SK279469B6

SK279469B6 - (endo)-n-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán--3-yl

Info

Publication number: SK279469B6
Application number: SK4808-90A
Authority: SK
Inventors: Terence J. Ward; Janet C. White; Gerald Bradley
Original assignee: John Wyeth & Brother Limited
Priority date: 1989-10-07
Filing date: 1990-10-03
Publication date: 1998-11-04
Also published as: HU204821B; IE903583A1; DE69006675D1; KR910007871A; ATE101607T1; PT95490B; AU634584B2; JPH03133986A; ZA907993B; IL95892A0; DK0422846T3; CZ280228B6; HU906355D0; EP0422846B1; RU2036923C1; JP2960141B2; FI96419C; GB8922622D0; SK480890A3; FI904912A0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka (endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yl)-amino]karbonyl]-2-cyklopropylmetoxy)benzamid, spôsobu výroby a farmaceutických prostriedkov s jeho obsahom.

R³ znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl, alebo kruh všeobecného vzorca (III)

Doterajší stav techniky alebo jeho N-oxid, alebo kruh všeobecného vzorca (IV)

V britskom patentovom spise 2 213 816A sa opisuje skupina derivátov močoviny a kyseliny karbamínovej a zodpovedajúce tioanalógy všeobecného vzorca (I)

A - X - NHCV - Y-B (jj kde

A znamená aromatický zvyšok všeobecného vzorca

kde voľná valencia je spojená s ktorýmkoľvek z kruhov (a) alebo (b),

R¹ znamená atóm vodíka alebo jeden alebo väčší počet rovnakých alebo rôznych substituentov zo skupiny nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina, hydroxyskupina, atóm halogénu, nižší halogénalkyl, aminoskupina, nitroskupina, karboxamidoskupina, nižšia fénylakoxyskupina, v ktorej je fenylový zvyšok prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom nižších alkylových skupín, alebo nižších alkoxyskupín, alebo atómami halogénu, ďalej znamená R¹ nižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu alebo acylaminoskupinu,

Z¹ a Z² znamenajú skupiny CHj-CH, NR²-CH, O-CH, S-CH, CH₂-N, O-N, S-N, NR²-N, CH-NR² alebo N-NR², kde R² znamená atóm vodíka, nižší alkyl alebo fenyl, alebo nižší fenylalkyl, kde fenylové skupiny sú prípadne substituované jedným alebo väčším počtom nižších alkylových, alebo alkoxylových zvyškov, alebo atómami halogénu,

Z³ a Z⁴ znamenajú CH=CH, O-CH₂ alebo N-CH,

Z⁵ znamená N alebo CH,

Z⁶ znamená O, S alebo NH,

X znamená priamu väzbu alebo skupinu CO,

W znamená atóm kyslíka alebo síry,

Y znamená NH alebo O,

B znamená nasýtený azacyklický kruh všeobecného vzorca (II)

kde m znamená 1,2 alebo 3 a

R³ má uvedený význam, alebo kruh všeobecného vzorca (V)

kde p znamená 0, 1 alebo 2, alebo kruh všeobecného vzorca (VI)

kde

R⁴ a R⁵ znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl, za predpokladu, že v prípade, že X znamená priamu väzbu je A skupina všeobecného vzorca c) alebo d) a W znamená atóm kyslíka, potom kruh c) alebo b) neobsahuje substituent v polohe orto vzhľadom na bočný reťazec -X-NHCW-Y-B.

Zlúčeniny, uvedené v britskom patentovom spise č. 2 213 816A majú farmakologickú účinnosť, zvlášť sa uvádza, že pri teplokrvných živočíchoch antagonizujú receptory 5-HT₃ a je teda možné ich použiť v prípade, kedy je potrebné potlačiť činnosť týchto receptorov. Uvedené látky majú najmä protiúzkostný účinok.

Podstata vynálezu

Teraz bolo dokázané, že špecifická látka, ktorá patrí do uvedeného všeobecného vzorca, ale nie je špecificky uvedená v uvedenom patentovom spise a tiež jej z farmaceutického hľadiska prijateľné soli s kyselinami majú výnimočne vysokú účinnosť uvedeného typu pri štandardných farmakologických testoch a tiež pri špecifických skúškach na anxiolytickú účinnosť.

Podstatu vynálezu teda tvorí (endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yl)-amino]karbonyl]-2-(cyklopropylmetoxyjbenzamid a soli tejto látky s kyselinami, prijateľnými z farmaceutického hľadiska. Voľnú bázu je možné vyjadriť vzorcom (VII) kde n znamená celé číslo 2, 3 alebo 4 a

SK 279469 Β6

Podstatu vynálezu tvoria tiež adičné soli tejto látky s kyselinami a farmaceutické prostriedky, ktoré tieto látky obsahujú.

Bolo dokázané, že táto látka má oveľa vyšší účinok na receptory 5-HT₃ a vyšší anxiolytický účinok ako zlúčeniny vzorca (I) z uvedeného spisu.

Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu a zlúčeniny z britského patentového spisu č. 2 213 816A boli skúšané na uvedenú účinnosť na vagus potkana nasledujúcim spôsobom.

Bol použitý podobný postup ako v publikácii Ireland a Tyers, Br. J. Pharmac., 1987, 90, 229 až 238, postupne závislý od schopnosti 5-HT depolarizovať vagus in vitro.

Segmenty vagu z potkanov kmeňa Sprague-Dawley boli uložené do kúpeľa z perspexu a premývané Krebsovým roztokom. Elektródy, uložené na koncoch úseku nervov, boli použité na zaznamenanie rozdielov potenciálu, vznikajúcich po pridaní rôznych koncentrácií 5-HT na jeden koniec úseku nervu. Týmto spôsobom boli získané krivky závislosti odpovede na koncentráciu 5-HT pred a po dosiahnutí rovnovážneho stavu úseku nervu s Krebsovým roztokom, obsahujúcim skúmanú látku. Výsledky boli podrobené analýze podľa Schilda, čím bolo možné získať antagonistickú účinnosť, ktorá bola vyjadrená ako pA₂.

Skratky použité v tomto opise majú nasledujúci význam:

5-HT₃: 5-hydroxytriptamín podtyp 3

5-HT: 5-hydroxytriptamin

DMSO: dimetylsulfoxid

THF: tetrahydrofurán

NSAID: nesteroidné protizápalové liečivo

Výsledky týchto skúšok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka A z Lúčenína ρΛ₂ podľa vynálezu8,8 t GB 2213816A:

z príkladu 18,S

2<6,5

58,0

77,9

128,5

137,4

14<6,5

15<6,5

16<6,5

17<6,5

18<6,5

196.9

20<6,5

218,35

228,7

237.8

24<6,5

258.6

266,6

278.1

287,25

298,15

307,6

Z tabuľky je zrejmé, že zlúčenina podľa vynálezu je oveľa účinnejšia ako ostatné uvedené látky, zvlášť preto, že výsledky sú vyjadrené v logaritmickom meradle.

Zlúčeniny podľa vynálezu a niektoré zlúčeniny z britského patentového spisu č. 2 213 816A s vysokými hodnotami pA₂ boli podrobené skúškam pri testoch na antagonizmus proti 5-HT₃, najmä na anxiolytický účinok na myšiach, uložených v klietkach s dvoma oddeleniami, svetlým a tmavým spôsobom podľa publikácie B. Costall a ďalší, Neuropharmacology, 1987, 26, 195 až 200 a J. N. Crawley a ďalší, Pharmac. Biochem. behav., 1980, 13, 167 až 170. Pokus spočíva v tom, že sa pozorujú myši, uložené v škatuli bez veka, pričom tretina škatule je vnútri namaľovaná čiernou farbou a osvetlená slabým červeným svetlom a je oddelená od zvyšku škatule, ktorý je nalakovaný bielou farbou a silno osvetlený. Oba diely škatule spája otvor v strede priečky. Skupiny myší sa ošetria nosným prostredím alebo skúmanou látkou a potom sa merajú rôzne parametre ich chovania, vrátane pokusov, kedy myši prekročia priečne čiary, ktoré sú vytvorené na dne každého úseku. Pre každú skupinu sa vyhodnocuje priemerný počet prekročených priamych čiar a tiež priemerný počet pokusov vniknúť do tmavého oddielu. Potom sa vyhodnotia rozdiely medzi ošetrenými a kontrolnými skupinami s použitím nepárového Študentovho t-testu. Štandardné anxiolytické látky podstatne zvyšujú pohyblivosť a pokusy vniknúť z tmavého do svetlého oddielu. Skúmané látky sa považujú za účinne v prípade, že spôsobia štatisticky významný vzostup (p < 0,05) počtu pokusov preniknúť do svetlého úseku škatule.

V nasledujúcej tabuľke B sú uvedené minimálne účinné dávky (MED) v mg/kg.

Tabuľka B zlúčenina MED, mg/kg subkutánne orálnu podanie podanie

podľa vynálezu	0.1	0.1
z GB 22138L6A:
z príkladu č. 1	0,1
5	o.l
13	1
21	1
22	1	10
25	1	10

Zlúčenina, získaná spôsobom podľa vynálezu, má zreteľne vyšší účinok ako všetky ostatné skúmané látky.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné získať tak, že sa na 2-cyklopropylmetoxybenzoylizokyanát pôsobí (endo)-8-metyl-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-amínom, t. j. 3-aminotropanom. Reakciu je možné uskutočňovať napríklad pri teplote miestnosti v organickom rozpúšťadle. Východiskové látky je možné získať známym spôsobom, napríklad podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

(coci)₂

----------v

Tú istú látku je možné získať

2-cyklopropylmetylbenzoylmočovinu aj tak, že sa na pôsobí (endo)-83

-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-amínom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri zahriatí reakčných zložiek napríklad na teplotu varu pod spätným chladičom v inertnom rozpúšťadle, napríklad toluéne, pyridíne, xyléne, chlórbenzéne, dimetylformamide alebo dioxäne. Východiskovú látku je možné pripraviť postupmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe, napríklad podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

Rovnakú látku je možné získať aj tak, že sa na 2-(cyklopropylmetoxy)benzamid pôsobí (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2. l]oktán-3-izokyanátom. Tento izokyanát je možné získať napríklad reakciou (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-amínu s fosgénom. Je však výhodnejšie pripraviť tento izokyanát in situ reakciou 2-(cyklopropylmetoxyjbcnzamidu s (endo)-3-trichlóracetamid-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktánom za prítomnosti bázy, napríklad hydroxidu sodného. Východiskový trichlóracetamid je možné získať napríklad reakciou (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-amínu s trichlóracetylchloridom alebo hexa chlóracetónom.

Tú istú látku je možné získať aj acyláciou l-[(endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yl]močoviny s kyselinou 2-(cyklopropylmetoxy)benzoovou alebo jej acylačným derivátom, ako halogenidom kyseliny, napríklad chloridom alebo anhydridom.

Ďalším možným postupom je cyklopropylmetylácia (endo)-N- [ [/8-mety 1- 8-azabicyklo [3.2.1 ] oktán-3 -yljamino]karbonyl]-2-hydroxybenzamidu. Túto reakciu je možné uskutočňovať napríklad pôsobením cyklopropylmetylhalogenidu, napríklad cyklopropylmetylbromidu za prítomnosti bázy ako hydroxidu draselného. Substituovaný benzamid je možné pripraviť podobne ako je uvedené.

Tú istú látku je možné získať aj reakciou cyklopropylmetanolu so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)

kde

X znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm chlóru, fluóru, alkyl alebo arylsulfonyloxyskupinu.

Reakciu je možné uskutočňovať za prítomnosti silnej bázy, napríklad dipolámeho aprotického rozpúšťadla. Východiskovú látku všeobecného vzorca (VIII) je možné pripraviť podobne ako je uvedené.

Konečne tú istú látku je možné pripraviť metyláciou zlúčeniny vzorca (IX)

Metyláciu je možné uskutočňovať napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (IX) s metylhalogenidom. Zlúčeninu vzorca (IX) je možné získať podobne ako je uvedené, v prípade potreby je možné chrániť aminoskupinu v azabicyklickom kruhu napríklad benzylovou skupinou a po uskutočnení reakcie ju odstrániť.

V prípade, že postup vedie k získaniu adičnej soli výsledného produktu s kyselinou, je možné získať voľnú bázu alkalizáciou roztoku adičnej soli s kyselinou. Naopak v prípade, že sa získa voľná báza, je možné vytvoriť adičnú soľ s kyselinou, najmä prijateľnou z farmaceutického hľadiska rozpustením voľnej bázy vo vhodnom organickom rozpúšťadle s následným pôsobením kyseliny zvyčajným spôsobom.

Príkladom adičných solí s kyselinami môžu byť soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, napríklad s kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, vínnou, filmárovou, maleínovou, citrónovou, octovou, mravčou, metánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, šťaveľovou a jantárovou.

Podstatu vynálezu ďalej tvoria farmaceutické prostriedky na použitie na antagonizáciu 5-HT₃ receptorov u cicavcov.

Tieto látky je možné použiť na liečbu neuropsychiatrických porúch, ako je úzkosť, psychotické poruchy, napríklad schizofrénia, závislosť od drog alebo iných látok, poruchy poznania. Ďalej je možné tieto látky použiť na liečbu žalúdočných a črevných porúch, ako sú nausea a zvracanie a pri liečbe migrény. Látku je možné použiť na liečbu jednej alebo väčšieho počtu porúch súčasne. Liečenie spočíva v tom, že sa podá účinné množstvo uvedenej látky.

Uvedenú látku je možné použiť na účely profylaktické a na liečbu už vzniknutých akútnych príznakov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na liečenie úzkostných stavov.

Vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu môže byť obsiahnutá účinná látka spolu s vhodným nosičom. Je tiež možné použiť akýkoľvek nosič, zvyčajne používaný na farmaceutické účely. Tento nosič môže byť tuhý alebo kvapalný, alebo môže ísť o zmes tuhého a kvapalného nosiča.

Tuhé prostriedky sú napríklad prášky, granuly, tablety, kapsuly, napríklad z tvrdej alebo mäkkej želatíny, čapíky a pesary. Tuhým nosičom môže byť napríklad aj chuťová látka, klzná látka, látky, uľahčujúce vznik suspenzie alebo roztoku, plnidlá, spojivá alebo látky, uľahčujúce lisovanie tabliet alebo ich rozpad, môže ísť aj o materiál, tvoriaci povlak alebo obal. V prípade práškov ide zvyčajne o prášky s veľmi malými časticami, ktoré sa zmiešajú s jemne práškovou účinnou zložkou. Pri výrobe tabliet sa účinná látka mieša so stlačiteľným nosičom vo vhodnom pomere a potom sa zmes lisuje na požadovanú veľkosť a tvar. Prášky a tablety môžu obsahovať až 99 %, napríklad 0,03 až 99, výhodne 1 až 80 % hmotnostných účinnej látky. Vhodným nosičom je napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukry, laktóza, dextrín, škrob, želatína, celulóza, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy,

SK 279469 Β6 polyvinylpyrolidón, vosky s nízkou teplotou topenia a ionomeničové živice.

Pod pojmom farmaceutický prostriedok sa rozumejú také prostriedky, v ktorých je účinná látka sama osebe alebo spolu s nosičom obklopená ďalším množstvom nosiča, takže vznikajú menšie alebo väčšie kapsuly.

Kvapalné prostriedky sú napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy, elixíry a prostriedky pod tlakom. Účinné zložky je možné rozpustiť alebo uviesť do suspenzie v kvapalnom nosiči, vhodnom na farmaceutické účely, ako je voda, organické rozpúšťadlo a zmesi týchto látok a tiež oleje alebo tuky. Nosič môže obsahovať ďalšie prísady ako solubilizačné látky, emulgátory, pufre, konzervačné prostriedky, sladidlá, chuťové látky, látky, napomáhajúce vzniku suspenzie, zahusťovadlá, farbivá, regulátory viskozity a osmotického tlaku a stabilizátory. Vhodným príkladom kvapalného nosiča na perorálne a parenterálne podanie je voda, zvlášť s prísadami ako sú deriváty celulózy, výhodný je vodný roztok sodnej soli karboxymetylcelulózy, ďalej alkoholy a to jednosýtne a viacsýtne, ako je glycerol a glykoly a ich deriváty a tiež oleje, ako frakcionovaný kokosový alebo arašidový olej. Na parenterálne podanie je možné použiť aj estery alifatických kyselín, ako etyloleát a izopropylmyristát. Na parenterálne podanie je nutné použiť sterilné kvapalné nosiče.

Kvapalné farmaceutické prostriedky a to sterilné roztoky alebo suspenzie je možné použiť napríklad ako intramuskuláme, intraperitoneálne alebo podkožné injekcie. Sterilné roztoky je možné podávať aj vnútrožilovo. V prípade, že zlúčenina je účinná pri perorálnom podaní, je možno ju podávať vo forme tuhého alebo kvapalného prostriedku.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať aj nosnou sliznicou. V prípade tohto podania môže prostriedok obsahovať zlúčeninu podľa vynálezu v kvapalnom nosiči, napríklad na aplikáciu vo forme spreja alebo kvapiek. Kvapalným nosičom môže byť voda, prípadne so zložkami na úpravu viskozity a izotonicity. Prostriedok môže tiež obsahovať ďalšie zložky, ako konzervačné činidlá, zmáčadlá a podobne. Prostriedok je možné uložiť do nádobky, umožňujúcej podanie vo forme kvapiek alebo spreja. V prípade aerosólu musí prostriedok obsahovať aj hnací plyn.

Prostriedky na liečbu a/alebo prevenciu nausey a zvracania môžu obsahovať naviac inhibítor cyklooxygenázy. Príkladom týchto inhibítorov môže byť napríklad indometacín alebo piroxicam.

Antiemetické vlastnosti uvedených látok sú zvlášť výhodné v prípadoch, kedy nausea a zvracanie sú vyvolané protinádorovými látkami alebo žiarením. Tieto látky je teda možné použiť súčasne s protinádorovými látkami, ako sú cytotoxické alebo cytostatické zlúčeniny, ako cisplatín, doxorubicín a cyklofosfamid a pri nutnosti žiarenia. Chemoterapeutické látky proti nádorom je možné podávať súčasne so zlúčeninou podľa vynálezu v kombinovanom prostriedku alebo oddelene alebo tiež v časovom odstupe.

Farmaceutický prostriedok má výhodne tvar liekovej formy, ako sú tablety alebo kapsuly. Tieto liekové formy majú obsahovať jednotlivú dávku alebo jej podiel. Môže tiež ísť o balené prášky, liekovky, ampuly, vopred naplnené injekčné striekačky alebo vankúšiky z plastickej látky s obsahom kvapaliny.

Množstvo účinnej látky pre jednotlivé podanie sa môže meniť v rozmedzí 0,5 mg aj menej až do 750 mg alebo aj viac podľa potreby a podľa účinnosti zlúčeniny.

Vynález taktiež zahrnuje prostriedky, ktoré obsahujú účinnú látku bez nosiča.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (Endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yl)amino]karbonyl]-2-(cyklopropylmetoxy)benzamid

17,4 g 2-(cyklopropylmetoxy)benzamidu, 12,1 ml oxalylchloridu a 190 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrieva 19 hodín na 80 °C. Ochladený roztok sa odparí za zníženého tlaku na olej, ktorý sa ďalej odparuje s 2 x 150 ml toluénu na odstránenie zvyšku oxalylchloridu. Zvyšný surový 2-(cyklopropylmetoxy)benzoylizokyanát sa rozpustí v 230 ml bezvodého tetrahydrofuránu, (THF).

K 220 ml tohto roztoku sa pridá pod argónom ľadového roztoku endo-3-aminopropánu v 660 ml bezvodého THF pomocou kyseliny. Zmes sa nechá otepliť cez noc pod argónom na teplotu miestnosti, reakcia sa zastaví pridaním 100 ml metanolu, zmes sa 3 hodiny mieša a potom sa za zníženého tlaku odparí na olej.

Tento olej sa delí medzi 200 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej a 3 x 100 ml éteru. Kyslá fáza sa alkalizuje hydroxidom sodným na pH 10 za chladenia ľadom a vyzrážaná báza sa extrahuje 5 x 100 ml chloroformu. Extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia sa, čím sa vo výťažku 88 % získa olej, z ktorého spontánne vykryštalizuje 25,5 g výsledného produktu.

Táto báza sa premení na svoju adičnú soľ s kyselinou meleínovou v pomere 1 : 1 v propán-2-ole a nechá sa za prítomnosti aktívneho uhlia z tohto rozpúšťadla dvakrát kryštalizovať, čím sa získa 24,91 g tejto soli s teplotou topenia 162 až 164 °C.

Analýza pre C20H27N3O3.C4H4O4 vypočítané: C 60,88, H ž,60, N 8,87 % zistené: C 60,91, H 6,66, N 8,83 %.

Príklad 2 (Endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yl)amino]karbonyl]-2-(cyklopropylmetoxy)benzamid

a) (Endo)-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktán-3-yl)-2,2,2-trichlóracetamidhydrochlorid

7,0 g, 50 mmol endo-3-amino-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktánu v 25 ml chloroformu sa zmieša s roztokom 15,885 g, 60 mmol hexachlóracetónu v 35 ml chloroformu. Zmes sa varí 5,5 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa pridá ešte 3,5 g, 13,2 mmol hexachlóracetónu a zmes sa znova zahrieva ešte 3 hodiny. Po ochladení sa odparovaním reakčnej zmesi získa niekoľko podielov výslednej soli. Zvyšný olej sa zriedi propán-2-olom na 50 ml a zmes sa zmieša s prebytkom éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaný surový hydrochlorid sa nechá prekryštalizovať zo zmesi propán-2-olu a metanolu s potom zo zmesi etylacetátu a metanolu, čím sa získa 7,42 g výslednej látky vo forme takmer bezfarebných kryštálov, ktoré sublimujú a rozkladajú sa bez státia pri teplote nad 220 °C.

b) (Endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yl)amino]karbonyl]-2-(cyklopropyl)metoxybenzamid

2,745 g, 9,6 mmol endo-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktán-3-yl)-2,2,2-trichlóracetamidhydrochloridu v 10 ml DMSO sa pod argónom pridá k zmesi 1,4 g, 35 mmol práškového hydroxidu sodného a 1,91 g, 10 mmol 2-(cyklopropylmetoxy)benzamidu. Zmes sa zahrieva

1/2 hodiny na teplotu 80 °C. Potom sa ochladená zmes vleje do 50 ml vody a roztok sa okyslí na pH 1 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa zmes extrahuje 4 x 25 ml éteru a potom sa kyslá fáza alkalizuje na pH 10 pridaním 2M hydroxidu sodného. Vzniknutý olej sa extrahuje 4 x 25 ml chloroformu, extrakty sa zlisujú, premyjú sa 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a potom ešte 5 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Získaný olej státím samovoľne kryštalizuje, získané kryštály sa nechajú prekryštalizovať z acetonitrilu, čím sa získa 1,535 g výsledného produktu ako hnedé kryštáliky s teplotou topenia 153 až 156 °C.

Claims

1. (Endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2. l]oktán-3-yl)amino]karbonyl]-2-(cyklopropylmetoxy)benzamid a jeho adičné soli s kyselinami, prijateľné z farmaceutického hľadiska.

2. Spôsob výroby (endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktán-3-yl)amino]karbonyl]-2-(cyklopropylmetoxyjbenzamidu podľa nároku 1, alebo jeho adičných solí s kyselinami, prijateľných z farmaceutického hľadiska, vyznačujúci sa tým, že sa

a) na 2-cyklopropylmetoxybenzoylizokyanát pôsobí s (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-amínom, alebo sa

b) na 2-cyklopropylmetoxybenzoylmočovinu pôsobí s (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-ammom, alebo sa h) premení takto získaná voľná báza na adičnú soľ s kyselinou, prijateľnou z farmaceutického hľadiska, alebo sa získaná adičná soľ premení na voľnú bázu.

3. Spôsob výroby (endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yl)amino]karbonyl]-2-(cyklopropylmetoxyjbenzamidu podľa nároku 1, alebo jeho adičných solí s kyselinami, prijateľných z farmaceutického hľadiska, vyznačujúci sa tým, že sa

c) na 2-cyklopropylmetoxy)benzamid pôsobí (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-izokyanátom, alebo sa

d) acyluje l-[(endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yljmočovina pôsobením kyseliny 2-(cyklopropylmetoxy) benzoovej alebo jej acylačného produktu alebo sa

e) na (endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yl)amino]karbonyl]-2-hydroxybenzamid pôsobí acylačným činidlom, alebo sa

f) na cyklopropylmetanol pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) pôsobí metylačným činidlom.

4. Farmaceutický prostriedok s antagonistickým účinkom na receptory 5-HT₃, najmä s protiúzkostným účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje (endo)-N-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-yl)amino]karbonyl]-2-(cyklopropylmetoxy)beznamid alebo jeho adičnú soľ s kyselinou, prijateľnou z farmaceutického hľadiska, podľa nároku 1, spolu s nosičom prijateľným z farmaceutického hľadiska.

5. Farmaceutický prostriedok s antagonistickým účinkom na receptory 5-HT₃, najmä s protiúzkostným účinkom, podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje inhibítor cykloxygenázy.