EA004950B1 - Аморфная модификация торасемида - Google Patents

Аморфная модификация торасемида Download PDF

Info

Publication number
EA004950B1
EA004950B1 EA200201003A EA200201003A EA004950B1 EA 004950 B1 EA004950 B1 EA 004950B1 EA 200201003 A EA200201003 A EA 200201003A EA 200201003 A EA200201003 A EA 200201003A EA 004950 B1 EA004950 B1 EA 004950B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
torasemide
amorphous
modification
amorphous modification
temperature
Prior art date
Application number
EA200201003A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201003A1 (ru
Inventor
Дарко Филич
Миленко Думич
Божена Клепич
Александар Даниловски
Мариян Тудья
Original Assignee
Плива Д. Д.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Плива Д. Д. filed Critical Плива Д. Д.
Publication of EA200201003A1 publication Critical patent/EA200201003A1/ru
Publication of EA004950B1 publication Critical patent/EA004950B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к аморфной модификации торасемида, к способу ее получения, к ее применению в качестве исходного материала для получения фармацевтически приемлемых солей торасемида, к фармацевтическим формам, содержащим такую аморфную модификацию торасемида, а также к ее применению в качестве мочегонного средства (диуретика).

Description

Настоящее изобретение относится к аморфной модификации Ы-(1-метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридинсульфонамида (далее обозначается своим родовым названием торасемид), к способу ее получения, к ее применению в качестве исходного материала для фармацевтически приемлемых солей торасемида, к фармацевтическим формам, содержащим вышеуказанную аморфную модификацию торасемида в качестве активного компонента, а также к ее применению в качестве мочегонного средства (диуретика).
Торасемид - новое потенциальное мочегонное средство в классе так называемых петлевых диуретиков, которое описано в патенте ΌΕ 2516025 (пример 71). В структурном отношении он совершенно отличается от диуретиков такого же класса, таких как фуросемид, буметанид и азосемид. Помимо свойств мочегонного средства, он также обладает гипотензивными свойствами.
Как диуретик петли Генле, он является полезным в качестве средства для профилактики нарушений сердечной деятельности или повреждений сердечной ткани, вызванных метаболическими или ионными аномалиями, ассоциируемых с ишемией, при лечении тромбоза, грудной жабы, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или приступами эпилепсии и при лечении назальных инфекций, вызванных аллергенами.
Способность вещества существовать в более чем одной кристаллической форме определяется как полиморфизм, и эти различные кристаллические формы называются полиморфными модификациями или полиморфами. В общем, полиморфизм обусловлен способностью молекулы вещества изменять свою конформацию или образовывать различные межмолекулярные или внутримолекулярные взаимодействия, в частности водородные связи, что отражается в различном расположении атомов в кристаллических решетках различных полиморфных модификаций. Полиморфизм обнаружен для некоторых органических соединений. Среди лекарственных средств полиморфизм установлен для около 70% барбитуратов, 60% сульфонамидов и 60% стероидов, и около 50% лекарственных средств вышеупомянутых классов присутствуют на рынке в формах, не отвечающих их наиболее стабильному состоянию (Т. Байб, Сйеш1са1 Осус1оршсп1 апб 8са1с-ир ίη 111с Ешс С11С1шса1 Шбикйу, Рппс1р1ск апб Ргасйсск, Соигке Мапиа1, Зсюпбйс Ирба1с, ХУуусгп Сойадс, 1996).
Различные полиморфные модификации вещества обладают различными энергиями кристаллической решетки и поэтому проявляют различные физические свойства в твердом состоянии, такие как форма, плотность, точка плавления, окраска, стабильность, скорость растворения, способность к измельчению, грануляция, уплотнение (прессование) и т.п., и это в случае лекарственных средств может оказывать воздействие на возможность получения фармацевтических форм, их стабильность, растворение и биодоступность и, следовательно, их действие.
Полиморфизм лекарственных средств является объектом исследований межведомственных экспертных групп. [1. На1сЬйап,
МсСгопс, 1. Рйагт. 8ск 58 (1969) 911; Ь. Вогка, Рйагт. Ас!а Ней. 66 (1991) 16; М. КийпейВгапбйайсг, Рйагтах1с 51 (1996) 443; Н.С. ВпИаш, 1. Рйагт. 8с1. 86 (1997) 405; ^.Н. 81гепд, ΌΌΤ 2 (1997) 415; К. Уоки, Сйет. Рйагт. Ви11. 45 (1997) 338, скс.]. Хорошее знание полиморфизма является непременным условием для критического осмысления всего процесса разработки лекарственного средства. Так, принимая решение по вопросу получения фармацевтической формы в твердом состоянии и в отношении величины дозы, стабильности, растворения и ожидаемого действия, необходимо иметь информацию о существовании всех форм твердого состояния (на рынке можно найти несколько компьютерных программ, например «Ро1утогрй» как модуль программы «Сспик2», М81 1пс., И8А) и необходимо установить физико-химические свойства каждой из них. Только исходя из этих вышеуказанных определенностей, может быть выбрана соответствующая полиморфная модификация для разработки фармацевтических составов, обладающих желаемыми свойствами.
Из большего числа таких усилий в качестве примера будут упомянуты только некоторые из них. Так, например, СЫкагайЫ с! а1. (^О 9626197) защищает, помимо полиморфной формы пиретанида, также его аморфную форму, а также способы их получения. Т-Ό. Сйа с! а1. (\УО 9857967) защищает аморфную форму, способ ее получения и фармацевтические составы лекарственного средства - итраконазола, содержащие указанную аморфную форму; Е. Оссей с! а1. (^О 9000553) защищает кристаллические полиморфные модификации I и II и аморфную модификацию лекарственного средства - гидрохлорида и гидробромида рифапентина. Кроме того, С. От Веббу с! а1. (патент США 5700820) защищает для нового противодиабетического средства - троглитазона - шесть полиморфных модификаций: пять кристаллических полиморфных модификаций и одну аморфную модификацию. Известно, что торасемид может существовать в трех кристаллических полиморфных модификациях, различающихся в отношении параметров элементарной ячейки, что подтверждается дифракцией рентгеновских лучей на их монокристаллах. Модификация I с точкой плавления 169°С |Ас1а СгуЧ. В34 (1978), 1304-1310] и модификация III с точкой плавления 165°С [НВ патентная заявка Р980532А (заявка на патент США 09/187046)] кристаллизуются в виде моноклинных кристаллов с пространственной группой Р 21/с (призмы), в то время как модификация II с точкой плавления 162°С кристаллизуется в виде моноклинных кристаллов с пространственной группой Р 2/п (пленка) [Ас1а Сгуй. В34 (1978), 2659-2662].
В дополнение к вышесказанному патент США № 5914336 раскрывает использование новой полиморфной модификации торасемида, однако, при этом отмечаются только некоторые из ее физико-химических свойств, такие как точка плавления, теплота образования, растворимость, первая полоса в ИК-спектре, но нет никаких данных относительно рентгенограмм порошка и монокристалла.
При проведении дополнительных исследований в области торасемида заявителями неожиданно была обнаружена аморфная модификация торасемида, которая до настоящего времени была неизвестна.
Аморфная модификация торасемида имеет форму аморфного рыхлого порошка, который таким же образом, как и порошок, полученный его измельчением, не обнаруживает никакого дифракционного максимума при регистрации порошковой рентгенограммы, что указывает на ее аморфную природу.
В растворе аморфная модификация торасемида идентична другим известным модификациям торасемида, что очевидно из данных ЯМР- и УФ-спектров. С другой стороны, методы твердофазного анализа, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК, Э8С). порошковая рентгенограмма (дифракция рентгеновских лучей, ΧΚΏ) и ИК-спектроскопия, указывают на различие (в соответствующих характеристических данных) по сравнению с известными модификациями торасемида.
ДСК аморфной модификации торасемида (фиг. 1) показывает один экзотермический максимум при около 147°С (начало при около 144°С), являющийся следствием разложения (также очевидного, исходя из данных ИКспектроскопии и тонкослойной хроматографии).
Порошковая рентгенограмма аморфной модификации торасемида отличается от порошковых рентгенограмм известных модификаций торасемида и не показывает никакого дифракционного максимума, что подтверждает аморфную природу (фиг. 2).
ИК-спектр образца аморфной модификации торасемида, полученного с использованием КВг (фиг. 3), отличается от ИК-спектров известных модификаций торасемида. Аморфная модификация торасемида имеет характеристические полосы поглощения при от 2900 до 3366 см-1 и при от 1400 до 1703 см-1.
Фиг. 1 представляет характеристическую термограмму дифференциальной сканирующей калометрии (ДСК, Э8С) аморфной модификации торасемида.
Фиг. 2 представляет характеристическую порошковую рентгенограмму аморфной модификации торасемида.
Фиг. 3 представляет характеристический ИК-спектр аморфной модификации торасемида, полученной с использованием КВг.
Аморфную модификацию торасемида в соответствии с настоящим изобретением можно получить путем растворения модификаций I, II или III или аморфной модификации торасемида или любой их смеси в воде с или без добавления основания и последующего удаления воды и основания из таких растворов.
Способ получения аморфной модификации торасемида включает (ί) получение полиморфной модификации I торасемида согласно известному способу, (ίί) растворение полиморфной модификации I в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100°С в течение от 5 мин до 24 ч, (ίίί) фильтрование полученного раствора, (ίν) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70°С, (ν) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется следующими данными:
ДСК: экзотермический максимум при около 147°С (начало при около 144°С) (фиг. 1);
порошковая рентгенограмма (2 Θ): отсутствие дифракционного максимума, обусловленное аморфной природой (фиг. 2);
характеристические полосы поглощения в инфракрасной области спектра (см-1): при от 2900 до 3366 и при от 1400 до 1703 (фиг. 3).
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения способ получения аморфной модификации торасемида также включает (ί) получение полиморфной модификации II торасемида согласно известному способу, (ίί) растворение полиморфной модификации II в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100°С в течение от 5 мин до 24 ч, (ίίί) фильтрование полученного раствора, (ίν) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70°С, (ν) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется данными, представленными в предыдущем способе.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения способ получения аморфной модификации торасемида также включает (ί) получение полиморфной модификации III торасемида согласно известному способу, (ίί) растворение полиморфной модификации III в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100°С в течение от 5 мин до 24 ч, (ίίί) фильтрование полученного раствора, (ίν) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70°С, (ν) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется данными, представленными в предыдущем способе.
Согласно следующему варианту воплощения настоящего изобретения способ получения аморфной модификации торасемида также включает (ί) получение аморфной модификации торасемида по способу настоящего изобретения, (й) растворение аморфной модификации торасемида в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100°С в течение от 5 мин до 24 ч, (ίίί) фильтрование полученного раствора, (ίν) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70°С, (ν) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется данными, представленными в предыдущем способе.
Согласно другому варианту воплощения настоящего изобретения способ получения аморфной модификации торасемида также включает (ί) получение полиморфных модификаций I, II и III торасемида согласно известным способам и получение аморфной модификации торасемида по способу настоящего изобретения, (й) растворение любой смеси полиморфных модификаций I, II и III торасемида или аморфной модификации торасемида в воде с или без добавления основания при температуре от 5 до 100°С в течение от 5 мин до 24 ч, (ίίί) фильтрование полученного раствора, (ίν) охлаждение полученного раствора при температуре от -20 до -70°С, (ν) удаление воды и основания из замороженного раствора, чтобы получить аморфную модификацию торасемида, которая характеризуется данными, представленными в предыдущем способе.
В соответствии со способом настоящего изобретения в качестве основания для получения вышеупомянутых водных растворов торасемида используют водный раствор аммиака.
В соответствии со способом настоящего изобретения в качестве способа для удаления воды и основания используют лиофилизацию.
Было установлено, что при использовании способа изобретения не происходит разложения торасемида, т. е получают химически чистую аморфную модификацию торасемида (ТСХ (ТЬС) и ВЭЖХ (НРЬС)).
Кроме того, было обнаружено, что аморфная модификация торасемида стабильна при нормальных условиях хранения, при дроблении и сжатии (прессовании), т. е. она не превращается в кристаллическую модификацию I, II или III торасемида.
Аморфная модификация торасемида, полученная согласно настоящему изобретению, может быть превращена в кристаллические модификации I, II и III торасемида обычными способами, т. е. ее можно использовать в качестве исходного материала для получения известных кристаллических модификаций I, II и III торасемида.
Аморфная модификация торасемида, полученная согласно настоящему изобретению, может быть превращена в фармацевтически приемлемые соли торасемида с помощью обычных способов.
Исследование выделения (Фармакопея США, И8Р 24) аморфной модификации торасемида в воде в сравнении с профилем выделения известных кристаллических модификаций торасемида в той же самой среде демонстрирует более медленное ее выделение. Аморфная модификация торасемида как таковая является подходящей для получения фармацевтических препаратов, действующих в течение короткого времени или имеющих пролонгированное действие.
Аморфная модификация торасемида, полученная в соответствии со способом настоящего изобретения, является подходящей формой торасемида, которая может быть использована в качестве диуретика и в качестве средства для профилактики нарушений сердечной деятельности или повреждений сердечной ткани, вызванных метаболическими или ионными аномалиями, ассоциируемых с ишемией, при лечении тромбоза, грудной жабы, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, для снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или приступами эпилепсии и при лечении назальных инфекций, вызванных аллергенами.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим формам, таким как таблетки, капсулы и инъекции, содержащим эффективное количество аморфной модификации торасемида в качестве активного компонента без каких-либо добавок или в комбинации с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, добавки для прессования и антиадгезивные средства и, возможно, средства для регулирования текучести.
Ί
Далее настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, но никоим образом ими не ограничивается.
Пример 1.
Кристаллическую модификацию I торасемида (3,00 г), полученную согласно Ас1а Сгуй. В34 (1978) 1304-1310, суспендируют в 60 мл деминерализованной воды при 25°С, добавляют 30 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 24 ч и затем фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -70°С, после чего воду и аммиак удаляют лиофилизацией.
После выделения из лиофилизационного сосуда получают 2,87 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: ВисЫ 535): начало размягчения при около 80°С, разложение при около 148°С.
Характеристический ИК-спектр образца, представленный на фиг. 3, зарегистрирован на ИК-спектрофотометре №со1е!-Мадпа 760, таблетки с КВг.
Характеристическая порошковая рентгенограмма, представленная на фиг. 2, зарегистрирована на приборе РН1ЫР8 РУ3710 при использовании излучения медного антикатода [Х(СиКа1=1,54046 А и Х(СиКа2)=1,54439 А].
Характеристическая кривая ДСК образца, представленная на фиг. 1, зарегистрирована на приборе Регкш-Е1тег И8С7 при скорости нагревания 5°С/мин.
Пример 2.
Кристаллическую модификацию I торасемида (0,08 г), полученную согласно Ас1а Сгуй. В34 (1978) 1304-1310, растворяют при перемешивании в 50 мл деминерализованной воды при температуре около 80°С в течение 3 ч, после чего раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -50°С и воду удаляют лиофилизацией.
После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,05 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: ВисЫ 535): начало размягчения при около 80°С, разложение при около 148°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1.
Пример 3.
Кристаллическую модификацию II торасемида (1,00 г), полученную согласно Ас1а Сгуй. В34 (1978) 1304-1310, суспендируют в 50 мл деминерализованной воды при 10°С, добавляют 10 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 12 ч и затем фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около
-60°С, после чего воду и аммиак удаляют лиофилизацией.
После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,98 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: ВисЫ 535): начало размягчения при около 80°С, разложение при около 148°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1.
Пример 4.
Кристаллическую модификацию III торасемида (1,00 г), полученную согласно НЕ патентной заявке Р980532А (заявка на патент США 09/187046), суспендируют в 50 мл деминерализованной воды при 20°С, добавляют 10 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 5 ч и затем фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -60°С, после чего воду и аммиак удаляют лиофилизацией.
После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,98 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: ВисЫ 535): начало размягчения при около 80°С, разложение при около 148°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1.
Пример 5.
Смесь (0,08 г) кристаллических модификаций I и II торасемида, полученных согласно Ас1а Сгуй. В34 (1978) 1304-1310, растворяют при перемешивании в 60 мл деминерализованной воды при температуре около 90°С в течение 10 ч, после чего раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -40°С и затем удаляют воду лиофилизацией.
После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,06 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: ВисЫ 535): начало размягчения при около 80°С, разложение при около 148°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1.
Пример 6.
Смесь (0,08 г) кристаллических модификаций II и III торасемида, полученных согласно Ас1а Сгуй. В34 (1978) 1304-1310 и НЕ патентной заявке Р980532А (заявка на патент США 09/187046), растворяют при перемешивании в 60 мл деминерализованной воды при температуре около 100°С в течение 5 ч, после чего раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -50°С и затем удаляют воду лиофилизацией.
После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,07 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: ВисЫ 535): начало размягчения при около 80°С, разложение при около 148°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1.
Пример 7.
Смесь (1,00 г) кристаллических модификаций I и III торасемида, полученных согласно Лс!а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310 и НЯ патентной заявке Р980532А (заявка на патент США 09/187046), суспендируют в 50 мл деминерализованной воды при 5°С, добавляют 10 капель водного раствора аммиака и затем раствор перемешивают при той же температуре в течение 18 ч, после чего раствор фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -60°С и затем удаляют воду и аммиак лиофилизацией.
После выделения из лиофилизационного сосуда получают 0,98 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: ВисЫ 535): начало размягчения при около 80°С, разложение при около 148°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1.
Пример 8.
Аморфную модификацию торасемида (3,0 г), полученную согласно примеру 1 настоящего изобретения, суспендируют в 60 мл деминерализованной воды при 25°С, добавляют 30 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и затем фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -30°С, после чего воду и аммиак удаляют лиофилизацией.
После выделения из лиофилизационного сосуда получают 2,94 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: ВисЫ 535): начало размягчения при около 80°С, разложение при около 148°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1.
Пример 9.
Смесь (1,20 г) кристаллических модификаций I, II и III торасемида, полученных согласно Ас1а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310 и НЯ патентной заявке Р980532А (заявка на патент США 09/187046), и аморфной модификации торасемида, полученной согласно примеру 1 настоящего изобретения, суспендируют в 60 мл деминерализованной воды при 25°С, добавляют 10 капель водного раствора аммиака и полученный раствор перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, после чего раствор фильтруют. Затем раствор замораживают при температуре около -30°С и затем удаляют воду и аммиак лиофилизацией.
После выделения из лиофилизационного сосуда получают 1,18 г аморфной модификации торасемида; точка плавления (прибор для определения точки плавления: ВисЫ 535): начало размягчения при около 80°С, разложение при около 148°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствовал ИК-спектру новой аморфной модификации, полученной в примере 1.
Пример 10.
Аморфную модификацию торасемида, полученную согласно примеру 1 настоящего изобретения, подвергают испытанию на высвобождение активного вещества в воде при температуре 37°С (Фармакопея США, И8Р 24), результаты испытания представлены в таблице.
Высвобождение аморфной модификации торасемида в воде (Фармакопея США, И8Р 24) (37°С, 50 об./мин, 1000 мл)
Время, мин Высвобождаемый торасемид, %
0 0
15 6,8
30 10,2
45 13,0
60 15,9
90 20,4
120 24,9
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (9)

1. Аморфная модификация торасемида, характеризуемая следующими данными:
ДСК: экзотермический максимум при температуре около 147°С (начало при температуре около 144°С);
порошковая рентгенограмма (2Θ): отсутствие дифракционного максимума, обусловленное аморфной природой;
характеристические полосы поглощения в инфракрасной области спектра при от 2900 до 3366 см-1 и при от 1400 до 1703 см-1.
2. Аморфная модификация торасемида по п.1, отличающаяся тем, что она является химически чистой.
3. Способ получения аморфной модификации торасемида по п.1, отличающийся тем, что модификации торасемида растворяют в воде с или без добавления водного раствора аммиака при температуре от 5 до 100°С в течение от 5 мин до 24 ч и затем растворы охлаждают до температуры от -20 до -70°С и удаляют воду.
4. Способ получения аморфной модификации торасемида по п.3, отличающийся тем, что в качестве модификаций торасемида используют кристаллические модификации торасемида I, II или III, или аморфную модификацию торасемида, или любую смесь кристаллических модификаций торасемида I, II и III и аморфной модификации торасемида.
5. Способ получения аморфной модификации торасемида по п.3, отличающийся тем, что в качестве способа удаления воды и основания используют лиофилизацию.
6. Применение аморфной модификации торасемида по п.1 в качестве исходного материала для получения фармацевтически приемлемых солей торасемида.
7. Применение аморфной модификации торасемида по п.1 в качестве диуретика, в качестве средства для профилактики нарушений сердечной деятельности или повреждений сердечной ткани, вызванных метаболическими или ионными аномалиями, ассоциируемых с ишемией, при лечении тромбоза, грудной жабы, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухоли, глаукомы, для снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, при лечении отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или приступами эпилепсии, и при лечении назальных инфекций, вызванных аллергенами.
8. Фармацевтическая форма, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит эффективное количество аморфной модификации торасемида по п.1 без или в комбинации с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, добавки для прессования и антиадгезивы и, возможно, средства для регулирования текучести.
9. Фармацевтическая форма по п.8, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку, капсулу или инъекцию.
EA200201003A 2000-03-20 2000-05-02 Аморфная модификация торасемида EA004950B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20000162A HRP20000162B1 (en) 2000-03-20 2000-03-20 Amorphous torasemide modification
PCT/HR2000/000011 WO2001070694A1 (en) 2000-03-20 2000-05-02 Amorphous torasemide modification

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201003A1 EA200201003A1 (ru) 2003-02-27
EA004950B1 true EA004950B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=10947070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201003A EA004950B1 (ru) 2000-03-20 2000-05-02 Аморфная модификация торасемида

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6767917B1 (ru)
EP (1) EP1272470B1 (ru)
JP (1) JP2003528083A (ru)
KR (1) KR20020093847A (ru)
CN (1) CN1211368C (ru)
AR (1) AR023788A1 (ru)
AT (1) ATE256662T1 (ru)
AU (1) AU2000241348A1 (ru)
BG (1) BG107208A (ru)
BR (1) BR0017175A (ru)
CA (1) CA2401908A1 (ru)
CZ (1) CZ20023436A3 (ru)
DE (1) DE60007360T2 (ru)
EA (1) EA004950B1 (ru)
EE (1) EE200200534A (ru)
ES (1) ES2213006T3 (ru)
GE (1) GEP20043300B (ru)
HR (1) HRP20000162B1 (ru)
HU (1) HUP0300596A3 (ru)
IL (1) IL151801A0 (ru)
IS (1) IS6551A (ru)
MX (1) MXPA02009210A (ru)
NO (1) NO20024464L (ru)
PL (1) PL357154A1 (ru)
PT (1) PT1272470E (ru)
SK (1) SK15092002A3 (ru)
WO (1) WO2001070694A1 (ru)
YU (1) YU70502A (ru)
ZA (1) ZA200208309B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465496B1 (en) * 1999-08-11 2002-10-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Torsemide polymorphs
IN192178B (ru) 2001-08-03 2004-03-06 Ranbaxy Lab
CA2536967A1 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
JP2008531579A (ja) 2005-02-24 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強利尿化合物、組成物および使用方法
CN100421662C (zh) * 2005-11-08 2008-10-01 周卓和 托拉塞米分散片及其制备方法和应用
CN104370805B (zh) * 2013-08-13 2016-09-07 天津汉瑞药业有限公司 托拉塞米化合物
CN105949115A (zh) * 2016-05-26 2016-09-21 南京正科医药股份有限公司 一种新晶型托拉塞米
CN115417810B (zh) * 2022-09-22 2023-10-10 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477664A (en) * 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
DE3529529A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
GB8816620D0 (en) 1988-07-13 1988-08-17 Lepetit Spa Rifapentine hydrohalides
US6096779A (en) * 1995-02-22 2000-08-01 Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use
IN182496B (ru) 1996-02-20 1999-04-17 Reddy Research Foundation
HRP980532B1 (en) * 1998-10-02 2005-06-30 Pliva Novel crystalline torasemide modification
US5914336A (en) * 1998-06-02 1999-06-22 Boehringer Mannheim Gmbh Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto
US6465496B1 (en) 1999-08-11 2002-10-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Torsemide polymorphs

Also Published As

Publication number Publication date
DE60007360D1 (de) 2004-01-29
KR20020093847A (ko) 2002-12-16
IL151801A0 (en) 2003-04-10
PL357154A1 (en) 2004-07-12
EE200200534A (et) 2004-04-15
IS6551A (is) 2002-09-17
CN1452613A (zh) 2003-10-29
US6767917B1 (en) 2004-07-27
JP2003528083A (ja) 2003-09-24
EP1272470B1 (en) 2003-12-17
PT1272470E (pt) 2004-05-31
CA2401908A1 (en) 2001-09-27
HUP0300596A2 (hu) 2003-07-28
WO2001070694A1 (en) 2001-09-27
ES2213006T3 (es) 2004-08-16
YU70502A (sh) 2006-01-16
EA200201003A1 (ru) 2003-02-27
ZA200208309B (en) 2003-10-15
GEP20043300B (en) 2004-02-10
ATE256662T1 (de) 2004-01-15
AR023788A1 (es) 2002-09-04
HRP20000162A2 (en) 2001-12-31
MXPA02009210A (es) 2004-09-06
WO2001070694A8 (en) 2002-03-21
EP1272470A1 (en) 2003-01-08
CZ20023436A3 (cs) 2003-03-12
SK15092002A3 (sk) 2003-05-02
HRP20000162B1 (en) 2004-06-30
AU2000241348A1 (en) 2001-10-03
DE60007360T2 (de) 2004-10-07
BR0017175A (pt) 2002-12-10
NO20024464L (no) 2002-09-20
BG107208A (en) 2003-07-31
CN1211368C (zh) 2005-07-20
HUP0300596A3 (en) 2005-08-29
NO20024464D0 (no) 2002-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
TWI665190B (zh) ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
US20070238759A1 (en) Novel Polymorph V of Torasemide
TWI445697B (zh) 塔適那偉（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）硫酸氫鹽之製法及其新穎的形式
US9073899B2 (en) Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
ZA200407799B (en) Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
RU2210569C2 (ru) Кристаллическая модификация n-тораземида, способ ее получения, фармацевтическая форма
EA004950B1 (ru) Аморфная модификация торасемида
KR20240000540A (ko) (s)-n-(3-(2-(((r)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-1-카르복스아미드 및 이의 염의 고체 상태 형태
JP2023528565A (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの結晶形ａおよびその調製法
WO2008149155A1 (en) Crystalline form b of olmesartan medoxomil
JP2021533121A (ja) Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−ｎ２−（１ｓ）−１−｛４’−［（１ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−ｌ−ロイシンアミドの結晶形態

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU