FI96419C - Menetelmä (endo)-N- /(8-metyyli-8-atsabisyklo/3.2.1/oktan-3-yyli)amino/karbonyyli -2-(syklopropyylimetoksi)bentsamidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi - Google Patents

Description

96419

Menetelmä(endo)-N-{[(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan- 3-yyli )amino]karbonyyli}-2-( syklopropyylimetoksi )bentsa-midin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoaddi-tiosuolan valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien aroyyli-urea-johdannaisten valmistamiseksi.

GB 2 213 816A:ssa paljastetaan urea- ja karbamiini-happo-johdannaisten ja vastaavien tio-analogien luokka, 10 joiden yleiskaava on A-X-NHCW-Y-B (I).

Tässä kaavassa A merkitsee aromaattista radikaalia, 15 jonka kaava on r1—(o '(o k1— 20 (a) , (b) , : 25 (c) tai (d) [joissa vapaa valenssi on liittynyt joko kaavan (a) tai (b) mukaiseen kondensoituneeseen renkaaseen].

30 R1 merkitsee vetyä tai yhtä tai useampaa saman laista tai erilaista substituenttia sarjasta alempialkyy-li, alempialkoksi, hydroksi, halogeeni, halogeeni(alempi)-alkyyli, amino, nitro, karboksamido, fenyyli(alempi)alkyy-lioksi (jossa fenyyliryhmässä voi mahdollisesti olla subs-35 tituenttina yksi tai useampia alempialkyyli-, alempialkyy-lioksi-tai halogeenisubstituentteja), (alempi)alkyyliami-no, di-(alempi)alkyyliamino tai asyyliamino.

2 96419' Z1-Z2 merkitsee ryhmää CH2-CH, NR2-CH, O-CH, S-CH, CH2-N, 0-N, S-N, NR2-N, CH-NR2 tai N-NR2, ^joissa R2 on vety, (alempialkyyli tai fenyyli tai fneyyli(alempi)al-kyyli, joissa fenyyliryhmissä voi mahdollisesti olla 5 substituentteina yksi tai useampia alempialkyyli-, alem- pialkyylioksi- tai halogeenisubstituenttej§7/ Z^-Z^ merkitsee ryhmää CH=CH, 0-CH2 tai N=CH, Z^ merkitsee typpeä tai ryhmää CH, merkitsee happea, rikkiä tai ryhmää NH, 10 X merkitsee yksinkertaista sidosta tai ryhmää CO, W merkitsee happea tai rikkiä, Y merkitsee ryhmää NH tai happea, B merkitsee tyydytettyä atsasyklistä rengasta, jonka kaava on 15 3

—< <CH2>n N-R

\ X/ <in 3 20 jossa n on 2, 3 tai 4 ja R on vety, tai (alempi)alkyyl, tai / 7\ • ---\ (CH5)2 / (III) tai sen N-oksidia 25 V / tai a x 3 -\ (CH2 ^m N_R (IV) 30 \ x/ jossa m on 1, 2 tai 3 ja R3:lla on edellä mainittu merkitys tai 96419' 3 /-«CVp /-^ > / N (V) 5 \_/ jossa p on 0, 1 tai 2 tai »

/ N -R

10 -/ <vn V_n_r5 jossa R4 ja R5 ovat kumpikin vety tai alempialkyyli, edellyttäen, että kun X on yksinkertainen sidos, A merkitsee 15 kaavan (c) tai (d) mukaista ryhmää ja W merkitsee happea, silloin renkaassa (c) tai (d) ei ole substituenttia orto-asemassa -X-NHCW-Y-B- sivuketjuun nähden.

GB 2 213 816A:ssa paljastettujen yhdisteiden on mainittu omaavan farmakologista aktiivisuutta. Erityisesti 20 niiden on mainittu vaikuttavan 5-HT3-reseptorien vastaisesti lämminverisissä eläimissä ja siten niillä olevan arvoa tiloissa, joissa 5-HT3-reseptorien vastainen vaikutus on toivottavaa. 5-HT3-antagonistien erityisenä käyttösovellutuksena on käyttö tuskaa lievittävinä aineina.

25 Olemme nyt keksineet, että spesifisellä yhdisteel lä, joka sisältyy edellä mainitun yleiskaavan puitteisiin, mutta jota ei ole erityisesti paljastettu GB 2 213 816A:-ssa, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä happosuoloil-la on erityisen tehokas 5-HT3:n vastainen aktiivisuus tes-30 tattuna standardinmukaisiin farmakologisiin koemenetelmin ja on myös hyvin tehokas piilevän tuskaa lievittävän vaikutuksen määrityskokeessa. Tämän mukaisesti eo. keksinnön mukaisesti saadaan uusia yhdisteitä, (endo)-N-[[(8-metyy-li-8-atsabisyklo[3,2, l]oktan-3-yyli )amino] karbonyyli] -2-35 (syklopropyylimetoksi)bentsamidin ja sen farmaseuttises- 4 O f Λ Λ ti ti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Vapaan emäksen kaava on ,^Γ3

5 CO.NH.CO.NH

-CH20—(VII) 10 Olemme todenneet, että tämän keksinnön yhdisteet ovat yllättäen tehokkaampia 5-HT3-antagonisteina ja erityisesti piilevinä tuskaa lievittävinä aineina farmakologisissa koemenetelmissä kuin muut kaavan (I) mukaisten yhdisteiden luokan jäsenet, joita on paljastettu 15 GB 2 213 816A:ssa.

Keksinnön yhdisteiden ja GB 2 213 816A:ssa paljastettujen yhdisteiden aktiivisuutta δ-ΗΤ^η vastaisena aineena on testattu rotan kiertäjähermossa seuraavalla menetelmällä: 20 Menetelmä on samanlainen, jota ovat selostaneet

Ireland ja Tyers, Br. J. Pharmac., 1987, 90, 229-238 ja on syysuhteessa 5-HT:n kykyyn depolarisoida kiertä-jähermoa in vitro.

Sprague-Dawley-rotista otettuja kiertäjähermojaok-25 keitä pantiin pleksilasiseen lokeroon ja huuhdeltiin

Krebs1 in liuoksella. Elektrodeja, jotka oli sijoitettu hermojaokkeen kumpaankin päähän, käytettiin tallentamaan jännite-erot, jotka aiheutuivat lisättäessä erilaisin konsentraatioin 5-HT:tä hermojaokkeen toiseen päähän. 30 Konsentraatio-vaste-käyrät 5-HT:lle saatiin tällä taval la ennen hermojaokkeen tasapainottumisen saavuttamista koe-ainetta sisältävällä Krebs’in liuoksella ja sen jälkeen. Näiden tulosten perusteella suoritettiin Schild’in analyysi jotta saataisiin vasta-aineen tehon mitta, 35 pÄ2-arvona ilmaistuna.

ai i« i «m li·*· s 96419

Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa: Taulukko A

5 Yhdiste pA^

Keksinnön yhdiste 8,8 GB 2 213 816A:n yhdisteet 10 Esimerkki 1 8,5 2 <6,5 5 8,0 7 7,9 15 12 8,5 13 7,4 14 <6(5 15 < 8 15 16 <6,5 20 17 <6,5 18 <6,5 19 6,9 20 <6,5 21 8,35 25 22 8,7 23 7,8 24 <6,5 25 8,6 26 6,6 30 27 8,1 28 7,25 29 8,15 30 7,6 6 96419

Taulukko osoittaa, että keksinnön yhdiste on te- ' hokkaampi kuin muut yhdisteet, erityisesti koska tulokset on ilmaistu logaritmi-asteikossa.

Keksinnön yhdisteen ja GB 2 213 816A:ssa paljas-5 tettujen monien tyypillisten yhdisteiden, joilla oli suuret pA2~arvot edellä ...mainitussa S-HT^-antagonisti-koemenetelmässä, piilevä tuskaa lievittävä aktiivisuus testattiin koemenetelmällä mittaamalla hiiren koeaktii-visuus kaksi-osastoisessa valo/pimeä-laatikossa, joka 10 perustuu B. Costall'in ja muiden menetelmään, Neurophar- mavology, 1987, 26, 195-200 ja J.N. Grawley'n ja muiden julkaisuun Pharmac. Biochem, Behav., 1980, 13, 167-170. Kokeessa sisältyy hiiriryhmien tarkkailu, jotka on sijoitettu päältä avonaiseen laatikkoon, josta kolmasosa 15 on maalattu mustaksi ja valaistu himmeänpunaisella va lolla, ja erotettu jälellä olevasta laatikon osasta, joka on maalattu valkeaksi ja valaistu kirkkaasti. Osastojen välinen läpikulku tapahtuu jaetun kappaleen keskuksessa olevan aukon kautta. Hiiriyhmiä käsitellään väli-20 aineella tai koeyhdisteellä ja arvioidaan eläinten eri laiset käyttäytymis-parametrit, mukaan lukien hiirien tekemien tutkimuskohoamisliikkeiden lukumäärä kummassakin osastossa ja kertojen lukumäärä, jolloin hiiret kulkevat viivojen yli, jotka on merkitty kummankin osaston latti-25 aan. Kunkin käsittelyryhmän osalta lasketaan laatikon kummassakin osastossa tapahtuneet viivojen ylittämis-ja kohottautumis-lukumäärien keskiarvot. Rohdoksella käsiteltyjen ryhmien ja väliaineella käsiteltyjen kontrolliryhmien välisiä eroavuuksia verrataan käyttämällä 30 Student's unpairet t-testiä. Tyypilliset tuskaa lievittä vät aineet lisäävät merkittävästi liikuntaa ja kohottautumista valaistussa osastossa. Koeyhdisteiden katsotaan olevan aktiivisia jos ne aiheuttavat samanlaisen muutosten sarjan ja erityisesti jos ne saavat aikaan merkittä-35 vän (p <0,05) lisääntymisen kohottautumis-aktiivisuudessa laatikon valaistussa osastossa.

7 96419

Pienin tehoava annos (MED) arvona mg/kg on esitetty taulukossa B alla:

Taulukko B

Yhdiste MED, mg/kg 5 s. c. p · o ·

Keksinnön yhdiste 0,01 0,1 GB 2 213 816A :n yhdisteet Esimerkki 1 0,1 5 0,1 10 13 1 21 1 22 1 10 25 1 10 15 Keksinnön yhdiste on selvästi tehokkaampi kuin taulukon muut yhdisteet.

Keksinnön yhdistettä voidaan valmistaa antamalla 2-syklopropyylimetoksibentsoyyli-isosyanaatin reagoida (endo)-8-metyyli-8-atsabisyklo^3,2, iyoktaani-3-amiinin 20 /s.o. 3-aminotropaanin7kanssa. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi huoneen lämpötilassa orgaanisessa liuotti-messa. 2-syklopropyylimetoksi-lähtöainetta voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, esim. tietä, joka on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa: 25 T °.ch2. <1 f^Yc °nh2 £^CH2Br X" CJ —... > Qf 30 °.-CH2 <1

(COC1) 2 CONCO

—* u 8 96419

Vaihtoehtoiseen menetelmään keksinnön yhdisteen valmistamiseksi sisältyy 2-syklopropyylimetoksibentsoyy-liurean reaktio (endo)-8-metyyli-8-atsabisyklo^3,2, iy-oktaani-3-amiinin kanssa. Reaktio suoritetaan ensisijai-5 sesti lämmittämällä reagensseja, esim. kiehumislämpöti- lassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, pyridiinissä, ksyleenissä, klooribentsee-nissär dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa. Lähtöainetta voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, 10 esim. tietä, joka on esitetty seuraavassa reaktiokaa- viossa: OH O.CH2<3 .COOH COOH ->

» u , O

o.ch2<3 o.ch2<^[ ^>\^C0C1 NH-CONH- CONHCONH» ” ^ u

Edelleen erääseen menetelmään keksinnön yhdisteen valmistamiseksi sisältyy 2-(syklopropyylimetoksi)bentsami-25 din reaktio (endo)-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2, lyoktaani- 3-isosyanaatin kanssa. Isosyanaattia voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla (endo)-8-metyyli-8-atsabisyklo-^3,2,1/oktaani-3-amiinin reagoida fosgeenin kanssa. Kuitenkin on suositeltavaa valmistaa isosyanaattia in situ 30 antamalla 2-(syklopropyylimetoksi)bentsamidin reagoida (endo)-3-triklooriasetamido-8-metyyli-8-atsabisyklo-/3,2,Voktaanin kanssa emäksen kuten natriumhydroksidin . läsnä ollessa. Triklooriasetamidi-lähtöainetta voidaan valmistaa,esimerkiksi antamalla (endo)-8-metyyli-8-atsa-35 bisyklo/3,2,1_7oktaani-3-amiinin reagoida triklooriasetyy- : kloridin tai heksaklooriasetonin kanssa 96419

Edelleen erääseen menetelmään keksinnön yhdisteen valmistamiseksi sisältyy 1-/7endo)-8-metyyli-8-atsabi-syklo/3,2,1/-oktan-3-yyli7urean asylointi 2-(syklopro-pyylimetoksi)bentsoehapon tai sen asyloivan johdannaisen, 5 kuten happohaloidin (esim. happokloridin) tai anhydridin kanssa.

Muuhun menetelmään keksinnön yhdisteen valmistamiseksi sisältyy (endo)-N-/7T8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,iy-oktan-3-yyli)amino7karbonyyli7~2-hydroksibentsamidin 10 syklopropyylimetylointi. Syklopropyylimetylointi voidaan suorittaa esimerkiksi syklopropyylimetyylihaloidin (esim. syklopropyylimetyylibromidin) kanssa emäksen kuten KOH:n läsnä ollessa. Hydroksi-substituoitua bentsami-dia voidaan valmistaa samalla tavalla kuin yllä seloste-15 tuissa menetelmissä.

Keksinnön yhdistettä voidaan valmistaa myös antamalla syklopropyylimetanolin reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on .. ρ±ζα'

CO.NH.CO.NH

"rt (VIII) 25 jossa X on poistuva ryhmä kuten halogeeni (esim. fluori tai kloori) tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksi-ryhmä. Reaktio voidaan suorittaa vahvan emäksen läsnä ollessa, esimerkiksi dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa.

30 Kaavan (VIII) mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä selostetuissa menetelmissä.

Edelleen erääseen menetelmään keksinnön yhdisteen valmistamiseksi sisältyy yhdisteen metylointi, jonka kaava on •

10 96419 CO.NH.CO.NH

5 D>—CHa°r1l (IX)

Metylointi voidaan suorittaa esimerkiksi antamalla kaavan (IX) mukaisen yhdisteen reagoida metyylihaloidin 10 kanssa. Kaavan (IX) mukaista lähtöainetta voidaan val mistaa samalla tavalla kuinedellä selostetuissa menetelmissä; tarvittaessa atsabisyklo-renkaassa oleva amiini-rynmä voi olla suojattu, esim. bentsyyliryhmällä, menetelmiä suoritettaessa ja suojaryhmä voidaan poistaa sen 15 jälkeen.

Jos edellä selostetuissa menetelmissä keksinnön yhdiste saadaan happoadditiosuolana, vapaata emästä voidaan saada tekemällä happoadditiosuolan liuos emäksiseksi. Päinvastoin taas, jos keksinnön tuote on vapaa emäs, 20 happoadditiosuolaa, erityisesti farmaseuttisesti hyväk syttävää happoadditiosuolaa voidaan saada liuottamalla vapaa emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja käsitte- ** lemällä liuosta hapon kanssa, tavanomaisten menetelmien mukaisesti, joita käytetään happoadditiosuolojen val-25 mistamiseen emäs-yhdisteistä.

Esimerkkejä happoadditiosuoloista ovat suolat, joita on muodostettu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten rikki-, kloorivety-, bromivety-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, muura-30 hais-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, oksaali- ja meripihkahapoista.

Keksinnön piiriin varataan edelleen keksinnön yhdisteen käyttö 5-HT.j-reseptorien vastaisina aineina nisäkkäässä.

,, 96419 δ-ΗΤ^η vastaisesti vaikuttavat aineet voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa neuro-psykiatrisia sairauksia kuten tuskaisuutta, mielisairauksia (esim. jakomielitautia) , riippuvuutta huumausaineista tai muista 5 liikaa käytettävistä aineista; tajunnan sisältöön liit tyviä sairauksia; hoidettaessa maha-suoli-sairauksia kuten oksetusta ja.pahointointia ja hoidettaessa migreeniä. Tämän mukaisesti keksinnöllä varataan keksinnön yhdisteen käyttö yhden tai useamman edellä mainittujen 10 hoitojen yhteydessä. Keksinnöllä varataan myös menetelmä yhden tai useamman edellä mainitun hoidon antamiseksi, joihin sisältyy tehoavan keksinnön mukaisen yhdisteen määrän anto sen tarpeessa olevalle lämminveriselle eläimelle.

15 Tiettyjen edellä mainittujen tilojen yhteydessä on selvää, että yhdisteitä voidaan käyttää ennaltaehkäisevästi samoin kuin lievittämään akuuttisia oireistoja. Viittauksilla "hoitoon" tai vastaavaan katsotaan tarkoitettavan sellaista ennalta ehkäisevää hoitoa, samoin kuin 20 akuuttisten tilojen hoitoa.

Keksinnön yhdisteet indikoidaan erityisesti tuskaisuuden hoitamiseksi.

Keksinnössä esitettyjä yhdisteitä käytetään farmaseuttisessa yhdistelmässä, joka sisältää keksinnön yhdis-25 tettä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan yhteydessä.

Farmaseuttisen yhdistelmän valmistamiseen voidaan käyttää mitä tahansa alalla tunnettua sopivaa kantajaa. Sellaisessa yhdistelmässä kantaja on tavallisesti kiinteä aine tai neste tai kiinteän aineen ja nesteen seos.

30 Kiinteässä muodossa olevia yhdistelmiä ovat jau heet, rakeet, tabletit, kapselit (esim. kovat ja pehmeät gelatiinikapselit), peräpuikot ja emätinrenkaat. Kiinteä kantaja voi olla esimerkiksi yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia mausteaineina, liukastavina aineina, 35 liuottavina aineina, suspendointiaineina, täyteaineina, s 12 96419 luistoaineina, puristusapuaineina, sideaineina tai tabletin hajoitusaineina; se voi myös olla kotelointiaineena. Jauheissa kantaja on hienojakoisena kiinteänä aineena, joka on seoksena hienojakoisen aktiivisen aineosan kans-5 sa. Tableteissa aktiivinen aineosa on sekoitettuna kan tajan kanssa, jolla on tarvittavat puristusominaisuudet, sopivissa suhteissa ja puristettuna haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät ensisijaisesti enintään 99 %, esim. 0,03 - 99 %, ensisijaisesti 1 - 80 % 10 aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantajia ovat esi merkiksi kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokerit, laktoosi, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylisellu-loosa, polyvinyylipyrrolidoni, alhaalla sulavat vahat ja 15 ioninvaihtajahartsit.

Termin "yhdistelmä" piiriin on tarkoitus sisällyttää aktiivisen aineosan seos kantajana olevan kapselointi-aineen kanssa kapselin saamiseksi, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantajien kanssa tai ilman niitä) on kan-20 tajän ympäröimä, joka on täten sen yhteydessä. Samalla tavalla termin piiriin sisällytetään tärkkelyskapselit.

Nesteen muodossa olevia yhdistelmiä ovat esimerkiksi liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit, eliksiirit ja puristetut yhdistelmät. Aktiivisst aineosat, esimer-25 kiksi voivat olla liuotettuina tai suspendoituna far maseuttisesti hyväksyttävään nestemäiseen kantajaan kuten veteen, orgaaniseen liuottimeen, molempien seokseen tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin öljyihin tai rasvoihin. Nestemäinen kantaja voi sisältää muita sopivia 30 farmaseuttisia lisäaineita kuten liuotettavia aineita, emulgoivia aineita, puskureita, säilytysaineita, makeu-tusaineita, mausteaineita, suspendointlaineita, paksunnos-aineita, väriaineita, viskositeettia sääteleviä aineita, stabilisaattoreita tai osmoosia sääteleviä aineita.

35 Sopivia esimerkkejä nestemäisistä kantajaista, jotka 13 96419 soveltuvat annettaviksi suun kautta ja parenteraali-sesti, ovat vesi (erityisesti vesi, joka sisältää edellä mainittuja lisäaineita, esim. selluloosajohdannaisia, ensisijaisesti natriumkarboksimetyyliselluloosa-5 liuos), alkoholit (mukaan luettuina yksiarvoiset alkoho lit ja moniarvoiset alkoholit, esim. glyseriini ja glykolit) ja niiden johdannaiset, ja öljyt (esim. fraktioitu kookosöljy ja maapähkinäöljy). Parenteraalista antoa varten kantaja voi olla myös öljymäinen esteri kuten 10 etyylioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Steriilejä nestemäisiä kantajia käytetään parenteraaliseen antoon tarkoitetuissa steriileissä, nesteen muodossa olevissa yhdistelmissä.

Nestemäisiä farmaseuttisia yhdistelmiä, jotka ovat 15 steriilejä liuoksia tai suspensioita, voidaan käyttää, esimerkiksi lihaksensisäisenä, vatsaontelon sisäisenä tai ihonalaisena ruiskeena. Steriilejä liuoksia voidaan antaa myös laskimonsisäisesti. Yhdisteen ollessa aktiivinen suunkautta annettaessa, sitä voidaan antaa suun 20 kautta joko nestemäisen tai kiinteän yhdistelmän muo dossa .

Keksinnön yhdisteitä voidaan antaa myös nenän kautta. Formuloituna nenän kautta antoa varten yhdistelmät voivat sisältää keksinnön yhdistettä nestemäisessä 25 kantajassa; sellaisia yhdistelmiä voidaan antaa esi merkiksi suihkeen tai pisaroiden muodossa. Nestemäinen kantaja voi olla vesi (joka voi sisältää lisäkomponent-teja yhdistelmän isotoonisuuden ja viskositeetin saamiseksi halutunlaiseksi). Yhdistelmä voi sisältää myös 30 muita apuaineita kuten säilytysaineita, pinta-aktiivisia aineita ja näiden kaltaisia aineita. Yhdistelmät voivat olla nenään aplikoitavassa laitteessa, joka mahdollistaa yhdistelmän annon pisaroina tai suihkeena. Aerosoli-säiliöstä antoa varten yhdistelmä voi sisältää myös 35 ponneainetta.

,4 96419

Pahoinvoinnin tai oksetuksen hoitamiseksi ja/tai estämiseksi farmaseuttiset yhdistelmät voivat sisältää keksinnön mukaisen yhdisteen lisäksi syklo-oksygenaani-inhibiittoria. Esimerkkejä syklo-oksygenaari-inhibiitto-5 reita ovat systeemiset NSAID-yhdisteet, esim. indometa- siini, piroxicam.

Keksinnön yhdisteiden oksennuksen vastaiset ominaisuudet ovat erityisen edulliset hoidettaessa pahoinvointia ja oksetusta, jotka liittyvät syövän hoitoon ke-10 moterapeuttisin ainein ja säteilyhoitoon. Yhdisteet ovat sen vuoksi käyttökelpoisia hoidettaessa syöpää kemotera-peuttisin ainein (solumyrkkyainein tai solun kasvua ehkäisevin ainein kuten cisplatin'illa, dexorubicin1illa ja syklofosfamidilla) samoin kuin säteilyttämällä. Tämän 15 mukaisesti keksinnöllä varataan myös tuote, joka sisäl tää syövän suhteen kemoterapeuttista ainetta ja keksinnön yhdistettä yhdistelmä - valmisteena käytettäväksi samanaikaisesti, erikseen tai peräkkäin syövän hoidossa. .

Ensisijaisesti farmaseuttinen yhdistelmä on annos-20 yksikön muodossa, esimerkiksi tabletteina tai kapseleina.

Sellaisessa muodossa yhdistelmä on jaettuna annosyksik-könä, joka sisältää sopivin määrin aktiivista aineosaa; yksikköannosmuodot voivat olla pakkausyhdistelmänä, esimerkiksi jauhepakkauksena, pienissä lääkepulloissa, am-25 pulleissa, esitäytetyissä ruiskuissa tai nesteitä sisäl tävissä pienissä pusseissa. Yksikköannosmuoto voi olla esimerkiksi kapseli tai tabletti itse tai pakkauksen muodossa, joka sisältää sopivan lukumäärän mitä tahansa sellaisia yhdistelmiä.

30 Aktiivisen aineosan määrää yksikköannosyhdistelmäs- sä voidaan vaihdella tai säätää 0,5 mgtsta tai pienemmästä määrästä 750 mg:aan ti suuremmaksi, tietyn aktiivisen aineosan tarpeen ja aktiivisuuden mukaisesti.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään myös ilman 35 kantajaa yhdisteiden ollessa yksikköannosmuodossa.

15 96419

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 endo-N-//(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,17oktan-3-yyli)-amino7karbonyyli/-2-syklopropyylimetoksi)bentsamidi 5 2-(syklopropyylimetoksi)bentsamidia, edellä mai nittua (17,4 g), oksalyylikloridia (12,1 ml) ja 1,2-dikloorietaania (190 ml) lämmitettiin yhdessä 80 °C:ssa 19 tuntia. Jäähdytetty liuos konsentroitiin vakuumissa öljyksi, jota haihdutettiin uudelleen tolueenin (2 x 150 ml) kanssa jälellä olevan oksalyylikloridin poistamiseksi. Jälelle jäänyt raaka 2-(syklopropyylime-toksi)bentsoyyli-isosyanaatti liuotettiin kuivaan THF:iin (230 ml).

Tämä liuos (220 ml) lisättiin putken avulla argonin 15 suojaamana jääkylmään liuokseen, jossa oli endo-3-amino- tropaania (11,5 g) kuivassa THF:ssa (660 ml). Seoksen annetitin lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana argonin suojaamana ja sammutettiin sitten metanolilla (100 ml), sekoitettiin 3 tuntia, ja haihdutettiin öljyk-20 si vakuumissa.

Tämä öljy jaettiin 6-norm. kloorivetyhappoon (200 ml) ja eetteriin (3 x 100 ml) liukeneviin osiin.

Hapan faasi tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 19 natrium-hydroksidilla ja jäillä jäähdyttäen, ja saostunut emäs 25 uutettiin kloroformiin (5 x 100 ml). Uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jälelle jäi öljyä, joka kiteytyi välittömästi (25,5 g, 88 %).

Emäs muutettiin maleiinihappo-suolakseen 1:1 pro-pan-2-olissa ja kiteytettiin kahdesti tästä liuottimes-50 ta puuhiilen kanssa käsittelemällä, jolloin saatiin otsi kon suolaa maleiinihapposuolanaan 1:1 (24,91 g), sp. 162-164 °c.

Saatu: C, 60,91; H, 6,66; N, 8,83; C20H27N3°3*C4H4°4 edellyttää: c> 60,88; H, 6,60; N, 8,87%.

ie 96419

Esimerkki 2 (endo) -N-// (8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1_7oktan-3-yyli) - amino7karbonyyli7-2-syklopropyylimetoksi)bentsamidi_ a) (endo) -N- (8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1_7oktan-3-yyli) - 5 2,2,2-triklooriasetamidi-hydrokloridi_____ endo-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,1_7°ktaa-nia (7,0 g, 50 mmoolia) käsiteltiin kloroformissa (25 ml) heksaklooriasetonin (15,885 g, 60 mmoolia) kanssa kloroformissa (35 ml). Seosta lämmitettiin kiehuttaen 10 51/2 tuntia. Lisättiin edelleen heksaklooriasetonia (3,5 g, 13,2 mmoolia) ja seosta lämmitettiin jälleen 3 tuntia. Jäähdytettäessä useita eriä raakaa otsikon yhdisteen suolaa saatiin konsentroimalla reaktioseosta. Jälelle jäänyt öljy laimennettiin sitten 50 ml:ksi 15 propan-2-olilla ja käsiteltiin ylimäärin käytetyn HCl:n eetteriliuoksen kanssa. Saostunut raaka hydrokloridi kiteytettiin uudelleen propan-2-oli-metanolista ja sitten etyyliasetaatti-metanoli-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä lähes värittöminä kiteinä 20 (7,42 g) sublimoituen ja hajaantuen sulattamatta 220°:n yläpuolella.

(b) (endo) -N-/7"(8-metyyli-8-atsabisyklo£3,2,1_7oktan-3-yyli)amino7karbonyyli7~2-(syklopropyyli)metoksibents- amidi_ 25 endo-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo/3,2,Voktan-3- yyli)-2,2,2-triklooriasetamidi-emästä (2,745 g, 9,6 mmoolia) DMS0:ssa (10 ml) lisättiin argonin suojaamana seokseen, jossa oli jauhettua natriumhydroksidia )1,4 g, 35 mmoolia) ja 2-(syklopropyylimetoksi)bentsamidia 30 (1,91 g, 10 mmoolia). Seosta lämmitettiin sitten 80 °C:ssa 0. 5 tuntia. Jäähdytetty seos kaadettiin veteen (50 ml) ja tehtiin happameksi väk. kloorivetyhapolla pH-arvoon 1. Seos uutettiin eetterillä (4 x 25 ml) ja hapan faasi tehtiin sitten emäksiseksi pK-arvoon 10 2-norm. natri- 35 umhydroksidilla. Saostunut öljy uutettiin kloroformiin 17 96419 (4 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin seoksella, jossa oli kyllästettyä suolaliuosta (20 ml) ja 2-norm. nat-riumhydroksidiliuosta (5 ml), kuivattiin (Na2SO^), ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jälelle jäänyt öljy 5 kiteytyi paikoillaan ollessaan ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kellertävänruskeina kiteinä (1,535 g), sp. 153-6 °C.

Claims (2)

1. 96419 Patenttivaatimus Menetelmä (endo)-N-{[(8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1]oktan-3-yyli)amino]karbonyyli}-2-(syklopropyyli-5 metoksi)bentsamidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä vän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) 2-syklopropyylimetoksibentsoyyli-isosyanaatin annetaan reagoida (endo)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]- 10 oktaani-3-amiinin kanssa, tai (b) 2-syklopropyylimetoksibentsoyyliurean annetaan reagoida (endo)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]oktaani-3-amiinin kanssa, tai (c) 2-(syklopropyylimetoksi)bentsamidin annetaan 15 reagoida (endo)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-3- isosyanaatin kanssa, tai (d) asyloidaan 1-[(endo)-8-metyyli-8-atsabisyk-lo[3.2.l]oktan-3-yyli]urea 2-(syklopropyylimetoksi)-bentsoehapon tai sen asyloivan johdannaisen kanssa, tai 20 (e) syklopropyylimetyloidaan (endo)-N-{[(8-metyy- li-8-atsabisyklo[3.2.l]oktan-3-yyli)amino]karbonyyli}-2-hydroksibentsamidi, tai (f) syklopropyylimetanolin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on 25 CO.NH.CO.NH 30 ^ (Villi jossa X on poistuva ryhmä, tai 35 96419 (g) metyloidaan yhdiste, jonka kaava on
2. 5 CO.NH.CO.NH t>-cH2°-r) tix> 10 tai (h) muutetaan vapaa emäs, (endo)-N-{[(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]oktan-3-yyli)amino]karbonyyli}-2-(syk-lopropyylimetoksi)bentsamidi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen tai happoadditiosuola muu- 15 tetaan vapaaksi emäkseksi. 20 9 6 4 1 9 Förfarande för framställning av (endo)-N-{[(8-me-tyl-8-azabicyklo- [3.2.1]oktan-3-yl)amino] karbonyl}-2- (cyk-5 lopropylmetoxi)bensamid eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, kännetecknat av, att (a) 2-cyklopropylmetoxibensoyl-isocyanat reageras med (endo)-8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.l]oktan-3-amin, eller (b) 2-cyklopropylmetoxibensoylurea reageras med 10 (endo)-8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-amin, eller (c) 2-(cyklopropylmetoxi)bensamid reageras med (en-do)-8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-isocyanat, eller (d) 1-[(endo)-8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.l]oktan-3-yl]urea acyleras med 2-(cyklopropylmetoxi)-bensoesyra el- 15 ler med ett acylerande derivat därav, eller (e) (endo)-N-{[(8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.l]oktan-3-yl)amino]karbonyl}-2-hydroxibensamid cyklopropylmetyle-ras, eller (f) cyklopropylmetanol reageras med en förening med 20 formeln CO.NH.CO.NH X 25 η I CVIII) väri X är en avlägsnande grupp, eller (g) en förening med formeln 30 CO.NH.CO.NH [>-CH20-|^jJ (IX> * i Hl·» H ft IHS» 96419 metyleras, eller (h) den fria basen, (endo)-N-{[(8-metyl-8-azabicyk-lo[3.2.1 ] oktan-3-yl)amino]karbonyl}- 2- (cyklopropylmetoxi ) -bensamid, omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart sy-5 raaditionssalt därav eller syraadditionssaltet omvandlas till den fria basen. i 9