PT95490B - Processo para a preparacao de aroil-ureias - Google Patents

Description

R"*" representa hidrogénio ou um ou ma is substituintes iguais ou diferentes selecoionados a partir de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, halo--alquilo( inferior), ami.no, nitro, carboxárnido, fenil.....alciloxi(inferior) (em que o grupo fenilo pode estar opcionalmente substituído por um ou rnais substituintes alquilo inferior, alciloxi inferior ou halo), alquilami.no(inferior ), dialquilami.no(inferior) ou acilarnino,, Z"'” .....Z2 representa CH2-CH, NR*.....CH, CH2.....N„

O-CH. S--01-1, 0.....N, S.....N, NR2.....N, CH.....NR2 ou N.....MR2, [ em que IR2 é hidrogénio, alquilo(inferior) ou fenilo ou fenilalquilo(inferior), em que os grupos fenilo podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de alquilo inferior, alciloxi inferior ou ha i.o J

Z‘J .....Zrepresenta CH=CH, 0.....CH2 ou N=CI~I ... b

7." representa N ou CH representa 0,

S ou MH X representa urna ligação directa ou CO, W representa oxigénio ou enxofre. Y representa MH ou 0, E3 representa um anel azaeiclico saturado de formula (CH-) Ν-ΙΓ λ n (II) em que né2, 3 ou 4 e R é hidrogénio, ou alquilo(inferior), ou

"7n

Cl II) cch2)2 ou o seu N-óxido ou "s \ CIV) (CH_) N-R' 2 m _V ’ em que mél, 2ou3eR tem o mesmo significado dado anterior mente ou

em que e R^ são cada um hidrogénio ou alquilo inferior ί

com a condição de que quando χ fo(_ ^ llgaçao dlrecta, senta um grupo de fõr„ma (c) ^ (d) . „ representa então o anel (c) ou (d) n3o m eubstltulnte relação â cadeia lateral -χ.....nhcW.....y_g 1 K £;:? jl) γ'· oxigénl orto e- o. ern (Js compostos descritos em GB 2213818A s3o descrit,OQ como possuidores de actividade farmacológica. Em particular, eles sao descritos como receptores antagonistas de 5~HT3, em animais de sangue quente e ainda de valor em eondiçoes quando os recepto..... res antagonistas de 5~-H f ^ são desejáveis.. Uma utilização particular dos antagonistas de 5-HT0 é como ansiolíticos.

O

Descobrui.....se agora que urn composto especifico que cai no âmbito da formula indicada acima, mas não é especificamente descrito em GB 2213816A, e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis possuem actividade antagonista de 5.....HT^ extremamente potente, quando testados através de procedi mentos teste farmacológicos padrão e são também muito potentes relativamente ao teste para actividade ansiolitica potencial. Be acordo, o presente invento fornece os novos compostos, (endo)-N..... .....[ [ (8.....rnetil.....8.....azabiciclo [3.. 2„ 1 ] octan-3-il) ami.no ] carbonil ] -2- (ci..... clopropilmetoxi)benzamida e seus sais de adição de ácidos farina ceuticamente aceitáveis.. A base livre tem a formula: -CH.

CO.NH.CO.NH CH_0—>1

2 I (VII) 6

Descobrui-se agora, que os compostos do presente invento são surpreendentemente mais potentes como antagonistas de 5.....Η | e especialmente corno ansioliticos potenciais em procedimen tos teste farmacológicos, do que outros membros da classe de compostos de fôr mula (I) descrito© em GB 2213816A,, 0© compostos do invento e os compostos descritos em GB 2213816A são testados em relação â actividade antagonista de 5.....HT0 no nervo vagus de ratos, através do procedimento seguinte: 0 método é idêntico ao descrito por Ireland e Tyers,

Br. J. Pharmac. , 1987, 90, 229.....238 e é dependente da capacidade do 5.....I II para despolarizar o nervo vagus in vibro..

Segmentos do nervo vagus de ratos Sprague-Dawley foram colocados numa câmara perspex e per fundidos com solução de Krebs.. 1:::..1 èctrodos, colocados em cada extremidade do segmento do nervo, foram usados para registar as diferencias potenciais que sucedem depois da adição das varias concentrações de 5-1IT a uma extremi..... dade do segmento do nervo.

Curvas de? concentração—resposta para o b—I II foram obtidas desta maneira antes e a seguir do equilíbrio do segmento do nervo com a solução de Krebs, que? contém a substancia teste-Urna análise de Schild foi realizada nestes resultados de modo a obter uma medição da potência antagonista, expressa como um valor pA2..

Os resultados são dados no quadro seguinte::

QLJADRG A pA,· 2 0, 8 0ornpos bo do i.n ven to de GB 2213816A 1. 8, ϋ 2 <6, 5 5 8, 0 7 7, 9 12 8V 5 13 7, 4 1.4. <6, 5 15 <6., 5 1.6 <6, 5 17 <6, 5 18 <6, 5 19 6, 9 20 <6, 5 21. 8, 35 22 8, 7 23 7 v 8 24 <6., 5 25 8, 6 26 66 27 8,, 1 28 7, 25 29 8, 15 30 7, 6 0 quadro mostra que o composto do invento é mais p o1 0 n 10 d o q u 0 o s o u t γ u s c o rn p o s t o s -j e s p e c- i a .1. ifi ente |«* u r q u 0 o &> resultados estão expressos numa escala de log.. 0 composto do invento e um numero de compostos descritos em GB 221381A que têm valores de pA^ elevados no procedimento teste antagonista de 5-HTg anterior, foram testados para a actividade ansiolitica potencial através de um procedimento teste medindo a actividade exploratória de ratos numa caixa de dois compartimentos luz/escuro, basiado no procedimento de B bostall. et al, Meuropharmaco 1 ogy, .1887, 26, 1911-200 e J N Crawley et al, Pharmac. Biochern., Behav.. , 1980, 13, 167-170. 0 teste involve grupos de observação de ratos colocados numa caixa aberta no topo, um terço da qual. esta pintada de preto e iluminada sob uma luz verrnalha opaca e dividida do restante da caixa, que está pintada de branca e brilhantemente iluminada. 0 acesso entre a© duas secçóes ê por via de uma abertura no centro da divisão. Os grupos de ratos são tratados com veiculo ou com o composto teste e v á r ii. o s p a r a m e t r o s c o m p o r t a rn e n t a i © d e a n i, m a í. s s a o m e d i d o s, incluindo o numero de elevações exploratórias feitas pelos ratos em cada secção e o nómero de vezes que os ratos cruzam as linhas marcadas no chão de cada secção. Para cada grupo de tratamento os numeros médios de cruzamentos das linhas em cada secção da caixa são calculadas,, Diferencias entre grupos tratados com droga e os de controle tratados com veiculo são comparadas usando o teste da distribuição da razão de t.....Student. Agentes ansioliticos padrão si.gnificantemente aumentam a locumoçao e as elevações na secção iluminada., Os compostos teste são considerados activos se eles induzirem um conjunto similar de variações e, em particular, se eles produzirem um aurnneio significativo (p <0,05) na actividade de elevação, na secção iluminada da caixa.

\ β A dose eficaz mínima (DEM) em rng/l<g é dada na Quadro seguinte::

QUADRO B

fefflE!Q§>to DEM.,.........ms/IÍH

Composto do invento 0, 01 o,: Compostos de GB 2213816A Exemplo 1 0, 1 5 0, 1 13 1. 2.1 1 22 1 10 25 1 1.0 0 composto do invento é claramente rnais potente do que os outros compostos do quadro. 0 composto do invento pode ser preparado por reacçao de i. soei anato de 2.....ciclopropilrnetoxibenzoilo com (endo )---8.....me til.....8..... .....azab:i.ci.clo|„3.. 2. Ijoctan.....3-amina |..i e, 3—amxnotropano J. A reacçao pode ser realizada, por exemplo, â temperatura ambiente num solvente orgânico., 0 material de partida 2-ciclopropilmetaxi pode ser preparado por métodos conhecidos no ramo, eg pela via indica..... da no esquema reaccional seguinte:: 10

Urn método alternativo de preparação do composto do inven to compreende a reacção de 2.....ciclopropilmetoxibenzoilurei.a corri ( endo)- -8 rneti.1 8---azabi.o::i..clo|„3,. 2.. 1.]octan--3-amina. Preferen cialmente, a reacção é realizada por aquecimento dos reagentes, eg ã temperatura de refluxo, num solvente orgânico, por exemplo tolueno, p i rid i na, x i 1 eno, c 1 o r o b enzeno, dimet i lformamida ou dioxano. 0 material de partida pode ser preparado por métodos conhecidos no ramo, eg pela via indicada no esquema reaccional seguinte::

Ufo outro método de preparação do composto do invento compreende a reacção de 2.....(cielopropilmetoxi. )henzamida com (endo).....8-met:i..J.......8-azabiciclo [ 3.. 2.. 1J octan.....3.....isocianato.. 0 isociana..... to pode ser preparado, por exemplo, por reacção de (endo)-8.....rnetil..... •8-azabieielo|„3„ 2.. 1Joctan.....3.....arnina c o rn f o s g e η o,. G o n t u d o, é P r e f e..... rivei preparar o isocianato in, si.tu., por reacção de 2-~( ciclopro..... pilrnetoxi )benzarnida com (en do).....3·-tricloroacetamido.....8-~rnetil.....8—az.a— bi.cicloL3. 2.. 1J octan o, na presença de uma base, como hidróxido de sadio. U material de partida tricloroacetarnida pode ser preparado, por exemplo, por reacção de (endo)-8.....metil-e-azabiciclo- 1..3,, 2.. 1.J octan.....3.....arnina com cloreto de tricloroacetilo ou com hexacloroacetona.

Um outro método de preparação do composto do invento compreende a acilação de 1.....[(endo).....8.....rnetil-8.....azabiciclo[3.. 2.. 1]~ octan.....3.....±1 ,.| ureia com ácido 2- (ciclopropilmetoxi) benzoico ou um seu derivado acilante, como um baleto ácido (e.g. o cloreto á c i do) o u o a n i d r i d o..

Urn outro método de preparação do composto do invento compreende a ciclopropilmetilação de (endo)-N-[ [ (8-rnetil“-8-azabi-ciclof 3.. 2„ 11 octan 3~il)ami.no]carbon.il J-2-hidroxibenzamida,. A ciclopropilmetilação pode ser realizada com, por exemplo, um haletn de ciclopropilmetilo (e. g. brometo de ciclopropilmetiio), na presença de uma base, corno KQH. A benzarnida substituída com hirlrnxi pode ser preparada de uma maneira análoga ao processo descri.to acima. 0 composto do invento pode também ser preparado por rearrão de ci clopropilrnetanol com um composto de fórmula (VIII) em qu© X é um grupo separável, corno halogéneo (e. g. fluor ou cloro) ou um grupo alquilo arilsulfoniloxi» A reaeçao pode ser real.i2ac|a na presença de uma base em, por exemplo, um solvente apròtico dipolar.. 0 material de partida de fórmula (VIII) pode ser preparado de um modo análogo com o processo descrito acima..

Um outro método de preparação do composto do invento compreende instilação de um composto de fórmula --------

CO.NH.CO.NH ch2o CIX) A rn et ilação pode ser realizada, por exemplo, por reacçâo do composto de fórmula (IX) com um haleto de metilo, 0 material de partida de fórmula (IX) pode ser preparado de um modo análogo ao processo descrito acima; se necessário, o grupo amino du anel azabicicio pode estar protegido, e.. g.. por um grupo beriziio, quando da realização dos processos e a subsequente remoção do grupo protector. 13 .....

Se nos processos descritos acima o composto do invento é obtido na forma de urn sal de adição de ácidos, a base livre § obtida por basificação de uma solução do sal de adiçao de ácidos,. Convenientemente, se o produto do processo for uma base livre, U|fl sal. de adição de ácidos, particularmente urn sal de adição c)e ácidos farrnaceuticamente aceitavei, pode ser obtido através dissolução da base livre num solvente orgânico adequado e trata..... mento da solução com urn ácido, de acordo com procedimentos convencionais para a preparação de; sais de; adição de ácidos ei partir de compostos base..

Exemplos de sais de adição de ácidos são aqu®les formados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos, ácidos sulfúrico, clorídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, cítrico, acético, f ór mico, me tan osulf ón ico, p~- toluen osulf õn ico, oxálico e succínico. 0 invento ainda fornece um composto do invento de utilização em reeeptores antagonistas de 5-HTg, num mamífero.

Os antagonistas 5.....HT^ podem ser uteis no tratamento de lesões neuro.....psiquiátricas como ansiedade, lesões psicóticas (e„g„ esquizofrenia), dependência em drogas ou de outras substâncias de abuso, iesSes cognitivas; no tratamento de lesões gastro..... .....intestinais como érnesis e náusea e no tratamento da enxaqueca,.

De acordo, o invento fornece a utilização de um composto do invento para ser utilizado em um ou em rnais dos tratamentos acima mencionados. 0 invento também fornece um método para um ou mais dos trat-umen bus acima mencionados, que compreende a administração a urn animal de sangue quente em sua necessidade, de uma quantidade eficaz do composto do invento.

Para aI.guinas das condições acima mencionadas, é claro que os compostos podem ser usados profilatioamente assim como para o alivio de simptornas agudos.. Referências aqui a "tratamento" ou a semelhante são entendidas como tratamento profilático., assim como tratamento de condições graves,.

Os compostos do invento são particularmente indicados para o tratamento da ansiedade.

Um outro aspecto do invento fornece uma composição que compreende um composto do invento em associação com um suporte farmaceuticamente aceitável.. Qualquer suporte adequado no ramo pode ser usado para a preparação da composição farmacêutica· Numa destas composições, o suporte é geralmente urn sólido ou liquido ou uma mistura de um sólido e de um liquido..

Composições com forma sólida incluem pos, grânulos, comprimidos, cápsulas (e. g. cápsulas de gelatina dura e macia), supositórios e pessãrios. Um suporte sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que podem também agir como agentes de gosto, lubrificantes, solufailizadores, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agente© de escorregamento, ajudas de compressão, agentes de ligação ou agentes de desintegração de comprimidos:; pode também ser um material de encapsulação,. Em pôs, 0 suporte é um sólido finamente dividido que ê misturado com o ingrediente activo finamente dividido- Em comprimidos, o ingre..... diente activo é misturado com um suporte que tem as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e dimensão desejado©., Os põs e comprimidos preferencialmen— te contêm até 99%, e.. g„ desde 0, 03 a 99%, preferencialmente desde 1 a 90% de ingrediente activo. Suportes sólidos adequados são, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelatina, meti.l--celul.ose. com carboximetil--celulose de sódio, polivinilpirrolidona, ceras ponto de fusão baixo e resinas de permuta iónica. 0 termo "composição" ê entendido como incluindo a formulação de um ingrediente activo com o material de encapsula..... ção como suporte, para originar uma cápsula em que o ingrediente activo (com ou sem outros suportes) é rodeado pelo suporte, ficando assim em associação com ele.. Identicamente õsteas estão incluídas.

Composições de forma liquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. Os ingredientes activos, por exemplo, podem ser dissolvidos ou suspensos num suporte liquido farmaceuticamente aceitável corno água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceutiearnente aceitáveis.. 0 suporte? liquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados como solubilizadores, agentes de emulsão, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de gosto, agentes de suspensão, agentes de espessarnento, agentes de coloração, reguladores da viscosidade, estabelizadores ou osmo.....reguladores.. Exemplos adequados de suportes liquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos como acima e.g. derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetil.....celulose de sodio), álcoois (incluindo álcoois mono.....hídricos e álcoois poli-hidricos e. g. glicerol e glicois) e seus derivados, e óleos (e.g. óleo de coco fraccionado e óloe de arachis fraccionado). Para administração parenteral, o suporte pode também ser um éster oleosa como oleata de etilo e miristato de isopropilo. Suportes líquidos estéreis são usados em composições de forma liquida estéreis para administração parenteral. 16

Os compostos do invento podem também ser administrados pela via nasal,. Quando formuladas para a administração nasal, as composições podem compreender um composto do invento num suporte liquido; estas composições podem ser administradas na forma de m() pulverizador ou como gotas» 0 suporte liquida pode ser água (que pode conter ainda componentes do modo a fornecer a viscosidade e a isotonicidade desejadas á composição),. A composição pode tambérn conter excipientes adicionais como conservantes,, agentes de superfície activa e semelhante.. As composiçoes podem estar contidas num aplicador nasal que permita que a composição seja administrada na forma de gotas ou como um pulverizador., Para administração a partir de urn recipiente de aerossol, a composição também inclui um propulsor»

Composições; farmacêuticas para o tratamento e/ou prevenção de náusea ou vomito, podem conter urn inibidor de ciclo.....oxigenase em adição com urn composto do invento» Exemplos de inibidores da ciclo-- oxigenase incluem NSAID si.sibemi.eos e„ g„ i n d o rn e t a e i na, p i r o x :í.c a mo..

Propriedades antiernéticas elos compostos do invento são particularmente vantajosas no tratamento da náusea e vómito associado com agentes de quimioterapia do cancro e com a terapia de radiação do cancro.. Por conseguinte, os compostos sau de utilização no tratamento do cancro por agentes quimioterapêuticos (agentes citotóxicos ou citostáticos como cisplatina, doxorrubi..... cina e ciclofosfarnida), assim como por irradiação.. De acorda, o invento tambérn fornece um produto que contém um agente guimiote..... rapêutico do cancro e um composto do invento como uma preparação combinada para utilização simultânea, em separado ou sequencial na terapia do cancro..

na (VefeKencialmete a composição farmacêutica está forma de dosagem unitária, eg como comprimidos ou cápsulas.. Mesta forma, a composição é sub-dividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas de ingrediente activo:; as formas de dosagem unitária podem ser composições empacotadas, por exemplo, pos empacotados, frascos, ampolas, seringas pré-cheias ou foolsi...... nhas contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, urna cápsula ou um comprimido, ou pode ser o numero apropriado de qualquer uma das composições na forma empacotada., A quantidade de ingrediente activo numa dose unitária de composição, pode ser variada ou ajustada desde os 0,5 mg ou menos aos 750 mg ou mais, de acordo com a necessidade particular e da actividade do ingrediente activo.. 0 invento também inclui os compostos na ausência do suporte, onde os compostos são a forma de dosagern unitária..

Os Exemplos seguintes ilustram o invento,. EXEMPLO 1 endo-Ν-Γ Γ ( nn ]..... BSEbonil 1--2 - (cicloprQBilfflMã^^ 0 2~(eielopropilmetaxi)benzamida anterior; (17,4 çj), cloreto de oxalilo (12,1 ml) e 1, 2-dicloroetano (190 rnl) forarn aquecidos em conjunto aos 80°C, durante 19 horas.. Λ solução arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida a um óleo que foi r©.....evaporado com tolueno (2 x 150 ml), para a remoção do cloreto cie oxalilo residual» □ isocianato de 2-(ciclopropilmetoxi)benzoi..... lo residual em bruto foi dissolvido em THF seco (230 ml).

Esta solução (220 ml) foi adicionada através de uma cânula sob argon, a uma solução gelada de enáfi-amxnotropano (11,5 g) ern THF· seco (860 rnl),, A mistura foi deixada aquecer è tempera..... tura ambiente sob argon e depois, a reacção foi extinta com metanol (100 rnl), a mistura foi agitada durante 3 horas, e evaporada a um ôleo sob pressão reduzida..

Este ôleo foi dividido entre ácido cloridrico 6N (200 rnl) e éter (3 x 100 rnl).. A fase ácida foi tornada básica a pH 10 com hidróxido de sódio e arrefecida em gelo, e a bas® precipitada foi extractada ern clorofórmio (5 x 100 rnl),. Os extj>~actos foram secos (is^SO^ ) e evaporados, originando um oieo que cristalizou espontaneamente (22,5 g; 88%).. A base foi convertida ao seu. sai de ácido maleico 1:1 em propan.....2.....o..l..e e cristalizado duas vezes a par tir deste solvente corn tratamente de carvão mineral, originando o sal ern epígrafe na forma do seu sal de ácido maleico 1:1 (24,91 g), p.. f., 102---184°C..

Encontrada:: (.1. 80,91:; 11. 8,66:; H· 8,83., C20H27N3°T C4H4°4 necessita de c· 60’ 88; H" 6’ 80; N. 8,87%..

EXEMPLO......Z (erido )-M- Γ Γ í 8.....Metll..... η o 1 c a r b cari 1.1 1--2.....( c :1. c ..1.. o p r o o ::i . 1 r n e t 1:3 x 1. it2gD^MT?.MA§. (a) Hidrocloreto......de C en do ) ~:!±^ g octan.....3.....LI.).....2., 2., 2-tricloroacefcamidaa- 0 ando-3-aminD-S-metil-8-a2:abiciclo L 3.. 2.. 1J octan o (?, 0; 50 mrnol) em clorofórmio (25 ml) foi tratado oum hexaoluroaoetuna (15, 885 g; 60 mrnol) em clorofórmio (35 ml). A mistura foi aqueci····· da ao refluxo, durante 5 1/2 h. Mad® hexacloroacetona (3,5 g; 13,2 mrnol) foi adicionado e a mistura foi aquecida novamente durante 3 h. Mo arrefecimento, várias colheitas de sal do campos..... to em epi.grafe em bruto foram obtidas por concentra<,:ãu da mistura reaccional. 0 Óleo residual foi depois diluído aos 50 ml com propan-2-ole e tratado com excesso de 1IL.Í etéreo. 0 liidrocloreto em bruto precipitado foi recristalizado a partir de propan-2-ole ..... metanol, e depois a partir de acetato de etilo ·~ metanol, originando o composto em epigrafe ma forma de cristais quase incolores (7,42 g) que sublimam e decompoem-se sem fusão, acima dos 220°. (b) (ando)-N- Γ Γ (8--Heh:il.---8":azabicicI.o[3.. 2.. l]o c t MI:i3z i 1 j amin ο Ί carbonil. 1-2-- (ciclopropil) rn a t i;j e n,g,a|n i d a A base endo—N“(8~metil""8‘~azabiciclo|,i3. 2. 1Joctan-03 -:11) — .....2, 2, 2---tricloroacetamida (2,745 g; 9,6 mrnol) ern DMS0 (10 ml) foi adicionada a uma mistura de hidróxido de sódio em pó (1,4 g; 35

mrnol) e d e 2.....(ciclo p r o p i 1 m e t o x i) b e n z a m i d a (1, 91 g10 rn m o 1).. A mistura foi depois aquecida aos 80°C, durante 0, 5 h. A mistura arrefecida foi vazada ern água (50 ml) e acidificada com ácido clorídrico conc.. a pl-l 1.. A mistura foi. extractada corn éter (4 x 20

25 ml) e a fase ácida foi. depois tornada básica a pH 10 com hidroxido de sódio 2NL. 0 óleo precipitado foi extractado em clorofórmio (4 x 25 ml). Os ©xtractos combinados foram lavados com uma mistura de salmoura saturada (20 ml) e solução de hidrõ..... S0 xido de sódio 2N (5 ml), secos (Naf2.....4), e evaporados sob pressão reduzida.. 0 óleo residual cristalizou por espera e foi reoris balizado a partir de acetonitrilo originando o composto ern epígrafe na forma de cristais de cor castanho claro (1,535 g), p.. f.. 153.....6° C„ 21

utmmimêWEs t 1§.. ..... Processo para a preparaçao de (endo).....M.....|,.L(8-rne..... til 8 azabieiclo[8. 2... 1Joctan 3 il)arnino Jcarbonil.] 2--(ciclopropil. -r metoxi)benzamida ou de um seu sal. de adição de ácidos farmaceuti..... camente aceitável, caracterizado por compreender (a) a reacçáo de 2.....cielopropilmetoxibenzoilisocianato com (endo)..... 8 metil 8 azabiciclo|„3.. 2.. 1Joetan 3 arniria, ou (b) a reacçáo de 2-ciclopropi1metoxibeηzoi1ureia com (endo).....8.....me..... ti.1.....8.....azabieiclo[3.. 2.. 1Joctan-3.....amina, ou (c) a reacçáo de 2-(ciclopropilmetoxi)benzamida com (endo).....8.....me..... til 8 azabicie 1 o |„3.. 2.. 1. J oetan 3 isocianato, ou (d) a acilaçSo de 1.....|„ (endo )~8—me til.....8-azabicicl.o 1..3., 2. Ij octan—3..... .....iljureia com ácido 2.....(ciclopropilmetoxiJbenzoico ou aeilaçao de um seu derivado, ou (e) a ciclopropilmetilação de ( endo) -N.....I.. I.. ( 8.....metil.....8.....azabieiclo- L3„ 2. 1Joctan.....3.....il)arninoJcarbonil]-2-hidroxibenzamida, ou ( F) a reacção de ciclopropilrnetanol com um composto de formula /^-ch3

CO.NH.CO.NH

X em que X é um grupo separável, ou (VIII)

Claims (2)

1. 22 ..... V Ο (g) a metilaçao de um composto de fórmula NH CO.NH.CO.NH ou

   (IX) (h) a conversão da base livre, (enclo ).....N.....|.,[8.....metil.....8.....azabiciclo..... [3.. 2,. 1Joctan.....3.....11)amino Jcarbonil J--2.....(ciclopropilrnetoxi) benzamida, num seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável ou conversão de um seu sal de adição de ácidos numa base livre..
2. 25,. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de (endo) IM L L (8 metil 8~azabiciclo1.3.. 2.. 1Joctan 3 il)amino jcarbonil J.....2.....(ciclopropilmetoxi)benzamida ou de um seu sal. de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável com um suporte farmacêutica..... rn e n t e a c e i t á v e 1.. 3§. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte..... rizado por um inibidor da ciclo-oxigenase ser também incorporado na composição.. 4§. Processo de acordo com com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado por a (endo )--W.....|„ |„ (8--rnet:i.l.....8—azabicicloL3- 2.. 1J octan..... ✓indicação 1.. -3-i.l)amino]carbonil. J--2.-( ciclopropilmetoxi )benzamida ou de urn seu sal de adição de ácidos f armaceuticamen te aceitável, ser preparado pelo processo reivindicado na rei\

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 10-A 3.® Lisboa, 4 de Outubro de 1990 *