CZ43999A3 - Nová imunoterapeutická činidla a použití těchto činidel při redukci hladiny cytokinů - Google Patents

Nová imunoterapeutická činidla a použití těchto činidel při redukci hladiny cytokinů Download PDF

Info

Publication number
CZ43999A3
CZ43999A3 CZ99439A CZ43999A CZ43999A3 CZ 43999 A3 CZ43999 A3 CZ 43999A3 CZ 99439 A CZ99439 A CZ 99439A CZ 43999 A CZ43999 A CZ 43999A CZ 43999 A3 CZ43999 A3 CZ 43999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
methoxyphenyl
dimethoxyphenyl
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
CZ99439A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299810B6 (cs
Inventor
George W. Muller
Mary Shire
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ43999A3 publication Critical patent/CZ43999A3/cs
Publication of CZ299810B6 publication Critical patent/CZ299810B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/08—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C62/10—Saturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Nová imunoterapeutická činidla a použití těchto činidel při redukci hladiny cytokinů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu snižování hladiny cytokinů a jejich prekurzorů u savců a sloučenin a kompozic, které jsou k tomu použitelné. Vynález se obzvláště týká třídy sloučenin, které mediují působení fosfodiesterázy, obzvláště fosfodiesteráz PDE III a PDE IV a vytváření TNFa a NFkB.
Dosavadní stav techniky
Faktor nekrotizuj ící nádory alfa, (kachektin, TNFa) je cytokin, který je uvolňován primárně mononukleárními fagocyty v odezvě na imunostimulátory. Pokud je podáván zvířatům nebo člověku, TNFa může způsobit zánět, horečku, kardiovaskulární účinky, krvácení, koagulaci a akutní fázové odezvy podobné jako ty, které mohou být pozorovány v průběhu akutních infekcí a šokových stavů.
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropní transkripční aktivátor (Lenardo a kol., Cell 1 989, 58, 227-29), který se spoluúčastní při řadě nemocí a zánětlivých stavů. NFkB je považován za regulátor cytokinové hladiny zahrnující, aniž by tím byl omezen, regulaci TNFa a za aktivátor HIV transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad Sci. 1989, 86, 5974-78;
Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm.
1992, 189, 1709-1 5; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int.
1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol., 1 990, 1 71, 35-47; a Staal a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1 990, 87, 9943-47). Inhibice vazby NFkB tedy může regulovat transkripci cytokinového genu nebo genů a touto modulací a dalšími mechanismy být použitelný pro inhibici množství chorobných stavů. Hladiny TNFa a NFkB se navzájem ovlivňují v reciproční zpětnovazebně smyčce.
Mnoho buněčných funkcí je mediováno hladinou 3',5'cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Takové buněčné funkce mohou přispívat k zánětlivým stavům a onemocněním, zahrnujícím astma, zánět a další stavy (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 1 7(9), 199-807, 1 992). Bylo prokázáno, že zvýšení hladiny cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivaci a následné uvolňování zánětlivých mediátorů, v to počítaje TNFa a NFkB. Zvýšená hladina cAMP také vede k uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest. Primární buněčný mechanismus pro inaktivaci cAMP je rozklad cAMP třídou isoenzymů, označovaných jako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE), kterých je známo sedm. Bylo například zjištěno, že inhibice PDE typu IV je obzvláště účinná jak pro inhibici uvolňování zánětlivých mediátorů, tak i pro uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest.
Sloučeniny, které inhibují PDE IV, tedy vykazují žádoucí inhibici zánětů a uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest s minimem nežádoucích vedlejších účinků, jako jsou kardiovaskulární nebo protidestičkové účinky. Nyní je známo, že inhibice vytváření TNFa je následkem inhibice PDE IV. L.J. Lombardo, Current Pharmaceutical design, 1, 255-268 (1995).
Excesivní nebo neregulované vytváření TNFa se spoluúčastní u řady chorobných stavů. Tyto stavy zahrnují endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku (Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1 990)); kachexii (Dezube a kol., Lancet, 335 (8690), 662 (1 990)); a „Adult Respirátory Distress
Syndrome“ (ARDS), kde byly koncentrace TNFa převyšující 12000 pg/mililitr zjištěny v pulmonárních aspirátech ARDS pacientů (Millar a kol., Lancet 2 (8665), 71 2-7 1 4 (1 989)). Systemická infuze rekombinantního TNFa také vedla ke změnám, typicky pozorovaným u ARDS (Ferrai-Baliviera a kol., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)).
Zdá se také, že TNFa je účasten při chorobách kostní resorpce, v to počítaje arthritidu, kde bylo zjištěno, že pokud jsou aktivovány, leukocyty vytvářejí aktivitu, resorbující kosti a data naznačují, že TNFa přispívá k této aktivitě (Bertolini a kol., Nátuře 319, 5 1 6-5 1 8 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)).
Bylo zjištěno, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje vytváření kosti in vitro a in vivo stimulací vytváření osteoblastů a aktivací v kombinaci s inhibici osteoblastové funkce. I když TNFa může být účasten při mnoha onemocněních s kostní resorpci, v to počítaje arthritidu, nejprůkaznější vazba s onemocněním je vazba mezi produkcí TNFa nádorovými nebo hostitelskými tkáněmi a hyperkalcemií spojenou se zhoubným bujením (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), 53-1 0 (1 990)). V případě reakce štěpu a hostitele (Craft versus Host Reaction), byly zvýšené sérové hladiny TNFa spojovány s hlavními komplikacemi, které akutně následují po alogenní transplantaci kostní dřeni (Holler a kol., Blood, 75(4), 101 1-1016 (1990)).
Mozková malárie je smrtelný hyperakutní neurologický syndrom, spojený s vysokou hladinou TNFa v krvi a jedná se o nejzávažnější komplikaci, která se vyskytuje u pacientů s malárií. Hladina sérového TNFa koreluje přímo se závažností nemoci a s prognózou u pacientů s akutním atakem malárie (Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)).
Je známo, že makrofágově indukovaná angiogeneze je mediována prostřednictvím TNFa. Leibovich a kol., (Nátuře, 329, 630-632 (1 987)) prokázali, že TNFa indukuje in vivo vytváření kapilárních krevních cév v krysí rohovce a vede k vývinu kuřecích chorioalantoických membrán při velmi nízkých dávkách, což naznačuje, že TNFa je kandidát na látku indukující angiogenezi při zánětu, léčení zranění a růstu nádoru. Vytváření TNFa je také spojováno s rakovinovými stavy, obzvláště s indukovanými nádory (Ching a kol., Brit. J. Cancer, (1 955) 72, 339-343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1 985)).
Zdá se také, že TNFa hraje roli v oblasti chronických plicních zánětlivých onemocnění. Ukládání křemičitých částic vede k silikóze, nemoci při které dochází k progresivnímu respirační mu selhání, způsobenému fibrotickou reakcí. Protilátky proti TNFa plně blokují křemičitými látkami indukovanou plicní fibrózu u myši (Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247 (1990)). Vysoké hladiny vytváření TNFa (v séru a u izolovaných makrofágů) byly prokázány u fibrózy indukované křemičitými látkami a asbesty (Bissonnette a kol., Inflammation 13(3), 329-339 (1 989)). Bylo také zjištěno, že alveolární makrofágy pacientů s plicní sarkoidózou spontánně uvolňují velká množství TNFa ve srovnání s makrofágy normálních dárců (Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)).
TNFa se také zúčastňuje zánětlivých odezev, které následují po reperfuzi, nazývaných reperfuzní poškození a je hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě průtoku krve (Vedder a kol., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFa také mění vlastnosti endotelových buněk a má různé pro-koagulační aktivity, jako je vytváření vzrůstu tkáňových faktorů prokoagulační aktivity a potlačení dráhy C antikoagulačního proteinu stejně tak jako regulace exprese trombomodulinu směrem k nižším hodnotám (Sherry a kol., J. Cell. Biol. 107, 1269-1 277 (1 988)). TNFa má prozánětlivé aktivity, které spolu s jeho časnou produkcí (během počáteční fáze zánětlivé události) z něj vytvářejí pravděpodobného mediátora tkáňového poškození u několika důležitých poruch, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, infarkt myokardu, mrtvici a oběhový šok. Specifický význam může také mít TNFa indukovaná exprese adhezních molekul, jako jsou mezibuněčné adhezní molekuly (ICAM) nebo endotelové leukocytní adhezní molekuly (ELÁM) na endotelových buňkách (Munro a kol., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)).
Bylo prokázáno, že blokování TNFa monoklonální mi protilátkami proti TNFa má příznivý účinek u revmatické artritidy (Elliot a kol., Int. J. Pharmac. 1 995 17(2), 141145). Vysoké hladiny TNFa jsou asociovány s Crohnovou nemocí (von Dullemen a kol., Gastroenterology, 1995
109(1), 129-135) a bylo dosaženo příznivého klinického účinku léčením protilátkami proti TNFa, což potvrzuje význam TNFa u této nemoci.
Navíc je nyní známo, že TNFa je mocný aktivátor retrovirové replikace, v to počítaje aktivaci HIV-1. (Duh a kol., Proč. Nat. Acad Sci. 86, 5974-5978 (1 989); Poli a kol., Proč. Nat. Acad Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990); Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS povstává z infekce T lymfocytů virem lidské imunitní nedostatečnosti (Human Imunodeficiency Virus HIV). Byla identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, jmenovitě HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Jako důsledek infekce virem HIV je T-buňkami mediovaná imunita poškozena a infektovaná individua manifestují závažné oportunní infekce a/nebo neobvyklé neoplasmy. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Další viry, jako je HIV-1 a HIV-2, infikují T lymfocyty po aktivaci T buněk a taková exprese a/nebo replikace proteinu viru je mediována nebo udržována takovou aktivací T buněk. Jakmile je aktivovaný T lymfocyt infikován virem HIV, musí T lymfocyt setrvávat v aktivovaném stavu, aby dovolil expresi genu HIV a/nebo HIV replikaci. Cytokiny, specificky TNFa, jsou spoluúčastny při expresi HIV proteinu a/nebo virové replikaci mediované T-buňkami tím, že hrají roli při udržování aktivace T lymfocytů. Ovlivnění cytokinové aktivity, jako je například prevence nebo inhibice produkce cytokinu, jmenovitě TNFa, u individua infikovaného virem HIV tedy napomáhá omezovat udržování aktivace T lymfocytů způsobené HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou Kupfferovy a gliové buňky, se také podílí na udržování HIV infekce. Tyto buňky, podobně jako T buňky, jsou cílem virové replikace a úroveň virové replikace je závislá na aktivačním stavu těchto buněk (Rosenberg a kol., The Imunopatho gene sis of HIV Infection, Advances in Imunology, 57 (1 989)). Bylo ukázáno, že cytokiny, jako je TNFa, aktivují HIV replikaci monocytů a/nebo makrofágů (Poli a kol., Proč. Nati. Acad Sci., 87, 782-784 (1 990)), a proto prevence nebo inhibice vytváření nebo aktivity cytokinů napomáhá při omezování vývoje HIV, jak již bylo uvedeno výše u T buněk. Další studie identifikovaly TNFa jako společný faktor aktivace HIV in vitro a poskytly jasný mechanismus působení prostřednictvím jaderného regulačního proteinu, nalezeného v cytoplasmě buněk (Osborn a kol., PNAS 86, 2336-2340). Tento fakt naznačuje, že omezení syntézy TNFa může mít antivirální účinek u HIV infekcí redukcí transkripce a tím i produkce viru.
AIDS virální replikace latentního HIV v liniích T buněk a makrofágů může být indukována prostřednictvím TNFa (Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Molekulární mechanismus aktivity indukující virus je naznačován schopností TNFa aktivovat genový regulační protein (NFkB) nalezený v cytoplasmě buněk, který podporuje replikaci HIV vazbou k regulační genové sekvenci viru (LTR) (Osborn a kol., PNAS 86, 2336-2340 (1989)). Význam TNFa u kachexie asociované s AIDS je naznačován zvýšením sérového TNFa a vysokými hladinami spontánní produkce TNFa v periferních krevních monocytech pacientů (Wright a kol., J. Imunol. 141 ( 1 ), 99-1 04 (1 988)).
TNFa se také účastní dalších virových infekcí, jako je cytomegalovirus (CMV), chřipkový virus, adenovirus a viry typu herpes a to ze stejných důvodů, jaké byly uvedeny výše.
Považuje se za prokázané, že potlačení účinků TNFa může mít příznivý vliv na množství stavů a v minulosti byly proto k tomuto účelu používány steroidy jako je dexamethason a prednison, stejně tak jako polyklonální a monoklonální protilátky (Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/1 1 383). Stavy, u kterých je inhibiee TNFa žádoucí, zahrnují septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septické syndromy, postischemické reperfuzní poškození, malárii, mykobakteriální infekce, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fibrotické onemocnění, kachexii, odmítání štěpu, rakovinu, autoimunitní onemocnění, oportunní infekce při AIDS, revmatickou arthritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu a další artritické stavy, Crohnovu nemoc, vředový zánět tlustého střeva, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL u lepry, poškození ozářením, astma a hyperoxické alveolární poškození.
Potlačení působení NFkB v jádře je použitelné při léčení řady onemocnění, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, revmatickou artritidu, revmatickou spondylitidu, osteoartritidu, další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, onemocnění „štěp versus hostitel“, kachexii, Crohnova nemoc, vředový zánět tlustého střeva, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythematodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunní infekce při AIDS.
Podstata vynálezu
Detailní popis
Sloučeniny podle předloženého vynálezu ovlivňují hladiny fosfodiesteráz, TNFa a NFkB a způsob zahrnuje regulaci hladin fosfodiesterázy, TNFa a NFkB prostřednictvím podávání sloučenin obecného vzorce I:
ve kterém:
(a) X znamená -O- nebo -(C2H2„)-, kde n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a R1 znamená alkyl s jedním až 10 atomy uhlíku, monocykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, polycykloalkyl s až 10 atomy uhlíku nebo benzocyklický alkyl s až 10 atomy uhlíku, nebo (b) X znamená -CH= a R* znamená alkyliden s až 10 atomy uhlíku, monocykloalkyliden s až 10 atomy uhlíku nebo bicykloalkyliden s až 10 atomy uhlíku;
R znamená atom vodíku, skupinu nitro, kyano, trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyí, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkylidenmethyl, nižší alkoxy nebo atom halogenu;
R3 znamená (i) fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyí, karbamoyí substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino substituovaný alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, alkoxy s až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxy s až 10 atomy uhlíku, alkylidenmethyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethyl s až 10 atomy uhlíku, fenyl nebo methylendioxy;
(ii) pyridin, substituovaný pyridin, pyrrolidin, imidizol, naftalen nebo thiofen;
(iii) cykloalkyl s 4 - 10 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaný amino, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku, fenyl;
každý ze substituentů R4 a R5 sám o sobě znamená atom vodíku nebo R4 a R5 spolu představují vazbu uhlíkuhlík;
Y znamená -COZ, -C=N nebo nižší alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku;
Z znamená -OH, -NR6R6, -R7 nebo -OR7;
R6 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl; a
R7 znamená alkyl nebo benzyl.
Jednu výhodnou skupinu představují sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém
R1 znamená alkyl, monocykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, polycykloalkyl s až 10 atomy uhlíku nebo benzocyklický alkyl s až 10'atomy uhlíku;
X znamená -(CH2)„- nebo -0-, kde n = 0, 1, 2 nebo 3;
R znamená atom vodíku, skupinu nitro, kyano, trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy, atom halogenu; a
R , R , Y, Z, R6 a R7 mají stejný význam, jako bylo definováno výše.
Druhá výhodná skupina sloučenin je představována sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená (i) fenyl nebo naftalen, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl nebo karbamoyl substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino substituovaný alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkyl nebo cykloalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy nebo cykloalkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku; nebo (ii) cykloalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaný amino, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenyl.
Obzvláště výhodné nitrily jsou sloučeniny obecného vzorce II A:
IIA nebo IIB
ve kterém:
(a) X znamená -O- nebo -(C2H2n)-, kde n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a R1 znamená alkyl s až 10 atomy uhlíku, monocykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, polycykloalkyl s až 10 atomy uhlíku nebo benzocyklický alkyl s až 10 atomy uhlíku, nebo (b) X znamená -CH= a R1 znamená alkyliden s až 10 atomy uhlíku nebo monocykloalkyliden s až 10 atomy uhlíku;
R znamená atom vodíku, skupinu nitro, kyano, trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo atom halogenu; a R3 znamená (i) fenyl nebo naftyl, nesubstituo váný nebo substituovaný 1 nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl nebo karbamoyl substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino substituovaný alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxy nebo cykloalkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku; nebo (ii) cykloalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituo váný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaný amino, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenyl.
Mimořádně výhodné deriváty alkanových kyselin jsou sloučeniny obecného vzorce IIIA
ΙΙΙΑ nebo ΙΙΙΒ
ve kterém:
(a) X znamená -O- nebo -(Cifhn)-, kde n má hodnotu O, 1, 2 nebo 3 a R1 znamená alkyl s až 10 atomy uhlíku, monocykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, polycykloalkyl s až 10 atomy uhlíku nebo benzocyklický alkyl s až 10 atomy uhlíku, nebo (b) X znamená -CH= a R1 znamená alkyliden s až 10 atomy uhlíku nebo monocykloalkyliden s až 10 atomy uhlíku;
R2 znamená atom vodíku, skupinu nitro, kyano, trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo atom halogenu;
R3 znamená (i) fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl nebo karbamoyl substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino substituovaný alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkyl nebo cykloalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy nebo cykloalkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku; nebo (ii) cykloalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaný amino, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenyl; a
Z znamená -OH, -NR6R6, R7 nebo -OR7, kde R6 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl; a R7 znamená alkyl nebo benzyl.
Výraz alkyl, jak je zde používán, označuje jednovazný nasycený rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec.
Pokud není řečeno jinak, takové řetězce mohou obsahovat od 1 do 18 atomy uhlíku. Příklady takových alkyl skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terč.-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, oktadecyl a podobně. Pokud je kvalifikována jako „nižší“, alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Stejný uhlíkový obsah se týká nadřazeného výrazu ”alkan a odvozených výrazů, jako je alkoxy.
Výraz cykloalkyl, jak je zde používán, označuje jednovazný nasycený cyklický uhlovodíkový řetězec. Pokud není řečeno jinak, takové řetězce mohou obsahovat až 18 atomů uhlíku. Monocykloalkyl znamená skupinu, která má jedinou cyklickou skupinu. Polycykloalkyl označuje uhlovodíkový systém obsahující dva nebo více kruhových systémů se dvěma nebo více společnými atomy uhlíku. Benzocykloalkyl znamená monocykloalkylo vou skupinu, kondenzovanou k benzenovému kruhu. Příklady monocykloalkylových skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklotridecyl, cyklotetradecyl, cyklopentadecyl, cyklohexadecyl, cykloheptadecyl a cyklooktadecyl. Příklady polycykloalkylů zahrnují bicyklo[2.2.1 jheptyl, bicyklo [3.2.1 ] oktyl a bicyklo[2.2.2]oktyl. Typickými benzocykloalkyly jsou tetrahydronaftyl, indanyl a 1,2-benzocykloheptanyl.
Sloučeniny mohou být získány způsoby, které jsou obecně známy pro přípravu diarylových alkenů. Například vhodně substituovaný bis(aryl)keton může reagovat s dialkylkyanomethylfosfonátem, čímž se získá odpovídající bis-aryl akrylonitril. Ten může být hydrolyzován na odpovídající karboxylovou kyselinu, její estery a amidy způsoby, které jsou samy o sobě známé. Alternativně může substituovaný bis(aryl)keton být zpracován alkylové di substituovaným fosfonoacetátem nebo disubstituovaným karbamoylmethylfosfonátem a hexamethyldisilazidem lithným, čímž se vytvoří ester respektive amid přímo. Substituovaný bi s(aryl)keton může být alternativně zpracován vhodným tri fenyl fosforitanem.
(alkoxy)2PO—-CH2Y or (fenyl)3P—CH2Y
Bis(aryl)ketony je také možno získat způsoby, které jsou samy o sobě známé, jako je například Friedel-Craftso va acylace kyselými chloridy v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Representativní příklady těchto sloučenin zahrnují
3,3-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril,
3,3 -bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl) akrylonitril, methyl-3,3-bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-propenoát, methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropenoát,
3-(3-propoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril,
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril,
3.3- bis-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)akrylonitril, methyl-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3fenylpropenoát,
3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril,
3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropen, l-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-l-fenylpropan,
3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanonitril, methyl-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3fenylpropanoát,
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanonitril, methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanoát,
3.3- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)propanonitril,
3.3- bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanonitril,
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril,
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-naftylpropanonitril,
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylpropanonitril a
3- (3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)propanonitril.
Další skupina výhodných sloučenin zahrnuje
4.4- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)-but-3-en-2-on;
4- (3,4-dimethoxyfeny 1)-4-(3 - ethoxy-4-methoxyfenyl)but-3 en-2-on;
4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-fenylbut-3-en-2-on;
4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-cyklopentoxy-4methoxyfenyl)but-3-en-2-on;
4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-indan2-yloxy-4methoxyfenyl)but-3-en-2-on;
4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)but-3-en-2-on;
4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on;
4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)but-3-en-2on;
4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on;
methyl-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4pyridyl)prop-2-enoát;
methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2enoát;
methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propanoát;
4-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1)-4-(2-fůry l)but-3- en-2-on;
3-(3-ethoxy-4-metoxyfenyl)-3-(2-furyl)prop-2-enonitril;
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-enonitril;
3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propanonitril;
3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2enonitril;
3- (3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4pyridyl)propanonitril;
4- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-(4-methoxy-3-prop-lenylfenyl)but-3-en-2-on;
4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(4-methoxy-3-prop-lenylfenyl)but-3-en-2-on;
4,4-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)butan-2-on;
4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)butan-2 on;
4-(3,4-dimethoxyfeny l)-4-(3-(cyklopen ty lidenmethyl)-4methoxyfenyl)butan-2-on;
4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(4-methoxy-3-prop-lenylfenyl)butan-2-on;
4,4-bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)but-3-en-2-on;
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4methoxyfenyl)prop-2-enonitril;
3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-prop2- enonitril;
l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)pentan3- on;
l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)pent-len-3-on;
l,l-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)pentan-3-on;
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4methoxyfenyl)prop-2-enonitril;
3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanonitril;
3.3- bis-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4methoxyfenyl)propanonitril;
3.3- bis-(3 - (cyklopentyl i denmethyl)-4-methoxy feny l)pr op-2enonitril;
-(3,4-dimethoxyfenyl)-3 -(3 -(cyklopentyl i denmethyl)-4methoxyfenyl)prop-2-enamid;
3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl-3fenyl)própanamid;
3.3- bis-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4methoxyfenyl)propanamid;
3.3- bis-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)prop-2enamid;
3- (3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-prop-2enamid;
3.3- bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)prop-2-enamid;
3.3- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)prop-2-enamid;
3.3- bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanamid;
3.3- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid;
4- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-(4-methoxy-3-exonorbornyloxyfenyl)but-3-en-2-on;
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxy-3-exonorbornyloxyfenyl)prop-2-enonitril;
3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)prop-2enonitril;
3-(4-aminofenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-prop-2-enonitril; a
3-(4-aminofenyl)-3-(3-ethoxy-4-dimethoxyfenyl)prop-2enonitri 1.
Tyto sloučeniny mohou mít jedno nebo více center chirality a proto mohu existovat jako optické isomery. Jak racemáty těchto isomerů, tak i individuální isomery samy o sobě, stejně tak jako diastereoisomery, pokud sloučenina obsahuje dvě nebo více chirálních center, spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Racemáty mohou být používány jako takové nebo mohou být separovány na jejich individuální isomery mechanicky, jako například chromatografií s použitím chirálního absorbentu. Alternativně mohou být individuální isomery připraveny v chirální formě nebo separovány chemicky ze směsi vytvářením solí s chirální kyselinou, jako jsou individuální enantiomery kyseliny 10kafrsulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny alfa-bromkafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny malonové, kyseliny pyrrolidon-5karboxylé a podobně a následným uvolněním jedné nebo obou rozdělených bází, popřípadě s opakováním tohoto způsobu, takže se získá jeden nebo oba isomery v zásadě prosté druhého z nich; to jest ve formě, která má optickou čistotu větší než 95%. Kromě toho sloučeniny, ve kterých R4 a R5 spolu představují vazbu uhlík-uhlík, mohou existovat jako cis (Z) a trans (E) isomery.
Sloučeniny mohou být používány za dohledu kvalifikovaných odborníků pro inhibicí nežádoucích účinků TNFa, NFkB a fosfodiesterázy. Sloučeniny mohou být podávány orálně, rektálně nebo parenterálně, samy nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly, které zahrnují antibiotika, steroidy, atd., savci, který má potřebu takového ošetření. Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované lisované farmaceutické formy. Pro parenterální podávání mohou být použity isotonické fyziologické roztoky obsahující 20-100 miligramů/mililitr a cesty podávání zahrnují intramuskulární, intratekální, intravenózní a intraarteriální podávání. Rektální podávání může být prováděno pomocí čípků, vytvořených z obvyklých nosičů, jako je kakaové máslo.
Dávkový režim musí být titrován v závislosti na konkrétní indikaci, věku, hmotnosti a obecném fyzickém stavu pacienta a požadované odezvě, ale obecně je dávka v rozmezí od asi 1 do asi 1000 miligramů/den podle potřeby jako jediná nebo vícenásobná denní dávka. Obecně může být počáteční léčebný režim kopírován podle režimu, který je znám jako účinný pro ovlivnění TNFa aktivity u jiných chorobných stavů mediovaných TNFa sloučeninami podle předloženého vynálezu. Ošetřovaná individua musí být pravidelně kontrolována na počty T buněk a poměr T4/T8 a/nebo míry viremie, jako jsou hladiny reverzní transkriptázy nebo virálních proteinů a/nebo na vývoj problémů spojených s cytokiny mediovaných onemocnění jako je kachexie nebo svalová degenerace. Jestliže není po normálním dávkovém režimu pozorován pokrok, bude množství činidla, ovlivňujícího cytokinovou aktivitu zvýšeno, například o padesát procent týdně.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány topicky při léčbě nebo profylaxi topických chorobných stavů, mediovaných nebo exacerbováných excesivní produkcí TNFa, jako jsou virové infekce, například infekce způsobené viry herpes nebo virová konjunktivitida, psoriáza, další kožní poruchy a onemocnění atd.
Sloučeniny také mohou být používány ve veterinární léčbě savců jiných než je člověk, kteří mají potřebu inhibice produkce TNFa. TNFa mediovaná onemocnění pro ošetření, léčbu a profylaxi u zvířat zahrnují chorobné stavy uvedené výše, ale obzvláště virální infekce. Příklady zahrnují virus kočičí imunitní nedostatečnosti, virus koňské infekční anémie, kozí artritidu, visna virus a maedi virus stejně tak jako další lentiviry.
Inhibice PDE III, PDE IV, TNFa a NFkB sloučeninami podle vynálezu může být výhodně testována použitím způsobů dobře známých odborníkům, například enzymovým imunotestem, radioimunotestem, imunoelektroforézou, afinitním označováním atd., za kterých lze uvést následující typické způsoby.
ELISA (Enzyme-linked Imunosorbent Assay) pro TNFa
Izolace PBMC: PBMC od normálních dárců byly získány densitní centrifugací Ficoll-Hypaque. Buňky byly kultivovány v RPMI s přídavkem 10% AB+ séra, 2mM Lglutaminu, 100 U/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu.
Suspense PBMC: Sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (Sigma Chemical), další ředění bylo prováděno v RPMI s dodatečnými látkami. Konečná dimethylsulfoxidová koncentrace v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučenin v PBMC suspensích byla 0,25 % hmot. Sloučeniny byly testovány se semilogaritmickým ředěním, začínajícím na 50 mg/ml. Sloučeniny byly přidávány do PBMC (106 buněk/ml) v 96 jamkových destičkách jednu hodinu před přidáváním LPS.
Stimulace buněk: PBMC (106 buněk/ml) v přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučenin byly stimulovány působením 1 mg/ml LPS ze Scilmonella minnesota R59 5 (List Biological Labs, Campbell, CA). Buňky byly potom inkubovány při teplotě 37 °C po dobu 18-20 hodin. Poté byly odebrány supernatanty, které byly testovány na hladinu TNFa nebo uchovávány při teplotě -70 °C (po nejvýše 4 dny) před testy.
Určení TNFa: Koncentrace TNFa v supernatantu byla určována ELISA soupravou pro lidský TNFa (ENDOGEN, Boston, MA) postupujíce podle instrukcí výrobce.
Fosfodiesteráza může být určena v konvenčních modelech, například použitím způsobu, který popsali Hill a Mitchell. U937 buňky lidské promonocytické buněčné linie byly pěstovány na hustotu lxlO6 buněk/ml a izolovány centrifugací. Buněčný pelet lxlO9 buněk byl promýván ve fosforečnanem pufrovaném fyziologickém roztoku a potom zmrazen na teplotu -70 °C pro další čištění nebo okamžitě lyžován ve studeném homogenizačním pufru (20mM TrisHCl, pH 7,1, 3 mM 2-merkaptoethanolu, 1 mM chloridu hořečnatého, 0,1 mM ethylen-glycol-bis-(P-aminoethyl ether)-N,N,N',N'-tetraoctové kyseliny (EGTA), 1 μΜ fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF) a 1 μg/ml leupeptinu). Buňky byly homogenizo vány 20 rázy v Dounceově homogenizátoru a supernatant obsahující cytosolickou frakci byl získán centrifugách Supernatant byl potom vložen do kolony Sephakryl S-200 ekvilibr ováné homogenizačním pufrem. Fosfodiesteráza byla vymývána homogenizačním pufrem s průtokem přibližně 0,5 ml/minut a frakce byly analyzovány na fosfodiesterázovou aktivitu -/+ rolipram. Frakce obsahující fosfodiesterázovou aktivitu (rolipram senzitivní) byly odebírány pro další použití.
Fosfodiesterázová analýza byla prováděna způsobem, založeným na proceduře, kterou popsali Hill a Mitchell. Analýza byla prováděna ve celkovém objemu 100 μί, obsahujícím různé koncentrace testovaných sloučenin, 50mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM chlorid hořečnatý a 1 μΜ cAMP, ze kterého 1% byl 3H cAMP. Reakční směsi byly inkubovány při teplotě 30 °C po dobu 30 minut a reakce byla ukončena varem po dobu 2 minut. Množství extraktu, obsahujícího fosfodiesterázu IV, použitého v těchto experimentech bylo předem určeno tak, aby reakce byly v lineárním rozsahu a spotřebovaly méně než 15% celkového substrátu. Po ukončení reakce byly vzorky ochlazeny na teplotu 4 °C a potom zpracovány 10 μί 10 mg/ml hadího jedu po dobu 15 minut při teplotě 30 °C. Nepoužitý substrát byl potom odstraněn přidáním 200 μί kvartérní iontoměničové pryskyřice pro amoniové ionty (AG1-X8, BioRad) po dobu 15 minut. Vzorky byly potom odstřeďovány při 3000 otáčkách za minutu po dobu 5 minut a 50 μΐ vodné fáze bylo odebráno pro počítání. Každý bod dat byl určován dvakrát a aktivita byla vyjádřena v procentech vzhledem ke kontrolnímu vzorku. Potom byla určena hodnota IC50 sloučenin z křivky odezvy na dávce jako minimum ze tří nezávislých experimentů.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k dalšímu popisu typických provedení vynálezu, ale nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu vynálezu, který je definován výhradně přiloženými patentovými nároky.
Příklad 1
3,3-bis-(3,4-Diimethoxyfenyl)akrylonitril
A. 3,4,3’,4,’-Tetramethoxybenzofenon
Do míchaného roztoku veratolu, chlazeného ledovou lázní, (2,07 g, 15,0 mmolů) v 30 ml methylenchloridu pod dusíkovou atmosférou byl přidán chlorid hlinitý (2,2 0 g,
16,5 mmolů). Došlo k mírné exotermii. Do reakční směsi byl potom přidán 3,4-dimethoxybenzoylchlorid (3,01 g, 15,0 mmolů) a 20 ml methylenchloridu. Reakční směs byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a potom byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3,5 hodin a potom ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs byla potom vlita do 50 ml ledové vody a míchána po dobu 15 minut. Tato směs byla extrahována methylenchloridem (2 x 25 ml). Sloučené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt ve formě snědé pevné látky. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 4/96 ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 2,97 g (66%) produktu ve formě bílého prášku:
*H NMR (CDC13) δ 7,4 (m, 4H), 6,91 (m, 2H), 3,97 (s, 6H),
3,95 (s, 6H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 1 94,4, 1 52,5, 148,8, 1 30,7, 1 24,7, 1 12,2, 1 09,7, 56,0.
Elementární analýza pro C17H18O5.
Teorie: C, 67,54; H, 6,00.
Nalezeno: C, 67,42; H, 6,03.
B. 3,3-bis-(3',4'-Dimethoxyfenyl)akrylonitril
Do míchané suspense hydridu sodného, chlazené ledovou lázní, (5,0 mmolů) v 20 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách pomocí stříkačky přidáno 0,8 ml diethylkyanomethylfosfonátu. Směs byl ponechán zahřát se na teplotu okolí a potom byl přidán 3,4,3',4,'tetramethoxybenzofenon (1,51 g, 5,00 mmolů) a 10 ml tetrahydrofuranu. Směs byla míchána po dobu 5 dní a potom reakce byla zastavena 100 ml H2O. Reakční směs byla potom extrahována methylenchloridem (50 ml a 25 ml). Sloučené extrakty byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány, čímž se získal surový produkt ve formě oleje. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, čímž se získal produkt ve formě bílého vosku:
*H NMR (CDC13) δ 7,95 (br m, 6H), 5,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); l3C NMR (DMSO-d6) δ 1 62,4, 1 5 1,0, 1 50,5, 148,8, 148,5, 1 3 1,8, 1 29,5, 123,2, 122,2, 1 1 8,6, 1 1 2,7, 1 1 1,4, 1 1 0,7,
1 0,7, 91,9, 56,0, 55,9, 55,9.
Příklad 2 cis a trans 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)akrylonitril
A. 3,4-Dimethoxy-3-ethoxy-4-methoxybenzofenon
Do míchané suspense kyseliny 3-ethoxy-4-methoxybenzoové (0,98 g, 5,0 mmolů) v 20 ml methylenchloridu, chlazené ledovou lázní, byl přidán oxalylchlorid (0,44 ml, 5,0 mmolů) a 2 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu (dimethylformamid). Výsledná žlutá směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 35 minut a po této době se vytvořil roztok. Roztok byl chlazen v ledové lázni a byl přidán veratrol (0,64 ml, 5,0 mmolů), následovaný chloridem hlinitým (0,73 g, 5,5 mmolů). Ledová lázeň byl odstraněna a směs byla míchán při teplotě okolí. Reakce byla monitorována pomocí HPLC (Waters Nova-PaMC,8 kolona 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minutu, 35/65 akrylonitril/0,1 % vodná kyselina fosforečná a po 37 hodinách byla reakce ukončena. Reakční směs byla vlita na 30 ml ledu, míchána po dobu 30 minut a byla potom extrahována methylenchloridem (3 x 20 ml). Methylenchlorido vé extrakty byly promývány postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml), vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml). Organická vrstva byla potom sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku, čímž se získalo 1,05 g hnědé pevné látky. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 5% ethylacetát/methylenchlorid) a výsledný produkt byl potom sušen za sníženého tlaku (60 °C, < 1 mm Hg), čímž se získalo 0,8 g (51%) produktu:
Teplota tán i 122-124,5 ° C;
'H NMR (CDC13) δ 7,48-7,34 (m, 4H),6,98-6,86 (m, 2H),
4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H),1,49 (t, J = 7 Hz, 3H);
l3C NMR (CDCI3) δ 1 94,4, 1 52,8, 1 52,5, 148,8, 148,0,
30,7, 1 30,6, 124,6, 1 24,5, 1 1 3,5, 1 12,2, 1 09,9, 1 09,7, 64,3,
55,9, 55,9, 14,6;
HPLC (Waters Nova-PaMC,8 kolona, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minut, 35/65 akrylonitril/0,1 % vodná kyselina fosforečná 8 minut, 99%);
Elementární analýza pro C18H20O5·
Teorie: C, 68,34; H, 6,37.
Nalezeno: C, 68,56; H, 6,51.
B. cis a trans 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)akrylonitril
Do míchaného roztoku diethylkyanomethylfosfonátu (0,9 ml,
5,5 mmolů) v 15 ml tetrahydrofuranu, chlazeného ledovou lázní, byl přidán 1,3 M roztok hexamethyldisilazidu lithného (4,2 ml, 5,5 mmolů) v tetrahydrofuranu. Roztok byl ponechán zahřát se na teplotu okolí a byl míchán po dobu 30 minut a potom byla přidána suspense 3,4-dimethoxy-3ethoxy-4-methoxybenzofenonu (1,58 g, 5,00 mmolů) v 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchán při teplotě okolí po dobu 21 hodin a reakce byla potom zastavena I 00 ml vody. Výsledná směs byla extrahována methylenchloridem (2 x 50 ml). Sloučené extrakty byly promývány vodou, sušeny nad síranem hořeČnatým a koncentrovány za sníženého tlaku, Čímž se získal surový produkt ve formě oranžového oleje. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 3% ethylacetát/methylenchlorid) a potom rekrystalizován ze směsi hexan/ethyl. Výsledný produkt byl potom sušen za sníženého tlaku (40 °C, < 1 mm Hg), čímž se získalo 0,6 g (35 %) bílé pevné látky:
Teplota tání 103-106 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,10-6,75 (m, 6H), 5,55 (s, 1H), 4,173,76 (m, I 1 H), 1,54-1,36 (m, 3H);
13C NMR (CDC13) δ 162,5, 1 5 1,0, 1 50,8, 1 50,5, 148,8,
48,6, 148,1, 147,8, 1 3 1,9, 13 1,7, 129.6, 129,5, 123,2,
123,1, 122,1, 122,0, 1 18,6, 1 14,2, 1 12,9, 1 12,8, 1 1 1,4,
10,9, 1 10,9, 1 10,7, 1 10,7, 91,8, 64,5, 56,0, 5.5,9, 14,6; HPLC (Waters Nova-PakC,8 kolona, 3,9 x 150 mm, 4 mikrony, 1 ml/minut, 45/55 akrylonitril/0,1 % vodná kyselina fosforečná Ί minut, 100%);
Elementární analýza pro C20H21NO4. Teorie: C, 70,78; H, 6,24; N, 4,13. Nalezeno: C, 70,62; H, 6,2 1; N, 4,07.
Příklad 3
3-(3,4-DimethoxyfenyI)-3-fenylacetate
A. 3,4-Dimethoxybenzofenon
3,4-Dimethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (2 ml, 15 mmolů), chlorid hlinitý (2,2 g, 16,5 mmolů) a benzoylchlorid (1,8 ml, 15,5 mmolů). Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 3% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 3,44 g (93%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 99-1 00 °C;
’H NMR (CDCI3) δ 7,82-7,30 (m, 7H), 6,95-6,85 (m, 1H),
3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
’3C NMR (CDCI3) δ 195,5, 1 53,0, 149,0, 138,2, 1 3 1,8,
130,2, 129,6, 128,1, 125,4, 1 12,1, 109,7, 56,0, 56,0; Elementární analýza pro C15H14O3.
Teorie: C, 74,36; H, 5,82.
Nalezeno: C, 74,21; H, 6,01.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-fenylacetát (isomery E a Z)
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-fenylacetát byl připraven podobně jako 3,3-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4dimethoxybenzofenon (4,8 g, 20 mmolů), trimethylfosfonoacetát (4,1 g, 22 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (22 ml, 22 mmolů, 1M), reakční doba činila 138 hodin při teplotě zpětného toku. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel. 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo
14,39 g (73%) směsi E a Z isomerů ve formě oleje. Isomery byly separovány dodatečným čištěním (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získal čisté vzorky každého z isomerů.
I s o m e r 1:
’H NMR (CDC13) δ 7,40-7,36 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 2H),
6,88 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (s, 3H);
13C NMR (CDCb) δ 166.5, 1 56,9, 1 50,4, 148,7, 1 38,9, 1 33,4, 1 29,1, 1 28,1, 128,0, 127,8, 1 22,1, 1 14,9, 1 10,8, 1 10,6, 55,9, 55,8, 5 1,1;
Elementární analýza pro C18H18O4.
Teorie: C, 72,47; H, 6,08.
Nalezeno: C, 72,08; H, 6,11.
Isomer 2:
*H NMR (CDCI3) δ 7,35-7,32 (m, 5H), 6,90-6,83 (m, 2H),
6,73 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 3H);
,3C NMR (CDClj) δ 166,6, 1 56,7, 149,2, 148,3, 141,2, 1 3 1,1, 1 29,4, 1 28,5, 128,3, 122,4, 1 1 6,4, 1 12,7, 1 10,4, 55,8,
55,7, 51,2;
Elementární analýza pro C18H18O4.
Teorie: C, 72,47; H, 6,08.
Nalezeno: C, 72,28; H, 5,94.
Příklad 4
3-Fenyl-3-(3'-ethoxy-4-methoxyfenyl)akrylamid (isomery E a Z)
Akrylamid byl připraven podobně jako 3,3-bis-(3,4dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3-ethoxy-4methoxybenzofenon (0,3 g, 1,2 mmolů), diethylkarbamoylmethylfosfonát (0,25 g, 1,3 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (1 ml, 1,3 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 54 hodin při teplotě zpětného toku. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 45% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,06 g (17%) směsi E a Z isomerů ve formě oleje:
*H NMR (CDCI3) δ 7,54-7,19 (m, 10H), 7,00-6,65 (m, 6H),
6,34 (s, 2H), 5,54 (s, IH), 5,55 (s, IH), 5,24 (s, IH), 5,04 (s, IH), 4,16 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,60-1,33 (m, 6H);
13C NMR (CDCb) δ 168,7,
148,4, 148,0, 140,7, 138,2,
128,8, 128,3, 128,0, 121,9,
168,6,
133,0,
121,6,
150,8,
130,2,
120,0,
1 1,4, 1 10,8, 64,4, 64,3, 55,9, 14,6; Elementární analýza pro Ci8Hi9NO3.0,35H2O. Teorie: C, 71,19; H, 6,54; N, 4,61.
Nalezeno: C, 71,19; H, 6,68; N, 4,45.
Příklad 5 l-(3,4-Dimethoxyfenyl)-l-fenyIprop-l-en (isomery E a Z)
1-(3,4-Dimethoxyfeny I)-1-fenylprop-1-en byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-dimethoxybenzofenon (3 g, 12,4 mmolů), (ethyl)trifenylfosfoniumbromid (5,1 g, 13,6 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (13,6 ml, 13,6 mmolů, 1M), reakční doba činila 4 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% hexan/methylenchlorid), čímž se získalo 1,3 g (41%) směsi E a Z isomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 72-73 °C;
'H NMR (CDC13) δ 7,40-6,80 (m, 16H), 6,16-6,08 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 12H), 1,97-1,73 (m, 6H);
13C NMR (CDCI3) δ 148,6, 148,5, 148,1, 147,8, 142,9,
142,3, 142,0, 140,0, 136,0, 1 32,5, 129,9, 128,0, 128,0,
127,1, 126,7, 126,6, 123,8, 122,6, 122,5. 1 19,8, 1 1 3,6,
1 0,8, 1 10,7, 1 1 0,4, 55,8, 55,8, 55,7, 1 5,7, 1 5,5:
Elementární analýza pro C17H18O2.
Teorie: C, 80,28; H, 7,13
- 38 Nalezeno: C, 79,94; H, 7,12.
Příklad 6 l-(3,4-Dimethoxyfenyl)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)prop1-en (isomery E a Z) l-(3,4-Dimethoxyfenyl)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)prop-len byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3,4dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-dimethoxy-3 ethoxy-4'-methoxybenzofenon (1. 6 g, 5 mmolů), (ethyl)trifenylfosfoniumbromid (2,04 g, 5,5 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (4,2 ml, 5,5 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% hexan/methylenchlorid), čímž se získalo 0,8 g (49%) směsi E a Z isomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 65,5-68 °C;
*H NMR (CDC13) δ 6,95-6,65 (m, 12 H), 6,14-6,00 (m, 2H), 4,11-3,78 (m, 22H), 1,86 1,74 (m, 6H), 1,50-1,36 (m, 6H);
13C NMR (CDCI3) δ 148,5, 148,4, 148,1, 147,7, 141,8,
141.7, 1 36,1, 136,0, 132,6, 1 32,5, 122,5, 122,3, 1 19,7, 1 14,7, 1 1 3,1, 1 1 1,9, 1 1 1,0, 1 10,7, 1 10,4, 55,9, 55,8, 55,8,
55.7, 15,7, 14,7;
Elementární analýza pro C20H24O4.
Teorie: C, 73,15; H, 7,37.
Nalezeno: C, 73,33; H, 7,39.
Příklad 7
1-(3,4-Dimethoxyfenyl)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)but-len (isomery E a Z) l-(3,4-Dimethoxyfenyl)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)but-len byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3,4dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-dimethoxy-3 ethoxy-4'-methoxybenzofenon (1 g, 3,2 mmolů), propyltrifenylfosfoniumbromid (1,34 g, 3,5 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (2,7 ml, 3,5 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 2,5 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna chromatografií (silikagel, methylenchlorid), následovanou Kugelrohrovou destilací, čímž se získalo 0,77 g (71%) směsi E a Z isomerů ve formě oleje:
*H NMR (CDC13) δ 6,92-6.65 (m, 12H), 6,02-5,89 (m, 2H), 4,12-3,96 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,22-2,04 (m, 4H),
1,51-1,38 (m, 6H), 1,14-0,98 (m, 6H);
13C NMR (CDC13) δ 148,5, 148,1, 147,8, 147,7, 140,4,
140,4, 1 36,0, 1 35,9, 1 33,0, 1 32,9, 130,1, 1 30,0, 122,2,
19,8, 1 14,6, 1 13,1, 1 12,0, 1 1 1,0, 1 10,7, 1 10,4, 64,3, 64,2,
55,9, 23,2, 14,8, 14,7;
Elementární analýza pro C21H26O4.
Teorie: C, 73,66; H, 7,65.
Nalezeno: C, 73,32; H, 7,26.
Příklad 8
3-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakryIonitril (isomery E a Z)
3-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril byl připraven podobně jako 3,3-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3-ethoxy-4-methoxybenzofenon (1,3 g, 5 mmolů), diethylkyanomethylfosfonát (0,9 ml, 5,5 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (4,2 ml, 5,5 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, methylenchlorid), čímž se získalo 1,35 g (96%) směsi E a Z isomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 74-77 °C;
*H NMR (CDCla) δ 7,50-7,24 (m, 10H), 7,07-6,75 (m, 6H),
5,67 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,15-3,95 (m, 4H), 3,92 (s, 3H),
3,89 (s, 3H), 1,50-1,36 (m, 6H);
13C NMR (CDCla) δ 1 62,8, 1 62,7, 15 1,4, 1 50,9, 148,1,
147,1, 147,9, 1 39,3, 137,1, 13 1,3, 1 30,2, 129,9, 129,5,
129,3, 128,6, 128,5, 128,4, 123,1, 122,0, 1 1 8,3, 1 1 8,2,
13,9, 1 12,5, 1 10,9, 93,3, 92,9, 64,4, 55,9, 55,9, 14,6;
Elementární analýza pro C18H17NO2. Teorie: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01. Nalezeno: C, 77,14; H, 6,06; N, 4,75.
Příklad 9
3-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropionitril
Do roztoku 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril (0,9 g, 3,2 mmolů) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (20 ml/ 30 ml) bylo přidáno 0,5 g katalyzátoru, tvořeného 10 % paládiem na uhlí, po částech. Směs byla hydrogenována v Parr-Shaker přístroji při tlaku 55-60 psi vodíku po dobu 12 dní. Reakční směs byl filtrován přes celit a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 4% hexan/methylenchlorid), čímž se získalo 0,15 g (15%) produktu ve formě oleje:
’H NMR (CDC13) δ 7,40-7,16 (m, 5H); 6,88-6,78 (m, 3H),
4,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H);
13C NMR (CDCb) δ 148,7, 148,5, 141,5, 1 33,7, 128,8,
27,4, 1 27,3, 1 1 9,5, 1 1 8,5, 1 1 2,7, 1 1 1,6, 64,4, 55,9, 46,7,
24,5, 14,7;
Elementární analýza pro C18H17NO2.
Teorie: C, 76,84; H, 6,81; N, 4,98.
Nalezeno: C, 76,53; H, 6,92; N, 4,95.
Příklad 10
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3',5'-dimethoxyfenyl)akrylonitril (isomery E a Z)
A. 3,4,3',5'-Tetramethoxybenzofenon
3,4,3',5'-Tetramethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)pyridin, používajíce butyllithium (9 ml, 22 mmolů, 2,5M), 4-bromveratrol (2,9 ml, 20 mmolů) a 3,5-dimethoxybenzonitril (3,75 g, 23 mmolů). Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid), čímž se získalo
1,54 g (26%) produktu:
Teplota tání 107-110 °C;
'H NMR (CDC13) δ 7,53-7,39 (m, 2H), 6,95-6,84 (m, 3H), 6,70-6,60 (m, IH), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 6H); 13C NMR (CDC13) δ 1 95,0, 1 60,4, 1 53,0, 148,9, 1 40,1,
30,0, 125,4, 1 12,0, 109,7, 107,5, 104,1, 56,0, 55,5; Elementární analýza pro C17H18O5.
Teorie: C, 67,54; H, 6,00.
Nalezeno: C, 67,38; H, 5,96.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3',5'-dimethoxyfenyl)akrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3',5'-dimethoxyfenyl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3,4dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4,3',5'tetramethoxybenzofenon (0,7 g, 2,3 mmolů), diethylkyanomethylfosfonát (0,42 ml, 2,5 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (1,9 ml, 2,5 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 60 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,66 g (81%) směsi E a Z isomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 88-90 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,10-6,80 (m, 6H), 6,61-6,40 (m, 6H),
5,66 (s, IH), 5,61 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 6H);
13C NMR (CDCb) δ 162,7, 162,5, 160,7, 160,6, 15 1,1,
50,6, 148,8, 148,5, 141,3, 1 38,9, 1 3 1,1, 1 29,2, 123,2,
122,1, 1 1 8,2, 1 1 8,0, 1 12,6, 1 1 0,9, 1 1 0,7, 1 1 0,7, 107,6,
07,0, 1 02,1, 1 02,0, 93,4, 93,1, 56,0, 55,9, 55,5, 55,4; Elementární analýza pro C19H19NO4.
Teorie: C, 70,14; H, 5,89; N, 4,30.
Nalezeno: C, 70,33; H, 5,89; N, 4,03.
Příklad 11
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3'-nitrofenyl)akrylonitril
A. 3,4-Dimethoxy-3'-nitrobenzofenon
Do míchaného roztoku veratrolu (2,55 ml, 20 mmolů) v methylenchloridu (30 ml), chlazeného ledovou lázní, pod dusíkovou atmosférou, byl přidán chlorid hlinitý (2,93 g, 22 mmolů). Došlo ke slabé exotermii. Do výsledné směsi byl přidán 3-nitrobenzoylchlorid (3,8 g, 20 mmolů) v 30 ml methylenchloridu. Reakční směs byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a následovalo zahřívání na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 5 hodin při teplotě zpětného toku reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 7 2 hodin. Reakční směs byla potom vlita do 100 ml ledové vody a míchána po dobu 20 minut. Tato směs byla extrahována CH2CI2 (3 x 60 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt ve formě zelené pevné látky. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, CH2CI2), čímž se získalo 2,21 g (39%) produktu ve formě žluté pevné látky: Teplota tání 133-135 °C;
’H NMR (CDCI3) δ 8,64-8,56 (m, 1H), 8,49-8,39 (m, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,00-6,87 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 1 92,8, 1 53,8, 149,4, 147,9, 1 39,7,
35,2, 1 29,5, 1 28,9, 1 26,2, 1 25,6, 1 24,4, 1 1,8, 1 1 0,0, 56,2, 56,1;
Elementární analýza pro C15H13NO5.
Teorie: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88.
Nalezeno: C, 62,74; H, 4,59; N, 4,89.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3'-nitrofenyl)akrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3'-nitrofenyl)akrylonitril byl methyl-3,3-bis-(3,43,4-dimethoxy-3 5 mmolů),
5,5 mmolů) a připraven podobně jako dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce nitrobenzofenon (1,44 g, diethylkyanomethylfosfonát (0,91 ml, hexamethyldisilazid lithný (4,2 ml, 5,5 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 3% hexan/methylenchlorid), čímž se získalo 1,12 g (72%) směsi E a Z isomerů ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 117,5-120 ° C;
*H NMR (CDC13) δ 8,40-8,17 (m, 4H), 7,90-7,55 (m, 4H), 7,08-6,89 (m, 6H), 5,84 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,95 (s. 3 H),
3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
13C NMR (CDC13) δ 160,2, 160,1, 15 1,7, 1 5 1,1, 149,2,
148,3, 1 48,2, 141,0, 138,8, 1 35,4, 1 34,4, 129,9, 129,7,
129,7, 1 28,1, 1 24,8, 1 24,6, 1 24,4, 1 23,3, 1 23,1, 1 22,3,
1 7,4, 1 1 7,3, 1 1 2,3, 1 1 1,0, 1 1 0,4, 95,7, 94,8, 56,0, 55,9;
Elementární analýza pro C17H14N2O4. Teorie: C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03. Nalezeno: C, 65,57; H, 4,64; N, 8,92.
Příklad 12
3-(3’-Aminofenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril (isomery E a Z)
Do roztoku 3-(3,4-dimethoxy fenyl)-3-(3 'nitrofenyl)akrylonitrilu (0,7 g, 2,3 mmolů) v 40 ml ethylacetátu bylo přidáno 0,1 g katalyzátoru, tvořeného 10 % paládiem na uhlí. Směs byla hydrogenována v Parr-Shaker přístroji při tlaku 55-60 psi vodíku po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 15% ethylacetát/methylenchlorid), Čímž se získalo 0,25 g (56%) směsi E a Z isomerů ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 100-101 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,30-6,59 (m, 14H); 5,63 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);
13C NMR (CDC13) δ 1 63,1, 1 62,9, 1 5 1,1, 1 50,5, 148,8,
148,7, 146,5, 146,4, 140,4, 1 38,2, 13 1,5, 129,5, 1 29,5,
129,4, 1 23,2, 122,1, 1 1 9,9, 1 1 9,0, 1 1 8,4, 1 18,2, 1 16,8,
1 6,6, 1 1 5,9, 1 1 5,0, 1 1 2,7, 1 1 1,0, 1 1 0,7, 93,3, 92,7, 56,1,
56,0, 55,9;
Elementární analýza pro C17H16N2O3.
Teorie: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99.
Nalezeno: C, 72,48; H, 6,05; N, 9,58.
Příklad 13
3,4-Dimethoxy-3’-aminobenzofenon
Do roztoku 3,4-dimethoxy-3'-nitrobenzofenonu (0,5 g, 1,7 mmolů) v 40 ml ethylacetátu bylo přidáno 0,05 g katalyzátoru, tvořeného 10 % paládiem na uhlí. Směs byla hydrogenována v Parr-Shaker přístroji při tlaku 55-60 psi vodíku po dobu 1,5 hodin. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,17 g (38%) produktu ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 157-175 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,56-6,80 (m, 7H); 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 1 95,7, 1 52,9, 148,9, 146,4, 1 39,3,
30,3, 128,9, 125,4, 120,1, 1 1 8,4, 1 1 5,6, 1 12,1, 109,7, 56.0, 56,0;
Elementární analýza pro C15H15NO3.
Teorie: C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44.
Nalezeno: C, 70,00; H, 6,10; N, 5,13.
Příklad 14
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)akrylonitril (isomery E a Z)
A. 3,4-Dimethoxy-4’-nitrobenzofenon
3,4-Dimethoxy-4'-nitrobenzofenon byl připraven podobně jako 3,4-dimethoxy-3’-nitrobenzofenon, používajíce veratrol (3,8 ml, 30 mmolů), chlorid hlinitý (4,4 g, 33 mmolů) a 4nitrobenzoylchlorid (5,7 g, 30 mmolů), reakční doba činila 48 hodin při teplotě zpětného toku. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 4% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,69 g (78%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 172-173 °C;
*H NMR (CDCI3) δ 8,43-8,31 (m, 2H), 7,97-7,86 (m, 2H),
7,55-7,46 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
I3C NMR (CDC13) δ 1 93,4, 1 53,8, 149,4, 149,3, 143,8,
30,2, 1 30,0, 125,8, 123,4, 1 1 1,7, 1 09,91 56,1, 56,0; Elementární analýza pro C15H13NO5.
Teorie: C, 62,72; H, 4,56; N, 4,88.
Nalezeno: C, 62,49; H, 4,68; N14,86.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4’-nitrofenyI)akryIonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4'-nitrofenyl)akry loni trii byl jako methyl-3,3-bis-(3',4'používajíce 3 ,4-dimethoxy-4'14 mmolů),
15,4 mmolů) a připraven podobně dimethoxyfenyl)akrylát, nitrobenzofenon (4 g, diethylkyanomethylfosfonát (2,5 ml, hexamethyldisilazid lithný (11,8 ml, 15,4 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 17 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 3% hexan/methylenchlorid), čímž se získalo 2,38 g (55%) směsi E a Z isomerů ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 117,5-120 °C;
*H NMR (CDCI3) δ 8,40-8,20 (m, 4H), 7,70-7,46 (m, 4H). 7,06-6,75 (m, 6H), 5,84 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,95 (s, 3 H),
3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 160,3, 151,71 15 1,1, 149,2, 148,9,
148.7, 148,5 1 1 48,5, 143,5, 1 30,6, 129,9, 129,6, 128,2,
123.7, 123,1, 122,2, 1 17,4, 1 17,3, 1 12,3, 1 1 1,0, 1 10,5, 96,2,
94,9, 56,0, 56,0;
Elementární analýza pro C17H14N2O4. Teorie: C, 65,80; H, 4,55; N, 9,03. Nalezeno: C, 65,45; H, 4,66; N, 8,82.
Příklad 15
3-(4-Aminofenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril
3-(4-Aminofenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril byl připraven podobně jako 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3aminofenyl)akrylonitril, používajíce 3-(3,4-dimethoxy fenyl)3-(4-nitrofenyl)akrylonitril (1,24 g, 4 mmolů) a 0,15 g katalyzátoru, tvořeného 10 % paládiem na uhlí v 100 ml ethylacetátu. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 5% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,19 g (17%) směsi E a Z isomerů ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 150-152 °C;
H NMR (CDCI3) δ 7,38-6,56 (m, 14H); 5,51 (s, IH), 5,44
(s, IH), 3,97 (br s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s,
3H), 3,82 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 162,8, 162,6, 150,8, 150,3, 148,8,
148,7, 148,5, 1 48,4, 132,4, 131,4, 130,1, 129,5, 129,9,
128,6, 126,7, 123,0, 122,1, 114,4, 114,3, 112,8, 111,6,
1 0,7, 90,3, 89,9, 56,0, 55,9; Elementární analýza pro C17H16N2O3. Teorie: C, 72,84; H, 5,75; N, 9,99.
Nalezeno: C, 72,79; H, 5,83; N, 9,59.
Příklad 16
3,4-Dimethoxy-4'-aminobenzofenon
3,4-Dimethoxy-4'-aminobenzofenon byl připraven podobně jako 3,4-dimethoxy-3 '-aminobenzofenon, používajíce 3,4dimethoxy-4'-nitrobenzofenon (1 g, 3,5 mmolů) a 0,1 g katalyzátoru, tvořeného 10 % paládiem na uhlí v 110 ml ethylacetátu. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, 12% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,32 g (36%) produktu ve formě žluté pevné látky:
Teplota tání 189-191 °C;
*H NMR (CDCla) δ 7,80-7,62 (m, 2H); 7,45-7,29 (m, 2H), 6,96-6,80 (m, 1H), 6,75-6,61 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H);
13C NMR (CDCla) δ 1 94,2, 1 52,2, 1 50,5, 148,8, 1 32,6,
3 1,3, 128,0, 124,3, 1 13,6, 1 12,3, 1 09,7. 56,0;
Elementární analýza pro C15H15NO3.
Teorie: C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44.
Nalezeno: C, 69,95; H, 6,18; N, 5,13.
Příklad 17
3-(3,4-Dimeth oxy f eny l)-3-(4-m ethy If enyl) akry lo nitril
A. 3,4-Dimethoxy-4'-methylbenzofenon
Sloučenina z názvu byla připraven podobně jako 3,4,3',4'tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (3,9 ml, 28 mmolů), chlorid hlinitý (4,1 g, 31 mmolů) a 4methylbenzoylchlorid (4,6 ml, 29 mmolů), reakční doba činila 6 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 4,22 g (5 9%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 121,5-122 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,70-7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48-7,26 (m, 4H), 6,91-6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,44 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 1 95,1, 1 52,6, 148,8, 1 42,4, 1 35,3,
30,3, 1 29,8, 128,7, 1 25,0, 1 1 2,0, 1 09,6, 55,9, 55,8, 2 1,4; Elementární analýza pro C16H16O3.
Teorie: C, 74,98; H, 6,29.
Nalezeno: C, 74,84; H, 6,43.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)akrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3,4dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-dimethoxy-4'methylbenzofenon (2,3 g, 9 diethylkyanomethylfosfonát (1,8 ml, 9,9 hexamethyldisilazid lithný (10 ml, 9,9 mmolů, 1M), reakční doba činila 22 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl mmolů), mmolů) a čištěn chromatografií (silikagel,
1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,83 g (73%) směsi E a Z isomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 83,5-86,5 °C;
‘H NMR (CDC13) δ 7,35-7,20 (m, 8H), 7,04-6,81 (m, 6H),
5,62 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3 H), 2,39 (s, 3H);
10,7, 92,6, 92,4, 55,9, 55,9, 55,8, 21,3, 21,2;
C NMR (CDC13) δ 162,7, 162,6, 160,0,
148,5, 140,6, 1 40,1, 1 36,3, 1 34,1, 1 3 1,6,
129,0, 128,5, 1 23,0, 122,1, 1 1 8,4, 1 1 8,3,
Elementární analýza pro C, 8H , 7NO2·
Teorie: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01.
Nalezeno: C, 77,64; H, 5,93; N, 5,01.
Příklad 18
3-(4-Bifenylyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryIonitriI
A. 3,4-Dimethoxy-4'-fenyIbenzofenon
3,4-Dimethoxy-4'-fenylbenzofenon byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (2,4 g, 17 mmolů), chlorid hlinitý (2,5 g, 19 mmolů) a 4bifenylkarbonylchlorid (4 g, 18 mmolů), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 3,86 g (70%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 103-104 °C;
’H NMR (CDCb) δ 7,88-7,84 (m, 2H), 7,73-7,64 (m, 4 H),
7,52-7,40 (m, 5H), 6,93-6,90 (m, IH), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
13C NMR (CDCb) δ 194,9, 1 52,9, 148,9, 144,5, 139,8,
36,8, 1 30,2, 1 30,2, 1 28,8, 127,9, 127,1, 1 26,7, 125,2,
1 2,0, 1 09,7, 55,9, 55,9;
Elementární analýza pro C21H18O3.
Teorie: C, 79,23; H, 5,70.
Nalezeno: C, 78,91; H, 5,87.
B. 3-(4-Bifenylyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyI)akryIonitriI
3-(4-Bifenylyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3',4'dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-dimethoxy-4'fenylbenzofenon (2,33 g, 7,32 mmolů), diethylkyanomethylfosfonát (1,5 ml, 8,1 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (8,1 ml, 8,1 mmolů, 1M), reakční doba činila 22 hodin. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,76 g (70%) směsi E a Z isomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 1 32,0-1 34 °C;
*H NMR (CDCb) δ 7,70-7,39 (m, 18H), 7,10-6,80 (m, 6H), 5,69 (s, IH), 5,68 (s, IH), 3,95 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
I3C NMR (CDCb) δ 162,2, 151,1, 148,8, 148,6, 143,0,
142,6, 140,0, 137,9, 135,9, 131,4, 130,1, 129,3, 129,1,
128,8, 128,8, 127,9, 127,1, 127,0, 126,0, 126,9, 123,1,
122,2, 1 1 8,3, 1 1 8,2, 1 12,6, 1 1 1,1, 1 1 0,7, 93,2, 92,9, 56,0,
55,9, 55,8;
Elementární analýza pro C23H19NO2.
Teorie: C, 80,92; H, 5,61; N, 4,10.
Nalezeno: C, 80,55; H, 5,80; N, 3,95.
Příklad 19
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4’-fluorfenyl)akryIonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4'-fluorfenyl)akrylonitril byl methyl-3,3 -bis-(3,43,4-dimethoxy-4'5 mmolů),
5,5 mmolů) a připraven podobně jako dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce fluorbenzofenon (1,3 g, diethylkyanomethylfosfonát (0,91 ml, hexamethyldisilazid lithný (5,5 ml, 5,5 mmolů, 1M), reakční doba činila 22 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 2,38 g (55%) směsi E a Z isomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 100-102 °C;
*H NMR (CDCI3) δ 7,54-6,74 (m, 14H), 5,67 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 166,0, 165,6, 162,0, 161,6, 151,3,
150,7, 148,9, 148,7, 135,4, 135,4, 133,2, 133,1, 13 1,7,
3 1,6, 1 3 1,3, 1 30,7, 1 30,5, 1 29,2, 1 23,1, 122,1, 1 1 8,1,
118,0, 115,8, 115,8, 115,5, 115,4, 112,6, 111,0, 110,8, 93,4,
93,2, 56,0, 56.0, 55,9;
Elementární analýza pro C17H14FNO2.
Teorie: C, 72,07; H, 4,98; N, 4,94.
Nalezeno: C, 71,91; H, 4,98; N, 4,79.
Příklad 20
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-naft-2-ylakryIonitril (isomery E a Z)
A. 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)naftaIen
2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)naftalen byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (2,6 ml, 20 mmolů), chlorid hlinitý (2,9 g, 22 mmolů) a 2naftoylchlorid (3,9 g, 20 mmolů), reakční doba činila 4 hodin při teplotě zpětného toku. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2,5% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 4,5 2 g (77%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 120-121,5 °C;
*H NMR (CDCI3) δ 8,24 (s, IH), 8,03-7,84 (m, 4H), 7,687,40 (m, 4H), 7,00-6,87 (m, IH), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 195,5, 1 53,0, 149,0, 1 35,5, 134,9,
132,2, 13 1,0, 130,4, 129,2, 128,1, 128,0, 127,8, 126,7,
125,9, 125,4, 1 12,2, 109,8, 56,1, 56,0;
Elementární analýza pro C19H16O3. Teorie: C, 78,06; H, 5,52. Nalezeno: C, 77,73; H, 5,69.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-naft-2-ylakrylonitriI
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-naft-2-ylakrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3',4'-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)naftalen (2,9 g, 10 mmolů), diethylkyanomethylfosfonát (1,8 ml, 11 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (8,5 ml, 11 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, methylenchlorid), čímž se získalo 2,93 g (93%) směsi E a Z isomerů ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 121-123 °C;
Ή NMR (CDCI3) δ 8,11-6,78 (m, 20H), 5,76 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s,
3H);
13C NMR (CDCI3) δ 162,7,
148,7, 1 36,6,
29,4, 129,0,
27,4, 127,2,
34,5, 1 34,0,
128,6, 128,6, 126,8, 126,6,
, 3H), 3,85 (s,
162,7, 151,2,
133,8, 132,8,
128,3, 128,1,
125,4, 123,2,
3H), 3,80 (s,
150.6, 148,9,
131,5, 129,7,
127.7, 127,7,
122,2, 118,4,
1 8,2, 1 12,7, 1 1 1,1, 1 10,8, 93,9, 93,4, 56.0, 56,0, 55,9; Elementární analýza pro C21H17NO2·
Teorie: C, 79,98; H, 5,43; N, 4,44.
Nalezeno: C, 79,90; H, 5,65; N, 4,46.
- 57 Příklad 21
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3,4-methyIendioxyfenyl)akrylonitril (isomery E a Z)
A. l-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3,4-methylendioxybenzen l-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3,4-methylendioxybenzen byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (1,3 ml, 10 mmolů), chlorid hlinitý (1,5 g, 11 mmolů) a piperonyloylchlorid (1,9 g, 10 mmolů), reakční doba činila 2,5 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 5% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,99 g (69%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 164-165 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,46-7,26 (m, 4H), 6,95-6,82 (m, 2 11), 6,06 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 1 93,9, 1 52,7, 1 5 1,0, 148,9, 147,8,
132,4, 130.6, 126,1, 124,8, 1 12,2, 109,9, 109,7, 107,6, 1 01,7, 56,0, 56,0;
Elementární analýza pro C16H14O5.
Teorie: C, 67,13; H, 4,93.
Nalezeno: C, 66,86; H, 5,11.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)akrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(3,4methylendioxyfenyl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3',4'-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 1(3,4-dimethoxybenzoyl)-3,4-methylendioxybenzen (1,43 g, 5 mmolů), diethylkyanomethylfosfonát (0,91 ml, 5,5 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (4,2 ml, 5,5 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 1 hodinu při teplotě zpětného toku a 24 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,79 g (51%) směsi E a Z isomerů ve formě bělavé pevné látky:
Teplota tání 121-123 °C;
‘H NMR (CDC13) δ 7,10-6,73 (m, 12H), 6,13-5,94 (m, 4H), 5,57 (s, IH), 5,53 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 162,3, 151,0, 150,5, 149,6, 149,1,
148,8, 1 48,5, 1 47,9, 133,2, 131,6, 130,8, 129,4, 124,3,
1 23,5, 1 23,1, 122,1, 1 18,5, 118,3, 112,6, 111,1, 11,0.7,
1 09,9, 1 08,5, 1 08,2, 101,6, 1 01,5, 92,2, 92, 2, 56,0, 55,9,
55,9;
Elementární analýza pro CisH .5NO4.
Teorie: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53. Nalezeno: C, 69,61; H, 5,01; N, 4,37.
Příklad 22
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-pyridin-4-yIakrylonitril (isomery E a Z)
A. 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin
Hexanový roztok butyllithia (9 ml, 22 mmolů, 2,5M) byl pomalu přidán do míchaného roztoku 4-bromveratrol (2,9 ml, 20 mmolů) v 40 ml tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou při teplotě -70 °C. Po uplynutí 15 minut byl do reakční směsi přidán roztok 4-kyanopyridinu v 12 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračovalo po dobu 45 minut. Reakční směs byla potom ponechána zahřát se na teplotu -10 °C a reakce byla opatrně zastavena kyselinou chlorovodíkovou (45 ml, IN). Směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě okolí. pH bylo potom upraveno na 12 pomocí 50 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs byla extrahována etherem (3 x 50 ml). Sloučené etherové extrakty byly promývány solankou (100 ml) a potom sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku na hnědou pevnou látku. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 3% methanol/methylenchlorid), čímž se získalo po sušení za sníženého tlaku (60 °C, 1 mm) 1,9 g (39%) produktu:
Teplota tání 117-118 °C;
’H NMR (CDC13) δ 8,85-8,76 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 1 93,7, 1 53,9, 1 50,1, 149,3, 145,2,
128,7, 125,9, 122,6, 1 1 1,5, 109,9, 56,1, 56,0;
Elementární analýza pro C14H13NO3.
Teorie: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76.
Nalezeno: C, 69,05; H, 5,39; N, 5,85.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-pyridin-4-yIakrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-pyridin-4-ylakrylonitril byl připraven podobně dimethoxyfenyl)akrylát, dimethoxybenzoyl)pyridin diethylkyanomethylfosfonát mmolů), mmolů) a jako methyl-3,3-bis-(3',4'používajíce 4-(3,4(1 g, 4 (0,73 ml, 4,4 hexamethyldisilazid lithný (3,4 ml, 4,4 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl suspendován v 10 ml hexanu. Směs byla filtrována, pevná látka byla promývána hexanem, sušena na vzduchu a potom sušena za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,91 g (85%) směsi E a Z isomerů ve formě bělavé pevné látky:
Teplota tání 116-125 °C;
'H NMR (CDC13) δ 8,80-8,63 (m, 4H), 7,40-7,20 (m, 4H), 7,04-6,74 (m, 6H), 5,81 (s, IH), 5,70 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);
l3C NMR (CDCb) δ 1 60,1, 157,0, 15 1,6, 1 5 1,1, 1 50,3,
149,2, 148,9, 146,7, 144,9, 129,6, 127,8, 123,7, 123,1,
122,7, 122,1, 1 1 7,4, 1 1 7,1, 1 12,3, 1 1 1,0, 1 10,5, 96,1, 94,8, 56,0, 56,0;
Elementární analýza pro C16H14N2O2. Teorie: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52. Nalezeno: C, 72,35; H, 5,43; N, 10,47.
Příklad 23
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-pyridin-2-yIakrylonitriI
A. 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin
2- (3,4-Dimethoxybenzoyl)pyridin byl připraven podobně jako 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)pyridin, používajíce 2kyanopyridin. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 1% methanol/methylenchlorid), čímž se získalo po sušení za sníženého tlaku (60 °C, 1 mm) 1,67 g (34%) produktu: Teplota tání 91,5-93 °C.
*H NMR (CDC13) δ 8,76-8,70 (m, 1H), 8,05-7,71 (m, 4H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 192,1, 155,7, 1 53,3, 148,7, 148,2,
36,9, 1 28,9, 126,7, 125,7, 124,4, 1 12,6, 109,8, 56,0, 55,9; Elementární analýza pro C14H13NO3.
Teorie: C, 69,12; H, 5,39; N, 5,76.
Nalezeno: C, 68,96; H, 5,47; N, 5,66.
B. 3-(3,4-DimethoxyfenyI)-3-pyridin-2-ylakrylonitril
3- (3,4-Dimethoxyfenyl)-3-pyridin-2-yl)akrylonitril byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3',4'dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 2-(3,4dimethoxybenzoyl)-pyridin (1 g, 4 mmolů), diethylkyanomethylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (3,4 ml, 4,4 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 17 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 1% methanol/methylenchlorid), čímž se získalo 0,8 g (75%) směsi E a Z isomerů ve formě bělavé pevné látky. Isomery byly separovány dodatečným čištěním (silikagel, 10% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získaly čisté vzorky každého z isomerů.
Isomer 1 :
Teplota tání 125-126 ° C;
*H NMR (CDC13) δ 8,75-8,65 (m, 1H), 7,75-7,60 (m, 1H), 7,41-7,16 (m, 2H), 7,10-6,90 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H);
,3C NMR (CDC13) δ 1 59,9, 1 54,9, 1 50,4, 1 49,9, 148,9,
136,7, 128,0, 124,6, 124,1, 122,6, 1 1 8,1, 1 12,4, 1 1 1,1, 97,8, 56,1, 56,0;
Elementární analýza pro C16H14N2O2.
Teorie: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52.
Nalezeno: C, 71,90; H, 5,28; N, 10,33.
Isomer 2:
Teplota tání 134,5-135,5 °C;
lH NMR (CDCI3) δ 8,82-8,70 (m, 1H), 7,88-7,76 (m, 1H), 7,60-7,34 (m, 2H), 6,94-6,80 (m, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H);
13C NMR (CDClj) δ 160,8, 155,3, 151,2, 149,9, 149,0,
36,6, 1 30,2, 124,9, 124,3, 122,1, 1 17,6, 1 10,9, 95,4, 56,0; Elementární analýza pro C16H14N2O2.
Teorie: C, 72,17; H, 5,30; N, 10,52.
Nalezeno: C, 72,13; H, 5,23; N, 10,40.
Příklad 24
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(2-furyl)akryIonitriI (isomery E a Z)
A. 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)furan
2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)furan byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (1,3 ml, 10 mmolů), chlorid hlinitý (1,5 g, 10 mmolů) a 2furoylchlorid (1,1 ml, 10 mmolů), reakční doba činila 2 hodin při teplotě zpětného toku. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 4% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,69 g (78%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 112-114 °C;
’H NMR (CDCI3) δ 7,78-7,66 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, IH), 7,26-7,17 (m, IH), 6,96-6,90 (m, IH), 6,63-6,55 (m, IH).
3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
13C NMR (CDCb) δ 1 80,9, 153,0, 1 52,5, 148,9, 146,5,
129,8, 124,0, 1 1 9,6, 1 12,0, 1 1 1,7, 1 10,0, 56,0, 55,9; Elementární analýza pro C13H12O4.
Teorie: C, 67,23; H, 5,21.
Nalezeno: C, 67,09; H, 5,21.
B. 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(2-furyl)akrylonitril
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(2-furyl)akrylonitri 1 byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3 ',4'-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)furan (0,87 g, 4 mmolů), diethylkyanomethylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (3,4 ml, 4,4 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 3 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,78 g (76%) směsi E a Z isomerů ve formě bělavé pevné látky:
Teplota tání 78-82 °C;
'H NMR (CDC13) δ 7,68-7,73 (m, 2H), 7,16-6,75 (m, 7H), 6,54-6,39 (m, 3H), 5,87 (s, IH), 5,30 (s, IH), 3,93 (s, 3H),
3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H);
l3C NMR (CDC13) δ 1 52,0, 1 50,7, 1 50,5, 1 50,4, 149,3,
148,8, 148,7, 148,7, 145,2, 145,0, 129,6, 126,7, 122,1,
121,6, 118,1, 118,0, 116,5, 115,6, 112,5, 112,1, 112,0,
1 1,5, 1 1 0,9, 1 1 0,8, 90,5, 90,2, 55,9, 55,9, 55,9, 55,8;
Elementární analýza pro C15H13NO3. Teorie: C, 70,58; H, 5,13; N, 5,49. Nalezeno: C, 70,61; H, 5,09; N, 5,18.
Příklad 25
3-(3,4-DiethyIfenyI)-3-fenylakrylonitril (isomery E a Z)
A. 3,4-Diethylbenzofenon
Do míchaného roztoku diethylbenzenu (1,7 ml, 10 mmolů) v methylenchloridu (30 ml), chlazeného ledovou lázní a pod dusíkovou atmosférou, byl přidán chlorid hlinitý (2,93 g, 22 mmolů). Došlo ke slabé exotermii. Do výsledné reakční směsi byl přidán benzoylchlorid (1,2 ml, 10 mmolů). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla potom míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin. Reakční směs byla vlita do 60 ml ledové vody a míchána po dobu 20 minut. Výsledná směs byla extrahována methylenchloridem (2 x 40 ml). Sloučené extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt ve formě oranžového oleje. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografii (silikagel, 2,5 % ethylacetát/hexan), čímž se získalo 1,22 g (51%) produktu ve formě žlutého oleje:
'H NMR (CDC13) δ 7,85-7,41 (m, 7H), 7,30-7,20 (m, 1H) 2,83-2,61(m, 4H), 1,35-1,17 (m, 6H);
13C NMR (CDCI3) δ 1 96,8, 147,0, 141,9, 1 38,1, 1 35,3, 1 32,1, 1 32,1, 1 30,1, 130,0, 1 28,1, 125,1, 25,6, 25,4, 1 5,1, 15,0;
Elementární analýza pro C17H18O.
Teorie: C, 85,67; H, 7,61.
Nalezeno: C, 85,38; H, 7,42.
B. 3-(3,4-DiethyIfenyl)-3-fenylakrylonitril
3-(3,4 - D i e t h y 1 f e ny 1) - 3 - f e η y 1 akr y 1 ο η i t r i 1 byl připraven podobně jako methyl-3,3-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylát, používajíce 3,4-diethylbenzofenon (0,95 g, 4 mmolů), diethylkyanomethylfosfonát (0,73 ml, 4,4 mmolů) a hexamethyldisilazid lithný (3,4 ml, 4,4 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 2 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, 8% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získal olej, který byl míchán v hexanu dokud neztuhnul. Výsledná suspense byla filtrována, pevná látka byla promývána hexanem, sušena na vzduchu a potom sušena za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,6 g (57%) směsi E a Z isomerů ve formě bílé pevné látky: Teplota tání 63-64 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,51-6,99 (m, 16H), 5,72 (s, 2H), 2,76 2,55 (m, 8H), 1,32-1,14 (m, 12H);
13C NMR (CDCI3) δ 1 63,3, 144,7, 142,2, 1 37,3, 1 36,5,
30,2, 129,8, 1 29,6, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 1 27,2,
26,2, 1 1 8,2, 93,9, 93,7, 25,5, 25,3, 1 5,2, 1 5,0.
Příklad 26
3-(3,4-DiethyIfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyI)akrylonitriI
A. 3',4'-Diethyl-3,4-dimethoxybenzofenon
- 67 3',4'-Diethyl-3,4-dimethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 3,4-diethylbenzofenon, používajíce diethylbenzen (2,5 ml, 15 mmolů), chlorid hlinitý (2,2 g,
16,5 mmolů) a 3,4-dimethoxybenzoylchlorid (3 g, 15 mmolů), reakční doba činila 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 1,5 % ethylacetát/hexan), čímž se získalo 0,849 (20%) produktu ve formě oranžové pevné látky:
Teplota tání 60-61 °C;
‘H NMR (CDC13) δ 7,74-7,15 (m, 5H), 7,00-6,80 (m, 1H)
3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,93-2,60 (m, 4H), 1,43-1,15 (m, 6H);
13C NMR (CDCI3) δ 1 95,5, 1 52,7, 148,8, 146,3, 14 1,7,
35,9, 1 30,6, 129,8, 1 28,0, 127,7, 125,1, 1 12,2, 1 09,7, 56,0,
25,6, 25,4, 1 5,1, 1 5,0;
Elementární analýza pro C19H22O3.
Teorie: C, 76,48; H, 7,43.
Nalezeno: C, 76,53; H, 7,34.
B. 3-(3,4-DiethyIfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akryIonitril 3-(3,4-Diethylfenyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)akrylonitril byl připraven podobně dimethoxyfenyl)akrylát, dimethoxybenzofenon jako methyl-3,3-bis-(3,4používajíce 3 *, 4 ’ - d i e th y 1 - 3,41,7
1,9 (0,51 mmolů), mmolů) a g, diethylkyanomethylfosfonát (0,31 ml, hexamethyldisilazid lithný (1,4 ml, 1,9 mmolů, 1,3M), reakční doba činila 60 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 1% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získal oleje, který byl míchán v hexanu dokud neztuhnul. Výsledná suspense byla filtrována, pevná látka byla promývána hexanem, sušena na vzduchu a sušena za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,31 g (57%) směsi E a Z isomerů ve formě bělavé pevné látky: Teplota tání 78-82 °C;
*H NMR (CDC13) δ 7,30-6,75 (m, 12H), 5,61 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,80-2,59 (m, 8H), 1,35-1,14 (m, 12H);
13C NMR (CDCb) δ 1 63,0,1 63,0, 1 5 1,0, 1 50,5, 148,8, 148,6,
144,6, 143,9, 142,1, 141,8, 1 36,8, 134,5, 131,9, 129,7,
128,6, 128,5, 128,2, 127,3, 1 26,3, 123,2, 122,2, 118,7,
1 18,6, 112,8, 111,3, 110,7, 92,5, 92,2, 56,1, 56,0, 25,5,
25,4, 25,4, 25 ,3, 15,3, 15,2, 15,0, 14,9;
Elementární analýza pro C21H23 NO2. Teorie: C, 78,47; H, 7,21; N, 4,36. Nalezeno: C, 77,80; H, 7,25; N, 4,68.
Příklad 27
4-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)-4-fenyl-3-butan-2-on
Do suspense kyanidu mčďného (0,21 g, 2,3 mmolů) v tetrahydrofuranu (8 ml) při teplotě -70 °C pod dusíkovou atmosférou byl přidán roztok fenyllithia ve směsi cyklohexy 1/ether (2,6 ml, 4,6 mmolů, 1,8M). Po uplynutí 45 minut byl pomalu do reakční směsi přidán roztok 4-(369 ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-buten-2-onu (0,51 g, 2,3 mmolů) v 10 ml tetrahydrofuranu. Po uplynutí 1 hodiny při teplotě -78 °C směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Reakce byla potom opatrně zastavena 10 ml vodného roztoku chloridu amonného. Výsledná směs byla extrahována methylenchloridem (3 x 10 ml). Sloučené organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za sníženého tlaku, čímž se získalo 0,7 g surového produktu. Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 2% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 0,41 g (60%) produktu ve formě oleje, který tuhnul:
Teplota tání 57-58 °C;
’H NMR (CDC13) δ 7,31-7,13 (m, 5H), 6,83-6,69 (m, 3H),
4,48 (t, J = 7,5 Hz, IH), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 207,0, 148,2, 148,0, 144,2, 136,4,
128.6, 127,6, 126,4, 1 19,4, 1 13,0, 1 1 1,5, 64,3, 55,9, 49,9,
45.6, 30,6, 14,8;
Elementární analýza pro C19H22O3.
Teorie: C, 76,48; H, 7,43.
Nalezeno: C, 76,81; H, 7,44.
Příklad 28
ΊΟ
3-(3,4-Dimeth oxy feny l)-3-(naft-l-yl)akrylonitril
-(3,4-Dimethoxybenzoyl)naftalen byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (1,3 ml, 10 mmolů), chlorid hlinitý (1,5 g, 11 mmolů) a 1naftoylchlorid (1,5 ml, 10 mmolů), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2,5% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 1,85 g (63%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 92,5-94,5 °C;
*H NMR (CDC13) δ 8,06-7,84 (m, 3H), 7,80-7,39 (m, 5H), 7,31-7,21 (m, IH), 6,84-6,74 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H);
l3C NMR (CDCb) δ 1 96,6, 1 53,5, 149,0, 1 36,8, 1 33,6,
3 1,1, 1 30,9, 1 30,5, 1 28,2, 1 26,9, 126,7, 1 26,3, 126,3,
25,6, 124,3, 1 1 1,3, 1 09,7, 56,0, 55,9;
Elementární analýza pro CípHiéCb.
Teorie: C, 78,06; H, 5,52.
Nalezeno: C, 77,97; H, 5,66.
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(naft-1 - yl)akrylonitril byl připraven způsobem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 20.
Příklad 29
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(2,5-dichlorfenyl)akrylonitril
2',5'-Dichlor-3,4-dimethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, používajíce veratrol (2,15 ml, 15 mmolů), chlorid hlinitý (2,2 g, 16,5 mmolů) a 2,5-dichlorbenzoylchlorid (1,9 ml, 15 mmolů), reakční doba činila 3 hodin při teplotě zpětného toku. Surový produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 2,5% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 3,8 8 g (8 3%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 1 29-1 30 °C;
'H NMR (CDC13) δ 7,65-7,56 (m, 1H), 7,41-7,12 (m, 4H), 6,89-6,81 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 1 9 1,1, 1 54,4, 149,6, 1 37,9, 1 32,0,
30,5, 1 28,7, 128,0, 1 25,7, 1 1 0,2, 56,1, 56,0;
Elementární analýza pro C15H12CI2O3.
Teorie: C, 57,90; H, 3,89.
Nalezeno: C, 57,58; H, 3,87.
-(3,4-Dimethoxy feny 1)-3-(2,5 -dichlorfenyl)akry loni trii byl připraven způsobem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 26, vycházejíce z 5'-dichlor-3,4dimethoxybenzofenonu.
Příklad 30
2',6',3,4-Tetramethoxybenzofenon
2',6',3,4-Tetramethoxybenzofenon byl připraven podobně jako 3,4,3',4'-tetramethoxybenzofenon, ale používajíce veratrol (1,3 ml, 10 mmolů), chlorid hlinitý (1,47 g, 11 mmolů) a 2,6-dimethoxybenzoylchlorid (2,0 ml, 10 mmolů), reakční doba činila 24 hodin při teplotě okolí. Surová směs byla čištěna mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 4% ethylacetát/methylenchlorid), čímž se získalo 2,11 g (70%) produktu ve formě bílé pevné látky:
Teplota tání 128-129 °C;
’H NMR (CDCb) δ 7,66-7,60 (m, 1H), 7,40-7,20 (m, 2H), 6.88-6,79 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 6H);
13C NMR (CDC13) δ 1 93,8, 1 57,4, 1 53,4, 148,9, 1 30,9,
30,5, 1 25,3, 1 1 8,0, 1 10,2, 109,9, 1 04,0, 55,9, 55,8; Elementární analýza pro C17H18O5.
Teorie: C, 67,54; H, 6,00.
Nalezeno: C, 66,51; H, 5,91.
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)akrylonitril byl připraven způsobem podobným tomu, který je popsán v Příkladu 10, vycházejíce z 2', 6', 3,4tetramethoxybenzofenonu.
Příklad 31
Tablety, každá obsahující 50 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (pro 1000 tablet) účinná složka laktóza pšeničný škrob polyethylenglykol 6000 talek stearan hořečnatý demineralizovaná voda
50,0 gramů 50,7 gramů
7,5 gramů 5,0 gramů 5,0 gramů 1,8 gramů
q.s.
Pevné příměsi byly napřed protlačeny přes síto s otvory o šíři 0,6 mm. Účinná složka, laktóza, talek, stearan hořečnatý a polovina škrobu byly potom smíchány, další polovina škrobu byla suspendována v 40 mililitrech vody a tato suspense byla přidána do vroucího roztoku polyethylenglykolu v 100 mililitrech vody. Výsledná pasta byla přidána k práškovitým látkám a směs byla granulována, pokud to bylo nutné pak s přidáním vody. Granulát byl sušen přes noc při teplotě 35 °C, prosíván přes síto o šířce otvorů
1,2 mm a lisován na tablety s průměrem přibližně 6 mm, které byly na obou stranách konkávní.
Příklad 32
- 74 Tablety, každá obsahující 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (pro 1000 tablet) účinná složka 100,0 gramů laktóza 100,0 gramů pšeničný škrob 47,0 gramů stearan hořečnatý 3,0 gramů
Všechny pevné příměsi byly nejprve prosívány přes síto se šířkou otvorů 0,6 mm. Účinná složka, laktóza, stearan hořečnatý a polovina škrobu byly potom smíchány. Druhá polovina škrobu byla suspendována v 40 mililitrech vody a tato suspense byla přidána do 100 mililitrů vroucí vody. Výsledná pasta byla přidána k práškovitým látkám a směs byla granulována, pokud bylo nutné pak s přidáním vody. Granulát byl sušen přes noc při teplotě 35 °C, prosíván přes síto se šířkou otvorů 1,2 mm a lisován na tablety s průměrem přibližně 6 mm, které byly na obou stranách konkávní.
Příklad 33
Tablety pro žvýkání, každá obsahující 75 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
Ί5
účinná složka 75,0 gramů
manitol 230,0 gramů
laktóza 150,0 gramů
talek 21,0 gramů
glycin 12,5 gramů
kyselina stearová 10,0 gramů
sacharin 1,5 gramů
5% roztok želatiny q.s.
Všechny pevné příměsi byly nejprve prosívány přes síto se šířkou otvorů 0,25 mm. Manitol a laktóza byly smíchány, granulovány s přidáním roztoku želatiny, prosívány přes síto se šířkou otvorů 2 mm, sušeny při teplotě 50 °C a znovu prosívány přes síto se šířkou otvorů 1,7 mm. Účinná složka, glycin a sacharin byly pečlivě smíchány, byly přidány manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a talek a celek byl pečlivě míchán a lisován na tablety s průměrem přibližně 10 mm, které byly na obou stranách konkávní a měly na horní straně drážku pro rozlomení.
Příklad 34
Tablety, každá obsahující 10 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet) účinná složka laktóza kukuřičný škrob polyethylenglykol 6000 talek stearan hořečnatý demineralizovaná voda
10,0 gramů
328,5 gramů 17,5 gramů 5,0 gramů 25,0 gramů 4,0 gramů
q.s.
Pevné příměsi byly nejprve prosívány přes síto se šířkou otvorů 0,6 mm. Potom byla účinná složka, laktóza, talek, stearan hořečnatý a polovina škrobu důkladně smíchány. Druhá polovina škrobu byla suspendována v 65 mililitrech vody a tato suspense byla přidána do vroucího roztoku polyethylenglykolu v 260 mililitrech vody. Výsledná pasta byla přidána k práškovitým látkám a celek byl míchán a granulován, pokud bylo nutné pak s přidáním vody. Granulát byl sušen přes noc při teplotě 35 °C, prosíván přes síto se šířkou otvorů 1,2 mm a lisován na tablety s průměrem přibližně 10 mm, které byly na obou stranách konkávní a měly na horní straně drážku pro rozlomení.
Příklad 35
Želatinové kapsle se suchou náplní, každá obsahující 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 kapslí) účinná složka mikrokrystalická celulóza laurylsulfát sodný stearan hořečnatý
100,0 gramů
30,0 gramů 2,0 gramů 8,0 gramů
Laurylsulfát sodný byl prosíván do účinné složky přes síto se šířkou otvorů 0,2 mm a obě složky byly důkladně míchány po dobu 10 minut. Mikrokrystalická celulóza byla potom přidána přes síto se šířkou otvorů 0,9 mm a celek byl znovu důkladně míchán po dobu 10 minut. Nakonec byl přes síto se šířkou otvorů 0,8 mm přidán stearan hořečnatý a po míchání po dobu dalších 3 minut byla směs vložena v dávkách 140 miligramů do želatinových kapslí se suchou náplní velikosti 0 (prodloužené).
Příklad 36
0,2% injekční nebo infúzní roztok může být připraven například následujícím způsobem:
účinná složka 5,0 gramů chlorid sodný 22,5 gramů fosforečnanový pufr pH 7,4 300,0 gramů demineralizovaná voda do 2500,0 mililitrů
Účinná složka byla rozpuštěna v 1000 mililitrech vody a filtrována přes mikrofiltr nebo suspendována v 1000 ml H2O. Byl přidán roztok pufru a celek byl doplněn na 2500 mililitrů vodou. Pro přípravu jednotkových dávkových forem byly dávky 1,0 nebo 2,5 mililitrů každá vstříknuty do skleněných ampulí (každá obsahující 2,0 respektive 5,0 miligramů účinné složky).

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce:
    ve kterém:
    (a) X znamená -O- nebo -(C2H2„)-, kde n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a R1 znamená alkyl s jedním až 10 atomy uhlíku, monocykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, polycykloalkyl s až 10 atomy uhlíku nebo benzocyklický alkyl s až 10 atomy uhlíku, nebo (b) X znamená -CH= a R1 znamená alkyliden s až 10 atomy uhlíku, monocykloalkyliden s až 10 atomy uhlíku nebo bicykloalkyliden s až 10 atomy uhlíku;
    R2 znamená atom vodíku, skupinu nitro, kyano, trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkylidenmethyl, nižší alkoxy nebo atom halogenu;
    R3 znamená (i) fenyl, nesubstituováný nebo substituovaný 1 nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl nebo karbamoyl substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino substituovaný alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, alkoxy s až 10 atomy uhlíku, cykloalkoxy s až 10 atomy uhlíku, alkylidenmethyl s až 10 atomy uhlíku, cykloalkylidenmethyl s až 10 atomy uhlíku, fenyl nebo methylendioxy;
    (ii) pyridin, substituovaný pyridin, pyrrolidin, imidizol, naftalen nebo thiofen;
    (iii) cykloalky 1 s 4 - 10 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaný amino, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku, fenyl;
    každý ze substituentů R4 a R5 sám o sobě znamená atom vodíku nebo R4 a R5 spolu představují vazbu uhlíkuhlík;
    Y znamená -COZ, -C^N nebo nižší alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku;
    Z znamená -OH, -NR6R6, -R7 nebo -OR7;
    R6 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl; a
    R7 znamená alkyl nebo benzyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve které R1 znamená alkyl, monocykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, polycykloalkyl s až 10 atomy uhlíku nebo benzocyklický alkyl s až 10 atomy uhlíku;
    X znamená -(CH2)„- nebo -0-, kde n = 0, 1,2 nebo 3;
    R2 znamená atom vodíku, skupinu nitro, kyano, trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoýl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy, atom halogenu; a
    R4, R5, Y, Z, R6 a R7 mají stejný význam, jako bylo definováno v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve které R3 znamená (i) fenyl nebo naftalen, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoýl nebo karbamoýl substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino substituovaný alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkyl nebo cykloalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy nebo cykloalkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku; nebo (ii) cykloalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaný amino, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku vzorce
    1, kterou je nitril obecného nebo ve kterém:
    (a) X znamená -O- nebo -(C„H2„)-, kde n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a R1 znamená alkyl s až 10 atomy uhlíku, monocykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, polycykloalkyl s až 10 atomy uhlíku nebo benzocyklický alkyl s až 10 atomy uhlíku, nebo (b) X znamená -CH= a R1 znamená alkyliden s až 10 atomy uhlíku nebo monocykloalkyliden s až 10 atomy uhlíku;
    R2 znamená atom vodíku, skupinu nitro, kyano, trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo atom halogenu; a
    R3 znamená (i) fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl nebo karbamoyl substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino substituovaný alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkyl nebo cykloalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy nebo cykloalkoxy s 1 až 1 0 atomy uhlíku; nebo (ii) cykloalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaný amino, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je derivát alkanové kyseliny obecného vzorce:
    nebo ve kterém:
    (a) X znamená -O- nebo -(C2H2n)-, kde n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a R1 znamená alkyl s až 10 atomy uhlíku, monocykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, polycykloalkyl s až 10 atomy uhlíku nebo benzocyklický alkyl s až 10 atomy uhlíku, nebo (b) X znamená -CH= a R1 znamená alkyliden s až 10 atomy uhlíku nebo monocykloalkyliden s až 10 atomy uhlíku;
    R2 znamená atom vodíku, skupinu nitro, kyano, trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo atom halogenu;
    R3 znamená (i) fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl nebo karbamoyl substituovaný alkylem s 1 až 3 atomy uhlíku, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, amino substituovaný alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku, alkyl nebo cykloalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy nebo cykloalkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku; nebo (ii) cykloalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nitro, kyano, atom halogenu, skupiny trifluormethyl, karboethoxy, karbomethoxy, karbopropoxy, acetyl, karbamoyl, acetoxy, karboxy, hydroxy, amino, substituovaný amino, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenyl; a
    Z znamená -OH, -NR6R6, R7 nebo -OR7, kde
    R6 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl; a
    R7 znamená alkyl nebo benzyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je sloučenina zvolená ze souboru obsahujícího
    3.3- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)-akrylonitril,
    3.3- bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)akrylonitril, methyl-3,3-bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-propenoát, methyl-3- (3- ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-propenoát, 3-(3-propoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril, 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril,
    3.3- bis-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-akrylonitril, methyl-3- (3- cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3fenylpropenoát,
    3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril,
    3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropen, l-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-l-fenylpropan,
    3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylpropanonitril, methyl-3- (3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3fenylpropanoát,
    3- (3- ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylprop anonitril, methyl-3- (3- ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-fenylprop ano át,
    3.3- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)propanonitril,
    3.3- bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanonitril,
    3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylakrylonitril,
    3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-naftylpropanonitril,
    3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-fenylpropanonitril nebo
    3- (3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanonitril.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je sloučenina zvolená ze souboru obsahujícího
    4.4- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)but-3-en-2-on;
    4- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)but-3 -en-2-on;
    4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-fenylbut-3-en-2-on;
    4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)but-3 -en-2-on;
    4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-indan-2-yloxy-4-methoxyfenyl)but-3-en-2-on;
    4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)but-3-en-2-on;
    4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on;
    4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)but-3-en-2-on;
    4-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-4-(4-pyridyl)butan-2-on;
    methyl-3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-enoát;
    methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-enoát;
    methyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propanoát;
    4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-4-(2-furyl)but-3-en-2-on;
    3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(2-furyl)prop-2-enonitril; 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-prop-2-enonitril; 3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propanonitril; 3-(3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)prop-2-enonitril;
    3- (3-cyklopentoxy-4-methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)propanonitril;
    4- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-(4-methoxy-3-prop-l - enylfenyl)but-3-en-2-on;
    4-(3,4-dimethoxy feny 1)-4-(4-methoxy-3-pr op -1 - enyl fenyl )but-3-en-2-on;
    4.4- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)butan-2-on;
    4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(3-ethoxy-4-methoxy fenyl)butan-2-on;
    4-(3,4-dimethoxy fenyl )-4-(3-(cykl opentyl i denme thy 1)4-methoxyfenyl)butan-2-on;
    4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(4-methoxy-3-prop-l-enylfenyl)butan-2-on;
    4.4- bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)but-3-en-2-on;
    3- (3,4-dime thoxy feny 1)-3-(3-(cykl opentyl idenme thy 1)4- methoxyfenyl)prop-2-enonitril;
    3-(3-(cykl opentyl i denmethyl)-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-prop2-enonitril;
    1 -(3,4-dimethoxy feny 1)-1 - (3-ethoxy-4-methoxy fenyl)pentan-3-on;
    1 - (3,4-dimethoxy feny 1)-1-(3-ethoxy-4-methoxy feny 1)pent-1 -en-3 -on;
    l,l-bis-(3,4-dimethoxyfenyl)pentan-3-on;
    3- (3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-(cyklopen ty lidenmethyl)4- methoxyfenyl)prop-2-enonitril;
    3-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)-3-fenyl propanonitril;
    # 3,3-bis-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4methoxyfenyl)propanonitril;
    * 3,3-bis-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)prop-2-enonitril;
    3- (3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-(cyklopentylidenmethyl)4- methoxyfenyl)prop-2-enamid;
    3- (3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl-3fenyl)propanamid;
    3.3- bis-(3-(cyklopentylidenmethyl)4- methoxyfenyl)propanamid;
    3.3- bis-(3-(cyklopentylidenmethyl)-4-methoxyfenyl)prop-2-enamid;
    3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)prop-2-enamid;
    3.3- bis-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)prop-2-enamid;
    3.3- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)-prop-2-enamid;
    3,3 - bis-(3 -ethoxy-4-methoxyfenyl)propanamid;
    3.3- bis-(3,4-dimethoxyfenyl)propanamid;
    3 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(4-methoxy-3-exonorbornyloxyfenyI)but-3-en-2-on; 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxy-3-exonorbornyloxyfenyl)prop-2-enonitril;
    3-(3,4-dime thoxy fenyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)prop-2-enonitril;
    3-(4-aminofeny 1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)prop-2-enonitril;
    nebo
    3-(4-aminofenyl)-3-(3-ethoxy-4-dimethoxyfenyl)prop-2-enonitril.
  8. 8. Způsob vyznačující se tím, že zahrnuje podávání ♦ sloučeniny podle nároku 1 savci v množství, které je účinné pro inhibicí enzymatického působení fosfodiesterázy a/nebo hladiny TNFa a/nebo translokace NFkB k jádru, který zahrnuje snížení hladiny fosfodiesterázy, TNFa a NFkB u savců tím, že je jim podáváno účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  9. 9. Farmaceutická kompozice, obsahující sloučeninu podle nároku lv množství účinném v jednoduché nebo vícenásobné dávce k inhibicí buď enzymatického působení fosfodiesterázy a/nebo hladiny TNFa a/nebo translokace
    NFkB k jádru, v kombinaci s farmaceutickým nosičem.
CZ0043999A 1996-08-12 1997-08-11 Substituovaná aromatická sloucenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu CZ299810B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69559996A 1996-08-12 1996-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ43999A3 true CZ43999A3 (cs) 1999-07-14
CZ299810B6 CZ299810B6 (cs) 2008-12-03

Family

ID=24793682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0043999A CZ299810B6 (cs) 1996-08-12 1997-08-11 Substituovaná aromatická sloucenina a její použití pro snížení hladiny cytokinu

Country Status (21)

Country Link
US (6) US5929117A (cs)
EP (2) EP1361210B1 (cs)
JP (2) JP4214537B2 (cs)
KR (2) KR100539030B1 (cs)
CN (1) CN1263731C (cs)
AT (2) ATE418536T1 (cs)
AU (1) AU729247B2 (cs)
CA (1) CA2262906C (cs)
CZ (1) CZ299810B6 (cs)
DE (2) DE69720735T9 (cs)
DK (1) DK0918746T3 (cs)
ES (2) ES2197359T3 (cs)
FI (1) FI990180A (cs)
HK (1) HK1021814A1 (cs)
HU (1) HUP9904569A3 (cs)
NZ (1) NZ334148A (cs)
PL (1) PL188835B1 (cs)
PT (1) PT918746E (cs)
RU (1) RU2188819C2 (cs)
SK (1) SK17799A3 (cs)
WO (1) WO1998006692A1 (cs)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DK0918746T3 (da) * 1996-08-12 2003-08-04 Celgene Corp Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
SI1189641T1 (sl) * 1999-06-25 2009-12-31 Genentech Inc Humanizirana protitelesa proti ErbB2 in zdravljenje s protitelesi proti ErbB2
EA006685B1 (ru) 1999-08-21 2006-02-24 Алтана Фарма Аг Синергетическая композиция
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
GB9930616D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Mathilda & Terence Kennedy Ins Activation and inhibition of the immune system
EP1263780A2 (en) 2000-01-25 2002-12-11 Genentech, Inc. Liv-1 related protein, polynulceotides encoding the same and use thereof for treatment of cancer
NZ521937A (en) * 2000-03-31 2004-08-27 Celgene Corp Inhibition of cyclooxygenase-2 activity
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
IT1317049B1 (it) * 2000-06-23 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
ATE464068T1 (de) 2001-06-26 2010-04-15 Amgen Fremont Inc Antikörper gegen opgl
AU2002316384A1 (en) * 2001-06-26 2003-03-03 Photomed Technologies, Inc. Multiple wavelength illuminator
AUPS145602A0 (en) * 2002-03-28 2002-05-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Composition and method for killing tumours
WO2003086373A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
JP2005530780A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CA2752140A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-1-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of renal cancer
EP1382969A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and prevention of cancer cell invasion
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
BR0315316A (pt) * 2002-10-15 2005-08-16 Celgene Corp Métodos de tratar, prevenir ou controlar uma sìndrome mielodisplásica, e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, kit
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
BR0315931A (pt) * 2002-10-31 2005-09-13 Celgene Corp Método de tratar, prevenir ou controlar degeneração macular e composição farmacêutica
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
AU2003226361B2 (en) * 2002-11-06 2009-01-22 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
EP1567154A4 (en) 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
EP1578782A4 (en) * 2002-12-30 2007-09-12 Amgen Inc COSTIMULATING FACTORIAL THERAPY
DE10300222A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 MedInnova Gesellschaft für medizinische Innovationen aus akademischer Forschung mbH Verwendung von Wirksubstanzen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Viruserkrankungen
WO2004078144A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
US7470723B2 (en) 2003-03-05 2008-12-30 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
US20050256132A1 (en) * 2003-04-30 2005-11-17 Wyeth Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
AP2006003637A0 (en) * 2003-11-06 2006-06-30 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other diseases
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007511618A (ja) 2003-11-19 2007-05-10 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー インダゾール化合物およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用方法
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
BRPI0418743A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
MXPA06011798A (es) * 2004-04-14 2007-01-16 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos.
CA2563810A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CN1972684A (zh) * 2004-04-23 2007-05-30 细胞基因公司 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法
US7425580B2 (en) * 2004-05-19 2008-09-16 Wyeth (Diaryl-methyl)-malononitriles and their use as estrogen receptor ligands
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
KR20070057907A (ko) * 2004-09-03 2007-06-07 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린의제조 방법
WO2006028963A2 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US20060122228A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-08 Zeldis Jerome B Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
KR101342241B1 (ko) * 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
US20070038298A1 (en) * 2005-06-30 2007-02-15 Sulner Joseph W Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
WO2007009062A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
ATE499112T1 (de) 2005-09-01 2011-03-15 Celgene Corp Immunologische verwendungen von immunmodulatorischen verbindungen für einen impfstoff und therapie gegen infektionskrankheiten
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
DK1957633T3 (en) 2005-10-13 2014-03-17 Anthrogenesis Corp Immunomodulation USING PLACE SPEECH STEM CELLS
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
JP2009521931A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤幹細胞を収集及び保存するための改善された組成物、及び該組成物の使用方法
US8277809B2 (en) * 2006-04-21 2012-10-02 Centocor, Inc. CXCL13 antagonists and their use for the treatment of inflammatory diseases
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) * 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
MX354253B (es) 2006-10-06 2018-02-20 Anthrogenesis Corp Composiciones de colageno placentario (telopeptido), natural.
US7750048B2 (en) * 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
CA2677679A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
SI2120977T1 (sl) 2007-02-12 2014-01-31 Anthrogenesis Coroporation Zdravljenje vnetnih bolezni z uporabo placentarnih matičnih celic
CN101686665B (zh) 2007-04-20 2014-04-23 奥克塞拉有限公司 用于治疗眼科疾病和紊乱的苯乙烯基衍生化合物
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
WO2009045360A2 (en) 2007-09-28 2009-04-09 Celgene Cellular Therapeutics Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
GB2455176A (en) 2007-11-01 2009-06-03 Acucela Inc Amine derivatives useful for treating ophthalmic diseases and disorders
EP2235213A2 (en) * 2007-12-20 2010-10-06 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
KR20100116675A (ko) * 2008-02-22 2010-11-01 바스프 에스이 ３'-브로민-２,３,４,６'-테트라메톡시-２',６-디메틸벤조페논을 포함하는 살진균성 조성물
FR2932180B1 (fr) * 2008-06-04 2012-08-10 Centre Nat Rech Scient Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline
EA201171035A1 (ru) 2009-02-10 2012-02-28 Селджин Корпорейшн Композиции, включающие модуляторы pde4, и способ их применения для лечения, профилактики и сопровождения туберкулеза
CA3110964A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Xiaokui Zhang Preventing a symptom of graft-versus-host disease using human placenta-derived intermediate natural killer cells
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
EP2521543B1 (en) 2010-01-05 2016-04-13 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin derivative for treating cancer
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
EP2583098B1 (en) 2010-06-15 2018-08-08 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
US8969315B2 (en) 2010-12-31 2015-03-03 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules
EP2699909A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
KR20140024914A (ko) 2011-04-29 2014-03-03 셀진 코포레이션 예측인자로 세레브론을 사용하는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법
CN113559126A (zh) 2011-06-01 2021-10-29 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗疼痛
CN102697757B (zh) * 2012-05-18 2014-06-04 ***广州总医院 对羟基苄叉丙酮在制备预防和/或治疗脑病药物中的应用
CN102675074A (zh) * 2012-05-25 2012-09-19 江西华士药业有限公司 环丙唑醇关键中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
IN2014KN02774A (cs) 2012-06-06 2015-05-08 Bionor Immuno As
ES2699810T3 (es) 2012-06-29 2019-02-12 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando proteínas asociadas a cereblon
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
CN115137753A (zh) 2013-02-05 2022-10-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
CN105518018B (zh) 2013-03-15 2020-04-03 细胞基因公司 修饰的t淋巴细胞
CN105358177B (zh) 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
GB201321739D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
HRP20230265T1 (hr) 2014-08-22 2023-04-14 Celgene Corporation Postupci liječenja multiplog mijeloma imunomodulatornim spojevima u kombinaciji s protutijelima
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
CN108047008A (zh) * 2017-12-18 2018-05-18 蚌埠学院 一种3,4-二甲氧基二苯甲酮的制备方法
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
EP4232095A1 (en) 2020-10-25 2023-08-30 Araris Biotech AG Means and methods for producing antibody-linker conjugates

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4043887A (en) * 1977-01-17 1977-08-23 Eastman Kodak Company Benzophenone initiators for the photopolymerization of unsaturated compounds
US4420479A (en) 1982-04-08 1983-12-13 Eli Lilly And Company Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
US4492708A (en) 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
JPS58188868A (ja) 1983-04-08 1983-11-04 イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3525623A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-22 Celamerck Gmbh & Co Kg Fungizid wirksame acrylsaeureamide
ES2059467T3 (es) 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
GB8901864D0 (en) * 1989-01-27 1989-03-15 Imi Cornelius Uk Ltd Beverage dispensing apparatus
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
CA2015678A1 (en) * 1989-04-28 1990-10-28 Norio Nakamura N-acryloylpiperazine derivatives, their preparation and their use as paf antagonists
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
JP2863264B2 (ja) * 1990-05-21 1999-03-03 日本蒸溜工業株式会社 含フッ素ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’―テトラアリールベンジジン誘導体およびその製造方法
JPH0566591A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を備えた電子写真装置並びにフアクシミリ
US5223714A (en) 1991-11-26 1993-06-29 Ashland Oil, Inc. Process for predicting properties of multi-component fluid blends
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
KR100268751B1 (ko) 1992-08-17 2000-10-16 베. 마우스; 베. 디트리히 촉매변환기의 작동을 모니터링하기 위한 방법
TW263495B (cs) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) * 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
IT1274549B (it) * 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
DK0918746T3 (da) 1996-08-12 2003-08-04 Celgene Corp Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer
NZ502379A (en) * 1997-07-31 2002-10-25 Celgene Corp Substituted alkanohydroxamic acids and use in pharmaceuticals for reducing TNF-alpha levels
US6015803A (en) * 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
AU4849199A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Celgro Fungal growth inhibitors
US6225348B1 (en) * 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) * 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
AU2003222034A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Celgene Corporation (-)-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl)-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
DE60330187D1 (de) * 2002-12-30 2009-12-31 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
WO2004078144A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
NZ542671A (en) * 2003-03-12 2008-12-24 Celgene Corp 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
CA2518513C (en) * 2003-03-12 2014-05-20 Celgene Corporation N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses

Also Published As

Publication number Publication date
PL331605A1 (en) 1999-08-02
RU2188819C2 (ru) 2002-09-10
US6262101B1 (en) 2001-07-17
PL188835B1 (pl) 2005-04-29
FI990180A0 (fi) 1999-02-01
DK0918746T3 (da) 2003-08-04
JP4214537B2 (ja) 2009-01-28
US20030045726A1 (en) 2003-03-06
EP1361210A3 (en) 2003-11-19
EP1361210B1 (en) 2008-12-24
ES2315435T3 (es) 2009-04-01
CA2262906C (en) 2006-10-31
DE69720735T9 (de) 2005-08-25
JP2008143912A (ja) 2008-06-26
EP0918746A1 (en) 1999-06-02
AU3913897A (en) 1998-03-06
HUP9904569A2 (hu) 2000-05-28
CN1263731C (zh) 2006-07-12
HUP9904569A3 (en) 2001-11-28
JP2000516616A (ja) 2000-12-12
EP0918746B1 (en) 2003-04-09
CZ299810B6 (cs) 2008-12-03
NZ334148A (en) 2001-12-21
DE69739181D1 (de) 2009-02-05
KR20000029913A (ko) 2000-05-25
KR20050074648A (ko) 2005-07-18
US20040019106A1 (en) 2004-01-29
US7019030B2 (en) 2006-03-28
HK1021814A1 (en) 2000-07-07
WO1998006692A1 (en) 1998-02-19
US20010056107A1 (en) 2001-12-27
DE69720735D1 (de) 2003-05-15
US5929117A (en) 1999-07-27
ATE236872T1 (de) 2003-04-15
DE69720735T2 (de) 2004-03-04
CN1228080A (zh) 1999-09-08
EP1361210A2 (en) 2003-11-12
US6479554B2 (en) 2002-11-12
KR100539030B1 (ko) 2005-12-27
US6130226A (en) 2000-10-10
FI990180A (fi) 1999-03-08
ATE418536T1 (de) 2009-01-15
CA2262906A1 (en) 1998-02-19
SK17799A3 (en) 1999-11-08
AU729247B2 (en) 2001-01-25
PT918746E (pt) 2003-08-29
ES2197359T3 (es) 2004-01-01
KR100539031B1 (ko) 2005-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2262906C (en) Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
RU2176242C2 (ru) СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα
US6429221B1 (en) Substituted imides
AU717100B2 (en) Novel immunotherapeutic aryl amides
CZ291613B6 (cs) Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
US20030114516A1 (en) Novel immunotherapeutic agents
RU2164514C2 (ru) Имид/амидные простые эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения уровня фнока у млекопитающих

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100811