SK14298A3 - Use of griseofulvin for inhibiting the growth of cancers - Google Patents

Abstract

A pharmaceutical composition for the treatment of cancers or tumors in mammals is disclosed which comprises griseofulvin. A chemotherapeutic agent can be used in conjunction with griseofulvin as can potentiators. Griseofulvin can also be used to treat viral infections, either alone, in conjunction with other viral agents or with a potentiator.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý je užitočný na liečenie rakoviny a tumorov najmä u ľudí a teplokrvných zvierat. Tento farmaceutický prostriedok obsahuje griseofulvín. Môže byť použitý tiež v kombinácii s inými chemoterapeutickými činidlami.The present invention relates to a pharmaceutical composition useful for the treatment of cancer and tumors, particularly in humans and warm-blooded animals. The pharmaceutical composition comprises griseofulvin. It can also be used in combination with other chemotherapeutic agents.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Rakoviny, zahrňujúce leukémiu sú hlavnou príčinou smrti ľudí a zvierat. Presná príčina leukémie nie je známa, ale väzby medzi určitými aktivitami, ako sú napríklad fajčenie alebo inhalácia karcinogénov a výskyt určitých typov leukémie a tumorov bola dokázaná mnohými výskumníkmi.Cancers involving leukemia are the leading cause of human and animal death. The exact cause of leukemia is unknown, but the links between certain activities, such as smoking or inhalation of carcinogens, and the incidence of certain types of leukemia and tumors have been demonstrated by many researchers.

Veľa typov chemoterapeutických činidiel sa ukázalo byť účinných proti rakovinám, leukémiám a tumorom, ale nie všetky bunky rakovín a tumorov zodpovedajú týmto činidlám. Na nešťastie veľa týchto činidiel ničí tiež normálne bunky. Presný mechanizmus pôsobenia týchto chemoterapeutických činidiel nie je ešte stále známy.Many types of chemotherapeutic agents have been shown to be effective against cancers, leukemias, and tumors, but not all cancer and tumor cells correspond to these agents. Unfortunately, many of these agents also destroy normal cells. The exact mechanism of action of these chemotherapeutic agents is not yet known.

Napriek pokroku na poli liečenia rakoviny a leukémie, sú v súčasnosti hlavnými terapiami radiácia a chemoterapia a transplantácia kostnej drene. Chemoterapeutické kroky sú pri boji proti rakovinám zvlášt agresívne. Také cytocidálne alebo cytostatické činidlá pôsobia na rakoviny najlepšie vo veľkých rastových faktoroch, t.j. takých, ktorých bunky sa rýchlo delia. Až do dnešného dňa sa hormóny, najmä estrogén, progesterón a testosterón a niektoré antibiotiká vyrábajú pomocou rôznych mikroorganizmov, alkylujúcich činidiel a an timetabol i to v z veľkého množstva terapií dostupných onkológom. Bolo by však veľmi žiaduce, aby cytotoxické činid2 lá, ktoré sú špecifické pre leukémiu, rakovinu a tumorové bunky v ideálnom prípade neboli účinné na normálne zdravé bunky. Na nešťastie neboli dosiaľ vynájdené a namiesto toho sú používané činidlá, ktoré sa zameriavajú predovšetkým na rýchlo sa deliace bunky.Despite advances in cancer and leukemia, radiation and chemotherapy and bone marrow transplantation are currently the main therapies. Chemotherapeutic steps are particularly aggressive in the fight against cancer. Such cytocidal or cytostatic agents act best on cancers in large growth factors, i. those whose cells are rapidly dividing. To date, hormones, especially estrogen, progesterone and testosterone, and some antibiotics have been produced using a variety of therapies available by oncologists using a variety of microorganisms, alkylating agents and an timetabol. However, it would be highly desirable that cytotoxic agents that are specific for leukemia, cancer, and tumor cells ideally would not be effective on normally healthy cells. Unfortunately, they have not been invented so far, and agents that focus primarily on rapidly dividing cells are used instead.

Samozrejme, vývoj materiálov, ktoré by sa zamerali na bunky rakoviny alebo leukémie vzhľadom k niektorým jednoznačným špecifikám, bol by veľkým pokrokom. Výhodné by bolo vynájsť materiály, ktoré by boli cytotoxické na bunky rakoviny alebo leukémie, ale mali by mierne účinky na normálne bunky. Preto je predmetom tohoto vynálezu poskytnutie farmaceutického prípravku, ktorý je účinný pri liečení leukémie s miernymi alebo žiadnymi účinkami na normálne krvné bunky.Of course, the development of materials that would target cancer or leukemia cells due to some unambiguous specifics would be a major advance. It would be advantageous to invent materials that would be cytotoxic to cancer or leukemia cells but would have mild effects on normal cells. It is therefore an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition that is effective in treating leukemia with little or no effect on normal blood cells.

Ešte výhodnejšie je predmetom tohoto vynálezu poskytnutie prostriedku, ktorý obsahuje farmaceutický nosič a griseofulvín, ako je definované tu pomocou metódy na liečenie rakoviny, leukémie a tumorov.More preferably, it is an object of the present invention to provide a composition comprising a pharmaceutical carrier and griseofulvin as defined herein by a method for treating cancer, leukemia and tumors.

Použitie tohoto griseofulvínu v kombinácii s inými chemoterapeutickými činidlami, ktoré sú účinné v ničení tumoru, je novou metódou liečenia rakoviny a tumorov. Griseofulvín môže byť tiež použitý na liečenie vírusových infekcií v prítomnosti potenciátora.The use of this griseofulvin in combination with other chemotherapeutic agents that are effective in tumor destruction is a new method of treating cancer and tumors. Griseofulvin can also be used to treat viral infections in the presence of a potentiator.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Farmaceutický prostriedok na liečenie cicavcov a najmä ľudí a teplokrvných zvierat, ktorý je účinný proti leukémii, obsahuje farmaceutický nosič a účinné množstvo griseofulvínu. Griseofulvín má vzorec :A pharmaceutical composition for treating mammals, and in particular humans and warm-blooded animals, which is effective against leukemia comprises a pharmaceutical carrier and an effective amount of griseofulvin. Griseofulvin has the formula:

OCHjqOCHjq

CHjOchjo

C, ^CH3 (I)C, ^CH3 (I)

Tieto prostriedky môžu byť použité na inhibíciu rastu buniek rakoviny, leukémie a tumorov u ľudí alebo zvierat pomocou podávania účinného množstva ústami, rektálne, lokálne, parenterálne alebo intravenózne. Tieto prostriedky nepôsobia významne na zdravé bunky.These compositions can be used to inhibit the growth of cancer, leukemia and tumor cells in humans or animals by administering an effective amount by mouth, rectally, topically, parenterally, or intravenously. These compositions do not significantly affect healthy cells.

Potenciátory môžu byť tiež použité v kombinácii s griseofulvínom ako chematerapeutické činidlá.Potentiators can also be used in combination with griseofulvin as chemotherapeutic agents.

A. DefiníciaA. Definition

Tu používaný výraz „obsahujúci znamená, že rôzne komponenty môžu byť využívané spoločne vo farmaceutickom prostriedku tohoto vynálezu. Podľa toho teda výrazy „pozostávajúce v podstate a „pozostávajúce sú vyjadrené výrazom obsahujúce.As used herein, the term "comprising" means that the various components may be used together in the pharmaceutical composition of the invention. Accordingly, the terms 'consisting essentially of' and 'consisting' are expressed by the term containing.

Tu používaný výraz „farmaceutický prijateľný komponent je ten, ktorý je vhodný na použitie u ľudí a/alebo zvierat bez nevhodných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako sú toxicita, podráždenie a alergické odpovede), ktoré sú úmerné zodpovedajúcemu pomeru prospech/risk.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable component" is one that is suitable for use in humans and / or animals without undesirable adverse side effects (such as toxicity, irritation and allergic responses) that are proportional to the corresponding benefit / risk ratio.

Tu používaný výraz „bezpečný a „účinné množstvo vzhľadom k množstvu komponentov, ktoré sú postačujúce na získanie požadovanej terapeutickej odpovede bez nevhodných nepriaznivých vedľajších účinkov (ako sú toxicita, podráždenie a alergické odpovede), ktoré sú úmerné zodpovedajúcemu pomeru prospech/risk, keď je používaný podľa spôsobu tohoto vynálezu. Špecifické „bezpečné a účinné množstvo bude bežne rôzne v závislosti na takých faktoroch, ktoré sú špecifickými podmienkami, používanými pri liečení, ako napríklad telesné podmienky pacienta, typ liečeného cicavca, doba trvania liečenia, druh súbežnej terapie (ak je nejaká) a špecifické zloženie látok a štruktúra zlúčenín alebo ich derivátov.As used herein, the term "safe and" effective amount relative to the amount of components sufficient to obtain the desired therapeutic response without inappropriate adverse side effects (such as toxicity, irritation and allergic responses) that is proportional to the corresponding benefit / risk ratio when used. according to the method of the invention. The specific "safe and effective amount will normally vary depending on such factors as are the specific conditions used in the treatment, such as the patient's physical condition, the type of mammal being treated, the duration of treatment, the type of concurrent therapy (if any) and the specific composition. and the structure of the compounds or derivatives thereof.

Tu používaný výraz farmaceutický prídavok solí sú soli protirakovinových zlúčenín s organickými alebo anorganickými kyselinami. Preferovanými soľami pridávaných kyselín sú chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonátv, formiáty, tartráty, maleáty, maláty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty a podobne.As used herein, the term pharmaceutical addition salts are salts of anticancer compounds with organic or inorganic acids. Preferred salts of the added acids are chlorides, bromides, sulfates, nitrates, phosphates, sulfonates, formates, tartrates, maleates, malate, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates and the like.

Tu používaný výraz „farmaceutický nosič je farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo, ktoré suspenduje činidlo alebo vehikulum na dodávanie činidla proti leukémii ľuďom alebo zvieratám. Nosič môže byť kvapalný alebo pevný alebo liposomy a je vybraný podľa spôsobu zamýšľaného podávania.As used herein, the term "pharmaceutical carrier" is a pharmaceutically acceptable solvent that suspends the agent or vehicle to deliver the anti-leukemia agent to humans or animals. The carrier may be liquid or solid or liposomes and is selected according to the mode of intended administration.

Tu používaný výraz „rakovina sa vzťahuje na všetky typy rakoviny alebo novotvary alebo zhubné choroby, ktoré napádajú normálne zdravé bunky alebo kostnú dreň, ktorá produkuje krvné bunky, nachádzajúce sa u cicavcov.As used herein, the term "cancer" refers to all types of cancer or neoplasms or malignancies that attack normal healthy cells or bone marrow that produces blood cells found in mammals.

Tu používaný výraz „vírusy zahrňujú vírusy, ktoré spôsobujú choroby teplokrvných zvierat, zahrňujúce HIV, chrípku, rinovírus, opar a podobne.As used herein, "viruses" include viruses that cause diseases in warm-blooded animals, including HIV, influenza, rhinovirus, herpes, and the like.

Tu používaný výraz „griseofulvín znamená 7-chloro-2',As used herein, "griseofulvin means 7-chloro-2 ',

4,6- tri-metoxy-6-metylspiro(benzofuran-2-(3H),ľ-(2)cyklohexén)-3,4' dione. Je to antibiotikum, produkované Penicillium griseofulvum.4,6-tri-methoxy-6-methylspiro (benzofuran-2- (3H), 1 '- (2) cyclohexene) -3,4'-dione. It is an antibiotic produced by Penicillium griseofulvum.

Tu používaný výraz „potenciátory sú materiály ako sú napríklad triprolidín a jeho cis-izomér a procodazal, ktoré sú používané v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami a s griseufulvínom. Potenciátory môžu pôsobiť na imúnny systém alebo môžu zvyšovať účinnosť liekov.As used herein, the term "potentiators" are materials such as triprolidine and its cis-isomer and procodazal, which are used in combination with chemotherapeutic agents and griseufulvin. Potentiators can act on the immune system or increase the effectiveness of drugs.

Tu používaný výraz „chemoterapeutické činidlá zahrňujú DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín-interaktívne činidlá, hormonálne činidlá a ostatné, ako sú napríklad asparaginasa alebo hydroxymočovinu.As used herein, the term "chemotherapeutic agents" include DNA-interactive agents, antimetabolites, tubulin-interactive agents, hormonal agents and others, such as asparaginase or hydroxyurea.

B. GriseofulvínB. Griseofulvin

Griseofulvín má nasledovnú štruktúru :Griseofulvin has the following structure:

OCH_3O OCH _3O

CH₃OCH ₃ O

OABOUT

C, ch₃ (I)C, CH ₃ (I)

Je pripravený podľa metódy popísanej v dokumente US 3069328 (Hockenhull, 1962) a v dokumente US 3069328 (Dorey et al., 1962)It is prepared according to the method described in US 3069328 (Hockenhull, 1962) and US 3069328 (Dorey et al., 1962)

C. Chemoterapeutické činidláC. Chemotherapeutic agents

Chemoterapeutické činidlá sú všeobecne zoskupené ako DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín-interaktívne činidlá, hormonálne činidlá a iné ako napríklad asparaginasa a hydroxymočovina. Každá zo skupín chemoterapeutických činidiel môže byť ďalej rozdelená podľa typu aktivity alebo zlúčeniny.Chemotherapeutic agents are generally grouped as DNA-interactive agents, antimetabolites, tubulin-interactive agents, hormonal agents and others such as asparaginase and hydroxyurea. Each of the groups of chemotherapeutic agents may be further subdivided by type of activity or compound.

Chemoterapeutické činidlá používané v kombinácii s griseofulvínom v tomto vynáleze zahrňujú členov všetkých týchto skupín. Pre podrobnejší popis chemoterapeutických činidiel a ich spôsobu podávania možno pozorovať tu začlenenú referenciu Dorr a kol., Cancer Chemotherapy Handbook, druhé vydanie, strany 15 - 34, (Appleton a Lange, Connecticut, 1994).Chemotherapeutic agents used in combination with griseofulvin in the present invention include members of all these groups. For a more detailed description of the chemotherapeutic agents and their mode of administration, the reference incorporated herein by Dorr et al., Cancer Chemotherapy Handbook, second edition, pages 15-34, (Appleton and Lange, Connecticut, 1994).

DNA-interaktívne činidlá zahrňujú alkylačné Činidlá ako sú napríklad cisplatina, cyklofosfamid, altretamín, DNA činidlá so zlomových reťazcom ako sú napríklad bleomycín, interkalačné inhibítory topoizomerasy II (ako sú napríklad dactinomycín a doxorubicín), neinterkalačné inhibítory topo6 izomerasy II ako sú etoposid a teniposid a DNA s vnútorným žliabkovým spojivom Plcamydín.DNA-interactive agents include alkylating agents such as cisplatin, cyclophosphamide, altretamine, DNA break-chain agents such as bleomycin, intercalating topoisomerase II inhibitors (such as dactinomycin and doxorubicin), non-intercalating inhibitors topo6 isomeride II and such as topo6 isomeride II such as DNA with internal groove binder Plcamydine.

Alkylačné činidlá tvoria kovalentné chemické adukty s bunkovou DNA, RNA a molekulami proteínu a s menšími aminokyselinami, glutationom a podobnými chemickými zlúčeninami. Tieto alkylačné činidlá bežne reagujú s nukleofilickým atómom v bunkovej zložke ako napríklad aminokarboxyl, fosfát, sulfyhydrylová skupina v nukleových kyselinách, proteínoch, aminokyselinách alebo v glutatióne. Mechanizmus a úloha týchto alkylačných činidiel v terapii rakoviny nie sú dobre chápané.Alkylating agents form covalent chemical adducts with cellular DNA, RNA and protein molecules, and with smaller amino acids, glutathione, and similar chemical compounds. These alkylating agents commonly react with a nucleophilic atom in a cellular component such as an aminocarboxyl, phosphate, sulfyhydryl group in nucleic acids, proteins, amino acids, or glutathione. The mechanism and role of these alkylating agents in cancer therapy is not well understood.

Typické alkylačné činidlá zahrňujú :Typical alkylating agents include:

Yperity dusíka ako napríklad chlorambucil, cyklofosfamid, izofamid, mechlóretamín, melfalón a uracilový yperit.Nitrogen mustards such as chlorambucil, cyclophosphamide, isofamide, mechloretamine, melphalon and uracil mustard.

Aziridiny ako je napríklad tiotepa.Aziridines such as thiotepa.

Metánsulfonátové estery ako je napríklad busulfan.Methanesulfonate esters such as busulfan.

Nitrosové močoviny ako sú napríklad carmustin, lomustin a streptozocín.Nitrosureas such as carmustine, lomustine and streptozocin.

Platinové komplexy ako sú napríklad cisplatina a carboplatina.Platinum complexes such as cisplatin and carboplatin.

Bioreduktívny alkylátor ako sú napríklad mitomycín, procarbazín, dacarbazín a altretamín.Bioreductive alkylator such as mitomycin, procarbazine, dacarbazine and altretamine.

DNA činidla zlomového reťazca zahrňujúca bleomycín.DNA break-chain reagents including bleomycin.

DNA inhibítory topoizomerasy zahrňujúce nasledovné : Interkalátory ako sú napríklad amsacrin, dactinomycín, doxorubicín, idarubicín a mitoxantrón. Neinterkalátory ako sú etoposid a teniposid. DNA s vnútorným žliabkovým spojivom Plcamydín.DNA topoisomerase inhibitors including the following: Intercalators such as amsacrine, dactinomycin, doxorubicin, idarubicin and mitoxantrone. Non-intercalators such as etoposide and teniposide. DNA with internal groove binder Plcamydine.

Antimetabolity rušia produkciu nukleových kyselín jedným alebo druhým z dvoch hlavných mechanizmov. Niektoré z liekov inhibujú produkciu deoxyribonukleosidových triŕosfátov, ktoré sú priamymi prekurzormi pre syntézu DNA a tým inhibujú replikáciu DNA. Niektoré zo zlúčenín sú dostatočne schopné sa substituovať anabolickými nu kleotidovými cestami ako napríklad puríny a pyrimidíny. Tieto analógy môžu byť potom substituované do DNA a RNA namiesto ich normálnych náprotivkov. Medzi užitočné antimetabolity sú tu zahrnuté :Antimetabolites interfere with the production of nucleic acids by one or the other of the two main mechanisms. Some drugs inhibit the production of deoxyribonucleoside triphosphates, which are direct precursors to DNA synthesis and thereby inhibit DNA replication. Some of the compounds are sufficiently capable of being substituted by anabolic nuclide pathways such as purines and pyrimidines. These analogs can then be substituted into DNA and RNA instead of their normal counterparts. Useful antimetabolites include:

Folátové antagonisty ako sú napríklad metotrexát a trimetrexát. Pyrimidínové antagonisty ako sú napríklad fluorouracil, fluorodeoxyuridín, CB3717, azacitidín, cytarabín a floxuridín. Purinové antagonisty zahrňujú merkaptopurin, 6-tioguanín, fludarabín a pentostatín. Modifikované cukornaté analógy zahrňujú cytrabín a fludarabín. Inhibítory ribonukleotidovej reduktázy zahrňujú hydroxymočovinu.Folate antagonists such as methotrexate and trimetrexate. Pyrimidine antagonists such as fluorouracil, fluorodeoxyuridine, CB3717, azacitidine, cytarabine and floxuridine. Purine antagonists include mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine and pentostatin. Modified sugar analogs include cytrabin and fludarabine. Ribonucleotide reductase inhibitors include hydroxyurea.

Tubulínové interaktívne činidlá reagujú pri väzbe na špecifické miesta tubulínu proteínu, ktorý polymeruje a vytvára bunkové mikrotubuluzy. Mikrotubuluzy sú kritickými jednotkami bunkových štruktúr. Keď sa interaktívne činidlá viažu na proteín, bunka nemôže vytvárať mikrotubuluzy. Tubulínové interaktívne Činidlá zahrňujú obidva alkaloidy vinblastín, vincristín a paclitaxel.Tubulin interactive agents react by binding to specific tubulin sites of a protein that polymerizes and forms cellular microtubulses. Microtubuluses are critical units of cellular structures. When the interactive agents bind to the protein, the cell cannot form microtubuluses. Tubulin Interactive Agents include both vinblastine, vincristine and paclitaxel alkaloids.

Hormonálne činidlá sú tiež užitočné pri liečbe rakovín a tumorov. Sú používané u hormonálno náchylných tumorov a sú bežne odvodené z prírodných zdrojov. Tieto hormonálne činidlá zahrňujú : Estrogény, konjugované estrogény a etinyl estradiol a diéty lstilbesterol, chlórtrianisen a idenestrol. Progestíny ako sú napríklad hydroxyprogesterónový kapronát, medroxyprogesterón a megestrol. Androgény ako sú napríklad testosterón, testosterónový propionát, fluoxymesterón a metyltestosterón.Hormonal agents are also useful in the treatment of cancers and tumors. They are used in hormone-susceptible tumors and are commonly derived from natural sources. These hormonal agents include: Estrogens, conjugated estrogens and ethynyl estradiol, and diets lstilbesterol, chlortrianisen and idenestrol. Progestins such as hydroxyprogesterone capronate, medroxyprogesterone and megestrol. Androgens such as testosterone, testosterone propionate, fluoxymesterone and methyltestosterone.

Adrenálne kortikosteroidy sú odvodené z prírodného kortizolu alebo hydrokortizónu. Sú používané vzhľadom k ich protizápalovému použitiu ako aj schopnosti niektorých z nich inhibovať mitotické delenie a zastaviť syntézu DNA. Tieto zlúčeniny zahrňujú prednizón, dexametazón, metyIprednizolón a prenizolón.Adrenal corticosteroids are derived from natural cortisol or hydrocortisone. They are used because of their anti-inflammatory use, as well as the ability of some of them to inhibit mitotic division and stop DNA synthesis. These compounds include prednisone, dexamethasone, methylprednisolone and prenisolone.

Leu ti n i žujúce hormóny, ktoré uvoľňujú hormonálne činidlá alebo gonadotropínový spúšťací hormón antagonistov, sú používané prednostne pri liečbe rakoviny prostaty. Tieto zahrňujú leuprolidové acetáty a goserelinové acetáty. Tieto zabraňujú biosyntéze steroidov pri testoch.Leukemia hormones that release hormone agents or gonadotropin triggering hormone antagonists are preferably used in the treatment of prostate cancer. These include leuprolide acetates and goserelin acetates. These prevent steroid biosynthesis in tests.

Antihormonálne činidlá zahrňujú : Antiestrogenické činidlá ako napríklad tamosifen, antiandrogénne činidlá ako sú napríklad flutamid a antiadrenálne činidlá ako sú napríklad mitotan a aminoglutetimid.Anti-hormonal agents include: Anti-estrogenic agents such as tamosifen, antiandrogenic agents such as flutamide, and anti-adrenal agents such as mitotane and aminoglutethimide.

Hydroxymočovina sa zdá, že pôsobí prednostne cez inhibíciu enzýmu ribonukleotidovej reduktázy.The hydroxyurea appears to act preferentially by inhibiting the enzyme ribonucleotide reductase.

Asparaginasa je enzým, ktorý konvertuje asparagín na aspartovú kyselinu a teda blokuje proteínovú syntézu v tumore.Asparaginase is an enzyme that converts asparagine to aspartic acid and thus blocks protein synthesis in the tumor.

D. PotenciátoryD. Potentiators

Potenciátory môžu byť akýmkoľvek materiálom, ktorý zlepšuje alebo zvyšuje účinnosť farmaceutickej kompozície alebo pôsobí ako imunosupresor, ktorý pôsobí na imunitný systém. Jedným takým potenciátorom je triprolidín a jeho cis-izomér, ktorý je používaný v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami a s griseofulvínom. Triprilidín je popísaný v dokumente US 5114951, 1992.Potentiators can be any material that improves or increases the efficacy of the pharmaceutical composition or acts as an immunosuppressor that acts on the immune system. One such potentiator is triprolidine and its cis-isomer, which is used in combination with chemotherapeutic agents and griseofulvin. Triprilidine is described in US 5114951, 1992.

Ďalším potenciátorom je procodazol, lH-benzimidazol-2-propánová kyselina, (beta-(2-benzimidazol) propiónová kyselina a 2-(2-karboxyety 1) benzimidazol, propazol).Other potentiators are procodazole, 1H-benzimidazole-2-propanoic acid, (beta- (2-benzimidazole) propionic acid and 2- (2-carboxyethyl) benzimidazole, propazole).

Procodazol je nešpecifické aktívne imunoochranné činidlo proti vírusovým a bakteriálnym infekciám a môže byť použité s kompozíciami, ktoré sú tu nárokované. Je účinné s griseofulvínom samotným pri liečbe rakoviny, tumorov, leukémie a vírusových infekcií alebo spolu s chemoterapeutickými činidlami.Procodazole is a non-specific active immunoprotective against viral and bacterial infections and can be used with the compositions claimed herein. It is effective with griseofulvin alone in the treatment of cancer, tumors, leukemia and viral infections or together with chemotherapeutic agents.

Propiónová kyselina a jej soli a estermi môžu tiež byť použité v kombinácii s farmaceutickými prostriedkami, ktoré sú tu nárokované.Propionic acid and salts and esters thereof may also be used in combination with the pharmaceutical compositions claimed herein.

Antioxidačné vitamíny ako sú napríklad vitamíny A, C a E a beta-karotén môžu byť pridávané k týmto prostriedkom.Antioxidant vitamins such as vitamins A, C and E and beta-carotene may be added to these compositions.

E. DávkovanieE. Dosage

Akékoľvek vhodné dávkovanie môže byť zavedené metódou podľa tohoto vynálezu. Typ zlúčeniny, nosič a množstvo sa bude veľmi odlišovať v závislosti na druhoch teplokrvných živočíchov alebo ľudí, ich telesnej hmotnosti a druhu tumoru, ktorý je liečený. Dávkovanie je obvykle medzi asi 1 miligramom (mg) na kilogram (kg) telesnej hmotnosti a asi 8000 mg na kg telesnej hmotnosti. Prevažne je používané dávkovanie od asi 15 mg do asi 5000 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávkovanie pre človeka je bežne nižšie ako u malých teplokrvných cicavcov ako napríklad u myší. Dávkovacia jednotka môže tiež zahrňovať jednotlivé zložky alebo ich zmesi s inými zlúčeninami alebo inými zlúčeninami inhibujúcimi rakovinu. Dávkovacia jednotka môže tiež obsahovať riediace roztoky, plnidlá, nosiče, liposomy a podobne. Jednotka môže byť v pevnej alebo gélovej forme ako napríklad v tabletkách, kapsulách a podobne alebo v tekutej forme vhodnej pre ústne, rektálne, topické, intravenózne injekcie alebo parenterálne podávanie alebo injekcie do alebo okolo kostnej drene. Rozsah a pomer griseofulvénu k chemoterapeutickému činidlu budeAny suitable dosage may be introduced by the method of the invention. The type of compound, the carrier and the amount will vary greatly depending on the species of warm-blooded animal or human, their body weight, and the type of tumor being treated. The dosage is usually between about 1 milligram (mg) per kilogram (kg) body weight and about 8000 mg per kg body weight. A dosage range of about 15 mg to about 5000 mg / kg body weight is predominantly used. Dosage for humans is commonly lower than in small warm-blooded mammals such as mice. The dosage unit may also include the individual components or mixtures thereof with other cancer inhibiting compounds or compounds. The dosage unit may also contain diluents, fillers, carriers, liposomes and the like. The unit may be in solid or gel form, such as in tablets, capsules and the like, or in liquid form suitable for oral, rectal, topical, intravenous injection or parenteral administration or injection into or around the bone marrow. The extent and ratio of griseofulvine to the chemotherapeutic agent will be

F. Dodacie formy dávkovaniaF. Delivery forms

Chemoterapeutické činidlá, griseofulvín a výhodne potenciátory sú podľa typu zmiešané s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže byť pevný alebo kvapalný a jeho typ je bežne vyberaný na základe typu používanej aplikácie podávania.The chemotherapeutic agents, griseofulvin and preferably potentiators are admixed with a pharmaceutically acceptable carrier, as appropriate. The carrier may be solid or liquid and its type is normally selected based on the type of administration application being used.

Aktívne činidlo môže byť ko-aplikované vo forme tabletiek alebo kapsúl, liposomu ako aglomerovaný prášok alebo v tekutej forme. Príklady vhodných pevných nosičov zahrňujú laktózu, sacharózu, želatínu a agar. Kapsule alebo tabletky môžu byť ľahko vytvorené a môžu byť zhotovené k ľahkému prehítaniu alebo žuvaniu. Iné pevné formy zahrňujú granule a objemné prášky. Tabletky môžu obsahovať vhodné spojivá, mazivá, riediace roztoky, dezintegračné činidlá, farbiace činidlá, aromatické činidlá, tok vyvolávajúce činidlá a zmäkčovacie činidlá. Príklady vhodných foriem dávkovania zahrňujú roztoky alebo suspenzie vo vode, farmaceutický prijateľných tukoch a olejoch, alkoholoch alebo iných organických rozpúšťadiel, ktoré zahrňujú estery, emulzie, sirupy alebo elixíry, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie rekonštituované z nešumivých granúl a šumivé prípravky rekonštituované zo šumivých granúl. Také formy kvapalných dávok môžu obsahovať napríklad vhodné rozpúšťadlá, konzervačné prostriedky, emulzačné činidlá, suspendačné činidlá, riediace roztoky, sladidlá, zahusťovadlá a zmäkčovacie činidlá. Formy ústneho dávkovania obsahujú výhodne aromatické činidlá a farbiace činidlá. Parenterálne a intravenózne formy by mohli tiež zahrňovať minerály a iné materiály, ktoré by napomohli ich zlučiteľnosti s typom injekcie alebo vybraného dodacieho systém u.The active agent may be co-administered in the form of tablets or capsules, the liposome as an agglomerated powder, or in liquid form. Examples of suitable solid carriers include lactose, sucrose, gelatin and agar. Capsules or tablets can be readily formed and made easy to swallow or chew. Other solid forms include granules and bulk powders. The tablets may contain suitable binders, lubricants, diluents, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, flow-inducing agents and emollients. Examples of suitable dosage forms include solutions or suspensions in water, pharmaceutically acceptable fats and oils, alcohols or other organic solvents, including esters, emulsions, syrups or elixirs, suspensions, solutions and / or suspensions reconstituted from non-effervescent granules, and effervescent preparations reconstituted from effervescent granules. Such liquid dosage forms may contain, for example, suitable solvents, preservatives, emulsifying agents, suspending agents, diluents, sweeteners, thickeners and emollients. Oral dosage forms preferably contain flavoring agents and coloring agents. Parenteral and intravenous forms could also include minerals and other materials that would facilitate their compatibility with the type of injection or selected delivery system.

Špecifické príklady farmaceutický prijateľných nosičov a masťových základov, ktoré by mohli byť použité na vytvoII renie foriem ústnych dávok foriem pre ústne dávkovanie podľa predloženého vynálezu, sú popísané v dokumente US patente No. 3903297 od Róberta, vydané 2.9.1975. Techniky a kompozície pre vyhotovenie foriem dávkovania, používané podľa tohoto vynálezu sú popísané v nasledovných odkazoch: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker a Rhodes, Editors, 1979), Lieberman et al., (Pharmaceutical Dosage Forms, 1981) a Ansel, (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976).Specific examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients which could be used to form oral dosage forms of the oral dosage forms of the present invention are described in U.S. Pat. 3903297 by Robert, issued September 2, 1975. Techniques and compositions for making dosage forms used in accordance with the present invention are described in the following references: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker and Rhodes, Editors, 1979), Lieberman et al., (Pharmaceutical Dosage Forms, 1981) and Ansel , (Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976).

G. Metóda liečeniaG. Method of treatment

Spôsobom liečenia môže byť akákoľvek vhodná metóda, ktorá je efektívna pri liečení zvláštnych typov rakoviny alebo tumorov, ktoré sú liečené. Liečenie môže byť ústne, rektálne, topické, parenterálne alebo intravenózne aplikácie alebo pomocou injekcie do rakoviny alebo tumoru a podobne. Spôsob podávania účinného množstva sa tiež odlišuje v závislosti na tumore, ktorý je liečený. Je známe, že parenterálne liečenie pomocou intravenóznej, subkutánnej alebo intramuskulárnej aplikácie griseofulvínu, ktorá je vytvorená s vhodným nosičom, prídavnou zlúčeninou alebo zlúčeninami inhibujúcimi rakovinu alebo s riediacim roztokom na uľahčenie aplikácie, bude preferovaným spôsobom podávania zlúčenín teplokrvným zvieratám.The method of treatment may be any suitable method that is effective in treating the particular types of cancer or tumors being treated. The treatment may be oral, rectal, topical, parenteral or intravenous, or by injection into a cancer or tumor and the like. The mode of administration of the effective amount also varies depending on the tumor being treated. It is known that parenteral treatment by intravenous, subcutaneous or intramuscular administration of griseofulvin, which is formulated with a suitable carrier, adjuvant compound or compounds inhibiting cancer, or a diluent to facilitate administration, will be the preferred method of administering the compounds to warm-blooded animals.

Metóda liečenia vírusovej infekcie môže byť ústna, rektálna, topická, parenterálna alebo intravenózna aplikácia.The method of treating a viral infection may be oral, rectal, topical, parenteral or intravenous.

Preferovanou metódou liečenia vírusovej infekcie je podávanie procodazolu alebo propiconazolu.A preferred method of treating a viral infection is to administer procodazole or propiconazole.

Okrem použitia chemoterapeutických činidiel a potenciátorov môže byť griseofulvín kombinovaný s fungicidmi, herbicídmi alebo inými antivírusovýmí činidlami. Preferované fungicidy zahrňujú benzimidazolové deriváty, napríklad carbendazim, fluoconazol, glyposat, benomyl alebo propico dazol.In addition to the use of chemotherapeutic agents and potentiators, griseofulvin can be combined with fungicides, herbicides or other antiviral agents. Preferred fungicides include benzimidazole derivatives, for example carbendazim, fluoconazole, glyposate, benomyl or propico dazole.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1 :Example 1:

V akútnom HIV in vitro modeli inhibuje griseofulvín vírusovú replikáciu na 98 % pri 10 ug/ml s terapeutickým indexom 5,3. AZT, známy liek pre HIV tiež inhibuje vírusovú replikáciu na 98 % pri 1 ug/ml s terapeutickým indexom 12,5. Terapeutický index je pomer toxickej dávky lieku k účinnej dávke lieku.In an acute HIV in vitro model, griseofulvin inhibits viral replication to 98% at 10 µg / ml with a therapeutic index of 5.3. AZT, a known drug for HIV, also inhibits viral replication to 98% at 1 µg / ml with a therapeutic index of 12.5. The therapeutic index is the ratio of the toxic dose of the drug to the effective dose of the drug.

Príklad 2 :Example 2:

V prostredí in vivo, v štúdii leukémie myší (P388) ukazoval griseofulvín zvýšenie doby prežitia zodpovedajúci 156 % neliečenej kontroly pri dávke 4000 mg/kg, 188 % pri dávke 5000 mg/kg a 218 % pri dávke 6000 mg/kg.In an in vivo environment, in the mouse leukemia study (P388), griseofulvin showed an increase in survival time corresponding to 156% of the untreated control at 4000 mg / kg, 188% at 5000 mg / kg, and 218% at 6000 mg / kg.

Príklad 3 :Example 3:

V prostredí in vivo, v Štúdii melanomu myší (B16), ukazoval griseofulvín zvýšenie doby prežitia zodpovedajúci 165 % neliečenej kontroly pri dávke 4000 mg/kg, 179 % pri dávke 5000 mg/kg a 201 % pri dávke 6000 mg/kg. Cytoxan vykazoval zvýšenie pomeru 192 % pri 300 mg/kg.In an in vivo environment, in the mouse melanoma study (B16), griseofulvin showed an increase in survival time corresponding to 165% of the untreated control at 4000 mg / kg, 179% at 5000 mg / kg, and 201% at 6000 mg / kg. Cytoxan showed an increase of the ratio of 192% at 300 mg / kg.

Príklad 4 :Example 4:

Protivírusové vyhodnotenie pomocou rinovírusuAntiviral evaluation using rhinovirus

Pri vyšetrení rinovírusu v prostredí in vitro (typ A-l, bunková línia WI-38, bol účinný propiconazol pri 32 ug/ml. Pozitívna kontrola bola uskutočnená pomocou A-36683 od spoločnosti Abbot Company (S, S)-l,2-bis(5-metoxy-2-benzimidazolyl)-l,2-etandiol. A-36683 má terapeutický index 1000 až 3200. Propiconazol má terapeutický index 1 až 3 (viď Schleicher et al, Applied Microbiology, 23, No. 1, 113-116, 1972).In vitro testing of rhinovirus (type A1, cell line WI-38) was effective with propiconazole at 32 µg / ml. Positive control was performed using A-36683 from Abbot Company (S, S) -1,2-bis ( 5-methoxy-2-benzimidazolyl) -1,2-ethanediol A-36683 has a therapeutic index of 1000 to 3200. Propiconazole has a therapeutic index of 1 to 3 (see Schleicher et al, Applied Microbiology, 23, No. 1, 113-116). (1972).

Príklad 5 :Example 5:

Ľudská in vitro tumorová kolónia, tvoriaca testované jednotky'Human in vitro tumor colony forming the test units

Pevné tumory od pacientov sú rozsekané na 2 až 5 mm fragmenty a ihneď umiestnené do média McCoy's Médium 5A spolu s 10 % horúceho inaktivovaného teľacieho séra spolu s 1 % penicilínu/streptomycínu. V priebehu 4 hodín sú tieto pevné tumory mechanicky rozdelené nožnicami, pretlačené cez nehrdzavejúcu oceľovú sieť číslo 100 pomocou cajchovaných ihiel a potom sú premyté pomocou média McCoy's ako je popísané hore. Brušné, pohrudničné, osrdečníkové moky a kostná dreň sú získavané štandardnými technikami. Moky a kostná dreň sú umiestnené do sterilnej nádoby, ktorá obsahuje desať jednotiek konzervačného prostriedku jednoduchého heparínu na 1 ml zhubného moku alebo kostnej drene. Po centrifugačnom odstreďovaní pri 150 g otáčkach počas 10 minút, sú získané bunky premyté pomocou média McCoy's spolu s 10 % horúcim inaktivovaným teľacím sérom. Životaschopnosť bunkových suspenzií je stanovená na hemocytometri s trypanovou modrou.Patient solid tumors are chopped into 2-5 mm fragments and immediately placed in McCoy's Medium 5A along with 10% hot inactivated calf serum along with 1% penicillin / streptomycin. Within 4 hours, these solid tumors are mechanically divided by scissors, pushed through a No. 100 stainless steel mesh using calibrated needles and then washed with McCoy's medium as described above. Abdominal, pleural, pericardial and bone marrow are obtained by standard techniques. The liquids and bone marrow are placed in a sterile container containing ten units of single heparin preservative per ml of malignant fluid or bone marrow. After centrifugation at 150 g rpm for 10 minutes, the cells obtained are washed with McCoy's medium together with 10% hot inactivated calf serum. The viability of the cell suspensions is determined on a trypan blue hemocytometer.

Bunky, určené na klonovanie sú suspenzované v 0,3 % • agare, obohatenom CMRL, ktorý je doplnený 15 % horúcim inaktivovaným teľacím sérom, penicilínom (100 jedno* tiek/ml), streptomycínom (2 mg/ml), glutamínom (2 mM), inzulínom (3 jednotky/ml), asparagínom (0,6 mg/ml) a pufrom HEPES (2 mM). Pre kontinuálny expozičný test je každá zlúčenina dodaná do horeuvedenej zmesi. Bunky sú umiestnené v 35 mm Petriho miskách, v hornej vrstve agaru pod povrchom agaru na zabránenie rastu fibroblastov. Tri Petriho misky sú pripravené pre každé hľadisko údajov. Misky sú umiestnené do inkubátora pri 35 stupňoch Celzia a sú vybrané 14 deň na vypočítanie počtu kolónií v každej miske. Počet kolónií (definovaných ako 50 buniek), ustálených v troch miskách, ktoré sú spracované zlúčeninou je porovnané s počtom kolónií ustálených v troch kontrolných miskách a môže byť stanovené percento kolónií, ktoré prežívajú pri koncentrácii zlúčeniny. Tri pozitívne kontrolné misky sú použité na určenie pomeru prežitia. Ako pozitívna kontrola je použitý vanadičnan ortosódny v množstve 200 ug/ml. Ak sa vyskytuje viac ako 30 % kolónií v pozitívnej kontrole pri porovnaní s nespracovanou kontrolou, je test vyhodnotený.Cells to be cloned are suspended in 0.3% agar supplemented with CMRL supplemented with 15% hot inactivated calf serum, penicillin (100 units * ml / ml), streptomycin (2 mg / ml), glutamine (2 mM). ), insulin (3 units / ml), asparagine (0.6 mg / ml) and HEPES buffer (2 mM). For a continuous exposure test, each compound is delivered to the above mixture. Cells are placed in 35 mm Petri dishes, in the upper agar layer below the agar surface to prevent fibroblast growth. Three Petri dishes are prepared for every aspect of the data. The plates are placed in an incubator at 35 degrees Celsius and selected for 14 days to calculate the number of colonies in each plate. The number of colonies (defined as 50 cells) settled in three compound treated dishes is compared to the number of colonies settled in three control dishes, and the percentage of colonies that survive at compound concentration can be determined. Three positive control plates are used to determine the survival rate. As a positive control, 200 µg / ml orthosodium vanadate is used. If more than 30% of colonies are present in the positive control compared to the untreated control, the test is evaluated.

Pri koncentrácii 0,5 a 5,0 ug/ml v jednotlivej skúšobnej dávke propiconazolu, nebolo účinných (0/1) proti tumorom v tomto teste. Pri koncentrácii 50 ug/ml v kontinuálnej skúšobnej expozícii bol propiconazol účinný proti rakovinám tračníka pľúcneho melanomu (ne-malá bunka) a najmä vaječníka. Z celkového množstva šiestich, ich päť prežilo viac ako z 50 %.At concentrations of 0.5 and 5.0 µg / ml in a single test dose of propiconazole, they were not effective (0/1) against tumors in this assay. At a concentration of 50 µg / ml in continuous challenge, propiconazole was effective against cancers of the lung melanoma (small cell) and especially the ovary. Of the total of six, five survived more than 50%.

Claims (10)

Patentové nárokyPatent claims 1. Farmaceutický prostriedok na liečenie rakoviny a tumorov, ktorý obsahuje farmaceutický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8 000 mg/kg telesnej hmotnosti.A pharmaceutical composition for treating cancer and tumors, comprising a pharmaceutical carrier from about 1 mg / kg to about 8,000 mg / kg body weight. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, ktorý obsahuje potenciátor.A pharmaceutical composition according to claim 1 comprising a potentiator. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 a 2, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, bezpečné a účinné množstvo griseofulvínu a chemoterapeutické činidlo.The pharmaceutical composition of claims 1 and 2, comprising a pharmaceutically acceptable carrier, a safe and effective amount of griseofulvin, and a chemotherapeutic agent. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 3, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje DNA-interaktívne činidlá, antimetabolity, tubulín interaktívneho činidla, hormonálne činidlá, asparaginasu alebo hydroxymočovinu.The pharmaceutical composition of claims 1, 2 or 3, wherein said chemotherapeutic agent is selected from the group consisting of DNA-interactive agents, antimetabolites, tubulin-interactive agent, hormonal agents, asparaginase or hydroxyurea. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 4, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje asparaginasu, hydroxymočovinu, cisplatinu, cyklofosfamid, altretamín, bleomycín, dactinomycín, doxorubicín, etoposid, teniposid a plcamydín.The pharmaceutical composition of claims 1, 2 or 4, wherein said chemotherapeutic agent is selected from the group consisting of asparaginase, hydroxyurea, cisplatin, cyclophosphamide, altretamine, bleomycin, dactinomycin, doxorubicin, etoposide, teniposide, and plcamydine. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1, 2 alebo 4, kde uvedené chemoterapeutické činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje metotrexat, fluorouracil, fluorodeoxyuridín, CB3717, azacitidín, cytarabín, floxuridín, mercaptopurín,The pharmaceutical composition of claims 1, 2 or 4, wherein said chemotherapeutic agent is selected from the group consisting of methotrexate, fluorouracil, fluorodeoxyuridine, CB3717, azacitidine, cytarabine, floxuridine, mercaptopurine, 6-tioguanín, pentostatin, cyctrabín a fludarabín.6-thioguanine, pentostatin, cyctrabine and fludarabine. 7. Spôsob liečenia rakoviny alebo tumorov teplokrvných cicavcov vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie bezpeč17 né a účinného množstva prostriedkov podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6.A method of treating cancer or warm-blooded mammal tumors comprising administering a safe and effective amount of the compositions of claims 1, 2, 3, 4, 5 or 6. 8. Spôsob liečenia vírusových infekcií teplokrvných cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie bezpečného a účinného množstva prostriedkov podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6.A method of treating viral infections in warm-blooded mammals, comprising administering a safe and effective amount of the compositions of claims 1, 2, 3, 4, 5 or 6. 9. Jednotková dávka prostriedku na liečenie vírusových infekcií zvierat alebo ľudí, ktorý obsahuje farmautický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8 000 mg/kg telesnej hmotnosti.9. A unit dose of a composition for treating viral infections in animals or humans comprising a pharmaceutical carrier of from about 1 mg / kg to about 8,000 mg / kg of body weight. 10. Jednotková dávka prostriedku na liečenie rakoviny a tumorov u ľudí alebo zvierat, ktorá obsahuje farmaceutický nosič od asi 1 mg/kg do asi 8000 mg/kg telesnej hmotnosti.10. A unit dose of a composition for treating cancer and tumors in a human or animal comprising a pharmaceutical carrier from about 1 mg / kg to about 8000 mg / kg of body weight.