SK155095A3

SK155095A3 - Substituted 1h-imidazoles

Info

Publication number: SK155095A3
Application number: SK1550-95A
Authority: SK
Inventors: Jean-Pierre Geerts; Genevieve Motte; Edmond Differding; Jean-Pierre Henichart
Original assignee: Ucb Sa
Priority date: 1994-12-14
Filing date: 1995-12-11
Publication date: 1997-02-05
Also published as: RU2156239C2; KR960022474A; BG63043B1; RO113346B1; IL116325A; BG100208A; IS4311A; TW303362B; NO305316B1; NO955034D0; ZA9510554B; HU9503549D0; HUT73980A; IL116325A0; NZ280646A; FI955927A; CN1133837A; NO955034L; JPH08208622A; MX9505063A

Description

Substituované lH-imidazoly

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových substituovaných 4-(1,2,3, 4-tetrahydro -1-naftalenyl)-lH-imidazolov a 4-(2,3-dihydro-lHinden-l-yl)-lH-imidazolov, ich netoxických, z farmaceutickéhohíadiska prijateľných solí, spôsobu ich výroby a ich terapeutického použitia. Tento vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto nové zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

K. Matsumoto a ostatní (203rd ACS National Meeting, Poster n° MEDI 164, San Francisco, 5-10th Apríl 1992) pripravil 4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazol a 4-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol a derivát, ktorý je demetylovaný v pozícii 1. Tieto zlúčeniny sú s.ledované pre ich a₂~agonistické vlastnosti adrenergických receptorov. Ale v tomto článku je iba zmienka o nepatrnej príbuznosti vzhíadom k α-adrenergickým receptorom pre metylové deriváty.

U.S. patent č. 4,923,865 (uskutočnený za pomoci tohto vynálezu) popisuje l-(lH-imidazol-4-yl)alkyl-benzamidy, ktoré majú kardio antiischemické vlastnosti a sú agonistami silných presynaptických a₂-agonistických receptorov. Tieto zlúčeniny vykazujú tiež istú diuretickú aktivitu.

Nepretržitým výskumom v tejto oblasti boli prípravné nové substituované lH-imidazoly, ktoré majú prekvapujúco súčasne a₂-presynaptické a aj-postsynapticé agonistické vlastnosti. Zlúčeniny podía tohto vynálezu nemajú iba výborné kardio antiischemické vlastnosti týkajúce sa ich presynaptických a₂-agonistických vlastností, ale sú tiež a^-adrenergickými receptormi, ktoré dodávajú anti-hypertenzívnu účinnosť priamou vonkajšou vazodiláciou. Tieto nové zlúčeniny môžu byť preto používané vnútorne na prevenciu a liečenie porúch pri celkovej ischémii.

Kardio hladina je klinicky vyjadrená prudkou myokardickou ichémiou, ktorá je výsledkom prechodnej nerovnováhy medzi požadovaným myokardickým kyslíkom a kyslíkom dodávaným koronárou cirkuláciou. Táto nerovnováha môže viesť vo vážnych prípadoch k infarktu myokardu. Z týchto dôvodov sú tieto zlúčeniny používané špeciálne na liečenie infarktu myokardu. Tieto patologické ischemické pomery sú často spôsobené syndrómom arteriálnej hypertenzie, ktorá je reprezentovaná priťažujúcimi faktormi, pretože vzniká vaskulárna odolnosť proti rastúcemu požadovanému úsiliu ; srdcového svalu a zosilneniu nepomeru medzi dodávkou kyslíka a požiadavkou na koronárnu cirkuláciu.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v účinných prísadách proti ischémii, ktoré sú príbuzné ich adrenergickým agonistickým receptorovým agonistom, ktoré majú prospešné účinky zvlášť dobré agonistické vlastnosti, sú zodpovedné za ich pozorované anti-hypertenzívne účinky.Neočakávaná kombinácia týchto dvoch vlastností dáva nový terapeutický profil zlúčenín podľa vynálezu, ktorý je zvlášť užívaný pri ischémii doprevádzanej arteriálnou hypertenziou, ktorá je neskôr príčinou ischemickej kozekvencie.Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda užívané pri liečení kardiopatických hypertenzívnych ischémí, ktorými sa zaoberajú stále častejšie združenia lekárov, tak ako β-blokátory a nitroderiváty alebo dihydropyridíny a nitroderiváty, boli používané optimálne zlúčeniny i alebo zmesi zlúčenín spojením dvoch doplnkových vlastností, takých ako labetalol (α-antagonista a β-blokátor).

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu vzniknú z jedinej molekuly oboch postsynaptických c^-agonistu a presynaptického a₂--antagonistu. Doplnková účinnosť na ischémiu a arteriálne napätie používajúca spojenie týchto zvláštnych vlastností spočíva v skutočnosti, že sa na rozdiel od β-blokátorov citlivej osoby sa môžu zbaviť nebezpečenstva astmy. Škodlivým účinkom na lipidovom profile spôsobeným β-blokátormi sa tiež vyhneme. Opačnú nepriaznivú účinnosť môžeme dokonca očakávať v oblasti ako bolo oznámené a^-antagonistov.

literatúre pre selektívnych

Tieto nové zlúčeniny podlá vynálezu sú substituované 4—(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)—1H—imidazoly a 4-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lH-imidazoly majúce všeobecný vzorec I kde n = 1 alebo 2, 3

R¹/

R²,

(I)

R-* a R⁴, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne znamenajú vodík alebo atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo alkylový alebo alkoxylový zvyšok a R⁵ znamená atóm vodíka, alebo alkylový zvyšok, v tom prípade že R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ nemôžu byt súčasne atóm vodíka ke<ľ n je do 2, alkylové alebo alkoxylové zvyšky majúce 1 až 4 uhlíkové atómy, aleboc. ich netoxické soli a kyseliny prijateľné z farmaceutického hľadiska.

Zlúčeninami podľa vynálezu sú 4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazoly, kde n je do 2a 4-(2,3-dihydro-lH-inden-1-yl)-lH-imidazoly, kde n je do 2.

Molekula obsahuje asymetrický uhlíkový atóm. Zlúčeniny vzorca X môžu byt buď v racemickej forme alebo môžu byt tvorené jedným alebo viacerými enantiomérmi. Tieto rôzne formy tiež spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Zvlášt výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú:

(+)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl-lH-imidazol, 4-(1,2,3,4-tetrahydro-5-metyl-l-naftalenyl)-lH-imidazol,

4-(2,3-dihydro-5-metoxy-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol, (+)-5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-2-naftalenol,

4-(1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol,

5.6.7.8- tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-1-naftalenol, 4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-l-naftalenyl-lH-imidazol,

2,3-dihydro-l(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-5-ol,

4-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol, 4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-l-naftalenyl)-ΙΉ-imidazol,

5.6.7.8- tetrahydro-5- (lH-imidazol-4-yl) -2,3-naftaléndiol.

Tento vynález sa tiež týka netoxických farmaceutický prijateľných adičných solí substituovaných 4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazolov a 4-(2,3-dihydro-iH-inden-l-yl)-ΙΗ-imidazolov vzorca I. Napríklad farmaceutický prijateľnými kyselinami môžu byť anorganické kyseliny ako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a podobné. Organickými kyselinami môžu byť octová, citrónová, vínna, benzoová, salicylová, maleínová a podobné.

Všeobecnou metódou na výrobu 4-(1,2,3,4tetrahydro-l-naftalenyl )-lH-imidazolov vzorca I

^NH
	1	N 1
	R .	-S·
	_R ^x JL.	J ^R
	ι 1		(I) kde n = 2
	1
	R*	I i ;
kde R¹, R², R³	a R⁴ znamenajú vodík	alebo atóm halogénu alebo
alkylový alebo	alkoxylový	zvyšok a	alkylové alebo alkoxylové

zvyšky majúce 1 až 4 uhlíkové atómy je cyklizácia 4-fenyl-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-butanolu vzorca II

kde R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vyššie a R⁵ je vodíkový atóm alebo alkylový zvyšok majúci 1 až 4 uhlíkové atómy. Táto všeobecná cyklizačná reakcia je všeobecne uskutočniteľná v prítomnosti organickej kyseliny ako je kyselina mravčia (tento proces sa uskutočňuje súčasne v rozpúšťadle) a pri teplote varu rozpúšťadla.

Spôsob výroby substituovaného den-l-yl)-ΙΗ-imidazolu vzorca I

4—(2, 3-dihydro-lH-in-

(I) kde n = 1 kde R¹, R², R³ a R⁴ každý predstavuje vodík alebo atóm halogénu, aleboalkylový alebo alkoxylový zvyšok, kde alkylové alebo i alkoxylové zvyšky majú 1 až 4 atómy uhlíka zahrňujúce katalytickú hydrogenáciu molekulárnym vodíkom 4-(lH-inden-3-yl)-lH-imidazolu vzorca III

kde R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vyššie a R⁵ je vodíkový atóm alebo alkylový zvyšok majúci 1 až 4 uhlíkové atómy. Táto reakcia sa uskutočňuje v autokláve pod tlakom vodíka od 1 do 10 kg, v rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátora, ktorým je paládium na uhlí a teplota je medzi 20 až 80 ’C.

Doteraz opísaná výroba substituovaných lH-imidazolóv vzor1 o o d ca I, kde uz uvedene R , R , R a R sú hydroxylová skupina, selektívnou dealkyláciou jedného alebo niekolkých alkoxylových radikálov majúcich 1 až 4 atómy uhlíka v substituovanom IH-imidazole vzorca IV

i kde n = l alebo 2, R'¹, R'², R'³ a R'⁴ je vodík alebo atóm halogénu, alkylový alebo alkoxylový zvyšok majúci 1 až 4 atómy uhlíka a najmenej jeden zo substituentov R'¹, R'², R'³ a R'⁴ je alkoxylový zvyšok a R⁵ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, je uskutočnená v roztoku, v rozpúšťadle reaguje zlúčenina vzorca IV s bromovodíkovou kyselinou alebo tribromidom boru. (BBr₃)

Netoxické farmaceutický prijateľné kyseliny a ich soli môžu byť vyrábané z lH-imidazolov vzorca I za pomoci nových metód.

Zlúčeniny vzorca I, ktoré sú vo forme racemických zmesí, môžu byť oddelené na svoje enantioméry zvyčajnými metódami alebo frakčnou kryštalizáciou diastereoizomérnych solí, získané adíciou opticky aktívnych kyselín racemických zmesí alebo chromatografiou racemickej zmesi na chirálnom nosiči ako je napríklad oxid kremičitý kovalentne očkovaný s pomalým albumínovým sérom (BSA) , alebo fázy obsahujúce ar-glykoproteín alebo β-cyklodextrín.

Nasledujúce 4-fenyl-1-(l-trifenylmetyl-l-lH-imidazol-4-yl)-l-butanoly vzorca II môžu byt pripravené z čiastočne substituovaných derivátov brómu vzorca V a z 1-trifenylmetyl-l-lH-imidazol-4-karboxyaldehydov vzorca VI Grignardovou reakciou za prítomnosti horčíka podía rovnice

(V) (vi, kde R³·, R², R³ a R⁴ je vodík alebo atóm halogénu, alkylový alebo alkoxylový zvyšok majúci 1 až 4 atómy uhlíka a jeden zo substituentov R¹, R², R³ a R⁴ je alkoxylový zvyšok a R⁵ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie. Brómované deriváty vzorca V užívané ako východiskové látky sú známe alebo komerčné zlúčeniny. l-Trifenylmetyl-l-lH-imidazol-4-karboxyaldehydy vzorca VI môžu byť získané všeobecnou oxidačnou reakciou lH-imidazol-4-metanolov, za použitia aktivovaného MnO₂, podía metódy opísanej J.

L.. Kelley, C. A. Miller a E. W. McLean (J. Med. Chem. 20, (1977), 721-723).

Východiskové látky 4-(lH-inden-3-yl)-ΙΗ-imidazoly vzorca III môžu byť vyrábané procesom, ktorý sa skladá z niekoľkých krokov:

(1) Claisen-Schmidtovou kondenzáciou medzi vhodným benzaldehydom vzorca VII a 1-(l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-etanónom vzorca VIII postupne dostaneme 3-fenyl-l-(l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-2-propen-l-ón vzorca IX podía reakcie

(VIII)

(2) hydrogenácia pod tlakom vodíka do 4 kg za prítomnosti oxidu platiničitého s 3-fenyl-1-(l~trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-2-propen-l-ónom vzorca IX s 1-propánonovými derivátmi vzorca X

(IX) (3) nasledujúca detritilácia v zahriatej kyseline mravčej zlúčeniny X v l-(lH-imidazol-4-yl)-3-fenyl-l-propanóne vzorca XI

(4) cyklizácia zlúčeniny vzorca XI v kyslom prostredí vytvorí 4-(lH-inden-3-yl)-lH-imidazol vzorca III

(XI) í

kde R¹, R², R³ a R⁴ je vodík alebo atóm halogénu, alebo alkylový alebo alkoxylový zvyšok majúci 1 až 4 atómy uhlíka a jeden zo substituentov R¹, R², R³ a R⁴ je alkoxylový zvyšok a R⁵ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie.

l-(l-Trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-etanóny vzorca XIII používané ako východiskové materály môžu byť získané oxidáciou a-metyl-l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-metaňolov s MnO₂ použitím metódy opísanej J. L. Kelley, C. A. Miller a E. W. McLean (J. Med. Chem. 20, (1977), 721-723 a tiež v U.S. patente č. 4,814,343, stĺpec 15)

Tak ako je zmienené substituované ΙΗ-imidazoly vzorca I, tak tiež ich netoxické farmaceutický prijateíné soli adičných kyselín majú dobré farmaceutické vlastnosti, zvlášť boli nájdené ich výborné kardio anti-ischemické vlastnosti a anti-hypertenzívne vlastnosti. Farmakologické testy predstavujú nižšie uvedené rôzne vlastnosti.

Nasledujúce zlúčeniny podía vynálezu boli podrobené farmakologickým testom in vitro a in vivo:

(+) -4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol (Zlúčenina A)

4-(1,2,3,4-tetrahydro-5-metyl-l-naftalenyl)-lH-imidazol (Zlúčenia B)

4-(2,3-dihydro-5-metoxy-l-inden-l-yl)-lH-imidazol (Zlúčenina C) (+)-5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-2-naftalenol (Zlúčenina D)

4-(1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol (Zlúčenina E)

5.6.7.8- tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-2-naftalenol (Zlúčenina F)

4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-l-naftenyl-lH-imidazol (Zlúčenina G)

2,3-dihydro-l(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-5-ol (Zlúčenina H)

4-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoxy-l-naftenyl)-lH-imidazol (Zlúčenina I)

4-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol (Zlúčenina J)

5.6.7.8- tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-naftaléndiol (Zlúčenina K)

1. Anti-ischemická a anti-hypertenzivna účinnosť.

i

Kardio anti-ischemická účinnosť zlúčenín sa prejavuje ich zjavnou schopnosťou čeliť zvýšeniu T vlny na elektrodiagrame, ktorá ovplyvňuje koronárnu oklúziu u krýs. Nepretržité sledovanie tepnového tlaku tiež umožňuje odhaliť antihyper- tenzívne účinky.Živočíchy, ktoré sú použité pri týchto pokusoch sú samci albinotických krýs čelade Sprague-Dawley s hmotnosťou od 220 do 280 g. Deň po experimente je zviera anesteziované vnútorne do .brušnej dutiny petobarbitalom (60 mg/kg), potom sú umiestnené pod endotracheálnu intubáciu podľa Johnstona a ďalších. (Can. J. Physiol. Pharmacol., 61 (1983), 1340-135). Po uzavretí hrudníka sú tri elektródy umiestnené na tele zvierat (V4 hrudné deriváty) v usporiadaní pre spojitý záznam tvaru signálu elektrodiagramu (zvlášť pre T krivku).Kanily sú zavedené priamo do tepny a priamo do krčnej žily do zmerania tepnového tlaku a vedú vnútrožilne testované zlúčeniny alebo roztoky s prísadami. 45 sekundové vencové oklúzie sú uskutočnené samostatne v oddieloch po opakovanom splynutí 30, 35 respektíve 30 minútach. Sledovaná zmes či prísada sú podávané intravenózne do bolusu, 3Ó minút pred oklúziou 3. T elektrokardio signál a tepnový tlak sú priebežne merané počas celého experimentu.

Účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sú určené porovnaním výchyliek výšky T vlny v oklúzii 3 alebo 4 (to je 30 minút a 60 minút po podaní). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I, v ktorej:

- v prvom stĺpci sú uvedené testované zlúčeniny

- v druhom stĺpci je uvedená dávka podávaných zlúčenín vyjadrená v mol/kg ₍

- v treťom a štvrtom stĺpci sú uvedené antiischemické účinnosti, ktoré sú dosiahnuté podávaním testovaných zlúčenín. Antiischemická účinnosť je vyjadrená redukciou výšky T vlny dosiahnutej koronárnou oklúziou 3 a 4 vyjadrená v % s ohľadom na oklúziu 2 pred podaním zlúčeniny (Δ.Τ3 a ΔΤ4, respektíve)

- v piatom a šiestom stĺpci je uvedená antihypertenzívna účinnosť vyjadrená ako maximum zníženia arteriálneho tlaku nameraného a) medzi 5a 30 miďútami a b) medzi 30 a 60 minútami po vnútornom podaní testovanej zlúčeniny (APa respektíve APb). Toto zníženie je vyjadrené v % s ohľadom na hodnoty namerané pred podaním.

12Nasledujúce produkty sú použité v zmienených zlúčeninách:

-oxymetazolín: 3-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl/-6-(1,1

	-dimetyletyl)-2,4 dimetylfenol a presynaptický a₂-agonist
-mivazerol:	2-hydroxy-3-/(lH-imidazol-4-yl)metyl/benzamid hydrochlorid a presynaptický -agonista (U.S. patent 4,923,865).
-prazosín:	1-(4-amino-6,7-dimetoxy-2-chinazolinyl)-4-(2furanylkarbonyl)pipérazín a postsynaptický a₂-antagonista a

-propranolol: l-/(l-metyletyl)amino/-3-(l-naftalenyloxy)-2propanol zvyčajné antihypertenzívne činidlo a β-blokátor.

TABUĽKA I

Antiischemická a antihypertenzívna	účinnosť
Zlúčenina Dávka
Δ11	ΔΤ4	AEa	A£b
(mole/kg) (%)	íffe)	{%)	(%)

A	3.2	x	10⁷	- 80	- 33	- 32	- 28
B	3.2	x	10'⁸	- 48	- 29	- 33	- 16
C	3.2	x	10'⁷	- 52	- 66	- 44	'H³
D	1.0	x	10“⁷	- 50	- 31	- 30	-^; 17
E	1.0	x	10’⁷	- 31	- 13	- 45	- 20
F	3.2	x	10⁷	- 64	- 59	- 32	- 36
G	3.2	x	10'⁷	- 24	- 16	- 22	- 14
H	3.2	x	10'⁷	- 48	- 55..,	- 23	- 19
I	1.0	x	10“ ⁶	37	- 57	- 26	- 16
J	1.0	x	10⁶	- 31	- 29	- 23	- 16
K	3.2	x	10^-7	- 49	-· 47	- 29	- 41
Oxymetazolľn	3.2	x	10^-8	- 45	- 38	0	0
Mivazerol	3.2	x	io~⁸	- 34	- 22	- 1	- 6
Prazosľn	3.2	x	10⁷	NS	NS	- 34	- 31
Propranolol	3.2	x	10'⁶	- 21	- 30	7	5

NS: výsledky nie sú významné (p > 0,05)

Očakávanými výsledkami pre zníženie výšky T vlny pre prazosyn sú všetky hodnoty uvedené v tabuľke I štatisticky nevýznamné (p < 0,05). Táto tabuľka ukazuje, že zlúčeniny podľa vynálezu majú antiischemické vlastnosti (- 13 % <ΔΤ < - 80 %) v dávke medzi 10“θ a 3,2 X 10“® mol/kg. Táto vlastnosť je doprevádzaná znížením arteriálneho tlaku (- 14 % <ΔΡ < 46 %) v rovnakej dávke.

Skúmané uvedené látky tiež prejavujú neúčinnosť na arteriälny tlak (o <&P < -6 %) pre typicky presynaptického ci₂-antagonistu takého akým je oxymetazolín alebo mivazerol ci absencia významnej antiischemiskej účinnosti pre antihypertenzívne lieky typu a^-antagonista ako je prazosyn. Nakoniec bude uvedené, ktoré zlúčeniny podlá vynálezu sú viac aktívne ako propranolol (bežné lieky používané pri klinickej liečbe pri kardioischémii u živočíchov) z hladiska antiischemickej aktivity tak ako z hladiska antihypertenzívnej účinnosti.

2. Stimulácia morčacieho ilea (guinea-pig ileum)

Pozdĺžny sval je pripojený na prístroj s izometrickým napätím a upevnený v Tyrodovom roztoku a je natiahnutý napätím o tlaku lg (G. M. Drew, Brit. J. Pharmacol. 64, (1978), 293-300, M. Andréjak et al., Naunyn-Schmiedeberg Árch. Pharmacol. 314 (1980), 83-87). Elektrická stimulácia parasympatických «

nervov združených s fragmentmi ilea je príčinou kontrakcie svalu. Táto kontrakcia je znižovaná prítomnosťou presynaptickkého agonistu a veíkosť kontrakcie záleží na kontrakcii užitého agonistu. Tento účinok je antagonizovaný súčasne prítomnosťou a₂~antagonistu, akým je alfa-johimbín. študované zlúčeniny boli testované v rastúcich koncentráciách idúcich od 10^-10 a 10~⁴mol/1.Koncentrácia IC_3o (v mol/1), ktorá znižuje o 30 % intenzitu kontrakcie svalu je rozhodujúca. Tabulka II ukazuje koncentráciu IC₃₀ (v mol/1) získanú pre zlúčeniny podlá vynálezu.·

TABUĽKA II

Inhibičné koncentrácie pokusnej osoby

Zlúčenina ^IC30 (^{v m}°I/l)

A	3 x 10~⁸
B	8.8 x 10~¹⁰
C	3.2 x 10^-8
D	1.8 x 10⁹
E	1.7 x 10⁹
F	3.7 x 10^-9
G	3 x 10^-8
H	3.6 x 10^-8
I	8 X 10^-6
J	1.3 x 10~⁷
K	1.6 xl0~⁸
Oxymetazolín	1.2 x 10“⁸

Prítomnosť alfa-johimbíhu v koncentrácii od 10~⁶ mol/1, koncentrácia zlúčenín potrebná pre redukciu kontrakcie svalu o 30 % je väčšia a stane sa väčšou ako 10^-6 mol/1, ktorý má za následok, že zlúčeniny podlá vynálezu skutočne utvoria hladinu presynaptických a₂-adrenergických receptorov.

Tabulka II tiež ukazuje, že zlúčeniny podlá vynálezu sú v malých účinnostiach viac aktívne ako typický presynaptický a₂-agonista ako je oxymetazolín.

3. Post-synaptická aj^-agonistická účinnosť

Neselektívny α-agonista zlúčenín takých ako norepineprín vyvolá udržovanie koncentrácie na izolovanej aorte krýs. (J. M. Van Rossum Árch. Int. Pharmacodyn. 143, (1963), 299-330). Táto koncentrácia môže byť tlmená ctj-adrenergicky blokujúcimi látkami ako je prazosín.

V týchto testoch je riadenie koncentrácie uskutočňované bez norepineprínu v koncentrácii 3.2 x 10^-8 mol/1. Po premytí a stabilizácii testovaných zlúčenín sú tieto pridané do kúpela. Norepineprín je pridaný 5 minút po testovanej zlúčenine a inhibičná kontrakcia spôsobená norepineprínom je odmeraná. Ďalšie znižovanie kontrakcie spôsobené norepineprínom je určené polovicou ä tretinou času za prítomnosti zvyšovania koncentrácie testovaných zlúčenín.

Tabulká III nižšie, ukazuje koncentráciu v moloch na liter, ktorá je príčinou 30 % inhibície kontrakcie spôsobenej. nerepineprínom.

TABUĎKA III

Postsynaptická α^-antagonistická aktivita

Zlúčenina	ED₃₀ (mol/1:
A	2.1 x 10⁸
B	3.3 x 10⁸
C	1.0 X 10⁷
D	4.2 x 10⁷
E	4.6 x 10⁷
F	2.3 x 10⁷
G	7.2 x 10^-8
H	2.1 X 10⁷
I	1.8 x 10⁶
! J i ·	2.9 X 10~⁶
Pŕazosín	2.3 x 10¹⁰

Aj keď menšiu účinnosť ako pŕazosín, ktorý pred začiatkom nemal antiischemickú účinnosť avšak zlúčeniny podía ýynálezu ukázali a-]|-antagonistickú aktivitu typicky v koncentráciách rádovo mol/1 alebo menšiu. Tieto účinnosti a presynaptický a₂~agonistické vlastnosti vysvetíujú súčasne antiischemické a antihypertenzívne vlastnosti zlúčenín podía vynálezu.

4. Toxicita

Toxicita zlúčenín podlá vynálezu bola určená u samca NMRI myši pomocou Irwinovho testu (S. Irwin, Psychopharmacologia (Berl.), 13 (1968), 222-257).

Vhodné dávky študovaných prípravkov sú podávané intraperitoneálne skupinám po troch myšiach v smrtelnej dávke (dávka zapríčiňuje smrť dvoch z troch zvierat v 48 hodinách). Tabulka IV uvedená nižšie uvádza letálnu dávku sledovanú u zlúčenín podlá vynálezu. Výsledok, ktorý je zrejmý z tejto tabulky ukazuje, že zlúčeniny podlá vynálezu nie sú príliš toxické.

TABUĽKA IV

Zlúčenina

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

K

Toxicita

Smrtelná dávka (mg/mg)

225.3 >67.9

214.3 > 68.6

127.8

214.3

118.9

236.7

228.3

258.3 > 85.4

Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny podlá tohto vynálezu môtu byt podávané orálne, parenterálne alebo rektálne. Farmaceutické kompozície, ktoré môžu byt použité pre orálne podávanie môžu byť pevné alebo . kvapalné, napríklad vo forme tabliet (potiahnutých alebo nepotiahnutých), piluliek, dražé, želatínových kapsulí, roztokov, syrupov a podobne. Podobne kompozície, ktoré môžu byť použité pre parenterálne podávanie sú farmaceutické kompozície známe pre tento spôsob podávania, napríklad vodný alebo olejnatý roztok, suspenzie alebo emulzie. Pre rektálne podávanie kompozícií obsahujúcich zlúčeniny podía vynálezu sú všeobecne podávané vo forme čípkov. Farmaceutické formy ako sú injekčné roztoky, injekčné suspenzie, tablety, kvapky, čipky a podobne sú vyrábané metódami bežne používanými vo farmácii.

Zlúčeniny podía tohto vynálezu sú zmesi s pevnými alebo kvapalnými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi s optimálnymi disperznými činidlami, stabilizačnými a. rozkladnými činidlami a podobne. Ak požadujeme jemné a farebné prímesi a podobne, môžu byť pridané. Percento aktívnych zlúčenín vo farmaceutických kompozíciách sa môže meniť vo veľmi širokom i , rozmedzí podlá pacienta a spôsobu podania a čiastočne podľa frekvencie podávania. Pokiaľ sa týka dennej dávky, môže sa líšiť vo veľmi širokom rozmedzí dávkových jednotiek vzhľadom k spôsobu podania. Napríklad môže byt od 2 do 250 μg aktívnej zlúčeniny raz alebo dvakrát denne intravenózne alebo opäť od 20 μg do .5 mg aktívnej zlúčeniny, raz alebo dvakrát denne orálne podaná.

Príklady neobmedzujú vynález iba na kompozície obsahujúce zlúčeniny podía vynálezu, ktoré sú uvedené nižšie:

a) napríklad sterilný roztok na intravenózne podávanie

Aktívna zlúčenina Acetát sodný Kyselina octová	0,25 mg 19,15 mg 3,59 mg
Chlorid sodný	81,0 mg
Sterilná voda	10 ml

(existuje v 10 ml hnedej ampuli potom, čo je roztok sterilné sfiltrovaný)

b) napríklad zloženie tablety:

Aktívna zlúčenina Škrobové zrno Laktóza

Stearát horečnatý Polyvinylpyrolidón

0,5 mg 38,0 mg 63,0 mg

1,2 mg 2,5 mg

Nasledujúce príklady uskutočnenia a výroby substituovaných IH-imidazolov a ich derivátov uvedené nižšie sú uvedené pre ilustráciu a neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1.

Výroba 4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazolov vzorca I (n = 2, R¹, R², R^{3 *} a R^, = H, halogén alebo alkyl alebo alkoxy radikály s Cq-C^ a R⁵ = H alebo alkyl s

1.1 Výroba východiskových bromovaných derivátov vzorca V.

1.1 .a l-( 3-bromopropyl)-2-metylbenzén.

Táto zlúčenina je vyrábaná podlá metódy opísanej R. Durand-Dran in Ann. Chim. (Paris), 4 (1959), 45-86.

1-(3-bromopropyl)-3-metylbenzén.

Táto zlúčenina je vyrábaná podlá metódy opísanej

M.T.Bogert et al., in J.Am.Chem.Soc.,56(1934), 959-963.

1. l.c

1-(3-bromopropyl)-3-chlórbenzén

Táto zlúčenina je vyrábaná podlá metódy opísanej H. Konig et al. in Chem. Ber., 92 (1959), 429-433.

1. ÍL. d 1- (3 -bromopropyl )-3-( 1-metyletoxy) benzén

1.1. e l-(3-bromopropyl)-2,3-dimetoxybenzén 1.1·f 1-(3-bromopropyl)-3,4-dimetoxybenzén

1.1. g 1-(3-bromopropyl)-3-metoxybenzén

1.1. h 1-(3-bromopropyl)-2-metoxybenzén

1.1. j 1-(3-bromopropyl)-2-chloro-5-metoxybenzén

I

- 20 Zlúčeniny 1.1.d, 1.1.e, 1.1.f, 1.1.g, 1.1.h, 1.1.j sú vyrábané podlá metódy opísanej T. Horaguchi et al.,in J. Het. Chem, 26 (1989), 365-369.

1.2 výroba východiskového 1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4karboxaldehydu vzorca VI.

1.2. a l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-karboxaldehyd.

Táto zlúčenina je vyrábaná podlá metódy opísanej J.. L.Kelley et al. in J. Med. Chem., 20 (1977) 721-723.

1.2. b 5-metyl-l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd.

Táto zlúčenina je: vyrábaná podlá metódy opísanej v príklade 1.B.3.C U.S. Patent No. 4,923,865.

1.3 Výroba 4-fenyl-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l butanolov vzorca II.

Táto.zlúčenina je vyrábaná podlá nasledujúceho popisu: Roztok obsahujúci 0,235 mólu brómovaných derivátov vyrobených v príklade 1.1 v 140 ml suchého dietyl éteru, 0,25 mólu horčíkových stružlín, 140 ml dietyléteru sušeného nad sodnoolovnatou zliatinou, kryštalický jód a okolo 14 ml (10 %) roztoku brómovaného derivátu vyrobeného vyššie, sú umiestnené ppd dusík do 4 litrovej štvorhrdlej banky s oblým dnom vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom, chladičom so spätným tokom a konštantný tlakový prikvapkávací lievik.

i

Zlúčenina je zahrievaná pod refluxnou teplotou a reakcia začína, ked zostávajúci roztok bromovaných derivátov (90 %) je postupne pridávaná v takom pomere, že zlúčenina si udrží svoju refluxnú teplotu. Zmes je udržiavaná dalšiu 1 hodinu pri teploI te refluxu,potom je ochladená na izbovú teplotu a roztok 0,23 mol l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-karbo- xaldehydu vyrobeného v príklade 1.2 v 1,25 1 suchého tetrahydrofuránu je pridaný po kvapkách. Reakcia zlúčeniny prebieha pri izbovej teplote po dobu 1 až 4 hodiny, pokrok reakcie bol sledovaný HPLC chromatograf iou. Ked reakcia končí, reakčná zmes je ochladená v ľadovom kúpeli a 600 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho je pridané po kvapkách. Zlúčenina je miešaná pri izbovej teplote pol hodiny a potom sa dekantuje. Vodná fáza je prepraná trikrát v 250 ml dietyléteru a organické fázy sú spoločne zhromaždené a sušené nad síranom sodným. Rozpúšťadlo je odparené a takto vzniknutý olej je čistený HPLC chromatografiou.

(stacionárne fázy: od 15 do 40 gm oxid kremičitý, eluent: 98:2 (v/v) zmes dichlorometán-metanol).

1.3.a 4-(2-Metylfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-butanol.

Táto zlúčenina je vyrobená z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.a 1.2.a. 4-(2-Metylfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-butanol získame rekryštalizáciou z etylacetátu.

Výťažok: 65 %

T. topenia: 125,1 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu C₃₃H₃₂N₂O ^v %·

Vypočítané: C 83,86 H 6,83 N 5,93

Namerané: 83,68 6,91 5,99

1.3.b 4- (3-Metylfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-butanol

Túto zlúčeninu získame z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.b a 1.2.a 4-(3-metylfenyl.)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-butanol získame rekryštalizáciou z etylacetátu.

Výťažok: 53 %

T,topenia: 105,6 ’C i

Hodnoty pre zlúčeninu C₃₃H₃₂N₂O v %:

Vypočítané: C 83,86 H 6,83 N 5,93

Namerané: 84,00 7,07 6,08

1.3.c 4-(3-Chlórfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-butanol

Túto zlúčeninu získame z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.c a 1.2.a. 4-(3-Chlórfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-butanol bol rekryštalizovaný z etylacetátu.

Výťažok: 45 %

T. topenia: 127,6 ’C.

Hodnoty pre Vypočítané: Namerané:

zlúčeninu C33H29 C 77,96 : 78,08

C1N₂O v H 5,92 6,02 %:

N 5,68 5,46

1.3.d 4-(3-(1-Metyletoxy)fenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-butanol

Túto zlúčeninu získame z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.d a 1.2.a. Zlúčenina je použitá ako taká v nasledujúcom kroku (príklad 1.4.d).

Výťažok: 25 % spektrum: 516 (M⁺), 498 (M⁺ - H₂O), 273 (trifenylmetylový katión), 243 (M⁺ - trifenylmetylový katión).

1.3. e 4-(2,3-Dimetoxyfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-butanol.

Túto zlúčeninu získame z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.e a 1.2.a. 4-(2,3-Dimetoxyfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-butanol získáme rekryšta lizáciou z dietyléteru.

Výťažok: 32,4 %

T. topenia: 95-99 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C34^H34^N2°3 ^v

Vypočítané: C 78,76 H 6,56 N 5,40

Namerané: 78,47 6,58 5,47

1.3. f 4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-l-(l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-butanol

Túto - zlúčeninu získame z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.f a 1.2.a. 4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-1-(l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-í-butanol získame rekryštalizáciou z etylacetátu.

Výťažok: 25,5 %

T. topenia: 145-146 ”C

Hodnoty pre zlúčeninu C34H34N2O3 v %:

Vypočítané: C 78,73 H 6,60 N 5,40

Namerané: 78,98 6,70 5,40

1.3 .g 4-(3-Metoxyfenyl) -l-( l-trif eny lmetyl-lH-imidazol-4-yl )-1-butanol

Túto zlúčeninu získame z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.g a 1.2.a. 4-(3-Metoxyfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-butanol získame rekryštalizáciou z etylacetátu.

Výťažok: 42,4 %

T. topenia: 105-112 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C34^H34^N2°3 ^vVypočítané: C 81,15 H 6,56

Namerané:

80,55

6,65

N 5,74 5,60

1.3 .h 4-(2-Metoxyfenyl)-1-(l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l -butanol i

Túto zlúčeninu získame z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.h a 1.2.a. 4-(2-Metoxyfenyl)-l-(ltrifenyImetyl-1H-imidazol-4-yl)-l-butanol získame rekryštalizáciou z toluénu.

Výťažok: 20 %

T. topenia: 161 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu C₃₃H₃₂N₂O₂ v %: Vypočítané: C 81,11 H 6,60

Namerané: 81,40 6,62

N 5,73 5,78

1.3.i' 4-(3-Metoxyfenyl )-1-(5-metyl-l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-butanol

Túto zlúčeninu získame z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.g a 1.2.b. 4-(3-Metoxyfenyl)-1-(5-metyl-l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-butanol získame rekryštalizáciou z etylacetátu.

Výťažok: 7 %

T. topenia: 155 °C

Hodnoty pre zlúčeninu ^34Η₃₄Ν₂Ο₂ v %:

Vypočítané: C 81,24 H 6,82 N 5,57

Namerané: 80,95 6,84 5,39

1.3 . j 4- (2-Chloro-5-metoxyfenyl)-1- (1-trifenylmetyl-lH-imidazol

-4-yl)-l-butanol

Túto zlúčeninu získame z východiskových zlúčenín vyrobených v príkladoch 1.1.j a 1.2.a. Produkt je použitý ako taký v nasledujúcom kroku (príklad 1.4.j).

Výťažok: 57 % i

i

1.4 Cyklizácia 4-fenyl-l-(l-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-butanolov vzorca II.

Táto cyklizácia je uskutočnená podlá nasledujúceho postupú : 1 g 4-fenyl-l-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l- -butanolu vyrobeného v príklade 1.3 je rozpustený pri izbovej teplote v 10 ml 99 % kyseliny mravčej. Reakčná zmes je zahrievaná do refluxnej teploty v rozsahu od 1 do 12 hodín, pokrok reakcie bol sledovaný HPLC chromarografiou s reverznou fázou. Keď uvážime, že reakcia končí, kyselina mravčia je oddestilovaná za zníženého tlaku a destilačný zvyšok je vložený do zmesi toluénu a vody. Vodná fáza je dekantovaná a premytá v rovnakým množstvom toluénu. Vodná fáza je upravená na pH 9 pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného a je axtrahovaná s dihlórmetánom alebo etylacetátom. Organická fáza je sušená nad síranom sodným a rozpúšťadlo je odparené za zníženého tlaku. Získaný olej jé čistený preparatívnou HPLC chromatografiou.

1.4. a 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-metyl-l-naftyl)-lH-imidazol

Túto látku získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade 1.3a. Reakčná zmes je udržiavaná pri teplote refluxu počas ôsmych hodín. Preparatívna chromatografia má nasledujúce parametre: Stacio- nárna fáza: oxid kremičitý, eluent: zmes 97,5:2,5:0,25 (v/v/v), di- chlórmetán-metanol-amoniak 12 mol/1 vodný roztok. 4-(1,2,3,4- -Tetrahydro-5-metyl-l-naftalenyl)-lH-imidazol konečne získaný je rekryštalizovaný z etylacetátu.

Výťažok: 79,4 %

T. topenia: 134,9 “C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C14^H16^N2 ^v

Vypočítané: C 79,2 H7,6 N 13,2

-.Namerané: 79,15 7,85 13,55

1.4. b 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-metyl-l-naftenyl)-lH-imidazol a

4-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-l-naftenyl)-lH-imidazol

Tieto dva izoméry získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade 1.3.b. Reakčná zmes je držaná pri teplote refluxu počas jed nej hodiny. Préparatívna chromatografia má nasledujúce parametre: Stacionárna fáza: oxid kremičitý, eluent: 95:5:0,5 (v/v/v) zmes vodného roztoku dichlórmetán-2-propanol-amoniak 12 mol/1.

4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-l-naftalenyl)-lH-imidazol konečne získaný je rekryštalizovaný z etylacetátu.

Výťažok: 8 %

T. topenia: 138,8 °C

Hodnoty pre zlúčeninu ^χ₄Η₁₆Ν₂ v %:

Vypočítané: C 79,2 H 7,6 N 13,9

Namerané: 79,14 7,99 13,22 a 4-(l,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-l-naftenyl)-lH-imidazol je rekryštalizovaný zo zmesi etylacetát-dietyléter.'

T. topenia: 162 °C

Hodnoty pre zlúčeninu θι₄Η₁₆Ν₂ v %:

Vypočítané: C 79,2 H7,6 N 13,9

Namerané: 79,48 7,98 13,42

1.4.c 4-(6-Chloro-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazol a 4-(8-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazol

Tieto dva izoméry získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade 1.3.c. Reakčná zmes je držaná pri teplote refluxu počas dva nástich hodín. Preparatívna chromatografia má nasledujúce parametre: Stacionárna fáza: oxid kremičitý, eluent: 90:10:5 (v/v/ v) zmes vodného roztoku etylacetát-hexán-amoniak 12 mol/1 obsiahnutá v 10 % etanolu. Získaný produkt je rekryštalizovaný z etylacetátu.

*:\.v

4-(6-chloro-i,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazol

T. topenia: 151,7 °C

Hodnoty pre zlúčeninu C₁₃H₁₃C1N₂ v %:

Vypočítané: C 67,1 H 5,63 N 12,04

Namerané: 67,0 5,7 12,59 a 4-(8-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazol.

T., topenia: 182,9 °C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C13^H13^C1N2 ^{v %:}

Vypočítané: c 67,1 H 5,63 N 12,04

Namerané: 67,04 5,68 12,26

1.4.d 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-(1-metyletoxy)-1-naftalenyl-lH-imidazol a 4-(1,2,3,4-tetrahydro-8-(1-metyletoxy)-l-naftalenyl)-lH-imidazol.

Tieto dva izoméry získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade

1.3.d. Reakčná zmes je držaná pri teplote refluxu počas šiestich hodín. Preparatívna chromatografia má nasledujúce parametre: Stacionárna fáza : oxid kremičitý, eulent: 96:4:0,5 (v/v/v) zmes vodného roztoku dichlórmetán-etanol-amoniak 12 mol/1. Získaný produkt je rekryštalizovaný zo zmesi etylacetátu-dietyléteru.

4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-(1-metyletoxy)-1-naftalenyl)-lH-imidazol.

Výťažok: 13 %

T., topenia: 111,9 °C

Hodnoty pre zlúčeninu C₁₆H₂₀N₂O v %:

Vypočítané: C 74,96 H 7,9 N 10,93

Namerané: 74,75 8,14 10,85 a 4-(1,2,3,4-tetrahydro-8-(1-metyletoxy)-1-naftalenyl)-1H-imidazol

T. topenia: 133,5 °C

Hodnoty pre zlúčeninu ^ci6^H20^N2° v %:

Vypočítané: C 74,96 H 7,9 N'10,93

Namerané: 74,93 8,14 10,91

1.4.e 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimetoxy-l-naftenyl)-1H-imidazol ¹

Túto látku získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade 1.3e. Reakčná zmes je držaná pri teplote refluxu počas troch hodín. 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-5,6-dimetoxy-l-naftalenyl)-ΙΗ-imidazol je izolovaný kryštalizáciou z etylacetátu.

Výťažok: 60 %

T. topenia: 160 °C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C15^H18^N2°2 ^v

Vypočítané: C 69,76 H 6,97 N 10,85

Namerané: 70,00 7,03 10,77

1.4.f 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-l-naftalenyl)-1H-imidazol

Túto látku získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade 1.3.f. Reakčná zmes je držaná pri teplote refluxu poč.as troch hodín. 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimetoxy-l-naftalenyl)-1H imidazol j e izolovaný kryštalizáciou z etylacetátu.

Výťažok: 73 %

T. topenia: 140 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C15^H18^N2°2 ^V

Vypočítané: C 69,76 H 6,97 N 10,85

Namerané: 69,30 7,41 10,50

1.4.g 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-1H imidazol a 4-(l,2,3,4-tetrahydro-8-metoxy-l-naftalenyl)-lH imidazol

Tieto dva izoméry získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade 1.3.g. Reakčná zmes je držaná pri teplote refluxu počas troch hodín. Preparátina chromatografia má nasledujúce parametre: Stacionárna fáza: oxid kremičitý, eluent: 97,5:2,5 (v/v) dichlórmetán-metanol.

4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol je rekryštalizovaný z etylacetátu.

Výťažok: 33 %

T. topenia: 160-165 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu C₁₄H₁₆N₂O v %:

Vypočítané: C 73,65 H 7,06 N 12,27

Namerané: 73,70 7,05 12,27 a 4-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoxy-l-naftalenyl)-IH imidazol je rekryštalizovaný z dietyléteru

Výťažok: 46 %

T. topenia: 135-140 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C14^H16^N2°2 ^v

Vypočítané: C 73,65 H 7,06 N 12,27

Namerané: 73,30 7,12 12,27

1.4.h 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-metoxy-l-naftalenyl)1H-imidazol

Túto látku získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade 1.3.h. Reakčná zmes je držaná pri teplote refluxu počas dvoch hodín. Preparatívna chromatografia má nasledujúce parametre:

Stacionárna fáza:oxid kremičitý, eluent: 95:5 (v/v) zmes dichlórmetán-metanol

4-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-metoxy-l-naftalenyl)-IH-imidazol je rekryštalizovaný z toluénu.

Výťažok: 20 %

T. topenia: 156 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu ^ci4^Hi6^N2° v %:

Vypočítané: C 73,65 H 7,06 Ň 12,27

Namerané: 73,43 7,09 12,10

1.4.i 5-Metyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-IH imidazol a í

5-metyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoxy-l-naftalenyl)-IH imidazol

Tieto dva izoméry získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade 1.3.i. Reakčná zmes je držaná pri teplote refluxu počas dvoch hodín. Preparatívna chromatografia má nasledujúce parametre: Stacionárna fáza: oxid kremičitý, eluent: 97:3 (v/v) zmes dichlórmetán-metanol.

5-metyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-IH imidazol je rekryštalizovaný z 2-propanolu.

T. topenia: 216 C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C15^H18^N2° ^{i * * * v %:}

Vypočítané: C 74,34 H 7,49 N 11,56

Namerané: 74,01 7,58 11,22 a 5-metyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoxy-l-naftalenyl)-lHimidazol je rekryštalizovaný zo zmesi 2-propanol-di-(l-metylety1)eter.

T. topenia: 135 °C

Hodnoty pre zlúčeninu C₁₅H_1QN₂O v %:

Vypočítané: C 74,34 H 7,49 N 11,56

Namerané: 73,61 7,12 12,27

1.4 . j 4- (5-Chloro-l ,2,3,4-tetrahydro-8-metoxy-l-naf talenyl) -1H-imidazol

Túto látku získame zo zlúčeniny vyrobenej v príklade

1.3.j. Reakčná zmes je držaná pri teplote refluxu počas troch hodín.

4-(5-Chloro-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol je extrahovaný z reakčného média chloroformom a rekryštalizovaný z tohto rozpúšťadla.

Výťažok: 81 %

T. topenia: 204 °C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C14^H16^C1N2° ^{v %:}

Vypočítané: C 64,0 H 5,75 N 10,66

Namerané: 63,82 5,82 10,53 i

1.5 Výroba opticky aktívnych 4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl )-lH-imidazolov (+) -4- (1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naf talenyl.) -lH-imidazol a (-)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol

Racemický 4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-1H-imidazol vyrobený v príklade 1.4.g je rozdelený chromatografiou na chirálnom nosiči (CHIRACEL OJ od firmy DAICEL: parametylbenzoát celulóza) s 80:20:0,1 (v/v/v) zmes eluentu hexán-2-propanol-dietylamín.

(+)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol je eluovaný prvý:

Výťažok po rekryštalizácii z etylacetátu: 66 %

T. topenia: 183 °C /a/²⁵D: +13,85° (c = 1, metanol) (-)-4-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-ΙΗ-imidazol je eluovaný neskôr.

Výťažok po rekryštalizácii z etylacetátu: 62 %

T. topenia: 183 °C /a/²⁵D: - 14,0° (c = 1, metanol)

Príklad 2

Príprava 4-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lH-imidazolov vzorca I (n = i, R¹, R², R³ a R⁴;, = H, halogén alebo alkyl,alebo alkoxy radikály s C1~C4, a R⁵ =H alebo alkyl s C1~C₄).

2.1. Výroba východiskového l-(1-trifenylmetyl-lH-ímidazol-4-yl)-l-etanónov vzorca VIII.

1-(1-trifenyl-lH-imidazol-4-yl)-1-etanón.

Táto zlúčenina bola vyrobená podlá metódy popísanej v

U. S.patente 4,814,343, príklad l.B.4.

i

2..2. Výroba 3-fenyl-l-(1-trif eny lmetyl-lH-imidazol-4-yl)-2propén-l-ónov vzorca IX.

2.2. a 3-(2,3-Dimetoxyfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4yl)-2-propén-l-ón.

0,149 molov 2,3-dimetoxybenzaldehydu bolo pridané pri teplote miestnosti do roztoku 1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4yl)-l-etanónu vyrobeného v príklade 2.1 v zmesi 800 ml etanolu a. 186 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčné médium je potom upravené na pH s hodnotou 7,5 pridaním 5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Etanol je oddestilovaný úplne a pevná látka je tvorená zrazeninou. Pevná látka je úplne odfiltrovaná a premytá vodou pred sušením. Pevná látka je znova rozpustená v dvoch litroch variaceho sa 2-propanolu a nerozpustné soli sú celkom odfiltrované. Polovica 2-propanolu je celá odparená a 3-(2,3-dimetoxyfenyl)-1-(1-trifenyImetyl-lH-imidaI zol-4-yl)-2-propén-l-ón je rekryštalizovaný.

Výtažok: 75%

T.topenia: 175-186 ’C.

Hodnoty pre zlúčeninu ^C33^H28N₂O₃ ^v % ^:

Vypočítané: C 79,2 H5,6 N5,6

Namerané: 78,25 5,7 5,37

2.2 ib 3-(3-Metoxyfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-2-propén-l-ón.

Táto zlúčenina je vyrobená podľa metódy popísanej v príklade 2.2.a a vychádza z 3-metoxybenzaldehydu.

Výtažok: 98% : i

T..topenia: 173-175 ‘C. i

Hodnoty pre zlúčeninu ^C32^H26^N2°2 v %:

Vypočítané: C 81,68 H 5,56 N 5,95

Namerané: 81,65 5,62 5,99

2.3. Príprava 3-feny1-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-propanónov vzorca X.

2.3. a 3-(2,3-Dimetoxyfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4yl)-1-propanón.

0,108 molov 3-(3-metoxyfenyl)-l-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-2-propén-l-ónu vyrobeného v príklade 2.2.a v 800 ml kyseliny octovej je hydrogenované pod tlakom vodíka 4 kg za prítomnosti 3 g oxidu platiny pri teplote 20 “C. Nakoniec reakcie je katalyzátor odfiltrovaný a kyselina octová je odparená za zníženého tlaku. Zvyšok je čistený chromatografiou (Stacionárna fáza: oxid kremičitý, eluent: 99:1:0,1 (v/v/v) zmes dichlórmetán-metanol-amoniak v 12 mol/1 vodného roztoku.) 3-(2,3-Dimetoxyfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-propanón je izolovaný prvý a je použitý ako taký v nasledujúceho kroku (príklad 2.4a) a pokračovaním s chromatografiou (eluent: 95:5:0,5 (v/v/v) zmes vodného roztoku 12 mol/1 dichlórmetán-metanol-amoniak) 3-(2,3-dimetoxyfenyl)-l-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-propanón je ďalej izolovaný a taktiež je použitý v nasledujúcom kroku tak ako je (príklad

2.. 5. a).

2.3. b 3-(3-metoxyfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)

-propanón.

Táto zlúčenina bola získaná podía postupu opísaného v príklade 2.3.a. 3-(3-Metoxyfenyl)-1-(1-trifenyl-metyl-lH-imidazol-4-yl)-l-propanónu je najskôr izolovaná chromatografiou a použitá tak ako je v nasledujúcom kroku (príklad 2.4.b) a pokračovaním s chromatografiou, 3-(3-metoxyfenyl)-1-(1-tŕifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-1-propanón je ďalej izolovaný a rekrýštalizovaný z etylacetátu pred nasledujúcimi krokom (príklad

2.5.b).

2.4 Výroba l-(lH-imidazol-4-yl)-3-fenyl-l-propanónov vzorca XI f

2.4. a 3-(2,3-Dimetoxyfenyl)-1-(lH-imidazol-4-yl)-1-propanón.

17,88 g (0,0687 molov) 3-(2,3-dimetoxyfenyl)-1-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-propanónu, ktorý bol pripravený v príklade 2.3.a bol zahrievaný v 100 ml kyseliny mravčej pol hodiny pri 80 ’C. Reakčné prostredie je ochladené na teplotu miestnosti a trifenylmetanol, ktorý sa vyzrážal počas ochlade34 nia bol celkom odfiltrovaný. Kyselina mravčia je celkom oddestilovaná a zvyšok je umiestnený do vody. Vodný fáza je potom upravená na pH 9 pridaním 12 mol/1 vodným roztokom amoniaku. Zrazenina, ktorá bola vytvorená je celkom odfiltrovaná a bol získaný suchý 3-(2,3-dimetoxyfenyl)-l-(lH—imidazol-4-yl)-1-propanón.

Výťažok: 90 %

T. topenia: 120-125 °C

Hodnoty pre zlúčeninu ^ci4^Hi6^N2°3 ^v

Vypočítané: C 64,6 H 6,2 N 10,76

Namerané: 64,4 6,21 10,33

2.4 .b 3- ( 3-metoxyfenyl)-1-(lH-imidazol-4-yl)-1-propanón

Použitím rovnakého postupu ako v príklade 2.4.a vychádzame z 10,28 g (0,0217 mol) 3-(3-metoxyfenyl)-l-(1-trifenyImetyl-1H-imidazol-4-yl)-l-propanónu vyrobeného v príklade 2.3.b, 3,68 g 3-(3-metoxyfenyl)-l-(lH-imidazol-4-yl)-1-propanón bol získaný po kryštalizácii z etylacetátu

Výťažok: 73 %

T. topenia: 127-129 °C

Hodnoty pre zlúčeninu C₁₃H₁₄N₂O₂ v %:

Vypočítané: C 67,82 H 6,08 N 12,17

Namerané: 67,18 6,10 11,70

2.5 Výroba 4-(lH-inden-3-yl)-lH-imidazolov vzorca III.

2.5.a 4-(6,7-dimetoxy-lH-inden-3-yl)-lH-imidazol.

g (0,0206 mólu) 3-(2,3-dimetoxyfenyl)-1-(lH-imidazol-4-yl)-1-propanón vyrobený v príklade 2.4.a (a/alebo v príklade

2.3.a) je miešaný pri izbovej teplote počas 16 hodín v 100 ml zmesi 85 % kyseliny fosforečnej 95 % kyseline sírovej, v pomere 50:50 (v/v).Reakčné prostredie je potom vyliate na ľad a zmes je prevedená na pH 7,5 pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného ochladeného pod 10°, a zmes je extrahovaná z dichlórmetánu. Rozpúšťadlo je odparené z organickej fázy a zvyšok je spra35 covaný chromatografiou. (eluent: 95:5 (v/v) zmes dichlórmetán-metanol. Stacionárna fáza: oxid kremičitý). Získame

2,3 g 4-(6,7-dimetoxy-lH-inden-3-yl)-lH-ímidazolu.

Výťažok: 41 %

T. topenia: 150 C

2.5. b 4—(6-Metoxy-lH-inden-3-yl)-lH-imidazol.

Použitím rovnakej metódy ako v príklade 2.5.a s nasledujúcimi 12,93 g (0,0562 mólu) 3-(3-metoxyfenyl)-1-(lH-imidazol-4-yl)-l-propanónu pripraveného v príklade 2.4.b (a/alebo v príklade 2.3.b), po kryštalizácii z acetonitrilu obdržíme

3,76 g 4-(6-metoxy-lH-inden-3-yl)-lH- -imidazolu.

Výťažok: 31,5 %

T. topenia: 170 °C

Hodnoty pre zlúčeninu C^H-j^^O v %:

Vypočítané: C 73,56 H 5,70 N 13,20

Namerané: 73,50 5,70 13,23

2.6 Hydrogenácia 4-(lH-inden-3-yl)-ΙΗ-imidazolov vzorca III.

2.6. a 4-(2,3-dihydro-4,5-dimetoxy-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol.

2,3 g (0,0095 mólu) 4-(6, 7-dimetoxy-lH-inden-3-yl)-1H-imidazolu vyrobeného v príklade 2.5.a a v 200 ml metanolu je hydrogenovaný pod tlakom vodíka do 2 kg a pri 40 ’C, za prítomnosti paládia na uhlí (Pd 10 %). Nakoniec je katalyzátor odfiltrovaný a metanol oddestilovaný. Zvyšok je kryštalizovaný z etylacetátu a bol získaný 4-(2,3-dihydro-4, 5-dimetoxy-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol

T. topenia: 156-158 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu ^ci4H₁₆N₂O₂ v %:

Vypočítané: C 68,83 H 6,60 N 11,47

Namerané: 68,94 6,63 11,34

2.6.b 4-(2,3-dihydro-5-metoxy-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol

Táto zlúčenina bola vyrobená podľa metódy opísanej v príklade 2.6.a vychádzajúca z 4-(6-metoxy-lH-inden-3-yl)-1H-imidazolu z príkladu 2.5.b.

Výťažok: 81,2 %

T. topenia: 180-182 C

Hodnoty pre zlúčeninu ^c13^h14ⁿ2° ^v

Vypočítané: C 72,89 H 6,54 N 13,08

Namerané: 73,14 6,58 12,68;

Príklad 3

Príprava 5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-naftalónov a 2,3-dihydro-l-(lH-imidazol-4-yl)-ΙΗ-indolov vzorca I (n=l alebo 2, R³*, R², R³ a/alebo R⁴ = OH, a R^ = H alebo alkyl s C-^—C₄).

Tieto zlúčeniny boli pripravené podľa nasledujúceho postupu: 1 g 4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazolu alebo 4-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lH-imidazolu majúceho najmenej jednu alkoxy radikál s jedným až štyrmi atómami uhlíka., bol zahrievaný počas pol hodiny v 20 ml azeotropickej kyseline bromovodíkovej pri teplote varu. Kyselina bromovodíková je potom celkom oddestilovaná za zníženého tlaku a zvyšok je umiestnený vo vode a prevedený na Ph Í0 prídavkom vodného roztoj ku chloridu sodného. Voda je celkom oddestilovaná pri zníženom tlaku a zvyšok je extrahovaný 2-propanolom pri teplote varu. Nerozpustné soli sú celkom sfiltrované a rozpúštadlo je čiastočne odparené dokiaľ sa neobjavia kryštály. Ak tieto kyseliny nemôžu byt izolované touto cestou, zodpovedajúci hydrochlorid je vyrobený podľa nasledujúceho postupu: Plynná kyselina chlorovodíková je rozpustená v 2-propanole a predtým vytvorená nespracovaná zlúčenina je pridaná do tohto roztoku. Zrazenina, ktorá sa vytvorila je celkom sfiltrovaná a ak je treba je čistená rekryštalizáciou.

3.a (+)-5,6,7,8-tetrahydro-(lH-imidazol-4-yl)-2-naftalenol.

Vychádza sa z 1,5 g (+)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazolu, ktorý bol pripravený v príklade 1.5 a potom získame 0,7 g (+)-5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-2-naftalenolu.

T. topenia: 243-246 “C /a/²⁵D: +5,11° (c = 1, metanol)

Hodnoty pre zlúčeninu ^C13^H14^N2° ^v

Vypočítané: ·. C 72,87 H 6,58 N 13,07

Namerané: 72,23 6,80 12,64

3.b (-)-5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-2-naftalenol.

Vychádzame z 1,5 g (-)-4-(l,2,3,4-tetrahydro~6-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazolu pripraveného v príklade 1.5 a získame 0,6g (-)-5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-2-naftalenolu.

T. topenia: 243 °C /a/²⁵D: -5,5° (c = 1, metanol)

3.. c 5,6,7,8-tetrahydro-5- (lH-imidazql-4-yl) -2,3-naftalendiolhydrochlorid

Vychádzame z 1,5 g 4-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazolu pripraveného v príklade 1.4.f a získame 0,63 g 5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-2, 3-naftalendiolhydrochloridu.

T. topenia: 238-242 °C

Hodnoty pre zlúčeninu C₁₃H₁₄N₂O₂ - HCI 4 %:

Vypočítané: C 58,54 H 5,67 N 10,50

Namerané: 57,21 5,73 10,17

3.d 5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-1,2-naftalndiolhydrochlorid.

Vychádzame z 10,18 g 4-(1,2,3,4-tetrahydro-5,6-dimetoxy-l-naftalenyl)-1H imidazolu pripraveného v príklade 1.4e a získame 6,93 g 5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-l, 2-naftaléndiolhydrochloridu po rekryštalizácii zo zmesi 2-propanol-di-(1-metyetyl)éter.

Výťažok: 66 % j?» topenia: 245-250 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C13^H14^N2°2^{,HC1 v}

Vypočítané: C 58,53 H 5,63 N 10,50 Cl 13,32

Namerané: 58,47 5,66 10,53 12.86

3.e 5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-1-naftalenolhydrochlorid

Vychádzame z 1,66 g 4-(1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-l-naftalenyl)-lH imidazolu pripraveného v príklade 1.4h a získame 6, 93 g 5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-l,2-naftalenolhydrochloridu po rekryštalizácii zo zmesi 2-propanol-. -di-(1-metyetyl)éter. '

Výťažok: 85 %

T. topenia: 215-222 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu C₁₃H₁₄N₂O.HC1 v %:

vypočítané: C 62,27 H 6,03 N 11,17.

Namerané: 60,36 6,07 10,39

3. f 2,3-dihydro-l- (lH-imida.zol-4-yl) -lH-inden-4,5-diolhydroi chlorid.

Vychádzame z 0,4 g 4-(2,3-dihydro-4,5-dimetoxy-lH-inden-l-yl)-1H-imidazolu vyrobeného v príklade 2.6a získame 0,5 g 2,3-dihydro-l-(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-4,5-diol hydrochloridu.

Výťažok: 83 %

T. topenia: 240-245 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C12^H12^N2°2·^{HC1 v}

Vypočítané: C 57,04 H 5,19 N 11,09

Namerané: 56,96 4,84 10,93 „g 2,3-dihydro-l-(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-5-ol hydrochlorid.

Vychádzame z 2 g 4-(2,3-dihydro-4,5-metoxy-lH-inden-l-yl)-lH-imidazolu vyrobeného v príklade 2.6.b a získame 0,36 g j 2,3-dihydro-l-(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-5-ol hydrochlorid.

T. topenia: 170 ’C

Hodnoty pre zlúčeninu ^C12^H12^N2^{O,HC1 v}

Vypočítané: C 60,88 H 5,53 N 11,83 Cl“ 14,98

Namerané: 60,99 5,60 11,55 14,46

Claims

1. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahrňujúcej substituované 4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazol a substituované 4-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-lH-imidazol,ich opticky aktívne izoméry a racemické zlúčeniny vzorca I kde n = 1 alebo 2, ^Rľ ^R2' ^r3 ^{a r}4/ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne znamenajú vodík alebo atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alebo alkylový alebo alkoxylový zvyšok a R₅ znamená atóm vodíka, alebo alkylový zvyšok, v tom prípade, že R_x, R₂, R₃, R₄ a R₅nemôžu byť súčasne atóm vodíka keď n je do 2. , alkylové '•‘tj alebo alkoxylové zvyšky majúce 1 - 4 uhlíkové atómy, alebo ich adičné soli prijatelné z farmaceutického hladiska.

2. Zlúčenina podlá nároku 1 ktorou je (+)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol alebo ich netoxické adičné soli prijatelné z farmaceutického hladiska.

3. Zlúčenina podlá nároku 1 ktorou je 4-(l,2,3,4-tetrahydro-5-metyl-l-naftalenyl)-lH-imidazol alebo ich netoxické adičné soli prijatelné z farmaceutického hladiska.

4. Zlúčenina podlá nároku 1 ktorou je 4-(2,3-dihydro-5-metoxy-l-inden-l-yl)-lH-imidazol alebo ich netoxické adičné soli prijatelné z farmaceutického hladiska.

5. Zlúčenina podľa nároku 1 ktorou je (+)-5,6,7,8-tetrahydro-5-( lH-imidazol-4-yl)-2-naftalenol alebo ich netoxické adičné soli prijateľné z farmaceutického hľadiska.

6. Zlúčenina podľa nároku 1 ktorou je 4-(l,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-lH-naftalenyl)-lH-imidazol alebo ich netoxické adičné soli prijateľné z farmaceutického hľadiska.

7. Zlúčenina podľa nároku 1 ktorou je 5,6,7,8-tetrahydro-5- (lH-imidazol-4-yl)-2-naftalenol alebo ich netoxické adičné soli prijateľné z farmaceutického hľadiska.

8. Zlúčenina podľa nároku 1 ktorou je 4-(1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-l-naftalenyl)-lH-imidazol alebo ich netoxické adičné soli prijateľné z farmaceutického hľadiska.

9. Zlúčenina podľa nároku 1 ktorou je 2,3-dihydro-l-(lH-imidazol-4-yl)-lH-inden-5-ol alebo ich netoxické adičné soli prijateľné z farmaceutického hladiska.

10. Zlúčenina podľa nároku 1 ktorou je 4-(l,2,3,4-tetrahydro-8-metoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol alebo ich netoxické adičné soli prijateľné z farmaceutického hladiska.

11. Zlúčenina podľa nároku 1 ktorou je 4-(l,2,3,4,-tetrahydro-6,7-dimetoxy-l-naftalenyl)-lH-imidazol alebo ich netoxické adičné soli prijateľné z farmaceutického hladiska.

12. Zlúčenina podľa nároku 1 ktorou je 5,6,7,8-tetrahydro-5-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-naftaléndiol alebo ich netoxické adičné soli prijateľné z farmaceutického hľadiska.

13. Spôsob výroby 4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)-lH-imidazolu vzorca I. podľa nároku 1, kde n = 2 a R¹, R², R³ a R⁴sú každý vodík, alebo atóm halogénu, alkylový alebo alkoxylový zvyšok,kde alkylové alebo alkoxylové zvyšky majú 1 až 4 atómy uhlíka zahrňujúci cyklizáciu 4-fenyl-l-(1-trifenylmetyl-lH-imidazol-4-yl)-l-butanolu vzorca II b

. kde R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vyššie a R⁵ je * vodíkový atóm alebo alkylový zvyšok majúci 1 až 4 uhlíkové atómy.

14. Spôsob výroby substituovaného 4-( 2,3-dihydro-lH-.inden-l-yl)-lH-imidazolu vzorca I podlá nároku 1 kde R¹, R², R³a R⁴ každý predstavuje vodík alebo atóm halogénu, alkylový alebo alkoxylový zvyšok,kde alkylové alebo alkoxylové zvyšky majú 1 až 4 atómy uhlíka zahrňujúci katalytickú hydrogenáciu molekulárnym vodíkom 4-(lH-inden-3-yl)-lH-imidazolu vzorca III kde R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vyššie a R⁵ je vodíkový atóm alebo alkylový zvyšok majúci 1 až 4 uhlíkové atómy.

15. Spôsob výroby substituovaného ΙΗ-imidazolu vzorca I podlá nároku 1 kde niektorý zo substituentov R¹, R², R³ a R⁴ je hydroxylová skupina zahrňujúci selektívnu dealkyláciu jedného, alebo viacerých alkoxylových radikálov majúcich 1 až 4 uhlíkové atómy v substituovanom lH-imidazole vzorca IV ä

» «ŕ r

^NH kde n = 1 alebo 2, R'¹, R'², R'³ a R'⁴ je vodík alebo atóm halogénu, alkylový alebo alkoxylový zvyšok, majúci 1 až 4 atómy uhlíka a najmenej jeden zo substituentov R'¹, R'²,

R'³ a R'⁴v nároku 1.

je alkoxylový zvyšok a R^ má rovnaký význam ako

16. Farmaceutické kompozície zahrňujúce terapeuticky účinné množstvo substituovaného ΙΗ-imidazolu podlá nároku 1 a farmaceutický prijateľných tuhých alebo kvapalných riedidiel alebo nosičov.