2H),

6,68 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H),

IR(CHC1₃ roztok): 2225, 1597, 1453,1380,

1289, 1266, 1169,1138,

1123, 1089 (pás),990.

FSB HRMS (MH⁺): vypočítané pre C₁₆H|₃N₂O₂S 297.0669 nájdené m/e: 297.0685.

Príprava 2

Postup prípravy 5-propionyl-l-(p-toluénsulfonyl)indolu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto spôsobu bol produkt získaný postupom podľa predchádzajúcej prípravy (v množstve 11,4 gramu, čo zodpovedá 40 mmolom) rozpustený v suchom toluéne (v množstve 760 mililitrov), a potom bol tento roztok rýchle ochladený na teplotu 0 °C. Potom bol do tejto reakčnej zmesi pridávaný etylmagnéziumbromid (v množstve 14 mililitrov, čo zodpovedá 42 mmolov, roztok s koncentráciou 3 M) v 40 mililitroch suchého toluénu, pričom tento prídavok bol vykonaný opatrným spôsobom po kvapkách. Takto získaná zmes bola potom zahriata na teplotu 58 °C a pri tejto teplote bola udržovaná počas 24 hodín, pričom potom bola táto reakčná zmes ochladená, a potom bola rýchle pridaná voda (v množstve 60 mililitrov) s cieľom rýchleho schladenia a 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej (v množstve 60 mililitrov), pri

SK 280833 Β6 čom tento roztok bol potom premiešavaný počas 0,5 hodiny. Týmto spôsobom boli vytvorené vrstvy, ktoré boli oddelené, pričom vodná vrstva bola extrahovaná trikrát etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy boli rovnako spojené, pričom spojený podiel bol potom premytý soľankou, potom bol sušený síranom vápenatým, a potom bol tento roztok skoncentrovaný. Získaný zvyšok bol potom rekryštalizovaný z tylesteru kyseliny octovej, pričom týmto spôsobom bolo získaných 6,8 gramov požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohto vyhotovenia vo forme žltej pevnej látky.

Výťažok: 64 %, Teplota tavenia: 162-164 °C, NMR

8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),

7,94 (dd, J = 1,5,8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H),

7,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H),

6,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,02 (q, J = 7 Hz, 211),

2,33 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H).

Príprava 3

Postup prípravy 5-(2-brómpropionyl)-l(p-toluénsulfonyl)-indolu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto vyhotovenia bol produkt pripravený podľa predchádzajúcej prípravy (v množstve 2,0 gramy, čo zodpovedá 6,12 mmolu) rozpustený v chloroforme (v množstve 60 mililitrov), a potom bol tento roztok pridávaný po kvapkách do suspenzie bromidu meďnatého (v množstve 2,1 gramu, čo zodpovedá 9,4 mmolu) v etylesteri kyseliny octovej (v množstve 60 mililitrov). Takto získaná výsledná reakčná zmes bola potom zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu počas noci. Takto získaná reakčná zmes bola ochladená, a potom bola prefiltrovaná cez celitovú vrstvu, a potom bola táto reakčná zmes skoncentrovaná. Týmto spôsobom bol získaný zvyšok, ktorý bol rekryštalizovaný zmesou etylesteru kyseliny octovej a hexánu, pričom týmto spôsobom bolo získaných 1,70 gramov požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohto príkladu vo forme hnedej pevnej látky. Výťažok 69 %,

NMR analýza tohto produktu ukázala, že ide o zmes produktu a východiskového materiálu v pomere 83/17, pričom táto zmes bola použitá na adičnú reakciu bez ďalšieho čistenia.

NMR záznam produktu:

8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 - 7,91 (m, 2H),

7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,62 (d, J = 4 Hz, 1H),

7,24 - 7,19 (m, 2H), 6,73 (d, J =4 Hz, 1H),

5,31 (q, J =6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H),

1,87 (d, J = 6,5 z, 311).

Príprava 4

Postup prípravy o-metánsulfonyltropínu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto vyhotovenia bol tropín (v množstve 14,2 gramu, čo zodpovedá 100 mmolom) rozpustený v metylénchloride CH₂C1₂ (v množstve 210 mililitrov), a potom bol pridaný do tejto reakčnej zmesi trietylamín (v množstve 23 mililitrov, čo zodpovedá 160 mmolom). Potom bol do tejto reakčnej zmesi pridaný metánsulfonylchlorid (v množstve 9,3 mililitrov, čo zodpovedá 120 mmolom), pričom tento prídavok bol vykonaný rýchle po kvapkách, čo spôsobilo, že tento metylénchloridový roztok začal mierne vrieť s použitím spätného chladiča. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná počas jednej hodiny, potom bola táto zmes extrahovaná za pomoci chladného 0,5 polárneho roztoku hydroxidu sodného, potom bola vykonaná extrakcia vodou, a potom soľan kou, pričom potom bolo vykonané sušenie filtráciou cez papier na separáciu fáz, a potom skoncentrovanie. Týmto spôsobom bolo získaných 13,8 gramov požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohto príkladu vo forme žltej pevnej látky (výťažok 65 %).

NMR 4,88 (t, J = 5, 1 H),

2,94 (s, 3H),

2,20-2,10(m,2H),

3,10-3,05 (m,2H),

2,22 (s, 3H),

2,02- 1,88 (m, 6H).

Príprava 5

Postup prípravy 3-fenyltio-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu.

Pri vykonaní postupu podľa tejto prípravy bol hydrid sodný (vo forme suspenzie s koncentráciou 60 % v oleji, v množstve 2,77 gramov, čo zodpovedá 69 mmolom) premytý hcxánom (celkom 3x), a potom bol tento hydrid sodný suspendovaný v tetrahydrofuráne (v množstve 300 mililitrov). Potom bol do tejto zmesi pridaný tiofenol (v množstve 6,5 mililitrov, čo zodpovedá 63 mmolom) v tetrahydrofuráne (v množstve 25 mililitrov), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách v priebehu 5 minút. Takto vzniknutá mliečne biela suspenzia bola premiešavaná počas 10 minút, pričom sa z nej uvoľňoval vodík. Potom bol do tejto reakčnej zmesi pridaný 0-metánsulfonyltropín (v množstve 13,8 gramov, čo zodpovedá 63 mmolom) v 25 mililitroch tetrahydrofuránu, pričom tento prídavok bol vykonaný jednorázovo. Takto získaná reakčná zmes bola zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu rozpúšťadla počas noci. Potom bola táto reakčná zmes ochladená a prefiltrovaná cez kremelinu, pričom premývanie bolo vykonávané éterom. Takto získaný filtrát bol zriedený etylesterom kyseliny octovej, a potom bolo vykonané premytie tejto látky chladným 1 M roztokom hydroxidu sodného, vodou a nakoniec soľankou, potom bola táto látka sušená (s použitím síranu vápenatého CaSO₄) a skoncentrovaná. Pri vykonaní tohto postupu bolo získaných 11,48 gramov požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohto príkladu vo forme žltej pevnej látky (výťažok 78 %).

NMR 7,50 - 7,18 (m, 5H), 3,32 - 3,31 (m, 1 H),

3,15-3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),

2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 4H),

1,60-1,51 (m, 2H), ¹³C-NMR 134,8, 132,3, 128,8 126,9,

61,16, 39,21, 38,38, 37,72, 26,42.

Rovnakým spôsobom, ako je uvedené, bol 4-chlórtiofenol prevedený na 3-(4-chlórfenyltio)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktán.

Príprava 6

Postup prípravy 3-fenyltio-8-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1] oktánu.

Pri vykonaní postupu týmto spôsobom bol produkt získaný postupom podľa predchádzajúceho postupu (v množstve 11,48 gramov, čo zodpovedá 49,3 mmolu) a uhličitan draselný K₂CO₃ (v množstve 0,75 gramov, čo zodpovedá

5.4 mmolu) zmiešané s benzénom (v množstve 200 mililitrov), a do tejto reakčnej zmesi bol potom rýchlym spôsobom pridaný 2,2,2-trichlórctylchlórmravčan (v množstve

7.5 mililitrov, čo zodpovedá 54,4 mmolu). Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu použitého rozpúšťadla počas 2 hodín, pričom potom bola táto reakčná zmes ochladená, potom bola prefiltrovaná a nakoniec skoncentrovaná. Týmto spô

SK 280833 Β6 sobom bol získaný oranžový olejový zvyšok, ktorý bol rozpustný v metylénchloride CH₂C1₂, potom bol tento roztok premytý nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, a potom soľankou, pričom potom bola táto látka sušená (za pomoci síranu vápenatého CaSO₄), a potom bola skoncentrovaná. Týmto spôsobom bol získaný zvyšok, ktorý bol potom prečistený postupom okamžitej chromatografie vykonanej na silikagéli (pričom ako elučné činidlo bol použitý hexán, a potom zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu s koncentráciou 5 % hmotnostných). Týmto postupom bol najskôr získaný nezreagovaný tiofenol z predchádzajúcej reakcie, a potom požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví tohto vyhotovenia vo forme žltej olejovej látky v množstve 13 gramov (výťažok 67 %).

NMR 7,42 - 7,23 (m, 511), 4,72 (AB q, J = 12 Hz, 211),

4,35 - 4,30 (m, 4H), 2,73 (heptet, J = 6 Hz, 1H),

2,05- 1,68 (m, 6H).

Takto získaný olej bol potom prevedený do tuhého stavu trituráciou hexánom.

Teplota tavenia: 83 - 84,5 °C

Analýza C = 48,47, H = 4,58, N = 3,49, vypočítané C = 48,68, H = 4,60, N = 3,55.

Rovnakým spôsobom, ako je uvedené, bol 4-chlór analóg látky z predchádzajúceho postupu prípravy prevedený na 3-(4-chlórfenyltio)-8-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1joktán.

Príprava 7

Postup prípravy' 3-fenyltio-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu.

Pri vykonaní postupu podľa tohto vykonania bol produkt pripravený podľa uvedenej prípravy (v množstve 13,0 gramov, čo zodpovedá 33 mmolom) rozpustený v kyseline octovej (v množstve 400 mililitrov), a potom bol pridaný zinkový prach (v množstve 11 gramov, čo zodpovedá 168 mmolom). Takto získaná reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 100 °C počas noci, pričom potom bola táto reakčná zmes skoncentrovaná a získaný zvyšok bol rozdelený medzi metylénchlorid a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Takto získaná výsledná emulzia bola potom prečistená filtráciou cez kremelinu. Vzniknuté fázy boli potom oddelené a organická vrstva bola vysušená prechodom cez filtračný papier na oddeľovanie laz, a potom bola táto látka skoncentrovaná, pričom týmto spôsobom bolo získaných 6,1 gramov požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohto vykonania vo forme žltého oleja (výťažok 84 %), ktorý bol potom prevedený do tuhého stavu tak, že bol tento olej ponechaný stáť.

NMR 7,38-7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 3H),

3,52 (s, 2H), 3,36 (heptet, J = 6 Hz, 1H),

1,94-1,54 (m, 8H).

¹³C-NMR 134,0; 132,43; 128,83; 127,06;

54,93; 40,81; 39,01; 28,98.

Rovnakým spôsobom, ako je uvedené, bol 4-chlór analóg látky z predchádzajúceho postupu prípravy prevedený na 3-(4-chlórfenyltio)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán.

Príprava 8

Postup prípravy 8-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-3-endohydroxy-3-exo-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu.

Pri vykonávaní postupu podľa tohto vyhotovenia bol 8-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-8-azabickylo-[3.2. l]oktán-3-on (v množstve 5,0 gramov, čo zodpovedá 1,6 mmolu) rozpustený v éteri (v množstve 450 mililitrov), a potom bol do tejto reakčnej zmesi pridaný ľenylmagnéziumbromid (v množstve 7,2 mililitrov, čo zodpovedá 21,6 mmolu, 3 M roztok v éteri), pričom toto pridávanie bolo vykonané opatrným spôsobom po kvapkách v priebehu 5 minút za stáleho miešania. Týmto spôsobom sa vytvorila biela zrazenina, a získaná zmes bola potom premiešavaná počas 30 minút.

Do tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný nasýtený roztok chloridu amónneho a takto vzniknutá zmes bola skoncentrovaná. Týmto spôsobom vzniknutý zvyšok bol potom vložený do metylénchloridu, a potom bola vykonaná extrakcia tejto látky soľankou. Takto bola získaná organická fáza, ktorá bola potom sušená tak, že bola vedená cez filtračný papier na separáciu fáz, a potom bola táto reakčná zmes skoncentrovaná, pričom bol získaný požadovaný produkt uvedený v záhlaví tohto príkladu vo forme hustého žltého oleja.

Výťažok: 5,94 gramov, t. j. 94 %.

Táto látka bola potom použitá bez ďalšieho prečisťovania na nasledujúcu reakciu.

Rovnakým spôsobom, ako je uvedené, bol pripravený homologický 3-exo-benzylový derivát, pričom pri tomto postupe bol benzylmagnéziumbromid nahradený fenylmagnéziumbromidom.

Príprava 9

Postup prípravy 3-endo-hydroxy-3-exo-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu.

Podľa tohto príkladu uskutočnenia bol produkt, ktorý bol pripravený podľa uvedeného postupu rozpustený v tetrahydrofuráne (v množstve 100 mililitrov), a potom bola táto reakčná zmes pridaná k zmesi zinkového prachu (v množstve 45 gramov, čo zodpovedá 688 mmolom) a IM vodného roztoku dihydrogénfosforečnanu draselného (v množstve 45 mililitrov). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 3 dní. Do tohto reakčného roztoku bola potom pridaná voda (v množstve 100 mililitrov) a hodnota pH bola potom upravená na asi 10 prídavkom pevného uhličitanu sodného. Takto pripravená zmes bola potom prefiltrovaná cez celitovú vrstvu, a potom bola táto látka skoncentrovaná, pričom bolo získaných 1,85 gramov požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohto príkladu vo forme bielej pevnej látky (výťažok 58 %). Integráciou NMR spektra pre koncový protón mostíka pri tomto produkte bolo zistené, že ide o zmes požadovaného produktu (S 3,6) a jeho 3-endo fenylizoméru (5 3,85) v pomere 92 : 8. Táto zmes bola potom použitá v stave, v akom bola na adičnú reakciu, lebo separácia adičných produktov bola ľahká.

¹³C-NMR (300 MHz, CDC1,) delta: 150,42; 128,15; 126,57; 124,52; 73,33;

54,45; 46,62; 29,29.

Doprovodný izomér mal alifatické ^l3C záznamy pri: 54,92; 50,99; 30,33; 30,16.

Homologický 3-exo-benzylový derivát bol pripravený podobným spôsobom.

Výsledky farmakologických testov vykonaný s niektorými vybranými zlúčeninami podľa uveOpis testu na neurodegeneráciu bunkovej kultúry vy- deného vynálezu.

konanej in vivo je uvedený v opisnej časti. Tento test bol Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka

Hodnoty IC_ÍO (uM) alebo % inhibície pri 1 μΜ
Zlúčenina podľa príkladu č.	Neurodegenerácia bunkovej kultúry
2	0,175
3	0,023
4	0,085
7	0,61
9	0,32
10	84%
11	0,20
12	0,025
13	0,038
14	0,022
18	0,054
	0,047
20	0,045
21	0,008
22	0,25
23	0,095
24	0,035
25	0,045
26	0,45
27	0,40
28	0,20
29	0,090

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III):

H n je 0 alebo 1, m je 0 alebo celé číslo od 1 do 6,

R, R¹ a R² sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka,

R³ a R⁴ každý oddelene predstavujú atóm vodíka alebo

R³ a R⁴ dohromady predstavujú etylénovú skupinu,

X je atóm vodíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxy časti 1 až 3 atómy uhlíka,

Y predstavuje skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka a

Z a Z¹ sú každý nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, s tou podmienkou, že:

v prípade, ak A znamená skupinu a Y je CH₂, a n je 1 a R je atóm vodíka, potom R¹ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
2. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená m 0 alebo 1

7. a Z* sú každý atóm vodíka a

R² je atóm vodíka alebo metylová skupina.
3. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát podľa nároku 2, všeobecného vzorca (I), v ktorom R² znamená metylovú skupinu, pričom táto zlúčenina má všeobecný stereochemický vzorec

SK 280833 Β6
4. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde substituenty R³ a R⁴samostatne nezávisle znamenajú atóm vodíka.
5. Opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), v ktorom m znamená 0.
6. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom:

R³ a R⁴ spoločne predstavujú etyiénovú skupinu.
7. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidinopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II), v ktorom:

Z znamená atóm vodíka, Z¹ znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru a R² znamená metylovú skupinu.
8. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát podľa nároku 7 všeobecného vzorca (II), ktorý má relatívny stereochemický vzorec:

v ktorom:

R a R¹ je každý atóm vodíka a

Y je skupina CH₂.
9. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (III), v ktorom majú symboly A, n a m, R, R¹, R², R³, R⁴, X, Y, Z a Z¹ rovnaký význam, ako bolo uvedené v nároku 1.
10. 5-(l-Oxo-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indol všeobecného vzorca (IV):

I ²H (IV) alebo všeobecného vzorca (V):

(V), alebo všeobecného vzorca (VI):

(VI) , v ktorých A znamená jednu zo skupín:

n je 0 alebo 1, m je 0 alebo celé číslo od 1 do 6,

R, R¹ a R² sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka,

R³ a R⁴ každý zvlášť nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo R³ a R⁴ spoločne predstavujú etyiénovú skupinu, X predstavuje atóm vodíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy časti 1 až 3 atómy uhlíka,

Y predstavuje skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka a

Z a Z¹ každý nezávisle predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, s tou podmienkou, že:

v prípade, že A znamená skupinu X a Y je CH₂, n je 1 a R je vodík, potom R¹ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, ako medziprodukt na prípravu racemického alebo opticky aktívneho 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-( 1 H,3H)-indolového derivátu všeobecného vzorca (1), (II) alebo (III) podľa nároku 1.
11. Farmaceutický prostriedok na liečenie infarktu, traumatických poškodení mozgu a CNS degeneratívnych ochorení, vyznačujúci sa tým, že obsahuje racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou.
12. Farmaceutický prostriedok na liečenie infarktu, traumatických poškodení mozgu a CNS degeneratívnych ochorení, vyznačujúci sa tým, že obsahuje racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou.
13. Farmaceutický prostriedok na liečenie infarktu, traumatických poškodení mozgu a CNS degeneratívnych ochorení, vyznačujúci sa tým, že obsahuje racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou.
14. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie infarktu, traumatických ochorení mozgu alebo CNS degenerativnych ochorení.
15. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát všeobecného vzorca (II) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie infarktu, traumatických ochorení mozgu alebo CNS degeneratívnych ochorení.
16. Racemický alebo opticky aktívny 5-(l-hydroxy-2-piperidínopropyl)-2-(lH,3H)-indolový derivát všeobecného vzorca (III) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na lieče14

SK 280833 Β6 nie infarktu, traumatických ochorení mozgu alebo CNS degeneratívnych ochorení.