SK14162001A3

SK14162001A3 - Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu substituované cukrovnými zvyškami, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Info

Publication number: SK14162001A3
Application number: SK1416-2001A
Authority: SK
Inventors: Wendelin Frick; Heiner Glombik; Hubert Heuer; Hans-Ludwig SCH�FER
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2002-03-05
Also published as: PT1169313E; ATE243686T1; DE50002646D1; BR0009641A; CN1145619C; ES2200860T3; HK1044537B; EP1169313B1; SI1169313T1; WO2000061568A2; NO319836B1; HK1044537A1; KR100686905B1; SK286744B6; JP2002541248A; CA2369070A1; TR200102910T2; IL145647A; AU765199B2; RU2232155C2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných derivátov 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu, ich fyziologicky prijateľných solí a fyziologicky funkčných derivátov.

Doterajší stav techniky

Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu a ich použitie pri liečbe hyperlipidémie, artériosklerózy a hypercholesterolémie sa už opísali (viď patentovú prihlášku 4. PCT/GB 95/01884, č. WO

I

96/05188).

Účelom predloženého vynálezu je príprava ďalších zlúčenín, ktoré by mali terapeuticky použiteľnú hypolipidemrckú účinnosť. Zvláštny dôraz sa kládol na nájdenie nových zlúčenín, ktoré by oproti zlúčeninám, známym zo súčasného stavu techniky, už pri nižších dávkach spôsobovali vyššie vylučovanie žlčových kyselín.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I

(I) v ktorom r f r f r r

R¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina;

R² je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

R³ je cukorný zvyšok, dvojcukorný zvyšok, trojcukorný alebo štvorcukorný zvyšok, pričom tento cukorný, dvojcukorný, trojcukorný alebo štvorcukorný zvyšok je prípadne jeden alebo viackrát substituovaný skupinou, chrániacou cukry;

Z je skupina - (C=0)_n-C₀-C;_e—alkyl-, skupina - (C=0)_n-C₀-Cie-alkyl-ΝΗ-, skupina - (C=0) _r.-C₀-Ci₆-alkyl-O-, skupina -(C=0)--Co-Ció^_alkyi-(C=0)alebo kovalentná väzba;

n	je	nula	alebo 1;
m	je	nula	alebo 1;
ako	aj	ich	farmaceutický prijateľných solí a fyziologicky

funkčných derivátov.

Preferujú sa zlúčeniny vzorca Z, v ktorých jeden alebo viac zvyškov má nasledujúci význam:

R¹ je etylová s,<upir.a, propylová skupina aleco butylová skupina;

R² je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

R³ je cukorný zvyšok alebo uvojcukorný zvyšok, pričom tento cukorný alebo dvojcukorný zvyšck je prípadne jeden alebo viackrát substituovaný skupinou, chrániacou cukry;

Z ge skupina - · 2=C,--Z^-C .-alk/l-, skupina - (C=O) _n-Cj-Ci6~

-alkyl-ΝΗ-, skupina - 2=0 --2_:-C_:ó-alkyl-C-,

- (C=O)_n-Cc-Cis-alkyl-.2=0)-, alebo kovalentná vazba;

skupina n je nula alebo 1;

m je nula alebo 1;

ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Pre svoju nižšiu rozpustnosť vo vode sú na liečebné účely výhodnejšie farmaceutický prijateľné soli než materské zlúčeniny. Tieto soli musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sú ich soli s anorganickými kyselinami ako kyselina soľná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová alebo kyselina sírová, práve tak ako s organickými kyselinami ako je napríklad kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etansulfónová, kyselina fumárová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina izotionová, laktobionová, kyselina maleínová, metánsulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina vínna alebo kyselina triflucroctová. Na liečebné účely sa zvlášť preferuje hydrochlorid. Vhodné farmaceutický prijateľné zásadité soli sú amónne soli, soli alkalických kovov (ako sodné soli a draselné soli) a soli kovov alkalických zemín (ako horečnaté soli a váoenaté soli,.

kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina kyselina

Vynález sa však týka i solí s aniónom, ktorý nie je farmaceutický prijateľný, lebo takéto soli sa môžu použiť ako užitočné medziprodukty pri príprave alebo čistení farmaceutický prijateľných solí a/alebo môžu nájsť iné ako terapeutické použitie, napríklad použitie in vitro.

Pojem fyziologicky funkčný derivát znamená každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad ester, kncrý pri podaní cicavcovi, napríklad človeku, je schopný (či už priamo alebo nepriamo) tvoriť túto zlúčeninu alebo jej aktívny mecabolit.

Ďalším aspexrcm predloženého vynálezu sú profarmaká zlúčenín podľa vynálezu. Takéto profarmaká sa môžu m vitro metabolizovaf na zlúčeniny podlá vynálezu a môžu, ale nemusia byť sami o sebe účinné.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu taktiež existovať v rôznych pclymorfných formách, napríklad ako amorfné alebo kyštalické polymorfné formy. Všetky polymorfné formy zlúčenín podlá vynálezu spadajú do rámca vynálezu a sú ďalším predmetom vynálezu.

V ďalšom texte sa všetky odkazy na zlúčeninu (zlúčeniny) podlá všeobecného vzorca I vzťahujú na zlúčeninu (zlúčeniny) všeobecného vzorca I, ktorá sa už opísala, práve tak ako na ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, ako sú tu opísané.

Množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, ktoré je potrebné na dosiahnutie žiadaného biologického účinku, závisí od celého radu faktorov, napríklad od zvolenej zlúčeniny, od zamýšľaného použitia, od spôsobu aplikácie a od klinického stavu pacienta. Vo všeobecnosti sa denná dávka pohybuje v rozmedzí 0,1 mg až 100 mg (typicky 0,1 mg až 50 mg) na kilogram telesnej hmotnosti, napríklad 0,1 mg - 10 mg/kg/deň. Tablety alebo tobolky môžu napríklad obsahovať 0,01 až 100 mg, typicky 0,02 až 50 mg, zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I. V prípade farmaceutický prijateľných solí sa uvedené hmotnostné hcdnoty vzťahujú na hmotnosť benzotiazecínového iónu v soli. Na profylaxiu alebo terapiu vyššie uvedených stavov sa môžu zlúčeniny podľa vzorca I použiť ako samotné zlúčeniny, ale prednostne sa používajú v zmesi s vhodným nosičom vo forme farmaceutického prostriedku. Použitý nosič musí byť samozrejme prijateľný v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami prostriedku a nie ^e pre pacienta škodlivý. Nosičom môže byť tuná látka alebo kvapalina, alebo cbcje, a formuluje sa s výhodou ako jednotlivá dávka, napríklad ako tableta, ktorá môže obsahovať 0,05 % až 95 % hmotnostných účinnej zlúčeniny. Môžu sa tu vyskytovať i ďalšie farmaceutický aktívne látky, vrátane ďalších zlúčenín podľa vzorca I. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa niektorej zo známych farmaceutických metód, ktoré v'podstate spočívajú v zmiešaní zložiek s farma,ologicky prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú také, ktoré sú vhodné na orálne a peroráíne (napríklad sublingválne) podanie, pričom najvhodnejší spôsob aplikácie závisí v každom jednotlivom prípade od charakteru a závažnosti liečeného stavu a od charakteru použitej zlúčeniny podľa vzorca I. Vynález sa taktiež týka obaľovaných formulácií a obaľovaných formulácií s predĺženým účinkom. Preferované sú formulácie, odolné voči kyselinám a žalúdočnej šťave. Vhodné obaly, odolné voči žalúdočnej šťave, sú acetátftalát celulózy, polyvir.ylacetátf talát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, anióncvé polyméry kyseliny metakrylovej a aniónové polyméry metylmetakrylátu.

Vhodné farmaceutické zlúčeniny na orálne podanie sa môžu pripraviť ako jednotlivé dávky, napríklad ako tobolky, oplatkované tobolky, bonbóny alebo tablety, obsahujúce určité množstvo zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I; ako prášok alebo granulát; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo ako emulzia olej vo vode alebo emulzia voda v oleji. Ako sa už uvieclo, tieto zmesi sa môžu pripraviť s použitím každej farmaceutickej metódy, zahŕňajúcej krok, v ktorom sa účinná zlúčenina privedie dc kontaktu s nosičom (ktorý môže pozostávat z jednej alebo viac codatkových zložiek). Všeobecne sa formulácia pripraví rovnomerným a homogénnym zmiešaním účinnej látky s kvapalným a/alebo jemne rozptýleným pevným nosičom, a potom sa produkt podľa potreby formuje. Tak je napríklad možné pripraviť tablezy lisovaním alebo formovaním prášku alebo granulétu, poprípade s jednou alebo viacerými dodatkovými zložkami. Lisované tablety sa môžu pripraviť tabletovaním zlúčeniny vo olnej práškovej forme, ako napríklad r r vo forme prášku alebo granulátu, poprípade v zmesi so spojivom, klzným prostriedkom, inertným riedidlom a/alebo s jedným alebo viacerými povrchovo aktívnymi aiebo dispergačnými činidlami, za použitia vhodného zariadenia. Formované tablety sa môžu formovať z práškovej zlúčeniny, zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom, za použitia vhodného zariadenia.

Farmaceutické formulácie, vhodné na perorálnu (sublingválnu; aplikáciu, zhŕňajú i bonbóny, obsahujúce zlúčeninu podľa všeobecného vzorca I spolu s ochucujúcou látkou, obvykle sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky, ktoré obsahujú túto zlúčeninu v inertnej báze ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.

Vynález sa ďalej týka zmesí izomérov všeobecného vzorca I i čistých stereoizomérov všeobecného vzorca I, práve tak ako zmesí diasteroizomérov všeobecného vzorca 1 i čistých diasteroizcmérov všeobecného vzorca I. Delenie zmesí sa uskutočňuje chromatografiou .

Preferujú sa racemické i enantiomérne čisté zlúčeniny vzorca I, ktoré majú nasledujúcu štruktúru:

Cukcrnými zvyškami rozumieme zlúčeniny, odvodené od aldóz a ketóz s Ξ až atómmi uhlíka, ktoré môžu prislúchať k D- alebo L-rade; patria k nim aj aminccukry, cukorné alkoholy aiebo cukorné kyseliny. .-.<o príklad môžeme uviesť glukózu, manózu, fruktózu, galaktózu, ribózu, erytrózu, glycerínaldehyd, sedoheptulózu, glukozamín, galaktozamín, kyselinu glukurónovú, kyseliny galakturó.novú, kyselinu glukónovú, kyselinu gaiaktónovú,

Ί kyselinu manónovú, glukamín, 3-amino-l,2-propándiol, kyselinu glukárovú a kyselinu galaktárovú.

Dvojcukrami tu rozumieme sacharidy, pozostávajúce z dvoch cukorných jednotiek. Di-, tri- alebo tetrasacharidy vznikajú acetálovou väzbou medzi dvomi alebo viacerými cukrami, pričom acetálové väzby môžu viesť k a-alebo β-forme. Ako príklad môžeme uviesť laktózu, maltózu a cellobiózu.

Ak je cukor substituovaný, potom substitúcia prebieha prednostne na vodíkovom atóme skupiny OH v cukre.

Pre cukorné hydroxylové skupiny prichádzajú akc chrániace skupiny do úvahy hlavne nasledujúce skupiny: benzylová s.<upina, acetylová skupina, benzoylová skupina, pivaloylová skupina, tritylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, benzylidénová skupina, cyklohexylidénová skupina alebo izopropylidénová skupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelné soli a fyziologicky funkčné deriváty sú ideálne liečivá na terapiu porúch metabolizmu lipidov, obzvlášť hyperlipidémie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa taktiež dajú použiť na ovplyvnenie hladiny sérového cholesterolu, práve tak ako na prevenciu a liečbu artericsklerotických javov. Tieto zlúčeniny sa môžu poprípade podávať i v kombinácii so statínmi ako je napríklad simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatin alebo atrovastatin. Farmakologickú účinnosť zlúčenín podlá vynálezu potvrdzujú nižšie uvedené údaje.

Biologické skúšxy zlúčenín poola vynálezu sa zaklaoajú na perfúznom teste. Tento test stanoví účinok zlúčenín podľa vynálezu na transport žlčových kyselín i ileu. V teste sa použili zmesi diasteroizomérov.

Pertúzny test sa uskutočňuje nasledovne:

Samce potkana kmeňa Wistar (hmotnostné rozmedzie 250 - 350

g) sa narkotizujú uretánom kanyluje polyetylénovou (1,5 g/kg i.p.) a žlčový vývod sa hadičkou. Osem cm proximálne k ileocekálnej chlopni sa zastrihne do ilea a prišije sa silikónový adaptér pre hadičku. Druhá incizia s implantáciou odpovedajúceho silikónového adaptéra sa uskutoční na slepom čreve (coecum). Na adaptéry sa pripoja silikónové hadičky tak, aby sa ileum perfundovalo ortográdne a volne (nie recirkulačne) perfúznym pufrom rýchlosťou 1 ml/min.

Perfúzne	had	ičky	sa naplnia perfúznym	pufrom (137 mM	NaCl,
0,9 mM CaCl₂,	0,51	mM	MgCl_;, 8,1 mM Na₂HPO₄,	2,7 mM KC1, 1,	4 7 mM
KH₂PO₄) (pH 7,	4) ,	1 %	obj . etanolu a 1 %	DMSO. Perfúzny	pufor

obsahuje testované zlúčeniny v koncentráciách, ako sú uvedené, alebo obsahuje vehikulum. Pufor sa predh.reje na teplotu 37 °C. Prefúzny pufor obsahuje 3 mM kyseliny tauroc.zclovej (TCA; , ktorá je značená ³H TCA (1000 dpm/ul).

Opis pokusu a vyhodnotenie výsledkov

Zvolí sa násada, dovoľujúca určiť potlačenie transportu žlčových kyselín na jednom zvierati. Žlč sa odoberá v 10 minútových intervaloch v priebehu 90 min 'v prípade na seba naväzujúcich vymývacích ráz na testovanie reverzicility v priebehu 160 min). Ferfúzia pufrovým roztokom, obsahujúcim vehikulum, počas 40 min (predbežná fáza,, je nasledovaná perfúziou perfúznym pufrom s danou koncentráciou testovanej zlúčeniny (do 90 min).

Na výpočet percenta potlačenia účinom testovanej zlúčeniny sa nadmerné množstvo dpm (počet rozpadov za minútu) Ή-TCA v žlči za 80 -90 minút (koniec perfúzie testovanej zlúčeniny) vztiahne na odoberaciu periódu 30 - 40 minút v priebenu predbežnej fázy, keď v kontrolne] fáze aosianne Krivka vylučovania Ή-TCA maximum a je konštantná. Z hodnôt pre rôzne koncentrácie sa potom vypočíta hodnota EC50, čo je účinná koncentrácia, ktorá znižuje e

maximálne vylučovanie žlčových kyselín o 50 L

Výsledky sú uvedené v tabulke 1.

Tabulka 1

Zlúčenina z príkladu	EC_2l (perfúzia ilea; μΜ)
1	0,09
2	0,15
3	0,22
4	0,72
5	0,4
6	0,09
7	1,4
Porovnávajúci príklad 1	9,8

Z nameraných hodnôt je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu vykazujú vyššiu účinnosť o faktor 7 až 100, než zlúčeniny doposiaľ známe v súčasnom stave techniky.

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie vysvetlenie vynálezu, bez toho aby sa vynález obmedzoval len na produkty a postupy, opísané v týchto príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

C:aH₄₃N₃O=S -593,74) , MS (M-H) ⁺ = 594,3

Príklad 2

C₂9H₄₃N₃O₉S(609,74) ,MS(M+H)* = 610,4

Príklad 3

C₃₄H₅₄O₈S (678,89) , MS (M<4) * = c 9, 4

Príklad 4

21b

C₄;Hó,N₄O₉S (777, C3) , MS (M+H* ‘

Príklad 5

C₃iE₄7N₃O₈S (621,79) ,M5 (M+H)* = 622,4

Príklad 6

C₃iK,₇N₃O₉S (637,79) , MS'M+H)* = 638,5

Príklad 7

17b

CsóHsbN^S (706, 94) , MS (M+H) * =707, 6

Zlúčenina porovnávacieho príkladu je opísaná v spise WO 96/05188 (príklad č. 20, 246W94 (Glaxo Wellcome))

Zlúčenina porovnávacieho príkladu 1:

• ~ r 13 ' ·

Zlúčeniny, uvedené ako príklady, sa pripravia tak, ako je ukázané v nasledujúcich schémach.

Schéma 1

ä i H OH OH

13a/b f r · »

Schéma 2

17a/b

Schéma 3

OAc OAc O

AcO,

OAc OAc

OAc OAc O

OAc OAc

OH

1. TOTU +20a?b

2. NaCMe/MeOH

a

CH OH

21a

Príprava zlúčeniny 2

K roztoku 20 g (91,6 mmol) 2,5-difluorobenzofenónu (1; Fluka) v 400 ml DMSO sa pridá pod argónom 7,0 g (150 mmol) lítiumsulfidu (Fluka). Po 3 hodinách pri teplote 120 °C sa zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a roztrepe sa medzi 200 ml 2 M vodnej HCI a 500 ml etylacetátu. Organická fáza sa dvakrát premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí. Získaný surový produkt 2 (24 g ) je červenkastý olej. Tenkovrstvová chromatografia (TLC): R_f = 0,3 (n-heptán-etylacetát 3:1); pre edukt 1 Rf = 0,4. C;₃HsFOS (232,28). Hmotnostné spektrum (MS): (M + H)⁺ = 233,1.

Príprava zlúčeniny 4

Surový produkt 2 (7 g) , 2,5 g (16 mmol) dibutylazindínu 3 (R. Gauthier a spol., J. Oranomet. Chem. 140 (1977), 245-255) a 300 mg kyseliny p-toluénsulfónovej sa rozpustí v 100 ml lutidínu. Reakčný roztok sa 2 hodiny refluxuje pri použití separátora vody. Potom sa zmes zahustí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou. Výťažok 3,6 g (61 %) produktu 4, ktorý sa získa vo forme bezfarebného oleja. TLC: R_f = 0,5 (n-heptán-etylacetát 9:1). C₂₃H_:sFNS (369,55). MS: (M + H)⁺ = 370,3.

Príprava zlúčeniny 5

Zlúčenina 4 (3,6 g; 9,7 mmol) a 6,0 g NaIO₄ sa suspendujú v zmesi 100 ml acetonitrilu, 50 ml metyletylénchloridu a 30 ml vody. Pridá sa 200 mg RuCij a zmes sa 2 hodiny intenzívne mieša pri laboratórnej teplote. Fotort sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje sa dvakrát roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa roztok zahustí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou. Výtažok 3,47 g (89 %) produktu 5 vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: R_f =0,5 vn-heptán-etylacetát 4:1). Edukt má R_f = 0,6. C_:3H₂₈FNO_:3 (401,55). MS: (M + H)* = 402,2.

Príprava zlúčeniny 6

Zlúčenina 5 (3,47 g; 8,6 mmol) sa rozpusti v 24 ml nitračnej zmesi (pripravenej z 14 ml HNC_: a 10 ml ΗΧΟ,) . Reakčná teplota sa chladením udržuje na 20 °C. Po 30 minútach sa reakčná zmes naleje do zmesi 700 g ľadu a 200 ml etylacetátu. Vedná vrstva sa oddelí a organická fáza sa opatrne štyrikrát premyje 150 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa vysuší nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou. Výťažok 3,0 g (78 š) produktu 6 vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: R_f = 0,4 (n-heptán-etylacetát 4:1). C₂₃H₂7N₂O₄SF (446, 54). MS: (M + H)⁺ = 447,2.

Príprava zlúčeniny 7

Zlúčenina 6 (3,0 g; 6,7 mmol) sa rozpustí v 50 ml 33 %-ného dimetylamínu v etanole (Fluka) a roztok sa zahrieva jednu hodinu pri teplote 50 °C za miešania. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a vylúčený produkt sa odfiltruje. Výťažok 2,86 g (90 %) produktu 7 vc forme žltkastých kryštálov, t.t. 188 °C. TLC: R; = 0,5 (n-heptán-etylacetát 2:1); edukt 7 má R_£ = 0,6. C₅7H-XXO₄S '471,62). MS: (M + H)⁺ = 472,3.

Príprava zlúčeniny 3a/b a-:o zmesi enantiomérov

Zlúčenina 7 (1,05 g; 2,2 mmol) sa suspenduje v 30 ml toluénu a pridá sa 500 mg platiny na aktívnom uhlí (10 %-nej). Potom sa uskutoční hydrogenácia v trepacom autokláve pri tlaku vodíka 150 bar a teplote 100 °C počas 30 hodín. Hydrogenačná zmes sa potom filtruje cez silikagél, ktorý sa potom premyje 100 ml metanolu,

filtrát	sa zahustí a	zvyšok sa prečistí	flash chromatografiou.
Výťažok	495 mg (43	%) produktu 8a/b,	ktorý je amorfná tuhá
látka.	TLC: R_f =	0,3 n-heptán-etylacetát 1:1); C₂-_;H2tN₃O₂S
(443,65)	.MS: (M+H)	* = 444,3.

, - P r p r· » r · ' '

-r p r

Príprava zlúčeniny lOa/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina 8a/b (80 mg; 0,18 mmol) a 100 mg (0,24 mmol) kyseliny penta-ú-acetyl-D-glukónove j (Org. Synth., Vol 5, 887) sa rozpustí v 4 ml dimetylíormamidu. Potom sa k roztoku postupne pridá 100 mg (0,3 mmol) TOTU (Fluka), 35 mg (0,24 mmol) etylesteru kyseliny hydroxyiminokyanoctovej (Oxim; Fluka) a 0,1 ml (0,78 mmol) 4-etylmorfolínu (NEM). Po jednej hodine pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedi 20 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje trikrát vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým sa roztok prefiltruje a zahustí. Odparok sa prečistí flash chromatografiou s sústave etylacetát-n-heptán (2:1), čím sa získa 130 mg (65 %) produktu lOa/b vo forme amorfnej látky. TLC: Rf = 0,3 (etylacetát-n-heptán 2:1); Produkt lOa/b má rovnakú hodnotu Rf ako edukt 8a/b, ale sfarbuje sa odlišne 2 M kyselinou sírovou. C^Hsv^O^S (131,97). MS: (M + H)⁺ = 832,6.

Príprava zlúčeniny ila/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina lOa/b (130 mg; 0,16 mmol) sa rozpustí v 5 ml metanolu. Po pridaní 0,2 ml 1 M metanolického roztoku metoxidu sodného sa reakčná zmes nechá stáť jednu hodinu pri laboratórnej teplote, potom sa neutralizuje roztokom HCI v metanole a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou v sústave metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak (30:10:3) a získa sa tak 78 mg (80 %) produktu ICa/b vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: Rf = 0,4 (metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak 30:10:3). C₃₁H₄7N₃O_sS (621,80). MS: (M + H)’ = 662,4.

Príprava zlúčeniny 12a/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina lOa/b '618 mg; 0,74 mmol) sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu a k roztoku sa pridá 385 mg (2,23 mmol) 70 %-nej kyselín m-chlórperbenzoovej (Fluka). Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedi 100 ml etylacetátu a premyje sa trikrát roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa organická vrstva zahustí, čím sa získa 700 mg surového produktu. Ten sa rozpustí v 28 ml 0,05 M T1CI4 v acetonitrile. Po prídavku 300 mg pevného jodidu sodného sa zmes 15 minút mieša, potom sa zriedi 150 ml etylacetátu a premyje sa 100 ml 2M roztoku sírnatanu sodného. Organická fáza sa prečistí fiash chromatografiou. Výťažok je 550 mg (87 % pre dva reakčné stupne) produktu IZa/b vo forme amorfné] tuhej látky. TLC: R_f = 0,3 (n-heptán-etylacetát 1:2), edukt lOa/b má R_f= 0,35. C4iH₅7N₃O;-S (847, 99). MS: (M + H)* = 848,5.

Fríprava zlúčeniny 13a/b ako zmes; diasteroizomérov

Zlúčenina 12a/b (550 mg; 0,65 mmol) sa rozpustí v 20 ml metanolu. Po prídavku 0,3 ml metanolického 1 M roztoku metoxidu sodného sa nechá stáť jednu hodinu pri laboratórnej teplote.

Potom sa reakčná zmes chlorovodíka a zahustí chromatografiou v sústave neutralizuje metanolickým roztokom sa. Odparok sa prečistí fiash me t y lénchi or íd-metanol- koncentrovaný amoniak (30:10:3), čím sa získa 3“0 mg (89 %) produktu 13a/b vo

R« forme amorfnej tuhej látky. T1Z metanol-koncentrcvaný amoniak 30:13:3) (M + H)⁺ = 638,4.

= 0,4 (metylénchloridC₃;K.-N₃0c,S ,637, 83). MS:

Fríprava zlúčeniny 15a/b ako zmesi diasteroizomérov

Zlúčenina 8a/b	(719 mg; 1,6
metylénchloridu	a 2 ml triety
prikvapne 0,5 ml	(3,7 mmol) zlúčer
15 minút stáť	pri laboratórne
prefiltruje cez	silikagél, ktorý
etylacetátu. Po	zahustení sa z
tegrafiou. Výťaž	ok 950 mg (95

amorfnej tuhej látky. TLC: R; = C;;ŕ\₄BrN₃O_;S (606, 67). MS: (M - H) nmol} sa rozpustí v 30 ml lamínu. K tomuto roztoku sa :iny 14 a reakčná zmes sa nechá j teplote. Roztok sa potom sa následne premyje ICO ml yšo< prečistí fiash chroma^) produktu 15a/b vo forme

3,4 (n-heptán-etylacetát 1:1). = 60,3.

r ·

Príprava zlúčeniny 17a/b ako zmesi diasteroizomérov mmol) sa rozpustí v 20 ml g (7,1 mmol) zlúčeniny 16

Zlúčenina 15a/b (897 mg; 1,47 dimetylformamidu. Pridá sa 1,3 (glukamín, Fluka) a zahrieva sa dve hodiny na teplotu 80 “C.

Potom sa reakčná zmes zriedi 50 ml erylaceátu a premyje sa trikrát vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí. Odparok sa prečistí flash chromatografiou v sústave metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak (30:10:3), čím sa získa 700 mg (67 %) produktu 17a/b vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: R_£ = 0,4 (metylénchloridmetanol-koncentrovaný amoniak 30:10:3). C_3eH;óN,jO;5 (706,95). MS: (M + H)⁺ = 707,4.

Príprava zlúčeniny 19

K suspenzii 8,0 g (40 mmol) zlúčeniny 18 (Fluka) v 150 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 8,0 g (18,8 mmol) zlúčeniny 9 (chlorid kyseliny penta-O-acetyl-D-glukónovej; Org. Synth.

Vol. 5, 887) a suspenzia sa intenzívne mieša počas 20 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes roztrepe meôzi 500 ml etylacetátu a 200 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje ešte 250 ml etylacetátu a spojené organické vrstvy sa trikrát premyjú roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa rozpúštadlo odparí. Získa sa tak 9,5 g (36 %) produktu 19 vo forme bezfarebného oleja. TLC: R_£ = 0,8 (metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak 30:10:3). C₂-H₄₃NOi₃(589,64).MS: (M + H)' = 590,4.

Príprava zlúčeniny 21a/b ako zmesi diasteroizomérov

Zmes 200 mg (0,34 mmol) zlúčeniny 19, 70 mg (0,17 mmol) zlúčeniny 20a/b (zlúčenina 20a/b sa pripraví analogickým postupom ako zlúčenina 8a/b, a to tak, že sa s 2-butyl-2etylazirioinom (R. Gauthier a spol., J. Crgancmet. Chem. 140 (1977), 245-255) a zc zlúčeninou 1 uskutoční séria reakcií podlá schémy 1), 240 mg TOTU, 80 mg oxímu a 0,3 ml NEM sa nechá reagovať v 4 ml dimetylformamidu rovnakým spôsobom, ako sa opísalo na prípravu zlúčeniny lOa/b a potom rovnako ako sa opísalo na prípravu lla/b. Po flash chromatografii v sústave metylénchlorid-metancl-koncentrovaný amoniak (30:5:1) sa získa 60 mg (46 % po dvoch stupňoch) produktu 21a/b vo forme amorfnej tuhej látky. TLC: Rf = 0,2 (metylénchlorid-metanol-koncentrovaný amoniak 30:5:1). C4oHe₄N₄0₉S (777,04). MS: (M + H)⁺ = 777,8.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I

V ktorom

R¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina;

R² je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

R³ ge cukorný zvyšok, dvojcukorný zvyšok, trojcukorný zvyšok alebo štvorcukorný zvyšok, pričom tento cukorný, dvojcukorný, trojcukorný alebo štvorcukorný zvyšok je prípadne jeden alebo viackrát substituovaný skupinou, chrániacou cukry;

Z je skupina - (C=0)--Co-C-.^-alkyl-, skupina - (C=0)

-alkyl-ΝΗ-, skupina - (C=0) _n-C₀-C].6^-alkyl-O-, skupina - (C=0) _n-C₃-C_ie-alkyl-(C=0)alebo kovalentná vazba;

n je nula alebo i;

m je nula alebo 1;

ako aj ich farmaceutický prijatelné soli a fyziologicky funkčné deriváty.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznár r r 22 čujúce sa tým, že jeden alebo viac substituentov má nasledujúci význam:

R¹ je etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina;

R² je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

R³ je cukcrný zvyšok alebo dvojcukorný zvyšok, pričom tento cukorný alebo dvojcukorný zvyšok je prípadne jeden alebo viackrát substituovaný skupinou, chrániacou cukry;

Z je skupina - (C=0) _n-Co-Ció-alkyl-, skupina - (C=O) _n-C₀-Ci₆-alkyl-ΝΗ-, skupina - (C=0) _r,-C₀-Cis-alkyl-C-, skupina

-(C =0)_n- Co-C>;-aikyl-(C=0)n·., alebo kovalentná vazba; n je nula alebo 1; m je nula alebo 1; ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že jeden ale'co viac substituentov má nasledujúci význam:

R¹ je etylová skupina alebo butylová skupina;

R² je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina;

R³ je cukorný zvyšok, pričom tento cukorný zvyšok je prípadne jeden alebo viackrát substituovaný skupinou, chrániacou cukry;

Z je skupina - C=0)--Cj-C:e-alkyl- alebo kovalentná vazoa;

ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného alebo viacerých nárokov 1 až 3, vy tým, že podľa schémy vzorca znač podľa j ú c jedného i sa (II) (I) sa amín vzorca II, kde R¹ a R² majú rovnaký význam ako sa definovalo pre vzorec I, nechá reagovať so zlúčeninou vzcrca III, kde R³ a Z majú rovnaký význam akc sa definovalo pre všeobecný vzorec I, za odštiepenia vody, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, a získaná zlúčenina vzorca I sa prípadne prevedie na fyziologicky prijateľnú soľ alebo fyziclogicky funkčný derivát.
5. Liečivo, vyznačujúce sa rým, že ocsahuje jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárekov 1 až 3.
6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že cesanuje jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárekov 1 až 3 a ďalej obsahuje jeden alebo viac statínov.
7. Zlúčeniny podľa jedného alebc viacerých nárokov 1 až 3, na použitie ako liečivá na terapiu porúch metabolizmu lipidov.
8. Spôsob prípravy liečiva, obsahujúceho jednu alebo viac zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že sa účinná látka zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom a z tejto zmesi sa pripraví vhodná aplikačná forma.
9. Použitie zlúčenín podlá jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na terapiu hyperlipidémie.
10. Použitie zlúčenín pcdla jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva ovplyvňujúceho hladinu sérového cholesterolu.
11. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na prevenciu arteriosklerotických javov.