SK173799A3 - Triazole compounds and the use thereof - Google Patents

Triazole compounds and the use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK173799A3
SK173799A3 SK1737-99A SK173799A SK173799A3 SK 173799 A3 SK173799 A3 SK 173799A3 SK 173799 A SK173799 A SK 173799A SK 173799 A3 SK173799 A3 SK 173799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compound
formula
substituted
Prior art date
Application number
SK1737-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285342B6 (sk
Inventor
Dorothea Starck
Stefan Blank
Hans-Jorg Treiber
Liliane Unger
Barbara Neumann-Schultz
Bris Theophile-Marie Le
Hans-Jurgen Teschendorf
Karsten Wicke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK173799A3 publication Critical patent/SK173799A3/sk
Publication of SK285342B6 publication Critical patent/SK285342B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Triazolové zlúčeniny a ich použite
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka triazolových zlúčenín a použitia týchto zlúčenín. Uvedené zlúčeniny majú hodnotné terapeutické vlastnosti a môžu sa použiť na liečenie ochorení, ktoré reagujú na ligandy dopamínového D3 receptora.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny tohto typu, ktoré vykazujú fyziologickú účinnosť boli už opísané. Americké prihlášky patentov US-A 4,338,453; 4,408,049 a 4,577,020 opisujú triazolové zlúčeniny ktoré majú antialergickú a antipsychotickú účinnosť. Nemecká patentová prihláška DE-A 44 25 144 a WO 97/25324 opisujú triazolové zlúčeniny, ktoré reagujú na ligandy dopamínového D3 receptora. Zlúčeniny s rovnakou štruktúrou avšak s inými heterocyklami na mieste triazolového kruhu sú opísané v DE-A-44 25 146, DE-A-44 25 143 a DE 44 25 145.
Neuróny získavajú okrem iného informácie pomocou G proteín-spriahnutých receptorov. Veľké množstvo látok uplatňuje svoj účinok pomocou týchto receptorov. Jednou z týchto látok je dopamín.
Je nepochybné, že dopamín je prítomný a že má fyziologickú funkciu ako neutrotransmiter. Bunky reagujúce na dopamín sú spojené s etiológiou schizofrénie a Parkinsonovej choroby. Tieto a ďalšie ochorenia sa liečia s použitím liekov, ktoré interagujú s dopamínovými receptormi.
Pred rokom 1990 boli farmakologicky jasne definované dva podtypy dopamínového receptora, t.j. D, a Dz receptory.
Pred nedávnom bol nájdený tretí podtyp, t.j. D3 receptor, ktorý sa javí, že sprostredkováva niektoré z účinkov antipsychotických liečiv (J. C: Schwartz a kol., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, str. 135-144).
D3 receptory sa exprimujú hlavne v limbickom systéme. Preto sa predpokladá, že selektívny D3 antagontista by mohol pravdepodobne vykazovať antipsychotické
-2vlastnosti D2 antagonisfóv, avšak nemal by mať ich neurologické vedľajšie účinky (P. Solokoff a kol., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992); P. Solokoff a kol., Molecular Cloning and Characterization of Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Náture, 347.146 (1990)).
Prekvapujúco sa teraz zistilo, že určité triazolové zlúčeniny vykazujú vysokú afinitu pre dopamínový D3 receptor a nízku afinitu pre D2 receptor. Tieto zlúčeniny sú preto selektívnymi D3 ligandmi.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I N—N v ktorom
Ar1 znamená fenyl, naftyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, ktoré sú navzájom nezávisle od seba zvolené z O, S a N, pričom Ar1 môže obsahovať 1, 2, 3 alebo 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahňujúcej CrC6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OC,C6-alkylom, halogénom alebo fenylom, C,-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, COOR2, NR2R2, NO2, SO2R2, SO2NR2R2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný skupinami C,-C6alkyl, OC,-C6-alkyl, NR2R2, CN, CF3, CHF2 alebo halogén, a kde uvedený heterocyklický, aromatický kruh môže byť kondenzovaný kfenylovému kruhu;
predstavuje lineárny alebo rozvetvený C4-C10-alkylén alebo lineárny alebo rozvetvený C3-C10-alkylén, ktorý obsahuje najmenej jednu skupinu Z zvolenú z O, S, NR2, CONR2, COO, CO alebo dvojitej alebo trojitej väzby,
-3B znamená zvyšok vzorca
alebo ak Ar1 predstavuje 5- alebo 6-členný heterocyklický alebo aromatický kruh, ktorý môže byť substituovaný ako je uvedené, B môže tiež znamenať zvyšok vzorca alebo
Ar2 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo triazinyl, kde Ar2 môže obsahovať 1 až 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrňujúcej OR2, C,-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C^-Cg-alkoxy-C^Cg-alkyl, halogén-C^C^alkyl, halogén-C^Cg-alkoxy, halogén, CN, NO2, SOZR2, NR2R2, SO2NR2R2, 5- alebo 6-členný karbocyklický, aromatický alebo nearomatícký kruh a 5- alebo 6-členný, heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené z O, Sa N, pričom karbocyklický alebo heterocyklický kruh môžu byť substituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej C,-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogén, ΟΟ,-Cg-alkyl, OH, NO2 alebo CF3 a kde Ar2 môže byť kondenzované ku karbocyklickému alebo heterocyklickému kruhu vyššie definovanej povahy;
R1 predstavuje H, , C3-C6-cykloalkyl alebo C,-C6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OC,-C6-alkylom alebo fenylom;
zvyšky R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú H alebo C^Ce-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OC,-Cs-alkylom alebo fenylom;
a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
Nové zlúčeniny sú selektívnymi ligandmi dopamínového D3 receptora, ktoré pôsobia regioselektívnym spôsobom v limbickom systéme a ktoré, z dôvodu svojej
-4nízkej afinity pre D2 receptor, majú menej vedľajších účinkov ako klasické neuroleptiká, ktoré sú antagonistami D2 receptora. Zlúčeniny sa môžu preto používať na liečenie ochorení, ktoré reagujú na antagonisty dopamínového D3 receptora alebo agonisty dopamínového D3 receptora, napríklad na liečenie ochorení centrálneho nervového systému, predovšetkým schizofrénie, depresií, neuróz, psychóz, Parkinsonovej choroby a úzkosti.
V rámci kontextu predloženého vynálezu, nasledujúce výrazy majú významy, ktoré sú tu uvedené:
Alkyl (tiež zvyšky ako je alkoxy, alkylamino a podobne) znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a predovšetkým 1 až 4 atómy uhlíka. Alkylová skupina môže obsahovať jeden alebo viac substituentov, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, z OH, OC,-C6alkylu alebo fenylu.
Príkladmi alkylovej skupiny sú metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl a podobne.
Cykloalkyl predstavuje predovšetkým C3-C6-cykloalkyl, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylénové zvyšky sú lineárne alebo rozvetvené. Ak A neobsahuje žiadnu Z skupinu, A potom obsahuje od 4 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 4 do 8 atómov uhlíka. Reťazec medzi triazolovým jadrom a skupinou B potom obsahuje najmenej 4 atómy uhlíka. Ak A obsahuje najmenej jednu z uvedených Z skupín, potom A obsahuje od 3 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 3 do 8 atómov uhlíka.
t
I
Ak alkylénové skupiny obsahujú najmenej jednu zo Z skupín, tieto môžu byť umiestnené buď v alkylénovom reťazci na ľubovoľnej strane alebo v polohe 1 alebo 2 skupiny A (z pohľadu zvyšku Ar,). Zvyšky CONR2 a COO sú výhodne umiestnené tak, že karbonylová skupina je v rovine s triazolovým kruhom. Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca I, v ktorých A znamená -Z-C3-C6-alkylén, a to najmä -ZCH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-t -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -ZCH2C-(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2-, alebo lineárny -Z-C7-C,0-alkylénový zvyšok,
-5pričom Zje pripojený k triazolovému kruhu. Výhodne Z znamená CH2l O a najmä S. Ďalej A výhodne predstavuje -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2 alebo -CH2CH2CH(CH3)CH2-.
Halogén znamená F, Cl, Br alebo J.
Halogénalkyl môže obsahovať jeden alebo viac, predovšetkým 1, 2, 3 alebo 4 atómy halogénu, ktoré môžu byť umiestnené na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka, výhodne v a alebo ω polohe. Predovšetkým výhodné sú CF3, CHF2, CF2CI alebo CHZF.
Acylom je výhodne HCO alebo C^Cg-alkyl-CO, predovšetkým acetyl. Ak je Ar1 substituované, substituent môže byť tiež umiestnený na dusíkovom heteroatóme.
Výhodne Ar1 znamená
R*4
R3 \
-d.
R3 ''C/· n Q JT .
rv
R5
N-N
R7 kde
R3 až R6 predstavujú H alebo vyššie uvedené substituenty zvyšku Ar1, R7 znamená H, C1-C6-alkyl alebo fenyl, a
-6X predstavuje N alebo CH. Ak je fenylový zvyšok substituovaný, substituenty sú výhodne v m-polohe alebo v p-polohe.
Predovšetkým výhodne Ar1 znamená
kde R3 a R4 majú vyššie uvedené významy. Predovšetkým výhodné sú uvedené fenylové, pyrazinylové a pyrolové zvyšky.
Zvyšky R3 až R6 výhodne znamenajú H, CrC6-alkyl, OR2, CN, fenyl, ktorý môže byť substituovaný C^Cg-alkylom, C,-C6-alkoxylom alebo halogénom, CF3 a halogén a, predovšetkým výhodne H, C,-C6-alkyl, OR2 a halogén. V tomto kontexte R2 má vyššie uvedené významy.
I
Zvyšok B výhodne znamená
a predovšetkým / \ — N N— \_y
Zvyšok Ar2 môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri substituenty, výhodne jeden alebo dva substituenty, ktoré sú umiestnené, predovšetkým, v m-polohe a/alebo p-polohe. Výhodne sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrňujúcej CpCe-alkyl, halogénalkyl, NO2, halogén a predovšetkým chlór, fenyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Ak jeden zo substituentov znamená C,-C6-alkyl, výhodná je rozvetvená skupina a predovšetkým výhodne izopropyl alebo terc-butyl.
Ar2 výhodne predstavuje nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, 2-, 3alebo 4-pyridinyl alebo 2-, 4(6)- alebo 5-pyrimidinyl.
-7Ak jeden zo substituentov zvyšku Ar2 znamená 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, kruhom je potom napríklad pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, pyridínový, pyrimidínový, triazínový, pyrolový, tiofénový alebo pyrazolový zvyšok, pričom pyrolový, pyrolidínový, pyrazolový alebo tienylový zvyšok sú výhodné.
Ak jeden zo substituentov zvyšku Ar2 znamená karbocykiický zvyšok, týmto je predovšetkým fenylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok.
Ak Ar2 je kondenzovaný ku karbocyklickému zvyšku, týmto zvyškom je predovšetkým naftalénový alebo dihydro- alebo tetrahydronaftalénový zvyšok.
Podľa uskutočnenia sa vynález týka zlúčenín vzorca I, v ktorom Ar1 znamená heterocyklický aromatický kruh, definovaný vyššie, B predstavuje
a A a Ar2 majú vyššie uvedené významy.
Vynález zahrňuje tiež kyslé adičné soli zlúčenín vzorca I s fyziologicky prijateľnými kyselinami. Príkladmi vhodných fyziologicky prijateľných organických a anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina adipová alebo kyselina benzoová. Ďalšie využiteľné kyseliny sú opísané v Fortschritte der Arzneimittelforschung, Vol. 10, str. 224 a nasl., Birkhäuser Verlag, Basie a Stuttgart, 1966.
Zlúčeniny vzorca I môžu mať jedno alebo viac centier asymetrie. Vynález preto zahrňuje tiež relevantné enantioméry a diastereoizoméry ako aj racemáty. Do rozsahu vynálezu sú zahrnuté tiež tautomérne formy.
Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) zahrňuje
a) reakciu zlúčeniny vzorca (II) H-u
(II)
R1
-8kde Y1 znamená zvyčajnú odstupujúcu skupinu, ako je Hal, alkánsulfonyloxy, aryisulfonyloxy a podobne, so zlúčeninou vzorca (III)
HB-Ar2 (III) alebo
b) reakciu zlúčeniny vzorca (IV)
N—N (IV)
I
R1 kde Z1 znamená O, NR2 alebo S a A1 predstavuje C^C^-alkylén alebo väzbu, so zlúčeninou vzorca (V)
Y1-A2-B-Ar2 (V) kde Y1 má vyššie uvedený význam a A2 predstavuje C1-C10-alkylén, pričom A1 a A2 spoločne obsahujú 3 až 10 atómov uhlíka a A1 a/alebo A2 prípadne obsahujú najmenej jednu skupinu Z; alebo
c) reakciu zlúčeniny vzorca (VI)
N-N (VI)
I
R1 kde Y1 a A1 majú vyššie uvedené významy, so zlúčeninou vzorca (Vil) H-Z’-A-B-Ar2 (VII) kde Z1 má vyššie uvedené významy; alebo
d) zmenu polarity zlúčeniny vzorca (VIII)
N-N # λ
Arlz^XNX^CHO
R1 (VIII)
-9s použitím reagentov, ktoré sú známe z literatúry, ako je 1,3-propanditiol, KCN/voda, TMSO alebo KCN/morfolín, ako je opísané napríklad v
Albríght Tetrahedron 1983, 39, 3207 alebo
D. Seebach, Synthesis 1969,17 a 1979,19, alebo
H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976,15, 639 alebo
Van Niel a kol. Tetrahedron 1989, 45, 7643
Martin a kol., Synthesis 1979,633, čím sa získajú produkty (Vllla) (s použitím 1,3-propanditiolu ako príkladu) N-N H
Ar1 (Vllla) 1 sU
Rl a potom predĺženie reťazca so zlúčeninami vzorca (IX)
Y’-A3-B-Ar2 (IX) kde Y1 má vyššie uvedené významy a A3 predstavuje C3-C9-alkylén, ktorý môže obsahovať skupinu Z čím sa po deprotekcii a redukcii získajú zlúčeniny vzorca (la)
N-N
JĹ K /At‘ (la)
I B
R1 kde Z2 znamená CO alebo metylénovú skupinu a Z2 a A2 spoločne obsahujú 4 až 10 atómov uhlíka; alebo
e) reakciu zlúčeniny vzorca (Vili) so zlúčeninou vzorca (X)
Y2-A-B-Ar2 (X) kde Y2 znamená fosforán alebo ester kyseliny fosfónovej, spôsobom analogickým s bežnými spôsobmi, ako je opísané napríklad v Houben-Weyl “Handbuch der Organischen Chemie 4”1 Ed., Thieme Verlag Stuttgart, Vol. 5/1 b, str. 383 a nasl. alebo Vol. 5/1 c, str. 575 a nasl.
-10Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, kde A obsahuje skupinu COO alebo CONR2, ktorý zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca (XI)
N—N # x
Arl/^‘NX^A4-COY3 (XI)
I
R1 kde Y3 znamená OH, 00,-0,,. Cl, alebo spolu s CO, znamená aktivovanú karboxylovú skupinu, a A4 znamená predstavuje C0-C9-alkylén, so zlúčeninou vzorca (XII)
Z’-A-B-Ar2 (XII) kde Z3 znamená OH alebo NH2.
Zlúčeniny vzorca (III) sú východiskovými zlúčeninami na prípravu zlúčenín vzorca (V), (VII) a (XII) a pripravia sa pomocou štandardných spôsobov, ako je opísané napríklad v J. A. Kiristy a kol., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303 alebo C. B. Pollard, J. Am Chem. Soc. 1934, 56. 1299 alebo pomocou
a)
b) reakcie, s použitím známeho postupu, zlúčeniny vzorca (XIII)
ΛΛ
HN N-Q v_/ (XIII) kde Q znamená H alebo zvyčajnú amínovú chrániacu skupinu, so zlúčeninou vzorca (XIV)
Y4-Aŕ (XIV) kde Y4 znamená B(OH)2, -SnR3 (R3 = butyl alebo fenyl), trifluórmetánsulfonyloxy alebo má významy uvedené pre Y1 a R predstavuje C1-C4-alkyl; alebo reakcie zlúčeniny vzorca (XV)
N kde B1 znamená
Y4
(XV) alebo
Y4
-11kde Q znamená H alebo zvyčajnú amínovú chrániacu skupinu, napríklad butyioxykarbonyl, benzyl alebo metyl, a Y4 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad OTf, SnBu3l B(OH)2 alebo halogén, so zlúčeninou vzorca (XlVa)
Y5-Ar2 (XlVa) kde Y5 znamená derivát boru, ako je B(OH)2, alebo kov obsahujúcu odstupujúcu skupinu, napríklad SnR3 (R3 = butyl alebo fenyl) alebo halogenid zinku, ak Y4 znamená halogén alebo trifluórmetylsulfonyloxy, alebo Y5 predstavuje halogén alebo trifluórmetylsulfonyloxy, ak Y4 znamená derivát boru, ako je B(OH)2 alebo kov obsahujúcu odstupujúcu skupinu, napríklad SnR3 alebo halogenid zinku, ako je opísané v
S. Buchwald a kol., Angew. Chem. 1995, 107. 1456 alebo J. F. Hartwig a kol,. J. AM. Chem. 1996,118, 7271 alebo
S. Buchwald, J. Org. Chem. 1997, 62,1264 alebo F. Kerrigan a kol., Tetrah.
Lett. 1998, 39, 2219 a literatúre citovanej v tomto dokumente
J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 alebo
J. K. Stille a kol., J. Org. Chem. 1990, 55, 3014 alebo
M. Pereyre a kol., “Tin in Organic Synthesis”, Butterworth 1987; alebo
c) reakcie zlúčeniny vzorca (XVI) q—N
alebo
(XVI) kde Q má vyššie uvedené významy, so zlúčeninou M-Ar2, kde M znamená kov, ako je Li alebo Mg Y6 a Y6 znamená Br, Cl alebo J. M-Ar2 sa môže získať zo zlúčenín vzorca (XIV) s použitím spôsobov, ktoré sú žnáme z literatúry, alebo
d) prípravy zlúčeniny vzorca (XVII)
Q-B2-Ar2 (XVII) kde B2 znamená alebo
-12a Q má vyššie uvedené významy, redukciou, napríklad hydrogenáciou zlúčenín všeobecného vzorca Q-B’-Ar2 (llla), kde B3 je jeden z vyššie uvedených nenasýtených zvyškov B, s použitím spôsobov, ktoré sú známe z literatúry.
Zlúčeniny typu B sú buď známe alebo sa môžu získať analogicky so známymi spôsobmi, ako napríklad 1,4-diazacykloalkány: L. Borjeson a kol., Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621; Majahrzahl a kol., Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145; 1-azacykloheptanóny: A. Yokoo a kol, Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 a WO 97/25324.
I
Vo vyššie uvedených vzorcoch, Ar\ R1, A, B, Z a Ar2 majú vyššie definované významy.
Zlúčeniny typu Ar1-triazolu Ar2, Ar1 sú buď známe alebo sa môžu pripraviť s použitím známych spôsobov, ako je opísané napríklad v S. Kubota a kol., Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955 alebo A. R. Katritzky, C. W. Rees (Ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, alebo “The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, J. Wiley & Sons Inc. NY a literatúry citovanej v tomto dokumente.
Zlúčeniny vzorca VIII sú nové a rovnako sú predmetom predloženého vynálezu.
Zlúčeniny typu (VIII) a (XI), kde A znamená C0-alkylén, sa môžu pripraviť metaláciou 3-aryl-5H-1,2,4(4H)-triazolov
N-N
R1 a spôsobom, ktorý je podobný spôsobom opísaným v T. Kaufmann a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1972, 11, 846 alebo A. R. Katritzky, C. W. Rees (Ed.) “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, Pergamon Press Vol. 5, str. 753.
Nové zlúčeniny a východiskové materiály a medziprodukty sa môžu pripraviť tiež s použitím spôsobu opísaného v patentových dokumentoch, ktoré boli citované vyššie.
-13Vyššie opísané reakcie sa vo všeobecnosti uskutočňujú v rozpúšťadle pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla. Príkladmi rozpúšťadiel, ktoré sa môžu použiť, sú estery, ako je etylacetát, étery, ako je dietyléter, alebo tetrahydrofurán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetoxyetán, toluén, xylén, ketóny, ako je acetón alebo metyletylketón, alebo alkoholy, ako je etanol alebo butanol.
Ak sa to vyžaduje, reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti kyslého spojiva. Vhodnými kyslými spojivami sú anorganické zásady, ako je uhličitan sodný alebo draselný, hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, etoxid sodný alebo hydrid sodný alebo organokovové zlúčeniny, ako je butyllítium, alebo alkylmagnéziové zlúčeniny, alebo organické zásady, ako je trietylamín alebo pyridín. Posledne uvedený môže súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo.
Reakcie sa môžu uskutočňovať s použitím katalyzátora, ako sú prechodové kovy a ich komplexy, napríklad Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 alebo Pd(P(oTol)3)4 alebo s použitím katalyzátora fázového prechodu, napríklad tetrabutylamóniumchloridu alebo tetrapropylamóniumbromidu.
Surový produkt sa izoluje bežným spôsobom, napríklad prefiltrovaním, oddestilovaním rozpúšťadla alebo extrakciou z reakčnej zmesi, a podobne. Výsledné zlúčeniny sa môžu prečistiť zvyčajným spôsobom, napríklad rekryštalizáciou z rozpúšťadla, chromatografiou alebo konverziou na kyslú adičnú zlúčeninu.
Kyslé adičné soli sa pripravia zvyčajným spôsobom, zmiešaním voľnej zásady s vhodnou kyselinou, pripadne v roztoku organického rozpúšťadla, napríklad v nižšom alkohole, ako je metanol, etanol alebo propanol,, a étere, ako je metyltercI butyléter, ketóne, ako je acetón alebo metyletylketón, alebo estere, ako je etylacetát.
Pri použití na liečenie vyššie uvedených ochorení sa nové zlúčeniny podávajú orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intamuskulárne alebo intraperitoneálne) bežným spôsobom. Môžu sa tiež podávať cez oblasť nos/hrtan s použití inhalačných látok alebo sprejov.
Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Ako pravidlo, zvyčajná dávka účinnej látky je približne od 10 do 1000 mg na pacienta
-14a-deň v prípade orálneho podávania a približne od 1 do 500 mg na pacienta a deň v prípade parenterálneho podávania.
Vynález sa tiež týka liečiv, ktoré obsahujú nové zlúčeniny. Tieto liečivá sa podávajú vo zvyčajných farmakologických dávkových formách, v pevnej alebo kvapalnej forme, napríklad ako tablety, kapsule, prášky, granule, poťahované tablety, čipky, roztoky alebo spreje. Podľa toho sa účinné zlúčeniny môžu spracovať spolu so zvyčajnými farmakologickými pomocnými látkami, ako sú spojivá tabliet, plnidlá, konzervačné látky, dezintegrátory tabliet, rozplývacie činidlá, zmäkčovacie činidlá, zmáčacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, solubilizátory, retardačné činidlá, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol., Pharmaceutische Technológie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Výsledné formy podávania bežne obsahujú účinnú zlúčeninu v množstve od 1 do 99 % hmotn..
Nasledujúce príklady slúžia na objasnenie vynálezu, bez toho aby ho obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-{3-[4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmerkapto}-4metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol
A. Príprava východiskových zlúčenín
A.1. 2-terc-Butyl-4-[4-(3-chlórpropyl)piperazin-1-yl]-6-trifluórmetylpyrimidín a 2,2dimetylpropanimidamid sa nechali reagovať známym spôsobom s etyltrifluóracetátom, čím sa získal 2-(2,2-dimetyletyl)-4-hydroxy-6-trifluórmetylpyrimidín. Heterocyclic Compounds (John Wiley & Sons, 1994, Vol. 52, D. J. Brown (Ed.)).
CgHuFaNjO teplota topenia 187 až 188 °C
A.2. Po chlorácii s tionylchloridom sa surový produkt nechal reagovať s nadbytkom bezvodého piperazínu, pričom sa získal 2-terc-butyl-4-piperazin-1-yl-6trifluórmetylpyrimidín.
-15C13H19F3N4 teplota topenia 78 až 80 °C
A.3. Alkylácia výslednej zlúčeniny s 1-bróm-3-chlórpropánom v tetrahydrofuráne poskytla 2-terc-butyl-4-[4-(2-chlórpropyl)piperazin-1-yl]-6-trifluórmetylpyrimidín.
C16H24CIF3N4 teplota topenia 83 až 84 °C
Získali sa uvedené triazoly, ak nie je uvedené inak, podľa spôsobu, ktorý opísali Kubota a kol., Chem. Pharm. Bull, 1975, 23, 955 reakciou zodpovedajúcich chloridov kyseliny s alkyltiosemikarbazidmi v pyridíne a následnou cyklizáciou vo vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného alebo adíciou zodpovedajúcich hydrazidov kyseliny s alkyltioizokyanátmi vo vhodnom rozpúšťadle.
A.4.4-Metyl-3-merkapto-5-(tiofen-3-yl)-1,2,4-(4H)-triazol Izolovala sa sodná soľ.
Ή NMR (DMSO-de): 3,7 (3H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (m, 1H). teplota topenia 146 °C C7H6N3S2Na (219)
A.5. 4-Metyl-3-merkapto-5-(2,5-dimetylfuran-3-yl)-1,2,4-(4H)-triazol ’H NMR (DMSO-d6): δ = 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 6,1 (s, 1H). 28710/30
A.6.4-Metyl-3-merkapto-5-(2,6-dichlórfenyl)-1,2,4-(4H)-triazol
Izolovala sa sodná soľ.
1H NMR (DMSÓ-de): δ = 3,7 (s, 3H); 7,4 (dd, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,2 (d, 1H). teplota topenia 220 až 225 °C
A.7. 4-Metyl-3-merkapto-5-(4-metylsulfonylfenyl)-1,2,4-(4H)-triazol
Ή NMR (DMSO-d6): δ = 3,7 (s, 3H); 7,4 (dd, 1 H); 7,6 (d, 1H); 8,2 (d, 1H). teplota topenia 238 až 239 °C
A.8.4-Metyl-3-merkapto-5-(3-brómpyridyl-5l)-1,2,4-(4H)-triazol
-16Izolovala sa sodná soľ.
Ή NMR (DMSO-d6): δ = 3,7 (s, 3H); 8,2 (m, 1 H); 8,9 (m, 2H).
A.9.4-Metyl-3-merkapto-5-(pyrol-2-yl)-1,2,4-(4H)-triazol 1H NMR (DMSO-d6): δ = 3,7 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 11,8 (s, 1H); 14,0 (s, 1 H).
teplota topenia 200 až 201 °C
A. 10.4-Metyl-3-merkapto-5-(3-benztienyl)-1,2,4-(4H)-triazol izolovala sa sodná soľ.
1H NMR (DMSO-d6): 3,8 (s, 3H); 7,5 (m, 2H); 8,0 (m, 3H).
A.11.4-Metyl-3-merkapto-5-(4-metyltiazol-5-yl)-1,2,4-(4H)-triazol 1K NMR (DMSO-d6): 2,4 (s, 3H); 3,4 (s, 3K); 9,2 (s, 1H); 14,1 (s, 1H).
A. 12.4-Metyl-3-merkapto-5-(6-chlórbifenyl-2)-1,2,4-(4H)-triazol
Ή NMR (DMSO-d6): 3,8 (s, 3H); 7,6 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 8,1 (m, 3H); 8,4 (s, 1H).
A.13.4-Metyl-3-merkapto-5-(2,4-dinitrofenyl)-1,2,4-(4H)-triazol teplota topenia 250 až 251 °C MS: m/z = 281 [M+]
A. 14.4-Metyl-3-merkapto-5-(4-CF3-fenyl)-1,2,4-(4H)-triazol MS: m/z = 259 [M+]
A. 15. 4-Metyl-3-merkapto-5-(2-metyloxazol-4-yl)-1,2,4-(4H)-triazol Izolovala sa draselná soľ.
Do roztoku 4,9 g (22,5 mmol) 2-metyloxazol-4-acidhydrazidbishydrochloridu (získaného hydrazinolýzou zodpovedajúceho metylesteru v metanolovom roztoku) v 60 ml etanolu sa následne pridalo 6,22 g (95 mmol) uhličitanu draselného a 2,4 ml (23 mmol) propylizotiokyanátu a zmes sa zahrievala počas 4 hodín pri teplote varu.
-17Výsledná suspenzia sa prečistila a zahustila a zvyšok (6,5 g) sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metylénchlorid : metanol 96 : 4). Výťažok 2,3 g (39 % teórie).
’H NMR (CDCI3): δ = 1,0 (t, 3H); 1,7 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 4,2 (sm, 2H); 8,1 (s, 1 H); 12,6 (s, 1 H).
A. 16.4-Metyl-3-merkapto-5-(2-aminotiazol-4-yl)-1,2,4-(4H)-triazol
Izolovala sa draselná soľ.
’H NMR (DMSO-d6): 0,8 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 3,4 (s, 2H); 4,3 (m, 2H); 7,4 (s, 1H); 13,8.
A. 17.4-Metyl-3-merkapto-5-(5-metylimidazol-4-yl)-1,2,4-(4H)-triazol
Izolovala sa draselná soľ.
’H NMR (DMSO-d6): 2,3 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 7,5 (s, 1H).
A. 18. 4-Metyl-3-merkapto-5-(karboxamido)-1,2,4-(4H)-triazol ’H NMR (DMSO-d6): 3,7 (s, 3H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 14,2 (s, 1H).
MS: m/z = 158 [M+]
A. 19.4-Metyl-3-merkapto-5-(N-metylpyrol-2-yl)-1,2,4-(4H)-triazol
10,6 g (101,1 mmol) 4-metyl-3-tiosemikarbazidu a katalytické množstvá dimetylaminopyridínu sa pridali k 10,2 g (45,1 mmol) 2-trichlóracetoxy-N-metylpyrolu (získaného ako opísali Rappoport a kol., J. Org. Chem. 1972, 37, 3618) v DMF a zmes sa zahrievala pri teplote 90 °C počas 18 hodín. K výslednému produktu sa pri laboratórnej teplote pridalo 77 ml vody, zmes sa zalkalizovala s 10 % HCI, miešala sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C, prefiltrovala od
I nerozpustného podielov a tento roztok sa extrahoval s etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila, odparila a výsledný surový produkt sa zahrieval so 427 ml roztoku 1 M hydrogénuhličitanu sodného za varu. Roztok sa prefiltroval, rýchle ochladil a okyslil s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyzrážaná pevná látka sa izolovala. Výťažok 2,3 g (27 % teórie).
MS: m/z = 194 [M*]
-18Ή NMR (DMSO-d6): δ = 3,6 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,6 (m, 1 H); 7,1 (m, 1H); 14,0 (1H).
B. Príprava konečných produktov
576 mg (3 mmol) 4-merkapto-3-metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazolu (pripraveného podľa spôsobu, ktorý opísali S. Kubota a M. Uda, Chem. Pharm. Bull (1975), 23, 955 - 966 reakciou benzoylchloridu s Nmetyltiosemikarbazidom a následnou cyklizáciou) a 1,1 g (3 mmol) chlórpropylovej zlúčeniny opísanej vyššie pod A.3 sa zahrieval pri teplote 100 °C počas 6 hodín spolu so 7,2 mg (3 mmol) hydroxidu lítneho v 10 ml suchého DMF za miešania. Po ochladení zmesi sa pridalo 50 ml vody a celá zmes sa extrahovala trikrát s terc-butylmetyléterom. Organická fáza sa vysušil a so síranom sodným a zahustila sa odparením; zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél). Výsledná čistá látka (920 mg = 59 %) sa potom konvertovala na svoj hydrochlorid s použitím éterovej kyseliny chlorovodíkovej.
C25H33CIF3N7S (556)
Teplota topenia 191 až 193 °C.
Zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke sa získali analogickým postupom.
Tabuľka
η Q u o -ô c? »r* G\ t-M — ° 7 Ä T^ U c\ O T-< u< ·« U4 Ξ S I-lydrochlorid m.p.: 154-157°C 1 o Q S U-. m ° X. E s b ε S c O oo Q *-z · /sZ * «. S - 3 Z X 3 M Λ 3 S c 3 n o «-Η . ,_ cr 5« Ώ O O c· S f*i · · “ z**X ·, » . í? 3 Ä h £ N Ί O c. Ô <S oo 'J fc Ά X . M N C O Vi 3 »-« E “□ co c* N I-Iydrochlorid m.p.:82°C
N U < yy y/ u. UL-A“·
£3 *»« >> • »-4 í! £ i) CM ««*4 Ch f* ä ľ: o .£* Ch Piperazinyl i Piperazinyl
< 1 fO *<5 S U V) 1 1 ΠΊ z—\ Ci —H U en 1 1 rt Zrí Z! U en 1 I f*1 z~\ Ci t-U u en 1
O 2 t) s J o O s
Ui < p—í >1 c φ h L . CM ifi I 4-CN- Fenyl
—H CM en 3-
U 0 73 § 'C —· 0 1 O £ S 5 A s s U 0 m 0 í-< 1 Ό —< 0 r* r·· «Η ϋ O ľg £ ší S u 0 0 t-l t* Ξ s 1I-I-NMR (CDCI,; ppm) 1.3 (s, 9H);-2.1 (m,2H); 2.6-2.8 (m, 6H); 3.5 (s, 3H); 3.8 (mbr, 4H); 4.6 (t, 2H); 6.5 (s, IH); 7.6 (m, 3H); 7.8 (m, 2H);
Xr'
Piperazinyl Piperazinyl ς* N •3 u* O 0 h-# Piperazinyl
ΡΊ ZCM Ξ U CO 1 1 m ΓΙ -r U \~s CO 1 1 (*1 M ^4 U M-/ ce 1 1 m T5 Ξ U 1 0 1'
0 2 0 2 u Σ o •5·«
4-Metylfenyl 1 i 1 1 4-Bisfenyl t 2 7 cn 1
Γ- M c\ o 01
1H-NMR (CDClj; ppm) 1.5 (d, 3I-I); 2.0( m, 2H); 2.4-2.6 (m, 6I-I); 3.3 (t, 2H); 3.6 (m, 7H); 5.0-5.2 (m, 2H); 5.8 (s, 1H); 6.3 (m, 2H); 7.2-7.4 (m, 81-1); 7.5 (m, 3I-I); 7.6 (m, 2H); x”k x-k «—4 VI ►—« oi 'ä-n'ď a d to £ > g >—í. O '“Y Q -1 Ír en ^3 g S'tri S Z w“ Ξ | '—'VO K tn p =1 ľr I—1 t—l Oco -£s 1H-NMR (CDCI3; ppm) 1.3 (s, 9H); 2.0(q, 2H); 2.5 (m,61-1); 3,3 (t, 2I-I); 3.7 (s, 3H); 3.75 (m, 4I-I); 6.5 (s, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (m, 1H);. Q í? i? 5 É c E -λ >S ΰ x oi M ° E xA C. O ’τ* *r· * ľľ S « ô J? - m n in (J <S o? Q tr Π ”í o·' U h ti ú > , K » · m Z**^ Λ z\ *T* /v* r* ·—i *4 *—* »—« ►* ·—· d 2 C\ [N rt „ XJ en c\ vi H h H
o m T ζγζ Y Y Y
>» rj ‘3 C3 -J a a Pipcrazinyl r·* •H N Γ3 U( O a. S Pipcrazinyl
I en z—X π O s en 1 1 m a u en 1 1 CO ús a u en 1 1 Ol a u 1 CM 3 II \~s U 1 Π W υ 1 en 1
O ·—< 1> s O s O s
•H í &4 š* £ 1 tn 3- Tienyl
O Ol n 00 n C\ Ol
ο _4 Ό 'Τ'. AXχζ—\ _£> ''i Um G Τ’ *Τ* f \ ϋ) (Μ Λ « « to _“Ν Η Q ο 2 «-Γ w «í Q ' ί χ^κ^ν_ζχ_ζ νί'Τί G\ st CM t> tí Č?rH ri 6 S WrJ >±4 ·% · ·» · ·* · « /ď ΓΟ Z’’'' /S Zľ *k *7* T* *T* *T* Z «_τ Λ< K K Λ» i '-^CM CO Γ\ CM E A 2 S~ S' S~ i-4 t—< νΧΌ'Ο,'ΧΧ, O č? Ώ Ŕ E ci - 2 Ή -o O'-zvo p-· r- -·>ό fQ . X-S · W E n <λ t* Q w °l. m °í O ς$ΉζΉ 2z tí S A^A □ h n > c/T · ·» 2-2 á t *» a 7» t—( r-< ’íl·' cn <2/ • Λ x-\ s 1-< t*- q w L· oj A χω 0 £? .„^o K »J-< x-* . ~ 0 <?A E cS c ŕ? «1 Ό Um CJ U ¢7 <-> Q c x 'ď yy^ý . 2Í cScm’ A G' *r< — . „ Cl Um . „ ž » /7 .„ H /-s z y? E G' <Λ E 1 ^-XfM Um ^ÍM e ns aa 2 τ—1 1—< s_z^^O v«z A γί Tťn c-» G ς?™ ci x7?c\ ΛΧ U £ ô- 8^0^ 0 Cl • R · · C\ rS z—.cq Cl ΧΪ · 3 S YmT.^cc S co G'G'Fm X Z *** V** *t* 1 ^Ol Ό k >— i -J £3 G tí CQ r-( O V»-Z S-X S-Z **—/
yy y/ y/
Piperazinyl 3i r* ’n rt O 0. Pm ”>s »« H —4 0 ct< Λ *—« >s tí «^4 N ctS U| O cu • «4 Pm
1 m Tn E U '_t CO 1 1 M K 0 11 x™\ <*> >”•4 u K—✓ 0 1 (M E 0 1 ω 1 1 n n ô vo 1 1 tn 3ϊ E U ^z 00 1
«1 * s O s 3i Z> p ZS R—< 3i 0 0 ba Pm
3-Tienyl 1 >s a '. H 7$ J. Ή M r—1 Y> z w X
Ό 4· £2 CO c\ •4·
ο ο CO Γ“4 4 tí z—χ η Ο Q υ ν-ζ cá S z I 3 —< • ·* O 0 O m t—S 4 r-» #— Bishydrochlorid 1H-NMR (DMS0-d6) 1.0 (t,3H); 1.5 (s,9H); 1.7 (m,2H), 2.2 (m,2H); 3.0 (t,2H); 3.3 (m,4H); 3.4 (m,2H); 3.7 (m,3H); 3.9 O iri z-\ ’T* h-< rH r* c* in xŕ » n ►7^ ŕ-K r* <-« O* \q • ** 3 r-H M 5Λ e*J ►—« l-L r-( 3~ x—S 3 Ol tí OO 3 en tí
n 3 <n cn oi čS'— 3 o E‘T.tri 'A <N 't en w i-l 1 °° a VO ž< «-Γ *T* z—\ Ό >““< -k \~z f** 1-L N í Ú • G w rS s^z s-z C\ CO X-—\ 3 r-l Ä <N vd Č? »-L rS </f *A
eJ vS t—l C/T s_z
1 ,2 U. χ° z 4 \l u. i*·.
Υ*Τ if Y \ ^YY if Ί
τ Ý u T 11 1 T
—Μ
>% >1
s G G
ν N N N
rj rt rt
u
Ο O O O
Ο. cn _£.
ch ch CH £
1 1 1 x1
iJh
υ υ
Z'\
(S es
3 U-<
U u 1
(| II n
1 η u O es 3
•πγ· cs CS 3 o S^z
υ u U o
CZ) ι 1 V) « CZ) 1 u 1
1 o
> U<
Ο O a Ph —4
s Σ s ä CH
I n
Ν
2-Ben - o Á vz 1 z x >1
Z</ 2*z' ň
ο -s w en
'η <n m in
2 2 ο CZ, •gNvn p V •g o o S Im ; Ό X /X >-. -r£0 3 S 2 s n CO m II ?2 vi S 1H-NMR (CDC13): 1.7-1.9 (m,41-1); 2.5-2.7 (m,6H); 2.9 (t,2H); 3.2 (m,2I-I); 3.7 (s,3H); 7.3-7.5 (m, 6I-I); 7.8 (m,lH). MS: m/z= 395 [M*] Γζ . „ CO C? “ 33? 6 5» g r** • · in · - *t- -í* CM S 5 u ^7 Ŕ Ξ- Q S i-ι c ro £ ii •«s „ 1 · <ľ | 9 N x 9 - Z. CM — Γ£ —j — áts$s- %
ú/ AM- n 5v n U.
Ó 1 5t *·* '3 «Μ O cu s ó 1 ó 1
1 (N 3 O 1 Ts 3 U II s—z U 1 n Um ϋ 1 Vi 1 1 n x-'x Cl «M U Vi 1 1 3· Tn 3 U y 1 1 xf *T^ ►—< u 1
ľropyl o -ä O s ' 1 u 2
N-/ 4-Etinyl- fenyl i t rH 1* ? Λ
CO m c\ »n o VO ·—1 VO
δ* η
υ
-36Zlúčeniny z príkladov 20 až 25 a 65 sa získali nasledujúcim spôsobom.
Príklad 20
3-{3-[4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propoxy}-4-metyl-5fenyl-1 )2,4-(4H)-triazol
855 mg (3 mmol) 3-jód-4-metyl-5-fenyl-1,2I4-(4H)-triazolu (pripraveného jodáciou 4-metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazolu analogickým spôsobom ako je opísaný v Izv. Akad. Náuk SSSR Ser. Khim. (1975), 616 - 619) sa miešalo pri teplote 60 °C počas 6 hodín s 1,04 g (3 mmol) 2-terc-butyl-4-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]-6trifluórmetyipyrimidínu (pripraveného spôsobom analogickým s príkladom 1, A.3, reakciou produktu získaného ako je opísané v príklade 1, A.2 s 3-chlórpropanolom) a hydridom sodným v DMF. Pri spracovaní sa k zmesi pridala ľadová voda a celá zmes sa extrahovala niekoľkokrát s metylterc-butyléterom. Zvyšok, ktorý sa získal po vysušení so síranom sodným a odstránení rozpúšťadla, sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol). Výťažok 140 mg (9 % teórie) vo forme oleja.
C25H32F3N7O (503)
Ή NMR (CDCI3): 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 6H); 3,5 (s, 3H); 3,8 (mbr, 4H); 4,6 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H).
Príklad 21
3-{4-[4-(2,6-Di-terc-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]but-1-enyl}-4-metyl-5-fenyl1,2,4-(4H)-triazol
I
I ·
I
a. 3-Formyl-4-metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol
18,5 g (116 mmol) 4-metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)triazolu sa rozpustilo v 235 ml absolútneho THF a roztok sa ochladil na teplotu -70 °C; potom sa pri tejto teplote pridalo v priebehu 15 minút 85 ml (139 mmol) 15 % roztoku butyllítia vhexáne. Po 45 minútach sa v priebehu 5 minút pridalo 72 ml (1,16 mmol) metylformiátu, pričom sa teplota zvýšila na -50 °C. Zmes sa potom miešala počas ďalších 2 hodín pri teplote -50 až -70 °C a počas 30 minút pri -25 °C;
-37potom sa pridal pevný chlorid sodný a následne ľadová voda a celá zmes sa extrahovala trikrát s metylénchloridom. Po vysušení a odparení rozpúšťadla zostal zvyšok 22,8 g; tento zvyšok sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie (silikagél, etylacetát/metanol). Výťažok: 10,9 g (46 % teórie). C10H9N3O (187)
Ή NMR (CDCI3): 3,9 (s, 3H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 10,2 (s, 1H).
b. 3-(4-(2,6-Di-terc-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propyltrifenylfosfóniumchlorid
3,52 g (10 mmol) 1-chlór-3-[4-(2,6-di-terc-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propánu (pripraveného spôsobom podobným ako v príklade 1, A.3) sa rozpustilo, spolu s 1,8 g (12 mmol) jodidu sodného a 3,41 g (13 mmol) trifenylfosfínu v 75 ml acetónu a roztok sa refluxoval počas 24 hodín.
Zmes sa potom ochladila, zrazenina sa odfiltrovala odsatím, filtrát sa zahustil odparením pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metylénchlorid obsahujúci 3,5 % metanolu). Výťažok: 6,25 g (88 % teórie).
I
C37H48JN4P (706)
Ή NMR (CDCI3): 1,3 (s. 9H); 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,4 (m, 4H); 2,7 (m, 2H);
3,6 (m, 4H); 3,9 (mbr, 2H); 6,3 (s, 1 H); 7,6 - 7,9 (m, 15H).
c. 5,88 g (8,3 mmol) fosfóniovej soli, ktorá sa pripravila vyššie pod b. sa rozpustilo v 15 ml etylénglykoldimetyléteru a roztok sa ochladil na teplotu 0 °C; pridalo sa 280 mg (9,2 mmol) hydridu sodného a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 15 minút, potom sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridalo1,56 g , I aldehydu opísaného pod a., rozpusteného v 10 ml etylénglykoldimetyléteru.
Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodín a pri teplote 40 °C počas ďalších 2 hodín, spracovala sa s použitím toluénu a nerozpustný materiál sa odstránil filtráciou. Po vysušení a odparení sa ztoluénovej fázy získalo 2,6 g oleja. Výťažok: surový produkt, 65 % teórie.
Produkt sa prečistil chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol).
C29H4iN7 (487).
-38’H NMR (CDCI3): 1,3 (s. 9H); 1,4 (s, 9H); 2,6 (m, 8H); 3,7 (m, 7H); 6,2 (s, 1H);
6.4 (d, 1H); 7,0 (td, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
Príklad 22
3-{4-[4-(2,6-Di-terc-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}-4-metyl-5-fenyl-1,2,4(4H)-triazol
a. 2-[4-Metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol-3-yl]-1,3-ditíán
6,12 g (32,6 mmol) aldehydu pripraveného ako je opísané v príklade 21 a. sa rozpustilo v 16 ml chloroformu, a potom sa pri teplote 0 °C pridalo 16 ml kyseliny octovej, 3,28 ml (32,6 mmol) 1,3-dimerkaptopropánu a 160 μΙ dietyléterátu chloridu boritého. Zmes sa refluxovala počas 2,5 hodín a následne sa pomaly pridalo ďalších 2,4 ml dimerkaptopropánu a dietyléterátu chloridu boritého a zmes sa zahrievala počas ďalších 6 hodín, pokým aldehyd celkom nezreagoval.
Zmes sa potom ochladila na teplotu 0 °C, adjustovala sa na hodnotu pH 9 až 10 s 10 % roztokom hydroxidu sodného, miešala sa pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a potom sa trikrát extrahovala s metylénchloridom. Z vysušenej a odparenej rozpúšťadlovej fázy sa získalo 13,2 g žltého oleja, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát). Výťažok: 4,3 g (48 % teórie), bezfarebná pevná látka.
C13H15N3S2 (277).
'H NMR (CDCI3): 2,1 (m. 2H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 5,3 (s, 1H);
7.5 (m, 3H), 7,7 (m, 2H).
I
b. 831 mg (3 mmol) vyššie opísaného ditiánu sa rozpustilo v 7,5 ml suchého THF a roztok sa nechal reagovať pri teplote -70 °C s 2,2 ml (3,6 mmol) 15 % roztoku butyllítia v n-hexáne. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -70 °C až -50 °C počas 60 minút, potom sa po kvapkách pridalo 1,06 g (3 mmol) 1-chlór-3-[4(2,6-di-terc-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yljpropánu (pripraveného spôsobom analogickým k príkladu 1, A.3), rozpusteného v 5 ml THF. Zmes sa potom pomaly zahriala na laboratórnu teplotu a zahrievala sa pri teplote 30 až 50 °C
-39počas ďalších 60 minút, aby sa dosiahla ukončenie reakcie. Na spracovanie sa k ochladenej zmesi pridal pevný chlorid amónny a neskôr sa zmes pridala do ľadovej vody; táto zmes sa potom niekoľkokrát extrahovala s metylénchloridom a metylterc-butyléterom. Vysušenie a zahustenie poskytlo zvyšok 1,74 g (98 % teórie) substituovaného ditiánu, ktorý sa následne hydrogenoval v tetrahydrofuráne pri teplote 40 °C a v priebehu 12 hodín, s použitím Raneyovho niklu a vodíka. Po oddelení katalyzátora sa zvyšok prečistil chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol). Výťažok: 700 mg (49 % teórie). Bezfarebná pevná látka, teplota topenia 144 až 145 °C.
C29H43N7 (489).
Príklad 23
3-{4-[4-(2-terc-Butyl-6-trifIuórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]butyl}-4-metyl-5-fenyl1,2,4-(4H)-triazol hydrochlorid
Zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 22 s použitím chlórovej zlúčeniny z príkladu 1, A.3.
C29H34F3N7 (502)
Ή NMR (CDCI3): 1,7 (m, 2H); 1,9 (q, 2H); 2,4 (t. 2H); 2,5 (t, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,75 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,6 (m, 2H).
Príklad 24
3-{3-[4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmerkapto}-5(2,5-dimetylfuran-3-yl)-4-metyltriazol hydrochlorid
2,5-Dimetylfuranl-3-yl-3-merkapto-4-metyl-1l2,4-(4H)-triazol sa získal reakciou 2,5-dimetylfuran-3-karbonylchloridu s N-metyltiosemikarbazidom a následnou cyklizáciou podľa postupu, ktorý písali Kubota a Uda, Chem. Pharm. Bull. (1975), 23, 955-966.
C9HnN3OS (209)
Ή NMR (CDCI3)·. 2,2 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,5 (s, 3H); 6,5 (1H).
-40Vyššie opísaná zlúčenina sa získala reakciou spôsobom analogickým s príkladom 1B. Teplota topenia 190 až 192 °C.
C25HMF3N7OS. HCI (574)
Príklad 25
3-{3-[4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmerkapto}-5(pyrazin-2-yl)-4-metyltriazol hydrochlorid
3-Merkapto-4-metyl-5-pyrazin-2-yl-1,2,4-(4H)-triazol sa získal reakciou pyrazin-2-karbonylchloridu analogickým spôsobom ako opísali Kubota a Uda, ktorý sa použil v príklade 24.
Vyššie opísaná zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 1B. Teplota topenia 164 až 169 °C.
C23H31F3N9 (522)
Príklad 65
3-(3-(4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmerkapto-4metyl-5-((1 H)-tetrazolyl-5-)-1,2,4-(4H)-triazol
a) 3-(3-(4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmerkapto4-metyl-1l2l4-(4H)-triazol-5-karboxamid
950 mg (6,0 mmol) 5-merkapto-4-metyl-1,2,4(4H)-triazol-3-karboxamidu sa počas 3 hodín za miešania zahrievalo pri teplote 100 °C spolu s 2,2 g (6,0 mmol) zásady chlóru získanej podľa príkladu 1, A.3 a 1444 mg (6,0 mmol) hydroxidu lítneho v 17 ml DMF. Zmes sa potom ochladila, pridalo sa 100 ml vody a zmes sa extrahovala s metylterc-butyléterom. Rozpúšťadlová vrstva sa potom vysušila a odparila. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (silikagél, metylénchlorid : metanol, 95:5).
Výťažok; 1,65 g (57 % teórie)
-41Teplota topenia 141 až 143 °C C20H29F3N8OS (486)
b) 1,15 g (24,0 mmol) vyššie opísanej zlúčeniny sa rozpustilo v 20 ml metylénchloridu a pomaly sa pridali 2 ml (12,0 mmol) dipropyletylamínu, ochladeného na teplotu 0 °C a 0,5 ml trifluóracetanhydridu. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom sa dvakrát premyla vodou, potom s 20 % roztokom NaHSO4, s nasýteným roztokom NaHCO3 a roztokom soľanky; organická vrstva sa vysušila a odparila. Získal sa zvyšok 9,0 g oleja (81 % teórie). Vzorka sa previedla na hydrochloridovú soľ s éterovým chlorovodíkom.
Teplota topenia: 220 až 222 °C CaoH^NeS (468)
C2oH28CIF3N8S (503,5)
c) 3-(3-(4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmerkapto4-metyl-5-((1 H)-tetrazolyl-5-)-1,2,4-(4H)-trlazol
0,8 g (1,7 mmol) vyššie opísanej zlúčeniny sa rozpustilo v 1 ml DMF, potom sa pridalo 122 mg (1,9 mmol) azidu sodného a 100 mg (1,9 mmol) chloridu amónneho a zmes sa zahrievala pri teplote 85 ’C počas 2 hodín za miešania. Na spracovanie sa pridalo malé množstvo vody, roztok sa adjustoval na pH 7 s NaOH a extrahoval sa s metylénchloridom. Vysušenie a zahustenie poskytlo zvyšok, približne 1 g, ktorý sa prečistil chromatografiou (silikagél, metylénchlorid: metanol, 8: 2).
Výťažok : 0,38 g (43 % teórie)
Teplota tuhnutia: 133 “(rozklad)
C2oH2BF3NnS (511)
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 2 až 9 sa získali podobným spôsobom.
-42>X
CM rO rH
I
I
Ol x o
I x ' u Ξ II ~x
O?
rx
8?
o ω ω w z ω rt
I _O4
-ίο i
ΊΓ
O ”75
X
O
G>
CC
z—
Z-CC o
T
X
Oi
X
CM i «—* * 1 CM £x o 2. Γ i O O ω ω ggsigg.
TTiT i o o T 1 o x
O y.,
X X
ZZtíZ.sGZZZooZ Ol Ol Ol Ol II Cl W Ol Ol II II 04 xxxxxxxxxxzz^. οουοοοοοοοοϋο i
G) <D (U O)
2 2 2 xoxxxxxxooxxo o
L·>* — x
X «? O
A i o
OCX x:
X
I o
CL o
. Q.
□ 2 2.59 ÍL x x 9 !9 o
o
I e· jC **W CL
Q.
O *_ ^3 ^3 Q) O 0 ΐ n Sjcaái2o22äooĽjLJO
O >
CL
CM
I
Q)
CO >>
C ctf
A o ír t >>
CL l ' CM ‘ O co
I c
>>
I m
i >* i >* - >. c » c o N >· N o £ a
k. 1_ k_
-= >· >» S >
-2 X X 2 X i i i i i
Z CM 04 04 04 >.
X i
k_
CO
I co o I .== >* T3 Cž 2 ·= x
Λ o. z
CO
I
-432-Melliyl-pyridín-3-yl cProp N H N CH3 OMe CH=C O-(CH2)3_
N-Elhyl-indo!-3-yl Me N H N iProp OMe CH2-N S -(CH2)3x . 9. ~ Js V “ 3íi &§ i O
I
CM χ
O i
X
O
II “n
X
O > Λ ?
i: 'n cm CMX X x o o
O v I vi w 1 o x
OT O O
I
CM
X i O « ι X ΊμΟ x Λ O w ii X ň°
X I x ? ZMOOT
JN CM
-u X ι o θ -r ΛΛ
Π Π f) x x x 9.9.
XX O O i i CM CM .XX,. ~O O -3-73 X I I T T
Vxxoo ύυυΤΪ o
ll x
O
I
CM
I
CM
X o
I x
o
II i
M·
Ϊ5 z I i
w
X
O i
X o
II
X
O
CM o
CO xO ο Λ x x 9 o i
Ó
I
X
O
II o
75X X O 9.x cm cm nU cm o cm x x X 3?x i x ΊμΧ οοΧοχο^αχο i i Q. I O i X *τΛ·γ _n γ O
N N ... ,
XX 1 X I X Ύ x οοοοωοωζ
I -J? >· -ιΟ I
9. ' To ω o o
o
I cm
Ó
I _£J
O
x X
Z | z z | | z | o O O z I Z I z I o O z I Z l o z I o z I z I Z l υ l O z O 1 1 O z 1 z 1 z 1
CM CM CM CM II II II CM CM CM II II CM CM II CM II CM CM CM CM II CM CM II _CM _CJ _CM
J- X X X T τ- X T T X τ- X x X X X X X x X X I T X X T- 1 1
o O o O O Ο o O O O Ο O O O o o o o O o O O O O o O o o
>< 2?
X 5 o o> o 3 3 o o 2 x x x 2 2 x xωm xx r x x x >. >.
o o
J—· -J k.
X 9 2 X tí? 9 2 2 IX
D.
G) □ □ θ s e 4 x: _ CĽ >. Q> ex 2 2 O g- a. o ' „oot-Pn'OJo iu22Í=Q_o22ľJ
CM _l_ ® S
I n = ^
-4 í >· S w Q o — g i — O N 0)
Z1 O N O Ό
Q.
o
XX XX XX XX x _x
OOZZOOZZZOOZOOZOZOO x:
Q.
I u
>»
O
O CL CL CL — tí tí »ť O n O _ O _ _ Y OJ Q) 3 ^O^'-ll-'-X'3οοοοα?222σίθ2Σ“5:θ9=ο°= _ o o o t 3 U. U. LL X x x zzzzzzzzzzzozzoz
CL
O
Ô O Ύ CL CL g- CL 9- CL g O „ ČL^Q;^m222oo2oSa£o_a in ο2ϋ2ο2ο.α.5:2ο..0:α-0:2ϋ2ιη2 >* >* o F ‘ j- φ o
M
Π
X o
>»
O
N
G
X o
I
I cm co
I
CM >» i
m x O PM a
ίο — T .2 o
s. 5. >· >“ 1 >, o |
o ? >* °? LO Λ Λ C3 = t— Ό ! Q .M 1 O
1 «— CM 5 2 -f= 7 .= ‘ô M
-L >> = O O
Q. N o C G. M Cj
o c k. ω ‘y 1
U- Q x: d. a
a-cn Q. 0_ a < I
z ň CJ CM O CM CO
O .-O ? = Έ í 7 S E ϊ 2 δ 3 E a C. m 5 5 >. ž* >. CM
J. >
o fM aj £
o ~ Q X G. X '
I * I LOco Z o w
I I I CO W CM
-442.5-Dimethyl-íuranyl-3- cBut CH Pyrrolyl N Me H CH=C NH-(CH2)4ϋ i
X o
II ''n r
I I tí1.339
O ä l l I □ l to W M i
a>
'w
X υ
Z Z ,, Z Z
I I S? I I CM CM II CM CM X X X X X o υ υ o o x
o jυ
Q.
O
U
Q.
X o
X c
O CL □ 3 >. 2 □ S S oT 2 xx x z o o z υ o
O i_
Q. ”7!
£ 52. S 2 Ξ >* o
N a
_L _>» o
N a
— 1 >* o >» o
o i o 1
N C N >»
a tj ·* P a «*> o
·= >- í
T >* 1
T Q. Z
l i l I n f- Q
X X x 1 i
jjj
Ó i
'ä X O
H, CM čm O X x I Q.
I
CM
O 'cm x
O
Λ i o -X 1 £
SSo Χ9.Λ S^£x Š ΰ.ϋ~ζϊΰ.ΰ<ιϊίθ τ Λθ I > 1 o x 1 1 θ O t? o o I w w o o z ω ω ιοωο i ω o
Tabuľka 3 >i
X o
tCC x
uzzznnzzzzzzzo
I I I I U U I I I I I I I U CM CM CM CM II II CMCMCMCMCMCMCMil XXXXXXXXXXXXXX oooooooooooooo aj C)
XXXXX22XXXXXXX
Cl
CC
in
CC c»
CC ω
CC cm o u >*
O O CO >. p X síôeeššcLSíccMÁdLŤj clO
2 ll □ □ o ω zzzzzzzzzzzzzz
-C JZ _ Q, CL >% o> o >.
Q. g-52 Ô „ eiiSc^siLese^ŕ
I x x x zzzozzozzozzoz
CM o w _ <u o oxxxxx2xxcoxxx:2 α> čo 2 <0 z Z 3
Q.
ω _ u. CJ χθΣϋϋ9ιιιο4υα5 o w <y 0) c _ o
OXX22X9:XXXXOXS
Q.
o
ΧΧθΧΧΧθΧΧΧ2ΧΧ2Χ
G)
O
I o _ _ α>οωοη·οο„2__0 o
2222ur'r,~n ~ ~ uj Q= ľj G V dľ S
I
CM
CM ϋ
5S ?i
O o i i CM CM r z o o
I I I CO CO CO
I
CM «I.
ϋ _ΛΙ
Ô
I i 2
JM CM.— ~r~ — i £ - O 9o
II
CM Z
O w I
CM
I
CM i
Cl
I I
CM O
Z i O Z ' O O H Z To O Z z y.
o ko i Z i J- i
Z Q Z O CM O l □ l Z II -Ki II To o *nZ ToZ i Z Q Z O Tm O « O τ S οοϋογ i t i i -2 ~ CM CM CM CM O
JmX Z Z Z i J- O O O O n O i i i i Z
--- CM CM CM CM () i Z Z Z Z I CO ϋ ϋ ϋ ϋ CO o
i
CM
Z o
Jl, ' o £? i
CM
O n I I L I Z A «U o I I · é g oS’ŕ'jľVé i t i x 9 9 z i coOcoococooco
I *
“N- z O
T I “ I
CM J? , O
T™ Al I Ml (M
Z
I
I cmZ z z 0.0 i O o o i i
Z Z L o « JL _ o O CM CM Tm O O • i t t- t i cm cm rr /r — I cm z z O y, O O Z O O i i i O O z
ZZZ,, ,, ΖΖ,,ΖΖΟΖ
I I I U CJ I I U I I I I
CMCMCMlI II CM CM II CM CM CM CM
ZZZZZZZZZZZZ
Z z o z o z z z n z o z z o
I O I O I I |O|O| I I
CM II CM II CM CM CM II CM II CM CM CM
ZZZZZZZZZZZZ
OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOUOOOO
OJ Q)
0) o 2 o
Q) O O
ZOO2O222ZZZZZZZ2Z x
o z
c >» >* « *- *— -3 > □ Q.
O co U_ O
2>>
o
ZZ2o5SZ(Tlť9q:Ô2CL5 >. -C C. Q.
JZ
Q.
Σ o 5 t O > i
S Z Q. -ŕ Z >. -Z Q. D_ zzozzzzzzz >.
- g- o
-i O u3 * CL _
Q. Q. cj ω 2 2
00^3
Q.
O
Q.
O
JZ -C Q. Q. OJ flj 2 2 O O o J?
O 3 Q) O 3
G. CJ 2 a O eso=cz^J-eee:e.Q=z24-4-29ôe2S22e4 zzzzzzzzzzzzzzz
O CL
2 zozzzzzzzgZzzzz
CM
I CJ <3
ZZZZZZZZ22Z
CD o
co
OJ o
CM
O 3 z Z c 2 O 0=0 zoulz2ocdzz02zco2coz t
CJ o
Q.
2 X ÍL X O X
CJ z o o
Q.
o
ZZ-=ZZZQ_mOZQ.ZZÍ=Z
CJ o ο 2 oj 2
2Z-ZĽ-ZOZ2ZZOZ
O CJ ω ·% o 0 2 0 2
CJ ζ<οθωθζζΜθζζζθ
Cl
CL CL O O
CL Q. O o Λα.
oj o _3Znn”CJCJí- CJOOJCJCJLJOjyZ _ _
UJGJOoo22íl:iLl22222ct2D.!=ZQ. u t 2
-47I
I
CM o
CC
Tabuľka 4
I
CM r
o i
CM
X o S I o i «H CM X X O ot O
I
CM
X
O !
X X o O JL x χθ r5 11 Si X O O i i CM CM
X I O o a) <n
CM
X o “o X o
I o w L x -£
y. S
I I W OT
Irl i
CM
I o
CM x
O
II
O i
ČM X X o O II • n Tix x O O rV 11 .
Lo ~ .
χχθχ>φχ Si Si V|O O i i X i i X 1 O OT O OT OT o ot
Q
I
CM
I
CJ
Z Z Z n Z Z Z n o Z Z 2 o
I I I U* I I I CJ U I I I CJ I
CM CM CM '11 CM CM CM II II CM CM CM II N xxxxxxxxxxxxxx oooooooooooooo v 0 2
XXXXXXX2OX
tn
CC o
CC co
CC
b.
CC
CO
CC m
CC 'í
CC co
CC
CM
CC
JC
Q.
I (D £XS D D 2°u% SSt 0.05
u. m 9
XU.XXXXXOXX o
ill x o λ n Q. Q- i,™ , □ □ o 2 u n O 2 □ 2 2 X r- X uľ
999cO2S=95:í?:OQ-OO o
υ 2
XXXXX2XOXXXXXX xxxxxxoxmxxxxx o
OT 5 ω xz
Q.
ω
92xOTo2oom4-OOT
o.
o o _
XX&X2XX2XXOX o S o O OXXOTXOXX2XXOT
X Ľ_ c_ x
Q. Q.
O Q. O
0»n<u2a’a’®n'
CM
X o. OO p g n
2o2cl222oÍuíijYq.9 m
ίθ x
pH
I
<
|=<Z-E k
<
o c:
CO (X r□ľ ω
CC cc
Z z z o* z z o o z z z o z I z z z
1 CM CM CM II <M N N 11 II M CM CM II 1 CM _CM CM CM
x x T X x X x τ- X T -U J. Ί- x O x x
o o o υ o ϋ ϋ Ο o ϋ ϋ O Ο o o o
<u S
XXXXXXXX2OXXXXXXX >»
Q.
Q.
I (D
O O
Q.
I o
'ΤΟ
I
2ÉÁeea:c.o2ii.aercQ i. x ω
I LL J__L I X x
o
II
O X X
X o
ľl x x o >.
CL p rt
2S2cO2S=S°=f=OQ.oo
Q.
o
CL CL, O O
U_ LL X X
CL ω 9= S x χοχχχχχχχωχ
CL CL
O CL Q °ÓZ.22.oop£_ S u Σ 1 5 2 z u ĽJ ĽJ o
O i v Ή
X CL Oo P 2 _
T čZ Q= uj !=
c.
o íz φ g A >.4 o
N a
_£
O
N
C3
X tn i
CM J. 5** I C
N * a >> θ D_
I a —
ÁO i lo 1 LC ϊ. c I
T 2 ŕ 2 o C Sx i E 2 Q. 03 ~ O I I I >*
I
A >
2? o o t íí 2 w
H i A — >»
I >»
T CM OJ OJ CO Q.
.2 O í= .2 ·= — >* *** ^ — -L >* — >» o
1 Q o u. a .2 ÍM <— o O N 5 r— ä>
1 m n 1 2 H I £3 | | co | |
CM Z z CO CO CM co uo
-49N-Me-2-Pyrrolyl Me ' H CF3 H tBut H CH=C CO-(CH2)32-Me-‘l-Oxazolyl iProp H tBut F Pil H CH=C S-(CH2)9CM
X o
I x
o
II x
o i
i
CM x o
I
X O
II «X
X o či
y. i
CM f ŕ’SoSS cm čm ŕ: rr Υμ Ym Λΰ-η^ΰ-ΧΧ^ΰ-ΧΧ 9 i S ,1 i Q. O i i Q O i ‘ O cz)
CZ) CZ) i i CZ) i i cz) ω i i
I
CM CM CM XXX
ZnOÄZ ZnOOon i O i O I 1 U [ I I U cm H X X 1 n 1
CM II CM
X X ϋϋϋΟΟϋΟΟϋΟΟ o 0
ΧΧΣΧΣΧΧΧΧ
CL CL
I I u o Σ Σ
O O Q.
4-4- x = 2 XXcm'cjľJOOx2ÍÍ:X z
xxxxooxxxx
Q. CL o o
IL
PI g; n p, n _ „ ~ ω „ I u. n. LL xoiiS xinooo o
CX
O
XXXXXXXXX o
i
M·
X ω O 2 o o n £L -p- — i(X <x o o
Σ ο O Σ u o
Σ T Q:
I
P) >» c
s- c i Š, Τ'
S >. 2 2 i □ γ φ j. > □ ω 7 2. Λ o o -i 9 = ΰ n o
o y p r:
Q i
iq
CM*
UJ
0 r* .S r· C o o ?· «* Q. 1
r- O >* — T CM
T r· x N
Q >- iL □ O 0
1 uq < Q LĺJ a ω I ω 1 1
CM 1 CM 1 CO 1 to 1 £3 1 CO 2
>* i
CM jo
N
I J.
LO
Tabuľka
Z
Z Z Z n O Z Z n l i i U i i i U JM _£J CM _H JM CM CM II jl^.Xj.j.XXX οουυοοοο z
I
CM z
I
CM o
II o o
II II
I
CM z
I
CM
Z
I
CM
<30
CC
SO CO O U G>
O _ S S - 2 Σ □ 2
Σχχυοοχωχοοζωοζ
Q. Q. O O
CM O t
SeztnSoľíáíácLCLSTZ
CL CL O o Λι_ Π — i ô t O © o Z _ ©
5OXOXXXOX5XX
Q.
s © tsil
„ „ x
J? J? o O Ó u X
CL — σ X o o □ ω £ o „
Q. Σ 2 O 2 u X UJĽJ
J_ >.
C ra >.£ ô s i >. x >.= o Ô “ N E >.
i eo >>
t
CO
I
Q.
O
CL y
I
CO >>
c o
p . U L
v é © ó 4 S i
CM
C n Q O
Ξ >» I— ΟΙ i ’C >> > JZ — V o >* n
o nf CM CO 04 •C CL >* 1 CL 04 r: i o b í λ
04 j_ _>% o
i*4 >1 >»
I
X3 >* O
N o 22
z~ o
5
cn Ο- Ι <
1 CO 2 1 OJ
I
CM
Tabulka
I
CM r o i
r ' o í n gs owTu
CM x
o
I
CM x
o 'c!
x υ
II o k
X g O O -75 X X Q
CO « x CC
CC ,
O no O
I Ä*. O. I I
I
CO
CM X
5o£y.ooč>y.o P. l · ι ι ι O ι i co O co co co i co co
M- t xf I CM *75 *-> -i. *-> w -r- -£*
CM
X
X z z z n z z n o z o z o z | | | U | I U U | I | CJ |
CM CM CM II CM CM II II CM CM CM II CM
IXXXXXXXXXXXX □ΟϋϋΟΟΟΟΟΟΟΟΟ o o _ 2 Σ
XXXXOOOX _l_ _>» o
X
O (D Itl Σ O
CM
Q) x
I
X ? O ÍL í
XXX
X „ x x
O «? G) 0) — Λ· ω X T t
ItUXi^XXOočXXX
CM
P
M
O
CM
O
CO
Z
CM
X X <u 5 Z 3
5ωΐ00χχ9χχχ
CM
O
CM
S o
XXX
Cl o
_ x x o x
9- _ O O r? v ~l
O OJ o □ ω £ £__- rj o X
X^S5ffl5ouiniiJÍl2O
Tabuľka i
>
I x
I
CN
I o i
r ' o
II
JN X
Λ O
O i τ' N
8? o ω
I _w
Ó
I r
υ
II 'o
X
O i
Ν’
O i
X o
II o
o:
M o
T“ x
σι
CC
Z-QĽ
CC
CO x
I <2, o
τ·. X cn -i -r X ~o x * s 7X
CN I X
Λ2Ο νΥ'ν ie
S
I O i co | » l , n n Čn β. n-I X X _£ ‘.''Ľ' i £ γ?γ OOO |
0.0 II 1 1 7O l . . .
ioozwwwoOi i o ω w o w
I
Ncn x xθΧοοο o o I 7 TT '
CN x x CN CN CN 24 CM CM CM
X CM o o CM x X x X x x X “T -CJ x “T“ X T
o 1 X o 1 X 1 X X O o II o 1 o II υ 1 υ II o II o 1 o x O o II O O O
Z 1 O o I o t 1 o a Z O | Z O O z z o O X X z
CM fl 1 CM f CM II 1 CM CM 1 CM CM CN CN j£J _CN n CN _OJ CM CN
X x X T x X x I X I r T 1 X τ- 1 ’l x
o O o o O Q o υ υ υ O o o O Ο O O o
xoxxxxsxxx r:
G. _ _
O 5s >.
O Q O >>
o
k.
v.
3o
G.
I _
WíŕešsaôiiCtc □ □ o 3 fl)
2 s S s _ x >- <u o- S S O X I C ’f
-r Ξ X Ô x x
I o 2 _ O 9 CN
Q. b o j a. o_
S- O Σ) x x 9
Q.
O
z z z Z Z x z z TZ z z o o z z z z X
Q
2
O
1 <— ŕ“
Q. Q. CL Q. o 2 n. Tj O G. C/ r. O
Ĺu □ m a U. Q. O k. Q. O tw 0_ k_ Q. u ω 2 □ m O *> o ΰ ô oZ u ĽJ ĽJ o U- n o a T>
J.
>>
>* o
t I _>* ó o í
>>
I m
i _5? o
N
CO
I
Λ '•'f — <* —
O J. I ŕ'ľ?
1 I O s. 1 N 1 ’>·.= — =
T S b 7 « 27 7 2 £ θώτϊΰΟ·-!?ωθ!ΓΪΓθ=· 2 Sh^tx^.-JXX^I
4. i £ .<i> 2 i i 2 2 1 1 1 1 ZwOl-ZtoJZZcMwcvoi >*
I
CO
I >s o
č. — — :>n ·>» N
Π. Ό Q- -C i □
I co >. x :
= 3 o ~ 2 = I I CN T
-53i
CM *CM
X '
2.5-Di-methyl-furanyl-3- cBut N Pyrrolyl N Me H CH2-N-CH2 NH-(CH2)4
N-Elhyl-indol-3-yl- Me N H N iProp OMe CH=C-CH2 S -(CH2)3CM
X I O J5 J* 1 x i o 0,0 I 1 O ω m-X 'SO
O X T 2
O£o χϊχ o
Jí-g x o 2.0
CM O CM x 1 X o jyo
-L 1 cm n w X 1 X O W O
O I JL x £0 oŕ x o <MO ^O g
I
CM
X
O CM
I X x o o '
II n
CO -L. X o 9- x o o 1 1
CM CM
CM x
υ
I x
o
II
I
CM CM
X X o o
I I •75X X o o Λ x x
J3 <M0
CM
X o
I
X o
II
I
CM n
4o
-í'O*
C- X I M 00
-- - - _____ .. nO cmčo-73 x x «x 3x 7 «-731 yx x x a S’S’SVéVŕ'ggsiiS’a.Íiľa cmcm^cm^-'cm{j*7'^ÍI2 cm I I rr
- w Λ Λ — — o o O 1 _ . _ x x ' x ' x 7 ’TOOii o ω ιοοοοωοοζωουοζ
CM
CM CM CM CM CM CM X CM CM wxxxxxxxoxx
CM οίίΰϋόϋόϋϋΙϋοΑλ
II U U I I I II I I I . | I U U 11 . .
r 1 I I
700 cm II II
XXX 000
CM x x
CM x
CMQ
I z
I I CM CM
II I I I J- I I , .
í. O Z Z Z O 2 Z Á Á < i i i i i i i Sr Sr
CMCMCMCMCMCMCMCMlI II xxxxxxxxx
I x
o
I
CM
CM . CM CM X £*1X0
Ó^Vo
II CM CM CM II X X X X „ CM CM
-£Ί X n O O o I I 1 z z 1 1
CM CM
X X ουοουυουουυυυοουουου
CM
X CM CM
O X X
100
X 1 1 □ Z Z I I I CM CM CM
XXX
000 □ D a qq _>x — 2 3 o o o t. o o o z92x22cl222 o X j. — χχχχχχζχοχοχχυχ o
J= CL CL
CL □ □
Ô Q: S S X c
_ <3
X 3 X □ υ S o u.:
ZZZOOZZOOZZZZ □ □
r“ r“
CL CL
0) >. O
2 O 2
O 1 T ξ.° X X 1
sr O CL 4·
_ -- non 3 3 Q. U_ U_ O
XX x o o z o _ x zoo
CL
I
CL CL “n n, T O .p O t u c ” “ I I I · | I | I | I M G) ~ L* I I L* I l* J ee^óťL^eeooosScM-ôsssioScoQcoľas _ O 3 MQ. O O zozzzozzzzzzzzzozzo _ ω o Q o U 2 2 u 2 I
CO _l_
I >. I A ô -L n >.
JD =
S? gô ŕ CO >. s T ~ o *7 λ cn cm
Q.
o
CL o
- £ 3 CL IU U 2 u
CL 3O o 2 2 £
CL O o 2 2 5 i (=
2_ >,
Q) o
N a
κ
O
JX JX o O ΰ a = x o O o
M
Cí *5*
O — ~ - o N C3 >* Ό C ci q c I J- I I ~ — — Λ Λ ix £*>*>» cs >, rCM
O Z ’S n > — I
CM
P aó Z >.
a.
□
L_
CL
I γ
o
N
Γ5
ÍM J2 δ ω E o- n O 2 ° CJ n- 5) „ O m £ & 2 % 2 ui 2 £ I cn _ 1 1 Τ' “ 1 ô
O >. t
2Í
OJ >» cn j .y _ 1 = jc >.= -2· >· >. δ
CL N O C n c O c t o | ’č
5- o >.jc i E
CL £3 G. CL CO <
o ’C ei (O I *o
Ό I >* O -í= N co I o
o
N c
I I I 2 -i 1 1 1 * 1 - <D cniocMZZcncMWcncMcocjj-“
Pyiimidin-3-yl- Et CH Pyrrolyl N cllcx H CH=C-CH2 S-(CH2)44-hnid:izolyl- Me N iProp N - iProp H CH2-CI-I-CH2 S -(CH2)7N-Propyl-lelrazolyl- Et CH tBut N nHex H CH2-N-CH2 S-CH2-C(CH3)=CH-CH
-54σ»
Tabulka
CM
X ο
I οι
X ο
ι oj X O
-r °
DC i i i ϋ z2 ϋ O v « ™ I *7* I *č0 w
Ä •ŕ'X I U X □ y x ťr Q | γθ U ΰ·<-· οι 1 Ο ι ι ι ω ω ι
οι
X α
'cm X Ο I Λ Λυ ι
X οι Ο Τ ΤΟ w ω ι
οι
X Ο I
ΤΓ
Ο ιι }>S
Ol I X _<Μ
Ο Ζ γυ ο (η ο ι
I I οι οι υδ
I I ľu X Ο Ο
II II
X—S *** ο ο X X υ ο ο ο
I I οι οι X X ο ο
I I οι οι X X ο ο
I >
I
X ο
T“
X
X 01 CM
o x CM r CM X X T x
_L υ X II T O o 1! X O O 1 o O II o II
O O o O o Z z O O
I 1 CM CM II CM II CM CJ CM 1 CJ
Γ οι θ
ι ο 01 II - X οι
X «
V?
ι Ο οι II X χχχχχχχχ οοοοοοουοοοοο
0)
G) 2
X I 2 Ο X X X
o
DC σι
X hX
X sz
X
I
G)
Ο ι
jz
X
I u
Ο
4 8 □ V ο □ χ 4-3 3
I n i S x2xxOcm'9cQ
X z <i?
xxxxxxxxxoxo >» n i N Q. Q. Q. Q. i iN “= o m « o o o b= cO92O5=9=íi:O9!=XO r; X
XXX2XXXXXOXXX o
I 'n xX o υ x >» P o g ω 2 O i_ x — o o O Λ- x: — ·—< *—· DX T2 2Χ2ω ω
I
CO
c o k— > 1 | 7 j> >» O
3 m >, O
n *Ύ c N
o >* c XJ o 2 r ^3 Q.
T3 C o E CO ,e-£ X 1 CM
>* O Ί E 'u. >» Q. r- ί > o S- >x
u. >. CL r- □ Q in b. CD E >» P 2- 7‘V <5 2
CM Z CM CO x <0 Z. 2
J. o ô o.2 x U
I >« /— „ I
H
-í o _L >\ fv.’ f*· ·>* a c Ξ .2 o
s
Cj ŕ* Í= O _ o
I co
I .111 o oj cm a y
3-Bcnzlhienyl- iPtop H iProp H p-OMe-Ph H CH2-C=CH -CONH-(CH2)/|
5-Molhyl iniickizol-'l-yl- Mc . But Me H H H CH2-N-CH2 O-(CH2)3_
2—Aniinolliinzol-4yl- Prop H H C=CH But H CH2-N-CH2 -(CH2)42-Me-4-Oxazolyl- iProp H CHF2 H H H CH2-N-CH2 S -(CH2)355
N-Me-2-Pyrrolyl Me H CF3 H IBut H CH2-C-CH2 S -(CH2)72-Me-4-Oxazolyl iProp H tBut F Ph H CH2-N-CH2 CONH(CH2)4CM
X □
i
X o
II x
o
CM
X
O i
CO i i rt n n 7m L cm oJSSŕŕ
I O I
I
CM
X a
cm
X
O
II
I
CM
X
O i
X o
II
X > 9 »9^9 -5
O i i O ϋ O O co co i i 'í CM' -25 'T! «Μ X CM . X O X __9? J?
i i i CO O CO
CM CM CM CM CM CM X* X X X X X X X
CM
ÍOÔOOOGÔOOÍ u I I II I I I I I I CJ ' Z Z O □ Z Z Z Z Z o , ,, I I I I i I u
II CMCMCMNCMCMCMCMCMlI χχχχχχχχχχχ
CM x
O
T ω
-r* '
CM X CM CM £>O X X • O O
X i i ϋ Z Z I I I CM CM CM XXX oooooooooooooo χχχχχχχχχχχ
Q.
.« 2 X
7K
O k*· v· ΐωΟίδοΈΐάϊβ-τ:·
0)
X i
ω
O 1 t;
cm e x
O
XXXÓXU-XXX
Q, ϋ: CO o nn t; t; ť c Q) x LL X X 2 3 Q) U2wouLooi959o.o t; t; ť c „n
2xxxxxxxxxxxxx (U o □ ω 2 co 2
o.
o
X - X X o LU a o a
o h_
0o
O _ o S UJ X >» i in i c 2 £ .E x >% x
I
u. CO I
CQ
C <0
u.
ľL >
£ <5
P δ
in
CM >>
>k i
I >* -L o
O _T >» □ ω
C CO
- . a w o ω X i J= JL I <u o .= oi £ -r n _ ľ! i q J. ra >
S ® S £=5 = mSu g- g u ή Z ŕ £ O <n
Š 2 w =ň
J. | W I J, J. κ J. cm
Š .5? £<5 g N - P N tí I .x β p >£ .= X .2 X g i i i i 2Í •í N d M O
-56Príklady farmakologických dávkových foriem
A) Tablety
Tablety nasledujúcej kompozície sa formovali zvyčajným spôsobom alebo v lisovacom tabletovacom stroji:
400 mg zlúčeniny z príkladu 1
120 mg kukuričného škrobu
13,5 mg želatíny mg laktózy
2,25 mg Aerosil® (chemicky čistá kyselina kremičitá, ktorá je jemne rozdelená na submikroskopickej úrovni)
6,75 mg zemiakového škrobu (vo forme 6 %-nej pasty)
B) Poťahované tablety mg zlúčeniny z príkladu 4 mg jadrovej hmoty mg scukornatenej hmoty
Jadrová hmota pozostáva z 9 dielov kukuričného škrobu, 3 dielov laktózy a 1 dielu zmesného polyméru vinylpyrolidónu/vinylacetátu 60 : 40. Scukornatená hmota pozostáva z 5 dielov repného cukru, 2 dielov kukuričného škrobu, 2 dielov uhličitanu vápenatého a 1 dielu mastenca. Poťahované tablety, ktoré sa pripravili týmto spôsobom, sa potom zaopatrili poťahom odolným voči žalúdočnej šťave.
Biologické výskumy - štúdie väzby receptora
1) D3-väzbový test
Na väzbové štúdie sa použili klonované ľudské D3 receptor exprimujúce CCL 1,3-myšie fibroblasty, ktoré sa môžu získať od Res. Biochemicals Internát., Natick, MA 01760-2418 USA.
-57Príprava buniek
D3-exprimujúce bunky sa muitiplikovali vRPMI-1640 obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra (GIBCO No. 041-32400 N); 100 U/ml penicilínu a 0,2 % streptomycínu (CIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa bunky premyli sPBS a inkubovali sa počas 5 minút s 0,05 % PBS obsahujúceho trypsín. Potom sa zmes neutralizovala s médiom a bunky sa zachytili centifúgovaním pri 300 g. Na lýzu buniek sa granule krátko premyli lýznym pufrom (5 mM Tris-HCI, pH 7,4, obsahujúcim 10 % glycerolu) a potom sa inkubovali pri teplote 4 °C počas 30 minút, pri koncentrácii 107 buniek/ml lýzneho pufra. Bunky sa centrifúgovali pri 200 g počas 10 minút a granule sa skladovali v kvapalnom dusíku.
Väzbové testy
Pre väzbový test D3 receptora sa membrány suspendovali v inkubačnom pufre (50 mM Tris-HCI, pH 7,4, obsahujúcom 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 10 μΜ chinolinolu, 0,1 % kyseliny askorbovej a 0,1 % BSA) pri koncentrácii približne 10® buniek/250 μΙ testovanej zmesi a inkubovali sa pri teplote 30 °C s 0,1 nM 125jódsulpridu v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej látky. Nešpecifická väzba sa stanovila s použitím 1 θ'® M spiperónu.
Po 60 minútach sa voľné a viazané rádioligandy oddelili filtráciou cez filtre s GF/B skleným vláknom (Whatman, Anglicko) na kolektore buniek Skatron (Skatron, Lier, Nórsko) a filtre sa premyli s ľadovo chladným Tris-HCI pufrom, pH 7,4. Rádioaktivita, ktorá sa zachytila na filtroch sa kvantitatívne stanovila s použitím kvapalinového scintilačného počítača Packard CA 2200.
Hodnoty K, sa stanovili pomocou nelineárnej regresnej analýzy s použitím LIGAND programu.
2) D2-väzbový test
Bunková kultúra
-58Bunky HEK-293, obsahujúce stabilné exprimované ľudské dopamín D2A receptory sa kultivovali vRPMI 1640 obsahujúcom Glutamax I™ a 25 mM HEPES s obsahom 10 % albumínu fetálneho teľacieho séra. Všetky médiá obsahovali 100 jednotiek penicilínu na ml a 100 pg/ml streptomycínu. Bunky sa udržiavali pri teplote 37 “C vo vlhkej atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Bunky sa pripravili sa väzbové testy trypsínizovaním (0,05 % roztok trypsínu) pri laboratórnej teplote počas 3 až 5 minút. Potom sa bunky centrifúgovali pri 250 mg počas 10 minút a spracovali sa, pri teplote 4 °C počas 30 minút, s lýznym pufrom (5 mM Tris-HCI, 10 % glycerol, pH 7,4). Po centrifúgovaní pri 250 g počas 10 minút sa zvyšok skladoval pri -20 °C až do použitia.
Testy väzby receptora
Dopamínový D2 receptor nízkej afinitnej triedy” s použitím 125J-spiperónu (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Zmesi (1 ml) zostávali z 1 x 105 buniek v inkubačnom pufre (50 mM Tris, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCI2 a 2 mM CaCI2, pH 7,4 s HCl) a 0,1 nM 125Jspiperónu (celková väzba) alebo, prídavné 1 μΜ halogénperidolu (nešpecifická väzba) alebo testovanej zlúčeniny.
Po inkubovaní pri teplote 25 °C počas 60 minút sa zmesi prefiltrovali cez filtre s GF/B skleným vláknom (Whatman, Anglicko) na kolektore buniek Skatron (Zinsser, Frankfurt) a filtre sa premyli s ľadovo chladným Tris-HCI pufrom, pH 7,4. Rádioaktivita, ktorá sa zachytila na filtroch sa kvantitatívne stanovila s použitím kvapalinového scintilačného počítača Packard CA 2200.
• Vyhodnotenie sa uskutočnilo ako je opísané pod a).
Hodnoty K, sa stanovili pomocou nelineárnej regresnej analýzy s použitím LIGAND programu alebo konverziou hodnôt IC50 podľa vzorca Chenga a Prusoffa.
V týchto testoch nové zlúčeniny vykazovali veľmi dobré afinity pre D3 receptor (<1 pmólová, predovšetkým <100 mólová) a vysoké selektivity vo vzťahu ku D3 receptoru.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY »·
    1. Triazolové zlúčenina všeobecného vzorca I n-n
    A^^N^A-B-Ar2 ,T.
    I (I)
    Rl v ktorom
    Ar1 znamená fenyl, naftyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, ktoré sú navzájom nezávisle od seba zvolené z O, S a N, pričom Ar1 môže obsahovať 1,2,3 alebo 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OCrC6alkylom, halogénom alebo fenylom; CrC6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, COOR2, NR2R2, NO2l SO2R2, SO2NR2R2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný skupinami CrCealkyl, OCi-C6-alkyl, NR2R2, CN, CF3i CHF2 alebo halogén, a kde uvedený heterocyklický, aromatický kruh môže byť kondenzovaný k fenylovému kruhu;
    A predstavuje lineárny alebo rozvetvený C4-C10-alkylén alebo lineárny alebo rozvetvený C3-C10-alkylén, ktorý obsahuje najmenej jednu skupinu Z zvolenú z O, S, NR2, CONR2, COO, CO alebo dvojitej alebo trojitej väzby,
    B znamená zvyšok vzorca alebo ak Ar1 predstavuje 5- alebo 6-členný heterocyklický, aromatický kruh, ktorý môže byť substituovaný ako je uvedené, B môže tiež znamenať zvyšok vzorca — N alebo
    Ar2 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo triazinyl, kde Ar2 môže obsahovať 1 až 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrňujúcej OR2, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6alkinyl, CvCg-alkoxy-CvCe-alkyl, halogén-CrC6-alkyl, halogén-CrCealkoxy, halogén, CN, NO2, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, 5- alebo 6-členný karbocyklický, aromatický alebo nearomatický kruh a 5- alebo 6-členný, heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené z O, S a N, pričom karbocyklický alebo heterocyklický kruh môžu byť substituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej CrCg-alkyl, fenyl, fenoxy, halogén, OOrCô-alkyl, OH, NO2 alebo CF3 a/alebo môže byť kondenzovaný k fenylovému kruhu a kde Ar2 môže byť kondenzované ku karbocyklickému aromatickému alebo nearomatickému kruhu alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh, obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, zvolené z O, S a N;
    R1 predstavuje H, C3-C6-cykloalkyl alebo CrC6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OCrC6-alkylom alebo fenylom;
    zvyšky R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú H alebo C1-C6alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OCrC6-alkylom alebo fenylom;
    I a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami;
    s výnimkou nasledujúcich zlúčenín ‘V
    I
    CH3 íl s-(CH2}3- t
    -61 a ich solí.
    s-ch2-c-ch2
    V.
    fBj z~\
    C-CHo- N Y
  2. 2. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1, kde
    Ar1 znamená fenyl, naftyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy, ktoré sú zvolené z O, S a N, pričom Ar1 môže obsahovať 1, 2, 3 alebo 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahňujúcej Ο,-Οβalkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OCrCs-alkylom, halogénom alebo fenylom; Ci-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C6cykloalkyl, halogén, CN, COOR2, NR2R2, NO2l SO2R2, SO2NR2R2, fenyl, ktorý môže byť substituovaný skupinami Ci-C6-alkyl, OCi-C6alkyl, NR2R2, CN, CF3, CHF2 alebo halogén, a kde uvedený heterocyklický, aromatický kruh môže byť kondenzovaný k fenylovému kruhu;
    tA predstavuje lineárny alebo rozvetvený C4-Cio-alkylén alebo lineárny alebo rozvetvený C3-Cio-alkylén, ktorý obsahuje najmenej jednu skupinu, ktorá je zvolená z O, S, NR2, CONR2, COO, CO alebo dvojitej alebo trojitej väzby, rx
    -N
    Ar2 znamená zvyšok vzorca —'n — — n — alebo \_y ' \_J znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo triazinyl, kde Ar2 môže obsahovať 1 až 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrňujúcej OR2, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, Cr C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, halogén-CrCs-alkyl, halogén-CrC6-alkoxy,
    -62halogén, CN, N02, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, 5- alebo 6-členný karbocyklický, aromatický alebo nearomatický kruh a 5- alebo 6-členný, heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené z O, S a N, pričom karbocyklický alebo heterocyklický kruh môžu byť substituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej CrC6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogén, OCrC6-alkyl, OH, NO2 alebo CF3 a kde Ar2 môže byť kondenzované ku karbocyklickému alebo heterocyklickému kruhu vyššie definovanej povahy;
    R1 predstavuje H, C3-Cô-cykloalkyl alebo CrCe-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OCrC6-alkylom alebo fenylom;
    zvyšky R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú H alebo CrC6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OCrC6-alkylom alebo fenylom;
    a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
  3. 3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, kde A znamená C4-C10-alkylén alebo C3-Cio-alkylén, ktorý môže obsahovať najmenej jednu skupinu Z, ktorá je zvolená z O, S a dvojitej alebo trojitej väzby.
  4. 4. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar1 znamená fenyl, naftyl, pyrolyl, tienyl, furanyl, tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benztiofenyl, indolyl alebo benzofuranyl, kde Ar1 môže byť, ako je uvedené v nároku 1, substituované alebo kondenzované.
  5. 5. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 4, kde Ar1 znamená fenyl, tienyl, furanyl, tetrazolyl, pyrolyl alebo pyrazinyl a môže byť, ako je uvedené v nároku 1, substituované.
  6. 6. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar1 je nesubstituovaná alebo obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrňujúcej CN, CrCe-alkyl, OH, OCrC6alkyl, fenyl a halogén.
    -637. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená H, CrCff-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl.
  7. 8. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar2 znamená fenyl, pyridinyl alebo pyrimidinyl, ktoré môžu obsahovať jeden alebo dva substituenty, zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrňujúcej CrC6alkyl, C2-C6-alkinyl, halogén, CN, halogénalkyl, O-alkyl, NO2, fenyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tienyl, indolyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
  8. 9. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 8, kde substituent/substituenty je/sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrňujúcej Ci-C6-alkyl, fenyl, NO2 a halogénalkyl, predovšetkým CF3, CHF2 a CF2CI.
  9. 10. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde
    Ar1 znamená fenyl, ktorý môže byť substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej CrC6-alkyl, OCrC6-alkyl, CN, fenyl alebo halogén;
    A má významy uvedené v nároku 2;
    ΓΛ
    B predstavuje —N π— a
    Ar2 znamená pyrimidinyl, ktorý môže byť substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej Ci-C6-alkyl, halogén-Ci-C6-alkyl, halogén-Ci-Ce-alkoxy, pyrolyl alebo indolyl.
  10. 11. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 10, kde
    Ar1 znamená fenyl, ktorý môže byť substituovaný CrCs-alkylom, OCrC6alkylom alebo halogénom, a
    A predstavuje -S(CH2)3.io alebo -(CH2)4.i0-.
  11. 12. Zlúčenina vzorca I podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde Ar1 znamená 5alebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, ktoré sú nezávisle od seba zvolené z O, S a N, pričom kruh môže
    -64byť substituovaný alebo kondenzovaný, ako je uvedené v nároku 1, B predstavuje
    O r — N N— ' —N alebo a A a Ar2 majú významy uvedené v nároku 1.
  12. 13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, s obsahom alebo bez obsahu fyziologicky prijateľných nosných látok a/alebo pomocných látok.
  13. 14. Použitie najmenej jednej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, na prípravu liečiva na liečenie ochorení, ktoré reagujú na antagonisty dopamínového D3 receptora alebo agonisty dopamínu D3.
  14. 15. Zlúčenina vzorca VIII
    N-N
    R1 (VIII) kde Ar1 a R1 majú významy uvedené v ktoromkoľvek z nárokov 1, 2, 4 až 7, 10 a 11, s výnimkou zlúčenín, v ktorých R1 znamená H a Ar1 predstavuje fenyl, p-tolyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, p-chlórfenyí alebo p-nitrofenyl.
SK1737-99A 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové zlúčeniny a ich použitie ako dopamínové D3 ligandy SK285342B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19728996A DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1997-07-07 Triazolverbindungen und deren Verwendung
PCT/EP1998/004138 WO1999002503A1 (de) 1997-07-07 1998-07-03 Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d3-liganden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK173799A3 true SK173799A3 (en) 2000-06-12
SK285342B6 SK285342B6 (sk) 2006-11-03

Family

ID=7834914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1737-99A SK285342B6 (sk) 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové zlúčeniny a ich použitie ako dopamínové D3 ligandy

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6472392B1 (sk)
EP (1) EP0994865B1 (sk)
JP (1) JP2002507999A (sk)
KR (1) KR20010021538A (sk)
CN (1) CN1144791C (sk)
AR (1) AR015713A1 (sk)
AT (1) ATE214057T1 (sk)
AU (1) AU748810B2 (sk)
BG (1) BG65029B1 (sk)
BR (1) BR9810984A (sk)
CA (1) CA2296102A1 (sk)
CO (1) CO4950565A1 (sk)
CZ (1) CZ302359B6 (sk)
DE (2) DE19728996A1 (sk)
DK (1) DK0994865T3 (sk)
ES (1) ES2174465T3 (sk)
HR (1) HRP20000014A2 (sk)
HU (1) HUP0003332A3 (sk)
ID (1) ID24839A (sk)
IL (1) IL133603A0 (sk)
NO (1) NO20000048L (sk)
NZ (1) NZ502181A (sk)
PL (1) PL193704B1 (sk)
PT (1) PT994865E (sk)
SI (1) SI0994865T1 (sk)
SK (1) SK285342B6 (sk)
TR (1) TR200000009T2 (sk)
TW (1) TW538041B (sk)
WO (1) WO1999002503A1 (sk)
ZA (1) ZA985867B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2000021951A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
AR022229A1 (es) * 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
AU2001250404A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-08 Basf Aktiengesellschaft Use of dopamine-d3 receptor ligands for the treatment of diseases of the central nervous system
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
AU2002354410A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Triazole compound and medicinal use thereof
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US6818631B1 (en) 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US8207160B2 (en) 2003-12-18 2012-06-26 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydrobenzazepines and their use in he modulation of the dopamine D3 receptor
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
DE102004027359A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
EP1778684B1 (en) 2004-08-09 2009-12-16 Abbott GmbH & Co. KG 4-PIPERAZINYL-PYRIMIDINE COMPOUNDS SUITABLE FOR TREATING DISORDERS THAT RESPOND TO MODULATION OF THE DOPAMINE D<sb>3</sb> RECEPTOR
KR20070106989A (ko) 2004-12-02 2007-11-06 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에적합한 트리아졸 화합물
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ES2356032T3 (es) 2007-09-14 2011-04-04 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1,3'-disustituidas.
KR20100080597A (ko) * 2007-09-14 2010-07-09 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된-４-페닐-1ｈ-피리딘-2-온
JP5366269B2 (ja) 2007-09-14 2013-12-11 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CN102143955B (zh) 2008-09-02 2013-08-14 Omj制药公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2373649B1 (en) 2008-11-28 2013-01-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
WO2011103091A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Transtech Pharma, Inc. Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CA2814996C (en) 2010-11-08 2019-10-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN109999025A (zh) 2014-01-21 2019-07-12 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途
NZ722385A (en) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
KR102397705B1 (ko) * 2020-05-29 2022-05-13 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 N을 하나 이상 포함하는 5원자의 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE139082C (sk)
DE139083C (sk)
DE258033C (sk)
GB1053085A (sk) 1964-03-26
US3362956A (en) 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
DE1620016C3 (de) 1966-07-02 1979-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE756127A (fr) 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
DE2110568A1 (de) 1971-03-05 1972-09-07 Merck Patent Gmbh Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole
US4404382A (en) 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4487773A (en) 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4575555A (en) 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4613600A (en) 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
FR2580648B1 (fr) 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US4784998A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE3923675A1 (de) 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
JP2814600B2 (ja) 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2658514B1 (fr) 1990-02-19 1992-06-19 Irceba Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9021535D0 (en) 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
DE4119756A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119757A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE4119758A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119755A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
US5256664A (en) 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CZ200036A3 (cs) 2001-03-14
ES2174465T3 (es) 2002-11-01
DK0994865T3 (da) 2003-04-14
IL133603A0 (en) 2001-04-30
DE59803292D1 (de) 2002-04-11
TR200000009T2 (tr) 2000-06-21
AR015713A1 (es) 2001-05-16
JP2002507999A (ja) 2002-03-12
ID24839A (id) 2000-08-24
TW538041B (en) 2003-06-21
HUP0003332A2 (hu) 2001-06-28
EP0994865B1 (de) 2002-03-06
AU748810B2 (en) 2002-06-13
BG65029B1 (bg) 2006-12-29
ATE214057T1 (de) 2002-03-15
AU8731698A (en) 1999-02-08
KR20010021538A (ko) 2001-03-15
CA2296102A1 (en) 1999-01-21
BR9810984A (pt) 2000-08-15
NO20000048D0 (no) 2000-01-06
PL337904A1 (en) 2000-09-11
CZ302359B6 (cs) 2011-04-06
CN1144791C (zh) 2004-04-07
CO4950565A1 (es) 2000-09-01
HRP20000014A2 (en) 2001-04-30
CN1262678A (zh) 2000-08-09
PL193704B1 (pl) 2007-03-30
EP0994865A1 (de) 2000-04-26
HUP0003332A3 (en) 2002-02-28
US6472392B1 (en) 2002-10-29
PT994865E (pt) 2002-08-30
SK285342B6 (sk) 2006-11-03
DE19728996A1 (de) 1999-01-14
ZA985867B (en) 2000-01-10
BG104056A (en) 2000-07-31
WO1999002503A1 (de) 1999-01-21
NO20000048L (no) 2000-01-06
NZ502181A (en) 2000-10-27
SI0994865T1 (en) 2002-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK173799A3 (en) Triazole compounds and the use thereof
EP1789410B1 (en) Methylene dipiperidine derivatives
CA2297326C (en) Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component
EP1708996B1 (en) Fused heteroyral derivatives for use as p38 kinase inhibitors
AU2005244104B2 (en) 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
KR102252270B1 (ko) 우레아 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염
EP1745038A1 (en) Fused heteroaryl derivatives for use as p38 kinase inhibitors in the treatment of i.a. rheumatoid arthritis
EP1976851A2 (en) Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
KR101281435B1 (ko) 벤질피페라진 유도체 및 그의 의학적 용도
TWI283671B (en) Piperazinylacylpiperidine derivatives, their preparation and therapeutic use thereof
CZ2001850A3 (cs) Deriváty 4,4-biarylpiperidinu s účinností na opioidní receptor
WO2006089700A1 (en) Pyrrolidine and piperidine acetylene derivatives for use as mglur5 antagonists
KR20130113352A (ko) 피페리딘 유도체 및 대사 장애의 치료를 위한 이의 용도
TW200829247A (en) 2-phenyl-6-aminocarbonyl-pyrimidine derivatives
US8153647B2 (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
US8906924B2 (en) (heterocycle/tetrahydropyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone and (heterocycle/dihydropyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone derivatives, and use thereof as p75 inhibitors
JP4125787B2 (ja) 新規ピリミジン化合物および医薬組成物
TWI472514B (zh) 吡唑類化合物
WO2010039922A1 (en) Calcilytic compounds
JPH04235983A (ja) 新規キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG, WIESBADEN, DE

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH & CO. KG, WIESBADEN, DE

Effective date: 20141020

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180703