SK15092002A3 - Amorfná modifikácia torasemidu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto modifikáciu - Google Patents

Amorfná modifikácia torasemidu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto modifikáciu Download PDF

Info

Publication number
SK15092002A3
SK15092002A3 SK1509-2002A SK15092002A SK15092002A3 SK 15092002 A3 SK15092002 A3 SK 15092002A3 SK 15092002 A SK15092002 A SK 15092002A SK 15092002 A3 SK15092002 A3 SK 15092002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
torasemide
modification
amorphous
water
preparation
Prior art date
Application number
SK1509-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Darko Filic
Miljenko Dumic
Bo�Ena Klepic
Aleksandar Danilovski
Marijan Tudja
Original Assignee
Pliva D. D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva D. D. filed Critical Pliva D. D.
Publication of SK15092002A3 publication Critical patent/SK15092002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka amorfnej modifikácie N-(l-metyletylaminokarbonyl)-4-(3metyl-fenylamino)-3-pyridínsulfónamidu (v nasledujúcom texte uvádzaný pod všeobecným názvom „torasemid“), spôsobu jej prípravy ajej použitia ako suroviny pre farmaceutický prijateľné soli torasemidu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich uvedenú amorfnú formu torasemidu ako aktívnu prísadu, ako aj jej použitia ako diuretika.
Doterajší stav techniky
Torasemid je nové potenciálne diuretikum z triedy tzv. „loop diuretics“ (diuretiká pôsobiace v oblasti Henleyovej slučky), ktoré sú popísané vDE patente 2 516 025 (príklad 71). Sú štrukturálne celkom odlišné od diuretík rovnakej triedy, ako sú furosemid, bumetanid a azosemid. Okrem toho, že má diuretické vlastnosti, pôsobí tiež ako antihypertenzívum.
Ako diuretikum Henleyovej slučky je užitočný ako činidlo na ochranu srdca alebo srdcového tkaniva pred poškodením zavineným metabolickými alebo iónovými anomáliami spojenými s ischémiou, liečením trombóz, angínou pectoris, astmou, hypertenziou, edémom obličiek, pľúcnym edémom, primárnym a sekundárnym aldosteroizmom, Bartterovým syndrómom, tumormi, glaukómom, znížením vnútroočného tlaku, akútnymi alebo chronickými bronchitídami, pri liečení mozgových edémov zavinených poranením, ischémiou, otrasom mozgu, metastázami alebo epileptickými záchvatmi a pri liečení nosných infekcií zavinených alergénmi.
, I ' 1
Schopnosť látky existovať vo viac ako jednej, kryštalickej forme je definovaná ako polymorfía a tieto odlišné kryštalické formy sa nazývajú „polymorfné modifikácie“ alebo „polymorfie“. Polymorfía je spôsobená schopnosťou molekuly látky meniť svoju štruktúru alebo tvoriť odlišné intermolekuláme alebo intramolekuláme interakcie, hlavne vodíkové môstiky, čo sa odráža v rozličnom usporiadaní kryštálových mriežok rôznych polymorfíí. Polymorfía sa vyskytuje u viacerých organických zlúčenín. Medzi liečivami sa polymorfía vyskytuje asi u 70 % barbiturátov, 60 % sulfonamidov, 60 % steroidov, avšak asi 50 % liečiv uvedených tried nie je prítomných na trhu vo svojich najstabilnejších formách (T. Laird,
Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practicles, Course and Manual, Scientific Update, Wyvem Cottage, 1996).
Odlišné polymorfíe látky majú rozdielnu energiu kryštálových mriežok a majú teda rozdielne vlastnosti pevného stavu, ako sú tvar, hustota, teplota topenia, farba, stabilita, rýchlosť rozpúšťania, ľahkosť mletia, granulácia, lisovanie práškov, atď., a tieto vlastnosti môžu mať u liečiv vplyv na možnosť prípravy farmaceutických prostriedkov, ich stabilitu, rozpustnosť a biologickú dostupnosť a následne ich pôsobenie.
Polymorfia liečiv je predmetom štúdia tímu interdisciplinárnych odborníkov [J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 8 (1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. Kuhnert-Brandstätter, Pharmazie 51 (1966) 443; H. G. Brittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W. H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 45 (1997) 338, atď.]. Dobrá znalosť polymorfíe predstavuje predchádzajúce podmienky pre kritické pozorovanie celého procesu vývoja liečiva. Pri rozhodovaní o výrobe farmaceutického prostriedku v pevnom stave a vzhľadom k veľkosti dávky, stabilite, rozpustnosti a predpokladanému pôsobeniu je nevyhnutné určiť existenciu všetkých prostriedkov v pevnom stave (na trhu sú dostupné niektoré počítačové programy, napr. »PoIymorph« as a modul of »Cerius 2« programme, MSI Inc. USA) a určiť fyzikálnochemické vlastnosti každého z nich. Len na základe týchto stanovení môže byť vybraná vhodná polymorfná látka na vývoj farmaceutických prostriedkov požadovaných vlastností.
Z obrovského počtu takýchto pracovných programov bude uvedených ako príklad len niekoľko. Tak Chikaraishi a spol. chránený patentom (WO 9 626 197) uvádzajú okrem polymorfného prostriedku tiež amorfný prostriedok piretanid, ako aj spôsoby jeho prípravy. J. B. Cha a spol. uvádzajú (WO 9 857 967) patentom chránený amorfný prostriedok, spôsob jeho prípravy a prípravy farmaceutických prostriedkov liečiva itraconazolu obsahujúceho tento amorfný prostriedok; E. Occeli a spol. uvádzajú (WO 9 000 553) patentom chránené kryštalické polymorfhé látky I a II a amorfné formy liečiva rifapentinhydrochloridu a hydrobromidu. Ďalej, spôsob prípravy nového antidiabetika troglitazónu, kde G. Om Reddy a spol. uvádzajú (US 5 700 820) patentom chránených šesť polymorfných látok: päť kryštalických látok a jednu amorfnú látku. Je známe, že torasemid môže existovať v troch kryštalických modifikáciách líšiacich sa vzhľadom k parametrom jednotlivej kyvety, čo je potvrdené difrakciou róntgenového žiarenia na ich monokryštáloch.
Modifikácia I s teplotou topenia 169 °C [Acta Cryst. B 34 (1978), 1304-1310] a modifikácia III s teplotou topenia 165 °C [HR patent application P 980 532 A (US patent application
J
09/187 046)] kryštalizujú monoklonálne v priestorovej skupine P 2j/c (hranoly), zatiaľčo modifikácia II s teplotou topenia 162 °C kryštalizuje monoklonálne v priestorovej skupine P 2/n (fólia) [Acta Cryst. B 34 (1978), 2659-2662],
Okrem vyššie uvedených, US patent 5 914 336 chráni použitie novej polymorfnej torasemidovej látky, u ktorej však boli stanovené len niektoré íyzikálnochemické vlastnosti,
I ako je teplota topenia, zlučovácie teplo, rozpustnosť, prvý pás infračerveného spektra (IRspektrum), nie však róntgenové difraktogramy (X-ray pattems), a to u prášku a monokryštálu.
Podstata vynálezu
V našom nasledujúcom výskume sme napočudovanie našli amorfné modifikácie torasemidu, ktoré neboli doteraz známe.
Amorfná modifikácia torasemidu má formu amorfného objemného prášku, ktorý, rovnako ako prášok získaný jeho mletím, nemá žiadne difrakčné maximum pri zázname róntgenového difraktogramu prášku, Čo poukazuje na jeho amorfnú povahu.
V roztoku je amorfná modifikácia identická s inými modifikáciami torasemidu, čo je zrejmé zo záznamu NMR a UV spektra. Na druhej strane boli objavené rozdiely pri porovnaní známych modifikácií torasemidu analýzou technikami v pevnom stave, ako je diferenčná skenovacia kalorimetria (DSC - differential scanning calorimetry), róntgenový difraktogram prášku (XRD - X-ray diffraction) a infračervená spektroskopia (IR spectroscopy).
DSC (diferenčná skenovacia kalorimetria) amorfnej modifikácie torasemidu (obrázok 1) má jedno exotermické maximum asi pri 147 °C (začiatok asi pri 144 °C), ktoré je výsledkom rozkladu (tiež zrejmého z infračervenej spektroskopie a chromatografie na tenkej vrstve).
Záznam rôntgenovej difrakcie práškovéj vzorky amorfnej .modifikácie torasemidu sa líši od záznamu rontgenovej difrakcie známych modifikácií torasemidu a nemá žiadne maximá, čo potvrdzuje amorfnú povahu (obrázok 2).
Infračervené spektrum vzorky amorfnej modifikácie zaznamenané v KBr (obrázok 3) sa líši od infračerveného spektra známych modifikácií torasemidu. Amorfná modifikácia torasemidu má charakteristické absorpčné pásy pri 2900 až 3366 cm'1 a pri 1400 až 1703
Amorfná modifikácia torasemidu podľa tohto vynálezu môže byť získaná rozpustením modifikácií I, II alebo III alebo amorfnej modifikácie torasemidu alebo akejkoľvek ich zmesi vo vode s alebo bez prídavku bázy a následným odstránením vody a bázy z takýchto roztokov.
Spôsob prípravy amorfnej modifikácie torasemidu zahrňuje:
i) prípravu torasemidovej polymorfie I podľa známeho spôsobu, , ii) rozpustenie polymorfie I vo vode s prídavkom alebo bez prídavku bázy pri teplote od 5 do 100 °C počas 5 minút až 24 hodín, iii) filtráciu získaného roztoku, iv) ochladenie získaného roztoku na teplotu od -20 °C do -70 °C,
v) odstránenie vody a bázy zo zmrazeného roztoku za účelom prípravy amorfnej modifikácie torasemidu, ktorá je charakterizovaná nasledujúcimi údajmi:
DSC: exotermické maximum asi pri 147 °C (začiatok asi pri 144 °C) (obrázok 1);
Róntgenová difrakcia práškovej vzorky (2 Θ): žiadne difrakčné maximum vzhľadom k amorfnej povahe (obrázok 2);
Charakteristické absorpčné pásy v infračervenom spektre (cm'1):
pri 2900 až 3366 a pri 1400 až 1703 (obrázok 3).
Podľa nasledujúceho uskutočnenia tohto vynálezu zahrňuje tiež spôsob prípravy amorfnej modifikácie torasemidu:
i) prípravu torasemidovej polymorfie II podľa známeho spôsobu, ii) rozpustenie polymorfie II vo vode s prídavkom alebo bez prídavku bázy pri teplote od 5 do 100 °C počas 5 minút až 24 hodín, iii) filtráciu získaného roztoku, iv) ochladenie získaného roztoku na teplotu od -20 °C do -70 °C,
v) odstránenie vody a bázy zo zmrazeného roztoku za účelom prípravy amorfnej modifikácie torasemidu, ktorá je charakterizovaná údajmi uvedenými v predchádzajúcom spôsobe.
Podľa nasledujúceho uskutočnenia tohto vynálezu zahrňuje spôsob prípravy amorfnej modifikácie torasemidu tiež:
i) prípravu torasemidovej polymorfie III podľa známeho spôsobu, i i) rozpustenie polymorfie ΠΙ vo vode s prídavkom alebo bez prídavku bázy pri teplote od 5 do 100 °C počas 5 minút až 24 hodín, iii) filtráciu získaného roztoku, iv) ochladenie získaného roztoku na teplotu od -20 °C do -70 °C,
v) odstránenie vody a bázy zo zmrazeného roztoku za účelom prípravy amorfnej modifikácie torasemidu, ktorá je charakterizovaná údajmi uvedenými v predchádzajúcom spôsobe.
Podľa nasledujúceho uskutočnenia tohto vynálezu zahrnuje spôsob prípravy amorfnej modifikácie torasemidu tiež:
i) prípravu amorfnej modifikácie torasemidu podľa spôsobu tohto vynálezu, ii) rozpustenie amorfnej modifikácie torasemidu vo vode s prídavkom alebo bez prídavku bázy pri teplote od 5 do 100 °C počas 5 minút až 24 hodín, iii) filtráciu získaného roztoku, iv) ochladenie získaného roztoku na teplotu od -20 °C do -70 °C,
v) odstránenie vody a bázy zo zmrazeného roztoku za účelom prípravy amorfnej modifikácie torasemidu, ktorá je charakterizovaná údajmi uvedenými v predchádzajúcom spôsobe.
Podľa nasledujúceho uskutočnenia tohto vynálezu zahrňuje spôsob prípravy amorfnej modifikácie torasemidu tiež:
i) prípravu torasemidových polymorfií I, II a III podľa známych spôsobov a prípravu amorfnej modifikácie torasemidu podľa spôsobu tohto vynálezu, ii) rozpustenie ktorejkoľvek torasemidovej polymorfie I, Π a III alebo amorfnej modifikácie torasemidu vo vode s prídavkom alebo bez prídavku bázy pri teplote od 5 do 100 °C počas 5 minút až 24 hodín, iii) filtráciu získaného roztoku, iv) ochladenie získaného roztoku na teplotu od -20 °C do -70 °C,
v) odstránenie vody a bázy zo zmrazeného roztoku za účelom prípravy amorfnej modifikácie torasemidu, ktorá je charakterizovaná údajmi uvedenými v predchádzajúcom spôsobe.
Podľa spôsobu tohto vynálezu bol na prípravu spomenutých vodných roztokov torasemidu ako báza použitý vodný roztok amoniaku.
Ako metóda na odstránenie vody a bázy bola podľa spôsobu tohto vynálezu použitá lyofilizácia.
Bolo zistené, že použitím spôsobu podľa tohto vynálezu nedochádza k rozloženiu torasemidu, to znamená, že je získaná chemicky čistá amorfná modifikácia torasemidu (TLCthin layer chromatography, t.j. chromatografia na tenkej vrstve a HPLC- high pressure liquid chromatography, t.j. vysokotlaková kvapalinová chromatografia).
Bolo tiež zistené, že amorfná modifikácia torasemidu je stabilná pri normálnych podmienkach skladovania, pri drvení a stlačovaní, čo znamená, že nedochádza k premene na kryštalické modifikácie torasemidu I, II alebo III.
Amorfná modifikácia torasemidu pripravená podľa tohto spôsobu môže byť premenená na kryštalické modifikácie torasemidu I, II alebo III konvenčnými spôsobmi, t.j., môže byť použitá na prípravu známych kryštalických modifikácií torasemidu I, II alebo III.
Amorfná modifikácia torasemidu pripravená podľa tohto vynálezu môže byť premenená na farmaceutický prijateľné soli torasemidu prostredníctvom konvenčných spôsobov.
Sledovaním uvoľňovania amorfnej modifikácie torasemidu do vody (USP 24) bolo zistené, že v porovnaní s profilom uvoľňovania známych kryštalických modifikácií torasemidu do rovnakého média dochádza k pomalšiemu uvoľňovaniu v prípade amorfnej modifikácie. Ako taká, je amorfná modifikácia torasemidu vhodná na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré majú krátkodobé alebo predĺžené pôsobenie.
Amorfná modifikácia torasemidu pripravená podľa spôsobu tohto vynálezu je formou torasemidu vhodnou na použitie ako diuretikum a ako prostriedok chrániaci srdce alebo srdcové tkanivo pred poškodením spôsobeným anomáliami spojenými s ischemickou chorobou, liečením trombóz, angínou pektoris, astmou, hypertenziou, edémom obličiek, pľúcnym edémom, primárnym a sekundárnym aldosteronizmom, Bartterovým syndrómom, nádormi, glaukómom, zníženým vnútroočným tlakom, liečením akútnej alebo chronickej bronchitídy, pri liečení edému mozgu spôsobeného poranením, ischémiou, otrasom mozgu, metastázami alebo epileptickými záchvatmi a pri liečení nosných infekcií zavinených alergénmi.
Tento vynález sa tiež týka takých farmaceutických foriem, ako sú tablety, tobolky a injekcie obsahujúce účinné množstvo amorfnej modifikácie torasemidu ako aktívnej zložky bez akejkoľvek inej prísady alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými prísadami, ako je cukor, škrob, deriváty škrobu, celulóza, deriváty celulózy, prísady uľahčujúce formovanie a prísady zabraňujúce zlepovaniu a prípadne prídavné látky na reguláciu roztekania.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 predstavuje charakteristický termogram diferenčnej skenovej kalorimetrie (DSC) amorfnej modifikácie torasemidu.
Obrázok 2 predstavuje charakteristický rôntgenový difraktogram amorfnej modifikácie torasemidu.
Obrázok 3 predstavuje charakteristické infračervené spektrum amorfnej modifikácie torasemidu.
Tento vynález je ilustrovaný, nie však limitovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kryštalická modifikácia torasemidu I (3,0 g), pripravená podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, bola suspendovaná v 60 ml demineralizovanej vody pri 25 °C, bolo pridaných 30 kvapiek vodného roztoku amoniaku a takto získaný roztok bol miešaný 24 hodín pri tej istej teplote a potom prefiltrovaný. Následne bol roztok zmrazený pri teplote asi -70 °C a hneď potom bola lyofilizáciou odstránená voda a amoniak.
Po izolácii z lyofilizačnej nádoby bolo získaných takto 2,87 g amorfnej modifikácie torasemidu; teplota topenia (pristroj na stanovenie teploty topenia: Bíichi 535): začiatok mäknutia asi pri 80 °C, rozklad asi pri 148 °C.
Charakteristická diferenčná skenovacia kalorimetrická krivka (DSC), ako ju znázorňuje obrázok 1, bola zaznamenaná na prístroji Perkin-Elmer DSC7 pri stupni zahrievania 5 °C/min.
Charakteristický róntgenový difraktogram, ako ho znázorňuje obrázok 2 bol zaznamenaný na prístroji PHILIPS PW3710 pri priechode CU rontgenového žiarenia [X(CuKai)= 1,5406 Á a X(CuKa2) = 1,54439 Á ].
Charakteristické infračervené spektrum vzorky, ako ho znázorňuje obrázok 3, bolo zaznamenané na IR-spektrofotometri Nicolet - Magma 760 v prostredí KBr.
Príklad 2
Kryštalická modifikácia torasemidu I (0,8 g) pripravená podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, bola rozpustená za stáleho miešania pri teplote asi 80 °C počas 3 hodín v 50 ml demineralizovanej vody, potom bol roztok ihneď ochladený na teplotu miestnosti a prefiltrovaný. Následne bol roztok zmrazený asi na -50 °C a lyofilizáciou bola odstránená voda.
Po izolácii z lyofilizačnej nádoby bolo získaných 0,05 g amorfnej modifikácie torasemidu; teplota topenia (pristroj na stanovenie teploty topenia: Biichi 535): začiatok mäknutia asi pri 80 °C, rozklad asi pri 148 °C.
Infračervené spektrum takto získanej vzorky sa zhodovalo s infračerveným spektrom novej amorfnej modifikácie získanej v príklade 1.
Príklad 3
Kryštalická modifikácia torasemidu II (1,00 g), pripravená podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, bola suspendovaná v 50 ml demineralizovanej vody pri 10 °C, bolo pridaných 10 kvapiek vodného roztoku amoniaku a získaný roztok bol miešaný 12 hodín pri tej istej teplote a potom prefíltrovaný, Následne bol roztok zmrazený pri teplote asi -60 °C a hneď potom bola lyofilizáciou odstránená voda a amoniak.
Po izolácii z lyofilizačnej nádoby bolo získaných 0,98 g amorfnej modifikácie torasemidu; teplota topenia (prístroj na stanovenie teploty topenia: Buchi 535): začiatok mäknutia asi pri 80 °C, rozklad asi pri 148 °C.
Infračervené spektrum takto získanej vzorky sa zhodovalo s infračerveným spektrom novej amorfnej modifikácie získanej v príklade 1.
Príklad 4
Kryštalická modifikácia torasemidu ΠΙ, pripravená podľa HR patent application P 980 532 A (US patent application 09/187 046) bola suspendovaná v 50 ml demineralizovanej vody pri 20 °C, bolo pridaných 10 kvapiek vodného roztoku amoniaku a získaný roztok bol miešaný pri rovnakej teplote 5 hodín a potom bol prefíltrovaný. Následne bol roztok zmrazený pri teplote asi -60 °C, ihneď potom bola lyofilizáciou odstránená voda a amoniak.
Po izolácii z lyofilizačnej nádoby bolo takto získaných 0,98 g amorfnej modifikácie torasemidu; bod topenia (prístroj na stanovenie bodu topenia: Biichi 535): začiatok mäknutia asi pri 80 °C, rozklad asi pri 148 °C.
Infračervené spektrum takto získanej vzorky sa zhodovalo s infračerveným spektrom novej amorfnej modifikácie získanej v príklade 1.
Príklad 5
Zmes (0,08 g) kryštalickej modifikácie torasemidu 1 a íl pripravená podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, bola rozpustená za stáleho miešania pri teplote asi 90 °C počas 10 hodín v 60 ml demineralizovanej vody, potom bol roztok ihneď ochladený na teplotu miestnosti a prefiltrovaný. Následne bol roztok zmrazený asi na teplotu -40 °Č a potom bola lyofilizáciou odstránená voda a amoniak.
Po izolácii z lyofilizačnej nádoby bolo takto získaných 0,06 g amorfnej modifikácie torasemidu; teplota topenia (prístroj na stanovenie teploty topenia: Btichi 535): začiatok mäknutia asi pri 80 °C, rozklad asi pri 148 °C.
Infračervené spektrum takto získanej vzorky sa zhodovalo s infračerveným spektrom novej amorfnej modifikácie torasemidu získanej v príklade 1.
Príklad 6
Zmes (0,08 g) kryštalickej modifikácie torasemidu II a III pripravená podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 a HR patent application P 980 532 A (US patent application 09/187 046) bola rozpustená za stáleho miešania pri teplote asi 100 °C počas 5 hodín v 60 ml demineralizovanej vody, potom bol roztok ihneď ochladený na teplotu miestnosti a prefiltrovaný. Následne bol roztok zmrazený asi na teplotu -50 °C a potom bola lyofilizáciou odstránená voda a amoniak.
Po izolácii z lyofilizačnej nádoby bolo takto získaných 0,07 g amorfnej modifikácie torasemidu; teplota topenia (prístroj na stanovenie teploty topenia: Buchi 535): začiatok mäknutia asi pri 80 °C, rozklad asi pri 148 °C.
Infračervené spektrum takto získanej vzorky sa zhodovalo s infračerveným spektrom novej amorfnej modifikácie torasemidu získanej v príklade 1.
Príklad 7
Zmes (1,00 g) kryštalickej modifikácie torasemidu I alll, pripravená podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 a HR patent application P 980 532 A (US patent application 09/187 046) bola suspendovaná v 50 ml demineralizovanej vody pri 5 °C, bolo pridaných 10 kvapiek vodného roztoku amoniaku a získaný roztok bol miešaný pri rovnakej teplote 18 hodín a potom bol hneď prefiltrovaný. Následne bol roztok zmrazený pri teplote asi -60 °C a potom bola lyofilizáciou odstránená voda a amoniak.
Po izolácii z lyofilizačnej nádoby bolo takto získaných 0,98 g amorfnej modifikácie torasemidu; bod topenia (prístroj na stanovenie teploty topenia: Biichi 535): začiatok mäknutia asi pri 80 °C, rozklad asi pri 148 °C.
Infračervené spektrum takto získanej vzorky sa zhodovalo s infračerveným spektrom novej amorfnej modifikácie torasemidu získanej v príklade 1.
Príklad 8
Amorfná modifikácia torasemidu (3,0 g) pripravená podľa príkladu 1 tohto vynálezu bola suspendovaná v 60 ml demineralizovanej vody pri 25 °C, bolo pridaných 30 kvapiek vodného roztoku amoniaku a takto získaný roztok bol miešaný pri rovnakej teplote 30 minút a potom bol prefiltrovaný. Následne bol roztok zmrazený pri teplote asi -30 °C a potom bola lyofilizáciou odstránená voda a amoniak.
Po izolácii z lyofilizačnej nádoby bolo takto získaných 2,94 g amorfnej modifikácie torasemidu; bod topenia (prístroj na stanovenie teploty topenia: Biichi 535): začiatok mäknutia asi pri 80 °C, rozklad asi pri 148 °C.
Infračervené spektrum takto získanej vzorky sa zhodovalo s infračerveným spektrom novej amorfnej modifikácie torasemidu získanej v príklade 1.
Príklad 9
Zmes (1,20 g) kryštalickej modifikácie torasemidu I, II am, pripravená podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 a HR patent application P 980 532 A (US patent application 09/187 046) a amorfná modifikácia torasemidu pripravená podľa príkladu 1 tohto vynálezu bola suspendovaná v 60 ml demineralizovanej vody pri 25 °C, bolo pridaných 10 kvapiek vodného roztoku amoniaku a takto získaný roztok bol miešaný pri rovnakej teplote počas 30 minút a potom hneď prefiltrovaný. Následne bol roztok zmrazený pri teplote asi -30 °C a potom bola lyofilizáciou odstránená voda a amoniak.
Po izolácii z lyofilizačnej nádoby bolo takto získaných 1,18 g amorfnej modifikácie torasemidu; bod topenia (prístroj na stanovenie bodu topenia: Biichi 535): začiatok mäknutia asi pri 80 °C, rozklad asi pri 148 °C.
II
Infračervené spektrum takto získanej vzorky sa zhodovalo s infračerveným spektrom novej amorfnej modifikácie torasemidu získanej v príklade 1.
Príklad 10
Amorfná modifikácia torasemidu pripravená podľa príkladu 1 tohto vynálezu bola podrobená testu uvoľňovania aktívnej látky do vody pri teplote 37 °C (USP 24) a výsledky boli zaznamenané do tabuľky 1.
Tabuľka 1:
Uvoľňovanie amorfnej modifikácie torasemidu do vody (USP 24) [37 °C, 50 rpm (t.j. obrátok za minútu), 1 000 ml]
Čas Uvoľnený torasemid
(minúty) (%)
0 0
15 6,8
30 10,2
45 13,0
60 15,9
90 20,4
120 24,9
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amorfná modifikácia torasemidu· vyznačujúca sa tým, že má exotermické maximum stanovené metódou DSC asi pri 147 °C (nástup asi pri 144 °C); rontgenový difraktogram vzorky (2 Θ) neobsahuje žiadne difrakčné maximá v súvislosti s jeho amorfnou povahou;
    infračervené charakteristické absorpčné pásy pri 2900 až 3366 cm'1 a pri 1400 až 1703
    Amorfná modifikácia torasemidu podľa nároku I vyznačujúca sa tým, že je chemicky čistá.
    5,
    Spôsob prípravy amorfnej modifikácie torasemidu podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že torasemidové modifikácie sú rozpustené vo vode s prídavkom alebo bez prídavku bázy pri teplote od 5 °C do 100 °C počas 5 minút až 24 hodín a potom sú roztoky ochladené na teplotu od -20 °C do -70 °C a odstránená voda.
    Spôsob prípravy amorfnej modifikácie torasemidu podľa nároku 3^ vyznačujúci sa tým, že sú v ňom použité ako modifikácie torasemidu kryštalické modifikácie torasemidu I, II alebo ΙΠ alebo amorfná modifikácia torasemidu alebo akákoľvek zmes kryštalických modifikácií torasemidu I, II a ΙΠ a amorfnej modifikácie torasemidu. Spôsob prípravy amorfnej modifikácie torasemidu podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že ako báza je použitý roztok amoniaku vo vode.
    Spôsob prípravy amorfnej modifikácie torasemidu podľa nároku 3^vyznačujúci sa tým, že ako spôsob na odstránenie vody a bázy bola použitá lyofilizácia.
    Amorfná modifikácia torasemidu podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že je použitá ako surovina na prípravu farmaceutický prijateľných solí.
    Amorfná modifikácia torasemidu podľa nároku 1^ vyznačujúca sa tým, že je torasemidový prostriedok použitý ako diuretikum, ako prostriedok chrániaci pred poškodením srdce alebo srdcové tkanivá spôsobené metabolickými alebo iónovými anomáliami spojenými s ischémiou, liečením trombóz, angínou pektoris, astmou, hypertenziou, edémom obličiek, pľúcnym edémom, primárnym a sekundárnym aldosteronizmom, Bartterovým syndrómom, tumormi, glaukómom, na zníženie vnútroočného tlaku, pri akútnej alebo chronickej bronchitíde, pri liečení edému mozgu zavineného poranením, pri ischémii, otrase mozgu, metastázach alebo epileptických záchvatoch a pri liečení nosných infekcií spôsobených alergénmi.
    9. Farmaceutický prostriedok vyznačujúc i sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje účinné množstvo amorfnej modifikácie torasemidu podľa nároku 1 a to buď bez prísad alebo na tento účel kombinované s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými prísadami, ako sú cukor, škrob, deriváty škrobu, celulóza, deriváty celulózy, prísady uľahčujúce formovanie a prísady zabraňujúce zlepovaniu a pripadne činidlá zabraňujúce roztekaniu.
    10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9^vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabliet, toboliek alebo injekcií.
SK1509-2002A 2000-03-20 2000-05-02 Amorfná modifikácia torasemidu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto modifikáciu SK15092002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20000162A HRP20000162B1 (en) 2000-03-20 2000-03-20 Amorphous torasemide modification
PCT/HR2000/000011 WO2001070694A1 (en) 2000-03-20 2000-05-02 Amorphous torasemide modification

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15092002A3 true SK15092002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=10947070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1509-2002A SK15092002A3 (sk) 2000-03-20 2000-05-02 Amorfná modifikácia torasemidu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto modifikáciu

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6767917B1 (sk)
EP (1) EP1272470B1 (sk)
JP (1) JP2003528083A (sk)
KR (1) KR20020093847A (sk)
CN (1) CN1211368C (sk)
AR (1) AR023788A1 (sk)
AT (1) ATE256662T1 (sk)
AU (1) AU2000241348A1 (sk)
BG (1) BG107208A (sk)
BR (1) BR0017175A (sk)
CA (1) CA2401908A1 (sk)
CZ (1) CZ20023436A3 (sk)
DE (1) DE60007360T2 (sk)
EA (1) EA004950B1 (sk)
EE (1) EE200200534A (sk)
ES (1) ES2213006T3 (sk)
GE (1) GEP20043300B (sk)
HR (1) HRP20000162B1 (sk)
HU (1) HUP0300596A3 (sk)
IL (1) IL151801A0 (sk)
IS (1) IS6551A (sk)
MX (1) MXPA02009210A (sk)
NO (1) NO20024464L (sk)
PL (1) PL357154A1 (sk)
PT (1) PT1272470E (sk)
SK (1) SK15092002A3 (sk)
WO (1) WO2001070694A1 (sk)
YU (1) YU70502A (sk)
ZA (1) ZA200208309B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465496B1 (en) * 1999-08-11 2002-10-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Torsemide polymorphs
IN192178B (sk) 2001-08-03 2004-03-06 Ranbaxy Lab
CA2536967A1 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
JP2008531579A (ja) 2005-02-24 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強利尿化合物、組成物および使用方法
CN100421662C (zh) * 2005-11-08 2008-10-01 周卓和 托拉塞米分散片及其制备方法和应用
CN104370805B (zh) * 2013-08-13 2016-09-07 天津汉瑞药业有限公司 托拉塞米化合物
CN105949115A (zh) * 2016-05-26 2016-09-21 南京正科医药股份有限公司 一种新晶型托拉塞米
CN115417810B (zh) * 2022-09-22 2023-10-10 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477664A (en) * 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
DE3529529A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
GB8816620D0 (en) 1988-07-13 1988-08-17 Lepetit Spa Rifapentine hydrohalides
US6096779A (en) * 1995-02-22 2000-08-01 Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use
IN182496B (sk) 1996-02-20 1999-04-17 Reddy Research Foundation
HRP980532B1 (en) * 1998-10-02 2005-06-30 Pliva Novel crystalline torasemide modification
US5914336A (en) * 1998-06-02 1999-06-22 Boehringer Mannheim Gmbh Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto
US6465496B1 (en) 1999-08-11 2002-10-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Torsemide polymorphs

Also Published As

Publication number Publication date
DE60007360D1 (de) 2004-01-29
KR20020093847A (ko) 2002-12-16
IL151801A0 (en) 2003-04-10
PL357154A1 (en) 2004-07-12
EE200200534A (et) 2004-04-15
IS6551A (is) 2002-09-17
CN1452613A (zh) 2003-10-29
US6767917B1 (en) 2004-07-27
EA004950B1 (ru) 2004-10-28
JP2003528083A (ja) 2003-09-24
EP1272470B1 (en) 2003-12-17
PT1272470E (pt) 2004-05-31
CA2401908A1 (en) 2001-09-27
HUP0300596A2 (hu) 2003-07-28
WO2001070694A1 (en) 2001-09-27
ES2213006T3 (es) 2004-08-16
YU70502A (sh) 2006-01-16
EA200201003A1 (ru) 2003-02-27
ZA200208309B (en) 2003-10-15
GEP20043300B (en) 2004-02-10
ATE256662T1 (de) 2004-01-15
AR023788A1 (es) 2002-09-04
HRP20000162A2 (en) 2001-12-31
MXPA02009210A (es) 2004-09-06
WO2001070694A8 (en) 2002-03-21
EP1272470A1 (en) 2003-01-08
CZ20023436A3 (cs) 2003-03-12
HRP20000162B1 (en) 2004-06-30
AU2000241348A1 (en) 2001-10-03
DE60007360T2 (de) 2004-10-07
BR0017175A (pt) 2002-12-10
NO20024464L (no) 2002-09-20
BG107208A (en) 2003-07-31
CN1211368C (zh) 2005-07-20
HUP0300596A3 (en) 2005-08-29
NO20024464D0 (no) 2002-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070276015A1 (en) Crystal modification of torasemide
US20070238759A1 (en) Novel Polymorph V of Torasemide
SK15092002A3 (sk) Amorfná modifikácia torasemidu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto modifikáciu
MXPA01003325A (en) New crystal modification iii of torasemide
CA2574326A1 (en) Novel form of celecoxib