NO301979B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av neurobeskyttende indolon- og beslektede derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av neurobeskyttende indolon- og beslektede derivater Download PDF

Info

Publication number
NO301979B1
NO301979B1 NO924310A NO924310A NO301979B1 NO 301979 B1 NO301979 B1 NO 301979B1 NO 924310 A NO924310 A NO 924310A NO 924310 A NO924310 A NO 924310A NO 301979 B1 NO301979 B1 NO 301979B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
mmol
ethyl acetate
product
hydrogen
Prior art date
Application number
NO924310A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924310D0 (no
NO924310L (no
Inventor
Bertrand Leo Chenard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO924310D0 publication Critical patent/NO924310D0/no
Publication of NO924310L publication Critical patent/NO924310L/no
Publication of NO301979B1 publication Critical patent/NO301979B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse i en racemisk eller optisk aktiv form med formelen: hvori A er
n er 0 eller 1;
m er 0 eller et heltall fra 1-6;
R,R<1>ogR<2>er hver uavhengig hydrogen eller (C1-C3) alkyl;
R<3>og R<4>er atskilte og er begge hydrogen, eller R<3>og R<4>er knyttet sammen og er etylen;
X er hydrogen, (0-^03) alkoksy eller t(C1-C3) alkoksy]-karbonyl;
Y er CH2eller oksygen; og
Z ogZ<1>er begge uavhengig hydrogen, (C1-C3) alkyl, ( C- ±-C3)alkoksy, fluor, klor eller brom;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Denne forbindelse kan anvendes ved behandling av slag, traumatisk hjerneskade eller CNS degenerative sykdommer såsom Alzheimers sykdom, senil dementia av Alzheimertypen, Huntingtons sykdom og Parkinsons sykdom; og bestemte
mellomprodukter for denne.
Ifenprodil er en racemisk, såkalt dl- erytro forbindelse med den relative stereokjemiske formel
som markdesføres som et hypotensivt middel, en anvendelse det deler med en rekke nærbeslektede analoger; Carron et al., U.S.
Patent 3,509,164; Carron et al., Drug Res., v. 21, pp. 1992-1999 (1971). Ifenprodil er også vist å ha antiischemiske og eksitatoriske aminosyrereseptorblokkerende aktivitet; Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, pp. 1211-21 (1988); Carter et al., loe. eit., pp. 1222-32 (1988). Se også publisert Europeisk Patentsøknad 322.361og Fransk Patent 2546166. Et mål som i det vesentlige oppfylles av foreliggende oppfinnelse har vært å finne forbindelser som har slik neurobeskyttende virkning i godt mål, og samtidig har nedsatt eller ingen nevneverdig hypotensiv virkning.
Visse strukturelt beslektede l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyl-oksypiperidino)-1-propanoler er også rapportert å være anvendelige som analgetica, U.S. Patent 3.294.804; og l-[4-(amino- og hydroksy-alkyl)fenyl]-2-(4-hydroksy-4-tolyl-piperazino)-1-alkanoler og alkanoner er blitt rapportert å ha analgetisk, antihypertensiv, psykotropisk eller antiflamma-torisk aktivitet , Japansk Patentsøknad 53-02.474
(CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A), 53-59.675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A) og 76.118.772 (CA 86:189738m).
Mer nylig er det i publisert Europeisk Patentsøknad nr. 351.282 rapportert forbindelser som innbefatter sådanne med formelen hvori Ra ogRb er hver uavhengig hydrogen eller (C1-C4)alkyl, r<c>er benzyl, fenoksy, benzyloksy eller fenoksymetyl, og za er CH2, C(CH3)2eller CH2CH2, som har neurobeskyttende aktivitet.
Det er også beskrevet aminoketon- og aminoalkohol-derivater av benzoksazolinon og deres adrenergiske og antihypertensive egenskaper i European Journal of Medicinal Chemistry, 25, 361-368, (1990), CA. 113:191213f.
Nomenklaturen som er vist her er generelt fra Rigaudy et al., IUPAC Nomencalture of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergammon Press, New York. 2(1H,3H)- indoloner kalles alter-nativt oksindoler.
De foretrukne forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har generelt R<2>som hydrogen eller metyl, helst som metyl, har relativ stereokjemi i 1-hydroksypropylsidekjeden vist som
og er spesifisert enten som (IS<*>, 2S<*>) eller (1R<*>,2R<*>). De foretrukne betydninger av A er generelt (danner en 2(1H,3H)-indolon eller oksindol); (danner en 3,4-dihydro-2(1H)-kinolon); (danner en indol); og (danner en 2(3H)-benzoksazolon). De innledningsvis nevnte forbindelser med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved reduksjon av en forbindelse med formelen Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et mellomprodukt med formelen
hvori de variable grupper er som definert forut.
Gjennom foreliggende oppfinnelse muliggjøres farma-søytiske blandinger omfattende en forbindelse med formelen (I) og en fremgangsmåte for behandling av slag, traumatisk hjerneskade eller CNS degenerativ sykdom med en forbindelse med formelen (I).
Utrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er ment å innbefatte, men er ikke begrenset til slike salter som hydroklorider, hydrobrotnider, hydroiodider, nitrater, hydro-gensulfater, dihydrogenfosfatet, mesylatet, malatet og succinatet. Slike salter fremstilles lett ved å omsette den fri baseform av forbindelsen (I) med en tilsvarende syre, normalt"en molarekvivalent, og i et løsningsmiddel. Slike salter som ikke faller direkte ut isoleres i alminnelighet ved fordamping av løsningsmiddelet og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. Det skal bemerkes at slike forbindelser med formel (I) og (IV) som i den sentrale del av molekylet er 1-alkanoler, har et asymmetrisk C-l karbon, men slike hvori R er forskjellig fra hydrogen har et andre asymmetrisk senter ved C-2 karbonet i alkanolen. På lignende måte foreligger i slike forbindelser med formel (IV) , som er alkanoler hvori R er forskjellig fra hydrogen, et C-2 asymmetrisk karbon. Det vil derfor være klart for en fagmann innenfor organisk kjemi, at slike forbindelser kan oppløses i optiske isomerer som viser like stor, men motsatt rotasjon av planpolarisert lys. F.eks. oppløses alle disse forbindelser potensielt ved fraksjonert krystallisering av deres diastereomere addisjonssalter med en optisk aktiv syre som eksemplifisert nedenunder. Alkoholene kan også oppløses ved kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon av estere eller uretaner som oppstår ved omsetning ved aktiverte former av optisk aktive syrer eller med optisk aktive iso-cyanater som også er eksemplifisert nedenunder. Således bør den foreliggende oppfinnelse ikke anses som begrenset til de racemiske former av de foreliggende forbindelser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse som har formelene (I) definert ovenfor er lette å fremstille.
Forløperketonene fremstilles generelt ved nukleofil substitusjon med et tilsvarende substituert 2-halogen, 2-alkansulfonyloksy- eller 2-arylsulfonyloksy-l-alkanon med et tilsvarende substituert piperidinderivat, f.eks., hvori X typisk er klor, brom, mesyloksy eller tosyloksy. Denne reaksjonen utføres under betingelser som er typiske for nukleofile substitusjoner generelt. Når de to reaktanter er omtrent like tilgjengelige, kan nær hovedsakelig molare ekvivalenter brukes, selvom når én er lettere tilgjengelig, foretrekkes det å anvende denne i overskudd, for å tvinge denne bimolekylære reaksjonen til avslutning på en kortere tid. Reaksjonen utføres generelt i nærvær av minst en molekvivalent av en base, piperidinderivatet derav, hvis det er lett tilgjengelig, men oftere et tertiært amin som er minst sammenlignbart i basestyrke med det nukleofile piperidin, og i et reaksjonsinert løsningsmiddel såsom etanol. Om ønsket katalyseres reaksjonen ved tilsetning av opp til én molekvivalent eller mer av et iodidsalt (f.eks. NaJ, KJ). Temperaturen er ikke kritisk, men vil generelt være noe høyere for å tvinge reaksjonen til avslutning i løpet av et kortere tidsrom, men ikke så høy at det fører til utillatelig spaltning. En temperatur i området 50-120°C er generelt tilfredstillende. Temperaturen er gjerne tilbakeløps-temperaturen til reaksjonensblandingen.
Som brukt i det foregående avsnitt og ellers heri viser utrykket "reaksjonsinert løsningsmiddel" til ethvert løsningsmiddel som ikke reagerer med utgangsmaterialer, reagenser, mellomprodukter eller produkter på en måte som uheldig påvirker utbyttet av det ønskede produkt.
De resulterende ketonmellomprodukter overføres lett i tilsvarende alkoholer ved vanlig reduksjon med NaBH4, normalt i overskudd, i et protisk løsningsmiddel såsom metanol eller etanol, generelt ved en temperatur i området ca 15-45°C.
Utgangsmaterialene og reagensene som kreves for syntesen av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er lett tilgjengelige, enten å få kjøpt, i følge litteratur metoder, eller ved metoder som er eksemplifisert i fremstillingen nedenunder.
De foreliggende forbindelser med formel (I) har selektiv neurobeskyttende aktivitet som skyldes deres antiischemiske aktivitet og evne til å blokkere eksitatoriske aminosyrereseptorer, men har samtidig generelt nedsatt eller ingen nevneverdig hypotensiv aktivitet. Den antiischemiske aktivitet av de foreliggende forbindelser bestemmes i følge en eller flere av fremgangsmåtene som er tidligere detaljert beskrevet av Gotti et al. og Carter et al. referert ovenfor, eller ved lignende metoder. Evnen til forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse til å blokkere eksitatoriske aminosyrereseptorer påvises ved deres evne til å blokkere N-metyl-D-aspartinsyre-induserte (NMDA) økninger av cGMP i neonatal rottelillehjerner i følge den følgende fremgangsmåte. Lillehjerner fra ti 8-14 dager Wistarrotter skjæres raskt ut og plasseres i 4°C Krebs/bikarbonatbuffer, pH 7,4 og hakkes opp i 0,5 mm x 0,5 mm snitt ved bruk av en Mcllvain tissue chopper (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, England). De resulterende stykker av lillehjerne overføres til 100 ml av Krebs/bikarbonatbuffer ved 37°C som ekvilibreres kontinuerlig med 95:5 O2/CO2. Lille-hjernestykkene inkuberes på slik måte i 90 minutter med tre utskifninger av bufferen. Bufferen dekant-eres deretter, vevet sentrifugeres (1 minutt, 3200 o.p.m.), og vevet gjenoppslemmes i 20 ml Krebs/bikarbonatbuffer. Så fjernes 250 fil alikvoter (ca 2 mg) og plasseres 1,5 ml mikrofugerør. Til disse rør settes10 fil av forbindelsen som undersøkes fra en stamløsning etterfulgt, etter en 10 minutters inkuberinsperiode, av10 fil av en 2,5 mM løsning av NMDA for å oppstarte reaksjonen. NMDA sluttkonsentrasjonen er 100fim. Kontroller tilsettes ikke NMDA. Rørene inkuberes i 1 minutt ved 37°C i et rystevannbad og deretter tilsettes 750 fil av en 50 mM Tris-Cl, 5mM EDTA løsning for å stoppe reaksjonen. Rørene plasseres umiddelbart i et kokende vannbad for 5 minutter. Inneholdet i hvert rør ultralydbehandles så i 15 sekunder ved å bruke et probe-ultralydbehandlingsett på energinivå 3. 10 mikroliter fjernes, og proteinet bestemmes ved metoden til Lowry, Anal. Biochem. 100:201-220 (1979). Rørene sentrifugeres deretter (5 min., 10.000 xg), 100^1 av supernatanten fjernes, og nivået av syklisk GMP (cGMP) måles ved bruk av en New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP RIA måling i følge leverandørens metode. Dataene rapporteres som pmole cGMP frembrakt per mg protein. Uønsket hypotensiv aktivitet bestemmes også ved kjente metoder, f.eks. i følge fremgangsmåtene til Carron et al., som også er sitert ovenfor.
Slike selektive neurobeskyttende antiischemiske og eksitatoriske aminosyreblokkeringsaktiviteter viser den verdifulle anvendelighet av de foreliggende oppfinnelser ved behandling av slag, traumatisk hjerneskade og degenerative CNS (sentralnervesystem) sykdommer såsom Alzheimers sykdom, senil dementia av Alzheimers type, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom; uten nevneverdig potensiale for et samtidig uheldig fall i blodtrykk. I den systemiske behandling av slike sykdommer med neurobeskyttende mengde av forbindelser med formelen (I), er dosen typisk fra ca 0,02 til 10 mg per kg per dag (1-500 mg per dag hos et typisk menneske som veier 50 kg) i enkelt- eller oppdelte doser, uavhengig av administrerings-veien. Avhengig av den anvendte forbindelse og den enkelte sykdom, kan selvfølgelig doser utenfor dette området fore-skrives av behandlende lege. Den orale administreringsvei foretrekkes i alminnelighet. Hvis imidlertid pasienten er ute av stand til å svelge, eller oral absorpsjon ellers er påvirket, vil den foretrukne administreringsvei være parenteral (i.m., i.v.) eller topisk.
Forbindelsene fremstilt i den foreliggende oppfinnelse gis generelt i form av farmasøytiske blandinger omfattende minst en av forbindelsene med formel (I), sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Slike blandinger formuleres generelt på vanlig måte ved å bruke faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler etter3
behov avhengig av den ønskede administrering; for oral administrering i form av tabletter, hard eller myk gelatinkapsler, suspensjoner, granulater, pulvere og lign.; for parenteral administrering i form av injeserbare løsninger eller suspensjoner og lign.; og for topisk administrering i form av løsninger, lotioner, kremer, salver og lign.
Tabell I nedenunder oppfører sammenlignende forsøksdata for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med representative forbindelser fra motholdet EP-A-351282. Tabellen viser at forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse har høyere IC50-verdier i den a^-adrenergene affinitetsmåling. Dette resultat betyr at forbindnelsene i den foreliggende søknad har vesentlig nedsatte antihypertensive egenskaper. Dette er en uventet egenskap som skiller forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse fra forbindelsene i motholdet EP-A-351282.
Tabell II nedenunder viser biologiske forsøksdata for et representativt utvalg av forbindelser. To atskilte målinger er oppført, "cGMP"-målingen er in vitro-målingen som er beskrevet forut, mens "cellekultur-neurodegenering"-målingen er en ytterligere måling som ble brukt av oppfinnerne for å prøve ut forbindelsen for den angitte anvendelse. "cGMP"-målingen er ufullstendig, mens "cellekultur-neuro-degenererings-"(CCN)-målingen er fullstendig. CCN-målings-forsøkene for den samme anvendelse ble oppstilt fordi cellekulturmodellen gir en mer fokusert metode til å plukke ut og fastslå neurobeskyttende midler (f.eks. NMDA antagonister). En forsøksforklaring er knyttet til data-tabellen som beskriver CCN-målemetoden.
Forsøksforklaring for cellekulturneurodegenerering. Cellekultur. 17 dager gamle rottefostre (CD, Charles River) hippocampal-celler ble dyrket på PRIMARIA kulturplater (Falcon Co., Lincoln Park, New Jersey, USA) i 2-3 uker i serumholdig dyrkningsmedium (Minimum Essensielt Medium med ikke-essensielle aminosyrer inneholdende 2 mM glutamin, 21 mM glukose, penicillin/steptomycin [5000 enheter hver], 10% kalvefoster [dag 1-7] og hesteserum [dag 1-21]. Celler ble enten platet på 96 brønners mikrotiterplater med en densitet på 80.000 celler pr. brøønn, eller på 24 brønners kulturplater med en densitet på 250.000 celler pr. brønn. Kulturer ble dyrket ved 37°C i en fuktet C02vevskultur-inkubator inneholdende 5% C02og 95% luft. Formering av ikke-neuronale celler ble kontrollert ved tilsetning av 20/xM uridin og 20 iiM 5-fluor-2-deoksyuridin. (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) fra kulturens dag 6-8. Kulturmedier ble byttet ut hver 2-3 dager med friske stamløsninger.
Glutamat-toksisitet
Kulturene ble målt m.h.t. glutamattoksisitet 2-3 uker fra begynnelsesplating. Kulturmediet ble fjernet og kulturer renset to ganger med en kont rollert saltløsning (CSS); NaCl (120 mM) ; KCI (5,4 mM) ; MgCl2(0,8 mM) ; CaCl2(1,8 mM) , glukose (15 mM); og HEPES (25 mM, pH 7,4). Kulturer ble deretter eksponert i 15 minutter (37°C) for forskjellige konsentrasjoner av glutamat. Etter denne inkubering ble kulturene renset tre ganger med glutamatfri CSS og to ganger med friskt kulturmedium uten serum. Kulturene ble deretter inkubert i 20-24 timer i serumfritt kulturmedium. Medikamenter ble tilsatt 2 minutter før, og under 15 minutters eksponeringen for glutamat. I noen eksperimenter ble medikamenter tilsatt på forskjellige tidspunkter etter glutamat-eksponeringen og i de følgende 20-24 timer.Cellelevedyktighet ble rutinemessig bedømt 20-24 timer etter eksitotoksin-eksponering ved å måle aktiviteten av det cytosoliske enzym laktat-dehydrogenase (LDH). LDH-aktivitet ble bestemt fra kulturmediet til hver av de 96 brønner i mikrotiterplatene. En 50 itl prøve av mediet ble satt til samme volum natriumfosfatbuffer (0,1 M, pH 7,4) inneholdende 1,32 mM natriumpyruvat, og 2,9 mM NADH. 340 nm absorba-nsen til totalreaksjonsblandingen for hver av de 96 brønner ble kontrollert hvert 5. sekund i 2 minutter med en automatisk spektrofotometrisk mikrotiterplateavleser (Molecular Devices; Menlo Park, California). Absorbansgraden ble beregnet automatisk ved bruk av et IBM SOFTmax program (versjon 1,01; Molecular Devices) og ble brukt som indeks for LDH-aktivitet. Morfologisk bestemmelse av neuronal levedyktighet ble bestemt ved å bruke fasekontrast-mikroskopi. 96-brønners kultur-platene tillot ikke god fasekontrastavbildning, så celler dyrket på 24-brønners plater ble brukt for dette formål. Kvantitativt var begge kulturplater like sensitive for glutamattoksisitet og viste 2-3 ganger økning i LDH-aktivitet 24 timer etter eksponering for 0,1 til 1,0 mM glutamat.
Reagenser
Prazosin ble syntetisert hos Pfizer, DTG (1,3-di-o-tolyl-guanidin) ble kjøpt fra Aldrich (Milwaukee, Wisconsin), MK-801, AP-7, 3-PPP (3-(3-hydroksyfenyl)-N-propyl-piperidin), og haloperidol ble kjøpt fra Research Biochemicals Inc. (Natick, Massachusetts). Spermin ble kjøpt fra Sigma (St.Louis, Missouri), heste- og kalvefosterserum ble kjøpt fra Hyclone (Logan, Utah). Dyrkningsmedium, glutamin og penicillin/- streptomycin ble kjøpt fra Gibco Co. (Grand Island, New York).
Da ta-analyse
Neutotoksisitet ble kvantifisert ved å måle aktiviteten av LDH tilstede i kulturmediet 20-24 timer etter glutamat-eksponering. De første eksperimenter bekreftet publiserte rapporter som viste at den økede LDH-aktivitet i dyrknings-mediene korrelerer med destruksjon og degenerering av neuroner. Fordi aktuelle nivåer av LDH varierte fra forskjellige kulturer, ble data rutinemessig uttrykt i forhold til bufferbehandlede søsterbrønner i den samme kulturplate. For å oppnå en indeks på LDH-aktivitet fra glutamat og medi-kamentbehandlede kulturer, ble LDH-verdiene fra kontroll-kulturer trukket fra sådanne for behandlingsgruppene. Data for medikamentbehandlinger ble uttrykt som en prosentdel av økningen av LDH indusert med 1 nM glutamat (eller NMDA) for hvert eksperiment. Konsentrasjoner av NMDA antagonister krevet for å reversere 50% av LDH-økningen indusert med eksitotoksiner (IC50) ble beregnet ved bruk av log-probit-analyse fra de sammenslåtte resultater av 3 uavhengige eksperimenter. Forskjellige behandlingsgrupper ble sammen-lignet ved bruk av en to-halet t-test.
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved de foreliggende eksempler, men er ikke begrenset til detaljer derav.
EKSEMPEL 1
5- [2-(4-Benzyl-4-hydroksypiperidino)-propionvll- 2( 1H. 3H)- indolon
5-(2-Klorpropionyl)-2(1H,3H)-indolon (2,5 g, 11,2 mmol), 4-hydroksy-4-benzylpiperidin (2,1 g, 11,2 mmol) og trietylamin (1,56 ml", 11,2 mmol) ble slått sammen i etanol og tilbake-løpskokt natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, og fasene ble skilt fra hverandre. Det vandige sjikt ble ekstahert med etylacetat og den kombinerte organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Råproduktet ble flash- kromatografert på kiselgel ved først å eluere ikke-omsatt 5-(2-klor-propionyl)-2(1H,3H)-indolon med 1:1 etylacetat:hexan. Fortsatt eluering med etylacetat ga 3,6 g av et produkt som et lyst brunt skum. Omkrystallisering fra etylacetat/hexan gav 1,23 g renset tittelprodukt. Mindre rene fraksjoner fra kolonnen og moderlutene fra omkrystalliseringen ble rekromatografert som ovenfor som 1:1 og deretter 3:1 etylacetat:hexan. Produktfraksjoner ble gnidd med eter/hexan og gav 0,2 g mer produkt til et totalutbytte på1,43 g, 34%; m.p. 188-192°C; NMR 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J=8Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,31-7,13 (m, 5H), 6,89 (d, J=8 Hz, 1H), 4,03 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,72-2,58 (m, 3H), 2,46 (fortegnet t, 1H) , 1,75-1,40 m, 4H) , 1,26 (d, J=6,8Hz, 3H) , 1,23-1,19 (m,1H)."
Anal. ber. for C23H26N203:
C, 72.99; H, 6,92; N, 7,40%.
Funnet: C, 72,68; H, 6,77; N, 7,28%.
EKSEMPEL 2
5- [2S*-(4-Benzyl-4-hydroksypiperidino)-lS<*->hydroksypropyl]-2(1H,3H)- indolon Produktet fra eksempel 1 (0,75 g, 1,98 mmol) ble oppløst i 50 ml varm etanol og fikk avkjøles. Løsningen ble tilsatt over 1-2 minutter til en oppslemming av natriumborhydrid (0,113 g, 2,98 mmol) i etanol (50 ml) med en 25 ml's etanol-spyling. Blandingen ble rørt natten over. Vann (2 ml) ble tilsatt, og løsningsmiddelet ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Bemerk at en liten mengde ditionit ble tilsatt til alt vaskevann for å forhindre luftoksidasjon av produktet. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over kalsiumsulfat og konsentrert til et hvitt, fast stoff. Dette materialet ble omkrystallisert fra etanol og gav 0,24 g produkt. Moderlutene ble flashkromatografert på kiselgel med etylacetat eluering og gav 0,19 g mer produkt som et totalutbytte på 0,43 g, 57%; sm.p. 228-2290C NMR 7,66 (br s, 1H) , 7,31-7,10 (m, 7H) , 6,77 (d, J=8Hz, 1H), 4,17 (d, J=10Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,84 (dt, J=2,5, 11 Hz, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,65-2,40 (m, 4H), 1,86-1,50 (m, 5H), 1,15 (s, 1H), 0,76 (d, J=6,5Hz, 3H).
Anal. ber. for C23H28N203:
C, 72,61; H, 7,42; N, 7,36%.
Funnet: C, 73,04; H, 7.50; N, 7,35%.
EKSEMPEL 3
5- [2S*-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidino)-lS<*->hydroksypropyl]-2(1H,3H)-indolon
Ved fremgangsmåtene fra eksempel 1 og 2 ble 4-hydroksy-4-fenylpiperidin overført i tittelproduktet i 38% totalutbytte. Produktet ble renset ved kiselgel flashkromatografi og gnidd med etylacetat; sm.p. 216-218°C; NMR 7,51 (d, J=9 Hz, 3H--har NH proton i dette signal), 7,36 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,24 (dt, J=l,2, 7,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=l,2, 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8 Hz, 1H) , 4,22 (d, J=10Hz, 1H) , 3,51 (s, 2H) , 3,08 (dt, J=2, 11 Hz, 1H), 2,7-2,48 (m, 5H), 2,24-1,98 (m, 2H), 1,83-1,70 (br d, 2H),_1,49 (s, 1H) 0,82 (d, J=7 Hz, 3H).
Anal. ber. for C22H26N2°3<:>
C, 72,11; H, 7,15; N, 7,64%.
Funnet: C, 72,23; H, 7,30; N, 7,30%.
EKSEMPEL 4
5-[2S<*->(4-Hydroksy-4-fenylpiperidino)-lS<*->hydroksypropyl]-3-metyl-2(1H,3H)-indolon
Ved fremgangsmåten fra eksempel 1 og 2 ble 5-(2-klor-propionyl)-3-metyl-2(1H,3H)-indolon og 4-hydroksy-4-fenyl-piperidin overført til tittelproduktet i 24% utbytte; sm.p. 219-220OC (fra etylacetat).
EKSEMPEL 5
5-[2-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidino)-propionyll - 1-( p- toluenesylfonyl) indol 5-(2-Brompropionyl)-1-(p-toluensulfonyl)indol (1, 67 g, 3,37 mmol, 83% renhet) ble oppløst i varm etanol (100 ml) og 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (0,6 g, 3,39 mmol) og trietylamin (0,94 ml, 6,74 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløps-kokt natten over. Reaksjonblandingen ble avkjølt og konsentrert og satt direkte på kiselgel og flashkromatografert. Eluering med 1:3 etylacetat:hexan fjernet 0,1 g ikke-bromert keton. Fortsatt eluering med 1:1 etylacetat:hexan gav 1,47 g, 87% av tittelproduktet som et glassaktig orange fast stoff. NMR 8,34 (s, 1H), 8,09 (d, J=9 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J=9Hz, 2H) , 7,33-7,29 (m, 2H) , 7,24-7,21 (m, 4H), 6,72 (d, J=3,5Hz, 1H), 4,18 (q, J=7Hz, 1H), 2,88, 2,84 (m, 2H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H) . IR. 1679, 1605, 1357, 1289, 1260, 1169, 1126, 994. FAB HRMS ber. for C29H31N2O4S (MH<+>): 503,2006. Observert m/e: 503,2023.
EKSEMPEL 6
5- [2-(4-Hydroksy-4-fenyl-piperidino) propionyll indol
Produktet fra det foregående eksempel (1,3 g, 2,75 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml) og kaliumhydroksyd (0,324 g, 5,79 mmol) ble tilsatt med en gang. Blandingen ble tilbake-løpskokt 6 timer, deretter avkjølt og løsningsmiddelet fjernet ved redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble skilt fra hverandre, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Resten ble flashkromatografert på kiselgel med 1:1 etylacetat:hexan eluering og gav 0,719 g, 75% av tittel-forbindelsen som et glassaktig fast stoff; sm.p. 60-70°C. NMR 8,52 (s,-lH), 8,49 (br s, 1H), 8,00 (dd, J=l,5, 8,5 Hz, 1H) , 7,49-7,41 (m, 3H), 7,35-7,21 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,30 (q, J=6,5 Hz, 1H), 2,89-2,85 (m, 3H), 2,66 (t, J=9,5Hz, 1H), 2,23-2,07 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,38 (d, J=6,5 Hz, 3H). IR(CHC13) 3470, 2924, 1673, 1613, 1412, 1348, 1323, 1276, 1224, 1115. FAB HRMS ber. for C22H25N2O4(MH<+>): 349,1918. Observert m/e: 349,1930.
EKSEMPEL 7
5-[2S<*->(4-Hydroksy-4-fenylpiperidino)-IS<*->hydroksypropyl)indol
Produktet fra det foregående eksempel ble redusert i følge fremgangsmåten i eksempel 2. Foreliggende tittelprodukt erholdtes som et dunet, fast stoff i 15% utbytte etter kiselgel-kromatografi og omkrystallisering fra etanol; sm.p. 220,5-221°C. NMR 8,16 (br s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,54 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J=7,5Hz, 3H), 7,30-7,19 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,39 (d, J=10Hz, 1H), 3,08 (dt, J=2, 11,5 Hz, 1H), 2,90-2,62 (m, 4H), 2,35-2,10 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 0,82 (d, J=6,5Hz, 3H), IR(CHC13) 3475, 2922, 1731, 1376, 1250, 1201, 1038 .
Anal. ber. for C22H26N2°2:
C, 75,40; H, 7,48; N, 7,99%.
Funnet: C, 74,99; H, 7,47; N, 7,91%.
EKSEMPEL 8
5- [2-(4-Benzyl-4-hydroksypiperidino)-acetvll- 2( 1H, 3H)- indolon
En blanding av 5-(kloracetyl)-2(1H,3H)-indolon (2,05 g, 9,78 mmol), 4-hydroksy-4-benzylpiperidin (1,87 g, 9,78 mmol), kaliumkarbonat (2,97 g, 21,49 mmol) og kaliumiodid (0,08 g, 0,48 mmol) i acetonitril (200 ml) ble tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom et celitsjikt. Filtratet ble konsentrert og gav et orange skum som ble flashkromatografert på kiselgel med etylacetat-eluering. Dette gav 0,79 g av et oljeaktig gult fast produkt. NMR 9,41 (br s, 1H), 7,91 (d, J=8Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,28-7,14 (m,"5H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,78-2,73 (m, 4H), 2,43 (t, J=10,5Hz, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H) , 1,50 (br d, J=12 Hz, 2H) , 1,36 (br s, 1H) . IR(KBr) 2920, 2815, 1710, 1685, 1615, 1240, 1115. FAB HRMS ber. for C22<H>25<N>2°3(MH<+>):365,1867. Observert m/e: 365,1883.
EKSEMPEL 9
5-[2-(4-Benzyl-4-hydroksypiperidino)-1- hvdroksvetvll - 2( 1H. 3H)- indolon
Reduksjon ble utført på produktet fra det foregående eksemplet i følge fremgangsmåten i eksempel 2. Produktet ble renset ved flashkromatografi og omkrystallisering fra etylacetat og gav foreliggende tittelprodukt som et mørkebrunt fast stoff i 18% utbytte; sm.p. 168,5-169,5°C. NMR 8,40 (br s, 1H), 7,35-7,17 (m, 7H), 6,80 (d, J=8Hz, 1H), 4,66 (dd, J=3,5, 10 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,89 (br d, J=llHz, 1H) 2,77 (s, 2H), 2,68-2,33 (m, 6H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 2H) 1,27 (br s, 1H). IR(KBr) 3420, 3170, 2945, 2820, 1705, 1625, 1490, 1320, 1115, 830, 707. FAB HBMS ber. for C22<H>27<N>2O3
(MH+) : 367,2023. Observert m/e: 367,2061.
EKSEMPEL 10
5- [2-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidino)-l- hvdroksvetvll- 2( 1H, 3H)- indolon
Ved fremgangsmåtene fra eksempel 8 og 2 ble 4-hydroksy-4-fenylpiperidin omdannet i foreliggende tittelproduktet i 5% utbytte etter flashkromatografi og gjentatt omkrystallisering fra metylenklorid/eter; sm.p 192-194°C. IR(KBr) 3410, 3180, 2930, 2825, 1715, 1490, 705.
Anal. ber. for C21<H>24<N>203-0,5 H20:
C, 69,79; H, 6,97; N, 7,75%.
Funnet: C, 69,77; H, 6,52; N, 7,60%.
EKSEMPEL 11
6- [2-(4-Hydroksy-4-fenylpiperidino)-1- hydroksyetyll- 2( 3H)- benzoksazolon
Ved fremgangsmåtene fra eksempel 8 og 2 ble 6-(2-kloracetyl)-2(1H)-benzoksazolon og 4-hydroksy-4-fenylpiperidin omdannet i foreliggende tittelprodukt til 25% utbytte etter omkrystallisering fra etanol/eter; sm.p. 175-177°C. NMR (metanol-d4) 7,51 (dd, J=l,5 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H--blir dd J=3, 8,5 Hz med D20 vask), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,80-2,57 (m, 4H), 2,19 (dq, J=4,5, 13 Hz, 2H), 1,74 (br d, J=14,5Hz, 2H), IR(KBr) 3320, 3115, 2920, 2830, 1785, 1750.
EKSEMPEL 12
6-[2S<*->(4-Hydroksy-4-fenylpiperidino)-1S<*->hvdroksypropyl)- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- kinolon
Ved fremgangsmåtene fra eksempel 1 og 2 ble 5-(2-kloropropionyl)-3,4-dihydro-2(1H)-kinolon og 4-hydroksy-4-fenylpiperidin omdannet i det foreliggende tittelprodukt oppnådd som et hvitt fast stoff i 28% utbytte etter flashkromatografi og etylacetatomkrystallisering ; sm.p. 218-219°C. NMR 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,38 (t,J=7,5Hz, 2H), 7,28 (t delvis dekket av NMR løsningsmiddel-toppen, J=7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, J=8, Hz, 1H), 6,70 (d,J=8-Hz, 1H) , 5,27 (br s, 1H), 4,22 (d, J=10Hz, 1H) , 3,09
(t, J=llHz, 1H) 2,96 (t, J=7Hz, 2H), 2,73-2,58 (m, 6H), 2,32-2,05 (m, 2H), 1,86 (br d, J=14Hz, 2H), 1,57 (s, 1H), 0,84 (d, J=6,5Hz, 3H).
Anal. ber. for C23H28<N>2°3•
C, 72,60; H, 7,42; N, 7,36%.
Funnet: C, 72,16; H, 7,34; N, 7,29%.
EKSEMPEL 13
5-klor-6- [2R*-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-lS<*->hydroksypropyl]-2(3H)-benzoksazolon
Ved fremgangsmåtene fra eksempel 1 og 2 ble 5-kloro-6-(2-kloropropionyl)-2(1H)-benzoksazolon og 4-hydroksy-4-fenyl-piperidin overført i det foreliggende tittelprodukt i 79% utbytte; sm.p. 198-199°C (fra etanol).
EKSEMPEL 14
Optisk oppløsning av 5-[2S<*->(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-lS*- hydroksypropvl]- 2( 1H, 3H)- indolon
Metode A
En blanding av (+) camfersulfonsyre (232 mg, 1 mmol) og tittelproduktet fra eksempel 3 (366 mg, 1 mmol) ble rørt i 25 ml etanol. En klar homogen løsning ble nesten oppnådd før saltet begynte å falle ut. Etter henstand ved romtemperatur natten over ble saltet samlet opp, renset med etanol og tørket under en strøm av nitrogen. De 460 mg lyserødt salt som ble oppnådd på denne måten ble omkrystallisert fra etanol 4 ganger. Det resulterende produkt veide 260 mg og hadde sm.p. 241-242,5°C og [a]Na= +19,0°(c = 0,295, metanol), som viste at det bare var delvis oppløst.
Metode B
Til en blanding av CH2C12(25 ml) og DMF (1 ml) sattes tittelproduktet fra eksempel 3 (0,336 g, 1 mmol), dicycloheksylkarbodiimid (0,226 g, 1,1 mmol), 1-hydroksy-benzotriazol (0,148 g, 1,1 mmol), 4-dimetylamino-pyridin (0,134 g, 1,1 mmol), og N-tert-butyloksykarbonyl-L-alanin (0,189 g, 1 mmol). Blandingen ble rørt under en nitrogen-atmosfære natten over. Den homogene løsning ble fortynnet med etylacetat (25 ml) og filtrert gjennom Celit (TM) for å fjerne dicycloheksylurea. Filtratet ble konsentrert og tatt opp i etylacetat (150 ml). En andre filtrering fjernet enda mer ureabiprodukt. Filtratet ble vasket med vandig bikarbonat, vann, IN vandig LiCl og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over kalsiumsulfat og konsentrert til et oljeaktig skum. Flashkromatografi på kiselgel (50x100 ml pakket med 50% etylacetat/heksan) gav eluering med 75% etylacetat/heksan først 0,1 g av en nesten ren diastereomer av alaninadduktet. Dette ble fulgt av 0,2 g av en blanding av diastereomerene og tilslutt 0,1 g av en delvis anriket prøve av den andre diastereomer. 0,2 g prøven ble rekromatografert på samme måte og gav ytterligere 0,06 g av den første rene diastereomer. Det samlede 0,16 g produkt ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og gav 0,094 g av produktet som et hvitt fast stoff; sm.p. 189-190°C. NMR (CDC13) 7,61 (br s, 1H--D20 vasker ut), 7,48 (dd-, J=l,5, 8 Hz, 2H) , 7,37 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 7,34-7,18 (m, 3H), 6,83 (d, J=8 Hz, 1H), 5,76 (d, J=10Hz, 1H), 5,19 (br d, J=7 Hz, 1H), 4,37 (br t, J=7 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,06-2,90 (m, 2H), 2,84-2,52 (m, 3H), 2,16-1,88 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,52 (d, J=7Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,78 (d, J=7 Hz, 3H) . [a]D= +69,5°, c=0,295 i metanol.
Analyse kalkulert for C3o<H>39<N>3°6:
C, 67,02; H, 7,31; N, 7,82. Funnet: C, 66,92; H, 7,46; N, 7,80.
Dette t-boc-alanin-adduktet (0,047 g, 0,087 mmol) ble oppløst i 9 ml av en 0,32N løsning av natriummetoksid (0,15 g Na oppløst i 20 ml metanol). Blandingen ble rørt i 2 timer og løsningsmiddelet ble fjernet ved romtemperatur under våkum. Resten ble tatt opp i etylacetat og ekstrahert med vandig bikarbonat og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Råproduktet ble flashkroma-tograf ert på kiselgel (2,5 x 5 cm). Etter spyling av kolonnen med 50% etylacetat/heksan ble fullstendig oppløst høyre-dreiende produkt eluert med etylacetat; 0,011 g (34%). [ cx] D = +45,3°, c=0,19i metanol.
Den motsatte enantiomer ble fremstilt på lignende måte fra N-tert-butyloksykarbonayl-D-alanin, men koblingsreaksjonen anvendte karbonyldiimidazol. Karbonyldiimidazol (0,42 g, 2 mmol) ble tilsatt på en gang til en omrørt løsning av N-tert-butyloksykarbonyl-D-alanin (0,76 g, 2 mmol) i metylenklorid (80 ml). Blandingen ble rørt en time; deretter ble eksempel 3 tittelproduktet (0,366 g, 1 mmol) tilsatt på en gang, og reaksjonsblandingen ble rørt natten over. Blandingen ble fortynnet i metylenklorid og ekstrahert med vandig bikarbonat. Den organiske fasen ble tørket, konsentrert og flashkromato-graf ert på kiselgel (5 x 17,8 cm). Eluering med 25% etylacetat/heksan etterfulgt av 50% etylacetat/heksan gav 0,13 g av den ønskede diastereomer, omkrystallisert fra etylacetat/heksan som gav 0,077 av renset materiale; sm.p. 187-188°C.
[a]D= -64,1°, c=0,17i metanol. Dette ble hydrolysert med metanolisk natriummetoksyd som ovenfor og gav tittelforbind-elsen i 85% utbytte; [a]D= -40,5°, c=0,21i metanol. Fortsatt eluering" av ovennevnte flashkromatografi gav den andre diastereomer forurenset med det første produkt.
EKSEMPEL 15
7-Fluor-5-[2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-propionyll - 2-( 1H. 3H)- indolon
En blanding av 7-fluor-5-(2-klorpropionyl)-2(1H,3H)-indolon (1,0 g, 4,14 mmol), 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (0,74 g, 4,17 mmol) og trietylamin (1,2 ml, 8,6 mmol) i vannfritt dimetylformamid ble oppvarmet til mellom 70 og 90°C i tre timer. Blandingen ble helt i IN vandig LiCl og ekstrahert med to porsjoner etylacetat. Den samlede organiske fase ble vasket med IN HC1, vann og saltvann. Den organiske fase ble tørket'over magnesiumsulfat, filtret og konsentrert til 1,6 g av et rødlig fast stoff. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel (50 x 100 mm), 50% etylacetat/heksaneluent) som gav 0,58 g av det ønskede produkt. Dette produkt ble videre renset ved omkrystallisering fra acetonitril/eter og gav 0,2 g av et lysegult fast stoff; sm.p. 197-199,5°C. NMR (DMSO-d6). 11,25 (s, 1H) , 7,90 (d, J=ll,6 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,28 (t, J=7,4Hz, 2H), 7,17 (t, J=7,2Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,25 (q, J=6,6Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,88-2,63 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 1,88 (dt, J=12,2, 4,3 Hz, 1H), 1,77-1,49 (m, 3H), 1,16 (d, J=6,6Hz, 3H). Moderlutene ble rekromatografert og gav ytterligere 0,15 g produkt i et totalutbytte på 0,35 g (22%). Analyse beregnet for C22H23FN2°3<:>C, 69,09; H, 6,06; N, 7,32.
Funnet: C, 68,36; H, 5,85; N, 7,31.
EKSEMPEL 16
7-Fluor-5-[2S<*->(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-lS*-hydroksypropyl]-2(1H,3H)-indolon Natriumborhydrid (0,033 g, 0,872 mmol) ble oppløst i absolutt etanol (3 ml) og ketonproduktet fra reaksjonen ovenfor (0,3 g, 0,78 mmol) ble tilsatt på en gang som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble videre fortynnet med 10 ml etanol. Blandingen ble rørt under nitrogen i 2 timer. Hydridoverskuddet ble ødelagt med vann og blandingen ble konsentrert. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble atskilt, og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til et glassaktig fast stoff. Dette materialet ble flashkromato-graf ert på kiselgel (2,5 x 10 cm). Eluering med 50% etylacetat/heksan og deretter 100% etylacetat gav 0,2 g hvitt fast stoff. Videre rensing ved omkrystallisering fra acetonitril-/etylacetat gav 0,1 g (33%) produkt som et hvitt pulver; sm.p. 225-227°C. NMR (DMSO-d6) 10,83 (br s, 1H), 7,54 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,33 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,21 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,07 (t, J=5,3 Hz, 2H), 5,09 (br s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,97 (t, J=10,6 Hz, 1H), 2,62-2,56 (m, 4H), 2,12-1,92 (m, 2H), 1,63 (br d, J=12,9Hz, 2H), 0,74 (d, J=6,6 Hz, 3H).
Analyse kalkulert for<C>22H25FN2O3<:>
C, 68,73; H, 6,55; N, 7,29. Funnet: C, 68,53; H, 6,31; N, 7,13.
EKSEMPLER 17- 23
Ved fremgangsmåtene fra de foregående eksempler ble de følgende ytterlige forbindelser fremstilt (som viser utbyttet i sluttrinnet, smeltepunktet og løsningsmiddel fra hvilket det ble isolert). 17. 6- [IS*-Hydroksy-2S*(4-hydroksy-4-(4-metylfenyl)-piperidino)propyl]-3,4-dihydro-2(1H)-kinolon; 4%; sm.p. høyere enn 250°C (etanol) 18. 6-klor-5-[IS<*->Hydroksy-2S<*>(4-hydroksy-4-(4-fenyl-piperidino)propyl]-2(1H,3H)-indolon; 1,7%; sm.p. 200-203°C (eter). 19. 7-Fluor-5-[IS<*->hydroksy-2S<*>(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino) propyl]-2(1H,3H)-indolon; 33%; sm.p. 225-227°C (etylacetat/acetonitril). 20. 4-Klor-5-[IS* -hydroksy-2 S *(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino) propyl]-2(1H,3H)-indolon; 31%; sm.p. 231-233°C (etanol/eter) . 21. 4-Klor-5-[IR<*->hydroksy-2S<*>(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino) propyl]-2(1H,3H)-indolon; 14%; sm.p. 213,5-218°C (etanol/eter) . 22. 5-[ IS*-hydroksy-2S*-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-propyl]-7-metyl-2(1H,3H)-indolon; 14%; sm.p. 227,5-230°C (etanol/dimetylsufoxid). 23. 5-[IS<*->hydroksy-2S<*->(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-propyl]-4-metyl-2(1H,3H)-indolon; 22%; sm.p. 241-242°C (etanol/dimetylsufoxid).
MELLOMPRODUKT 1
5-Cyano-l- (p_-toluensulfonyl) indol Natriumhydrid (8,4 g, 210 mmol) ble vasket to ganger med
heksan og deretter oppslemmet i tetrahydrofuran (500 ml). 5-Cyanoindol (20 g, 14 0 mmol) i tetrahydrofuran (2 00 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble p.-toluensulfonylklorid (26,7 g, 140 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer til etterfulgt av tilsetning av vann. Fasene ble skilt fra hverandre, og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra eter og gav 29,97 g, 72% tittelprodukt; sm.p. 129-131°C; NMR 8,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=lHz, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H) , 7,67 (d, J=3,5Hz, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 6,68 (d, J=3,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H). IR(CHCl3løsning) 2225, 1597, 1453, 1380, 1289, 1266, 1169, 1138, 1123, 1089 (skulder), 990. FAB HRMS ber. for C16<H>13<N>202S (MH<+>): 297,0669. Observert m/e: 297,0685:
MELLOMPRODUKT 2
5-Propionyl-l- (p_-toluensulfonyl) indol
Produktet fra det foregående mellomprodukt (11,4 g, 4 0 mmol) ble oppløst i tørr toluen (760 ml) og avkjølt til 0°C. Etylmagnesiumbromid (14 ml, 42 mmol, 3 M) i 40 ml tørr toluen ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til 58°C i 24 timer, avkjølt og reaksjonen avbrutt med vann (60 ml) og IN HCl (60 ml) med en halv times røring. Fasene ble skilt fra hverandre, og det vandige skjiktet ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Den samlede organiske fase ble vasket med saltvann; tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og gav 6,8 g, 64% av det foreliggende tittelprodukt som et gult fast stoff; sm.p. 162-164°C. NMR 8,16 (d, J=l,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=l,5, 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,72 (d, J=3,5 Hz, 1H), 3,02 (q, J=7 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,21 (t, J=7 Hz, 3H).
MELLOMPRODUKT 3
5- (2-Brompropionyl) -1- (p_-toluen-sulfonyl) indol
Produktet fra det foregående mellomprodukt (2,0 g, 6,12 mmol) ble oppløst i kloroform (60 ml) og satt dråpevis til en oppslemming av kobber (II) bromid (2,1 g, 9,4 mmol) i etylacetat (60 ml). Den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom et celitsjikt og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og gav 1,70 g, 69% av foreliggende tittelprodukt som et brunt fast stoff. NMR analyse av dette materiale viste at det var en 83/17 blanding av produkt og utgangsmateriale som var brukt i koblingsreaksjonen uten ytterligere rensing. NMR signaler av produktet: 8,22 (d, J=l,5Hz, 1H), 8,04-7,91 (m, 2H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,62 (d, J=4Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,73 (d, J=4 Hz, 1H), 5,31 (q, J=6,5 Hz", 1H) , 2,32 (s, 3H) , 1,87 (d, J=6,5Hz, 3H) .
MELLOMPRODUKT 4
O- Metansulfonyltropin
Tropin (14,2 g, 100 mmol) ble oppløst i CH2C12(210 ml) og trietylamin (23 ml, 160 mmol) ble tilsatt. Metansulfonyl-klorid (9,3 ml, 120 mmol) ble tilsatt dråpevis, hvilket fikk metylenkloridløsningen til å tilbakeløpskoke svakt. Blandingen ble rørt en time til, deretter ekstrahert med kald 0,5 molar natriumhydroksyd, vann og saltvann, tørket ved filtrering gjennom fasesepareringspapir og konsentrert til et utbytte på 13,8 g (65%) av tittelproduktet som et gult fast stoff. NMR 4,88 (t, J=5Hz, 1H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H) , 2,02-1,88 (m, 6H) .
MELLOMPRODUKT 5
8-(2,2,2-Trikloretoksykarbonyl)-3 - endo-hydroksy 3- exo-fenvl-8-azabicvklo[3,2,1]oktan 8-(2,2,2-Trikloretoksykarbonyl)-8-azabicyklo-[3,2,1]oktan-3-en (5,0 g, 16,6 mmol) ble oppløst i eter (450 ml) og fenylmagnesiumbromid (7,2 ml, 21,6 mmol, 3M i eter) ble
tilsatt dråpevis over 5 minutter under røring. En hvit felling ble dannet, og blandingen ble rørt i 3 0 minutter. Mettet ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble konsentrert.. Resten ble tatt opp i metylenklorid og ekstrahert med saltvann. Den organiske fasen ble tørket videre gjennom faseseparasjonsfilterpapir og konsentrert og gav tittelproduktet som en tykk gul olje (5,94 g, 94%). Dette materialet ble brukt i den neste reaksjonen uten videre rensing.
Det homologe 3- exo-benzylderivat fremstilles på lignende måte ved å erstatte fenylmagnesiumbromid med benzylmagnesium-bromid.
MELLOMPRODUKT 6
3 -endo-Hydroksy-3- exo-fenyl-8 - azabicvklo\ 3 , 2, li oktan
Hele tittelproduktet fra det forutgående mellomprodukt
ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) og satt til en blanding av sinkstøv (45 g, 688 mmol) og IM vandig monokaliumfosfat (45 ml). Blandingen ble rørt i 3 dager. Vann (100 ml) ble deretter tilsatt, og pH ble justert til ca 10 ved tilsetning av fast
natriumkarbonat. Blandingen ble filtrert gjennom celit (TM) og konsentrert og gav 1,85 g (58%) av foreliggende tittelprodukt som et hvitt fast stoff. Integrering av NMR spekteret for brohodeprotonene til dette produktet viste at det er en 98:2 blanding av det ønskede produkt (6 3,6) og dets 3-endo fenylisomer (5 3,85) . Denne blandingen ble brukt som den var for koblingsreaksjonen, da atskillelse av de koblede produkter er lett.<13>C-NMR (300 MHz, CDCl3) delta: 150,42, 128,15, 126,57, 124,52, 73,33, 54,45, 46,62, 29,29. Den mindre isomer viste alifatisk<13>C signaler ved 6 54,92, 50,99, 30,33, 30,16.
Det homologe 3- exo-benzyl derivat fremstilles på lignende måte.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse i en racemisk eller optisk aktiv form med formelen:
hvori A er
n er 0 eller 1; m er 0 eller et heltall fra 1-6; R,R<1>ogR<2>er hver uavhengig hydrogen eller ( C-^- Cj) alkyl; R<3>ogR<4>er atskilte og er begge hydrogen, ellerR<3>ogR<4>er knyttet sammen og er etylen; X er hydrogen, (C1-C3) alkoksy eller [(02-03) alkoksy]-karbonyl; Y er CH2eller oksygen; og Z ogZ<1>er begge uavhengig hydrogen, (C^C^) alkyl, (C-^-C3)alkoksy, fluor, klor eller brom; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert vedreduksjon av en forbindelse med formelen
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) , karakterisert vedatmerO eller 1, Z og Z<1>er begge hydrogen og R<2>er hydrogen eller metyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse hvori R<2>er metyl, karakterisert vedden relative stereokjemiske
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert vedat R<3>og R<4>er atskilte og er begge hydrogen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse, karakterisert vedatmerO.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert vedat R<3>og R<4>henger sammen og er etylen.
7. Forbindelse, karakterisert vedformelen
hvori A er
n er 0 eller 1; m er 0 eller et heltall fra1-6; R,R<1>ogR<2>er begge uavhengige hydrogen eller (C1-C3)alkyl; R<3>og R<4>er atskilte og er begge hydrogen, eller R<3>ogR<4>henger sammen og er etylen; X er hydrogen, (C-L-C3) alkoksy eller [ (C-L-C3) alkoksy] - karbonyl; Y er CH2eller oksygen; og Z ogZ<1>er begge uavhengig hydrogen, (0-^-03) alkyl, alkoksy, fluor, klor eller brom.
NO924310A 1990-05-10 1992-11-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av neurobeskyttende indolon- og beslektede derivater NO301979B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52233290A 1990-05-10 1990-05-10
PCT/US1991/001470 WO1991017156A1 (en) 1990-05-10 1991-03-04 Neuroprotective indolone and related derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO924310D0 NO924310D0 (no) 1992-11-09
NO924310L NO924310L (no) 1992-11-09
NO301979B1 true NO301979B1 (no) 1998-01-05

Family

ID=24080448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924310A NO301979B1 (no) 1990-05-10 1992-11-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av neurobeskyttende indolon- og beslektede derivater

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5306723A (no)
EP (1) EP0554247B1 (no)
JP (1) JPH0699423B2 (no)
KR (1) KR0163355B1 (no)
CN (1) CN1037439C (no)
AT (1) ATE192149T1 (no)
AU (1) AU642994B2 (no)
BR (1) BR9106432A (no)
CA (1) CA2080475C (no)
CZ (1) CZ280560B6 (no)
DE (1) DE69132141T2 (no)
DK (1) DK0554247T3 (no)
EG (1) EG19647A (no)
ES (1) ES2146578T3 (no)
FI (1) FI109121B (no)
GR (1) GR3034005T3 (no)
HU (1) HU221193B1 (no)
IE (1) IE911569A1 (no)
IL (1) IL98056A (no)
MY (1) MY107799A (no)
NO (1) NO301979B1 (no)
PH (1) PH29902A (no)
PL (1) PL169267B1 (no)
PT (1) PT97602B (no)
RU (1) RU2068414C1 (no)
SK (1) SK280833B6 (no)
TW (1) TW198720B (no)
WO (1) WO1991017156A1 (no)
YU (1) YU48528B (no)
ZA (1) ZA913494B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9205893A (pt) * 1991-04-18 1994-11-08 Pfizer Ésteres pró droga de 2-piperidino-1-alcanóis fenólicos
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
CZ284133B6 (cs) * 1991-07-17 1998-08-12 Pfizer Inc. 2-/4-Hydroxypiperidino/-1-alkanolové deriváty jako antiischemická činidla. způsob jejich přípravy a použití.
FR2688504B1 (fr) * 1992-03-13 1995-05-05 Synthelabo Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5319096A (en) * 1992-04-03 1994-06-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
US6255322B1 (en) 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
BR9307331A (pt) * 1992-10-30 1999-05-25 Pfizer Compostos neuroprotetores 3,4-dihidro-2(1ho-quinolona
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
CN1151130C (zh) * 1994-08-18 2004-05-26 辉瑞大药厂 神经保护的3-(哌啶基-1)-苯并二氢吡喃-4,7-二醇和1-(4-氢化苯基)-2-(哌啶基-1)链烷醇衍生物
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW427978B (en) * 1996-02-03 2001-04-01 Hoffmann La Roche Tetrahydroisoquinoline derivatives
AU722015B2 (en) * 1996-05-13 2000-07-20 Zeneca Limited Bicyclic amines
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
GB9624611D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
HUP0000582A3 (en) 1996-11-26 2001-10-29 Zeneca Ltd Insecticidal, acaricidal and nematocidal 8-azabicyclo[3.2.1]octane-, 8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-, 9-azabicyclo[3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonane- and 9-aza-3-thiabicyclo[3.3.1]nonane derivatives, preparation and use thereof
CA2220649C (en) 1996-12-03 2007-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-piperidine derivatives
EP0846683B1 (en) * 1996-12-03 2001-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Hydroxy-piperidine derivatives
JP2002542280A (ja) * 1999-04-27 2002-12-10 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 新規な治療
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
CA2386441A1 (en) 1999-10-29 2001-05-03 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
US6495561B2 (en) 1999-10-29 2002-12-17 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6380205B1 (en) 1999-10-29 2002-04-30 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists
SI1379520T1 (sl) 2001-02-23 2006-08-31 Merck & Co Inc N-substituirani nonaril-heterociklicni NMDA/NR2B antagonisti
WO2002080928A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
EP1472248A1 (en) * 2002-01-17 2004-11-03 Eli Lilly And Company Modulators of acetylcholine receptors
US6713490B2 (en) * 2002-04-26 2004-03-30 Pfizer, Inc. 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists
JP2007508288A (ja) * 2003-10-08 2007-04-05 ファイザー株式会社 縮合ラクタム化合物
EP1838705A2 (en) * 2005-01-13 2007-10-03 Neurosearch A/S 3,8-substituted 8-aza-bicyclo [3.2.1] octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (no) * 1966-09-27 1968-01-22
JPS51118772A (en) * 1975-04-09 1976-10-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Method for preparing carbostyryl derivatives
US4082755A (en) * 1977-02-14 1978-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes
WO1980000152A1 (en) * 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
US4358456A (en) * 1980-05-03 1982-11-09 John Wyeth & Brother Limited Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57142972A (en) * 1981-02-27 1982-09-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
EP0322361A3 (de) * 1987-12-23 1990-01-24 Ciba-Geigy Ag Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0398578B1 (en) * 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL98056A (en) 1995-11-27
HUT62879A (en) 1993-06-28
YU48528B (sh) 1998-11-05
NO924310D0 (no) 1992-11-09
YU81091A (sh) 1993-11-16
PH29902A (en) 1996-09-16
PT97602B (pt) 1998-08-31
ES2146578T3 (es) 2000-08-16
DE69132141D1 (de) 2000-05-31
AU642994B2 (en) 1993-11-04
IE911569A1 (en) 1991-11-20
BR9106432A (pt) 1993-05-04
DE69132141T2 (de) 2000-09-21
PL169267B1 (pl) 1996-06-28
TW198720B (no) 1993-01-21
FI925069A0 (fi) 1992-11-09
DK0554247T3 (da) 2000-08-07
ATE192149T1 (de) 2000-05-15
EP0554247A1 (en) 1993-08-11
FI925069A (fi) 1992-11-09
CA2080475C (en) 2001-04-17
IL98056A0 (en) 1992-06-21
EP0554247B1 (en) 2000-04-26
CZ280560B6 (cs) 1996-02-14
PT97602A (pt) 1992-02-28
JPH05506433A (ja) 1993-09-22
GR3034005T3 (en) 2000-11-30
FI109121B (fi) 2002-05-31
CN1056497A (zh) 1991-11-27
MY107799A (en) 1996-06-29
KR0163355B1 (ko) 1998-12-01
KR930700482A (ko) 1993-03-15
SK280833B6 (sk) 2000-08-14
HU221193B1 (en) 2002-08-28
EG19647A (en) 1995-08-30
ZA913494B (en) 1992-12-30
AU7456591A (en) 1991-11-27
US5306723A (en) 1994-04-26
RU2068414C1 (ru) 1996-10-27
WO1991017156A1 (en) 1991-11-14
NO924310L (no) 1992-11-09
CS135491A3 (en) 1992-05-13
JPH0699423B2 (ja) 1994-12-07
HU9203515D0 (en) 1993-01-28
CA2080475A1 (en) 1991-11-11
CN1037439C (zh) 1998-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301979B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av neurobeskyttende indolon- og beslektede derivater
US7737170B2 (en) Uses of 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRIS
US6395742B1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US20020103205A1 (en) Muscarinic antagonists
SK278321B6 (en) Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US6046213A (en) Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
US5498610A (en) Neuroprotective indolone and related derivatives
TW201038269A (en) Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
NO178399B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidino-4-hydroksykromanderivater og analoger derav
NO180445B (no) 2-(4-hydroksypiperidino)-1-alkanol-derivater som anti-iskemiske midler
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
CA2903276A1 (en) Muscarinic agonists
ES2299033T3 (es) Derivados de indol-2-ona para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.
EP1860100B1 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI
JPS63233972A (ja) 新規なインドールカルボキサミド誘導体及びその塩類、それらの製造法及び中間体、これら誘導体の医薬品への使用並びにそれらを含有する組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees