SK17799A3 - Cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes, pharmaceutical composition containing same and their use - Google Patents

Cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes, pharmaceutical composition containing same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK17799A3
SK17799A3 SK177-99A SK17799A SK17799A3 SK 17799 A3 SK17799 A3 SK 17799A3 SK 17799 A SK17799 A SK 17799A SK 17799 A3 SK17799 A3 SK 17799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
methoxyphenyl
alkyl
dimethoxyphenyl
substituted
Prior art date
Application number
SK177-99A
Other languages
English (en)
Inventor
George W Muller
Mary Shire
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of SK17799A3 publication Critical patent/SK17799A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Kyano- a karboxyderiváty substituovaných styrénov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka kyano- a karboxyderivátov substituovaných styrénov a farmaceutických prostriedkov, ktoré sa používajú na znižovanie hladiny cytokínov a ich prekurzorov u cicavcov. Konkrétne sa vynález týka triedy zlúčenín, ktoré
X sprostredkujú účinok fosfodiesteráz, konkrétne PDE III a PDE IV, a tvorbu TNFa a NFkB.
Doterajší stav techniky
Tumor nekrotizujúcim faktorom alfa (TNFa) je cytokín, ktorý sa uvoľňuje primárne mononukleárnymi fagocytmi v reakcii na imunostimulátory. Ak sa podáva zvieratám alebo ľuďom, TNFa môže spôsobiť zápal, horúčku, kardiovaskulárne účinky, krvácanie, zrážanie a akútne reakcie, podobné tým, aké vidíme počas akútnych infekcií a šokových stavov.
Jadrovým faktorom kB (NFkB) je pleiotropný aktivátor transkripcie (Leonardo a kol., Celí 58, 227 až 229, 1989), ktorého prítomnosť sa doteraz preukázala pri mnohých chorobách a zápalových stavoch. O NFkB sa predpokladá, že reguluje hladiny cytokínov vrátane, ale neobmedzujúc sa na TNFa, a je aktivátorom HIV ff transkripcie (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 17762-17766, 1993; Duh a kol., Proc.
Natl. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978, 1989; Bachelerie a kol., Náture 350, 709 až 712, 1991; Boswas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndróme 6, 778 až 786, 1993; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 193, 277 až 283, 1993; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 189. 1709 až 1715, 1992; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 31(4), 693 až 700, 1993; Shakhov a kol. 171. 35 až 47, 1990; a Staal a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9943 až 9947, 1990). Teda inhibícia viazania NFkB môže regulovať transkripciu cytokínového(ých)
-2génu(ov) a prostredníctvom tejto modulácie a ďalších mechanizmov môže byť užitočná pri inhibícii mnohých chorobných stavov. Hladiny TNFa a NFkB sú ovplyvňované recipročnou spätnou väzbou.
Veľa bunkových funkcií je sprostredkovaných hladinami 3',5'-cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Takéto bunkové funkcie môžu prispievať k zápalovým stavom a chorobám, zahrnujúcim astmu, zápal a ďalšie stavy (Lowe a Chang, Drugs of the Future, 17(9), 799 až 807, 1992). Ukázalo sa, že zvýšenie cAMP v zápalových leukocytoch inhibuje ich aktiváciu a následné uvoľnenie zápalových mediátorov, vrátane TNFa a NFkB. Zvýšené hladiny cAMP tiež vedú k relaxácii dýchacích hladkých svalov. Primárnym bunkovým mechanizmom í
inaktivácie cAMP je rozklad cAMP skupinou izoenzýmov, ktoré sa nazývajú cyklickými nukleotidovými fosfodiesterázami (PDE), z ktorých je známych sedem. Zistilo sa napríklad, že inhibícia PDE typu IV je zvlášť účinná tak pri inhibícii uvoľňovania zápalového mediátora, ako aj uvoľňovania hladkého dýchacieho svalstva. Teda zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE IV, vykazujú žiaducu inhibíciu zápalu a uvoľňovania hladkého dýchacieho svalstva s minimálnymi nežiaducimi vedľajšími účinkami, ako aj kardiovaskulárnymi a protidoštičkovými účinkami. Teraz je známe, že inhibícia tvorby TNFa je dôsledkom inhibície PDE IV. L.J. Lombardo, Current Pharmaceutical Design, _1, 255 až 268, 1995.
Dokázalo sa, že k nadmernej alebo neregulovanej tvorbe TNFa dochádza pri mnohých chorobných stavoch. Tieto zahrnujú endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku {Tracey a kol., Náture 330, 662 ž 664, 1987 a Hinshaw a kol., Circ.
Ä Shock 30, 279 až 292, 1990}; kachexiu {Dezube a kol., Lancet 335 (8690), 662,
1990}; a syndróm respiračnej poruchy dospelých (ARDS), kde v pulmonálnych aspirátoch ARDS pacientov boli detegované koncentrácie TNFa viac než 12000 pg/mililiter {Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712 ž 714, 1989}. Systémová infúzia rekombinantného TNFa tiež viedla k zmenám, ktoré sa typicky pozorujú pri ARDS {Ferrai-Baliviera a kol., Arch.Surg. 124(12). 1400 až 1405,1989}.
Ukázalo sa tiež, že TNFa hrá úlohu pri chorobách s resorpciou kostí, vrátane artritídy, kde sa zistilo, že keď sa aktivuje, leukocyty začnú vykazovať kostnú
-3ie* resorpčnú aktivitu a údaje ukazujú, že TNFa prispieva k tejto aktivite {Bertolini a kol., Náture 319, 516 až 518, 1986 a Johnson a kol., Endocrinoloqy 124(3). 1424 až 1427, 1989}. Zistilo sa, že TNFa stimuluje kostnú resorpciu a inhibuje tvorbu kosti in vitro a in vivo prostredníctvom stimulácie tvorby a aktivácie osteoblastov v kombinácii s inhibíciou funkcie osteoblastov. Hoci TNFa môže hrať úlohu pri mnohých chorobách s resorpciou kostí, vrátane artritídy, najzávažnejšou spojitosťou s chorobou je súvislosť medzi tvorbou TNFa tumorom alebo hostiteľovým tkanivom a hyperkalcémiou, spojenou so zhubnosťou {Calci. Tissue Int (US) 46 (Suppl.), S3-10, 1990}. Zvýšené hladiny TNFa v sére pri graft versus host reakcii bývajú spojené s veľkými komplikáciami po akútnych transplantáciách alogénnej kostnej drene (Hollera kol., Blood 75(4), 1011 až 1016, 1990}.
Cerebrálna malária je smrteľný hyperakútny neurologický syndróm, spojený s vysokými hladinami TNFa v krvi, a je najťažšou komplikáciou, ktorá sa vyskytuje u pacientov s maláriou. Sérové hladiny TNFa priamo korelujú so závažnosťou choroby a prognózou u pacientov s akútnymi záchvatmi malárie {Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586 až 1591, 1989}.
Je známe, že makrofágmi indukovaná angiogenéza je sprostredkovaná TNFa. Leibovich a kol., {Náture 329. 630 až 632, 1987} ukázal, že TNFa indukuje in vivo tvorbu krvných kapilárnych ciev v potkanej rohovke a vyvíjanie chorioalantoických membrán pri veľmi malých dávkach a predpokladá, že TNFa je kandidátom na indukciu angiogenézy pri zápale, hojení rán a raste tumorov. Tvorba TNFa je taktiež spojená s rakovinovými stavmi, zvlášť indukovanými tumormi {Ching a kol., Brit. J. Cancer 72, 339 až 343, 1955 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry 22,166 až 242,1985}.
Ukazuje sa, že TNFa tiež hrá úlohu v oblasti chronických pľúcnych zápalových ochorení. Ukladanie častíc oxidu kremičitého vedie k silikóze, chorobe s progresívnym respiračným zlyhaním, spôsobeným fibrotickou reakciou. Protilátky voči TNFa úplne blokovali oxidom kremičitým indukovanú pľúcnu fibrózu u myší {Pignet a kol., Náture, 344, 245 až 247, 1990}. Vysoké hladiny tvorby TNFa (v sére a v izolovaných makrofágoch) sa demonštrovali u zvieracích modelov oxidom
-4kremičitým a azbestom indukovanej fibrózy {Bissonnette a kol., Inflammation 13(3), 329 až 339, 1989}. Zistilo sa, že aj alveolárne makrofágy od pacientov s pľúcnou sarkoidózou spontánne uvoľňujú veľké množstvá TNFa v porovnaní s makrofágmi od normálnych darcov {Baughman a koľ, J. Lab. Clin. Med. 115(1). 36 až 42, 1990}.
Dokázala sa tiež prítomnosť TNFa pri zápalovej odpovedi, ktorá nasleduje po reperfúzii, nazývanej reperfúznym poškodením, a je najzávažnejšou príčinou poškodenia tkaniva po strate prúdenia krvi {Vedder a kol., PNAS 87, 2643 až 2646, 1990}. TNFa tiež mení vlastnosti endotelových buniek a má rôzne pro-koagulačné účinky, ako je vyvolanie zvýšenia pro-koagulačnej aktivity tkanivového faktora a
I potlačenie dráhy antikoagulačného proteínu C, ako aj zníženie expresie trombomodulínu {Sherry a kol., J. Celí Biol. 107. 1269 až 1277, 1988}. TNFa má prozápalové účinky, ktoré ho spolu s jeho skorou tvorbou (počas začiatočného štádia zápalového javu) robia pravdepodobným mediátorom poškodenia tkaniva pri viacerých závažných ochoreniach, vrátane, ale neobmedzujúc sa na infarkt myokardu, mŕtvicu a cirkulačný šok. Špecifický význam môže mať TNFa indukovaná expresia adherentných molekúl, ako je medzibunková adherentná molekula (ICAM) alebo endotelová adherentná leukocytová molekula (ELAM) na endotelových bunkách {Munro a kol., Am. J. Path. 135(1). 121 až 132, 1989}.
Ukázalo sa, že blokovanie TNFa monoklonálnymi anti-TNFa protilátkami je užitočné pri reumatoidnej artritíde {Elliot a kol., Int. J. Pharmac. 17(2), 141 až 145, 1995}. Vysoké hladiny TNFa sú spojené s Crohnovou chorobou {von Dullemen a kol., Gastroenterology 109(1). 129 až 135, 1995} a klinický úspech sa dosiahol liečbou TNFa protilátkami, čím sa potvrdila dôležitosť TNFa pri tejto chorobe.
Okrem toho je známe, že TNFa je silným aktivátorom retrovírusovej replikácie, vrátane replikácie HIV-1 {Duh a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978, 1989; Poli a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 87. 782 až 785, 1990; Monto a kol., Blood 79, 2670, 1990; Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431 až 438, 1989; Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus , 191 až 197, 1992}. AIDS je následkom infekcie T lymfocytov vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Identifikovali sa
-5najmenej tri typy alebo kmene HIV, t. j. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Ako dôsledok infekcie HIV je T-bunkami sprostredkovaná imunita narušená a u infikovaných jedincov sa prejavujú ťažké oportúnne infekcie a/alebo netypické neoplazmy. Vstup HIV do T lymfocytu vyžaduje aktiváciu T lymfocytu. Iné vírusy, ako HIV-1 ä HIV-2, infikujú T lymfocyty po T bunkovej aktivácii a takáto expresia vírusového proteínu a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržiavaná takouto T bunkovou aktiváciou. Akonáhle sa aktivovaný T lymfocyt infikuje HIV, T lymfocyt musí pokračovať v udržiavaní aktivovaného stavu, aby umožnil expresiu HIV génu a/alebo HIV replikáciu. Cytokíny, konkrétne TNFa, sa podieľajú na aktivovanými T bunkami sprostredkovanej expresii HIV proteínu a/alebo vírusovej replikácii tým, že hrajú úlohu pri udržiavaní T lymfocytovej aktivácie. Preto rušenie cytokínovej aktivity, ako je zabránenie alebo inhibícia tvorby cytokínov, najmä TNFa, u HIV infikovaných jedincov pomáha obmedzovať udržiavanie T lymfocytovej aktivácie, zapríčinenej HIV infekciou.
Monocyty, makrofágy a príbuzné bunky, ako sú Kupfferove a gliové bunky, sa tiež podieľajú na udržiavaní HIV infekcie. Tieto bunky, ako T bunky, sú cieľovými pre vírusovú replikáciu a úroveň vírusovej replikácie závisí od stavu aktivácie buniek {Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology 57 1989}. Ukázalo sa, že cytokíny, ako je TNFa, aktivujú HIV replikáciu v monocytoch a/alebo makrofágoch {Poli a kol. Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782 až 784, 1990}, preto prevencia alebo inhibícia tvorby alebo aktivity cytokínov pomáha obmedzovať HIV progresiu, ako sme uviedli vyššie pre T bunky. Ďalšie štúdie zistili, že TNFa je spoločným faktorom pri aktivácii HIV in vitro a poskytli jasný mechanizmus pôsobenia cez regulačný proteín jadra, nájdený v cytoplazme buniek (Osborn a kol., PNAS 86, 2336 až 2340,). Tento fakt naznačuje, že zníženie syntézy TNFa môže mať protivírusový účinok pri HIV infekcii znížením transkripcie a teda tvorby vírusu.
AIDS vírusová replikácia latentného HIV v T bunkových a makrofágových líniách môže byť indukovaná TNFa {Folks a kol., PNAS 86, 2365 až 2368, 1989}. Molekulový mechanizmus vírusovej indukovanej aktivity je naznačený schopnosťou
-6TNFa aktivovať génový regulačný proteín (NFkB), nájdený v cytoplazme buniek, ktorý podporuje HIV replikáciu prostredníctvom väzby na sekvenciu vírusového regulačného génu (LTR) {Osborn a kol., PNAS 86, 2336 až 2340, 1989}. Prítomnosť TNFa pri kachexii, spojenej s AIDS, je naznačená zvýšeným obsahom sérového TNFa a vysokými úrovňami spontánnej tvorby TNFa v monocytoch periférnej krvi pacientov {Wright a kol., J. Immunol. 141(1). 99 až 104, 1988}.
Prítomnosť TNFa sa dokázala pri ďalších vírusových infekciách, ako je cytomegalovírus (CMV), vírus chrípky, adenovírus a skupina herpetických vírusov z jednoduchých dôvodov, ako boli uvedené.
Je známe, že potlačenie účinkov TNFa môže byť prospešné pri mnohých
I stavoch a v minulosti sa použili na tento účel steroidy, ako dexametazón a prednizón, ako aj polyklonálne a monoklonálne protilátky {Beutler a kol., Science 234. 470 až 474, 1985; WO 92/11383}. Stavy, pri ktorých je inhibícia TNFa žiadúca, zahrnujú septický šok, sepsu, endotoxínový šok, hemodynamický šok a septický syndróm, postischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, meningitídu, psoriázu, kongestívne zlyhanie srdca, fibrotické ochorenie, kachexiu, odmietnutie transplantátu, rakovinu, autoimúnne ochorenie, oportúnne infekcie pri AIDS, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu a iné kĺbové ochorenia, Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, sklerózu multiplex, systémový lupus erythematosus, ENL u lepry, chorobu z ožiarenia, astmu a alveolárne poškodenie kyslíkom.
Potlačenie pôsobenia NFkB v jadre môže byť užitočné pri liečbe rôznych ochorení, vrátane, ale neobmedzujúc sa na reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné kĺbové ochorenia, septický šok, sepsu, endotoxínový šok, graft versus host ochorenie, chradnutie, Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, sklerózu multiplex, systémový lupus erythematosus, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportúnne infekcie u AIDS.
-7Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré na hladiny fosfodiesteráz, TNFa a NFkB majú vplyv
R4 R5
«-O —Č—C—Y I, I
R3 H (I)
v ktorom (a) X je -O- alebo -(CnH2n)-, kde n má hodnotu 0,1,2 alebo 3 a R1 je alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, monocykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka, polycykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka alebo benzocyklický alkyl s až do 10 atómami uhlíka, alebo (b) X je -CH= a R1 je alkylidén s až do 10 atómami uhlíka, monocykloalkylidén s až do 10 atómami uhlíka alebo bicykloalkylidén s až do 10 atómami uhlíka;
R2 je vodík, nitro, kyano, trifluórmetyl, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkydilénmetyl, nižší alkoxy alebo halogén;
R3 je (i) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetyl, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, karbamoyl, substituovaný alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino substituovaný alkylom s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyl s až do 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka, alkoxy s až do 10 atómami uhlíka, cykloalkoxy s až do 10 atómami uhlíka, alkylidénmetyl s až do 10 atómami uhlíka, cykloalkylidénmetyl s až do 10 atómami uhlíka, fenyl alebo metyléndioxy; (ii) pyridín, substituovaný pyridín, pyrolidín, imidazol, naftalén alebo tiofén; (iii) cykloalkyl so 4 až 10 atómami uhlíka, substituovaný alebo nesubstituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými zo
-8skupiny, pozostávajúcej z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaného amino, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylu;
každý z R4 a R5, vzatých jednotlivo, je vodík, alebo R4 a R5, spoločne tvoria väzbu uhlík-uhlík;
Y je -COZ, -C=N, alebo nižší alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka;
Z je -OH, -NR6R6, -R7 alebo-OR7;
R6 je vodík alebo nižší alkyl; a
R7 je alkyl alebo benzyl.
Jednou výhodnou skupinou sú zlúčeniny vzorca I, v ktorom R1 je alkyl, monocykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka, polycykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka alebo benzocyklický alkyl s až do 10 atómami uhlíka; X je -(CH2)n- alebo -O-, kde n = 0, 1, 2 alebo 3; R2 je vodík, nitro, kyano, trifluórmetyl, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogén; a R4, R5, Y, Z, R6 a R7 už boli definované.
Druhou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny podľa vzorca I, kde R3 je (i) fenyl alebo naftalén, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu, karbamoylu, substituovaného alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino, substituovaného alkylom s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylu alebo cykloalkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy alebo cykloalkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka; alebo (ii) cykloalkylu so 4 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaného alebo substituovaného jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaného amino, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylu.
Zvlášť výhodnými nitrilmi sú zlúčeniny vzorca (IIA) a (IIB)
C=CH-C—N
R; (HA)
RX (IIB) v ktorých:
(a) X je -0- alebo -(CnH2n)-, kde n má hodnoty O, 1, 2 alebo 3 a R1 je alkyl s až do 10 atómami uhlíka, monocykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka, polycykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka alebo benzocyklický alkyl s až do 10 atómami uhlíka, alebo (b) X je -CH= a R1 je alkylidén s až do 10 atómami uhlíka alebo monocykloalkylidén s až do 10 atómami uhlíka;
R2 je vodík, nitro, kyano, trifluórmetyl, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo halogén; a
R3 je (i) fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu alebo karbamoylu, substituovaného alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino, substituovaného alkylom s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxy alebo cykloalkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka; alebo (ii) cykloalkyl so 4 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy,
-10acetylu, karbamoylu, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaného amino, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylu.
Zvlášť výhodnými derivátmi alkánových kyselín sú zlúčeniny vzorca (IIIA) a (IIIB)
(MA) (MB) v ktorých:
(a) X je -O- alebo -(CnH2n)-, kde n má hodnoty 0, 1, 2 alebo 3 a R1 je alkyl s až do 10 atómami uhlíka, monocykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka, polycykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka alebo benzocyklický alkyl s až do 10 atómami uhlíka, alebo (b) X je -CH= a R1 je alkylidén s až do 10 atómami uhlíka alebo monocykloalkylidén s až do 10 atómami uhlíka;
R2 je vodík, nitro, kyano, trifluórmetyl, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo halogén;
R3 je (i) fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu alebo karbamoylu, substituovaného alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino, substituovaného alkylom s 1 až 5 atómami
-11 uhlíka, alkylu alebo cykloalkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy alebo cykloalkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka; alebo (ii) cykloalkyl so 4 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaného amino, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylu; a
Z je -OH, -NR6R6, -R7 alebo -OR7, kde R6 je vodík alebo nižší alkyl; a R7 je alkyl alebo benzyl.
Výraz alkyl, ako sa tu používa, označuje jednoväzbový nasýtený rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec. Pokiaľ nie je uvedené ináč, takéto reťazce môžu pozostávať z 1 až 18 atómov uhlíka. Predstaviteľmi takýchto alkylových skupín sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, tercbutyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc-pentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl a podobne. Keď sú označené ako nižšie, alkylové skupiny budú obsahovať 1 až 6 atómov uhlíka. Ten istý obsah uhlíka sa týka základného názvu alkán a názvov derivátov, ako je alkoxy.
Výraz cykloalkyl, ako sa tu používa, označuje jednomocný nasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený cyklický uhľovodíkový reťazec. Pokiaľ nie uvedené ináč, takéto reťazce môžu obsahovať až do 18 atómov uhlíka. Monocykloalkyl sa vzťahuje na skupiny, obsahujúce jedinú cyklickú skupinu. Polycykloalkyl označuje uhľovodíkové systémy, obsahujúce dva alebo viac systémov kruhov s dvoma alebo viacerými spoločnými atómami uhlíka. Benzocykloalkyl označuje monocykloalkylovú skupinu, viazanú k benzoskupine. Predstaviteľmi monocykloalkylových skupín sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklotridecyl, cyklotetradecyl, cyklopentadecyl, cyklohexadecyl, cykloheptadecyl a cyklooktadecyl. Predstavitelia polycykloalkylov zahrnujú bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[3.2.1 joktyl a bicyklo[2.2.2]oktyl. Benzocykloalkyl je reprezentovaný tetrahydronaftylom, indanylom a 1,2-benzocykloheptanylom.
- 12Tieto zlúčeniny sa dajú pripraviť s použitím metód, všeobecne známych na prípravu diarylalkénov. Napríklad, na vhodne substituovaný bis(aryl)ketón sa môže pôsobiť dialkylkyanometylfosfonátom, aby vznikol príslušný bis(aryl)akrylonitril. Ten môže hydrolyzovať na príslušnú karboxylovú kyselinu, estery a amidy metódami, ktoré sú ako také známe. Prípadne sa na substituovaný bis(aryl)ketón môže pôsobiť alkylom disubstituovaným fosfonacetátom alebo disubstituovaným karbamoylmetylfosfonátom a hexametyldisilazidom lítnym, aby priamo vznikol ester alebo amid. Na substituovaný bis(aryl)ketón sa prípadne môže pôsobiť vhodným trifenylfosfitom.
(alkoxy)2PO —CH2Y alebo (fenyl)3P—CH2Y *~(I)
Bis(aryl)ketóny sa tiež získajú spôsobmi, ktoré sú ako také známe, ako sú napríklad Friedel-Craftsove acylácie s chloridmi kyselín v prítomnosti Lewisovej kyseliny.
Reprezentatívne príklady týchto zlúčenín zahrnujú 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril, 3,3-bis-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)akrylonitril, metyl-3,3-bis-(3-etoxy-4metoxyfenyl)propenoát, metyl-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropenoát, 3-(3propoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3,3-bis-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)akrylonitril, metyl-3-(3-cyklopentoxy-4metoxyfenyl)-3-fenylpropenoát, 3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril,
3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropén, 1-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)1 -fenylpropán, 3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropánnitril, metyl-3-(3cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropanoát, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropánnitril, metyl-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropanoát, 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)propánnitril, 3,3-bis-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)propánnitril, 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-naftylpropánnitril, 3-13(3,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylpropánnitril a 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)propánnitril.
Ďalšia skupina výhodných zlúčenín zahrnuje 4,4-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)-3butén-2-ón; 4-(3I4-dimetoxyfenyl)-4-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-butén-2-ón; 4-(3,4dimetoxyfenyl)-4-fenyl-3-butén-2-ón; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(3-cyklopentoxy-4metoxyfenyl)-3-butén-2-ón; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(3-(2-indanyl))oxy-4-metoxyfenyl)-3-butén-2-ón; 4-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)-3-butén-2-ón; 4-(3etoxy-4-metoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-butanón; 4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-4(4-pyridyl)-3-butén-2-ón; 4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-butanón; metyl-3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propeonát; metyl-3-(3-etoxy4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propenonát; metyl-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4pyridyl)propanoát; 4-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-4-(2-furyl)-3-butén-2-ón; 3-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-3-(2-furyl)-2-propénnitril; 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2propénnitril; 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propánnitril; 3-(3-cyklopentoxy4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propénnitril; 3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4pyridyl)propánnitril; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-(1-propenyl)fenyl)-3-butén2-ón; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-(1 -propenyl)fenyl)-3-butén-2-ón(to isté); 414-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-butanón; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2-butanón; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)2- butanón; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-(1 -propenyl)fenyl)-2-butanón; 4,4bis-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-butén-2-ón; 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-propénnitril; 3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)3- fenyl-2-propénnitril; 1-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-pentanón;
1-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1-pentén-3-ón; 1,1-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-pentanón; 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-propénnitril; 3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-3-fenyl-2-propánnitril; 3,3-bis-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)propánnitril; 3,3-bis-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-propénnitril; 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-propénamid; 3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4metoxyfenyl-3-fenyl)propánamid; 3,3-bis-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)propánamid; 3,3-bis-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-propénamid; 3,3-14bis-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2-propénamid; 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-propénamid; 3,3-bis-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)propánamid; 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)propánamid; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-exo-norbornyloxyfenyl)-3-butén-2ón; 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-metoxy-3-exo-norbornyloxyfenyl)-2-propénnitril; 3(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-propénnitril; 3-(4-aminofenyl)-3(3,4-dimetoxyfenyl)-2-propénnitril a 3-(4-aminofenyl)-3-(3-etoxy-4-dimetoxyfenyl)-2propénnitril.
Tieto zlúčeniny môžu mať jedno alebo viac centier chirality a tak môžu existovať ako optické izoméry. Racemáty týchto izomérov a jednotlivé izoméry samotné, ako aj diastereoizoméry s dvoma a viac chirálnymi centrami patria do rámca tohto vynálezu. Racemáty sa môžu použiť ako také, alebo sa môžu rozdeliť na ich jednotlivé izoméry mechanicky, ako napríklad chromatografiou s použitím chirálneho absorbentu. Prípadne sa jednotlivé izoméry môžu pripraviť v chirálnej forme alebo chemicky separovať zo zmesi tvorbou solí s chirálnou kyselinou, ako sú jednotlivé enantioméry kyseliny 10-gáforsulfónovej, kyseliny gáfrovej, kyseliny abrómgáfrovej, kyseliny metoxyoctovej, kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny pyrolidín-5-karboxylovej a podobne, a potom uvoľniac jednu alebo obe rozlíšené zásady, voliteľne tento opakujúc proces tak, aby sa získali ktorýkoľvek alebo oba izoméry v podstate zbavené ostatných; t. j. vo forme s optickou čistotou >95%. Naviac, zlúčeniny, v ktorých R4 a R5, tvoria spoločne väzbu uhlík-uhlík, môžu existovať ako cis (Z) a trans (E) izoméry.
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť pod vedením kvalifikovaných profesionálov na inhibíciu nežiaducich účinkov TNFa, NFkB a fosfodiesterázy. Tieto zlúčeniny sa môžu podať orálne, rektálne alebo parenterálne, samotné alebo v kombinácii s ďalšími terapeutickými činidlami, vrátane antibiotík, steroidov, atď., cicavcom, ktoré potrebujú liečbu. Orálne dávkové formy zahrnujú tabletky, kapsule, dražé a podobne tvarované, stlačené farmaceutické formy. Izotonické fyziologické roztoky, obsahujúce 20 až 100 miligramov/mililiter, sa môžu použiť na parenterálne podanie, ktoré zahrnuje intramuskulárne, intratekálne, intravenózne a intraarteriálne cesty
-15podania. Rektálne podanie sa môže uskutočniť prostredníctvom použitia čapíkov, formulovaných z bežných nosičov, ako je kakaové maslo.
Dávkové režimy sa musia prispôsobiť určitej indikácii, veku, hmotnosti a všeobecnej fyzickej kondícii pacienta a požadovanej odpovedi, ale vo všeobecnosti budú dávky od asi 1 do asi 1000 miligramov/deň podľa potreby pri jedinom alebo viacnásobnom dennom podávaní. Vo všeobecnosti sa začiatočný liečebný režim môže prevziať zo známych režimov, ktoré účinne rušia TNFa aktivitu pri iných, TNFa sprostredkovaných chorobných stavoch zlúčeninami podľa tohto vynálezu. Liečeným jednotlivcom sa bude stále kontrolovať počet T buniek a T4/T8 pomer a/alebo stupeň virémie, ako sú hladiny reverznej transkriptázy alebo vírusových proteínov, a/alebo progresia cytokínmi sprostredkovaného ochorenia, spojeného s problémami, ako je kachexia alebo svalová degenerácia. Ak sa nepozoruje žiadny účinok po normálnom liečebnom režime, potom sa množstvo podaného činidla, rušiaceho cytokínovú aktivitu, zvýši, napríklad o päťdesiat percent za týždeň.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa tiež môžu použiť miestne pri liečbe alebo profylaxii lokálnych chorobných stavov, sprostredkovaných alebo opätovne zhoršených nadmernou tvorbou TNFa, ako sú vírusové infekcie, napríklad tie, ktoré sú spôsobené herpes vírusmi, alebo vírusová konjuktivitída, psoriáza, ďalšie kožné ochorenia a choroby, atď.
Tieto zlúčeniny sa tiež môžu použiť pri veterinárnej liečbe iných cicavcov než ľudí, potrebnej na prevenciu alebo inhibíciu tvorby TNFa. TNFa sprostredkované ochorenia na terapeutické alebo profylaktické liečenie u zvierat zahrnujú chorobné stavy, ako sú opísané vyššie, ale osobitne vírusové infekcie. Príklady zahrnujú mačací vírus imunitnej nedostatočnosti, konský vírus infekčnej anémie, kozí vírus artritídy, visna vírus a maedi vírus, ako aj ďalšie lentivírusy.
Inhibícia PDE III, PDE IV, TNFa a NFkB týmito zlúčeninami sa dá bežne stanoviť s použitém metód, známych v doterajšom stave techniky, napríklad enzýmovými imunologickými testami, rádioimunologickými testami, imunoelektroforézou, značkovaním afinity, atď, z ktorých nasledujúce sú typické.
- 16S enzýmom spojený imunosorbentový test pre TNFa
PBMC izolácia: PBMC od normálnych darcov sa získali Ficoll-Hipaque hustotovou centrifugáciou. Bunky sa kultivovali v RPMI, doplnenom 10% AB + sérum, 2mM L-glutamínom, 100 U/ml penicilínom a 100 mg/ml streptomycínom.
PBMC suspenzie: Liečivá sa rozpustili v dimetylsulfoxide (Sigma Chemical), ďalšie zriedenia sa uskutočnili v doplnenom RPMI. Konečná koncentrácia dimetylsulfoxidu v prítomnosti alebo neprítomnosti liečiva v PBMC suspenziách bola 0,25 % hmotn. Liečivá sa testovali pri half-log zriedeniach, začínajúc 50 mg/ml. Liečivá sa pridali k PBMC (106 buniek/ml) v 96 miskových platniach jednu hodinu
I pred pridaním LPS.
Bunková stimulácia: PBMC (106 buniek/ml) v prítomnosti alebo neprítomnosti liečiva sa stimulovali pôsobením s 1 mg/ml LPS zo Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Bunky sa potom inkubovali pri 37 °C 18 až 20 hodín. Supernatanty sa odobrali a ihneď testovali na hladiny TNFa, alebo sa udržiavali zmrazené pri -70 °C (nie viac ako 4 dni), kým sa netestovali.
Určenie TNFa: Koncentrácia TNFa v supernatante sa určila súpravami ELISA (ENDOGEN, Boston, MA) na ľudský TNFa podľa návodu výrobcu.
Fosfodiesteráza sa dá stanoviť u bežných modelov. Napríklad, s použitím metódy Hilla a Mitchella U937 bunky ľudskej promonocytovej bunkovej línie narastú na 1 x 106 buniek/ml a pozberajú sa centrifugáciou. Bunková peleta s 1 x 109 buniek sa premyje vo fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku a potom sa zmrazí na -70 °C na neskoršie čistenie, alebo sa okamžite lyžuje v studenom homogenizačnom pufri (20mM tris-HCI, pH 7,1, 3 mM 2-merkaptoetanolu, 1 mM chloridu horečnatého, 0,1 mM kyseliny etylénglykol-bis-(p-aminoetyléter)-N,N,Ν',N'tetraoctovej (EGTA), 1 μΜ fenylmetylsulfonylfluoridu (PMSF) a 1 pg/ml leupeptínu). Bunky sa homogenizujú 20 zdvihmi v Dounceovom homogenizátore a supernatant, obsahujúci cytosólovú frakciu, sa získa centrifugáciou. Supernatant sa potom nanesie na stĺpec Sephacryl S-200, uvedený do rovnováhy v homogenizačnom pufri. Fosfodiesteráza sa eluuje v homogenizačom pufri rýchlosťou približne 0,5
- 17ml/min. a frakcie sa testujú na fosfodiesterázovú aktivitu -/+ rolipram. Frakcie, vykazujúce fosfodiesterázovú aktivitu (rolipram senzitívne), sa zhromaždia a rozdelia na neskoršie použitie.
Fosfodiesterázový test sa vykoná na základ postupu, ktorý opísali Hill a Mitchell. Test sa uskutočňuje v celkovom objeme 100 μΙ, zahrnujúcom rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín, 50mM tris-HCI, pH 7,5, 5 mM chloridu horečnatého a 1μΜ cAMP, z ktorého 1 % bolo 3H cAMP. Reakcie sa inkubovali pri 30 °C 30 minút a skončili 2-minútovým varom. Množstvo fosfodiesterázu IV, obsahujúceho extraktu, použitého v týchto pokusoch, sa vopred stanovilo tak, aby reakcie boli v lineárnom rozsahu a spotrebovali menej než 15 % celkového substrátu. Po skončení reakcie sa vzorky ochladia na 4 °C a potom sa na ne pôsobí 10μΙ 10mg/ml hadieho jedu 15 min. pri 30 °C. Nepoužitý substrát sa potom odstráni pridaním 200 μΙ živice na výmenu kvartérneho amónneho iónu (AG1-X8, BioRad) na 15 minút. Vzorky sa potom otáčajú pri 3000 otáčok/min. 5 min a 50 μΙ vodnej fázy sa odoberie na počítanie. Každý bod údajov sa uskutoční dvakrát a aktivita sa vyjadrí v percentách kontroly. IC50 zlúčeniny sa potom stanoví z kriviek odpovede na dávky z minimálne troch nezávislých experimentov.
Nasledujúce príklady budú slúžiť na ďalšiu ilustráciu podstaty tohto vynálezu, ale nemajú sa chápať ako obmedzenie jeho rozsahu, ktorý rozsah je definovaný výhradne priloženými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril
A. 3,4,3',4'-tetrametoxybenzofenón
Do miešaného, ľadovým kúpeľom chladeného roztoku veratrolu (2,07 g, 15,0 mmol) v 30 ml metylénchloridu pod dusíkom sa pridal chlorid hlinitý (2,20 g, 16,5 mmol). Výsledkom bola mierna exoterma. Do reakčnej zmesi sa potom pridal 3,4- 18dimetoxybenzoylchlorid (3,01 g, 15 mmol) a 20 ml metylénchloridu. Reakcia sa potom nechala zahriať na teplotu miestnosti, potom sa refluxovala 3,5 hodiny a potom miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa potom vyliala do 50 ml ľadovej vody a miešala 15 minút. Táto zmes sa extrahovala metylénchloridom (2 x po 25 ml). Spojené extrakty sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali vo vákuu, aby sa získal surový produkt ako svetlá žltohnedá tuhá látka. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, 4/96 etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 2,97 g (66 %) produktu ako biely prášok: 1H NMR (CDCI3) δ 7,4 (m, 4H),
6,91 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 3,95 (s, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 194,4, 152,5, 148,8,
130,7, 124,7, 112,2, 109,7, 56,0. Anál. Počítané pre C17H18O5. Teoreticky: C, 67,54; H, 6,0. Nájdené: C, 67,42; H, 6,03.
B. 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril
Do ľadovým kúpeľom chladenej, miešanej suspenzie hydridu sodíka (5 mmol) v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 0,8 ml dietylkyanometylfosfonátu po kvapkách cez injekciu. Zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a potom sa pridali SASA'-tetrametoxybenzofenón (1,51 g, 5 mmol) a 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa miešala 5 dní a potom rýchlo ochladila 100 ml H2O. Reakčná zmes sa potom extrahovala metylénchloridom (50 ml a 25 ml). Spojené extrakty sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali, aby sa získal surový produkt ako olej. Surový produkt sa čistil okamihovou chromatografiou, aby sa získal produkt ako biely vosk: 1H NMR (CDCI3) δ 7,95 (br m, 6H), 5,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 162,4, 151,0, 150,5, 148,8, 148,5, 131,8,
129,5, 123,2, 122,2, 118,6, 112,7, 111,4, 110,7, 110,7, 91,9, 56,0, 55,9, 55,9.
Príklad 2 cis a trans 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)akrylonitril
A. 3,4-dimetoxy-3-etoxy-4-metoxybenzofenón
-19Do ľadovým kúpeľom chladenej, miešanej suspenzie kyseliny 3-etoxy-4metoxybenzoovej (0,98 g, 5,0 mmol) v 20 ml metylénchloridu sa pridal oxalylchlorid (0,44 ml, 5,0 mmol) a 2 kvapky Ν,Ν-dimetylformamidu (dimetylformamid). Výsledná žltá zmes sa miešala pri teplote miestnosti 35 minút, kedy sa vytvoril roztok. Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a pridal sa veratrol (0,64 ml, 5,0 mmol), po ktorom nasledoval chlorid hlinitý (0,73 g, 5,5 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Reakcia sa monitorovaná pomocou HPLC (Waters Nova-Pak/C,8 stĺpec 3,9 x 150 mm, 4 mikrometre, 1 ml/min., 35/65 akrylonitril/O,1 % vodný roztok kyseliny fosforečnej) a reakcia sa skončila po 37 hodinách. Reakčná zmes sa vyliala do 30 ml ľadu, miešala 30 minút a potom sa extrahovala metylénchloridom (3 x 20 ml). Metylénchloridové extrakty sa postupne premyli vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), vodou (2 x 50 ml) a soľankou (50 ml). Organická vrstva sa potom sušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu, aby sa získalo 1,05 g hnedej tuhej látky. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 5 % etylacetát/metylénchlorid) a výsledný produkt sa potom sušil vo vákuu (60 °C, <133,322 Pa (1 mmHg)), aby sa získalo 0,8 g (51 %) produktu: t. t. 122 až 124,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,48-7,34 (m, 4H), 6,98-6,86 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H),
3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 1,49 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ
194,4, 152,8, 152,5, 148,8, 148,0, 130,7, 130,6, 124,6, 124,5, 113,5, 112,2, 109,9,
109,7, 64,3, 55,9, 55,9, 14,6; HPLC (Waters Nova-Pak/C,8 stĺpec 3,9 x 150 mm, 4 mikrometre, 1 ml/min., 35/65 akrylonitril/0,1 vodný roztok kyseliny fosforečnej) 8 min., 99 %; Anál. Vypoč. pre C18H20O5. Teoreticky: C, 68,34; H, 6,37. Nájdené: C, 68,56; H, 6,51.
B. cis a trans 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)akrylonitril
Do ľadovým kúpeľom chladeného, miešaného roztoku dietylkyanometylfosfonátu (0,9 ml, 5,5 mmol) v 15 ml tetrahydrofuránu sa pridal 1,3 M roztok hexametyldisilazidu lítneho (4,2 ml, 5,5 mmol) v tetrahydrofuráne. Roztok sa nechal zahriať na teplotu miestnosti a miešal sa 30 minút a potom sa pridala suspenzia
-203,4-dimetoxy-3-etoxy-4-metoxybenzofenónu (1,58 g, 5,00 mmol) v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 21 hodín a potom sa rýchlo ochladila v 100 ml vody. Výsledná zmes sa extrahovala metylénchloridom (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou, sušili nad síranom horečnatým a koncentrovali vo vákuu, aby sa získal surový produkt ako oranžový olej. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 3 % etylacetát/metylénchlorid) a potom rekryštalizoval z hexánu/etylu. Výsledný produkt sa potom sušil vo vákuu (40 °C, <133,322 Pa (1 mmHg)), aby sa získalo 0,6 g (35 %) bielej tuhej látky: t. t. 103 až 106 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,10-6,57 (m, 6H), 5,55 (s, 1H),
4,17-3,76 (m, 1H), 1,54-1,36 (m, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 162,5, 151,0, 150,8,
150,5, 148,8, 148,6, 148,1, 147,8, 131,9, 131,7, 129,6, 129,5, 123,2, 123,1, 122,1, 122,0, 118,6, 114,2, 112,9, 112,8, 111,4, 110,9, 110,9, 110,7, 110,7, 91,8, 64,5, 56,0, 55,9, 14,6; HPLC (Waters Nova-Pak/C,8 stĺpec 3,9 x 150 mm, 4 mikrometre, 1 ml/min., 45/55 akrylonitril/0,1 % vodný roztok kyseliny fosforečnej) 7 min., 100 %; Anál. Vypoč. pre C20H21NO4. Teoreticky: C, 70,78; H, 6,24; N, 4,13. Nájdené: C, 70,62; H, 6,21; N, 4,07.
Príklad 3
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylacetát
A. 3,4-dimetoxybenzofenón
3,4-dimetoxybenzofenón sa pripravil analogicky ako 3,4,3',4'-tetrametoxybenzofenón s použitím veratrolu (2 ml, 15 mmol), chloridu hlinitého (2,2 g, 16,5 mmol) a benzoylchloridu (1,8 ml, 15,5 mmol). Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 3 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo
3,44 g (93 %) produktu ako biela tuhá látka: t. t. 99 až 100 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,82-7,30 (m, 7H), 6,95-6,85 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ
195,5, 153,0, 149,0, 138,2, 131,8, 130,2, 129,6, 128,1, 125,4, 112,1, 109,7, 56,0, 56,0. Anál. Vypoč. pre C15H14O3. Teoreticky: C, 74,36; H, 5,82. Nájdené: C, 74,21;
H, 6,01.
-21 B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylacetát (E a Z izoméry)
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylacetát sa pripravil analogicky ako 3,3-bis-(3,4dimetoxyfenyl)akrylát s použitím 3,4-dimetoxybenzofenónu (4,8 g, 20 mmol), trimetylfosfonoacetátu (4,1 g, 22 mmol) a hexametyldisilazidu lítneho (22 ml, 22 mmol, 1 M) s reakčným časom 138 hodín pri refluxe. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 1 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 14,33 g (73 %) zmesi E a Z izomérov ako olej. Izoméry sa oddelili dodatočným čistením (silikagél, 1 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získali čisté vzorky každého z izomérov.
Izomér 1: 1H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,36 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 166,5, 156,9, 150,4, 148,7, 138,9, 133,4, 129,1, 128,1, 128,0, 127,8,
122,1, 114,9, 110,8, 110,6, 55,9, 55,8, 51,1. Anál. Vypoč. pre C18H18O4. Teoreticky:
C, 72,47; H, 6,08. Nájdené: C, 72,08; H, 6,11.
Izomér 2: 1H NMR (CDCI3) δ 7,35-7,32 (m, 5H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,73 (s,
1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 166,6,
156,7, 149,2, 148,3, 141,2, 131,1, 129,4, 128,5, 128,3, 122,4, 116,4, 112,7, 110,4,
55,8, 55,7, 51,2. Anál. Vypoč. pre C18H18O4. Teoreticky: C, 72,47; H, 6,08. Nájdené: C, 72,28; H, 5,94.
Príklad 2
3-fenyl-3-(3'-etoxy-4-metoxyfenyl)akrylamid (E a Z izoméry)
Akrylamid sa pripravil analogicky ako 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát s použitím 3-etoxy-4-metoxybenzofenónu (0,3 g, 1,2 mmol), dietylkarbamoylmetylfosfonátu (0,25 g, 1,3 mmol) a hexametyldisilazidu lítneho (1 ml, 1,3 mmol, 1 M) s reakčným časom 54 hodín pri refluxe. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 45 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 0,06 g (17 %) zmesi E a Z izomérov ako olej: 1H NMR (CDCI3) δ 7,54-7,19 (m, 10H), 7,006,65 (m, 6H), 6,34 (s, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,16
-22(m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,60-1,33 (m, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 168,7,
168,6, 150,8, 150,4, 149,7, 148,4, 148,0, 140,7, 138,2, 133,0, 130,2, 129,2, 129,1,
128,8, 128,3, 128,0, 121,9, 121,6, 120,0, 113,7, 111,9, 111,4, 110,8, 64,4, 64,3,
55,9, 14,6; Anál. Vypoč. pre C18H19NO3.0,35H2O. Teoreticky: C, 71,19; H, 6,54; N, 4,61. Nájdené: C, 71,19; H, 6,68; N, 4,45.
Príklad 5
1-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-fenyl-1-propén (E a Z izoméry)
1-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 -fenyl-1 -propén sa pripravil analogicky ako metyl-3,3í bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3,4-dimetoxybenzofenón (3 g, 12,4 mmol), (etyl)trifenylfosfóniumbromid (5,1 g, 13,6 mmol) a hexametyldisilazid lítny (13,6 ml,
13,6 mmol, 1 M) s reakčným časom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 10 % hexán/metylénchlorid) aby sa získalo 1,3 g (41 %) zmesi E a Z izomérov ako biela tuhá látka: 1.1. 72 až 73 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,40-6,80 (m, 16H), 6,16-6,08 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 12H), 1,97-1,73 (m, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 148,6, 148,5, 148,1, 147,8, 142,9,
142,3, 142,0, 140,0, 136,0, 132,5, 129,9, 128,0, 128,0, 127,1, 126,7, 126,6, 123,8,
122,6, 122,5, 119,8, 113,6, 110,8, 110,7, 110,4, 55,8, 55,8, 55,7, 15,7, 15,5; Anál. Vypoč. pre C17H18O2. Teoreticky: C, 80,28; H, 7,13. Nájdené: C, 79,94; H, 7,12.
Príklad 6
1-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1-propén (E a Z izoméry)
1-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1 -propén sa pripravil analogicky ako metyl 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3,4-dimetoxy-3'-etoxy4'-metoxybenzofenón (1,6 g, 5 mmol), (etyl)trifenylfosfóniumbromid (2,04 g, 5,5 mmol) a hexametyldisilazid lítny (4,2 ml, 5,5 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 24 hodín pri teplote miestnosti. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 10 % hexán/metylénchlorid), aby sa získalo 0,8 g (49 %)
-23zmesi E a Z izomérov ako biela tuhá látka: t. t. 65,5 až 68 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 6,95-6,65 (m, 12H), 6,14-6,00 (m, 2H), 4,11-3,78 (m, 22H), 1,86-1,74 (m, 6H), 1,50-1,36 (m, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 148,5, 148,4, 148,1, 147,7, 141,8, 141,7,
136,1, 136,0, 132,6, 132,5, 122,5, 122,3, 119,7, 114,7, 113,1, 111,9, 111,0, 110,7,
110,4, 55,9, 55,8, 55,8, 55,7, 15,7, 14,7; Anál. Vypoč. pre C20H24O4. Teoreticky: C, 73,15; H, 7,37. Nájdené: C, 73,33; H, 7,39.
Príklad 7
1-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1-butén (E a Z izoméry)
1-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1-butén sa pripravil analogicky ako metyl 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3,4-dimetoxy-3'-etoxy4'-metoxybenzofenón (1 g, 3,2 mmol), propyltrifenylfosfóniumbromid (1,34 g, 3,5 mmol) a hexametyldisilazid lítny (2,7 ml, 3,5 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metylénchlorid) s následnou Kugelrohrovou destiláciou, aby sa získalo 0,77 g (71 %) zmesi E a Z izomérov ako olej: 1H NMR (CDCI3) δ 6,92-6,65 (m, 12H), 6,02-5,89 (m, 2H), 4,12-3,96 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,22-2,04 (m, 4H), 1,511,38 (m, 6H), 1,14-0,98 (m, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 148,5, 148,1, 147,8, 147,7,
140,4, 140,4, 136,0, 135,9, 133,0, 132,9, 130,1, 130,0, 122,2, 119,8, 114,6, 113,1, 112,0, 111,0, 110,7, 110,4, 64,3, 64,2, 55,9, 23,2, 14,8, 14,7; Anál. Vypoč. pre θ2ΐΗ26°4· Teoreticky: C, 73,66; H, 7,65. Nájdené: C, 73,32; H, 7,26.
Príklad 8
3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril (E a Z izoméry)
3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril sa pripravil analogicky ako 3,3bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3-etoxy-4-metoxybenzofenón (1,3 g, 5 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,9 ml, 5,5 mmol) a hexametyldisilazid lítny (4,2
-24ml, 5,5 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 24 hodín pri teplote miestnosti. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metylénchlorid), aby sa získalo 1,35 g (96 %) zmesi E a Z izomérov ako biela tuhá látka: t. t. 74 až 77 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,50-7,24 (m, 10H), 7,07-6,75 (m, 6H), 5,67 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,15-3,95 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,50-1,36 (m, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 162,8, 162,7, 151,4, 150,9, 148,1, 147,1, 147,9, 139,3, 137,1, 131,3,
130,2, 129,9, 129,5, 129,3, 128,6, 128,5, 128,4, 123,1, 122,0, 118,3, 118,2, 113,9,
112,5, 110,9, 93,3, 92,9, 64,4, 55,9, 55,9, 14,6; Anál. Vypoč. pre CieH17NO2. Teoreticky: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01. Nájdené: C, 77,14; H, 6,06; N, 4,75.
Príklad 9
3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropionitril
Do roztoku 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylakrylonitrilu (0,9 g, 3,2 mmol) v zmesi etanolu a etylacetátu (20 ml/30 ml) sa pridalo 0,5 g 10 % paládia na uhlíkovom katalyzátore po častiach. Zmes sa hydrogenizovala v Parr-Shakerovej aparatúre pri 379,2 až 413,6 kPa (55 až 60 psi) vodíka 12 dní. Reakčná zmes sa prefiitrovala cez celit a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 4 % hexán/metylénchlorid), aby sa získalo 0,15 g (15 %) produktu ako olej: 1H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,16 (m, 5H), 6,88-6,78 (m, 3H), 4,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,00 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 148,7, 148,5, 141,5, 133,7, 128,8, 127,4, 127,3, 119,5, 118,5, 112,7,
111,6, 64,4, 55,9, 46,7, 24,5, 14,7; Anál. Vypoč. pre C18H17NO2. Teoreticky: C, 76,84; H, 6,81; N, 4,98. Nájdené: C, 76,53; H, 6,92; N, 4,95.
Príklad 10
S-ÍS^-dimetoxyfenyO-S-^'.S'-dimetoxyfenyljakrylonitril (E a Z izoméry)
A. 3,4,3',5'-tetrametoxybenzofenón
-25SAS'.S'-tetrametoxybenzofenón sa pripravil analogicky ako 4-(3,4-dimetoxybenzoyl)pyridín, použijúc butyllítium (9 ml, 22 mmol, 2,5 M), 4-bromoveratrol (2,9 ml, 20 mmol) a 3,5-dimetoxybenzonitril (3,75 g, 23 mmol). Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metyiénchlorid), aby sa získalo
1,54 g (26 %) produktu: t. t. 107 až 110 °C; 1H NMŔ (CDCI3) δ 7,53-7,39 (m, 2H), 6,95-6,84 (m, 3H), 6,70-6,60 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 195,0, 160,4, 153,0, 148,9, 140,1, 130,0, 125,4, 123,1, 112,0,
109,7, 107,5, 104,1, 56,0, 55,5; Anál. Vypoč. pre C17H18O5. Teoreticky: C, 67,54; H, 6,00. Nájdené: C, 67,38; H, 5,96.
B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3',5'-dimetoxyfenyl)akrylonitril
S-ÍSAdimetoxyfenyO-S-ÍS'.S'-dimetoxyfenyOakrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl-3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc SAS'.ô'-tetrametoxybenzofenón (0,7 g, 2,3 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,42 ml, 2,5 mmol) a hexametyldisilazid lítny (1,9 ml, 2,5 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 60 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 1 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 0,66 g (81 %) zmesi E a Z izomérov ako biela tuhá látka: t. t. 88 až 90 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,10-6,80 (m, 6H), 6,61-6,40 (m, 6H), 5,66 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87(s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,77(s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 162,7, 162,5, 160,7,
160,6, 151,1, 150,6, 148,8, 148,5, 141,3, 138,9, 131,1, 129,2, 123,2, 122,1, 118,2, 118,0, 112,6, 110,9, 110,7, 110,7, 107,6, 107,0, 102,1, 102,0, 93,4, 93,1, 56,0,
55,9, 55,5, 55,4; Anál. Vypoč. pre C19H19NO4. Teoreticky: C, 70,14; H, 5,89; N, 4,30. Nájdené: C, 70,33; H, 5,89; N, 4,03.
Príklad 11
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3'-nitrofenyl)akrylonitril
A. 3,4-dimetoxy-3'-nitrobenzofenón
-26Do miešaného, ľadovým kúpeľom chladeného roztoku veratrolu (2,55 ml, 20 mmol) v metylénchloride (30 ml) pod dusíkom sa pridal chlorid hlinitý (2,93 g, 22 mmol). Výsledkom bola mierna exoterma. Do výslednej zmesi sa pridal 3-nitrobenzoylchlorid (3,8 g, 20 mmol) v 30 ml metylénchloridu. Reakcia sa potom nechala zahriať na teplotu miestnosti a nechala sa zahriať do refluxu. Po 5 hodinách refluxu sa reakčná zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti a miešala sa 72 hodín. Reakčná zmes sa potom vyliala do 100 ml ľadovej vody a miešala sa 20 minút. Táto zmes sa extrahovala CH2CI2 (3 x 60 ml). Organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým a koncentrovali vo vákuu, aby sa získal surový produkt ako zelená tuhá látka. Surový produkt sa čistil okamihovou chromatografiou (silikagél, CH2CI2), aby sa získalo 2,21 g (39 %) produktu ako žltá tuhá látka: t. t. 133 až 135 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,64-8,56 (m, 1H), 8,49-8,39 (m, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,00-6,87 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 192,8, 153,8, 149,4, 147,9, 139,7, 135,2, 129,5, 128,9,
126,2, 125,6, 124,4, 111,8, 110,0, 56,2, 56,1; Anál. Vypoč. pre C15H13NO5. Teoreticky: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88. Nájdené: C, 62,74; H, 4,59; N, 4,89.
B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3'-nitrofenyl)akrylonitril
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3'-nitrofenyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3,4-dimetoxy-3'-nitrobenzofenón (1,44 g, 5 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,91 ml, 5,5 mmol) a hexametyldisilazid lítny (4,2 ml, 5,5 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 24 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil okamihovou chromatografiou (silikagél, 3 % hexán/metylénchlorid), aby sa získalo 1,12 g (72 %) zmesi E a Z izomérov ako žltá tuhá látka: 1.1. 117,5 až 120 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,40-8,17 (m, 4H), 7,90-7,55 (m, 4H), 7,08-6,89 (m, 6H), 5,84 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 160,2, 160,1, 151,7, 151,1, 149,2, 148,3,
148,2, 141,0, 138,8, 135,4, 134,4, 129,9, 129,7, 129,7, 128,1, 124,8, 124,6, 124,4,
123,3, 123,1, 122,3, 117,4, 117,3, 112,3, 111,0, 110,4, 95,7, 94,8, 56,0, 55,9; Anál.
-27Vypoč. pre C17H14N2O4. Teoreticky; C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03. Nájdené: C, 65,57; H, 4,64; N, 8,92.
Príklad 12
S-ÍS'-aminofenyO-S-^^-dimetoxyfenyOakrylonitril (E a Z izoméry)
Do roztoku 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3'-nitrofenyl)akrylonitrilu (0,7 g, 2,3 mmol) v 40 ml etylacetátu sa pridalo 0,1 g 10 % paládia na uhlíkovom katalyzátore. Zmes sa hydrogenizovala v Parr-Shakerovej aparatúre pri 379,2 až 413,6 kPa (55 až 60 psi) vodíka 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa
I skoncentroval vo vákuu, aby sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 15 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 0,25 g (56 %) zmesi E a Z izomérov ako žltá tuhá látka: 1.1. 100 až 101 °C; Ή NMR (CDCI3) δ 7,30-6,59 (m, 14H), 5,63 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84(s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 163,1, 162,9, 151,1,
150,5, 148,8, 148,7, 146,5, 146,4, 140,4, 138,2, 131,5, 129,5, 129,5, 129,4, 123,2,
122,1, 119,9, 119,0, 118,4, 118,2, 116,8, 116,6, 115,9, 115,0, 112,7, 111,0, 110,7,
93,3, 92,7, 56,1, 56,0, 55,9; Anál. Vypoč. pre C17H16N2O3. Teoreticky: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99. Nájdené: C, 72,48; H, 6,05; N, 9,58.
Príklad 13
3,4-dimetoxy-3'-aminobenzofenón
Do roztoku 3-(3,4-dimetoxy-3'-nitrobenzofenónu (0,5 g, 1,7 mmol) v 40 ml etylacetátu sa pridalo 0,05 g 10 % paládia na uhlíkovom katalyzátore. Zmes sa hydrogenizovala v Parr-Shakerovej aparatúre pri 379,2 až 413,6 kPa (55 až 60 psi) vodíka 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 10 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 0,17 g (38 %) produktu ako žltá tuhá látka: t. t. 157 až 175 °C; 1H NMR
-28(CDCI3) δ 7,56-6,80 (m, 7H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 195,7,
152,9, 148,9, 146,4, 139,3, 130,3, 128,9, 125,4, 120,1, 118,4, 115,6, 112,1, 109,7, 56,0, 56,0; Anál. Vypoč. pre C15H15NO3. Teoreticky: C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44. Nájdené: C, 70,00; H, 6,10; N, 5,13.
Príklad 14
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)akrylonitril (E a Z izoméry)
A. 3,4-dimetoxy-4'-nitrobenzofenón
3,4-dimetoxy-4'-nitrobenzofenón sa pripravil analogicky ako 3,4-dimetoxy-3'nitrobenzofenón, použijúc veratrol (3,8 ml, 30 mmol), chlorid hlinitý (4,4 g, 33 mmol) a 4-nitrobenzoylchlorid (5,7 g, 30 mmol) s reakčným časom 48 hodín pri refluxe. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 4 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 1,69 g (78 %) produktu ako biela tuhá látka: t. t. 172 až 173 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,43-8,31 (m, 2H), 7,97-7,86 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,40-7,30 (m,1H), 7,00-6,89 (m,1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 193,4, 153,8, 149,4, 149,3, 143,8, 130,2, 130,0, 125,8, 123,4,
111,7, 109,9, 56,1, 56,0; Anál. Vypoč. pre C15H13NO5. Teoreticky: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88. Nájdené: C, 62,49; H, 4,68; N, 4,86.
B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4'-nitrofenyl)akrylonitril
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4'-nitrofenyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl-3,3-bis-(3',4'-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3,4-dimetoxy-4'-nitrobenzofenón (4 g, 14 mmol), dietylkyanometylfosfonát (2,5 mí, 15,4 mmol) a hexametyldisilazid lítny (11,8 ml, 15,4 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 17 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 3 % hexán/metylénchlorid), aby sa získalo 2,38 g (55 %) zmesi E a Z izomérov ako žltá tuhá látka: 1.1. 117,5 až 120 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,40-8,20 (m, 4H), 7,70-7,46 (m, 4H), 7,06-6,75 (m, 6H), 5,84 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 160,3, 151,7, 151,1, 149,2, 148,9, 148,7,
-29148,5, 148,5, 143,5, 130,6, 129,9, 129,6, 128,2, 123,7, 123,1, 122,2, 117,4, 117,3,
112,3, 111,0, 110,5, 96,2, 94,9, 56,0, 56,0; Anál. Vypoč. pre C17H14N2O4. Teoreticky: C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03. Nájdené: C, 65,45; H, 4,66; N, 8,82.
Príklad 15
3-(4-aminofenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril
3-(4-aminofenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-aminofenyl)akrylonitril, použijúc 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3(4-nitrofenyl)akrylonitril (1,24 g, 4 mmol) a 0,15 g 10 % paládia na uhlíkovom katalyzátore v 100 ml etylacetátu. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 5 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 0,19 g (17 %) zmesi E a Z izomérov ako žltá tuhá látka: 1.1. 150 až 152 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,38-6,56 (m, 14H), 5,51 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 3,97 (br s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 162,8, 162,6, 150,8, 150,3,
148,8, 148,7, 148,5, 148,4, 132,4, 131,4, 130,1, 129,5, 129,9, 128,6, 126,7, 123,0,
122,1, 114,4, 114,3, 112,8, 111,6, 110,7, 90,3, 89,9, 56,0, 55,9; Anál. Vypoč. pre C17H16N2O3. Teoreticky: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99. Nájdené: C, 72,79; H, 5,83; N, 9,59.
Príklad 16
3,4-dimetoxy-4'-aminobenzofenón
3,4-dimetoxy-4'-aminobenzofenón sa pripravil analogicky ako 3,4-dimetoxy3-aminobenzofenón, použijúc 3,4-dimetoxy-4'-nitrobenzofenón (1 g, 3,5 mmol) a 0,1 g 10 % paládia na uhlíkovom katalyzátore v 110 ml etylacetátu. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 12 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 0,32 g (36 %) produktu ako žltá tuhá látka: 11. 189 až 191 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,80-7,62 (m, 2H), 7,45-7,29 (m, 2H), 6,96-6,80 (m, 1H), 6,75-6,61 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 194,2,
-30152.2, 150,5, 148,8, 132,6, 131,3, 128,0, 124,3, 113,6, 112,3, 109,7, 56,0; Anál. Vypoč. pre C15H15NO3. Teoreticky: C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44. Nájdené: C, 69,95; H, 6,18; N, 5,13.
Príklad 17
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-metylfenyl)akrylonitril
A. 3,4-dimetoxy-4'-metylbenzofenón
Uvedená zlúčenina sa pripravila analogicky ako 3,4,3',4'-tetrametoxybenzofenón, použijúc veratrol (3,9 ml, 28 mmol), chlorid hlinitý (4,1 g, 31 mmol) a 4metylbenzoylchlorid (4,6 ml, 29 mmol) s reakčným časom 6 hodín pri teplote miestnosti. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 2 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 4,22 g (59 %) produktu ako biela tuhá látka: t. t. 121,5 až 122 °C; Ή NMR (CDCI3) δ 7,70-7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48-7,26 (m, 4H), 6,91-6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 195,1, 152,6, 148,8, 142,4, 135,3, 130,3, 129,8, 128,7, 125,0, 112,0, 109,6, 55,9, 55,8, 21,4; Anál. Vypoč. pre C16H16O3. Teoreticky: C, 74,98; H, 6,29. Nájdené: C, 74,84; H, 6,43.
B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-metylfenyl)akrylonitril
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-metylfenyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3,4-dimetoxy-4'-metylbenzofenón (2,3 g, 9 mmol), dietylkyanometylfosfonát (1,8 ml, 9,9 mmol) a hexametyldisilazid lítny (10 ml, 9,9 mmol, 1 M) s reakčným časom 22 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil chromatografiou (silikagél, 1 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 1,83 g (73 %) zmesi E a Z izomérov ako biela tuhá látka: 1.1. 83,5 až
86,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,35-7,20 (m, 8H), 7,04-6,81 (m, 6H), 5,62 (s, 1H),
5,59 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 162,7, 162,6, 160,0, 150,4, 148,8, 148,5, 140,6, 140,1,
136.3, 134,1, 131,6, 129,5, 129,2, 129,0, 128,5, 123,0, 122,1, 118,4, 118,3, '112,6,
-31 111,1, 110,7, 92,6, 92,4, 55,9, 55,9, 55,8, 21,3, 21,2; Anál. Vypoč. pre C18H Teoreticky: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01. Nájdené: C, 77,64; H, 5,93; N, 5,01.
17NO
2·
Príklad 18
3-(4-bifenylyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril
A. 3,4-dimetoxy-4'-fenylbenzofenón
3,4-dimetoxy-4'-fenylbenzofenón sa pripravil analogicky ako 3,4,3',4'-tetrametoxybenzofenón, použijúc veratrol (2,4 g, 17 mmol), chlorid hlinitý (2,5 g, 19 mmol) a 4-bifenylkarbonylchlorid (4 g, 18 mmol) s reakčným časom 24 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 2 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 3,86 g (70 %) produktu ako biela tuhá látka: 1.1. 103 až 104 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,88-7,84 (m, 2H), 7,737,64 (m, 4H), 7,52-7,40 (m, 5H), 6,93-6,90 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); 13C NMR (CDCIg) δ 194,9, 152,9, 148,9, 144,5, 139,8, 136,8, 130,2, 130,2, 128,8,
127,9, 127,1, 126,7, 125,2, 112,0, 109,7, 55,9, 55,9; Anál. Vypoč. pre C21H18O3. Teoreticky: C, 79,23; H, 5,70. Nájdené: C, 78,91; H, 5,87.
B. 3-(4-bifenylyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril
3-(4-bifenylyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl-3,3-bis-(3',4'-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3,4-dimetoxy-4'-fenylbenzofenón (2,33 g, 7,32 mmol), dietylkyanometylfosfonát (1,5 ml, 8,1 mmol) a hexametyldisilazid lítny (8,1 ml, 8,1 mmol, 1 M) s reakčným časom 22 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil chromatografiou (silikagél, 1 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 1,76 g (70 %) zmesi E a Z izomérov ako biela tuhá látka: t. t. 132,0 až 134 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,70-7,39 (m, 18H), 7,10-6,80 (m, 6H), 5,69 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 162,2, 151,1, 148,8, 148,6, 143,0, 142,6, 140,0, 137,9, 135,9,
131,4, 130,1, 129,3, 129,1, 128,8, 128,8, 127,9, 127,1, 127,0, 126,0, 126,9, 123,1,
122,2, 118,3, 118,2, 112,6, 111,1, 110,7, 93,2, 92,9, 56,0, 55,9, 55,8; Anál. Vypoč.
-32pre C23H19NO2. Teoreticky: C; 80,92; H, 5,61; N, 4,10. Nájdené: C, 80,55; H, 5,80; N, 3,95.
Príklad 19
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4'-fluorofenyl)akrylonitril
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4l-fluorofenyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl-3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3,4-dimetoxy-4'-fluorobenzofenón (1,3 g, 5 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,91 ml, 5,5 mmol) a hexametyldisilazid lítny (5,5 ml, 5,5 mmol, 1 M) s reakčným časom 22 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil chromatografiou (silikagél, 1 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 2,38 g (55 %) zmesi E a Z izomérov ako biela tuhá látka: 1.1. 100 až
102 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,54-6,74 (m, 14H), 5,67 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 166,0, 165,6, 162,0,
161.6, 151,3, 150,7, 148,9, 148,7, 135,4, 135,4, 133,2, 133,1, 131,7, 131,6, 131,3,
130.7, 130,5, 129,2, 123,1, 122,1, 118,1, 118,0, 115,8, 115,8, 115,5, 115,4, 112,6, 111,0, 110,8, 93,4, 93,2, 56,0, 56,0, 55,9; Anál. Vypoč. pre C17H14FNO2. Teoreticky:
C, 72,07; H, 4,98; N, 4,94. Nájdené: C, 71,91; H, 4,98; N, 4,79.
Príklad 20
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2-naftyI)akrylonitril (E a Z izoméry)
A. 2-(3,4-dimetoxybenzoyl)naftalén
2-(3,4-dimetoxybenzoyl)naftalén sa pripravil analogicky ako 3,4,3',4'tetrametoxybenzofenón, použijúc veratrol (2,6 ml, 20 mmol), chlorid hlinitý (2,9 g, 22 mmol) a 2-naftoylchlorid (3,9 g, 20 mmol) s reakčným časom 4 hodiny pri refluxe. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 2,5 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 4,52 g (77 %) produktu ako biela tuhá látka: 1.1. 120 až 121,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,24 (s, 1H), 8,03-7,84 (m, 4H), 7,687,40 (m, 4H), 7,00-6,87 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ
-33195,5, 153,0, 149,0, 135,5, 134,9, 132,2, 131,0, 130,4, 129,2, 128,1, 128,0, 127,8,
126,7, 125,9, 125,4, 112,2, 109,8, 56,1, 56,0; Anál. Vypoč. pre C19H16O3. Teoreticky: C, 78,06; H, 5,52. Nájdené: C, 77,73; H, 5,69.
B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2-naftyl)akrylonitril
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2-naftyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl3,3-bis-(3',4'-dÍmetoxyfenyl)akrylát, použijúc 2-(3,4-dimetoxyfenyl)naftalén (2,9 g, 10 mmol), dietylkyanometylfosfonát (1,8 ml, 11 mmol) a hexametyldisilazid lítny (8,5 ml, 11 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 1 hodina pri refluxe. Surový produkt sa čistil chromatografiou (silikagél, metylénchlorid), aby sa získalo 2,93 g (93 %) zmesi E a Z izomérov ako biela tuhá látka: 1.1. 121 až 123 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,11-6,78 (m, 20H), 5,76 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 162,7, 162,7, 151,2, 150,6, 148,9, 148,7,
133,8, 132,8, 131,5, 129,7, 129,4, 129,0, 128,6, 128,6, 128,3,
136,6, 134,5, 134,0, 128,1, 127,7, 127,7,
127,4, 127,2, 126,8, 126,6, 125,4, 123,2, 122,2, 118,4, 118,2, 112,7, 111,1, 110,8,
93,9, 93,4, 56,0, 56,0, 55,9; Anál. Vypoč. pre C21H17NO2. Teoreticky: C, 79,98; H, 5,43; n, 4,44. Nájdené: C, 79,90; H, 5,65; N, 4,46.
Príklad 21
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)akrylonÍtril (E a Z izoméry)
A. 1 -(3,4-dimetoxybenzoyl)-3,4-metyléndioxybenzén
1-(3,4-dimetoxybenzoyl)-3,4-metyléndioxybenzén sa pripravil analogicky ako
3,4,3',4'-tetrametoxybenzofenón, použijúc veratrol (1,3 ml, 10 mmol), chlorid hlinitý (1,5 g, 11 mmol) a piperonyloylchlorid (1,9 g, 10 mmol) s reakčným časom 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 5 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 1,99 g (69 %) produktu ako biela tuhá látka: t. t. 164 až 165 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,46-7,26 (m, 4H), 6,95-6,82 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 193,9, 152,7, 151,0, 148,9, 147,8, 132,4, 130,6, 126,1, 124,8, 112,2, 109,9,
-34109,7, 107,6, 101,7, 56,0, 56,0; Anál. Vypoč. pre C16H14O5. Teoreticky: C, 67,13; H, 4,93. Nájdené: C, 66,86; H, 5,11.
B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)akrylonitril
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl 3,3-bis-(3',4'-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 1-(3,4-dimetoxybenzoyl)-3,4-metylémdioxybenzén (1,43 g, 5 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,91 ml, 5,5 mmol) a hexametyldisilazid lítny (4,2 ml, 5,5 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 1 hodina pri refluxe a 24 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil chromatografiou (silikagél, 2 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 0,79 g (51
I
%) zmesi E a Z izomérov ako sivobiela tuhá látka: t. t. 121 až 123 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,10-6,73 (m, 12H), 6,13-5,94 (m, 4H), 5,57 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 162,3, 151,0, 150,5,
149,6, 149,1, 148,8, 148,5, 147,9, 133,2, 131,6, 130,8, 129,4, 124,3, 123,5, 123,1,
122,1, 118,5, 118,3, 112,6, 111,1, 110,7, 109,9, 108,5, 108,2, 101,6, 101,5, 92,2,
92,2, 56,0, 55,9, 55,9; Anál. Vypoč. pre C18H15NO4. Teoreticky: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53. Nájdené: C, 69,61; H, 5,01; N, 4,37.
Príklad 22
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-pyridinyl)akrylonitril (E a Z izoméry)
A. 4-(3,4-dimetoxybenzoyl)pyridín
Hexánový roztok s butyllítiom (9 ml, 22 mmol, 2,5 M) sa pomaly pridával do miešaného roztoku 4-bromoveratrolu (2,9 ml, 20 mmol) v 40 ml tetrahydrofuránu pod dusíkom pri -70 °C. Po 15 minútach sa pridal do reakčnej zmesi roztok 4kyanopyridínu v 12 ml tetrahydrofuránu a miešanie pokračovalo 45 minút. Reakčná zmes sa potom nechala zahriať na -10°C a reakčná zmes sa starostlivo rýchlo ochladila kyselinou chlorovodíkovou (45 ml, 1N). Zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. pH sa potom nastavilo na 12 pomocou 50 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahovala éterom (3 x 50 ml). Spojené
-35éterové extrakty sa premyli soľankou (100 ml), potom sa sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali vo vákuu na hnedú tuhú látku. Surový produkt sa čistil okamihovou chromatografiou (silikagél, 3 % metanol/metylénchlorid), aby sa po vákuovom sušení (60 °C, 133,322 Pa (1 mm Hg)) získalo 1,9 g (39 %) produktu: t. t. 117 až 118 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,85-8,76 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,407,30 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ
193,7, 153,9, 150,1, 149,3, 145,2, 128,7, 125,9, 122,6, 111,5, 109,9, 56,1, 56,0;
Anál. Vypoč. pre C14H13NO3. Teoreticky: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76. Nájdené: C, 69,05; H, 5,39; N, 5,85.
B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-pyridinyl)akrylonitril
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-pyridinyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl-S.S-bis-ÍS'^'-dimetoxyfenyljakrylát, použijúc 4-(3,4-dimetoxybenzoyl)pyridín (1 g, 4 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmol) a hexametyldisilazid lítny (3,4 ml, 4,4 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 24 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa suspendoval v 10 ml hexánu. Zmes sa prefiltrovala, tuhá látka sa premyla hexánom, sušila vzduchom a potom sa sušila vo vákuu, aby sa získalo 0,91 g (85 %) zmesi E a Z izomérov ako sivobiela tuhá látka: 1.1. 116 až 125 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,85-8,63 (m, 4H), 7,40-7,20 (m, 4H), 7,04-6,74 (m, 6H), 5,81 (s, 1 H), 5,70 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 160,1, 157,0, 151,6, 151,1, 150,3, 149,2, 148,9, 146,7, 144,9, 129,6,
127,8, 123,7, 123,1, 122,7, 122,1, 117,4, 117,1, 112,3, 111,0, 110,5, 96,1, 94,8, 56,0, 56,0; Anál. Vypoč. pre C16H14N2O2. Teoreticky: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52. Nájdené: C, 72,35; H, 5,43; N, 10,47.
Príklad 23
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2-pyridinyl)akrylonitril
A. 2-(3,4-d imetoxybenzoyl)pyrid í n
-362- (3,4-dimetoxybenzoyl)pyridín sa pripravil analogicky ako 4-(3,4dimetoxybenzoyl)pyridín, použijúc 2-kyanopyridín. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 1 % metanol/metylénchlorid), aby sa po vákuovom sušení (60 °C, 133,322 Pa (1 mmHg)) získalo 1,67 g (34 %) produktu: t. t 91,5 až 93 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,76-8,70 (m, 1H), 8,05-7,71 (m, 4H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 1H), 3,96 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 192,1, 155,7, 153,3,
148,7, 148,2, 136,9, 128,9, 126,7, 125,7, 124,4, 112,6, 109,8, 56,0, 55,9; Anál. Vypoč. pre C14H13NO3. Teoreticky: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76. Nájdené: C, 68,96; H, 5,47; N, 5,66.
I
B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2-pyridinyl)akrylonitril
3- (3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2-pyridinyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl-S.S-bis-ÍS'^'-dimetoxyfenyOakrylát, použijúc 2-(3,4-dimetoxybenzoyl)pyridín (T g, 4 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmol) a hexametyldisilazid lítny (3,4 ml, 4,4 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 17 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 1 % metanol/metylénchlorid), aby sa získalo 0,8 g (75 %) zmesi E a Z izomérov ako hnedá tuhá látka. Izoméry sa separovali dodatočným čistením (silikagél, 10 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získali čisté vzorky každého z izomérov.
Izomér 1:1.1. 125 až 126 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,75-8,65 (m, 1H), 7,75-7,60 (m, 1H), 7,41-7,16 (m, 2H), 7,10-6.90 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 159,9, 154,9, 150,4, 149,9, 148,9, 136,7, 128,0, 124,6,
124,1, 122,6, 118,1, 112,4, 111,1, 97,8, 56,1, 56,0; Anál. Vypoč. pre C16H14N2O2. Teoreticky: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52. Nájdené: C, 71,90; H, 5,28; N, 10,33.
Izomér 2:1.1. 134,5 až 135,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,82-8,70 (m, 1H), 7,887,76 (m, 1H), 7,60-7,34 (m, 2H), 6,94-6,80 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) ; 13C NMR (CDCI3) δ 160,8, 155,3, 151,2, 149,9, 149,0, 136,6, 130,2, 124,9,
124,3, 122,1, 117,6, 110,9, 95,4, 56,0; Anál. Vypoč. pre C16H14N2O2. Teoreticky: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52. Nájdené: C, 72,13; H, 5,23; N, 10,40.
-37Príklad 24
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2-furyl)akrylonitril (E a Z izoméry)
A. 2-(3,4-dimetoxybenzoyl)furán
2-(3,4-dimetoxybenzoyl)furán sa pripravil analogicky ako 3,4,3',4'-tetľametoxybenzofenón, použijúc veratrol (1,3 ml, 10 mmol), chlorid hlinitý (1,5 g, 10 mmol) a 2-furoylchlorid (1,1 ml, 10 mmol) s reakčným časom 2 hodiny pri refluxe. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 4 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 1,69 g (78 %) produktu ako biela tuhá látka: t t. 112 až 114 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,78-7,66 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 1 H), 6,63-6,55 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 180,9, 153,0, 152,5, 148,9, 146,5, 129,8, 124,0, 119,6, 112,0,
111,7, 110,0, 56,0, 55,9; Anál. Vypoč. pre C13H12O4. Teoreticky: C, 67,23; H, 5,21. Nájdené: C, 67,09; H, 5,21.
B. 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2-furyl)akrylonitril
3-(3,4-dimetoxyfenyI)-3-(2-furyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metylS.S-bis-ÍS'^'-dimetoxyfenyljakrylát, použijúc 2-(3,4-dimetoxybenzoyl)furán (0,87 g, 4 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmol) a hexametyldisilazid lítny (3,4 ml, 4,4 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil chromatografiou (silikagél, 2 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 0,78 g (76 %) zmesi E a Z izomérov ako sivobiela tuhá látka: t. t. 78 až 82 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,68-7,73 (m, 2H), 7,16-6,75 (m, 7H), 6,54-6,39 (m, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 152,0, 150,7, 150,5, 150,4, 149,3, 148,8, 148,7, 148,7, 145,2, 145,0, 129,6, 126,7,
122,1, 121,6, 118,1, 118,0, 116,5, 115,6, 112,5, 112,1, 112,0, 111,5, 110,9, 110,8,
90,5, 90,2, 55,9, 55,9, 55,9, 55,8; Anál. Vypoč. pre C15H13NO3. Teoreticky: C, 70,58; H, 5,13; N, 5,49. Nájdené: C, 70,61; H, 5,09; N, 5,18.
-38Príklad 25
3-(3,4-dietylfenyl)-3-fenylakrylonitril (E a Z izoméry)
A. 3,4-dietylbenzofenón
Do miešaného, ľadovým kúpeľom chladeného roztoku dietylbenzénu (1,7 ml, 10 mmol) v metylénchloride (30 ml) pod dusíkom sa pridal chlorid hlinitý (2,93 g, 22 mmol). Výsledkom bola mierna exoterma. Do výslednej reakčnej zmesi sa pridal benzoylchlorid (1,2 ml, 10 mmol). Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a následne sa miešala pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa vyliala do 60 ml ľadovej vody a miešala sa 20 minút. Výsledná zmes sa extrahovala metylénchloridom (2 x 40 ml). Spojené extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali vo vákuu, aby sa získal surový produkt ako oranžový olej. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 2,5 % etylacetát/hexán), aby sa získalo 1,22 g (51 %) produktu ako žltý olej: 1H NMR (CDCIj) δ 7,85-7,41 (m, 7H), 7,30-7,20 (m, 1H), 2,83-2,61 (m, 4H), 1,35-1,17 (m, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 196,8, 147,0, 141,9, 138,1, 135,3, 132,1, 132,1, 130,1, 130,0, 128,1, 128,1, 25,6, 25,4, 15,1, 15,0; Anál. Vypoč. pre C17H18O. Teoreticky: C, 85,67; H, 7,61. Nájdené: C, 85,38; H, 7,42.
B. 3-(3,4-dietylfenyl)-3-fenylakrylonitril
3-(3,4-dÍetylfenyl)-3-fenylakrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl-3,3-bis(3,4-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3,4-dietylbenzofenón (0,95 g, 4 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmol) a hexametyldisilazid lítny (3,4 ml, 4,4 mmol,
1,3 M) s reakčným časom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil okamihovou chromatografiou (silikagél, 8 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získal olej, ktorý sa miešal v hexáne, kým nestuhol. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala, tuhá látka sa premyla hexánom, sušila na vzduchu a potom sa sušila vo vákuu, aby sa získalo 0,6 g (57 %) zmesi E a Z izomérov ako biela tuhá látka: t. t. 63 až 64 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,51-6,99 (m, 16H), 5,72 (s, 2H), 2,76-2,55 (m, 8H), 1,32-1,14 (m, 12H); 13C NMR (CDCI3) δ 163,3, 144,7, 142,2, 137,3, 136,5,
-39130,2, 129,8, 129,6, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 127,2, 126,2, 118,2, 93,9, 93,7,
25,5, 25,3, 15,2, 15,0.
Príklad 26
3-(3,4-dietylfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril
A. 3',4'-dietyl-3,4-dimetoxybenzofenón
3',4'-dietyl-3,4-dimetoxybenzofenón sa pripravil analogicky ako 3,4dietylbenzofenón, použijúc dietylbenzén (2,5 ml, 15 mmol), chlorid hlinitý (2,2 g,
16,5 mmol) a 3,4-dimetoxybenzoylchlorid (3 g, 15 mmol) s reakčným časom 3 hodiny pri refluxe. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 1,5 % etylacetát/hexán), aby sa získalo 0,84 g (20 %) produktu ako oranžová tuhá látka: t. t. 60 až 61 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,74-7,15 (m, 5H), 7,006,80 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,93-2,60 (m, 4H), 1,43-1,15 (m, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 195,5, 152,7, 148,8, 146,3, 141,7, 135,9, 130,6, 129,8, 128,0,
127,7, 125,1, 112,2, 109,7, 56,0, 25,6, 25,4, 15,1, 15,0; Anál. Vypoč. pre C19H22O3. Teoreticky: C, 76,48; H, 7,43. Nájdené: C, 76,53; H, 7,34.
B. 3-(3,4-dietylfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril
3-(3,4-dietylfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril sa pripravil analogicky ako metyl-3,3-bÍs-(3',4'-dimetoxyfenyl)akrylát, použijúc 3',4'-dietyl-3,4-dimetoxybenzofenón (0,51 g, 1,7 mmol), dietylkyanometylfosfonát (0,31 ml, 1,9 mmol) a hexametyldisilazid lítny (1,4 ml, 1,9 mmol, 1,3 M) s reakčným časom 60 hodín pri teplote miestnosti; Surový produkt sa čistil chromatografiou (silikagél, 1 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získal olej, ktorý sa miešal v hexáne, kým nestuhol. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala, tuhá látka sa premyla hexánom, sušila na vzduchu a potom sa sušila vo vákuu, aby sa získalo 0,31 g (57 %) zmesi E a Z izomérov ako sivobiela tuhá látka: 1.1. 78 až 82 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,30-6,75 (m, 12H), 5,61 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,80-2,59 (m, 8H), 1,35-1,14 (m, 12H); 13C NMR (CDCI3) δ 163,0, 163,0, 151,0,
-40150,0, 148,8, 148,6, 144,6, 143,9, 142,1, 141,8, 136,8, 134,5, 131,9, 129,7, 128,6,
128,5, 128,2, 127,3, 126,3, 123,2, 122,2, 118,7, 118,6, 112,8, 111,3, 110,7, 92,5,
92,2, 56,1, 56,0, 25,5, 25,4, 25,4, 25,3, 15,3, 15,2, 15,0, 14,9; Anál. Vypoč. pre C21H23NO2. Teoreticky: C, 78,47; H, 7,21; N, 4,36. Nájdené; C, 77,80; H, 7,25; N, 4,68.
Príklad 27
4-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-4-fenyl-3-bután-2-ón
Cyklohexyl/éterový roztok fenyllítia (2,6 ml, 4,6 mmol, 1,8 M) sa pridal do suspenzie kyanidu med’ného (0,21 g, 2,3 mmol) v tetrahydrofuráne (8 ml) pri -70 °C pod dusíkom. Po 45 minútach sa pomaly pridával do reakčnej zmesi roztok 4-(3etoxy-4-metoxyfenyl)-3-butén-2-ónu (0,51 g, 2,3 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 1 hodine pri -78 °C sa zmes nechala zahriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom opatrne rýchlo ochladila 10 ml vodného roztoku chloridu amónneho. Výsledná zmes sa extrahovala éterom (3x10 ml). Spojené organické extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali vo vákuu, aby sa získalo 0,7 g surového produktu. Surový produkt sa čistil chromatografiou (silikagél, 2 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 0,41 g (60 %) produktu ako olej, ktorý stuhol: t. t. 57 až 58 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,31-7,13 (m, 5H), 6,83-6,69 (m, 3H), 4,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 207,0, 148,2, 148,0, 144,2,
136,4, 128,6, 127,6, 126,4, 119,4, 113,0, 111,5, 64,3, 55,9, 49,9, 45,6, 30,6, 14,8; Anál. Vypoč. pre C19H22O3. Teoreticky: C, 76,48; H, 7,43. Nájdené: C, 76,81; H, 7,44.
Príklad 28
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(1-naftyl)akrylonitril
-41 1-(3,4-dimetoxybenzoyl)naftalérí sa pripravil analogicky ako 3,4,3',4'tetrametoxybenzofenón, použijúc veratrol (1,3 ml, 10 mmol), chlorid hlinitý (1,5 g, 11 mmol) a 1-naftoylchlorid (1,5 ml, 10 mmol) s reakčným časom 24 hodín pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 2,5 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 1,85 g (63 %) produktu ako biela tuhá látka: t. t. 92,5 až 94,5 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 8,06-7,84 (m, 3H), 7,80-7,39 (m, 5H), 7,31-7,21 (m, 1H), 6,84-6,74 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 196,6, 153,5, 149,0, 136,8, 133,6, 131,1, 130,9, 130,5, 128,2,
126,9, 126,7, 126,3, 126,3, 125,6, 124,3, 111,3, 109,7, 56,0, 55,9; Anál. Vypoč. pre C19H16O3. Teoreticky: C, 78,06; H, 5,52. Nájdené: C, 77,97; H, 5,66.
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(1-naftyl)akrylonitril sa pripravil spôsobom, podobným tomu, ktorý je opísaný v príklade 20.
Príklad 29
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2,5-dichlorofenyl)akrylonitril
2',5'-dichloro-3,4-dimetoxybenzofenón sa pripravil analogicky ako 3,4,3',4'tetrametoxybenzofenón, použijúc veratrol (2,15 ml, 15 mmol), chlorid hlinitý (2,2 g,
16,5 mmol) a 2,5-dichlorobenzoylchlorid (1,9 ml, 15 mmol) s reakčným časom 3 hodiny pri refluxe. Surový produkt sa čistil okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 2,5 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 3,88 g (83 %) produktu ako biela tuhá látka: 1.1. 129 až 130 °C; ’H NMR (CDCI3) δ 7,65-7,56 (m, 1H), 7,417,12 (m, 4H), 6,89-6,81 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ
191,1, 154,4, 149,6, 137,9, 132,0, 130,5, 128,7, 128,0, 125,7, 110,2, 56,1, 56,0; Anál. Vypoč. pre C15H12CI2O3. Teoreticky: C, 57,90; H, 3,89. Nájdené: C, 57,58; H,
3,87.
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2,5-dichlorofenyl)akrylonitril sa pripraví podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 26, začínajúc 5'-dichloro-3,4-dimetoxybenzofenónom.
-42Príklad 30
2',6',3,4-tetrametoxybenzofenón
2',6',3,4-tetrametoxybenzofenón sa pripravil analogicky ako 3,4,3',4'-tetrametoxybenzofenón, použijúc okrem veratrolu (1,3 ml, 10 mmol), chlorid hlinitý (1,47 g, 11 mmol) a 2,6-dimetoxybenzoylchlorid (2,0 ml, 10 mmol) s reakčným časom 24 hodín pri teplote miestnosti. Surová zmes sa čistila okamihovou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 4 % etylacetát/metylénchlorid), aby sa získalo 2,11 g (70 %) produktu ako biela tuhá látka: t. t 128 až 129 °C; 1H NMR (CDCI3) δ 7,66-7,60 (m, 1H), 7,40-7,20 (m, 2H), 6,88-6,79 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 193,8, 157,4, 153,4, 148,9, 130,9, 130,5, 125,3, 118,0, 110,2, 109,9, 104,0, 55,9, 55,8; Anál. Vypoč. pre C17H18O5. Teoreticky: C, 67,54; H, 6,00. Nájdené: C, 66,51; H, 5,91.
3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(2,6-dimetoxyfenyl)akrylonitril sa pripravil podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 10, začínajúc 2',6',3,4-tetrametoxybenzofenónom.
Príklad 31
Tabletky, z ktorých každá obsahuje 50 miligramov účinnej látky, sa dajú pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet) účinná látka.............................50,0 gramov laktóza......................................50,7 gramov pšeničný škrob...........................7,5 gramov polyetylénglykol 6000................5,0 gramov mastenec...................................5,0 gramov stearan horečnatý.....................1,8 gramov demineralizovaná voda.............q.s.
-43Tuhé prísady sa najprv pretlačia cez sito s veľkosťou oka 0,6 mm. Účinná prísada, laktóza, mastenec, stearan horečnatý, a polovica škrobu sa potom zmiešajú. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 40 mililitroch vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 mililitroch vody. Výsledná pasta sa pridá do drobivých látok a zmes sa granuluje, ak treba, s pridaním vody. Granulát sa suší cez noc pri 35 °C, pretlačí cez sito s 1,2 mm širokými okami a stlačí sa do formy tabletiek približne priemeru 6 mm, ktoré sú konkávne na oboch stranách.
Príklad 32
Tabletky, z ktorých každá obsahuje 100 miligramov účinnej látky, sa dajú pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet) účinná látka..............................100,0 gramov laktóza......................................100,0 gramov pšeničný škrob...........................47,0 gramov stearan horečnatý........................3,0 gramov
Všetky tuhé prísady sa najprv pretlačia cez sito s 0,6 mm širokými okami. Účinná prísada, laktóza, stearan horečnatý a polovica škrobu sa potom zmiešajú. Ďalšia polovica škrobu sa suspenduje v 40 mililitroch vody a táto suspenzia sa pridá do 100 mililitrov vriacej vody. Výsledná pasta sa pridá do drobivých látok a zmes sa granuluje, ak treba, s pridaním vody. Granulát sa suší cez noc pri 35°C, pretlačí cez sito s 1,2 mm širokými okami a stlačí do formy tabletiek približne priemeru 6 mm, ktoré sú konkávne na oboch stranách.
-44Príklad 33
Tabletky na žuvanie, z ktorých každá obsahuje 75 miligramov účinnej látky, sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zloženie (pre 1000 tabliet) účinná látka.............................75,0 gramov manitol...................................230,0 gramov laktóza...................................150,0 gramov í
mastenec.................................21,0 gramov glycín.......................................12,5 gramov kyselina stearová.....................10,0 gramov sacharín.....................................1,5 gramu
5% želatínový roztok..................q.s.
Všetky tuhé prísady sa najprv pretlačia cez sito s 0,25 mm širokými okami. Manitol a laktóza sa zmiešajú, granulujú s pridaním želatínového roztoku, pretlačia sa cez sito s 2 mm širokými okami, sušia sa pri 50 °C a znovu sa pretlačia cez sito s
1,7 mm širokými okami. Účinná prísada, glycín a sacharín sa starostlivo zmiešajú, pridajú sa manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastenec a všetko sa dôkladne zmieša a stlačí do formy tabletiek približne priemeru 10 mm, ktoré sú konkávne na oboch stranách a majú lomový žliabok na hornej strane.
Príklad 34
Tabletky, z ktorých každá obsahuje 10 miligramov účinnej látky, sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
-45Zloženie (pre 1000 tabliet) účinná látka..............................
10,0 gramov laktóza...................................
328,5 gramov kukuričný škrob........................
17,5 gramov polyetylénglykol 6000................5,0 gramov mastenec
.................................25,0 gramov stearan horečnatý......................
4,0 gramov demineralizovaná voda..............g.s.
I
Tuhé prísady sa najprv pretlačia cez sito s 0,6 mm širokými okami. Účinná prísada, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu sa potom dokonale zmiešajú. Ďalšia polovica škrobu sa suspenduje v 65 mililitroch vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 mililitroch vody. Výsledná pasta sa pridá do práškovitých látok a všetko sa zmieša a granuluje, ak treba, s pridaním vody. Granulát sa suší cez noc pri 35 °C, pretlačí cez sito s 1,2 mm širokými okami a stlačí do formy tabletiek približne priemeru 10 mm, ktoré sú konkávne na oboch stranách a majú lomový žliabok na hornej strane.
Príklad 35
Želatínové, za sucha plnené kapsuly, z ktorých každá obsahuje 100 miligramov účinnej látky, sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zloženie (pre 1000 kapsúl) účinná látka
..............................100,0 gramov mikrokryštalická celulóza...........30,0 gramov laurylsulfát sodný
.........................2,0 gramov stearan horečnatý
........................8,0 gramov
-46Laurylsulfát sodný sa preoseje do účinnej prísady cez sito s 0,2 mm širokými okami a obe zložky sa dokonale zmiešajú v priebehu 10 minút. Mikrokryštalická celulóza sa potom pridá cez sito s 0,9 mm širokými okami a všetko sa znovu dokonale zmieša v priebehu 10 minút. Nakoniec sa stearan horečnatý pridá cez sito s 0,8 mm okami a po miešaní po dobu ďalších 3 minút sa zmes zavedie po častiach po 140 miligramov do (podlhovastých) želatínových, za sucha plnených kapsúl veľkosti 0.
Príklad 36
0,2 % injekčný alebo infúzny roztok sa môže pripraviť napríklad nasledujúcim spôsobom:
účinná látka..............................5,0 gramov chlorid sodný..........................22,5 gramov fosfátový pufer pH 7,4..........300,0 gramov demineralizovaná voda do 2500,0 mililitrov
Účinná prísada sa rozpustí v 1000 mililitroch vody a prefiltruje cez mikrofilter, alebo sa suspenduje v 1000 ml H2O. Pridá sa pufrovací roztok a všetko sa doplní do 2500 mililitrov vodou. Aby sa pripravili jednotkové dávkové formy, diely 1,0 alebo
2,5 mililitra sa každý zavedie do sklenených ampúl (pričom každá obsahuje 2,0 alebo 5,0 miligramov účinnej látky).

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kyano- a karboxyderiváty substituovaných styrénov všeobecného vzorca (O v ktorom (a) X je -O- alebo -(CnH2n)-, kde n má hodnotu 0,1,2 alebo 3, a R1 je alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, monocykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka, polycykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka alebo benzocyklický alkyl s až do 10 atómami uhlíka, alebo (b) X je -CH= a R1 je alkylidén s až do 10 atómami uhlíka, monocykloalkylidén s až do 10 atómami uhlíka alebo bicykloalkylidén s až do 10 atómami uhlíka;
    R2 je vodík, nitro, kyano, trifluórmetyl, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetyi, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkydilénmetyl, nižší alkoxy alebo halogén;
    R3 je (i) fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu alebo karbamoylu, substituovaného alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino, substituovaného alkylom s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylu s až do 10 atómami uhlíka, cykloalkylu s až do 10 uhlíkovými atómami, alkoxy s až do 10 atómami uhlíka, cykloalkoxy s až do 10 atómami uhlíka, alkylidénmetylu s až do 10 atómami uhlíka, cykloalkylidénmetylu s až do 10 atómami uhlíka, fenylu alebo metyléndioxy; (ii) pyridín, substituovaný pyridín, pyrolidín, imidazol, naftalén alebo tiofén; (iii) cykloalkyl so 4 až10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými zo
    -48skupiny, pozostávajúcej z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaného amino, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylu;
    každý z R4 a R5, vzatých jednotlivo, je vodík, alebo R4 a R5, tvoria spoločne väzbu uhlík-uhlík;
    Y je -COZ, -C=N, alebo nižší alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka;
    Zje -OH, -NR6R6, -R7 alebo-OR7;
    R6 je vodík alebo nižší alkyl; a
    R7 je alkyl alebo benzyl.
  2. 2. Kyano- a karboxyderiváty substituovaných styrénov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1 je alkyl, monocykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka, polycykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka alebo benzocyklický alkyl s až do 10 atómami uhlíka; X je -(CH2)n- alebo -O-, kde n = 0, 1,2 alebo 3; R2 je vodík, nitro, kyano, trifluórmetyl, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogén; a R4, R5, Y, Z, R6 a R7 sú definované v nároku 1.
  3. 3. Kyano- a karboxyderiváty substituovaných styrénov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R3 je (i) fenyl alebo naftalén, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo viacerými substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu alebo karbamoylu, substituovaného alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino, substituovaného alkylom s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylu alebo cykloalkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy alebo cykloalkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka; alebo (ii) cykloalkyl so 4 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy,
    -49acetylu, karbamoylu, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaného amino, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylu.
  4. 4. Kyano- a karboxyderiváty substituovaných styrénov podľa nároku 1, ktorými sú to nitrily všeobecného vzorca (IIA) alebo (IIB) kde (a) X je -O- alebo -(CnH2n)-, kde n má hodnotu 0, 1, 2 alebo 3 a R1 je alkyl s až do 10 atómami uhlíka, monocykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka, polycykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka alebo benzocyklický alkyl s až do 10 atómami uhlíka, alebo (b) X je -CH= a R1 je alkylidén s až do 10 atómami uhlíka alebo monocykloalkylidén s až do 10 atómami uhlíka;
    R2 je vodík, nitro, kyano, trifluórmetyl, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo halogén; a
    R3 je (i) fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo viacerými substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu alebo karbamoylu, substituovaného alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino, substituovaného alkylom s 1 až 5 atómami
    -50uhlíka, alkylu alebo cykloalkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy alebo cykloalkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka; alebo (ii) cykloalkyl so 4 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaného amino, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylu.
  5. 5. Kyano- a karboxyderiváty substituovaných styrénov podľa nároku 1, ktorými sú deriváty alkánovej kyseliny všeobecného vzorca (IIIA) alebo (IIIB) (IIIA) (IIIB) kde (a) X je -O- alebo -(CnH2n)-, kde n má hodnotu 0, 1, 2 alebo 3 a R1 je alkyl s až do 10 atómami uhlíka, monocykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka, polycykloalkyl s až do 10 atómami uhlíka alebo benzocyklický alkyl s až do 10 atómami uhlíka, alebo (b) X je -CH= a R1 je alkylidén s až do 10 atómami uhlíka alebo monocykloalkylidén s až do 10 atómami uhlíka;
    R2 je vodík, nitro, kyano, trifluórmetyl, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo halogén;
    -51 R3 je (i) fenyl alebo naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, z ktorých každý je nezávisle vybraný z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, : karbamoylu alebo karbamoylu, substituovaného alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino, substituovaného alkylom s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylu alebo cykloalkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy alebo cykloalkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka; alebo (ii) cykloalkyl so 4 až 10 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle vybranými zo skupiny, pozostávajúcej z nitro, kyano, halogénu, trifluórmetylu, karbetoxy, karbometoxy, karbopropoxy, acetylu, karbamoylu, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaného amino, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylu; a
    Z je -OH, -NR6R6, -R7 alebo -OR7, kde R6 je vodík alebo nižší alkyl; a R7 je alkyl alebo benzyl.
  6. 6. Kyano- a karboxyderiváty substituovaných styrénov podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny: 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)akrylonitril, 3,3-bis-(3-etoxy-4metoxyfenyl)akrylonitril, metyl-3,3-bis-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-propenoát, metyl-3(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropenoát, 3-(3-propoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3,3-bis-(3-cyklopentoxy-4metoxyfenyl)akrylonitrii, metyl-3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropenoát, 3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3-(3-cyklo-pentoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropén, 1-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-1-fenyl-propán, 3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropánnitril, metyl-3-(3-cyklo-pentoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropanoát, 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenyipropán-nitril, metyl-3-(3etoxy-4-metoxyfenyl)-3-fenylpropanoát, 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)-propánnitril, 3,3bis-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)propánnitril, 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-naftylpropánnitril, 3-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3-fenylpropánnitril alebo 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-propánnitril.
    -527. Kyano- a karboxyderiváty substituovaných styrénov podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny: 4,4-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-butén-2-ón; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(3-etoxy-4-metoxyfenyi)-3-butén-2-ón; 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-4-fenyl-3butén-2-ón; 4-(3)4-dimetoxyfenyl)-4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-butén-2-ón;
    4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(3-(2-indanyl))oxy-4-metoxyfenyl) -3-butén-2-ón; 4-(3-etoxy4-metoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)-3-butén-2-ón; 4-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)-2butanón; 4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)-3-butén-2-ón; 4-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-butanón; metyl-3-(3-cyklo-pentoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propeonát; metyl-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyi)-2propeonát; metyl-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propaonát; 4-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-4-(2-furyl)-3-butén-2-ón; 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(2-furyl)-2propénnitril; 3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propénnitril; 3-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propánnitril; 3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4pyridyl)-2-propénnitril; 3-(3-cyklopentoxy-4-metoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propánnitril; 4(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-(1 -propenyl)fenyl)-3-butén-2-ón; 4,4-bis-(3,4dimetoxyfenyl)-2-butanón; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2-butanón; 4-(3I4-dimetoxyfenyl)-4-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-butanón; 4(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-(1-propenyl)fenyl)-2-butanón; 4,4-bis-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-3-butén-2-ón; 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidén-metyl)-4metoxyfenyl)-2-propénnitril; 3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyi)-3-fenyl-2propénnitril; 1-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-3-pentanón; 1-(3,4dimetoxyfenyl)-1-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1-pentén-3-ón; 1,1-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-pentanón; 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-propénnitril; 3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-3-fenyl-2-propánnitril; 3,3-bis-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)propánnitril; 3,3-bis-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-propénnitril; 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-propénamid; 3-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4metoxyfenyl-3-fenyl)propánamid; 3,3-bis-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)propánamid; 3,3-bis-(3-(cyklopentylidénmetyl)-4-metoxyfenyl)-2-propénamid; 3-(3,4dimetoxyfenyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2-propénamid; 3,3-bis-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-2-propénamid; 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-propénamid; 3,3-bis-(3-etoxy-4-53metoxyfenyl)propánamid; 3,3-bis-(3,4-dimetoxyfenyl)propánamid; 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-(4-metoxy-3-exo-norbornyloxyfenyl)-3-butén-2-ón; 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3(4-metoxy-3-exo-norbornyloxyfenyl)-2-propénnitril; 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(3,4metyléndioxyfenyl)-2-propénnitril; 3-(4-aminofenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-propénnitril alebo 3-(4-aminofenyl)-3-(3-etoxy-4-dimetoxyfenyl)-2-propénnitril.
  7. 8. Kyano- a karboxyderiváty substituovaných styrénov podľa nároku 1, na použitie na výrobu liečiva na inhibíciu aspoň jedného z enzymatického účinku fosfodiesterázy, hladiny TNFa a premiestnenia NFkB k jadru, čo zahrnuje zníženie hladín fosfodiesteráz, TNFa a NFkB u cicavcov.
    í
  8. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 na inhibíciu aspoň jedného z enzymatického účinku fosfodiesterázy, hladiny TNFa a premiestnenia NFkB k jadru, spolu s farmaceutickým nosičom.
SK177-99A 1996-08-12 1997-08-11 Cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes, pharmaceutical composition containing same and their use SK17799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69559996A 1996-08-12 1996-08-12
PCT/US1997/014098 WO1998006692A1 (en) 1996-08-12 1997-08-11 Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17799A3 true SK17799A3 (en) 1999-11-08

Family

ID=24793682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK177-99A SK17799A3 (en) 1996-08-12 1997-08-11 Cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes, pharmaceutical composition containing same and their use

Country Status (21)

Country Link
US (6) US5929117A (sk)
EP (2) EP1361210B1 (sk)
JP (2) JP4214537B2 (sk)
KR (2) KR100539030B1 (sk)
CN (1) CN1263731C (sk)
AT (2) ATE418536T1 (sk)
AU (1) AU729247B2 (sk)
CA (1) CA2262906C (sk)
CZ (1) CZ299810B6 (sk)
DE (2) DE69720735T9 (sk)
DK (1) DK0918746T3 (sk)
ES (2) ES2197359T3 (sk)
FI (1) FI990180A (sk)
HK (1) HK1021814A1 (sk)
HU (1) HUP9904569A3 (sk)
NZ (1) NZ334148A (sk)
PL (1) PL188835B1 (sk)
PT (1) PT918746E (sk)
RU (1) RU2188819C2 (sk)
SK (1) SK17799A3 (sk)
WO (1) WO1998006692A1 (sk)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DK0918746T3 (da) * 1996-08-12 2003-08-04 Celgene Corp Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
SI1189641T1 (sl) * 1999-06-25 2009-12-31 Genentech Inc Humanizirana protitelesa proti ErbB2 in zdravljenje s protitelesi proti ErbB2
EA006685B1 (ru) 1999-08-21 2006-02-24 Алтана Фарма Аг Синергетическая композиция
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
GB9930616D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Mathilda & Terence Kennedy Ins Activation and inhibition of the immune system
EP1263780A2 (en) 2000-01-25 2002-12-11 Genentech, Inc. Liv-1 related protein, polynulceotides encoding the same and use thereof for treatment of cancer
NZ521937A (en) * 2000-03-31 2004-08-27 Celgene Corp Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
IT1317049B1 (it) * 2000-06-23 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
ATE464068T1 (de) 2001-06-26 2010-04-15 Amgen Fremont Inc Antikörper gegen opgl
AU2002316384A1 (en) * 2001-06-26 2003-03-03 Photomed Technologies, Inc. Multiple wavelength illuminator
AUPS145602A0 (en) * 2002-03-28 2002-05-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Composition and method for killing tumours
WO2003086373A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
JP2005530780A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CA2752140A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-1-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of renal cancer
EP1382969A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and prevention of cancer cell invasion
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
BR0315316A (pt) * 2002-10-15 2005-08-16 Celgene Corp Métodos de tratar, prevenir ou controlar uma sìndrome mielodisplásica, e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, kit
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
BR0315931A (pt) * 2002-10-31 2005-09-13 Celgene Corp Método de tratar, prevenir ou controlar degeneração macular e composição farmacêutica
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
EP1567154A4 (en) 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
EP1578782A4 (en) * 2002-12-30 2007-09-12 Amgen Inc COSTIMULATING FACTORIAL THERAPY
DE10300222A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 MedInnova Gesellschaft für medizinische Innovationen aus akademischer Forschung mbH Verwendung von Wirksubstanzen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Viruserkrankungen
WO2004078144A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
US7470723B2 (en) 2003-03-05 2008-12-30 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
US20050256132A1 (en) * 2003-04-30 2005-11-17 Wyeth Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
AP2006003637A0 (en) * 2003-11-06 2006-06-30 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other diseases
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007511618A (ja) 2003-11-19 2007-05-10 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー インダゾール化合物およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用方法
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
BRPI0418743A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
MXPA06011798A (es) * 2004-04-14 2007-01-16 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos.
CA2563810A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CN1972684A (zh) * 2004-04-23 2007-05-30 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
US7425580B2 (en) * 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
KR20070057907A (ko) * 2004-09-03 2007-06-07 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린의제조 방법
WO2006028963A2 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US20060122228A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-08 Zeldis Jerome B Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
KR101342241B1 (ko) * 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
US20070038298A1 (en) * 2005-06-30 2007-02-15 Sulner Joseph W Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
WO2007009062A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
ATE499112T1 (de) 2005-09-01 2011-03-15 Celgene Corp Immunologische verwendungen von immunmodulatorischen verbindungen für einen impfstoff und therapie gegen infektionskrankheiten
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
DK1957633T3 (en) 2005-10-13 2014-03-17 Anthrogenesis Corp Immunomodulation USING PLACE SPEECH STEM CELLS
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
JP2009521931A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤幹細胞を収集及び保存するための改善された組成物、及び該組成物の使用方法
US8277809B2 (en) * 2006-04-21 2012-10-02 Centocor, Inc. CXCL13 antagonists and their use for the treatment of inflammatory diseases
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) * 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
MX354253B (es) 2006-10-06 2018-02-20 Anthrogenesis Corp Composiciones de colageno placentario (telopeptido), natural.
US7750048B2 (en) * 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
CA2677679A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
SI2120977T1 (sl) 2007-02-12 2014-01-31 Anthrogenesis Coroporation Zdravljenje vnetnih bolezni z uporabo placentarnih matičnih celic
CN101686665B (zh) 2007-04-20 2014-04-23 奥克塞拉有限公司 用于治疗眼科疾病和紊乱的苯乙烯基衍生化合物
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
WO2009045360A2 (en) 2007-09-28 2009-04-09 Celgene Cellular Therapeutics Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
GB2455176A (en) 2007-11-01 2009-06-03 Acucela Inc Amine derivatives useful for treating ophthalmic diseases and disorders
EP2235213A2 (en) * 2007-12-20 2010-10-06 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
KR20100116675A (ko) * 2008-02-22 2010-11-01 바스프 에스이 ３'-브로민-２,３,４,６'-테트라메톡시-２',６-디메틸벤조페논을 포함하는 살진균성 조성물
FR2932180B1 (fr) * 2008-06-04 2012-08-10 Centre Nat Rech Scient Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline
EA201171035A1 (ru) 2009-02-10 2012-02-28 Селджин Корпорейшн Композиции, включающие модуляторы pde4, и способ их применения для лечения, профилактики и сопровождения туберкулеза
CA3110964A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Xiaokui Zhang Preventing a symptom of graft-versus-host disease using human placenta-derived intermediate natural killer cells
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
EP2521543B1 (en) 2010-01-05 2016-04-13 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin derivative for treating cancer
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
EP2583098B1 (en) 2010-06-15 2018-08-08 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
US8969315B2 (en) 2010-12-31 2015-03-03 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
EP2699909A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
KR20140024914A (ko) 2011-04-29 2014-03-03 셀진 코포레이션 예측인자로 세레브론을 사용하는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법
CN113559126A (zh) 2011-06-01 2021-10-29 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗疼痛
CN102697757B (zh) * 2012-05-18 2014-06-04 ***广州总医院 对羟基苄叉丙酮在制备预防和/或治疗脑病药物中的应用
CN102675074A (zh) * 2012-05-25 2012-09-19 江西华士药业有限公司 环丙唑醇关键中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
IN2014KN02774A (sk) 2012-06-06 2015-05-08 Bionor Immuno As
ES2699810T3 (es) 2012-06-29 2019-02-12 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando proteínas asociadas a cereblon
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
CN115137753A (zh) 2013-02-05 2022-10-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
CN105518018B (zh) 2013-03-15 2020-04-03 细胞基因公司 修饰的t淋巴细胞
CN105358177B (zh) 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
GB201321739D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
HRP20230265T1 (hr) 2014-08-22 2023-04-14 Celgene Corporation Postupci liječenja multiplog mijeloma imunomodulatornim spojevima u kombinaciji s protutijelima
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
CN108047008A (zh) * 2017-12-18 2018-05-18 蚌埠学院 一种3,4-二甲氧基二苯甲酮的制备方法
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
EP4232095A1 (en) 2020-10-25 2023-08-30 Araris Biotech AG Means and methods for producing antibody-linker conjugates

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4043887A (en) * 1977-01-17 1977-08-23 Eastman Kodak Company Benzophenone initiators for the photopolymerization of unsaturated compounds
US4420479A (en) 1982-04-08 1983-12-13 Eli Lilly And Company Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
US4492708A (en) 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
JPS58188868A (ja) 1983-04-08 1983-11-04 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3525623A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-22 Celamerck Gmbh & Co Kg Fungizid wirksame acrylsaeureamide
ES2059467T3 (es) 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8901864D0 (en) * 1989-01-27 1989-03-15 Imi Cornelius Uk Ltd Beverage dispensing apparatus
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
CA2015678A1 (en) * 1989-04-28 1990-10-28 Norio Nakamura N-acryloylpiperazine derivatives, their preparation and their use as paf antagonists
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
JP2863264B2 (ja) * 1990-05-21 1999-03-03 日本蒸溜工業株式会社 含フッ素ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’―テトラアリールベンジジン誘導体およびその製造方法
JPH0566591A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を備えた電子写真装置並びにフアクシミリ
US5223714A (en) 1991-11-26 1993-06-29 Ashland Oil, Inc. Process for predicting properties of multi-component fluid blends
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
KR100268751B1 (ko) 1992-08-17 2000-10-16 베. 마우스; 베. 디트리히 촉매변환기의 작동을 모니터링하기 위한 방법
TW263495B (sk) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) * 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DK0918746T3 (da) 1996-08-12 2003-08-04 Celgene Corp Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer
NZ502379A (en) * 1997-07-31 2002-10-25 Celgene Corp Substituted alkanohydroxamic acids and use in pharmaceuticals for reducing TNF-alpha levels
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
AU4849199A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Celgro Fungal growth inhibitors
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
AU2003222034A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Celgene Corporation (-)-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl)-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
DE60330187D1 (de) * 2002-12-30 2009-12-31 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
WO2004078144A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
NZ542671A (en) * 2003-03-12 2008-12-24 Celgene Corp 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
CA2518513C (en) * 2003-03-12 2014-05-20 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses

Also Published As

Publication number Publication date
PL331605A1 (en) 1999-08-02
RU2188819C2 (ru) 2002-09-10
US6262101B1 (en) 2001-07-17
PL188835B1 (pl) 2005-04-29
FI990180A0 (fi) 1999-02-01
DK0918746T3 (da) 2003-08-04
JP4214537B2 (ja) 2009-01-28
CZ43999A3 (cs) 1999-07-14
US20030045726A1 (en) 2003-03-06
EP1361210A3 (en) 2003-11-19
EP1361210B1 (en) 2008-12-24
ES2315435T3 (es) 2009-04-01
CA2262906C (en) 2006-10-31
DE69720735T9 (de) 2005-08-25
JP2008143912A (ja) 2008-06-26
EP0918746A1 (en) 1999-06-02
AU3913897A (en) 1998-03-06
HUP9904569A2 (hu) 2000-05-28
CN1263731C (zh) 2006-07-12
HUP9904569A3 (en) 2001-11-28
JP2000516616A (ja) 2000-12-12
EP0918746B1 (en) 2003-04-09
CZ299810B6 (cs) 2008-12-03
NZ334148A (en) 2001-12-21
DE69739181D1 (de) 2009-02-05
KR20000029913A (ko) 2000-05-25
KR20050074648A (ko) 2005-07-18
US20040019106A1 (en) 2004-01-29
US7019030B2 (en) 2006-03-28
HK1021814A1 (en) 2000-07-07
WO1998006692A1 (en) 1998-02-19
US20010056107A1 (en) 2001-12-27
DE69720735D1 (de) 2003-05-15
US5929117A (en) 1999-07-27
ATE236872T1 (de) 2003-04-15
DE69720735T2 (de) 2004-03-04
CN1228080A (zh) 1999-09-08
EP1361210A2 (en) 2003-11-12
US6479554B2 (en) 2002-11-12
KR100539030B1 (ko) 2005-12-27
US6130226A (en) 2000-10-10
FI990180A (fi) 1999-03-08
ATE418536T1 (de) 2009-01-15
CA2262906A1 (en) 1998-02-19
AU729247B2 (en) 2001-01-25
PT918746E (pt) 2003-08-29
ES2197359T3 (es) 2004-01-01
KR100539031B1 (ko) 2005-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17799A3 (en) Cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes, pharmaceutical composition containing same and their use
US6844359B2 (en) Substituted imides
RU2174512C2 (ru) ИМИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ, ФНОα, ЯФКВ
US20060264477A1 (en) Methods of using cyclic amides
CZ291613B6 (cs) Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
WO1996020926A9 (en) Substituted imides as tnf inhibitors