KR20070085454A - 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물 - Google Patents

중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

중추신경계 손상/상해 및 관련된 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 개시되어 있다. 특정한 방법은 PDE4 조절제를 단독으로 또는 제2 활성 약제와 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 제약 조성물, 단일 단위 투여형, 및 키트가 또한 개시되어 있다.
중추신경계 손상, PDE4 조절제, PDE4 억제

Description

중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ＰＤＥ４ 조절제를 사용하는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS USING PDE4 MODULATORS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURY}
본 발명은 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물의 투여를 포함하는 중추신경계 손상/상해 및 관련된 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법에 관한 것이다.
1. 중추신경계 손상
중추신경계(CNS) 손상/상해는 3개 범주로 분류할 수 있다: (a) 뇌의 기계적 손상으로 인한 CNS 손상/상해; (b) 뇌로의 혈액 공급 감소로 초래될 수 있는 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 또는 저산소증으로 인한 CNS 손상/상해 ; 및 (c) 외상, 감염 또는 독성으로 인한 척수 손상과 관련된 CNS 손상/상해.
외상성 뇌손상(TBI)은 기계적 손상의 하나의 예로서, 미국에서 현재 사망 및 장기간 지속되는 장애의 주된 원인이다[참조: Greenwald 등, Arch Phys. Med. Rehabil. 2003; 84 (3 Supp.l): S3]. TBI의 병태생리는 일차적 손상과 이차적 손상으로 나눌 수 있다 [참조: 상기문헌, p. S4]. 일차적 손상은 충격을 받은 즉시 발생하는 반면, 이차적 손상은 일차적 손상에 대한 신체반응에 따른 이차적 충격 후에 발생한다[참조: 상기문헌]. 일차 및 이차적 손상은 각각 국소성과 미만성으로 세분할 수 있다[참조: 상기문헌]. 국소 손상은 접촉성 힘으로 인해 발생하는 경향이 있는 반면, 미만성 손상은 비접촉성, 가속-감속, 또는 회전하는 힘으로 인해 발생하기 쉽다[참조: 상기문헌].
일차적 손상의 구체적 유형은 두피손상, 두개골절, 뇌저 두개골절, 뇌진탕, 타박상, 두개내출혈, 지주막하출혈, 경막외혈종, 경막하혈종, 뇌실내출혈, 관통상 및 미만성 축삭손상을 포함한다. 일차적 국소 손상은 피질성 타박상 및 두개내혈종에 기인한다[참고: Greenwald 등, p. S4]. 타박상은 일반적으로 두개골의 뼈돌기가 직접적인 손상을 받은 후에 발생한다. 통상적으로 손상을 받는 부위는 안와전두엽과 전측두엽이다[상기문헌]. 두개내혈종은 경막외혈종, 경막하혈종 및 지주막하출혈으로 나뉜다[상기문헌]. 경막외혈종은 중간뇌막동맥의 파열로 인해 발생한다[상기문헌]. 상기 혈종들은 뇌의 피질부위 상에 압력을 증가시켜 국소 손상을 일으킨다[상기문헌]. 경막하혈종 및 지주막하출혈은 그들 각각의 공간에서 연결혈관의 파열로 인해 발생한다[상기문헌]. 양자 모두 두개내압(ICP)을 증가시켜 국소 손상을 일으킨다[상기문헌].
미만성 축삭손상(DAI)은 가속-감속 및 회전 손상과 관련된 힘에 의해 발생한다[참조: Greenwald 등, p. S5]. 이러한 유형의 손상은 가장 통상적으로 자동차 사고시의 큰 충돌 과정에서 발생한다. 상기 손상은 또한 접촉 스포츠로 인해 발생할 수 있다[상기문헌]. DAI는 대뇌피질의 시상주위 백색질, 뇌량, 및 상대뇌다리에 인접한 뇌교-중간뇌 이음부를 포함하는 정중선 구조에서 가장 자주 관찰되는 축 삭의 축삭 전단 손상이다[상기문헌].
외상후증후군은 외상성 손상 후에 발병할 수 있다. 이러한 증후군은 수두증, 의식수준의 변화, 두통, 편두통, 오심, 구토, 기억상실, 어지러움, 복시, 흐린시력, 정서 불안정, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동장애, 인지결핍, 및 간질을 포함한다. 발작은 통상적으로 타박상, 함몰된 두개골절 및 중증 두부손상과 함께 관찰된다. 두개내 감염은 TBI의 또 다른 잠재적 합병증이다. 뇌저 두개골절 또는 뇌척수액 누공이 존재하는 경우, 감염의 위험이 증가한다. 또한, 환자가 ICP 모니터링을 위해 뇌실문합술을 시술받는 경우, 뇌실염 또는 수막염에 대한 감염의 위험 또한 증가한다. 감염의 발생은 관통성 뇌손상 및 개방성 함몰 두개골절에서 증가한다.
다른 CNS 손상/상해의 원인은 신경화학물질 및 세포의 변화, 저혈압, 저산소증, 허혈, 전해질 불균형, 뇌관류압(CPP)의 감소를 동반하는 ICP의 증가 및 헤르니아 형성의 위험을 포함한다[참조: Greenwald 등, p. S6]. 뇌 부위로의 순환의 급성 소실은 허혈 및 그에 따르는 신경기능의 소실을 야기한다. 출혈성 또는 허혈성으로 분류되는 뇌졸중은 전형적으로 위약감, 감각장애, 또는 언어장애와 같은 국소 신경 장애의 돌연발병과 함께 발현된다. 허혈성 뇌졸중은 혈전증, 색전증, 및 관류저하를 포함하는 이질적인 원인에 기인하는 반면, 출혈성 뇌졸중은 뇌실질 또는 지주막하출혈에 기인할 수 있다. 혈류가 감소함에 따라, 신경세포는 기능을 멈추며, 혈류 속도 18 mL/100 mg/분 미만에서 비가역성 신경세포의 허혈 및 손상이 시작된다.
뇌졸중 손상에 포함되는 세포수준에서의 진행은 허혈성 연쇄반응(cascade)으로 지칭된다. 신경세포로의 포도당 및 산소 전달이 소실된 후 수초 내지 수분 이내에, 세포 허혈 연쇄반응이 시작된다. 이러한 진행은 세포의 전기생리학적 기능의 정지로부터 시작된다. 그 결과로서 발생하는 신경세포 및 신경교의 손상은 뇌졸중 후 수시간 내지 수일 내에 신경세포 주위 조직에 추가로 손상을 야기하는 부종을 일으킨다.
이론에 의하지 않더라도, CNS 손상 또는 척수 손상은 글루탐산염 외에 사이토카인, 케모카인 및 그 밖의 염증 매개물질의 후속적 방출과 함께 아교세포 (미세아교세포 또는 성상교세포)를 활성화시킬 수 있다.
척수 손상(SCI)은 정상적인 운동, 감각 또는 자율신경계 기능의 일시적 또는 영구적 변화를 초래하는 척수의 손상이다. 각국에서 SCI의 연간 발병률은 인구 100만명 당 15 내지 40명이다[참조: C.H. Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)]. 임상 및 실험적 연구 둘 다 급성 SCI 후 일차 및 이차적 손상으로 인해 척수가 손상된다는 것을 입증한다[상기문헌, 407]. 일차적 SCI는 기계적 파열, 절단, 경막외 병리 또는 신경 요소의 신연으로부터 발생한다[상기문헌, 407]. 이러한 손상은 일반적으로 척추의 골절 및/또는 탈구와 함께 발생한다. 그러나, 일차적 SCI는 척추의 골절 또는 탈구 없이 발생할 수 있다. 총탄 또는 무기에 의한 관통성 손상도 일차적 SCI의 원인이 될 수 있다[참조: Burney 등, Arch Surg 128(5): 596-9 (1993)]. 보다 일반적으로, 전위된 골편은 관통성 척수 또는 분절척추 신경 손상의 원인이 된다. 경막외 병리 또한 일차적 SCI의 원인이 될 수 있다. 척추 경막외혈종 또는 농양은 급성 척수 압박 및 손상을 초래한다. 전이성 질환으로부터의 척수 압박은 통상적인 종양환자의 응급상황이다. 척주의 굴곡 및/또는 신전을 동반하거나 동반하지 않은 종축방향 신연은 척추의 골절이나 탈구 없이 일차적 SCI을 일으킬 수 있다.
이차적 SCI의 병태생리는 손상 후 처음 며칠에 걸쳐 진행되는 다수의 세포 및 분자의 변화를 포함한다[참조: CH. Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)]. 이차적 SCI의 가장 중요한 원인은 쇼크에 의한 동맥 파열, 동맥 혈전증 및 관류저하에 의해 발생하는 척수혈관의 손상이다. SCI는 척추 동맥의 손상 또는 충돌에 의한 허혈을 통해 지속될 수 있다. 허혈에 기인하는 SCI는 수술과정에서 대동맥 혈류가 일시적으로 멈춘 경우에 발생할 수 있다.
척수 손상은 감염에 기인할 수 있다. 척추관과 관련된 감염은 경막외 농양 (경막외강내 감염), 수막염 (수막내 감염), 경막하 농양 (경막하강내 감염), 및 연수내 농양 (척수내 감염)을 포함한다. 감염 기전은 감염이 척수외 병소로부터 확산된 혈행성, 감염과 인접한 병소로부터 확산된 접촉성, 직접 접종(예를 들어, 관통성 외상 또는 뇌수술 후) 및 잠복성 기전(예를 들어, 증명되지 않은 감염의 척수외 병소)을 포함한다. 포도상구균(Staphylococcus) 및 연쇄구균(Streptococcus)과 같은 세균이 이러한 감염을 초래하는 가장 일반적인 유기체이다. 그러나, 감염은 또한 바이러스, 진균, 낭미충증(cysticercosis), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes), 톡소포자충(Toxoplasma gondii) 또는 그 밖의 기생충에 의해 발생할 수 있다. 초기에, 세 균성 병소 부위는 다형핵 세포로 침윤되어, 화농성 척수염을 일으킨다. 이것은 중추 괴사 및 액화로 발전하며, 긴 척수로를 따라 확산될 수 있다. 이러한 감염 진행의 주변에서, 섬유아세포가 증식하며, 중심 화농 부위는 섬유 육아조직에 의해 피막화된다. 가장 일반적으로 영향받는 부위는 등쪽 흉수척수이다. 척수 손상은 또한 독성에 의해 발생할 수 있다[참조: Tator, p. 408-9]. 척수 손상에서 가장 치명적인 독성 중의 하나는 축적물 및 흥분성 아미노산 신경전달물질에 의한 속발성 손상이다. 글루탐산염 유도 흥분독성은 세포내의 칼슘 증가를 일으킨다[상기문헌]. 상승된 세포내 칼슘은 결국엔 신경미세섬유를 포함하는 세포골격 성분의 파괴 및 세포막의 용해로 인한 추가 손상을 일으키는 칼슘 의존성 프로테아제 또는 리파아제의 활성을 초래한다[상기문헌]. 아라키돈산 및 프로스타글란딘과 같은 에이코사노이드의 과잉 생성은 지질 과산화 및 산소 자유 라디칼과 관련이 있을 수 있다[상기문헌]. 손상된 신경세포막으로부터 혈관활성 에이코사노이드의 방출은 결국엔 혈관연축을 유발하여 진행성 외상후 허혈을 일으킨다[상기문헌]. 내인성 아편 유사제 또한 국소 또는 체순환에 영향을 미치거나 손상된 척수에 직접 영향을 미침으로써 이차적 손상 진행에 관련될 수 있다[상기문헌].
증가된 세포내 칼슘은 다양한 방법으로 신경독성을 유발하는 것으로 여겨진다. 세포외와 세포내 구획 간에 주요 전해질이 이동하며, 척수 손상 후에는 그 반대이다[참조: Tator, p. 409]. 과량의 유리된 세포내 칼슘이온은 모든 신경손상, 특히 허혈 및 외상성 손상의 발병기전의 매개에 있어서 기본적인 역할을 한다[상기문헌, p. 410]. 외상 후, 칼슘은 파괴된 세포막을 통과하거나, 탈분극 및 전압 민 감성 칼슘 통로를 통해서, 또는 글루탐산염에 의해 활성화된 수용체 매개 칼슘 통로를 통하는 것과 같이 다양한 방법으로 신경세포로 이동할 수 있다[상기문헌]. 이차적 허혈은 또한 글루탐산염 방출을 통해 세포내 칼슘을 증가시킬 수 있다[상기문헌].
아주 큰 진행성 부종은 척수 손상 후에 나타날 수 있다[참조: Tator, p. 410]. 부종이 그 자체로 유해한지 여부, 또는 허혈이나 글루탐산염 독성과 같은 또 다른 손상기전의 부수 현상인지 여부는 알려져 있지 않다[상기문헌]. 실험적 모델 및 임상 사례 둘 다에서 부종은 손상 부위로부터 상당한 거리에 있는 척수에서 상부 및 하부로 확산될 수 있다[상기문헌].
SCI는 손상의 범위에 기초하여, 미국 척수손상협회(ASIA) 장애등급에 따라 완전형 또는 불완전형으로 분류할 수 있다. 완전형 SCI에서, 가장 낮은 엉치뼈분절에서 감각 및 운동 기능이 상실된다[참조: Waters 등, Paraplegia 29(9): 573-81(1991)]. 불완전형 SCI에서는, 가장 낮은 엉치뼈분절을 포함하는 손상부위 이하의 감각 또는 운동 기능이 보존된다[참조: Waters 등, Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 75(3): 306-11(1994)]. 불완전형 SCI 척수 병변은 더 완전형 병변으로 발달할 수 있다. 보다 일반적으로, 손상 수준은 처음 사건 후 수시간 내지 수일 동안 1개 또는 2개 척추 만큼 높아진다[상기문헌].
SCI의 다른 분류는 중심척수증후군, 브라운-세카르(Brown-Sequard) 증후군, 전방척수증후군, 척수원추증후군 및 말총증후군을 포함한다. 중심척수증후군은 흔히 엉치감각이 거의 없는 하지에서보다 상지에서 더 큰 위약감이 초래되는 목부위 손상과 관련이 있다. 브라운-세카르 증후군은 반대측의 통증 및 온도에 대한 감각의 소실과 함께 상대적으로 큰 동측 고유감각 및 운동 소실을 일으키는 척수의 반절단(hemisection)을 수반한다. 전방척수증후군은 흔히 운동 기능 및 통증과 온도에 대한 감각의 다양한 소실을 일으키는 반면, 고유감각은 보존되는 병변과 관련이 있다. 척수원추증후군은 엉치 척추 및 허리신경근에 대한 손상과 관련이 있다. 이러한 증후군은 방광, 장 및 하지에서 무반사인 반면, 엉치뼈분절은 때때로 보존된 반사(예를 들어, 망울해면체반사 및 배뇨반사)를 보일 수 있는 것이 특징이다. 말총증후군은 무반사 방광, 장 및 하지를 초래하는 허리엉치신경근 척추관 내 허리엉치신경근에 대한 손상에 기인한다.
신경성 쇼크는 SCI이 원인일 수 있다[참조: CH. Tator, Brain Pathology 5:407-413 (1995)]. 신경성 쇼크는 급성 SCI에서 자율신경계 기능이상 및 교감신경계 조절의 중단으로 인한 저혈압, 서맥, 및 말초혈관확장의 혈류역학적 세징후를 지칭하며, 척수 및 혈액량감소 쇼크와 구별된다. 혈액량감소 쇼크는 빈맥과 관련되기 쉽다. 척수 쇼크는 자율신경계 기능이상과 관련되는 특정 수준 아래의 반사 및 직장 긴장을 포함하는 모든 신경기능의 완전소실로 정의된다. 혈압의 초기 증가는 저혈압에 이은 카테콜아민의 방출에 기인하는 것으로 나타난다. 장 및 방광을 포함하는 이완마비가 관찰되며, 때로는 지속발기증이 발병한다. 이러한 증상은 손상 수준의 아래에 있는 반사활이 다시 기능을 시작할 때 까지 수시간 내지 수일 동안 지속되기 쉽다.
현재 SCl 치료는 장애가 있는 환자의 운동 기능 및 감각을 개선시키는 것을 목표로 한다. 현재, 장애 치료에 있어서 일관되게 효과적인 제제가 없다. 코르티코스테로이드가 치료에 있어서 주 제제이다. 메틸프레드니솔론과 같은 글루코코르티코이드가 급성 SCI의 이차적 작용을 감소시키는 것으로 생각되며, 비관통성 급성 SCI에서의 고용량 메틸프레드니솔론 사용은 북아메리카에서 치료의 표준이다. 그러나, 그 결과의 유효성은 의심스럽다[참조: Nesathurai S. 등, J Trauma 1998 Dec; 45(6): 1088-93]. 따라서, SCI 및 관련된 증후군을 치료할 수 있는 새로운 방법 및 화합물이 요구된다.
2. PDE4
아데노신-3'-5'-시클릭 일인산염(cAMP)은 천식, 염증과 같은, 그러나 이에 국한되지 아니하는 많은 질병과 상태에서 역할을 하는 효소이다[참조: Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992]. 보고에 의하면, 염증 백혈구에서 cAMP의 증가는 TNF-α 및 핵인자(nuclear factor) κB (NF-κB)를 포함하는 염증 매개체의 후속적 방출 및 그들의 활성화를 억제한다. cAMP의 증가된 수준은 또한 기도 평활근을 이완시킨다.
cAMP 활성화의 일차적 세포 기전은 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)로 불리는 동종효소 계열에 의한 cAMP의 분해로 여겨진다[참조: Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990]. PDE 계열에는 12개의 알려진 일원이 있다. PDE IV형 (PDE4)의 억제가 염증 매개 방출의 억제 및 기도 평활근의 이완 둘 다에 있어서 특히 효과적이라고 인정된다[참조: Verghese 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995]. 따라 서, 특이적으로 PDE4를 억제하는 화합물은 염증을 저지하고, 심장혈관 또는 항혈전 효과와 같은 원치않는 부작용을 최소화하면서 기도 평활근의 이완을 도울 수 있다.
cAMP에 특이적인 PDE 4 계열이 현재 가장 크며, 4종 이상의 동종효소 (a 내지 d), 다중 스플라이스 변이체로 구성되어 있다[참조:Houslay, M.D. 등, Advances in Pharmacology 44, eds., J. August 등, p.225, 1998]. 다수의 상이한 프로모터에 의해 특정 패턴으로 조절되는 20개 이상의 PDE4 이소형이 세포내에 발현될 수 있다. 선택적 PDE4 억제제가 발견된 질병 상태는 다음을 포함한다: 천식, 아토피 피부염, 우울병, 재관류 손상, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크, 내독소성 쇼크, 성인성 호흡곤란증후군, 자가면역성 당뇨병, 요붕증, 다발경색치매, 에이즈, 암, 크론병, 다발성경화증, 대뇌 허혈, 건선, 동종이식편 거부반응, 재협착, 궤양성 대장염, 악액질, 뇌말라리아, 알레르기성 비염-결막염, 골관절염, 류마티스관절염, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 만성기관지염, 호산구성 육아종 및 자가면역성 뇌척수염[참고: Houslay 등, 1998]. PDE4는 뇌 및 주 염증세포에 존재하며, 그 중에서도 특히 아토피 피부염 또는 습진, 천식, 및 건초열을 포함하는 다수의 질병에서 비정상적으로 상승된 수준으로 발견된다[참조: OHSU flyer, Grewe 등, J. of Allergy and Clinical Immunology, 70: 452-457,1982)]. 아토피성 질환을 앓고 있는 사람의 말초혈액 단핵 백혈구, T 세포, 비만 세포, 호중구 및 호염구에서 높은 PDE-4 활성이 나타난다. 이러한 증가된 PDE 활성은 cAMP 수준을 감소시키며, 이러한 세포내에서 cAMP 조절을 파괴한다. 이로써, 영향받은 그들의 혈액 및 조직에서 면역반응이 증가한다.
cAMP의 활성화는 SCI 후, 억제 신호를 극복하기 위한 신경세포 유도를 위한 유망한 전략으로 제시되었다[참조: Damien D Pearse 등, Nature Medicine, published online May 23, 2002]. 저자는 PDE4 억제제인 롤리프람(rolipram)에 의한 cAMP 가수분해의 억제는 척수 타박상 후 cAMP 수준의 감소를 방지하여, 신경집세포(Schwann cell) 이식편과 결합하는 경우, 상당한 위척수 및 고유감각 축삭보존 및 수초형성을 촉진함을 밝혔다. 또한, 롤리프람과 손상받지 않은 대조 물질보다 증가된 cAMP 수준의 cAMP 유사체인 db-cAMP과의 결합은, 축삭 보존, 수초형성, 세로토닌성 섬유의 성장, 및 개선된 이동을 증진시킨다는 것을 나타내었다[상기문헌, p.2-5].
보고된 바에 의하면 일부 PDE4 억제제는 천식, 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 및 아토피 피부염, 건초열과 같은 다른 알레르기성 질환의 모델에서 인상적인 활성과 함께 광범위한 스펙트럼의 항-염증 활성을 갖는다. 롤리프람, 덴부필린(denbufylline), 아리플로(ARIFLO), 로플루밀라스트(ROFLUMILAST), CDP 840 (트리-아릴 에탄) 및 CP80633 (피리미돈)을 포함하는 PDE4 억제제가 사용되고 있다. PDE4 억제제는 호산구반응에 영향을 주며, 호염기구 히스타민 방출을 감소시키고, IgE, PGE2, ILlO 합성을 감소시키며, 항-CD3 자극 11-4 생성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 유사하게, PDE4 억제제가 호중구 기능을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 호중구는 천식, 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 및 다른 알레르기성 질환에서 주된 역할을 한다. PDE4 억제제는 폐의 구조 및 그 결과 기도 기능을 파괴하는 호중구와 관련이 있는 부착분자, 활성 산소종, 인터루킨 (IL)-8 및 호중구 엘라스타제의 방출 을 억제하는 것으로 밝혀졌다. PDE4 억제제는 다중 기능성 경로에 영향을 미치고, 다중 면역 및 염증 경로 상에서 기능하여, 수많은 면역 매개체의 합성 또는 방출에 영향을 미친다[참조: J.M. Hanifin and S.C. Chan, "Atopic dermatitis-Therapeutic Implication for New Phosphodiesterase Inhibitor, Monocyte Dysregulation of T Cell in AACI News, 7/2, 1995; J.M. Hanifin 등, "Type 4 Phosphodiesterase Inhibitor Have clinical and In Vitro Anti-inflammatory Effect in Atopic Dermatitis" Journal of Investigative Dermatology, 1996, 107, pp51-56].
PDE-4 억제제의 제1 세대 중 일부는 PDE4 활성을 억제하고, 이러한 효소의 과발현에 의해 야기되는 다수의 염증성 문제를 완화시키는데 효과적이다. 그러나, 그들의 유효성은 특히, 전신적으로 사용할 경우에 오심 및 구토와 같은 부작용으로 인해 제한된다[참조: Huang 등, Curr. Opin. In Chem. Biol. 2001, 5:432-438]. 실제로, 현재까지 개발된 많은 PDE-4 억제제는 중추신경계 및 위장관계 부작용, 예를 들어, 두통, 오심/구토, 및 위액분비가 있는 소분자 화합물이다.
<발명의 요약>
본 발명은 중추신경계 (CNS) 손상/상해 및 관련된 증후군의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 및 예방 방법을 포함한다. CNS 손상/상해 및 관련된 증후군은 일차적 뇌손상, 이차적 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소 뇌손상, 미만성 축삭손상, 두부손상, 뇌진탕, 뇌진탕후증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하혈종, 표피혈종, 외상후간질, 만성 식물상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심척수증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수증후군, 척수원추증후군, 말총증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식수준의 변화, 두통, 오심, 구토, 기억상실, 어지러움, 복시, 흐린시력, 정서 불안정, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동장애, 인지결핍 및 발작을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군(예를 들어, 그들 증후군의 완화 시간의 연장)의 관리가 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 관리 방법을 포함한다. 상기 각각의 방법은 특정 투여량 또는 투여량 투약법을 포함한다
본 발명은 또한 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용하기 적절한 1종 이상의 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여형, 및 키트를 포함한다.
아래에서 상세히 기재되어 있는 본 발명의 PDE4 조절제, 또는 화합물은, 예를 들어, 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는 작은 유기분자이다. 화합물은 바람직하게는 PDE4 활성 및 TNF-α 생성의 억제제이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 치료, 예 방 또는 관리하기 위하여 PDE4 조절제가 1종 이상의 제2 활성 약제와 함께 사용, 투여 또는 제제화된다. 제2 활성 약제의 예는 비스테로이드성 항염증약(NSAID) 및 스테로이드를 포함하는 항염증제, cAMP 유사체, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 및 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군에 사용되는 표준 치료제를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 제1 실시태양은 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 및 예방 방법을 포함한다. CNS 손상/상해 및 관련된 증후군은 일차 뇌손상, 이차적 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소 뇌손상, 미만성 축삭손상, 두부손상, 뇌진탕, 뇌진탕후증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하혈종, 표피혈종, 외상후 간질, 만성 식물상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심척수증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수증후군, 척수원추증후군, 말총증후군, 신경성 쇼크, 척수 쇼크, 의식수준의 변화, 두통, 오심, 구토, 기억상실, 어지러움, 복시, 흐린시력, 정서 불안정, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동장애, 인지결핍, 및 발작을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시태양은 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 관리가 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리가 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물의 치료적 또는 예방적 유효량, 및 제2 활성 약제를 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 이론에 의하지 않더라도, 통상적으로 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군에 사용되는 특정 PDE4 조절제 및 제제는 상기 질환의 치료 또는 관리에 있어서 상보적 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 또한 상기 제제의 병용으로 일부 PDE4 조절제와 관련된 부작용을 줄이거나 제거할 수 있기 때문에, 환자에게 더 많은 양의 PDE4 조절제를 투여할 수 있고/거나 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다고 여겨진다. 또한 일부 PDE4 조절제는 일부 기존의 제제와 관련된 부작용을 줄이거나 제거할 수 있기 때문에, 환자에게 더 많은 양의 PDE4 조절제를 투여할 수 있고/거나 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다고 여겨진다.
본 발명의 다른 실시태양은 CNS 손상/상해 또는 관련된 장애가 있는 환자에게 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 치료하기 위해 기존 치료 방법으로 투여한 경우, 이와 관련된 부작용의 역전, 감소 또는 예방이 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물의 투여를 포함하는, 상기 부작용의 역전, 감소, 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 여기서 상기 조성물은 비경구 또는 경구 투여에 적절하며, 그 양은 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 치료 또는 예방하거나, 상기 증후군의 증상 또는 진행을 개선하기에 충분한 양이다.
또한 본 발명에 포함되는 것은 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하는 단일 단위 투여형이다.
본 발명은 또한 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물, 및 제2 활성 약제를 포함한 키트를 포함한다. 제2 활성 약제의 예는 비스테로이드성 항염증약 (NSAID) 및 글루코코르티코이드와 같은 스테로이드를 포함하는 항염증제, cAMP 유사체, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 및 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 앓는 환자에게 사용되는 다른 공지된 또는 기존의 제제를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
1. PDE4 조절제
본 발명에서 사용되는 화합물은, 라세믹, 입체이성질체적으로 순수하고 입체이성질체적으로 우세한 PDE4 조절제, 선택적인 사이토카인 억제 활성을 가진 입체이성질체적 및 거울상이성질체적으로 순수한 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 및 전구약물을 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어 "PDE4 조절제"는 소분자 약물, 예를 들어, 펩티드, 단백질, 핵산, 올리고당 또는 기타 거대분자가 아닌 작은 유기분자를 포함한다. 바람직한 화합물은 TNF-α 생성을 억제한다. 화합물은 또한 LPS 유도된 IL 1β 및 IL12에 대해 적당한 억제 효과를 가질 수도 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 강력한 PDE4 억제제이다.
PDE4 조절제의 특정한 예는 미국 특허 제5,605,914호 및 제5,463,063호에 개시된 시클릭 이미드; 미국 특허 제5,728,844호, 제5,728,845호, 제5,968,945호, 제6,180,644호 및 제6,518,281호에 개시된 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴; 미국 특허 제5,801,195호, 제5,736,570호, 제6,046,221호 및 제6,284,780호에 개시된 아릴 아미드 (예를 들어, 구체적으로 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판아미드); 미국 특허 제5,703,098호에 개시된 이미드/아미드 에테르 및 알콜 (예를 들어, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올); 미국 특허 제5,658,940호에 개시된 숙신이미드 및 말레이미드 (예를 들어, 메틸-3-(3',4',5',6'-페트라히드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트); 미국 특허 제6,214,857호 및 국제 공개 제WO99/06041호에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 알카노히드록삼산; 미국 특허 제6,011,050호 및 제6,020,358호에 개시된 치환된 펜에틸술폰; 미국 특허 출원 제10/748,085호 (2003년 12월 29일 출원)에 개시된 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물; 미국 특허 제6,429,221호에 개시된 치환된 이미드 (예를 들어, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판); 미국 특허 제6,326,388호에 개시된 치환된 1,3,4-옥사디아졸 (예를 들어, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온); 미국 특허 제5,929,117호, 제6,130,226호, 제6,262,101호 및 제6,479,554호에 개시된 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체 (예를 들어, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴); 국제 공개 제WO 01/34606호 및 미국 특허 제6,667,316호에 개시된, 2-위치에서 α-(3,4-이치환 페닐)알킬 기로, 4- 및/또는 5-위치에서 질소-함유 기로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온; 및 국제 공개 제WO 01/45702 및 미국 특허 제6,699,899호에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 아실히드록삼산 (예를 들어, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 PDE4 조절제는 미국 특허 가출원 제60/452,460호 (2003년 3월 5일 출원)에 대하여 우선권을 주장하는 미국 특허 출원 제10/794,931호 (2004년 3월 5일 출원)의 부분 계속 출원인 미국 특허 출원 제10/934,974 (2004년 9월 3일 출원)에 개시된 디페닐에틸렌 화합물을 포함한다. 다른 PDE4 조절제는 미국 특허 출원 제10/900,332호 및 제10/900,270호 (둘다 2004년 7월 28일 출원)에 개시된 이소인돌린 화합물을 포함한다. 다른 PDE4 조절제는 미국 특허 가출원 제60/607,408호(2004년 9월 3일 출원)에 개시된 치환된 헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 언급된 각 특허 및 특허 출원의 인용 문헌은 그 내용이 전체로서 본 명세서에 포함된다.
추가의 PDE4 조절제는 합성된 화학 화합물의 계열에 속하고, 그의 전형적인 실시태양은 3-(1,3-디옥소벤조-[f]이소인돌-2-일)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로피온아미드 및 3-(1,3-디옥소-4-아자이소인돌-2-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온아미드를 포함한다.
다른 특정 PDE4 조절제는 미국 특허 제5,698,579호, 제5,877,200호, 제6,075,041호 및 제6,200,987호 및 국제 공개 제WO 95/01348호 (이들 각각의 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 비-폴리펩티드 시클릭 아미드 부류에 속한다. 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure 112007038339399-PCT00001
상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이며;
R5는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내 지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌이고;
R7은 (i) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질, (iii) 나프틸, 및 (iv) 벤질옥시이고;
R12는 -OH, 1 내지 12개 탄소 원자의 알콕시, 또는
Figure 112007038339399-PCT00002
이고;
R8은 수소 또는 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬이며;
R9는 수소, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, -COR10 또는 -SO2R10 (여기서, R10은 수소, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬 또는 페닐임)이다.
이러한 부류의 특정한 화합물은 하기 화합물을 포함하나 이에 국한되지 않는다:
3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;
3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;
3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;
3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;
3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산;
3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온아미드;
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로피온아미드;
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;
3-(3,4-디에톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-1-일)프로피온산;
메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트;
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온산;
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;
3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;
메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트; 및
메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피오네이트.
다른 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112007038339399-PCT00003
상기 식에서,
Z은
Figure 112007038339399-PCT00004
이고;
상기 식에서, R1은 (i) 3,4-피리딘, (ii) 피롤리딘, (iii) 이미다졸, (iv) 나프탈렌, (v) 티오펜, 또는 (vi) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바밀, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로 치환된 페닐로 치환되거나 비치환된, 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알칸의 2가 잔기 (상기 잔기의 2가 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 있음)이며;
R2는 -CO- 또는 -SO2-이고;
R3은 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각 각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, (ii) 피리딜, (iii) 피롤릴, (iv) 이미다졸릴, (iv) 나프틸, (vi) 티에닐, (vii) 퀴놀릴, (viii) 푸릴, 또는 (ix) 인돌릴이며;
R4는 알라닐, 아르기닐, 글리실, 페닐글리실, 히스티딜, 류실, 이소류실, 리실, 메티오닐, 프롤릴, 사르코실, 세릴, 호모세릴, 트레오닐, 티로닐, 티로실, 발릴, 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 페닐술포닐, 메틸페닐술포닐 또는 페닐카르바모일이고;
n은 1, 2 또는 3이다. 다른 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112007038339399-PCT00005
상기 식에서, R5는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; 또는 (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기 (여기서, 2가 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 있음)이며;
R6은 -CO-, -CH2- 또는 -SO2-이고;
R7은 (i) R6가 -SO2-인 경우에는 수소, (ii) 1 내지 12개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (iii) 피리딜, (iv) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (v) 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질, (vii) 나프틸, (viii) 벤질옥시, 또는 (ix) 이미다졸-4-일-메틸이고;
R12은 -OH, 1 내지 12개 탄소 원자의 알콕시, 또는
Figure 112007038339399-PCT00006
이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R8'은 수소 또는 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬이고;
R9'은 수소, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, -COR10 또는 -SO2R10 (여기서, R10 은 수소, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 또는 페닐임)이다.
다른 대표적인 이미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112007038339399-PCT00007
상기 식에서, R7은 (i) 1 내지 12개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (ii) 피리딜, (iii) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질, (v) 나프틸, (vi) 벤질옥시, 또는 (vii) 이미다졸-4-일메틸이고;
R12은 -OH, 1 내지 12개 탄소 원자의 알콕시, -O-CH2-피리딜, -O-벤질, 또는
Figure 112007038339399-PCT00008
이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R8'은 수소 또는 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬이고;
R9'은 수소, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, -CH2-피리딜, 벤질, -COR10, 또는 -SO2R10 (여기서, R10은 수소, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬 또는 페닐임)이다.
다른 특정 PDE4 조절제는 국제 공개 제WO 99/06041호 및 미국 특허 제6,214,857호 (이들 각각의 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 알카노히드록삼산을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 하기 화학식 II의 화합물, 및 양성자화될 수 있는 질소 원자를 함유하는 하기 화합물의 산 부가염을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다:
Figure 112007038339399-PCT00009
상기 식에서, 각각의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나, R1 및 R2는 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된, o-페닐 렌, o-나프탈렌, 또는 시클로헥센-1,2-디일이고;
R3은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬티오, 벤질옥시, 3 내지 6개 탄소 원자의 시클로알콕시, C4-C6 시클로알킬리덴메틸, C3-C10 알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이며;
R4은 수소, 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R4'는 수소, 또는 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬이고;
R5는 -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S- 또는 -NHCO-이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명에서 사용되는 추가의 구체적 PDE4 조절제는 하기의 화합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다:
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;
N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;
N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(4-메틸-프탈이미도)프로피온아미드;
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드;
N-히드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드;
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오로프탈이미도)-N-히드록시프로피온아미드;
3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미 드;
3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드;
N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드; 및
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드.
본 발명에서 사용되는 다른 PDE4 조절제는 페닐 기 상에 옥소이소인딘 기로 치환된 펜에틸술폰을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 미국 특허 제6,020,358호 (이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
Figure 112007038339399-PCT00010
상기 식에서, *로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 이루며;
Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고; R1, R2, R3 및 R4의 각각은 각각 독립적 으로 수소, 할로, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR8R9이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 R1, R2, R3 및 R4 중 임의의 2개는 도시된 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴이고;
R5 및 R6의 각각은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 시아노, 또는 18개 이하의 탄소 원자의 시클로알콕시이고;
R7은 히드록시, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'이고;
R8 및 R9의 각각은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R8 및 R9 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이거나, R8 및 R9은 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2- (여기서, X1는 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고;
R8' 및 R9'의 각각은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R8' 및 R9' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR10' 또는 -SO2R10'이거나, 또는 R8' 및 R9'가 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X2CH2CH2- (여기서, X2는 -O-, -S- 또는 -NH-임)이다.
편의상, 상기 화합물이 펜에틸술폰으로 지칭될지라도, R7이 NR8'R9'인 경우, 그들은 술폰아미드를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
상기 화합물의 특정한 군은 Y가 C=O 또는 CH2인 화합물이다.
상기 화합물의 특정한 추가의 군은 각각의 R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 -NR8R9 (여기서, 각각의 R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R8 및 R9 중 하나는 수소이고 나머지 하나는 -COCH3임)인 것이다.
특정한 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 -NH2이고, 나머지가 수소인 화합물이다.
특정한 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 -NHCOCH3이고, 나머지가 수소인 화합물이다.
특정한 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 -N(CH3)2이고, 나머지가 수소인 화합물이다.
이러한 화합물의 더욱 바람직한 군은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 메틸이고, 나머지가 수소인 화합물이다.
특정한 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 플루오로이고, 나머지가 수소인 화합물이다.
특정한 화합물은 각각의 R5 및 R6가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로펜톡시 또는 시클로헥속시인 화합물이다.
특정한 화합물은 R5가 메톡시이고 R6가 모노시클로알콕시, 폴리시클로알콕시 및 벤조시클로알콕시인 화합물이다.
특정한 화합물은 R5가 메톡시이고 R6가 에톡시인 화합물이다.
특정한 화합물은 R7가 히드록시, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 또는 NR8'R9' (여기서, 각각의 R9' 및 R9'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸임)인 화합물이다.
특정한 화합물은 R7가 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9' (여기서, 각각의 R8' 및 R9'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸임)인 화합물이다.
특정한 화합물은 R7가 메틸인 화합물이다.
특정한 화합물은 R7가 NR8'R9' (여기서, 각각의 R8' 및 R9'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸임)인 화합물이다.
추가의 PDE4 조절제는 미국 특허 출원 제10/748,085호(2003년 12월 29일 출 원, 이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물을 포함한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이다:
Figure 112007038339399-PCT00011
상기 식에서,
Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)-, -C(O)CH2- 또는 SO2이고;
Z는 -H, -C(O)R3, -(C0-1-알킬)-SO2-(C1-4-알킬), -C1-8-알킬, -CH2OH, CH2(O)(C1-8-알킬) 또는 -CN이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CHF2, -C1 -8-알킬, -C3 -18-시클로알킬 또는 -(C1 -10-알킬)(C3 -18-시클로알킬)이고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 CHF2이고;
R3은 -NR4R5, -알킬, -OH, -O-알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐 또는 치환된 벤질이고;
R4 및 R5은 각각 독립적으로 -H, -C1 -8-알킬, -OH, -OC(O)R6이고;
R6은 -C1 -8-알킬, -아미노(C1 -8-알킬), -페닐, -벤질 또는 -아릴이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -H, -할로겐, -니트로, -NH2, -CF3, -C1 -6-알킬, -(C0 -4-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 -4-알킬)-NR7R8, (C0 -4-알킬)-N(H)C(O)-(R8), (C0 -4-알킬)-N(H)C(O)N(R7R8), (C0 -4-알킬)-N(H)C(O)O(R7R8), (C0 -4-알킬)-OR8, (C0-4-알킬)-이미다졸릴, (C0 -4-알킬)-피롤릴, (C0 -4-알킬)-옥사디아졸릴, 또는 (C0 -4-알킬)-트리아졸릴이거나, X1, X2, X3 및 X4 중 2개가 함께 결합하여 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있으며 (예를 들어, X1과 X2, X2와 X3, X3와 X4, X1과 X3, X2와 X4, 또는 X1과 X4는 방향족일 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있고, 이에 따라 이소인돌릴 고리와 함께 비시클릭 계를 형성함);
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 -9-알킬, C3 -6-시클로알킬, (C1 -6-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C1 -6-알킬)-N(R7R8), (C1 -6-알킬)-OR8, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.
추가의 PDE4 조절제는, 미국 특허 출원 제10/392,195호 (2003년 3월 19일 출원); 국제 특허 출원 제PCT/US03/08737호 및 제PCT/US03/08738호 (2003년 3월 20일 출원); 미국 가특허 출원 제60/438,450호 및 제60/438,448호 (G.Muller 등) (둘 다 2003년 1월 7일 출원); 미국 가특허 출원 제60/452,460호 (G.Muller 등, 2003년 3월 5일 출원); 및 미국 특허 출원 10/715,184호 (2003년 11월 17일 출원)(모든 문헌이 본 명세서에 포함됨)에 개시된 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 거울상이성질체 및 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)프로피온아미드의 거울상이성질체를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 PDE4 조절제는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 (미국 뉴저지주, 워렌, 셀진 코포레이션으로부터 입수가능함)이다. 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)프로피온아미드는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure 112007038339399-PCT00012
다른 특정 PDE4 조절제는 미국 특허 제5,728,844호, 제5,728,845호,제 5,968,945호, 제6,180,644호 및 제6,518,281호 및 국제 공개 제WO 97/08143호 및 제WO 97/23457호 (이들 각각의 문헌은 본 명세서에 포함됨)의 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00013
상기 식에서,
R1 및 R2 중 하나는 R3-X-이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 R3-X-이며;
R3는 18개 이하의 탄소 원자를 가진 모노시클로알킬, 비시클로알킬, 또는 벤조시클로알킬이고;
X는 탄소-탄소 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
R5는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 또는 저급 알킬, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노 또는 저급 알콕시로 치환되거나 비치환된 카르바모일로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기 (여기서, 2가 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 있음); (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리 플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 4 내지 10개의 탄소 원자의 인접한 2가 시클로알킬 또는 시클로알케닐; (iv) 저급 알킬로 이-치환된 비닐렌; 또는 (v) 비치환되거나, 또는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환된 에틸렌이고;
R6은 -CO-, -CH2- 또는 -CH2CO-이고;
Y는 -COZ, -C≡N, -OR8, 저급 알킬 또는 아릴이고;
Z는 -NH2, -OH, -NHR, -R9 또는 -OR9이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 저급 알킬 또는 벤질이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 실시 태양에서, R1 및 R2 중 하나는 R3-X-이고 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 R3-X-이고;
R3는 10개 이하의 탄소 원자의 모노시클로알킬, 10개 이하의 탄소 원자의 폴 리시클로알킬, 또는 10개 이하의 탄소 원자의 벤조시클릭 알킬이고;
X는 -CH2- 또는 -O-이고;
R5는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기 (여기서, 2가 잔기의 2개 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 있음);
(ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 4 내지 10개 탄소 원자의 인접한 2가 시클로알킬;
(iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로 치환된, 이-치환 비닐렌;
(iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 에틸렌이고;
R6은 -CO-, -CH2- 또는 -CH2CO-이고;
Y는 -COX, -C≡N, -OR8, 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬, 또는 아릴이고;
X는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, 또는 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9은 알킬 또는 벤질이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 실시 태양에서, R1 및 R2 중 하나는 R3-X-이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, HF2CO, F3CO 또는 R3-X-이고;
R3은 18개 이하의 탄소 원자를 가진 모노시클로알킬, 비시클로알킬, 벤조시클로알킬, 테트라히드로피란 또는 테트라히드로푸란이고;
X는 탄소-탄소 결합, -CH2-, -O- 또는 -N=이고;
R5는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아 세틸, 또는 저급 알킬, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노 또는 저급 알콕시로 치환되거나 비치환된 카르바모일로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기 (여기서, 2가 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 있음); (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 4 내지 10개의 탄소 원자의 인접한 2가 시클로알킬 또는 시클로알케닐; (iv) 저급 알킬로 이-치환된 비닐렌; 또는 (v) 비치환되거나, 또는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환된 에틸렌이고;
R6은 -CO-, -CH2- 또는 -CH2CO-이고;
Y는 -COX, -C≡N, -OR8, 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬 또는 아릴이고;
X는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9 또는 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 알킬 또는 벤질이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007038339399-PCT00014
상기 식에서,
Y는 -C≡N 또는 CO(CH2)mCH3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며 ;
R5은 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기 (여기서, 2가 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 있음); (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 4 내지 10개 탄소 원자의 2가 시클로알킬; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 또는 할로로 치환된, 2-치환 비닐렌; 또는 (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 에틸렌이고;
R6은 -CO-, -CH2-, -CH2CO- 또는 -SO2-이고;
R7은 (i) 1 내지 12개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; (ii) 1 내지 12개 탄소 원자의 시클릭 또는 비시클릭 알킬; (iii) 피리딜; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알콕시, CH2R (여기서, R은 1 내지 10개 탄소 원자의 시클릭 또는 비시클릭 알킬임) 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡 시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 벤질; (vi) 나프틸; 또는 (vii) 벤질옥시이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 실시 태양에서, 특정 PDE4 조절제는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007038339399-PCT00015
상기 식에서,
R5는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기 (여기서, 2가 결합은 인접한 고리 탄소 원자 상에 있음); (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 4 내지 10개 탄소 원자의 2가 시클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 또는 할로로 치환된 이치환 비닐렌; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 히드록시, 아미노, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 에틸렌이고;
R6은 -CO-, -CH2-, -CH2CO- 또는 -SO2-이고;
R7은 (i) 4 내지 12개 탄소 원자의 시클릭 또는 비시클릭 알킬; (ii) 피리딜; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알콕시, CH2R (여기서, R은 1 내지 10개 탄소 원자의 시클릭 또는 비시클릭 알킬임) 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 의 치환기로 치환된 벤질; (v) 나프틸; 또는 (vi) 벤질옥시이고;
Y는 COX, -C≡N, OR8, 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬 또는 아릴이고;
X는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, 또는 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬이고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9은 알킬 또는 벤질이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 특정 PDE4 조절제는 미국 특허 제5,801,195호, 제5,736,570호, 제6,046,221호 및 6,284,780호 (이들 각각의 문헌은 본 명세서에 포함됨)의 아릴 아미드 (예를 들어, 하나의 실시태양은 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판아미드 임)를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007038339399-PCT00016
상기 식에서,
Ar은 (i) 1 내지 12개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 비치환 알킬; (ii) 1 내지 12개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 치환된 알킬; (iii) 페닐; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아 미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐; (v) 헤테로시클릭; 또는 (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로시클릭이고;
R은 -H, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, CH2OH, CH2CH2OH 또는 CH2COZ (여기서, Z는 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 벤질옥시 또는 NHR1 (여기서, R1은 H 또는 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬임)이고;
Y는 i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 ii) 나프틸이다. 화합물의 특정한 예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00017
상기 식에서,
Ar은 각각의 치환기가 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 3,4-이치환 페닐이고;
Z은 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 벤질옥시, 아미노, 또는 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬아미노이고;
Y는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 (ii) 나프틸이다.
다른 특정 PDE4 조절제는, 미국 특허 제5,703,098호(이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 이미드/아미드 에테르 및 알콜(예를 들어, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007038339399-PCT00018
상기 식에서,
R1은 (i) 1 내지 12개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 비치환 알킬; (ii) 1 내지 12개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 치환 알킬; (iii) 페닐; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 3 내지 10개 탄소 원자의 시클로알킬, 5 내지 12개 탄소 원자의 비시클로알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 3 내지 10개 탄소 원자의 시클로알콕시, 5 내지 12개 탄소 원자의 비시클로알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고;
R2은 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 벤질, 피리딜메틸 또는 알콕시메틸이고;
R3은 (i) 에틸렌, (ii) 비닐렌, (iii) 3 내지 10개 탄소 원자의 분지쇄 알킬렌, (iv) 3 내지 10개 탄소 원자의 분지쇄 알케닐렌, (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 6개 탄소 원자의 아실로 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 12개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 4 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬렌, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 6개 탄 소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 6개 탄소 원자의 아실로 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 12개 탄소 원자의 알콕시, 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 4 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐렌, (vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 6개 탄소 원자의 아실로 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 12개 탄소 원자의 알콕시, 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, (viii) 나프틸, 또는 (ix) 피리딜이고;
R4는 -CX-, -CH2- 또는 -CH2CX-이고;
X는 O 또는 S이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 특정 PDE4 조절제는 미국 특허 제5,658,940호(이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 숙신이미드 및 말레이미드 (예를 들어, 메틸 3-(3',4',5',6'-페트라히드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트)를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00019
상기 식에서,
R1은 -CH2-, -CH2CO- 또는 -CO-이고;
R2 및 R3은 함께 (i) 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬 또는 페닐로 치환되거나 비치환된 에틸렌, (ii) 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된 비닐렌, 또는 (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환되거나 비치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 노르보르닐, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 5 내지 10개 탄소 원자의 2가 시클로알킬이고;
R4는 (i) 4 내지 8개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 비치환 알킬, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 5 내지 10개 탄소 원자의 시클로알킬 또는 비시클로알킬, (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치 환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 3 내지 10개 탄소 원자의 시클로알킬 또는 비시클로알킬, 3 내지 10개 탄소 원자의 시클로알콕시 또는 비시클로알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 페닐 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리딘 또는 피롤리딘이고;
R5는 -COX, -CN, -CH2COX, 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬, 아릴, -CH2OR, -CH2 아릴 또는 -CH2OH이고;
여기서, X는 NH2, OH, NHR 또는 OR6이고,
R은 저급 알킬이고;
R6은 알킬 또는 벤질이다.
다른 특정 PDE4 조절제는, 미국 특허 제6,429,221호 (이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 치환 이미드 (예를 들어, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007038339399-PCT00020
상기 식에서,
R1은 (i) 1 내지 12개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (ii) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, iii) 벤질, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 벤질, 또는 (iv) -Y-Ph (여기서, Y는 1 내지 12개 탄소 원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이고, Ph는 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐임)이고;
R2는 -H, 1 내지 10개 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 알킬, 페닐, 피리딜, 헤테로시클릭, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로시클릭이고;
R3은 i) 에틸렌, ii) 비닐렌, iii) 3 내지 10개 탄소 원자의 분지쇄 알킬렌, iv) 3 내지 10개 탄소 원자의 분지쇄 알케닐렌, v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 4 내지 9개 탄소 원자의 시클로알킬렌, vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 4 내지 9개 탄소 원자의 시클로알케닐렌, 또는 vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌이고;
R4은 -CX 또는 -CH2-이고;
X는 O 또는 S이다.
다른 특정 PDE4 조절제는 미국 특허 제6,326,388호 (이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 치환된 1,3,4-옥사디아졸(예를 들어, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 양성자화될 수 있는 질소 원자를 함유하는 하기 화합물의 산 부가염이다:
Figure 112007038339399-PCT00021
상기 식에서, *로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 이루고;
Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고;
X는 수소, 또는 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬이고;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 또는 -NR8R9 이거나, 또는
인접한 탄소 원자 상의 R1, R2, R3 및 R4중 임의의 2개가, 도시된 벤젠 고리와 함께, 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸이고;
각각의 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 6개 탄소 원자의 알콕시, 시아노, 벤조시클로알콕시, 18개 이하의 탄소 원자의 시클로알콕시, 18개 이하의 탄소 원자의 비시클로알콕시, 18개 이하의 탄소 원자의 트리시클로알콕시, 또는 18개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬알콕시이고;
각각의 R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나, R8 및 R9 중 하나가 수소이고 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R19이거나, 또는 R8 및 R9가 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH- 또는 -CH2CH2X1CH2CH2- (여기서, X1는 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고,
R10은 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR11R12, CH2R14R15, 또는 NR11R12이고;
여기서, R14 및 R15은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐 또는 벤질이다.
화합물의 특정한 예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00022
상기 식에서, *로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 이루고;
Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고;
X는 수소, 또는 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬이고;
(i) 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 또는 -NR8R9 이거나,
(ii) 인접한 탄소 원자 상의 R1, R2, R3 및 R4중 임의의 2개가, 그들이 결합되어 있는 벤젠 고리와 함께, 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸이고;
각각의 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 6개 탄소 원자의 알콕시, 시아노, 벤조시클로알콕시, 18개 이하의 탄소 원자의 시클로알콕시, 18개 이하의 탄소 원자의 비시클로알콕시, 18개 이하의 탄소 원 자의 트리시클로알콕시, 또는 18개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬알콕시이고;
(i) 각각의 R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나,
(ii) R8 및 R9 중 하나가 수소이고 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이고 (여기서, R10은 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR11R12 (여기서, R11 및 R12은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐 또는 벤질임), 또는 CH2NR14R15 (여기서,R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필임)이거나;
(iii) R8 및 R9가 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH- 또는 -CH2CH2X1CH2CH2- (여기서, X1는 -O-, -S- 또는 -NH-임)이다.
다른 특정 PDE4 조절제는 미국 특허 제5,929,117호, 제6,130,226호, 제6,262,101호 및 제6,479,554호 (이들 각각의 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체(예를 들어, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00023
상기 식에서,
(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)- (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고, R1은 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 10개 이하 탄소 원자의 모노시클로알킬, 10개 이하 탄소 원자의 폴리시클로알킬, 또는 10개 이하 탄소 원자의 벤조시클릭 알킬이거나,
(b) X는 -CH=이고, R1은 10개 이하 탄소 원자의 알킬리덴, 10개 이하 탄소 원자의 모노시클로알킬리덴, 또는 10개 이하 탄소 원자의 비시클로알킬리덴이고;
R2은 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시 또는 할로이고;
R3은 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 10개 이하의 탄소 원자의 알킬, 10개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬, 10개 이하 탄소 원자의 알콕시, 10개 이하 탄소 원자의 시클로알콕시, 10개 이하 탄소 원자의 알킬리덴메틸, 10개 이하 탄소 원자의 시클로알킬리덴메틸, 페닐 또는 메틸렌디옥시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; (ii) 피리딘, 치환된 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜; (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 4 내지 10개 탄소 원자의 시클로알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 개별적으로 수소이거나, R4 및 R5가 함께 탄소-탄소 결합이고;
Y는 -COZ, -C≡N, 또는 1 내지 5개 탄소 원자의 저급 알킬이고;
Z는 -OH, -NR6R7, -R7 또는 -OR7이고; R6은 수소 또는 저급 알킬이고; R7은 알킬 또는 벤질이다. 화합물의 특정한 예는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00024
상기 식에서,
(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)- (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고, R1은 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 10개 이하 탄소 원자의 모노시클로알킬, 10개 이하 탄소 원자의 폴리시클로알킬, 또는 10개 이하 탄소 원자의 벤조시클릭 알킬이거나,
(b) X는 -CH=이고, R1은 10개 이하 탄소 원자의 알킬리덴, 10개 이하 탄소 원자의 모노시클로알킬리덴, 또는 10개 이하 탄소 원자의 비시클로알킬리덴이고;
R2은 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시 또는 할로이고;
R3은 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피롤리딘, 이미다졸 또는 티오펜이고;
각각의 R4 및 R5는 개별적으로 수소이거나, R4 및 R5가 함께 탄소-탄소 결합이고;
Y는 -COZ, -C≡N, 또는 1 내지 5개 탄소 원자의 저급 알킬이고;
Z는 -OH, -NR6R7, -R7 또는 -OR7이고; R6은 수소 또는 저급 알킬이고; R7은 알킬 또는 벤질이다.
특히 바람직한 니트릴은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00025
상기 식에서,
(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)- (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고, R1은 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 10개 이하 탄소 원자의 모노시클로알킬, 10개 이하 탄소 원자의 폴리시클로알킬, 또는 10개 이하 탄소 원자의 벤조시클릭 알킬이거나,
(b) X는 -CH=이고, R1은 10개 이하 탄소 원자의 알킬리덴 또는 10개 이하 탄소 원자의 모노시클로알킬리덴이고;
R2은 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고;
R3은 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬로 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 또는 시클로알콕시; 또는 (ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 4 내지 10개 탄소 원자의 시클로알킬이다.
특히 바람직한 니트릴은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00026
다른 특정 PDE4 조절제는 국제 공개 제WO 01/34606호 및 미국 특허 제6,667,316호 (이들 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 2-위치에서 α-(3,4-이치환된 페닐)알킬기로, 4- 및/또는 5-위치에서 질소-함유기로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 입체이성질체를 포함한다.
Figure 112007038339399-PCT00027
상기 식에서,
X 및 X' 중 하나는 =C=O 또는 =SO2이고, X 및 X'의 다른 하나는 =C=O, =CH2, =SO2 또는 =CH2C=O이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, (C3-C18)시클로알킬, (C3-C18)시클로알콕시 또는 (C3-C18)시클로알킬-메톡시이고;
R3은 SO2-Y, COZ, CN 또는 (C1-C6)히드록시알킬이고;
Y는 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 페닐이고;
Z는 -NR6R7, (C1-C6)알킬, 벤질 또는 페닐이고;
R6은 H, (C1-C4)알킬, (C3-C18)시클로알킬, (C2-C5)알카노일, 벤질 또는 페닐이고, 이들 각각은 할로, 아미노 또는 (C1-C4)알킬-아미노로 임의로 치환될 수 있으며;
R7은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4 및 R5은 함께 -NH-CH2-R8-, NH-CO-R8- 또는 -N=CH-R8-을 제공하고;
여기서, R8은 CH2, O, NH, CH=CH, CH-N 또는 N=CH이거나;
R4 및 R5 중 하나는 H이고, R4 및 R5의 다른 하나는 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사디졸릴, 트리아졸릴 또는 하기 화학식 A의 구조이고,
Figure 112007038339399-PCT00028
(A)
상기 식에서,
z은 0 또는 1이고;
R9은 H; 할로, 아미노, (C1-C4)알킬-아미노 또는 (C1-C4)디알킬-아미노로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, (C3-C18)시클로알킬, (C2-C5)알카노일, 또는 (C4-C6)시클로알카노일; 페닐; 벤질; 벤조일; (C2-C5)알콕시카르보닐; (C3-C5)알콕시알킬카르보닐; N-모르폴리노카르보닐; 카르바모일; (C1-C4)알킬로 치환된 N-치환된 카르바모일; 또는 메틸술포닐이고;
R10은 H, (C1-C4)알킬, 메틸술포닐, 또는 (C3-C5)알콕시알킬카르보닐이거나;
R9 및 R10이 함께 아미노, (C1-C4)알킬-아미노 또는 (C1-C4)디알킬-아미노로 임의로 치환된 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- 또는 (C1-C2)알킬리덴을 제공하거나;
R4 및 R5은 모두 화학식 A의 구조이다.
하나의 실시 태양에서, (i) R3가 -SO2-Y, -COZ 또는 -CN이고, (ii) R4 또는 R5 중 하나가 수소일 때 z은 0이 아니다. 다른 실시 태양에서, R9 및 R10은 함께 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, 또는 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 (C1-C4)디알킬아미노로 치환된 (C1-C2)알킬리덴을 형성한다. 다른 실시 태양에서, R4 및 R5가 둘다 화학식 A의 구조이다.
특정한 화합물은 하기 화학식 및 그의 거울상이성질체이다:
Figure 112007038339399-PCT00029
또한 특정한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00030
추가의 예는, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디아미노이소인돌린-1,3-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-6,8-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포 닐에틸]히드로-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-2,6,8-트리온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-f]퀴녹살린-1,3-디온; 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-아미노-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드; 2-N,N-디메틸아미노-N-{2-[(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메톡시카르복사미드; 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 4-(아미노메틸)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥 소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸이소인돌린-1,3-디온; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌-4-일}아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]이소인돌린-1,3-디온; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드; 시클로펜틸-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 3-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린- 4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]피롤릴}-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 시클로프로필-N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; 시클로프로필-N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복사미드; (3R)-3-[7-(아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(시클로프로필카르보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(2-클로로아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-(1,3-디옥소-4-피롤릴이소인돌린-2-일)-3- (3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-(이미다졸릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-클로로-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 4-[비스(메틸술포닐)아미노]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-[(메틸술포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-[비스(메틸술포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온; 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
또 다른 특정 PDE4 조절제는 국제 공개 제WO 01/45702호 및 미국 특허 제 6,699,899호 (이들 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 이미도 및 아미도 치환된 아실히드록삼산 (예를 들어, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112007038339399-PCT00031
상기 식에서, *로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 이루고,
R4는 수소 또는 -(C=O)-R12이고,
각각의 R1 및 R12는 각각 독립적으로 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜 메틸, 피리딜, 이미다조일, 이미다졸릴 메틸이거나, 또는 CHR*(CH2)nNR*R0이고,
여기서, R* 및 R0은 각각 독립적으로 수소, 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜 메틸, 피리딜, 이미다조일 또는 이미다졸릴메틸이고, n=0, 1 또는 2이며;
R5은 C=O, CH2, CH2-CO- 또는 SO2이고;
각각의 R6 및 R7은 각각 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 6개 탄소 원자의 알콕시, 3 내지 8개 탄소 원자의 시클로알콕시, 할로, 18개 이하 탄소 원자의 비시클로알킬, 18개 이하 탄소 원자의 트리시클로알콕시, 1-인다닐옥시, 2-인다닐옥시, C4-C8-시클로알킬리덴메틸, 또는 C3-C10-알킬리덴메틸이고;
각각의 R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로,
(i) 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 할로이거나,
(ii) R8, R9, R10 및 R11 중 하나는 저급 알킬을 포함한 아실아미노이고, R8, R9, R10 및 R11의 나머지는 수소이거나,
(iii) R8 및 R9가 함께 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬인 경우에, 수소이거나,
(iv) R10 및 R11가 함께 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬인 경우에, 수소이거나,
(v) R9 및 R10가 함께 벤조인 경우에 수소이다.
또한 특정 PDE4 조절제는, 미국 특허 출원 제10/798,317호 (2004년 3월 12일 출원, 이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 7-아미도-이소인돌릴 화합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이다:
Figure 112007038339399-PCT00032
상기 식에서,
Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -SO2이고;
X는 H이고;
Z는 (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C1 -4-알킬)-O(C1 -4-알킬), (C1-4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH), 또는 CH2NSO2(C1 -4-알킬)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1 -4-알킬)시클로알킬이고;
R3은 NR4R5, OH 또는 O-(C1 -8-알킬)이고;
R4은 H이고;
R5은 -OH, 또는 -OC(O)R6이고;
R6은 C1 -8-알킬, 아미노-(C1 -8-알킬), (C1 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), C3 -6-시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.
대표적인 화합물은 또한 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이다:
Figure 112007038339399-PCT00033
상기 식에서,
Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)- 또는 -SO2이고;
X는 할로겐, -CN, -NR7R8, -NO2 또는-CF3이고;
Z는 (C0 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-CN, -(C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)OH, (C0 -4-알킬)O(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)NH2, (C0 -4-알킬)N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)N(H)(OH), (C0 -4-알킬)-디클로로피리딘 또는 (C0 -4-알킬)NSO2(C1 -4-알킬)이고;
W는 -C3 -6-시클로알킬, -(C1 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), -(C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬)-NR7R8, (C0 -8-알킬)-NR7R8, (C0 -4-알킬)-CHR9-(C0 -4-알킬)-NR7R8이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1 -4-알킬)시클로알킬이고;
R3는 C1 -8-알킬, NR4R5, OH 또는 O-(C1 -8-알킬)이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), OH 또는 -OC(O)R6이고;
R6은 C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), 아미노-(C1 -8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 아릴이거나, 또는 그들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로시클 로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,
R9는 C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)아릴, (C0 -4-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 -4-알킬)-헤테로시클릭이다. 다른 실시 태양에서, W는 다음과 같다:
Figure 112007038339399-PCT00034
다른 실시 태양에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이다.
Figure 112007038339399-PCT00035
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8-알킬이고, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H가 아니다.
또한 특정 PDE4 조절제는, 미국 특허 출원 제10/900,332호 (2004년 7월 28일 출원, 이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 이소인돌린 화합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 아래 표 1에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 전구약물, 염, 용매화물 및 입체이성질체이다.
Figure 112007038339399-PCT00036
Figure 112007038339399-PCT00037
다른 실시 태양에서, 본 발명은 또한 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온 및 그의 산 부가염을 포함한다. 특정한 실시 태양에서, 본 발명은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온의 염산염을 포함한다.
또한 특정 PDE4 조절제는, 미국 특허 출원 제10/900,270호 (2004년 7월 28일 출원, 이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 이소인돌린 화합물을 포함한다. 대표적인 화합물은 하기 화학 구조를 갖는 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 전구약물 및 입체이성질체이다:
Figure 112007038339399-PCT00038
또 다른 특정 PDE4 조절제는 미국 가출원 제60/464,149호 (2003년 3월 12일 출원) 및 미국 특허 출원 제10/798,372호 (2004년 3월 12일 출원, Man 등, 발명의 명칭: "N-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물 및 그들의 제약 용도") (이들 각각의 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 N-알킬-히드록삼산-이소인돌릴 화합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이다:
Figure 112007038339399-PCT00039
상기 식에서,
Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)-, 또는 SO2이고;
R1 및 R2은 각각 독립적으로 C1 -8-알킬, CF2H, CF3, CH2CHF2, 시클로알킬 또는 (C1-8-알킬)시클로알킬이고;
Z1은 H, C1 -6-알킬, -NH2, -NR3R4 또는 OR5이고;
Z2은 H 또는 C(O)R5이고;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, OR3, CF3, C1 -6-알킬, (C0-4-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 -4-알킬)-N-(R8R9), (C0 -4-알킬)-NHC(O)-(R8), (C0 -4-알킬)-NHC(O)CH(R8)(R9), (C0 -4-알킬)-NHC(O)N(R8R9), (C0 -4-알킬)-NHC(O)O(R8), (C0 -4-알킬)-O-R8, (C0 -4-알킬)이미다졸릴, (C0 -4-알킬)-피롤릴, (C0 -4-알킬)옥사디아졸릴, (C0-4-알킬)트리아졸릴 또는 (C0 -4-알킬)헤테로시클릭이고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬이고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, C1 -9-알킬, C3 -6-시클로알킬, (C1 -6-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 -6-알킬)-N(R4R5), (C1 -6-알킬)-OR5, 페닐, 벤질, 아릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노 또는 C3 -7-헤테로시클로알킬이다.
다른 특정 PDE4 조절제는 미국 특허 가출원 제60/452,460호 (2003년 3월 5일 출원)에 대하여 우선권을 주장하는 미국 특허 출원 제10/794,931호 (2004년 3월 5일 출원)의 부분 계속 출원인 미국 특허 출원 제10/934,974 (2004년 9월 3일 출원, 이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 디페닐에틸렌 화합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure 112007038339399-PCT00040
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R9)2, -C(O)-저급알킬, -C(O)-벤질, -C(O)O-저급알킬, -C(O)O-벤질이고;
R4는 -H, -NO2, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R10)2, -COOH, -NH2, -OC(O)-N(R10)2이고;
R5는 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐이고;
X는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 치환 또는 비치환된 이미다졸, 치환 또는 비치환된 나프탈렌, 치환 또는 비치환된 티오펜, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고;
각각의 경우에, R9는 독립적으로 -H, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
각각의 경우에, R10은 독립적으로 -H, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이다.
다른 실시 태양에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure 112007038339399-PCT00041
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -CN, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, -NHC(O)OR9, -COOH, -C(O)-저급알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)NR(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R3는 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -OC(O)-R1O-NH2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -OS(O)2-NH2, -OS(O)2-N(R10)2, -SO2NH2, -SO2-N(RlO)2, -NHC(O)O-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(0)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R1 0)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R3는 Ra 또는 R4 중 어느 하나와 함께 -0-C(R16R17)-O- 또는 -0-(C(R16R17))2-O-를 형성하며;
R4는 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -OC(O)-R10-NH2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -OS(O)2-NH2, -OS(O)2-N(R10)2, -SO2NH2, -SO2-N(RlO)2, -NHC(O)O-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이며;
R5는 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -OC(O)-R10-NH2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -OS(O)2-NH2, -OS(O)2-N(R10)2, -SO2NH2, -SO2-N(RlO)2, -NHC(O)O-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R6는 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(0)-R10-N(R10)2, -OC(O)-R10-NH2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -OS(O)2-NH2, -OS(O)2-N(R10)2, -SO2NH2, -SO2-N(RlO)2, -NHC(O)O-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R1O)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이며;
R7은 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -OC(O)-R10-NH2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -OS(O)2-NH2, -OS(O)2-N(R10)2, -SO2NH2, -SO2- -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(0)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이며;
R8은 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(0)-R10-N(R10)2, -OC(O)-R10-NH2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -OS(O)2-NH2, -OS(O)2-N(R10)2, -SO2NH2, -SO2- N(RlO)2, -NHC(O)O-R10, -NHC(O)NH-R1O, -NHC(O)N(R1O)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2 이거나, R8은 RC 또는 R7 중 하나와 함께 -0-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-을 형성하며;
각각의 경우에, R9은 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고;
각각의 경우에, R10은 독립적으로 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 저급 히드록시알킬이거나, R10은 그것이 결합되어 있는 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 경우에 따라 -H이며;
각각의 R16 및 R17은 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
다른 특정 PDE4 조절제는 미국 특허 가출원 제60/607,408호(2004년 9월 3일 출원, 이 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 개시된 치환된 헤테로시클릭 화합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure 112007038339399-PCT00042
상기 식에서,
X는 치환 또는 비치환된 이미다졸, 치환 또는 비치환된 피리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 치환 또는 비치환된 티오펜, 치환 또는 비치환된 인돌, 치환 또는 비치환된 2,3-디히드로벤조푸란, 치환 또는 비치환된 3,4-디히드로-2H-벤조(b)(l,4)옥사진, 치환 또는 비치환된 1H- 벤조(d)(l,2,3)트리아졸, 치환 또는 비치환된 퀴놀린, 치환 또는 비치환된 벤조푸란, 치환 또는 비치환된 벤조(d)옥사졸-2(3H)온, 또는 치환 또는 비치환된 피리미딘이며;
각각의 R1 및 R2은 독립적으로 -H, -CN, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, -NHC(O)R9, -NHC(O)OR9, -COOH, -C(O)-저급알킬, -C(O)O-저급알킬, - C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -S(O)2-NH2, -S(O)2-N(R10)2, -NHC(0)NH-R10, -NHC(O)N(R1O)2, -NHC(O)NHSO2-R1O, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이며;
R3는 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -OC(O)-R10-NH2, -C(0)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -S(O)2-NH2, -S(O)2-N(R10)2, -OS(O)2-NH2, -OS(O)2-N(R10)2, -NHC(O)O-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R3는 Ra 또는 R4중 하나와 함께 -0-C(R16R17)-O-, -0-(C(R16R17))2-O- 또는 -O-(C(R16R17))3-O-을 형성하고;
R4는 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -OC(O)-R10-NH2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -S(O)2-NH2, -S(O)2-N(R10)2, -OS(O)2-NH2, -OS(O)2-N(R1O)2, -NHC(O)O-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(0)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
R5는 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R1O)2, -OC(O)-R10-NH2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -OS(O)2-R10, -S(O)2-NH2, -S(O)2-N(R10)2, -OS(O)2-NH2, -OS(O)2- N(R10)2, -NHC(O)O-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R1O)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;
각각의 경우에, R9은 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 저급알킬, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이며;
각각의 경우에, R1O은 독립적으로 치환 또는 비치환된 저급알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 저급히드록시알킬이거나, R10은 그것이 결합되어 있는 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 경우에 따라 -H이며;
각각의 R16 및 R17은 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나, 본 명세서에 개시된 특허 또는 특허공보에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 조성물을 비대칭으로 합성하거나 또는 공지된 분할 시약 또는 키랄 컬럼 및 기타 표준 합성 유기 화학 기술을 사용하여 분할할 수 있다
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어 "제약상 허용가능한 염"은 이 용어가 지칭하는 화합물의 무독성 산 및 염기 부가염을 포함한다. 허용가능한 무독성 산 부가염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산(embolic acid), 에난트산 등을 포함하는 당업계에 공지된 유기 및 무기산으로부터 유래한 것을 포함한다.
성질상 산성 화합물은 각종 제약상 허용가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 염기는 무독성 염기 부가염, 예를 들어, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염 및 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨염과 같은, 그러나 이에 국한되는 것은 아닌 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 염을 형성하는 염기이다. 적절한 유기염기는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인(meglumaine) (N-메틸글루카민), 리신, 및 프로카인을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어 "전구약물"은 화합물을 제공하기 위하여 생물학적 조건하에 (시험관내 또는 생체내) 가수분해, 산화, 또는 다른 반응을 할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생가수분해가능한 아미드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카르바메이트, 생가수분해가능한 카르보네이트, 생가수분해가능한 우레이드, 및 생가수분해가능한 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해가능한 잔기를 포함하는 PDE4 조절제의 유도체를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 PDE4 조절제의 유도체를 포함한다. 전구약물은 전형적으로 문헌[1 Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995); Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법과 같이 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어 "생가수분해가능한 아미드", "생가수분해가능한 에스테르", "생가수분해가능한 카르바메이트", "생가수분해가능한 카르보네이트", "생가수분해가능한 우레이드" 및 "생가수분해가능한 포스페이트"는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않고, 흡수, 작용 지속시간, 또는 작용시작과 같은 생체내에서 화합물의 유리한 성질을 부여할 수 있거나; 2) 생물학적으로 비활성이나, 생체내에서 생물학적으로 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해가능한 에스테르의 예는 저급알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세타미도메틸 에스테르)를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 생가수분해가능한 아미드의 예는 저급알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 생가수분해가능한 카르바메이트의 예는 저급알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
다양한 PDE4 조절제는 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세믹 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 용도 및 이러한 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, PDE4 조절제의 거울상이성질체의 동일한 양 또는 동일하지 않은 양을 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용할 수 있다. 본 명세서에 개시된 특정한 화합물의 정제된 (R) 또는 (S) 거울상이성질체가 실질적으로 그것의 다른 거울상이성질체 없이 사용될 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어 "입체이성질체적으로 순수하다"는 것은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고, 실질적으로 그 화합물의 다른 입체이성질체가 존재하지 않는 조성을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성에는 실질적으로 화합물의 반대 거울상이성질체가 존재하지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성에는 실질적으로 화합물의 다른 부분입체이성질체가 존재하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체이성질체 약 80 중량 % 이상 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량 % 미만, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 90 중량 % 이상 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량 % 미만, 보다 더 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 95 중량 % 이상 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량 % 미만, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 97 중량 % 이상 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 3중량 % 미만을 포함하는 조성을 의미한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어 "입체이성질체적으로 우세하다"는 것은 화합물의 하나의 입체이성질체 약 60 중량 %이상, 바람직하게는 약 70 중량 % 이상, 보다 바람직하게는 약 80 중량 % 이상을 포함하는 조성을 의미한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어 "거울상이성질체적으로순수하다"는 것은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성을 의미한다.
유사하게, 용어 "거울상이성질체적으로 우세하다"는 것은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 우세한 조성을 의미한다.
나타낸 구조 및 그 구조에 주어진 명칭 간의 불일치가 존재하는 경우, 나타낸 구조에 더욱 비중을 두어야 함을 염두에 두어야 한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 표시되어 있지 않은 경우, 그 구조 또는 구조의 일부가 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다
2. 제2 활성 약제
상기한 바와 같이, 제2 유효성분 또는 활성 약제는 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 PDE4 조절제와 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 특정 제2 활성 약제는 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 앓는 환자의 운동 기능 및 감각을 개선시킬 수 있거나 환자의 합병증을 예방할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 제2 활성 약제는, 예를 들어, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손 등의 글루코코르티코이드와 같은 스테로이드이나, 이에 국한되지는 아니한다.
다른 실시태양에서, 제2 활성 약제는 나프록센(naproxen) 나트륨, 디클로페낙(diclofenac) 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브(celecoxib), 설린닥(sulindac), 옥사프로진(oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 멜록시캄(meloxicam), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나부메톤(nabumetone), 레페콕시브(refecoxib), 메토트렉세이트(methotrexate), 레플루노미드(leflunomide), 설파살라진(sulfasalazine), 금제(gold salts), RH0-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸(mycophenylate mofetil), 사이클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine), 타크롤리무스(tacrolimus), 바실릭시맵(basiliximab), 다클리주맵(daclizumab), 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실산염, 디플루니살(diflunisal), 살살레이트(salsalate), 올살라진(olsalazine), 아세타미노펜(acetaminophen), 인도메타신(indomethacin), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페나메이트(meclofenamate) 나트륨, 톨메틴(tolmetin), 케토롤락(ketorolac), 디클로페낙(dichlofenac), 플루비프로펜(flurbiprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 암피록시캄(ampiroxicam), 드록시캄(droxicam), 피복시캄(pivoxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 아파존(apazone), 질레우톤(zileuton), 오로티오포도당(aurothioglucose), 금 나트륨 티오말레이트, 오드라노핀(audranofin), 콜히친(colchicine), 알로푸리놀(allopurinol), 프로베네시드(probenecid), 설핀피라존(sulfinpyrazone) 및 벤즈브로마론(benzbromarone)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아닌 항염증제이다.
다른 실시태양에서, 제2 활성 약제는 db-cAMP를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아닌 cAMP 유사체이다. 이론에 의하지 않더라도, 특정 PDE4 조절제와 cAMP 유사체는 상기 질환의 치료 또는 관리에 있어서 상보적 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다고 여겨진다. 또한, 상기 약제들의 병용은 cAMP 수준을 증가시킬 수 있고, 축삭 보존, 수초형성 및 세로토닌 섬유의 성장을 증진시킬 수 있으며, 운동력을 향상시킬 수 있다.
다른 실시태양에서, 제2 활성 약제는 메틸페니데이트(methylphenidate) 약물을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 메틸페니데이트 약물은 1-트레오-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 임의의 다른 피페리딘이 존재하지 않는다. 하나의 실시태양에서, 메틸페니데이트 약물은 d-트레오-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 임의의 다른 피페리딘이 존재하지 않는다. 하나의 실시태양에서, 메틸페니데이트 약물은 1-에리트로-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 임의의 다른 피페리딘이 존재하지 않는다. 하나의 실시태양에서, 메틸페니데이트 약물은 d-에리트로-메틸페니데이트를 포함하며, 실질적으로 임의의 다른 피페리딘이 존재하지 않는다. 하나의 실시태양에서, 메틸페니데이트 약물 dl-트레오-메틸페니데이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 메틸페니데이트 약물은 dl-에리트로-메틸페니데이트를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 메틸페니데이트 약물은 2종 이상의 l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, 및 l-에리트로-메틸페니데이트의 일부 혼합물을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 메틸페니데이트 약물이 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 치료하는데 사용되는 경우, 속방 용량 및 지연 방출되는 제2 용량을 함유하는 투여형의 투여는, 감소된 남용 가능성, 개선된 투여의 편리함, 및 보다 양호한 환자 복약 순응도를 제공할 수 있다. 메틸페니데이트 (예를 들어, d-트레오-메틸페니데이트)의 투여의 투여형 (예를 들어, 박동성, 펠렛 및 일시형(bolus)) 및 방법이 미국 특허 제5,837,284호 및 제6,602,887호 (이들 문헌은 그 내용이 전체로서 본 명세서에 포함됨)에 개시되어 있다.
다른 실시태양에서, 제2 활성 약제는 이뇨제이다. 이뇨제는 뇌부피 및 두개내압 (ICP)을 감소시키는데 유용하다. 만니톨(Mannitol), 푸로세미드 (furosemide), 글리세롤 및 우레아가 통상적으로 사용된다. 또한 대사 치료가 대뇌 대사률을 감소시켜 ICP를 감소시키 위하여 설계된다. 바르비튜레이트는 대뇌 대사를 억제하기 위하여 가장 통상적으로 사용되는 약물류이다.
또 다른 다른 실시태양에서, 제2 활성 약제는 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 아만타딘, 및 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 앓는 환자에게 사용되는 다른 공지된 기존의 제제이다.
감압 두개절제술과 같은 외과적 수술 시술이 불응성 ICP 상승이 있는 환자에게 이용될 수 있다. 외과적 수술 과정에서, 두개골의 큰 부분이 제거되고, 경질막이 확장된다. 이것은 총 두개내 부피를 증가시켜, ICP를 감소시킨다.
다른 실시태양에서, PDE4 조절제는 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 치료하기 위한 신경 이식술과 함께 사용될 수 있다.
3. 치료 및 예방 방법
본 발명의 방법은 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 예방, 치료 및/또는 관리 방법을 포함한다. CNS 손상/상해 및 관련된 증후군은 일차 뇌손상, 이차적 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소 뇌손상, 미만성 축삭손상, 두부손상, 뇌진탕, 뇌진탕후증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하혈종, 표피혈종, 외상후간질, 만성 식물상태, 완전형 SCI, 불완전형 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심척수증후군, 브라운-세카르증후군, 전방척수증후군, 척수원추증후군, 말총증후군, 신경성 쇼크, 척수쇼크, 의식수준의 변화, 두통, 오심, 구토, 기억상실, 어지러움, 복시, 흐린시력, 정서 불안정, 수면 장애, 과민성, 집중력 저하, 신경과민, 행동장애, 인지결핍, 및 발작을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 증상이 발현된 후 조성물을 투여하는 것을 지칭하는 반면, "예방"은 특히, CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 위험이 있는 환자에게 증상이 발현되기 전에 투여하는 것을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "예방"은 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군과 관련이 있는 증상의 억제 및 방지를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어 "관리"는 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군를 앓는 환자에서 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군 증상의 재발을 예방, CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 앓는 환자에서 증상의 완화 기간을 연장, 및/또는 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 앓을 위험이 있는 환자에서 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 발병을 예방하는 것을 포함한다.
CNS 손상/상해 및 관련된 증후군과 관련이 있는 증상은 운동 위약감 (특히, 호흡곤란을 동반하거나 동반하지 않은 하반신불완전마비 또는 사지불완전마비); 감각, 장 또는 방광 조절기능 상실; 성기능이상; 어지러운 증상 (lightheadedness), 발한, 서맥, 체온저하, 보상 빈맥을 동반하지 않은 저혈압과 같은 신경성 쇼크의 증상; 통증; 호흡기능부전; 상지 및 하지 무반사를 동반한 사지마비; 손상 받은 부위 아래로의 무감각; 직장 및 방광조임근의 긴장 소실; 복부팽만, 장폐쇄증, 및 지연위배출증을 일으키는 비뇨기 및 장 정체; 동측 안검하수증, 축동, 발한장애; 통각 및 온도감각의 상실을 동반한 마비; 촉각, 진동, 및 고유감각의 상대적 보존; 해리성 감각소실; 팔 위약감, 병변부위 아래로의 부분 감각소실; 병변부위 아래로의 진동 및 위치감각 소실, 과다반사, 및 발가락폄근징후; 동측 분절성 무감각; 및 통증을 동반한 다발성 신경근병증, 신경근 감각 변화, 비대칭 하부 운동 신경세포형 다리 위약감, 및 조임근 장애를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 포함되는 방법은 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 앓거나, 앓기 쉬운 환자(예를 들어, 인간)에게 1종 이상의 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 방법은 1) PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물, 및 2) 제2 활성 약제 또는 유효성분을 투여하는 것을 포함한다. PDE4 조절제의 예는 본 명세서(참조: 예를 들어, 발명의 상세한 설명 1.항)에 개시되어 있으며; 제2 활성 약제의 예도 본 명세서(참조: 예를 들어, 발명의 상세한 설명 2.항)에 개시되어 있다.
PDE4 조절제 및 제2 활성 약제를 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정한 활성 약제를 위해 사용되는 특정한 투여 경로의 적절성은 활성 약제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않은 채로 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질병에 따라 다를 것이다. PDE4 조절제의 바람직한 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성 약제 또는 유효성분의 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 병적 상태에 대한 PDE4 조절제의 권장 1일 용량은, 1일 1회 단일 투여, 바람직하게는 1일에 걸쳐 분할 투여하여, 1일 당 약 1 mg 내지 약 10,000 mg이다. 보다 구체적으로, 1일 용량은 하루에 2번 동일한 양으로 나누어 투여한다. 구체적으로, 1일 용량은, 1일당 약 1 mg 내지 약 5,000 mg, 보다 구체적으로, 약 10 mg 내지 약 2,500 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg , 약 100 mg 내지 약 1,200 mg , 또는 약 25 mg 내지 약 2,500 mg 이어야 한다. 환자 관리에 있어서, 치료는 저용량, 약 1 mg 내지 약 2,500 mg에서 시작하여, 필요한 경우 환자의 전체적인 반응에 따라 단일용량 또는 분할 용량으로1일 당 약 200 mg 내지 약 5,000 mg으로 증가시켜야한다. 특정한 실시태양에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 바람직하게는 2회 분할된 용량으로 1일에 약 400, 800 또는 1,200 mg을 투여할 수 있다.
3.1. 제2 활성 약제와의 병용 요법
본 발명의 특정 방법은 본 발명의 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물, 또는 전구약물과 1종 이상의 제2 활성 약제을 병용하여 투여하는 것, 외과적 수술 또는 신경이식을 포함한다. 본 발명의 PDE4 조절제의 예는 본 명세서(참조: 예를 들어, 상기 1. 항)에 개시되어 있다. 또한 제2 활성 약제의 예도 본 명세서(참조: 예를 들어, 상기 2. 항)에 개시되어 있다.
PDE4 조절제 및 제2의 활성 약제를 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 의하여 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 특정한 활성 약제를 위해 사용되는 특정한 투여 경로의 적절성은 활성 약제 자체 (예를 들어, 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않은 채로 경구 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료되는 질병에 따라 다를 것이다. PDE4 조절제의 바람직한 투여 경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성 약제 또는 유효성분의 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다[참조: 예를 들어, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)].
본 발명의 하나의 실시태양에서, 제2 활성 약제는 경구, 정맥내 또는 피하를 통해, 1일 1회 또는 2회로, 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg으로 투여된다. 제2 활성 약제의 특정한 양은 사용되는 특정 약물, 치료 또는 관리되는 질병 유형, 질병의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 PDE4 조절제의 양 및 임의의 추가 활성 약제에 따라 다르다. 특정한 실시태양에서, 제2 활성 약제는 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, db-cAMP 또는 그들의 조합물이다.
하나의 실시태양에서, 메틸프레드니솔론은 15분에 걸쳐 30 mg/kg로, 이어서 23 시간에 걸쳐 5.4 mg/kg/h로 정맥내 일시주사(IV bolus)할 수 있으며, 일시주사가 완결된 후, 45분에 걸쳐 정맥내 주입(IV infusion)할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 메틸페니데이트는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg으로 투여될 수 있다.
다른 실시태양에서, 덱사메타손은 24시간 동안 매 6시간마다 약 10 내지 100 mg IV, 이어서 6 내지 10 mg IV로 투여될 수 있다.
이러한 방법의 특정 실시태양에서, 본 발명의 PDE4 조절제 및 db-cAMP는 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 앓는 환자에게 투여될 수 있다.
3.2. 이식 치료와 함께 사용
본 발명은 신경 이식 및 줄기 세포 이식과 함께 본 발명의 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물의 투여를 포함하는 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.
이론에 의하지 않더라도, 본 발명의 PDE4 조절제의 사용 및 신경집세포(Schwann cell) 또는 줄기세포의 이식의 조합은 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군을 앓는 환자에게 추가적 또는 상승적효과를 제공할 수 있을 것이라 여겨진다. 특히, 신경집세포 또는 줄기 세포의 이식과 더불어 사용하는 경우, 본 발명의 PDE4 조절제는 척수상부 및 고유감각 축삭의 보존 및 수초형성을 현저히 촉진한다고 여겨진다.
본 발명은 신경집세포 또는 줄기세포의 이식 전, 이식 중, 또는 이식 수술 후에 본 발명의 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 CNS 손상/상해 및 관련된 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.
4. 제약 조성물
개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 제약 조성물이 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 본 발명의 PDE4 조절제 또는 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 1종 이상의 추가 활성 약제를 포함할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 본 명세서에 개시된 활성 약제 (예를 들어, PDE4 조절제 및 제2의 활성 약제)를 포함한다. 임의의 제2 또는 추가 활성 약제의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(참조: 예를 들어, 상기 2.항).
본 발명의 단일 단위 투여형은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질내, 협측 또는 직장), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 일시 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소(예를 들어, 점안약 또는 다른 안과용 제제), 피부통과 또는 경피 투여하기에 적절하다. 투여형의 예는 정제; 캐플릿; 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 교갑(cachets); 트로키; 로젠지; 분산액; 좌약; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비내 분무 또는 흡입제); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르제를 포함하여, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적절한 액체 투여형; 환자에게 비경구 투여하기에 적절한 액체 투여형; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적절한 액체 투여형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 비결정성 고체)를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물, 형태 및 투여형은 전형적으로 그들의 용도에 따라 다양하다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에서 사용되는 투여형은, 동일한 질병의 만성 치료에서 사용되는 투여형에 비하여 1종 이상의 활성 약제를 다량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여형은 동일한 질병을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여형에 비하여 그것이 포함하는 1종 이상의 활성 약제를 더 소량으로 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 특정한 투여형을 서로 다양하게 하는 이러한 또는 다른 방법이 당업자에게 쉽게 이해될 것이다[참조: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)].
전형적인 제약 조성물 및 투여형은 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적절한 부형제는 제약 기술분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 적절한 부형제의 비제한적 예가 본 명세서에 제공되어 있다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여형에 혼입하기 위해 적절한지의 여부는 투여형이 환자에게 투여되는 방식을 포함하나 이에 국한되지 아니하는 당업자에게 알려진 다양한 요인에 따라 다르다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여형은 비경구 투여형에서 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수도 있다. 특정한 부형제의 적합성은 투여형에서 특정한 활성 약제에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 약제의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해 또는 물에 노출될 때 가속화될 수도 있다. 특히, 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 약제는 이러한 가속화 분해가 되기 쉽다. 결과적으로, 본 발명은 락토스, 다른 단당류 또는 이당류가 존재하더라도 아주 소량을 함유하는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "락토스-비함유"는, 락토스가 존재하더라도 그 양은 유효성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.
본 발명의 락토스-비함유 조성물은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[U.S.Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 기재된 부형제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 락토스-비함유 조성물은 제약상 적합하고 제약상 허용가능한 양으로 유효성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 포함한다. 바람직한 락토스-비함유 투여형은 유효성분, 미세결정성 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명은 또한, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 유효성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 예를 들어, 시간 경과에 따른 저장 수명 또는 제형 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 보관을 모의 실험하기 위한 수단으로서, 물의 첨가 (예, 5%)가 제약 기술에서 널리 허용된다[참조: 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp 379-80]. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 적재 및 사용하는 과정에서 일반적으로 수분 및/또는 습기에 노출되므로, 제형에 미치는 물의 효과는 상당히 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 보관 과정에서 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우, 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 1종 이상의 유효성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여형이 무수형인 것이 바람직하다.
무수 성질이 유지되도록 무수 제약 조성물을 제조하고 보관해야 한다. 따라서, 무수 조성물이 적절한 제제 키트에 포함될 수 있도록, 물에의 노출로부터 예방하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하는 것이 바람직하다. 적절한 포장의 예는 밀폐 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 유효성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 본 명세서에서 "안정화제"로서 일컬어지는 이러한 화합물은, 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제와 같은 산화방지제를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
부형제의 양 및 유형과 유사하게, 투여형에서 유효성분의 양 및 특정한 유형은 환자에게 투여되는 경로와 같은, 그러나 이에 국한되지 아니하는 요인에 따라 다를 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여형은 PDE4 조절제, 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 1 내지 약 1,200 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여형은 PDE4 조절제 또는 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 약 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 mg으로 포함한다. 특정한 실시 태양에서, 바람직한 투여형은 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 약 400, 800 또는 1200 mg으로 포함한다. 전형적인 투여형은 제2 유효성분을 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg으로 포함한다. 물론, 특정한 양의 제2 유효성분은, 사용되는 특정한 약제, 치료되거나 관리되는 질병, 및 환자에게 동시에 투여되는 PDE4 조절제 및 임의의 추가 활성 약제의 양에 따라 다를 것이다.
4.1. 경구 투여형
경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 제약 조성물은 정제(예, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐, 및 액체(예, 맛이 나는 시럽)와 같은, 그러나 이에 국한되지 아니하는 별개의 투여형으로 제공될 수 있다. 이러한 투여형은 미리 결정된 양의 유효성분을 함유하고, 당업자에게 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Publishing, Easton PA(1990)].
본 발명의 전형적인 경구 투여형은, 통상적인 제약 배합 기술에 따라 1종 이상의 부형제와 친밀하게 혼합된 유효성분을 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하기에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 종류의 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여형에서 사용하기 위해 적절한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 고체 경구 투여형 (예, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에서 사용하기 위해 적절한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여형은 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 필요에 따라 유효성분을 액체 담체, 미세 분리된 고체 담체 또는 양자 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 생성물을 원하는 형태로 성형함으로써 제약 조성물 및 투여형이 제조된다.
예를 들어, 압착 또는 성형에 의해 정제를 제조할 수 있다. 압착 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 유효성분을 적절한 기계에서 압착함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 형성할 수 있다.
본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 제약 조성물 및 투여형에서 사용하기에 적절한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 아라비아고무, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 고무와 같은 천연 및 합성 고무, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 번호. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로스 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
미세결정성 셀룰로스의 적절한 형태는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (입수 가능한 제조원: FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)로 시판되는 물질 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 특정한 결합제는 미세결정성 셀룰로스 및 아비셀 RC-581로 시판되는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적절한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103TM 및 전분 1500LM을 포함한다.
본 명세서에 개시된 제약 조성물 및 투여형에서 사용하기에 적절한 충전제의 예는 탈크, 탄산칼슘(예, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 예비-젤라틴화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조성물에서 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여형의 약 50 내지 약 99 중량 %로 존재한다.
수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위하여 붕해제가 본 발명의 조성물에서 사용된다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 저장 과정 중에 붕해될 수 있는 반면, 붕해제를 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도 또는 원하는조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 고체 경구 투여형을 형성하기 위하여, 유효성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 정도의 충분한 양의 붕해제를 사용해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형에 의존하여 변하고, 당업자에게 쉽게 판별될 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량 %의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5중량 %의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여형에서 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 일긴, 기타 셀룰로스, 고무 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여형에서 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 경질 광물유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 탈크, 수소첨가 식물성유 (예, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제는 예를 들어, 실로이드 실리카겔(에어로실(AEROSIL) 200, 제조원 :W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(제조원: Degussa Co. of Piano, TX), 카브-오-실(CAB-O-SIL, 발열성 이산화규소 제품, 제조원: Cabot Co. of Boston, MA) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일단 사용된다면, 윤활제는 전형적으로 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여형의 약 1 중량 % 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 투여형은 본 발명의 PDE4 조절제, 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.2. 지연 방출 투여형
본 발명의 유효성분은 조절 방출 수단 또는 당업자에게 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제 5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호 및 제5,733,566호 (이들 각각의 문헌은 본 명세서에 포함됨)에 기재된 것을 포함한다. 이러한 투여형은 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들어, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 기질, 겔, 투과성 막, 삼투압 체계, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구 또는 이들의 조합을 사용하여 1종 이상의 유효성분의 서방 또는 조절된 방출을 제공하기 위하여 사용할 수 있다. 본 발명의 유효성분과 함께 사용하기 위해, 본 명세서에 기재된 것을 포함하여 당업자에게 공지된 적절한 조절-방출 제형을 쉽게 선택할 수 있다. 본 발명은 조절-방출에 적절한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿과 같은, 그러나 이에 국한되지 아니하는 경구 투여를 위해 적합한 단일 단위 투여형을 포함한다.
모든 조절-방출 제약 생성물은, 조절되지 않는 제제에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선하기 위한 통상의 목표를 갖는다. 이상적으로는, 의료 요법에서 최적으로 설계된 조절-방출 제제를 사용하는 것은, 최소의 기간 동안 질병을 치료하거나 조절하기 위해 최소량의 약물 물질이 사용되는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 잇점은, 장기간의 약물 활성, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응성의 증가를 포함한다. 또한, 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미치기 위해 조절-방출 제제가 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 유해)의 발생에도 영향을 미칠 수 있다.
원하는 치료 효과를 신속히 불러 일으키는 약물(유효성분)의 양을 초기에 방출하고, 장기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 수준을 유지하기 위하여 약물의 양을 서서히 연속적으로 방출하도록 하기 위해, 대부분의 조절-방출 제제를 설계한다. 신체에 일정한 약물 수준을 유지하기 위하여, 신체로부터 대사되고 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여형으로부터 약물을 방출해야 한다. 유효성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 국한되지 아니하는 다양한 조건에 의해 촉진될 수 있다.
4.3. 비경구 투여형
비경구 투여형은 피하, 정맥내(일시주사를 포함함), 근육내 및 동맥내 경로를 포함하나 이에 국한되지 아니하는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어기전을 우회하므로, 비경구 투여형은 바람직하게는 무균성이거나 또는 환자에게 투여하기 전에 살균될 수 있다. 비경구 투여형의 예는 주사용 용액, 제약상 허용가능한 주사용 부형제에 용해되거나 현탁하여 사용하는 건조 생성물, 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 비경구 투여형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제가 당업자에게 공지되어 있다. 그의 예는 주사용수 USP; 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은, 그러나 이에 국한되지 아니하는 수성 부형제; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 국한되지 아니하는 수-혼화성 부형제; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이에 국한되지 아니하는 비-수성 부형제를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
또한 본 명세서에 개시된 1종 이상의 유효성분의 용해성을 증가시키는 화합물이 본 발명의 비경구 투여형 내에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 본 발명의 PDE4 조절제 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키기 위하여 사용할 수 있다[참조: 예를 들어, 미국 특허 제5,134,127호 (이 문헌은 본 명세서에 포함됨)].
4.4. 국소 및 점막 투여형
본 발명의 국소 및 점막 투여형은 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안약 또는 다른 안과용 제제, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); Introduction to Pharamaceutical Dosage Form, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]. 구강 내에서 점막 조직을 치료하기에 적절한 투여형을 구강 세정제 또는 경구용 겔로 제형화할 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 국소 및 점막 투여형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질이 제약 기술분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 주어진 제약 조성물 또는 투여형이 적용되는 특정 조직에 따라 다르다. 이러한 사실을 염두에 둘 때, 전형적인 부형제는 비-독성이고 제약상 허용가능한 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성하기 위해 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물유, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 필요한 경우, 제약 조성물 및 투여형에 보습제 또는 습윤제를 첨가할 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 당업계에 공지되어 있다[참조: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)].
1종 이상의 유효성분의 전달을 개선하기 위하여, 제약 조성물 또는 투여형의 pH를 조절할 수 있다. 유사하게, 전달을 개선하기 위하여 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 삼투압을 조절할 수 있다. 전달성을 개선하기 위해 1종 이상의 유효성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시키기 위하여 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여형에 첨가할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트가 제제를 위한 지질 부형제로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달-증진 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 얻어진 조성물의 성질을 더욱 조절하기 위하여 유효성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용할 수 있다.
4.5. 키트
전형적으로, 본 발명의 유효성분은 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로로 투여하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 내과의사에 의해 사용되는 경우, 환자에게 적절한 양의 유효성분을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 본 발명의 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 포접화합물의 투여형을 포함한다. 본 발명에 의해 포함된 키트는 추가의 활성 약제를 포함할 수 있다. 추가 활성 약제의 예는 본 명세서에 개시된 것(참조, 예를 들어, 상기 2.항)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 유효성분을 투여하기 위해 사용되는 장치를 추가로 포함한다. 이러한 장치의 예는 주사기, 점적 주머니(drip bag), 패치 및 흡입기를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 또한 하나 이상의 유효성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 이식을 위한 세포 또는 혈액 및 제약상 허용가능한 비히클을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유효성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 비경구 투여를 위해 적절한 무입자 무균 용액을 형성하기 위하여 유효성분이 용해될 수 있는 적절한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 비히클의 예는 주사용수 USP; 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은, 그러나 이에 국한되지 아니하는 수성 부형제; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 국한되지 아니하는 수-혼화성 부형제; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은, 그러나 이에 국한되지 아니하는 비-수성 부형제를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 실시태양은 하기의 비-제한적인 실시예를 통해 설명된다.
1. 약리학적 연구
인간 환자에서 본 발명의 PDE4 조절제의 임상적 평가를 뒷받침하기 위하여, 일련의 비-임상적 약리학적 연구를 수행하였다. 달리 언급이 없는 한, 연구 설계를 위한 국제적으로 인정된 지침 및 우수실험제도(Good Laboratory Practice,GLP) 의 요건에 따라 연구를 수행하였다.
탈리도마이드(thalidomide)와의 활성비교를 포함한, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약리학적 성질을 시험관내 연구에서 특징지었다. 연구는 각종 사이토카인의 생성에 대한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 효과를 시험하였다. 또한, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 안전성 약리시험을 개에서 수행하였으며, ECG 파라미터에 대한 화합물의 효과를 영장류에서 3회 반복-용량 독성 연구로 추가로 시험하였다.
2. 독성 연구
심장혈관 및 호흡 기능에 대한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 효과를 마취시킨 개에서 연구하였다. 2개 군의 비글(Beagle) 개 (2/성별/군)를 사용하였다. 하나의 군에는 단지 3회의 비히클 투여량만을 주었으며, 다른 군에는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 3회의 증가하는 투여량(400, 80O, 및 1,200 mg/kg/일)을 주었다. 모든 경우에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 또는 비히클의 투여량은 적어도 30 분 간격으로 나누어 경정맥을 통한 주입으로 연속적으로 투여하였다.
비히클 대조군과 비교해볼 때, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 의해 유도된 심장혈관 및 호흡 변화는 모든 투여량에서 최소이었다.
3. 사이토카인 생성의 조정
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 의한, 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후 TNF-α 생성의 억제를 시험관 내에서 연구하였다[참조:Muller 등, Bioorg. Aded. Chem, Lett. 9:1625-1630, 1999]. 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극 후 TNF-α 생성의 억제에 대하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 IC50을 측정하였다.
시험관내 연구에서 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약리학적 활성 프로파일은 유사하나, 탈리도마이드보다 5 내지 50 배 강력하다는 것이 제시되었다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약리학적 효과는 수용체-개시 영양성 신호 (예를 들어, IGF-I, VEGF, 시클로옥시게나제-2)에 대한 세포 반응의 억제제로서의 그의 작용 및 다른 활성으로부터 유도되었다. 그 결과, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 염증성 사이토카인의 발생을 억제하며, 부착분자 및 아폽토시스 억제 단백질(예를 들어, cFLIP, cIAP)을 하향 조절하고, 세포사멸-수용체 개시 프로그램된 세포사멸에 대한 민감도를 촉진하며, 혈관생성 반응을 억제한다.
상기 기재한 바와 같이, 예를 들어, 인간 PBMC로부터 LPS-유도된 TNF-α의 생성을 억제하는 능력에 대하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-1,3-디히드로-이 소인돌-2-일)-프로피온아미드를 시험하였다[참조:Muller 등 1996, J. Med Chem. 39:3238]. 정상적인 공여체로부터의 PBMC를 피콜 하이팩(Ficoll Hypaque, 제조원: Pharmacia, Piscataway, NJ, USA) 밀도 원심분리법에 의해 얻었다. 10% AB± 인간혈청 (제조원: Gemini Bio-products, Woodland, CA, USA), L-글루타민 2 mM , 페니실린 100 U/ml , 및 스트렙토마이신(제조원: Life Technologies) 100 μg/ml로 보충된 RPMI (제조원: Life Technologies, Grand Island, NY, USA)에서 세포를 배양하였다.
PBMC (2 x 105 세포)를 96-웰 평평한 바닥 코스타(Costar) 조직 배양 플레이트(제조원: Corning, NY, USA)에서 3회 반복하여 평판배양하였다. 화합물의 존재 또는 비존재하에 세포를 LPS (제조원: Sigma, St. Louis, MO, USA) 100 ng/ml로 자극하였다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 DMSO (제조원: Sigma) 중에 용해시키고, 사용하기 직전에 배양 배지에서 추가로 희석시켰다. 샘플 중 최종 DMSO 농도는 0.25 %이었다. 화합물을 세포에 LPS 자극하기 1시간 전에 가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 18 내지 20시간 동안 인큐베이션시킨 후, 상등액을 취합하여, 배양 배지로 희석하고, ELISA (제조원: Endogen, Boston, MA, USA)로 TNF-α 수준을 분석하였다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 TNF-α에 대한 IC50은 21 μM이었다.
염증성 질병의 진행 과정 중에, TNF-α 생성은 흔히 세균에 의해 유도된 LPS 에 의한 것보다 사이토카인 IL-Iβ에 의해 자극된다. 인간 PBMC로부터 IL-1β-유도 TNF-α 생성의 억제 능력에 대하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1 -옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를, LPS-유도 TNF-α 생성에 대하여 상기한 바와 같이 시험하였는데, 다만 이 시험에서는 PBMC를 공급원 백혈구 유닛(제조원: Sera-Tec Biologicals, North Brunswick, NJ, USA)으로부터 피콜-팩 플러스(Ficoll-Paque Plus, 제조원: Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ, USA) 상에서 원심분리법에 의해 분리하였으며, 상기 PBMC는 10% 열-불활성화된 우태혈청 (제조원: Hyclone), L-글루타민 2 mM, 페니실린 100 U/ml, 및 스트렙토마이신 100 mg/ml가 함유된 RPMI-1640 배지 (제조원: BioWhittaker, Walkersville, Maryland, USA) (완전형 배지) 중 96-웰 조직 배양 플레이트에 3 x 105 세포/웰로 평판 배양시켰으며, 최종 DMSO 농도 0.1 %에서 화합물 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 및 0 μM로 2회 전처리하고, 가습 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2 하에 1시간 동안, 그 다음 재조합 인간 IL-1β(제조원:Endogen) 50 ng/ml로 자극시키고 18시간 동안 인큐베이션시켰다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 TNF-α에 대한 IC50은 16 μM이었다.
4. PDE4 의 억제
PDE4 효소를 상기한 바와 같이 U937 인간 단핵세포로부터 겔 여과 크로마토그래피로 정제하였다[참조: Muller 등 1998, Bioorg. & Med Chem Lett 8:2669-2674]. 상기한 바와 같이, 포스포디에스테라제 반응을 트리스(Tris) HCl 50 mM , pH 7.5, MgCl2 5 mM , cAMP 1 μM, 10 nM [311)-cAMP 중 30℃에서 30 분 동안 수행하고, 가열하여 반응을 종료시키고, 뱀독 1 mg/ml로 처리하고, AG-IXS 이온 교환수지(제조사: BioRad)를 사용하여 분리하였다[참조: Muller 등 1998, Bioorg. & Med Chem Lett 8:2669-2674]. 반응에서 이용가능한 기질 15% 미만을 소비하였다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 PDE4에 대한 IC50은 15 μM이었다.
5. 임상 연구
본 발명의 PDE4 조절제로 CNS 손상/상해 환자를 치료하였다( 매일 약 1 내지 5,000 mg로 경구 투여). 예를 들어, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 단독으로 또는 프레드니솔론이나 덱사메타손과 병용하여 투여하였다. 상기 요법은 예후가 달리 좋지 않은 CNS 손상/상해 환자에서 효과적이었다.
상기한 본 발명의 실시태양은 단지 예시의 목적으로 기재된 것이며, 당업자는 단지 통상적인 실험을 사용하여 특정 화합물, 물질 및 방법의 수많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 균등물은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 여겨지며, 하기의 청구범위 내에 포함된다.

Claims (21)

  1. 중추신경계 손상의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상의 치료 또는 예방 방법.
  2. 중추신경계 손상의 관리가 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 손상의 관리 방법.
  3. 제1항에 있어서, 중추신경계 손상이 일차적 뇌손상, 이차적 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소 뇌손상, 미만성 축삭손상, 두부손상, 뇌진탕, 뇌진탕후증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하혈종, 표피혈종, 외상후간질, 만성 식물상태, 완전형 척수 손상, 불완전형 척수 손상, 급성 척수 손상, 아급성 척수 손상, 만성 척수 손상, 중심척수증후군, 브라운-세카르(Brown Sequard) 증후군, 전방척수증후군, 척수원추증후군, 말총증후군, 신경성 쇼크 또는 척수 쇼크인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 중추신경계 손상이 일차적 뇌손상, 이차적 뇌손상, 외상성 뇌손상, 국소 뇌손상, 미만성 축삭손상, 두부손상, 뇌진탕, 뇌진탕후증후군, 대뇌 타박상 및 열상, 경막하혈종, 표피혈종, 외상후간질, 만성 식물상태, 완전형 척수 손상, 불완전형 척수 손상, 급성 척수 손상, 아급성 척수 손상, 만성 척수 손상, 중심척수증후군, 브라운-세카르 증후군, 전방척수증후군, 척수원추증후군, 말총증후군, 신경성 쇼크 또는 척수 쇼크인 방법.
  5. 중추신경계 손상의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 치료적 또는 예방적 유효량 및 제2 활성 약제의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  6. 중추신경계 손상의 관리가 필요한 환자에게 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 예방적 유효량 및 제2 활성 약제의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 관리 방법.
  7. 제5항에 있어서, 제2 활성 약제가 항염증제, 스테로이드, cAMP 유사체, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역억제제 또는 면역조절제인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 제2 활성 약제가 항염증제, 스테로이드, cAMP 유사체, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제 핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역억제제 또는 면역조절제인 방법.
  9. 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PDE4 조절제의 입체이성질체가 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  10. 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PDE4 조절제가 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)프로피온아미드인 방법.
  11. 제10항에 있어서, PDE4 조절제가 거울상이성질체적으로 순수한 R 또는 S 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(l-옥소-l,3-디히드로-이소인돌-2-일)프로피온아미드인 방법.
  12. 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PDE4 조절제가 시클로프로판카르복실산 {2-[l-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-lH-이소인돌-4-일}-아미드인 방법.
  13. 제12항에 있어서, PDE4 조절제가 거울상이성질체적으로 순수한 R 또는 S 시클로프로판카르복실산 {2-[l-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소 -2,3-디히드로-lH-이소인돌-4-일}-아미드인 방법.
  14. 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PDE4 조절제가 하기 화학식(I)의 화합물인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007038339399-PCT00043
    상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이며;
    R5는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌이고;
    R7은 (i) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르 보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질, (iii) 나프틸, 및 (iv) 벤질옥시이고;
    R12는 -OH, 1 내지 12개 탄소 원자의 알콕시 또는
    Figure 112007038339399-PCT00044
    이고;
    R8은 수소 또는 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬이며;
    R9는 수소, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, -COR10 또는 -SO2R10 (여기서, R10은 수소, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬 또는 페닐임)이다.
  15. 제14항에 있어서, PDE4 조절제가 거울상이성질체적으로 순수한 화학식(I)의 화합물인 방법.
  16. 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PDE4 조절제가 하기 화학식(II)의 화합물인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007038339399-PCT00045
    상기 식에서, 각각의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나, R1 및 R2는 각각이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, o-나프탈렌 또는 시클로헥센-1,2-디일이고;
    R3은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 10개 탄소 원자의 알콕시, 1 내지 10개 탄소 원자의 알킬티오, 벤질옥시, 3 내지 6개 탄소 원자의 시클로알콕시, C4-C6 시클로알킬리덴메틸, C3-C10 알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이며;
    R4은 수소, 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R4'는 수소 또는 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬이고;
    R5는 -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S- 또는 -NHCO-이며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  17. 제16항에 있어서, PDE4 조절제가 거울상이성질체적으로 순수한 화학식(II)의 화합물인 방법.
  18. 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PDE4 조절제가 하기 화학식(III)의 화합물인 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112007038339399-PCT00046
    상기 식에서, *로 표시된 탄소 원자는 키랄 중심을 이루며;
    Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 -NR8R9이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 R1, R2, R3 및 R4 중 임의의 2개는 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 4개 탄소 원자의 알킬, 1 내지 4개 탄소 원자의 알콕시, 시아노, 또는 18개 이하의 탄소 원자의 시클로알콕시이고;
    R7은 히드록시, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R8 및 R9 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이거나, R8 및 R9은 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2- (여기서, X1는 -O-, -S- 또는 -NH-임)이고;
    R8' 및 R9'는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R8' 및 R9' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 -COR10' 또는 -SO2R10'이거나, 또는 R8' 및 R9'가 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X2CH2CH2- (여기서, X2는 -O-, -S- 또는 -NH-임)이다.
  19. 제18항에 있어서, PDE4 조절제가 거울상이성질체적으로 순수한 화학식(III)의 화합물인 방법.
  20. 중추신경계 손상이 있는 환자에서 제2 활성 약제의 투여와 관련된 부작용의 감소 또는 예방이 필요한 환자에게 제2 활성 약제 및 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 부작용을 감소 또는 예방하는 방법.
  21. 중추신경계 손상을 치료, 예방 또는 관리하는데 유효한 양의 PDE4 조절제, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 항염증제, 스테로이드, cAMP 유사체, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 흥분제, 아만타딘, 이뇨제, 바르비튜레이트, 면역억제제 또는 면역조절제인 제2 활성 약제를 포함하는 제약 조성물.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2009512711A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2654498A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-21 Avigen, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-.alpha.]pyridine compounds and their methods of use
EP2231640B1 (en) * 2008-01-24 2012-06-06 Merck Patent GmbH Beta-amino acid derivatives for treatment of diabetes
WO2012096859A2 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Celgene Corporation Oral dosage forms of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl]-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amide
US8865723B2 (en) 2012-10-25 2014-10-21 Tetra Discovery Partners Llc Selective PDE4 B inhibition and improvement in cognition in subjects with brain injury
WO2017030892A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 Reaction Biology Corp. Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof
JP2022518292A (ja) * 2019-01-23 2022-03-14 パス セラピューティクス，インク． ホスホジエステラーゼ４（ｐｄｅ４）阻害によるてんかんの治療方法

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US570302A (en) * 1896-10-27 Weighing-machine
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4215114A (en) * 1976-11-12 1980-07-29 The Upjohn Company Analgesic N-[2-(furyl-methylamino and 2-thienylmethylamino)cycloaliphatic]be
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
RU2139281C1 (ru) * 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5728845A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
KR100539030B1 (ko) * 1996-08-12 2005-12-27 셀진 코포레이션 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법
ES2196592T3 (es) * 1997-07-31 2003-12-16 Celgene Corp Acidos alcanohidroxamicos sustituidos y metodo para reducir el nivel de tnf-alfa.
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
TR200101501T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı.
SE9803710L (sv) * 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US20030087962A1 (en) * 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6177077B1 (en) * 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
CA2361806C (en) * 1999-03-18 2012-03-13 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20040038874A1 (en) * 2002-08-22 2004-02-26 Osemwota Omoigui Method of treatment of persistent pain

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