JPH11511136A

JPH11511136A - 癌の成長を阻害するためのグリセオフルビンの使用

Info

Publication number: JPH11511136A
Application number: JP9508495A
Authority: JP
Inventors: カムデン，ジェイムズ，バーガー
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1995-08-03
Filing date: 1996-07-30
Publication date: 1999-09-28
Also published as: SK14298A3; PL324905A1; MX9800945A; CZ30598A3; KR19990036137A; TR199800244T2; CA2228503A1; HUP9903506A2; BR9609920A; EP0841914A2; HUP9903506A3; NO980420L; AR003176A1; IL123094A0; AU713031B2; NO980420D0; WO1997005870A2; AU6683496A; WO1997005870A3

Abstract

(57)【要約】哺乳類における癌または腫瘍の治療用のグリセオフルビンを含む医薬組成物が開示されている。化学療法剤は、ポテンシエーターと同様にグリセオフルビンと併用することができる。グリセオフルビンは、ウイルス感染に単独でも、他のウイルス剤またはポテンシエーターと併用しても用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】癌の成長を阻害するためのグリセオフルビンの使用発明の分野本発明は、特にヒトおよび温血動物における癌および腫瘍の治療に有効な医薬組成物である。その組成物は、グリセオフルビンを含む。それは、他の化学療法剤と併用することもできる。発明の背景白血病も含む癌は、動物およびヒトの主要なる死因である。白血病の正確な原因は、不明であるが、喫煙や発癌性物質へさらされるような特定の活動と、特定種類の白血病および腫瘍の発生との関連が多くの研究者によって指摘されている。多くのタイプの化学療法剤が、癌、腫瘍および白血病に対して有効であることが示されているが、全てのタイプの癌および腫瘍細胞がこれらの療法剤に反応するわけではない。残念ながら、これらの療法剤の多くは、正常細胞も破壊してしまう。これら化学療法剤の作用の正確なメカニズムは、必ずしも知られていない。癌および白血病の治療の分野における進歩にもかかわらず、現在までの主要な治療法は、放射線治療および化学療法および骨髄移植である。化学療法的アプローチは、特に攻撃性の癌に効くといわれている。そのような殺細胞剤または細胞増殖抑制剤は、大きな成長要因を伴う癌、すなわち細胞が急速に***しているものに最も良く効く。現在までホルモン、特にエストロゲン、プロゲステロンおよびテストステロンと、種々の微生物によって生産されるある種の抗生物質と、アルキル化剤と、代謝拮抗物質は、腫瘍遺伝子学者にとって有効な多くの治療法を与えている。理想的には、白血病、癌および腫瘍細胞に特異性を示す一方、正常細胞には影響を及ぼさない細胞毒性療法剤が、きわめて望ましい。残念ながら、そのようなものは発見されておらず、かわりに、特に急速に***している細胞（病変細胞および正常細胞の両方）を標的とする療法剤が使用されている。明らかに、癌または白血病細胞にある独特な特異性を示し、それらを標的とする物質の開発は、大きな飛躍といえるだろう。代わりに、白血病または癌細胞には細胞毒性を示す一方、正常細胞には緩やかな効果を及ぼす物質が望ましい。それゆえ、白血病の治療に効果的で、正常血液細胞には穏やかな影響を及ぼすかまたは影響を及ぼさない、医薬組成物を提供すること本発明の目的である。より詳しくは、薬剤学的担体およびここで定義されるグリセオフルビンを含む組成物を、癌、白血病および腫瘍の治療法とともに提供することが本発明の目的である。腫瘍を破壊するのに有効な他の化学療法剤と併用されるグリセオフルビンの使用は、新規の治療法である。グリセオフルビンは、ポテンシエーター(potentiat or)の存在下、ウイルス感染の治療に用いることができる。発明の概要白血病に冒された哺乳類、特に温血動物およびヒトの治療のための医薬組成物であって、この組成物は、薬剤学的担体、および有効量のグリセオフルビンを含む。グリセオフルビンは、下記の構造式を有する。これら組成物は、有効量を経口、直腸経由、局所的または非経口的、または静注により投与することよって、ヒトまたは動物における白血病、腫瘍および癌細胞の成長を阻害するのに用いることができる。これらの組成物は、健康な細胞に重大な影響を与えない。ポテンシエーターも化学療法剤と同様に、グリセオフルビンと併用して用いることができる。発明の詳細な説明Ａ．定義ここに用いられるように、「〜を含む（comprising）」という用語は、種々の成分が、本発明の医薬組成物中に共同して用いられることを意味する。従って、「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」および「〜からなる（c onsisting of）」という用語は、comprisingという用語に包含される。ここに用いられるように、「薬剤学的に許容可能な」成分とは、ヒトおよび／または動物への使用に適したもので、（毒性、刺激、およびアレルギー性反応などの）過度な副作用がなく、適度な効果／危険比率に釣り合ったものである。ここに用いられるように、「安全で有効な量」という用語は、望みの治療効果を十分に得られる化合物の量であり、本発明法の使用に際し、（毒性、刺激、およびアレルギー性反応などの）過度な副作用がなく、適度な効果／危険比率に釣り合ったものである。特定の「安全で有効な量」とは、明らかに、処置に用いられる個々の条件、患者の身体状態、処置を受ける哺乳類の種類、処置の期間、併用療法（もしあれば）の性質、および、化合物またはその誘導体に用いた特定の配合および構造のような要因とともに変化する。ここに用いられるように、「薬剤学的付加塩」とは、抗白血病性化合物と有機または無機酸との塩である。これら好適な酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、等である。ここに用いられるように、「薬剤学的担体」とは、動物またはヒトに抗白血病薬を運ぶ薬剤学的に許容可能な溶剤、懸濁剤または賦形剤をさす。この担体は、液体または固体であってもよく、計画した投与方法を考慮して選択される。ここに用いられるように、「癌」または「白血病」は、正常で健康な血液細胞または、哺乳類にみられる血液細胞を生産する骨髄を攻撃する全てのタイプの癌または新生物または悪性疾病をさす。ここに用いられるように、「ウイルス」は、ＨＩＶ、インフルエンザ、ライノウイルス、ヘルペス等を含む、温血動物に疾病を起こすウイルスを含む。ここに用いられるように、「グリセオフルビン」は、7-クロロ-2^',4,6-トリメトキシ-6-メチルスピロ[ベンゾフラン-2-(3H),1^'-[2]シクロヘキセン]-3,4^'-ジオンを意味する。それは、ペニシリウムグリセオフルバム（penicillium gris eofulvum）によって生産される抗生物質である。ここに用いられるように、「ポテンシエーター」とは、グリセオフルビンと併用される、トリプロリジンおよびそのシス異性体のような物質である。ポテンシエーターは、免疫システムを抑制する、または医薬品の有効性を増進することができる。ここに用いられるように、「化学療法剤」は、ＤＮＡ相互作用剤（DNA-intera ctive Agent）、代謝拮抗物質、チューブリン相互作用剤（Tubulin-Interactive Agent）、ホルモン剤および他(例えばアスパラギナーゼまたはヒドロキシウレア)を含む。Ｂ．グリセオフルビングリセオフルビンは、下記の構造を有する。これは、Hockenhullの米国特許第3,069,328号（1962）およびDoreyらの米国特許第3,069,328号（1962）に記載された方法により調製される。Ｃ．化学療法剤化学療法剤は、一般に、ＤＮＡ相互作用剤、代謝拮抗物質、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤および他（例えばアスパラギナーゼまたはヒドロキシウレア）として分類される。化学療法剤の各グループは、活性または化合物のタイプによりさらに分割される。グリセオフルビンと併用される化学療法剤は、これらのグループの全てのメンバーを含む。化学療法剤およびそれらの投与方法に関する詳細な議論については、参考文献として本明細書で援用するDorrらによる「癌の化学療法ハンドブック」第２版、１５〜３４頁、Appleton & Lange（コネチカット、１９９４）を参照のこと。ＤＮＡ相互作用剤は、アルキル化剤、例えばシスプラチン（Cisplatin）、シクロホスファミド（Cyclophosphamide）、アルトレタミン（Altretamine）；ブレオマイシンのようなＤＮＡ鎖切断剤（DNA srand-breakage gents）；挿入型トポイソメラーゼII阻害剤（intercalating topoisomerase II inhibitor）、例えばダクチノマイシン、およびドキソルビシン；非挿入型トポイソメラーゼII阻害剤（nonintercalating topoisomerase II inhibitor）、例えばエトポシド（Eto poside）およびテニポシド（Teniposide）；ＤＮＡ小溝結合剤（マイナーグルーブバインダー）（DNA minor groove binder）のプルカマイジン（Plcamydin）を含む。アルキル化剤は、細胞のＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質分子と、および小さいアミノ酸、グルタチオンおよび類似の化学物質と共有結合性化学付加物を形成する。通常、これらアルキル化剤は、細胞成分中の求核原子、例えば、核酸、タンパク質、アミノ酸、またはグルタチオン中のアミノ、カルボキシル、ホスフェート、スルフヒドリル基と反応する。癌療法におけるこれらアルキル化剤のメカニズムおよび役割は、十分には理解されていない。典型的アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル（Chlorambucil）、シクロホスファミド、イソファミド（Isofamide）、メクロレタミン（Mechlorethami ne）、メルファラン（Melphalan）、ウラシルマスタードと、アジリジン、例えばチオテパ（Thiotepa）と、メタンスルホネートエステル、例えばブスルファン（Busulfan）と、ニトロソウレア、例えばカルムスチン（Carmustine）、ロムスチン（Lomustin e）、ストレプトゾシン（Streptozocin）と、プラチナ錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン（Carboplatin）と、バイオ還元アルキル化剤（bioreductive alkylator）、例えば、マイトマイシン、およびプロカルバジン（Procarbazine）、ダカルバジン（Dacarbazine）、およびアルトレタミンとを含む。ＤＮＡ鎖切断剤は、ブレオマイシンを含む。ＤＮＡトポイソメラーゼII阻害剤は、下記の、挿入型、例えば、アムサクリン（Amsacrine）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン（Daunorubicin）、ドキソルビシン、イダルビシン（Idarubicin）およびミトキサントロン（Mitoxantrone）と、非挿入型、例えば、エトポシドおよびテニポシドとを含む。ＤＮＡ小溝結合剤（マイナーグルーブバインダー）は、プリカマイシン（Plic amycin）である。代謝拮抗物質は、１つまたは別の２つの主要なメカニズムによって核酸の生産を妨げる。ある種の薬物は、ＤＮＡ合成の直接の前駆物質であるデオキシリボヌクレオシド三リン酸の生産を阻害して、ＤＮＡの複製を阻害する。ある種の化合物は、プリンまたはピリミジンに十分に類似し、同化ヌクレオチド回路（anabol icnucleotide pathways）中のそれらの代替物となることができる。これらアナログ（類似物、analog）は、次いで通常のそれらの対応物（counterpart）のかわりにＤＮＡおよびＲＮＡ中に置換されることができる。ここでの有用な代謝拮抗物質は、下記の、葉酸のアンタゴニスト（拮抗物質）、例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサートと、ピリミジンのアンタゴニスト、例えば、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン（Fluorodeoxyuridine）、ＣＢ３７１７、アザシチジン（Azacitidine ）、シタラビン（Cytarabine）およびフロクスリジン（Floxuridine）とを含み、プリンのアンタゴニストは、メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン（Fludarabine）、ペントスタチン（Pentostatin）を含み、糖変性アナログは、シクトラビン（Cyctrabine）、フルダラビンを含み、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、ヒドロキシウレアを含む。チューブリン相互作用剤は、チューブリン、すなわち重合して細胞の微小管を形成するタンパク質上の特定部位に結合することにより作用する。微小管は、重要な細胞構造ユニットである。相互作用剤がタンパク質上に結合する時、細胞は微小管を形成することができない。チューブリン相互作用剤は、共にアルカロイドであるビンクリスチン（Vincristine）とビンブラスチン（Vinblastine）およびパクリタクセル（Paclitaxel）を含む。ホルモン剤も癌および腫瘍の治療に有効である。それらはホルモン感受性腫瘍に用いられ、通常、天然源に由来する。これらは、次のエストロゲン、共役エストロゲン（conjugated estrogen）およびエチニルエストラジオールおよびジエチルスチルベステロール、クロルトリアニセン（Chlo rtrianisen）およびイデネストロール（Idenestrol）と、プロゲスチン（progestin）、例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン（Medroxyprogesterone）、およびメゲストロール（Megestrol）と、アンドロゲン、例えば、テストステロン、テストステロンプロピオネート；フルオキシメステロン、メチルテストステロンとを含む。副腎皮質ステロイドは、天然の副腎コルチゾールまたはヒドロコルチゾンから由来する。それらは、有糸***を阻害し、ＤＮＡ合成を停止させる能力とともに、それらの抗炎症作用のために用いられる。これらの化合物は、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンを含む。 Leutinizingホルモン放出ホルモン剤またはゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストは、前立腺癌の治療に主に用いられる。これらは、ロイプロリドアセテート（leuprolide acetate）およびゴセレリンアセテート（goserelin acetat e）を含む。それらは、精巣におけるステロイドの生合成を妨げる。抗ホルモン剤は、次の、抗エストロゲン剤、例えば、タモシフェン（Tamosifen）と、抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド（Flutamide）と、抗副腎剤、例えば、ミトタン（Mitotane）およびアミノグルテチミド（Aminog lutethimide）とを含む。ヒドロキシウレアは、リボヌクレオチド還元酵素の阻害を通して主に作用するようである。アスパラギナーゼは、アスパラギンを非機能性（nonfunctional）アスパラギン酸へ変換し、このようにして腫瘍内のタンパク質合成を妨げる酵素である。Ｄ．ポテンシエーター「ポテンシエーター」は、医薬組成物の効力を改善または増加させる、または免疫抑制剤として作用するいかなる物質でもよい。そのようなポテンシエーターの１つは、化学療法剤およびグリセオフルビンと併用されるトリプロリジンおよびそのシス異性体である。トリプロリジンは、米国特許第5,114,951号（1992）に記述されている。別のポテンシエーターは、プロコダゾール（procodazole）、1H-ベンゾイミダゾール-2-プロパン酸、[β-(2-ベンゾイミダゾール)プロピオン酸、2-(2-カルボキシエチル)ベンゾイミダゾール、プロパゾール]である。プロコダゾールは、ウイルスおよび細菌感染に対する非特定活性免疫保護剤（non- specificactive immunoprotective agent）である。それは、癌、腫瘍、白血病およびウイルス感染の治療にグリセオフルビン単独で有効であり、または化学療法剤と併用される。プロピオン酸およびその塩およびエステルは、ここで請求される医薬組成物と組み合わせて用いられる。抗酸化ビタミン、例えば、ビタミンＡ、ＣおよびＥおよびベータカロチンは、これらの組成物に加えることができる。Ｅ．用量本発明の方法では、いかなる適切なる用量でも与えることができる。化合物および担体のタイプおよび量は、温血動物またはヒトの種、体重、および治療する癌または腫瘍またはウイルス感染のタイプによって広く変化する。一般的に、体重１キログラム（ｋｇ）あたり約１ミリグラム（ｍｇ）〜体重１ｋｇあたり約８０００ｍｇの間の用量がグリセオフルビンまたは化学療法剤のどちらにも適切である。好ましくは、体重１ｋｇあたり１５ｍｇから約５０００ｍｇが用いられる。一般的に、ヒトにおける用量は、マウスのような小温血動物用よりも少ない。用量ユニットには、単独の化合物またはそれと他の化合物または他の癌阻止化合物との混合物を含むことができる。用量ユニットは、希釈剤（賦形剤）、増量剤、担体、リポソーム等も含むことができる。そのユニットは、丸剤、錠剤、カプセル等の固体またはゲル状、または、経口、直腸経由、局所的、静注、または非経口的、または骨髄中にまたは付近に注射するのに適した液状でもよい。範囲およびグリセオフルビンの化学療法剤に対する比率は、治療する癌または腫瘍および特定の化学療法剤のタイプによる。Ｆ．剤形化学療法剤、グリセオフルビンおよび必要に応じてポテンシエーターは、通常、薬剤学的に許容可能な担体と混合される。担体は、固体または液体であり、タイプは、用いられる投薬法のタイプに基づいて一般的に選ばれる。活性剤は、錠剤またはカプセルの剤形、リポソーム、凝塊形成した粉末(agglomerated powder )または液剤として共に投薬することができる。適切な固体担体の例は、ラクトース、ショ糖、ゼラチンおよびカンテンを含む。カプセルまたは錠剤は、容易に処方され、飲み込みまたは咀嚼を容易にすることができ、他の固体剤形は、顆粒およびバルク散剤を含む。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤、着色料、着香料、流動化剤(flow-inducing agent)および溶解剤を含むことができる。適切な液体剤形の例は、水、薬剤学的に許容可能な脂肪およびオイル、アルコールまたは他の有機溶媒（エステルを含む）中に溶解または懸濁した溶液または懸濁液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル、懸濁液、非沸とう顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、および沸とう顆粒から再構成された沸とう製剤を含む。そのような液体剤形は、例えば、適当な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈液、甘味料、増粘剤、および溶解剤を含むことができる。経口剤形は、必要に応じて、着香料および着色料を含むことができる。非経口および静注剤形は、ミネラルおよび他の物質も含み、選ばれた注射またはデリバリーシステムのタイプに適合させることができる。薬剤学的に許容可能な担体および賦形剤の特定な例で、本発明の経口剤形を処方するのに用いることのできるものが、Robertにより、１９７５年９月２日に公開された米国特許第3,903,297号に開示されている。本発明での剤形を有用なものとする技術および配合は、以下に示す参考文献に記述されている：７Modern Pha rmaceutics, 第９章および１０章(Banker & Rhodes,Editors,1979);LiebermanらによるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1981)；およびAnselによるIntro duction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)。Ｇ．治療方法治療方法は、治療される特定の癌または腫瘍のタイプの処置において有効な、いかなる適切な方法でもよい。処置は、経口、直腸経由、局所的、非経口的または静注による投与、または腫瘍または癌の内部への注射によることができる。有効量の適用方法は、扱われる白血病、癌、腫瘍またはウイルスによっても変化する。グリセオフルビンの静脈内、皮下、または筋肉内注射による非経口処置は、適当な担体、付加的癌阻止化合物、または適用を促進する化合物または希釈剤とともに処方され、温血動物に化合物を投与する好適な方法であると考えられている。化学療法剤およびポテンシエーターの使用に加え、グリセオフルビンは、殺真菌薬、除草剤または他の抗ウイルス薬と併用することができる。好適な除草剤および殺真菌薬は、カルベンダジム（carbendazim）、フルオコナゾール（fluocon azole）、ベノミル（benomyl）、グリホセート（glyphosate）およびプロピコダゾール（propicodazole）を含む。実施例１試験管内モデルでの急性ＨＩＶにおいて、グリセオフルビンは、１０μｇ／ｍｌで治療係数５．３を有し、ウイルスの複製を９８％阻害した。ＡＺＴ、既知のＨＩＶ薬も１μｇ／ｍｌで治療係数１２，５００を有し、ウイルスの複製を９８％阻害した。治療係数とは、中毒量の有効量に対する比である。実施例２白血病（Ｐ３８８）用の生体内マウス実験において、グリセオフルビンは、非投与対照群と比較して、投与量４０００ｍｇ／ｋｇで１５６％、投与量５０００ｍｇ／ｋｇで１８８％、投与量６０００ｍｇ／ｋｇで２１８％、生存時間の増加を示した。実施例３黒色腫（Ｂ１６）用の生体内マウス実験において、グリセオフルビンは、非投与対照群と比較して、投与量４０００ｍｇ／ｋｇで１６５％、投与量５０００ｍｇ／ｋｇで１７９％、投与量６０００ｍｇ／ｋｇで２０１％、生存時間の増加を示した。シトキサン（Cytoxan）は、３００ｍｇ／ｋｇで、増加した１９２％の生存率を示した。実施例４ライノウイルス、タイプＡ-１、株化細胞ＷI-38の試験管内スクリーニングにおいて、グリセオフルビンは、１００μｇ／ｍｌで有効であった。陽性対照は、 Abbot社のA-36683、(S,S)-1,2-ビス(5-メトキシ2-ベンズイミダゾリル)-1,2-エタンジオールであった。A-36683は、治療係数１０００〜３２００を有し、グリセオフルビンは、治療係数１〜２を有する。（Schleicherらによる、「応用微生物学（Applied Microbiology）」、23、No.1、113〜116頁(1972)を参照）実施例５患者から摘出された固形（solid）腫瘍は、２から５ｍｍの砕片に切り刻まれ、そして直ちにMcCoy's培養液５Ａプラス１０％熱不活性化新生子牛血清（heati nactivated newborn calf serum）プラス１％ペニシリン／ストレプトマイシン中に配置した。４時間以内に、これら固形腫瘍は、はさみで機械的に分離し、１００番のステンレス鋼メッシュ、２５ゲージ針を通して押し込み、次いで、上記で述べたMcCoy's培養液で洗浄する。腹水、胸水、心嚢貯留液および骨髄は、標準的技術により得られる。液または髄は、悪性（malignant）液または髄１ｍｌあたり保存剤を含まない１０単位のヘパリンを含有する滅菌容器に配置される。１５０ｘｇで１０分間遠心分離の後、細胞を収集し、McCoy's培養液プラス１０％熱不活性化子牛血清で洗浄する。細胞懸濁液の生存度は、トリパンブルーを用いた血球計数器で決定される。クローン化される細胞は、１５％熱不活性化ウマ血清、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）、ストレプトマイシン（２ｍｇ／ｍｌ）、グルタミン（２ｍＭ）、インスリン（３単位／ｍｌ）、アスパラギン（０．６ｍｇ／ｍｌ）およびＨＥＰＥＳ緩衝液（２ｍＭ）で補充された濃縮ＣＭＲＬ１０６６中の０．３％カンテン中に懸濁される。連続暴露試験（continuous exposure test）のため各化合物は、上記の混合物に添加される。細胞は、３５ｍｍのペトリ皿に線維芽細胞の成長を防ぐためカンテンの下層（underlayer）上のカンテンの上層（top layer）に配置される。３つのプレートが各データポイント用に準備される。プレートは、３７℃の恒温器に入れられ、各プレートのコロニー数を数えるために１４日目に除去される。化合物で処理された３つのプレート中に形成されたコロニー数（５０細胞として定義）を３つの対照プレート中で形成されたコロニー数と比較し、そして化合物濃度における生存コロニーのパーセントを評価することができる。３つの陽性対照プレートは、生存率を決定するのに用いられる。２００μｇ／ｍｌでオルトソデイウムバナデート（orthosodium vanadate）が陽性対照として用いられる。未処置対照群と比較して、＜３０％のコロニーが陽性対照に存在するならば、試験は評価される。０．５および５．０μｇ／ｍｌの濃度での単回用量実験において、グリセオフルビンは、本試験において腫瘍に対して有効ではなかった（０／１）。５０．０ μｇ／ｍｌの濃度での連続暴露実験において、グリセオフルビンは、結腸、肺、非小細胞（non-small cell）および卵巣癌に対して有効であった。全体で６中５が≦５０％の生存率を有した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/675 31/675 31/70 ６１１ 31/70 ６１１６１３６１３６１７６１７６１８６１８ 33/24 33/24 38/46 Ｃ０７Ｄ 307/94 Ｃ０７Ｄ 307/94 Ａ６１Ｋ 37/54 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．薬剤学的担体および体重１ｋｇあたり１ｍｇから約８０００ｍｇの癌および腫瘍を治療するための医薬を含むことを特徴とする癌および腫瘍治療用医薬組成物。２．ポテンシエーターを含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。３．薬剤学的に許容可能な担体および安全で有効な量のグリセオフルビンおよび化学療法剤を含むことを特徴とする請求項１および２に記載の医薬組成物。４．前記化学療法剤は、ＤＮＡ相互作用剤、代謝拮抗物質、チューブリン相互作用剤、ホルモン剤、アスパラギナーゼおよびヒドロキシウレアからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１、２または３に記載の医薬組成物。５．前記化学療法剤は、アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、シスプラチン、シクロホスファミド、アルトレタミン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、テニポシドおよびプルカマイジンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１、２または４に記載の医薬組成物。６．前記化学療法剤は、メトトレキサート、フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、フロクスリジン、メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン、シクトラビンおよびフルダラビンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１、２または４に記載の医薬組成物。７．請求項１、２、３、４、５または６に記載の組成物を投与することを特徴とする温血哺乳動物における癌または腫瘍の治療法。８．請求項１、２、３、４、５または６に記載の組成物を投与することを特徴とする温血哺乳動物におけるウイルス感染の治療法。９．薬剤学的担体および体重１ｋｇあたり１ｍｇから約８０００ｍｇの動物またはヒトにおけるウイルス感染を治療するための医薬を含むことを特徴とするウイルス感染を治療する単位用量組成物。１０．薬剤学的担体および体重１ｋｇあたり１ｍｇから約８０００ｍｇの動物またはヒトにおける癌または腫瘍を治療する医薬を含むことを特徴とする癌または腫瘍を治療する単位用量組成物。