ES2213006T3 - Forma modificada de torasemida amorfa. - Google Patents
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Abstract
Modificación amorfa de torasemida caracterizada por los siguientes datos: DSC: máximo exotérmico a aproximadamente 147°C (comienzo a aproximadamente 144°C); modelo de rayos X del polvo (2 è): sin máximos de difracción debido a la naturaleza amorfa; bandas de absorción características del IR a 2900 a 3366 cm-1 y a 1400 a 1703 cm-1.
Description
Forma modificada de torasemida amorfa.
La presente invención se refiere a una
modificación amorfa de
N-(1-metiletil-aminocabonil)-4-(3-metil-fenilamino)-3-piridinsulfonamida
(que en el texto siguiente de la solicitud se citará por su nombre
genérico de ''torasemida), a un procedimiento para su preparación, a
su utilización como un material de partida para sales de torasemida
farmacéuticamente aceptables, a formas farmacéuticas que contienen
la citada modificación de torasemida amorfa como ingrediente
activo, así como a su utilización como diurético.
La torasemida es un nuevo diurético potencial de
la clase de los llamados "diuréticos de circuito", que está
descrito en la Patente DE 25 16 025 (Ejemplo 71). Estructuralmente,
difiere enteramente de diuréticos de la misma clase tales como
furosemida, bumetanida y azosemida. Además de propiedades
diuréticas, posee también propiedades antihipertensión.
Como diurético de circuito de Henle, es útil como
agente para prevenir lesiones del corazón o de tejidos cardiacos
causadas por anormalidades metabólicas o iónicas asociadas con
isquemia, en el tratamiento de trombosis, angina de pecho, asma,
hipertensión, nefroedema, edema pulmonar, aldosteronismo primario y
secundario, síndrome de Bartter, tumores, glaucoma, reducción de la
presión intraocular, bronquitis aguda o crónica, en el tratamiento
de edema cerebral causado por traumatismo, isquemia, concusión
cerebral, metástasis o ataques epilépticos y en el tratamiento de
infecciones nasales causadas por alergenos.
La capacidad de una sustancia para existir en más
de una forma cristalina se define como polimorfismo y estas formas
cristalinas diferentes se llaman "modificaciones polimórficas"
o "polimorfos". En general, el polimorfismo está causado por la
capacidad de la molécula de una substancia para cambiar su
conformación o para dar lugar a diferentes interacciones
intermoleculares o intramoleculares, en particular enlaces de
hidrógeno, que se refleja en diferentes disposiciones de los átomos
en los retículos cristalinos de diferentes polimorfos. El
polimorfismo se encuentra en diferentes compuestos orgánicos. Entre
los medicamentos, el polimorfismo se encuentra en aproximadamente un
70% de barbituratos, 60% de sulfonamidas, y 60% de esteroides, y
aproximadamente 50% de medicamentos de las citadas clases no están
presentes en el mercado en sus formas más estables (T. Laird,
Chemical Development y Scale-up en el manual Fine
Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual,
Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996).
Los diferentes polimorfos de una substancia
poseen diferentes energías del retículo cristalino y, por tanto,
muestran diferentes propiedades físicas del estado sólido tales como
forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, velocidad de
disolución, facilidad de triturado, granulación, compactado, etc.
que, en medicamentos, puede afectar la posibilidad de la preparación
de formas farmacéuticas, su estabilidad, disolución y
biodisponibilidad y, como consecuencia de ello, su acción.
El polimorfismo de medicamentos es el objeto de
estudios de equipos de trabajo interdisciplinares de especialistas
[J. Haleblian, W. McCrone, J. Phar. Sci. 58 (1969) 911; L.
Borka, Phar. Acta Helv. 66 (1991) 16; M.
Kuhnert-Brandstätter, Pharmazie 51 (1996)
443; H. G. Brittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W.H.
Strong, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii. Chem. Pharm. Bull. 45
(1997) 338, etc.]. Un buen conocimiento del polimorfismo representa
una pre-condición para una observación crítica del
proceso total del desarrollo del medicamento. Por lo tanto, al
decidir sobre la producción de una forma farmacéutica en estado
sólido y con respecto al tamaño de la dosis, estabilidad, disolución
y acción anticipada, es necesario determinar la existencia de todas
las formas del estado sólido (en el mercado se pueden encontrar
algunos programas de ordenador, por ejemplo, "Polymorph" como
un módulo del programa "Cerius2", MSI Inc., EEUU) y determinar
las propiedades físico-químicas de cada una de
ellas. Solamente sobre la base de estas determinaciones, se puede
seleccionar el polimorfo apropiado para el desarrollo de las
formulaciones farmacéuticas de las propiedades deseadas.
Del gran número de estos esfuerzos, solo se
mencionará algunos como ejemplo. Así, Chikaraishi y col. (WO
9626197) han protegido, además de una forma polimorfa, también una
forma amorfa de piretanida así como procedimientos para su
preparación. J. B. Cha y col. (WO 9857967) han protegido una forma
amorfa, un procedimiento para su preparación y formulaciones
farmacéuticas del medicamento itraconazol que contiene esta forma
amorfa; E. Occeli y col. (WO 9000553) han protegido polimorfos
cristalinos I y II y los amorfos del medicamento hidrobromuro e
hidrocloruro de rifapentina. Además, para el nuevo antidiabético
troglitazona, G. Om Reddy y col. (Patente US 5.700.820) han
protegido seis polimorfos: cinco polimorfos cristalinos y uno
amorfo. Se sabe que la torasemida puede existir en tres
modificaciones cristalinas que difieren con respecto a los
parámetros de una celdilla individual, lo que se confirma por
difracción de rayos X sobre sus monocristales. La modificación I con
punto de fusión 169ºC [Acta Cryst. B34 (1978),
1304-1310] y modificación III con punto de fusión
165ºC [Solicitud de patente HR P980532A (Solicitud de Patente US
09/187046)] cristaliza monoclínicamente en el grupo tridimensional
P2_{1}/c (prismas), mientras que la modificación II con punto de
fusión 162ºC cristaliza monoclínicamente en el grupo tridimensional
P 2n/n (láminas) [Acta Cryst. B34 (1978),
2659-2662].
Además de lo anterior, la Patente US 5.914.336 ha
protegido el uso de un nuevo polimorfo de torasemida, aunque solo se
establecen algunas de sus propiedades
físico-químicas tales como el punto de fusión, calor
de formación, solubilidad, primera banda en el espectro IR, pero no
los modelos de rayos X del polvo ni del monocristal.
En sus estudios de investigación en el campo de
la torasemida, los autores han encontrado sorprendentemente una
modificación amorfa de torasemida que no se conocía hasta
ahora.
La modificación de torasemida amorfa tiene la
forma de un polvo voluminoso amorfo, que, de manera análoga al polvo
obtenido por trituración, no muestra máximos de difracción en el
registro del modelo de rayos X del polvo, lo que demuestra la
naturaleza amorfa de la misma.
En solución, la modificación amorfa es idéntica a
otras modificaciones de torasemida conocidas, lo que es evidente por
los espectros de RMN y de UV. Por otra parte, las técnicas de
análisis del estado sólido tales como calorimetría de exploración
diferencial (DSC), modelo de difracción de rayos X del polvo (XRD) y
espectroscopia IR revelan la diferencia con las modificaciones de
torasemida conocidas.
La DSC de la modificación amorfa de torasemida
(Fig. 1) muestra un máximo exotérmico a aproximadamente 147ºC
(comienza a aproximadamente 144ºC) resultante de la descomposición
(también evidente por espectroscopia IR y cromatografía de capa
fina).
El modelo de rayos X del polvo de la modificación
amorfa de la torasemida difiere de los modelos de rayos X del polvo
de las modificaciones de torasemida conocidas y no muestra máximos
de difracción, lo que confirma la naturaleza amorfa (Figura 2).
El espectro de IR de una muestra de la
modificación amorfa registrado en KBr (Figura 3) difiere de los
espectros IR de las modificaciones de torasemida conocidas. La
modificación amorfa de torasemida muestra bandas de absorción
características a 2900 a 3366 cm^{-1} y a 1400 a 1703
cm^{-1}.
La Figura 1 representa un termograma
característico de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de
la modificación de torasemida amorfa.
La Figura 2 representa un modelo característico
de difracción de rayos X del polvo de la modificación amorfa de
torasemida.
La Figura 3 representa un espectro de IR
característico de la modificación amorfa de torasemida registrado en
KBr.
La modificación amorfa de torasemida según la
presente invención se puede obtener disolviendo las modificaciones
I, II o III o una modificación de torasemida amorfa o cualquiera de
sus mezclas en agua con o sin la adición de una base y la
subsiguiente eliminación del agua y la base desde estas
soluciones.
El procedimiento para la preparación de una
modificación amorfa de torasemida comprende:
- (i)
- la preparación de polimorfo I de torasemida según un procedimiento conocido
- (ii)
- la disolución del polimorfo I en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas.
- (iii)
- la filtración de la solución obtenida
- (iv)
- el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
- (v)
- la eliminación de agua y base desde la solución congelada con el fin de preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los siguientes datos:
- DSC: máximo exotérmico a aproximadamente 147ºC (comienzo a aproximadamente 144ºC) (Figura 1);
- modelo de rayos X del polvo (2 \theta): sin máximos de difracción debido a la naturaleza amorfa (Figura 2);
- bandas de absorción en IR características (cm^{-1}): a 2900 a 3366 y a 1400 a 1703 (Figura 3).
Según otro modo de realización de la presente
invención, el procedimiento para la preparación de una modificación
amorfa de torasemida comprende también:
- (i)
- la preparación de polimorfo II de torasemida según un procedimiento conocido
- (ii)
- la disolución del polimorfo II en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas.
- (iii)
- la filtración de la solución obtenida
- (iv)
- el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
- (v)
- la eliminación del agua y la base desde la solución congelada con el fin de preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los datos presentados en el procedimiento anterior.
Según otro modo de realización de la presente
invención el procedimiento para la preparación de una modificación
amorfa de torasemida comprende también:
- (i)
- la preparación de polimorfo III de torasemida según un procedimiento conocido
- (ii)
- la disolución del polimorfo III en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas.
- (iii)
- la filtración de la solución obtenida
- (iv)
- el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
- (v)
- la eliminación del agua y la base desde la solución congelada con el fin de preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los datos presentados en el procedimiento anterior.
Según otro modo de realización de la presente
invención el procedimiento para la preparación de una modificación
amorfa de torasemida comprende también:
- (i)
- la preparación de una modificación amorfa de torasemida según el procedimiento de la presente invención
- (ii)
- la disolución modificación amorfa de torasemida en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas
- (iii)
- la filtración de la solución obtenida
- (iv)
- el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
- (v)
- la eliminación del agua y la base desde la solución congelada con el fin de preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los datos presentados en el procedimiento anterior.
Según otro modo de realización de la presente
invención, el procedimiento para la preparación de una modificación
amorfa de torasemida comprende también:
- (i)
- la preparación de polimorfos I, II y III de torasemida según procedimientos conocidos y la preparación de una modificación amorfa de torasemida según el procedimiento de la presente invención
- (ii)
- la disolución de una mezcla de los polimorfos I, II y III o de la modificación amorfa de torasemida en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas.
- (iii)
- la filtración de la solución obtenida
- (iv)
- el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
- (v)
- la eliminación del agua y la base desde la solución congelada para preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los datos presentados en el procedimiento anterior.
Según el procedimiento de la presente invención,
se utiliza una solución acuosa de amoniaco como la base para la
preparación de las anteriormente mencionadas soluciones acuosas de
torasemida.
Según el procedimiento de la presente invención,
se utiliza liofilización como método para la separación del agua y
la base.
Se ha encontrado que por el empleo del
procedimiento según la invención no hay descomposición de la
torasemida, es decir que se obtiene una modificación de torasemida
amorfa químicamente pura (cromatografías TLC y HPLC).
Se ha encontrado que la modificación amorfa de
torasemida es estable, en condiciones normales de almacenamiento,
al aplastamiento y a la compresión, es decir que no se convierte en
una modificación cristalina de torasemida I, II o III.
La modificación de torasemida amorfa preparada
según el procedimiento de la presente invención se puede convertir
en las modificaciones I, II y III de torasemida por procedimientos
convencionales, es decir, se puede utilizar como material de partida
para la preparación de las modificaciones cristalinas conocidas I,
II y III de torasemida.
La modificación de torasemida amorfa preparada
según la presente invención se puede convertir en sales de
torasemida farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos
convencionales,
El estudio de la liberación (USP (farmacopea
EEUU) 24) de la modificación amorfa de torasemida en agua en
comparación con el perfil de la liberación de las modificaciones
cristalinas de torasemida conocidas en el mismo medio ha mostrado
que es una liberación más lenta. La modificación amorfa de
torasemida como tal es adecuada para la preparación de
preparaciones farmacéuticas que tienen acciones a corto plazo o
prolongadas.
La modificación de torasemida amorfa preparada
según el procedimiento de la presente invención es una forma de
torasemida adecuada para su uso como diurético y como agente para
prevenir lesiones de corazón o de tejido cardiaco causadas por
anormalidades metabólicas o iónicas asociadas con isquemia, en el
tratamiento de trombosis, angina de pecho, asma, hipertensión,
nefroedema, edema pulmonar, aldosteronismo primario y secundario,
síndrome de Bartter, tumores, glaucoma, para rebajar la tensión
intraocular, bronquitis aguda o crónica, en el tratamiento de edema
causado por traumatismo, isquemia, concusión cerebral, metástasis o
ataques epilépticos y en el tratamiento de infecciones nasales
causadas por alergenos.
La presente invención se refiere también a formas
farmacéuticas tales como tabletas, cápsulas e inyecciones que
contienen una cantidad eficaz de la modificación amorfa de
torasemida como ingrediente activo sin ningún aditivo o combinada
con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como
azúcar, almidón, derivados de almidón, celulosa, derivados de
celulosa, agentes de desmoldeo y agentes antiadhesivos y también se
pueden emplear agentes de regulación de la capacidad de fluir.
La presente invención se ilustra a continuación
con Ejemplos que no han de considerarse en ningún modo como
limitativos.
La modificación cristalina I de torasemida (3,00
g) preparada según Acta Cryst B34 (1978)
1304-1310, se suspendió en 60 ml de agua
desmineralizada a 25ºC, se añadieron 30 gotas de una solución acuosa
de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura
durante 24 horas y después se filtró. A continuación, la solución se
congeló a una temperatura de aproximadamente -70ºC, eliminándose el
agua y el amoníaco por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de
liofilización se obtuvieron 2,87 g de una modificación amorfa de
torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de
fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente
80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
Se registró en KBr el espectro IR característico
de la muestra, tal como se representa en la Figura 3, en el
espectrómetro IR Nicolet-Magna 760,
Se registró el modelo característico de rayos X
del polvo en el instrumento PHILIPS PW3710 bajo rayos X de Cu
[\lambda;CuK\alpha_{2}) = 1,54439 \ring{A}].
La curva de DSC característica de la muestra,
como está representada en la Figura 1, se registró en el aparato de
Perkin-Elmer DSC7 a una velocidad de calentamiento
de 5ºC/minuto.
La modificación cristalina I de torasemida (0,08
g), preparada según Acta Cryst. B34 (1978)
1304-1310, se disolvió con agitación en 50 ml de
agua desmineralizada a una temperatura de aproximadamente 80ºC en 3
horas, al cabo de las cuales se enfrió a temperatura ambiente y se
filtró. A continuación, se congeló la solución a una temperatura de
aproximadamente -50ºC y el agua se eliminó por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de
liofilización se obtuvieron 0,05 g de una modificación amorfa de
torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de
fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente
80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida
correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida
en el Ejemplo 1.
La modificación cristalina II de torasemida (1,00
g), preparada según Acta Cryst. B34 (1978)
1304-1310, se suspendió en 50 ml de agua
desmineralizada a 10ºC, se añadieron 10 gotas de una solución acuosa
de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura
durante 12 horas y después se filtró. A continuación, se congeló la
solución a una temperatura de aproximadamente -60ºC y el agua y
amoníaco se eliminaron por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de
liofilización se obtuvieron 0,98 g de modificación amorfa de
torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de
fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente
80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida
correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida
en el Ejemplo 1.
La modificación cristalina III de torasemida
(1,00 g), preparada según la solicitud de Patente HR P980532A
(Solicitud de Patente estadounidense 09/187046), se suspendió en 50
ml de agua desmineralizada a 20ºC, se añadieron 10 gotas de una
solución acuosa de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la
misma temperatura durante 5 horas y después se filtró. A
continuación, se congeló la solución a una temperatura de
aproximadamente -60ºC y el agua y amoniaco se eliminaron por
liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de
liofilización se obtuvieron 0,98 g de modificación amorfa de
torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de
fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente
80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida
correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida
en el Ejemplo 1.
Una mezcla de modificaciones cristalinas I y III
de torasemida (0,08 g), preparada según Acta Cryst. B34
(1978) 1304-1310, se disolvió con agitación en 60 ml
de agua desmineralizada a una temperatura de aproximadamente 90ºC en
10 horas, a continuación de lo cual se enfrió la solución a
temperatura ambiente y se filtró. Después se congeló la solución a
una temperatura de aproximadamente -40ºC y el agua se eliminó por
liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de
liofilización se obtuvieron 0,06 g de modificación amorfa de
torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de
fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente
80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida
correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida
en el Ejemplo 1.
Una mezcla (0,08 g) de modificaciones cristalinas
II y III de torasemida, preparada según Acta Cryst B34 (1978)
1304-1310 y solicitud de Patente HR P980532A
(Solicitud de Patente estadounidense 09/187046), se disolvió con
agitación en 60 ml de agua desmineralizada a una temperatura de
aproximadamente 100ºC en 5 horas al cabo de las cuales se enfrió la
solución a temperatura ambiente y se filtró. A continuación, la
solución se congeló a una temperatura de aproximadamente -50ºC y
después se eliminó el agua por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de
liofilización se obtuvieron 0,07 g de modificación amorfa de
torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de
fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente
80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida
correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida
en el Ejemplo 1.
Se disolvió una mezcla (1,00 g) de modificaciones
cristalinas I y III de torasemida (1,00 g), preparada según Acta
Cryst. B34 (1978) 1304-1310 y solicitud de
Patente HR P980532A (Solicitud de Patente estadounidense 09/187046),
en 50 ml de agua desmineralizada a 5ºC, se añadieron 10 gotas de una
solución acuosa de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la
misma temperatura durante 18 horas y después se filtró. A
continuación, se congeló la solución a una temperatura de
aproximadamente -60ºC y el agua y amoniaco se eliminaron por
liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de
liofilización se obtuvieron 0,98 g de una modificación amorfa de
torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de
fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente
80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida
correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida
en el Ejemplo 1.
Se suspendió la modificación amorfa de torasemida
(3,0 g) preparada según el Ejemplo 1 de la presente invención en 60
ml de agua desmineralizada a 25ºC, se añadieron 30 gotas de una
solución acuosa de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la
misma temperatura durante 30 minutos y después se filtró. Después se
congeló la solución a una temperatura de aproximadamente -30ºC,
eliminándose entonces el agua y el amoníaco por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de
liofilización se obtuvieron 2,94 g de modificación amorfa de
torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de
fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente
80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida
correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida
en el Ejemplo 1.
Una mezcla (1,20 g) de modificaciones cristalinas
I, II y III de torasemida, preparadas según Acta Cryst B34
(1978) 1304-1310 y solicitud de Patente HR P980532A
(Solicitud de Patente estadounidense 09/187046) y de la modificación
de torasemida amorfa preparada según el Ejemplo 1 de la presente
invención, se suspendió en 60 ml de agua desmineralizada a 25ºC, se
añadieron 10 gotas de una solución acuosa de amoníaco y la solución
obtenida se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos al cabo
de los cuales se filtró. A continuación, la solución se congeló a
una temperatura de aproximadamente -30ºC y se eliminaron entonces el
agua y el amoníaco por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de
liofilización se obtuvieron 1,18 g de modificación amorfa de
torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de
fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente
80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida
correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida
en el Ejemplo 1.
La modificación amorfa de torasemida preparada
según el Ejemplo 1 de la presente invención se sometió al ensayo de
la liberación de substancia activa en agua a una temperatura de 37ºC
(USP 24 (farmacopea EEUU 24) y los resultados son los dados en la
Tabla 1.
Liberación de la modificación amorfa de torasemida en agua (USP 24) (37ºC, 50 rpm, 1000 ml) | |
Tiempo (minutos) | Torasemida liberada (%) |
0 | 0 |
15 | 6.8 |
30 | 10,2 |
45 | 13,0 |
60 | 15,9 |
90 | 20,4 |
120 | 24,9 |
Claims (10)
1. Modificación amorfa de torasemida
caracterizada por los siguientes datos:
- DSC: máximo exotérmico a aproximadamente 147ºC (comienzo a aproximadamente 144ºC);
- modelo de rayos X del polvo (2 \theta): sin máximos de difracción debido a la naturaleza amorfa;
- bandas de absorción características del IR a 2900 a 3366 cm^{-1} y a 1400 a 1703 cm^{-1}.
2. Modificación de torasemida amorfa según la
reivindicación 1, caracterizada porque es químicamente
pura.
3. Procedimiento para la preparación de la
modificación amorfa de torasemida según la reivindicación 1,
caracterizado porque las modificaciones de torasemida se
disuelven en agua con o sin adición de una base a una temperatura de
5ºC a 100ºC en 5 minutos a 24 horas y se enfrían entonces las
soluciones a una temperatura de -20ºC a -70ºC y se elimina el
agua.
4. Procedimiento para la preparación de la
modificación de torasemida amorfa según la reivindicación 3,
caracterizado porque, como modificaciones de torasemida, se
utilizan modificaciones cristalinas de torasemida I, II y III o una
modificación de torasemida amorfa o cualquier mezcla de las
modificaciones de torasemida cristalinas I, II y II y de una
modificación amorfa de torasemida.
5. Procedimiento para la preparación de la
modificación de torasemida amorfa según la reivindicación 3,
caracterizada porque se utiliza solución acuosa de amoníaco
como la base.
6. Procedimiento para la preparación de la
modificación amorfa de torasemida según la reivindicación 3,
caracterizado porque se utiliza la liofilización como método
para la separación del agua y de la base.
7. Utilización de la modificación amorfa de
torasemida según la reivindicación 1, como materia prima para la
preparación de sales de torasemida farmacéuticamente aceptables.
8. Utilización de la modificación amorfa de
torasemida según la reivindicación 1, como diurético, como un agente
para prevenir lesiones de corazón o de tejido cardiaco causadas por
anormalidades metabólicas o iónicas asociadas con isquemia, en el
tratamiento de trombosis, angina de pecho, asma, hipertensión,
nefroedema, edema pulmonar, aldosteronismo primario y secundario,
síndrome de Bartter, tumor, glaucoma, para reducción de la presión
intraocular, bronquitis aguda o crónica, en el tratamiento de edema
cerebral causado por trauma, isquemia, concusión cerebral,
metástasis o ataques epilépticos, así como en el tratamiento de
infecciones nasales causadas por alergenos.
9. Una composición farmacéutica,
caracterizada porque, como ingrediente activo, contiene una
cantidad eficaz de la modificación amorfa de torasemida según la
reivindicación 1 sin aditivos o combinada para ese propósito con
uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como azúcar,
almidón, derivados de almidón, celulosa, derivados de celulosa,
agentes de desmoldeo y agentes antiadhesivos y es posible también
añadirles agentes de facilitar el flujo.
10. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 9, caracterizada porque es una tableta, una
cápsula o un inyectable.
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