SK14298A3 - Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý je užitočný na liečenie rakoviny a tumorov najmä u ľudí a teplokrvných zvierat. Tento farmaceutický prostriedok obsahuje griseofulvín. Môže byť použitý tiež v kombinácii s inými chemoterapeutickými činidlami.

Doterajší stav techniky

Rakoviny, zahrňujúce leukémiu sú hlavnou príčinou smrti ľudí a zvierat. Presná príčina leukémie nie je známa, ale väzby medzi určitými aktivitami, ako sú napríklad fajčenie alebo inhalácia karcinogénov a výskyt určitých typov leukémie a tumorov bola dokázaná mnohými výskumníkmi.

Veľa typov chemoterapeutických činidiel sa ukázalo byť účinných proti rakovinám, leukémiám a tumorom, ale nie všetky bunky rakovín a tumorov zodpovedajú týmto činidlám. Na nešťastie veľa týchto činidiel ničí tiež normálne bunky. Presný mechanizmus pôsobenia týchto chemoterapeutických činidiel nie je ešte stále známy.

Napriek pokroku na poli liečenia rakoviny a leukémie, sú v súčasnosti hlavnými terapiami radiácia a chemoterapia a transplantácia kostnej drene. Chemoterapeutické kroky sú pri boji proti rakovinám zvlášt agresívne. Také cytocidálne alebo cytostatické činidlá pôsobia na rakoviny najlepšie vo veľkých rastových faktoroch, t.j. takých, ktorých bunky sa rýchlo delia. Až do dnešného dňa sa hormóny, najmä estrogén, progesterón a testosterón a niektoré antibiotiká vyrábajú pomocou rôznych mikroorganizmov, alkylujúcich činidiel a an timetabol i to v z veľkého množstva terapií dostupných onkológom. Bolo by však veľmi žiaduce, aby cytotoxické činid2 lá, ktoré sú špecifické pre leukémiu, rakovinu a tumorové bunky v ideálnom prípade neboli účinné na normálne zdravé bunky. Na nešťastie neboli dosiaľ vynájdené a namiesto toho sú používané činidlá, ktoré sa zameriavajú predovšetkým na rýchlo sa deliace bunky.

Samozrejme, vývoj materiálov, ktoré by sa zamerali na bunky rakoviny alebo leukémie vzhľadom k niektorým jednoznačným špecifikám, bol by veľkým pokrokom. Výhodné by bolo vynájsť materiály, ktoré by boli cytotoxické na bunky rakoviny alebo leukémie, ale mali by mierne účinky na normálne bunky. Preto je predmetom tohoto vynálezu poskytnutie farmaceutického prípravku, ktorý je účinný pri liečení leukémie s miernymi alebo žiadnymi účinkami na normálne krvné bunky.

Ešte výhodnejšie je predmetom tohoto vynálezu poskytnutie prostriedku, ktorý obsahuje farmaceutický nosič a griseofulvín, ako je definované tu pomocou metódy na liečenie rakoviny, leukémie a tumorov.

Použitie tohoto griseofulvínu v kombinácii s inými chemoterapeutickými činidlami, ktoré sú účinné v ničení tumoru, je novou metódou liečenia rakoviny a tumorov. Griseofulvín môže byť tiež použitý na liečenie vírusových infekcií v prítomnosti potenciátora.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostriedok na liečenie cicavcov a najmä ľudí a teplokrvných zvierat, ktorý je účinný proti leukémii, obsahuje farmaceutický nosič a účinné množstvo griseofulvínu. Griseofulvín má vzorec :

OCHjq

CHjO

C, ^CH3 (I)

Tieto prostriedky môžu byť použité na inhibíciu rastu buniek rakoviny, leukémie a tumorov u ľudí alebo zvierat pomocou podávania účinného množstva ústami, rektálne, lokálne, parenterálne alebo intravenózne. Tieto prostriedky nepôsobia významne na zdravé bunky.

Potenciátory môžu byť tiež použité v kombinácii s griseofulvínom ako chematerapeutické činidlá.

A. Definícia

Tu používaný výraz „obsahujúci znamená, že rôzne komponenty môžu byť využívané spoločne vo farmaceutickom prostriedku tohoto vynálezu. Podľa toho teda výrazy „pozostávajúce v podstate a „pozostávajúce sú vyjadrené výrazom obsahujúce.

Tu používaný výraz „farmaceutický prijateľný komponent je ten, ktorý je vhodný na použitie u ľudí a/alebo zvierat bez nevhodných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako sú toxicita, podráždenie a alergické odpovede), ktoré sú úmerné zodpovedajúcemu pomeru prospech/risk.

Tu používaný výraz „bezpečný a „účinné množstvo vzhľadom k množstvu komponentov, ktoré sú postačujúce na získanie požadovanej terapeutickej odpovede bez nevhodných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako sú toxicita, podráždenie a alergické odpovede), ktoré sú úmerné zodpovedajúcemu pomeru prospech/risk, keď je používaný podľa spôsobu tohoto vynálezu. Špecifické „bezpečné a účinné množstvo bude bežne rôzne v závislosti na takých faktoroch, ktoré sú špecifickými podmienkami, používanými pri liečení, ako napríklad telesné podmienky pacienta, typ liečeného cicavca, doba trvania liečenia, druh súbežnej terapie (ak je nejaká) a špecifické zloženie látok a štruktúra zlúčenín alebo ich derivátov.

Tu používaný výraz farmaceutický prídavok solí sú soli protirakovinových zlúčenín s organickými alebo anorganickými kyselinami. Preferovanými soľami pridávaných kyselín sú chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonátv, formiáty, tartráty, maleáty, maláty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a podobne.

Tu používaný výraz „farmaceutický nosič je farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo, ktoré suspenduje činidlo alebo vehikulum na dodávanie činidla proti leukémii ľuďom alebo zvieratám. Nosič môže byť kvapalný alebo pevný alebo liposomy a je vybraný podľa spôsobu zamýšľaného podávania.

Tu používaný výraz „rakovina sa vzťahuje na všetky typy rakoviny alebo novotvary alebo zhubné choroby, ktoré napádajú normálne zdravé bunky alebo kostnú dreň, ktorá produkuje krvné bunky, nachádzajúce sa u cicavcov.

Tu používaný výraz „vírusy zahrňujú vírusy, ktoré spôsobujú choroby teplokrvných zvierat, zahrňujúce HIV, chrípku, rinovírus, opar a podobne.

Tu používaný výraz „griseofulvín znamená 7-chloro-2',

4,6- tri-metoxy-6-metylspiro(benzofuran-2-(3H),ľ-(2)cyklohexén)-3,4' dione. Je to antibiotikum, produkované Penicillium griseofulvum.

Tu používaný výraz „potenciátory sú materiály ako sú napríklad triprolidín a jeho cis-izomér a procodazal, ktoré sú používané v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami a s griseufulvínom. Potenciátory môžu pôsobiť na imúnny systém alebo môžu zvyšovať účinnosť liekov.

Tu používaný výraz „chemoterapeutické činidlá zahrňujú DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín-interaktívne činidlá, hormonálne činidlá a ostatné, ako sú napríklad asparaginasa alebo hydroxymočovinu.

B. Griseofulvín

Griseofulvín má nasledovnú štruktúru :

OCH_3O

CH₃O

O

C, ch₃ (I)

Je pripravený podľa metódy popísanej v dokumente US 3069328 (Hockenhull, 1962) a v dokumente US 3069328 (Dorey et al., 1962)

C. Chemoterapeutické činidlá

Chemoterapeutické činidlá sú všeobecne zoskupené ako DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín-interaktívne činidlá, hormonálne činidlá a iné ako napríklad asparaginasa a hydroxymočovina. Každá zo skupín chemoterapeutických činidiel môže byť ďalej rozdelená podľa typu aktivity alebo zlúčeniny.

Chemoterapeutické činidlá používané v kombinácii s griseofulvínom v tomto vynáleze zahrňujú členov všetkých týchto skupín. Pre podrobnejší popis chemoterapeutických činidiel a ich spôsobu podávania možno pozorovať tu začlenenú referenciu Dorr a kol., Cancer Chemotherapy Handbook, druhé vydanie, strany 15 - 34, (Appleton a Lange, Connecticut, 1994).

DNA-interaktívne činidlá zahrňujú alkylačné Činidlá ako sú napríklad cisplatina, cyklofosfamid, altretamín, DNA činidlá so zlomových reťazcom ako sú napríklad bleomycín, interkalačné inhibítory topoizomerasy II (ako sú napríklad dactinomycín a doxorubicín), neinterkalačné inhibítory topo6 izomerasy II ako sú etoposid a teniposid a DNA s vnútorným žliabkovým spojivom Plcamydín.

Alkylačné činidlá tvoria kovalentné chemické adukty s bunkovou DNA, RNA a molekulami proteínu a s menšími aminokyselinami, glutationom a podobnými chemickými zlúčeninami. Tieto alkylačné činidlá bežne reagujú s nukleofilickým atómom v bunkovej zložke ako napríklad aminokarboxyl, fosfát, sulfyhydrylová skupina v nukleových kyselinách, proteínoch, aminokyselinách alebo v glutatióne. Mechanizmus a úloha týchto alkylačných činidiel v terapii rakoviny nie sú dobre chápané.

Typické alkylačné činidlá zahrňujú :

Yperity dusíka ako napríklad chlorambucil, cyklofosfamid, izofamid, mechlóretamín, melfalón a uracilový yperit.

Aziridiny ako je napríklad tiotepa.

Metánsulfonátové estery ako je napríklad busulfan.

Nitrosové močoviny ako sú napríklad carmustin, lomustin a streptozocín.

Platinové komplexy ako sú napríklad cisplatina a carboplatina.

Bioreduktívny alkylátor ako sú napríklad mitomycín, procarbazín, dacarbazín a altretamín.

DNA činidla zlomového reťazca zahrňujúca bleomycín.

DNA inhibítory topoizomerasy zahrňujúce nasledovné : Interkalátory ako sú napríklad amsacrin, dactinomycín, doxorubicín, idarubicín a mitoxantrón. Neinterkalátory ako sú etoposid a teniposid. DNA s vnútorným žliabkovým spojivom Plcamydín.

Antimetabolity rušia produkciu nukleových kyselín jedným alebo druhým z dvoch hlavných mechanizmov. Niektoré z liekov inhibujú produkciu deoxyribonukleosidových triŕosfátov, ktoré sú priamymi prekurzormi pre syntézu DNA a tým inhibujú replikáciu DNA. Niektoré zo zlúčenín sú dostatočne schopné sa substituovať anabolickými nu kleotidovými cestami ako napríklad puríny a pyrimidíny. Tieto analógy môžu byť potom substituované do DNA a RNA namiesto ich normálnych náprotivkov. Medzi užitočné antimetabolity sú tu zahrnuté :

Folátové antagonisty ako sú napríklad metotrexát a trimetrexát. Pyrimidínové antagonisty ako sú napríklad fluorouracil, fluorodeoxyuridín, CB3717, azacitidín, cytarabín a floxuridín. Purinové antagonisty zahrňujú merkaptopurin, 6-tioguanín, fludarabín a pentostatín. Modifikované cukornaté analógy zahrňujú cytrabín a fludarabín. Inhibítory ribonukleotidovej reduktázy zahrňujú hydroxymočovinu.

Tubulínové interaktívne činidlá reagujú pri väzbe na špecifické miesta tubulínu proteínu, ktorý polymeruje a vytvára bunkové mikrotubuluzy. Mikrotubuluzy sú kritickými jednotkami bunkových štruktúr. Keď sa interaktívne činidlá viažu na proteín, bunka nemôže vytvárať mikrotubuluzy. Tubulínové interaktívne Činidlá zahrňujú obidva alkaloidy vinblastín, vincristín a paclitaxel.

Hormonálne činidlá sú tiež užitočné pri liečbe rakovín a tumorov. Sú používané u hormonálno náchylných tumorov a sú bežne odvodené z prírodných zdrojov. Tieto hormonálne činidlá zahrňujú : Estrogény, konjugované estrogény a etinyl estradiol a diéty lstilbesterol, chlórtrianisen a idenestrol. Progestíny ako sú napríklad hydroxyprogesterónový kapronát, medroxyprogesterón a megestrol. Androgény ako sú napríklad testosterón, testosterónový propionát, fluoxymesterón a metyltestosterón.

Adrenálne kortikosteroidy sú odvodené z prírodného kortizolu alebo hydrokortizónu. Sú používané vzhľadom k ich protizápalovému použitiu ako aj schopnosti niektorých z nich inhibovať mitotické delenie a zastaviť syntézu DNA. Tieto zlúčeniny zahrňujú prednizón, dexametazón, metyIprednizolón a prenizolón.

Leu ti n i žujúce hormóny, ktoré uvoľňujú hormonálne činidlá alebo gonadotropínový spúšťací hormón antagonistov, sú používané prednostne pri liečbe rakoviny prostaty. Tieto zahrňujú leuprolidové acetáty a goserelinové acetáty. Tieto zabraňujú biosyntéze steroidov pri testoch.

Antihormonálne činidlá zahrňujú : Antiestrogenické činidlá ako napríklad tamosifen, antiandrogénne činidlá ako sú napríklad flutamid a antiadrenálne činidlá ako sú napríklad mitotan a aminoglutetimid.

Hydroxymočovina sa zdá, že pôsobí prednostne cez inhibíciu enzýmu ribonukleotidovej reduktázy.

Asparaginasa je enzým, ktorý konvertuje asparagín na aspartovú kyselinu a teda blokuje proteínovú syntézu v tumore.

D. Potenciátory

Potenciátory môžu byť akýmkoľvek materiálom, ktorý zlepšuje alebo zvyšuje účinnosť farmaceutickej kompozície alebo pôsobí ako imunosupresor, ktorý pôsobí na imunitný systém. Jedným takým potenciátorom je triprolidín a jeho cis-izomér, ktorý je používaný v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami a s griseofulvínom. Triprilidín je popísaný v dokumente US 5114951, 1992.

Ďalším potenciátorom je procodazol, lH-benzimidazol-2-propánová kyselina, (beta-(2-benzimidazol) propiónová kyselina a 2-(2-karboxyety 1) benzimidazol, propazol).

Procodazol je nešpecifické aktívne imunoochranné činidlo proti vírusovým a bakteriálnym infekciám a môže byť použité s kompozíciami, ktoré sú tu nárokované. Je účinné s griseofulvínom samotným pri liečbe rakoviny, tumorov, leukémie a vírusových infekcií alebo spolu s chemoterapeutickými činidlami.

Propiónová kyselina a jej soli a estermi môžu tiež byť použité v kombinácii s farmaceutickými prostriedkami, ktoré sú tu nárokované.

Antioxidačné vitamíny ako sú napríklad vitamíny A, C a E a beta-karotén môžu byť pridávané k týmto prostriedkom.

E. Dávkovanie

Akékoľvek vhodné dávkovanie môže byť zavedené metódou podľa tohoto vynálezu. Typ zlúčeniny, nosič a množstvo sa bude veľmi odlišovať v závislosti na druhoch teplokrvných živočíchov alebo ľudí, ich telesnej hmotnosti a druhu tumoru, ktorý je liečený. Dávkovanie je obvykle medzi asi 1 miligramom (mg) na kilogram (kg) telesnej hmotnosti a asi 8000 mg na kg telesnej hmotnosti. Prevažne je používané dávkovanie od asi 15 mg do asi 5000 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávkovanie pre človeka je bežne nižšie ako u malých teplokrvných cicavcov ako napríklad u myší. Dávkovacia jednotka môže tiež zahrňovať jednotlivé zložky alebo ich zmesi s inými zlúčeninami alebo inými zlúčeninami inhibujúcimi rakovinu. Dávkovacia jednotka môže tiež obsahovať riediace roztoky, plnidlá, nosiče, liposomy a podobne. Jednotka môže byť v pevnej alebo gélovej forme ako napríklad v tabletkách, kapsulách a podobne alebo v tekutej forme vhodnej pre ústne, rektálne, topické, intravenózne injekcie alebo parenterálne podávanie alebo injekcie do alebo okolo kostnej drene. Rozsah a pomer griseofulvénu k chemoterapeutickému činidlu bude

F. Dodacie formy dávkovania

Chemoterapeutické činidlá, griseofulvín a výhodne potenciátory sú podľa typu zmiešané s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže byť pevný alebo kvapalný a jeho typ je bežne vyberaný na základe typu používanej aplikácie podávania.

Aktívne činidlo môže byť ko-aplikované vo forme tabletiek alebo kapsúl, liposomu ako aglomerovaný prášok alebo v tekutej forme. Príklady vhodných pevných nosičov zahrňujú laktózu, sacharózu, želatínu a agar. Kapsule alebo tabletky môžu byť ľahko vytvorené a môžu byť zhotovené k ľahkému prehítaniu alebo žuvaniu. Iné pevné formy zahrňujú granule a objemné prášky. Tabletky môžu obsahovať vhodné spojivá, mazivá, riediace roztoky, dezintegračné činidlá, farbiace činidlá, aromatické činidlá, tok vyvolávajúce činidlá a zmäkčovacie činidlá. Príklady vhodných foriem dávkovania zahrňujú roztoky alebo suspenzie vo vode, farmaceutický prijateľných tukoch a olejoch, alkoholoch alebo iných organických rozpúšťadiel, ktoré zahrňujú estery, emulzie, sirupy alebo elixíry, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie rekonštituované z nešumivých granúl a šumivé prípravky rekonštituované zo šumivých granúl. Také formy kvapalných dávok môžu obsahovať napríklad vhodné rozpúšťadlá, konzervačné prostriedky, emulzačné činidlá, suspendačné činidlá, riediace roztoky, sladidlá, zahusťovadlá a zmäkčovacie činidlá. Formy ústneho dávkovania obsahujú výhodne aromatické činidlá a farbiace činidlá. Parenterálne a intravenózne formy by mohli tiež zahrňovať minerály a iné materiály, ktoré by napomohli ich zlučiteľnosti s typom injekcie alebo vybraného dodacieho systém u.

Špecifické príklady farmaceutický prijateľných nosičov a masťových základov, ktoré by mohli byť použité na vytvoII renie foriem ústnych dávok foriem pre ústne dávkovanie podľa predloženého vynálezu, sú popísané v dokumente US patente No. 3903297 od Róberta, vydané 2.9.1975. Techniky a kompozície pre vyhotovenie foriem dávkovania, používané podľa tohoto vynálezu sú popísané v nasledovných odkazoch: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker a Rhodes, Editors, 1979), Lieberman et al., (Pharmaceutical Dosage Forms, 1981) a Ansel, (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976).

G. Metóda liečenia

Spôsobom liečenia môže byť akákoľvek vhodná metóda, ktorá je efektívna pri liečení zvláštnych typov rakoviny alebo tumorov, ktoré sú liečené. Liečenie môže byť ústne, rektálne, topické, parenterálne alebo intravenózne aplikácie alebo pomocou injekcie do rakoviny alebo tumoru a podobne. Spôsob podávania účinného množstva sa tiež odlišuje v závislosti na tumore, ktorý je liečený. Je známe, že parenterálne liečenie pomocou intravenóznej, subkutánnej alebo intramuskulárnej aplikácie griseofulvínu, ktorá je vytvorená s vhodným nosičom, prídavnou zlúčeninou alebo zlúčeninami inhibujúcimi rakovinu alebo s riediacim roztokom na uľahčenie aplikácie, bude preferovaným spôsobom podávania zlúčenín teplokrvným zvieratám.

Metóda liečenia vírusovej infekcie môže byť ústna, rektálna, topická, parenterálna alebo intravenózna aplikácia.

Preferovanou metódou liečenia vírusovej infekcie je podávanie procodazolu alebo propiconazolu.

Okrem použitia chemoterapeutických činidiel a potenciátorov môže byť griseofulvín kombinovaný s fungicidmi, herbicídmi alebo inými antivírusovýmí činidlami. Preferované fungicidy zahrňujú benzimidazolové deriváty, napríklad carbendazim, fluoconazol, glyposat, benomyl alebo propico dazol.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 :

V akútnom HIV in vitro modeli inhibuje griseofulvín vírusovú replikáciu na 98 % pri 10 ug/ml s terapeutickým indexom 5,3. AZT, známy liek pre HIV tiež inhibuje vírusovú replikáciu na 98 % pri 1 ug/ml s terapeutickým indexom 12,5. Terapeutický index je pomer toxickej dávky lieku k účinnej dávke lieku.

Príklad 2 :

V prostredí in vivo, v štúdii leukémie myší (P388) ukazoval griseofulvín zvýšenie doby prežitia zodpovedajúci 156 % neliečenej kontroly pri dávke 4000 mg/kg, 188 % pri dávke 5000 mg/kg a 218 % pri dávke 6000 mg/kg.

Príklad 3 :

V prostredí in vivo, v Štúdii melanomu myší (B16), ukazoval griseofulvín zvýšenie doby prežitia zodpovedajúci 165 % neliečenej kontroly pri dávke 4000 mg/kg, 179 % pri dávke 5000 mg/kg a 201 % pri dávke 6000 mg/kg. Cytoxan vykazoval zvýšenie pomeru 192 % pri 300 mg/kg.

Príklad 4 :

Protivírusové vyhodnotenie pomocou rinovírusu

Pri vyšetrení rinovírusu v prostredí in vitro (typ A-l, bunková línia WI-38, bol účinný propiconazol pri 32 ug/ml. Pozitívna kontrola bola uskutočnená pomocou A-36683 od spoločnosti Abbot Company (S, S)-l,2-bis(5-metoxy-2-benzimidazolyl)-l,2-etandiol. A-36683 má terapeutický index 1000 až 3200. Propiconazol má terapeutický index 1 až 3 (viď Schleicher et al, Applied Microbiology, 23, No. 1, 113-116, 1972).

Príklad 5 :

Ľudská in vitro tumorová kolónia, tvoriaca testované jednotky'

Pevné tumory od pacientov sú rozsekané na 2 až 5 mm fragmenty a ihneď umiestnené do média McCoy's Médium 5A spolu s 10 % horúceho inaktivovaného teľacieho séra spolu s 1 % penicilínu/streptomycínu. V priebehu 4 hodín sú tieto pevné tumory mechanicky rozdelené nožnicami, pretlačené cez nehrdzavejúcu oceľovú sieť číslo 100 pomocou cajchovaných ihiel a potom sú premyté pomocou média McCoy's ako je popísané hore. Brušné, pohrudničné, osrdečníkové moky a kostná dreň sú získavané štandardnými technikami. Moky a kostná dreň sú umiestnené do sterilnej nádoby, ktorá obsahuje desať jednotiek konzervačného prostriedku jednoduchého heparínu na 1 ml zhubného moku alebo kostnej drene. Po centrifugačnom odstreďovaní pri 150 g otáčkach počas 10 minút, sú získané bunky premyté pomocou média McCoy's spolu s 10 % horúcim inaktivovaným teľacím sérom. Životaschopnosť bunkových suspenzií je stanovená na hemocytometri s trypanovou modrou.

Bunky, určené na klonovanie sú suspenzované v 0,3 % • agare, obohatenom CMRL, ktorý je doplnený 15 % horúcim inaktivovaným teľacím sérom, penicilínom (100 jedno* tiek/ml), streptomycínom (2 mg/ml), glutamínom (2 mM), inzulínom (3 jednotky/ml), asparagínom (0,6 mg/ml) a pufrom HEPES (2 mM). Pre kontinuálny expozičný test je každá zlúčenina dodaná do horeuvedenej zmesi. Bunky sú umiestnené v 35 mm Petriho miskách, v hornej vrstve agaru pod povrchom agaru na zabránenie rastu fibroblastov. Tri Petriho misky sú pripravené pre každé hľadisko údajov. Misky sú umiestnené do inkubátora pri 35 stupňoch Celzia a sú vybrané 14 deň na vypočítanie počtu kolónií v každej miske. Počet kolónií (definovaných ako 50 buniek), ustálených v troch miskách, ktoré sú spracované zlúčeninou je porovnané s počtom kolónií ustálených v troch kontrolných miskách a môže byť stanovené percento kolónií, ktoré prežívajú pri koncentrácii zlúčeniny. Tri pozitívne kontrolné misky sú použité na určenie pomeru prežitia. Ako pozitívna kontrola je použitý vanadičnan ortosódny v množstve 200 ug/ml. Ak sa vyskytuje viac ako 30 % kolónií v pozitívnej kontrole pri porovnaní s nespracovanou kontrolou, je test vyhodnotený.

Pri koncentrácii 0,5 a 5,0 ug/ml v jednotlivej skúšobnej dávke propiconazolu, nebolo účinných (0/1) proti tumorom v tomto teste. Pri koncentrácii 50 ug/ml v kontinuálnej skúšobnej expozícii bol propiconazol účinný proti rakovinám tračníka pľúcneho melanomu (ne-malá bunka) a najmä vaječníka. Z celkového množstva šiestich, ich päť prežilo viac ako z 50 %.

Claims (10)

1. Patentové nároky

   1. Farmaceutický prostriedok na liečenie rakoviny a tumorov, ktorý obsahuje farmaceutický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8 000 mg/kg telesnej hmotnosti.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, ktorý obsahuje potenciátor.
3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 a 2, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, bezpečné a účinné množstvo griseofulvínu a chemoterapeutické činidlo.
4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 3, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín interaktívneho činidla, hormonálne činidlá, asparaginasu alebo hydroxymočovinu.
5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 4, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje asparaginasu, hydroxymočovinu, cisplatinu, cyklofosfamid, altretamín, bleomycín, dactinomycín, doxorubicín, etoposid, teniposid a plcamydín.
6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 4, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje metotrexat, fluorouracil, fluorodeoxyuridín, CB3717, azacitidín, cytarabín, floxuridín, mercaptopurín,

   6-tioguanín, pentostatin, cyctrabín a fludarabín.
7. 7. Spôsob liečenia rakoviny alebo tumorov teplokrvných cicavcov vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie bezpeč17 né a účinného množstva prostriedkov podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6.
8. 8. Spôsob liečenia vírusových infekcií teplokrvných cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie bezpečného a účinného množstva prostriedkov podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6.
9. 9. Jednotková dávka prostriedku na liečenie vírusových infekcií zvierat alebo ľudí, ktorý obsahuje farmautický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8 000 mg/kg telesnej hmotnosti.
10. 10. Jednotková dávka prostriedku na liečenie rakoviny a tumorov u ľudí alebo zvierat, ktorá obsahuje farmaceutický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8000 mg/kg telesnej hmotnosti.