KR20020093847A - 무정형 토라세미드 변형물 - Google Patents

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KR20020093847A
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다르코 플리치
밀젠코 두미치
보제나 클레피치
알렉산다르 다니로브스키
마리얀 투자
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플리바 디.디.
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Abstract

본 발명은 무정형 토라세미드 변형물, 그의 제조 방법, 토라세미드의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 원료로서의 그의 용도, 상기 무정형 토라세미드 변형물을 포함하는 약학 제형 뿐만 아니라 이뇨제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

무정형 토라세미드 변형물 {AMORPHOUS TORASEMIDE MODIFICATION}
본 발명은N-(1-메틸에틸아미노카르보닐)-4-(3-메틸페닐아미노)-3-피리딘술폰아미드 (이하 본 출원의 명세서에서 그 일반명인 "토라세미드" 로 불림) 의 무정형 변형물, 그의 제조 방법, 토라세미드의 약학적으로 허용가능한 염의 원료로서의 그의 용도, 상기 무정형 토라세미드 변형물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 제형 및 이뇨제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
토라세미드는 DE 특허 25 16 025 (실시예 71) 에 기재되어 있는 소위 "루프 이뇨제" 군의 새로운 강력 이뇨제이다. 구조적으로, 상기물은 푸로세미드, 부메타니드 및 아조세미드와 같은 동일 군의 이뇨제들과 완전히 상이하다. 이뇨 특성에 덧붙여, 상기물은 항고혈압 특성도 보유하고 있다.
콩팥 세관고리 (Henle's loop) 의 이뇨제로, 상기물은 허혈에 연관된 대사성 또는 이온성 이상에 의해 유도되는 심장 또는 심장 조직 손상의 예방제로서, 혈전증, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1 차 및 2 차 알도스테론증, 바터 증후군 (Bartter's syndrome), 암, 녹내장의 치료에 있어서, 안구내 압력, 급성 또는 만성 기관지염의 감소에 있어서, 외상, 허혈, 뇌진탕, 전이 또는 간질 발작에 의해 유도되는 뇌부종의 치료에 있어서, 그리고 알레르기 항원에 의해 유도되는 비강 감염의 치료에 있어서 유용하다.
하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있는 물질의 능력을 동질이상(polymorphpism) 으로 정의하며, 상기 상이한 결정형을 "다형체 (polymorph) 변형물" 또는 "다형체" 라고 부른다. 일반적으로, 동질이상은 물질의 분자가 그 구조를 변화시키거나, 상이한 분자간 또는 분자내 상호작용, 특히 수소 결합을 형성하는 능력에 의해 유도되며, 상이한 다형체의 결정 격자 중 상이한 원자 배열로 반영된다. 동질이상은 몇몇 유기 화합물에서 발견된다. 약제 중에서, 동질이상은 약 70% 의 바르비투레이트, 60% 의 술폰아미드 및 60% 의 스테로이드에서 발견되며, 상기 군의 약제의 약 50% 는 이들의 가장 안정한 형태로 시판되지 않는다 (T. Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996).
물질의 상이한 다형체는 상이한 결정 격자 에너지를 보유하므로, 이들은 약학 제형의 제조 가능성, 이들의 안정성, 용해도 및 생체 이용률에 영향을 미칠 수 있는, 결과적으로 이들의 작용에 영향을 미칠 수 있는 형태, 밀도, 융점, 색상, 안정성, 용해 속도, 제분 설비, 과립화, 압축 등과 같은 고체 상태의 상이한 물리적 특성을 나타낸다.
약제의 동질이상은 학제적 전문가팀의 연구 목적이 되고 있다 [J. Haleblian, W. McCrone,J. Pharm. Sci.58(1969) 911; L. Borka,Pharm. Acta Helv. 66(1991) 16; M. Kuhnert-Brandstaetter,Pharmazie 51(1996) 443; H. G. Brittain,J. Pharm. Sci.86(1997) 405; W. H. Streng, DDT2(1997) 415; K. Yoshii,Chem. Pharm. Bull.45(1997) 338, 등]. 동질이상에 대한 양질의 지식은약제 개발의 전체 단계의 결정적 관찰을 위한 예지를 나타낸다. 따라서, 고체 상태의 약학 제형의 제조 결정에 있어서, 및 투여 크기, 안정성, 용해도 및 예상 작용에 대해서, 모든 고체상 형태의 존재를 결정 (일부 컴퓨터 프로그램, 예컨대 미국 MSI Inc. 의 >>Cerius 2<< 프로그램의 모듈 >>Polymorph<< 가 시판되고 있음) 하는 것과 이들 각각의 물리-화학적 특성을 결정하는 것이 필요하다. 상기 결정을 근거로 해서만이, 목적 특성의 약학 제형의 개발을 위해 적절한 다형체를 선택할 수 있다.
다회의 상기 시도로부터 단지 소수만이 예로서 언급될 것이다. 따라서, Chikaraishi 등은 (WO 9626197) 다형체형에 덧붙여, 피레타니드의 무정형 뿐만 아니라 이들의 제조 방법 또한 보호하였다. J.-B. Cha 등은 (WO 9857967) 무정형, 이들의 제조 방법 및 상기 무정형을 포함하는 약제 이트라코나졸의 약학 제형을 보호하였고; E. Occeli 등은 (WO 9000553) 약제 리파펜틴 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드의 결정성 다형체 I 및 II 와 무정형을 보호하였다. 나아가, 새로운 항당뇨병제 트로글리타존에 대해, G. Om Reddy 등은 (US 5,700,820) 6 개 다형체; 즉 5 개 결정성 다형체 및 1 개 무정형 다형체를 보호하였다. 토라세미드는 이들의 단일결정 상에서 X-선 회절로 확인되는, 단일 셀의 변수에 대해 상이한 3 개의 결정성 변형물로 존재할 수 있음이 공지되어 있다. 융점 169℃ 의 변형물 I [Acta Cryst., B34(1978), 1304-1310] 및 융점 165℃ 의 변형물 III [HR 특허 출원 P980532A (US 특허 출원 09/187046)] 은 공간군 P 2I/c (프리즘) 에서 단사정계로(monoclinically) 결정화되는 반면, 융점 162℃ 의 변형물 II 는 공간군 P 2/n (포일, foil) 에서 단사정계로 결정화된다 [Acta Cryst. B34(1978), 2659-2662].
상기에 덧붙여, US 특허 5,914,336 은 새로운 토라세미드 다형체의 용도를 보호하고 있으나, 분말 및 단일결정의 X-선 패턴이 없이 융점, 형성열, 용해도, IR 스펙트럼의 제 1 밴드와 같은 그 물리-화학적 특성의 일부만이 언급되어 있다.
토라세미드 분야에서의 우리측의 연구를 진행하면서, 놀랍게도 현재까지 공지되지 않은 무정형 토라세미드 변형물을 발견하였다.
무정형 토라세미드 변형물은 이들의 연마로 수득되는 분말에서와 동일한 방식으로, X-선 분말 패턴의 기록에서 어떠한 회절 극대값도 나타내지 않는 무정형 거대 분말의 형태를 가지며, 이들의 무정형 성질을 나타낸다.
용액 중에서 무정형 변형물은 다른 공지된 토라세미드 변형물과 동일하며, 이는 NMR 및 UV 스펙트럼에서 뚜렷하다. 반면에, 시차 주사 열량계 (DSC), X-선 분말 패턴 (XRD) 및 IR 스펙트럼 측정과 같은 고체상 분석 기법에서는 공지된 토라세미드 변형물과의 차이점이 드러난다.
무정형 토라세미드 변형물의 DSC (도 1) 는 분해로 인해 약 147℃ 에서 (약 144℃ 에서 개시됨) 1 개의 발열성 최대값을 나타낸다 (또한 IR 스펙트럼 측정 및 박막 크로마토그래피를 기준으로 해서도 뚜렷함).
무정형 토라세미드 변형물의 X-선 분말 패턴은 공지된 토라세미드 변형물의 X-선 분말 패턴과 상이하며 어떠한 회절 최대값도 나타내지 않아서, 무정형 성질이 확인된다 (도 2).
KBr 중에서 기록된 무정형 변형물의 시료의 IR 스펙트럼 (도 3) 은 공지된 토라세미드 변형물의 IR 스펙트럼과 상이하다. 무정형 토라세미드 변형물은 2900 내지 3366 cm-1및 1400 내지 1703 cm-1에서 특징적은 흡광도 밴드를 나타낸다.
도 1 은 무정형 토라세미드 변형물의 시차 주사 열량계 (DSC) 의 특징적 온도기록도를 나타낸다.
도 2 는 무정형 토라세미드 변형물의 특징적 X-선 분말 패턴을 나타낸다.
도 3 은 KBr 중에서 기록된 무정형 토라세미드 변형물의 특징적 IR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명에 따른 무정형 토라세미드 변형물은 변형물 I, II 또는 III, 또는 무정형 토라세미드 변형물, 또는 이들의 임의 혼합물을 수중에, 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 용해시킨 후, 상기 용액으로부터 물 및 염기를 제거하여 수득될 수 있다.
무정형 토라세미드 변형물의 제조 방법에는 하기가 포함된다:
(i) 공지된 방법에 따라 토라세미드 다형체 I 을 제조,
(ii) 수중에서 다형체 I 을, 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 5 내지 100℃ 의 온도에서 5 분 내지 24 시간 동안 용해,
(iii) 수득한 용액을 여과,
(iv) 수득한 용액을 -20℃ 내지 -70℃ 의 온도에서 냉각,
(v) 냉동 용액으로부터 물 및 염기를 제거하여, 하기 데이타를 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물을 제조:
DSC: 약 147℃ 에서 발열성 최대값 (약 144℃ 에서 개시됨) (도 1);
X-선 분말 패턴 (2 Θ): 무정형 성질로 인해 회절 최대값 없음 (도 2);
IR-특징적 흡광도 밴드 (cm-1): 2900 내지 3366, 및 1400 내지 1703 (도 3).
본 발명의 추가적 구현예에 따라, 무정형 토라세미드 변형물의 제조 방법에는 또한 하기가 포함된다:
(i) 공지된 방법에 따라 토라세미드 다형체 II 를 제조,
(ii) 수중에서 다형체 II 를, 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 5 내지 100℃ 의 온도에서 5 분 내지 24 시간 동안 용해,
(iii) 수득한 용액을 여과,
(iv) 수득한 용액을 -20℃ 내지 -70℃ 의 온도에서 냉각,
(v) 냉동 용액으로부터 물 및 염기를 제거하여, 상기 방법에서 나타낸 데이타를 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물을 제조.
본 발명의 추가적 구현예에 따라, 무정형 토라세미드 변형물의 제조 방법에는 또한 하기가 포함된다:
(i) 공지된 방법에 따라 토라세미드 다형체 III 을 제조,
(ii) 수중에서 다형체 III 을, 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 5 내지 100℃ 의 온도에서 5 분 내지 24 시간 동안 용해,
(iii) 수득한 용액을 여과,
(iv) 수득한 용액을 -20℃ 내지 -70℃ 의 온도에서 냉각,
(v) 냉동 용액으로부터 물 및 염기를 제거하여, 상기 방법에서 나타낸 데이타를 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물을 제조.
본 발명의 추가적 구현예에 따라, 무정형 토라세미드 변형물의 제조 방법에는 또한 하기가 포함된다:
(i) 본 발명의 방법에 따라 무정형 토라세미드 변형물을 제조,
(ii) 수중에서 무정형 토라세미드 변형물을, 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 5 내지 100℃ 의 온도에서 5 분 내지 24 시간 동안 용해,
(iii) 수득한 용액을 여과,
(iv) 수득한 용액을 -20℃ 내지 -70℃ 의 온도에서 냉각,
(v) 냉동 용액으로부터 물 및 염기를 제거하여, 상기 방법에서 나타낸 데이타를 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물을 제조.
본 발명의 추가적 구현예에 따라, 무정형 토라세미드 변형물의 제조 방법에는 또한 하기가 포함된다:
(i) 공지된 방법에 따라 토라세미드 다형체 I, II 및 III 을 제조, 및 본 발명의 방법에 따라 무정형 토라세미드 변형물을 제조,
(ii) 수중에서 토라세미드 다형체 I, II 및 III, 또는 무정형 토라세미드 변형물의 임의 혼합물을, 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 5 내지 100℃ 의 온도에서 5 분 내지 24 시간 동안 용해,
(iii) 수득한 용액을 여과,
(iv) 수득한 용액을 -20℃ 내지 -70℃ 의 온도에서 냉각,
(v) 냉동 용액으로부터 물 및 염기를 제거하여, 상기 방법에서 나타낸 데이타를 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물을 제조.
본 발명에 따라, 암모니아 수용액을 상기 언급한 토라세미드 용액의 제조용 기재로서 사용한다.
본 발명의 방법에 따라, 동결건조를 물 및 염기의 제거 방법으로서 사용한다.
본 발명의 방법을 사용함으로써 토라세미드의 분해가 일어나지 않음이, 즉 화학적으로 순수한 무정형 토라세미드 변형물이 수득됨이 발견되었다 (TLC 및 HPLC).
또한, 무정형 토라세미드 변형물이 분쇄 및 압착시, 정상 보관 상태 하에서 안정함이, 즉 토라세미드의 결정성 변형물 I, II 또는 III 으로 전환되지 않음이 발견되었다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 무정형 토라세미드 변형물은 종래 방법에 의해 토라세미드의 결정성 변형물 I, II 및 III 으로 전환될 수 있다, 즉 토라세미드의 공지된 결정형 변형물 I, II 및 III 의 제조용 출발 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 무정형 토라세미드 변형물은 종래 방법에 의해 토라세미드의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
동일 매질 중 공지된 결정성 토라세미드 변형물의 방출 프로파일과 비교한 수중 무정형 토라세미드 변형물의 방출 연구 (USP 24) 에서 더 느린 방출이 나타났다. 이와 같은 무정형 토라세미드 변형물은 단기 또는 지연된 작용을 갖는 약학 제제의 제조에 적합하다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 무정형 토라세미드 변형물은 이뇨제로서, 및 허혈에 연관된 대사성 또는 이온성 이상에 의해 유도되는 심장 또는 심장 조직 손상의 예방제로서, 혈전증, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1 차 및 2 차 알도스테론증, 바터 증후군, 암, 녹내장의 치료에 있어서, 안구내 압력, 급성 또는 만성 기관지염의 감소에 있어서, 외상, 허혈, 뇌진탕, 전이 또는 간질 발작에 의해 유도되는 뇌부종의 치료에 있어서, 그리고 알레르기 항원에 의해 유도되는 비강 감염의 치료에 있어서 사용되기에 적합한 토라세미드 형태이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 유효량의 무정형 토라세미드 변형물을, 임의의 첨가제 없이 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 당, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 금형 이형제 (mould release agent) 와 항부착제 및 임의로 유동성 조절을 위한 제제와 배합하여 포함하는 약학 제형, 예컨대 정제, 캡슐 및 주사제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
Acta Cryst. B34(1978) 1304-1310 에 따라 제조된 토라세미드의 결정성 변형물 I (3.00 g) 을 25℃ 에서 탈이온수 60 ml 중에 현탁시키고, 암모니아 수용액 30 방울을 첨가하여 수득 용액을 동일 온도에서 24 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 이어서, 용액을 약 -70℃ 의 온도에서 냉동시켜 물 및 암모니아를 동결건조로 제거하였다.
동결건조 용기로부터 분리 후, 무정형 토라세미드 변형물 2.87 g 을 수득하였다; 융점 (융점 측정 장치: Buechi 535): 연화는 약 80℃ 에서 시작되고, 분해는 약 148℃ 에서 시작됨.
도 1 에 나타낸 바와 같은 시료의 특징적 IR 스펙트럼은 IR-분광측정기 Nicolet-Magna 760 에서 KBr 중에서 기록되었다.
도 2 에 나타낸 바와 같은 특징적 X-선 분말 패턴은 Cu X-선 [λ(CuKα1)=1.54046Å 및 λ(CuKα2)=1.54439Å] 하에서 PHILIPS PW3710 기기 중에서 기록되었다.
도 3 에 나타낸 바와 같은 시료의 특징적 DSC 곡선은 5℃/분의 가열 속도로 Perkin-Elmer DSC7 장치 중에서 기록되었다.
실시예 2
Acta Cryst. B34(1978) 1304-1310 에 따라 제조된 토라세미드의 결정성 변형물 I (0.08 g) 을 약 80℃ 의 온도에서 3 시간 동안 탈이온수 50 ml 중에 교반 하에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각하여 여과하였다. 이어서, 용액을 약 -50℃ 의 온도에서 냉동시켜 물을 동결건조로 제거하였다.
동결건조 용기로부터 분리 후, 무정형 토라세미드 변형물 0.05 g 을 수득하였다; 융점 (융점 측정 장치: Buechi 535): 연화는 약 80℃ 에서 시작되고, 분해는약 148℃ 에서 시작됨.
이렇게 수득한 시료의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 새로운 무정형 변형물의 IR 스펙트럼에 상응하였다.
실시예 3
Acta Cryst. B34(1978) 1304-1310 에 따라 제조된 토라세미드의 결정성 변형물 II (1.00 g) 을 약 10℃ 에서 탈이온수 50 ml 중에 현탁시키고, 암모니아 수용액 10 방울을 첨가하여 수득 용액을 동일 온도에서 12 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 이어서, 용액을 약 -60℃ 에서 냉동시켜 물 및 암모니아를 동결건조로 제거하였다.
동결건조 용기로부터 분리 후, 무정형 토라세미드 변형물 0.98 g 을 수득하였다; 융점 (융점 측정 장치: Buechi 535): 연화는 약 80℃ 에서 시작되고, 분해는 약 148℃ 에서 시작됨.
이렇게 수득한 시료의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 새로운 무정형 변형물의 IR 스펙트럼에 상응하였다.
실시예 4
HR 특허 출원 P980532A (US 특허 출원 09/187046) 에 따라 제조된 토라세미드의 결정성 변형물 III (1.00 g) 을 20℃ 에서 탈이온수 50 ml 중에 현탁시키고, 암모니아 수용액 10 방울을 첨가하여 수득 용액을 동일 온도에서 5 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 이어서, 용액을 약 -60℃ 에서 냉동시켜 물 및 암모니아를 동결건조로 제거하였다.
동결건조 용기로부터 분리 후, 무정형 토라세미드 변형물 0.98 g 을 수득하였다; 융점 (융점 측정 장치: Buechi 535): 연화는 약 80℃ 에서 시작되고, 분해는 약 148℃ 에서 시작됨.
이렇게 수득한 시료의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 새로운 무정형 변형물의 IR 스펙트럼에 상응하였다.
실시예 5
Acta Cryst. B34(1978) 1304-1310 에 따라 제조된 토라세미드의 결정성 변형물 I 및 II 의 혼합물 (0.08 g) 을 약 90℃ 의 온도에서 10 시간 동안 탈이온수 60 ml 중에 교반 하에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각하여 여과하였다. 이어서, 용액을 약 -40℃ 의 온도에서 냉동시켜 물을 동결건조로 제거하였다.
동결건조 용기로부터 분리 후, 무정형 토라세미드 변형물 0.06 g 을 수득하였다; 융점 (융점 측정 장치: Buechi 535): 연화는 약 80℃ 에서 시작되고, 분해는 약 148℃ 에서 시작됨.
이렇게 수득한 시료의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 새로운 무정형 변형물의 IR 스펙트럼에 상응하였다.
실시예 6
Acta Cryst. B34(1978) 1304-1310 및 HR 특허 출원 P980532A (US 특허 출원 09/187046) 에 따라 제조된 토라세미드의 결정성 변형물 II 및 III 의 혼합물 (0.08 g) 을 약 100℃ 의 온도에서 5 시간 동안 탈이온수 60 ml 중에 교반 하에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각하여 여과하였다. 이어서, 용액을 약 -50℃ 의 온도에서 냉동시켜 물을 동결건조로 제거하였다.
동결건조 용기로부터 분리 후, 무정형 토라세미드 변형물 0.07 g 을 수득하였다; 융점 (융점 측정 장치: Buechi 535): 연화는 약 80℃ 에서 시작되고, 분해는 약 148℃ 에서 시작됨.
이렇게 수득한 시료의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 새로운 무정형 변형물의 IR 스펙트럼에 상응하였다.
실시예 7
Acta Cryst. B34(1978) 1304-1310 및 HR 특허 출원 P980532A (US 특허 출원 09/187046) 에 따라 제조된 토라세미드의 결정성 변형물 I 및 III 의 혼합물 (1.00 g) 을 5℃ 에서 탈이온수 50 ml 중에 현탁시키고, 암모니아 수용액 10 방울을 첨가하여 용액을 동일 온도에서 18 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 이어서, 용액을 약 -60℃ 의 온도에서 냉동시켜 물 및 암모니아를 동결건조로 제거하였다.
동결건조 용기로부터 분리 후, 무정형 토라세미드 변형물 0.98 g 을 수득하였다; 융점 (융점 측정 장치: Buechi 535): 연화는 약 80℃ 에서 시작되고, 분해는 약 148℃ 에서 시작됨.
이렇게 수득한 시료의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 새로운 무정형 변형물의 IR 스펙트럼에 상응하였다.
실시예 8
본 발명의 실시예 1 에 따라 제조된 무정형 토라세미드 변형물 (3.0 g) 을 25℃ 에서 탈이온수 60 ml 중에 현탁시키고, 암모니아 수용액 30 방울을 첨가하여수득 용액을 동일 온도에서 30 분 동안 교반한 후 여과하였다. 이어서, 용액을 약 -30℃ 의 온도에서 냉동시켜 물 및 암모니아를 동결건조로 제거하였다.
동결건조 용기로부터 분리 후, 무정형 토라세미드 변형물 2.94 g 을 수득하였다; 융점 (융점 측정 장치: Buechi 535): 연화는 약 80℃ 에서 시작되고, 분해는 약 148℃ 에서 시작됨.
이렇게 수득한 시료의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 새로운 무정형 변형물의 IR 스펙트럼에 상응하였다.
실시예 9
Acta Cryst. B34(1978) 1304-1310 및 HR 특허 출원 P980532A (US 특허 출원 09/187046) 에 따라 제조된 토라세미드의 결정성 변형물 I, II 및 III 와, 본 발명의 실시예 1 에 따라 제조된 무정형 토라세미드 변형물의 혼합물 (1.20 g) 을 25℃ 에서 탈이온수 60 ml 중에 현탁시키고, 암모니아 수용액 10 방울을 첨가하여 수득 용액을 동일 온도에서 30 분 동안 교반한 후 여과하였다. 이어서, 용액을 약 -30℃ 의 온도에서 냉동시켜 물 및 암모니아를 동결건조로 제거하였다.
동결건조 용기로부터 분리 후, 무정형 토라세미드 변형물 1.18 g 을 수득하였다; 융점 (융점 측정 장치: Buechi 535): 연화는 약 80℃ 에서 시작되고, 분해는 약 148℃ 에서 시작됨.
이렇게 수득한 시료의 IR 스펙트럼은 실시예 1 에서 수득한 새로운 무정형 변형물의 IR 스펙트럼에 상응하였다.
실시예 10
본 발명의 실시예 1 에 따라 제조된 무정형 토라세미드 변형물을 37℃ 의 온도에서 수중 활성 물질의 방출에 대해 시험하고 (USP 24), 그 결과를 표 1 에 나타낸다.

Claims (10)

  1. 하기 데이타를 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물:
    DSC: 약 147℃ 에서 발열성 최대값 (약 144℃ 에서 개시됨);
    X-선 분말 패턴 (2 Θ): 무정형 성질로 인해 회절 최대값 없음;
    2900 내지 3366 cm-1및 1400 내지 1703 cm-1에서 IR 특징적 흡광도 밴드.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학적으로 순수한 것을 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물.
  3. 토라세미드 변형물이 수중에서 염기를 첨가하거나 하지 않고 5℃ 내지 100℃ 의 온도에서 5 분 내지 24 시간 동안 용해된 후, 용액을 -20℃ 내지 -70℃ 의 온도로 냉각하고 물을 제거하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 무정형 토라세미드 변형물의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 토라세미드 변형물로서 결정성 토라세미드 변형물 I, II 또는 III, 또는 무정형 토라세미드 변형물, 또는 결정성 토라세미드 변형물 I, II 및 III 과 무정형 토라세미드 변형물의 임의 혼합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물의 제조 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 암모니아 수용액이 염기로서 사용되는 것을 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물의 제조 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 동결건조를 물 및 염기의 제거 방법으로 사용하는 것을 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 토라세미드 염의 제조용 원료로서 사용되는 것을 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물.
  8. 제 1 항에 있어서, 토라세미드의 형태로서, 이뇨제로서, 허혈에 연관된 대사성 또는 이온성 이상에 의해 유도되는 심장 또는 심장 조직 손상의 예방제로서, 혈전증, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1 차 및 2 차 알도스테론증, 바터 증후군 (Bartter's syndrome), 암, 녹내장의 치료에 있어서, 안구내 압력, 급성 또는 만성 기관지염의 감소에 있어서, 외상, 허혈, 뇌진탕, 전이 또는 간질 발작에 의해 유도되는 뇌부종의 치료에 있어서, 그리고 알레르기 항원에 의해 유도되는 비강 감염의 치료에 있어서 사용되는 것을 특징으로 하는 무정형 토라세미드 변형물.
  9. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 유효량의 무정형 토라세미드 변형물을, 임의의 첨가제 없이, 또는 당, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체,금형 이형제 (mould release agent) 와 항부착제 및 임의로 유동성 조절을 위한 제제와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 배합하여 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제형.
  10. 제 9 항에 있어서, 정제, 캡슐 또는 주사제인 것을 특징으로 하는 약학 제형.
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