PL203806B1

PL203806B1 - Pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny podstawione resztami cukrowymi oraz ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów

Info

Publication number: PL203806B1
Application number: PL350984A
Authority: PL
Inventors: Wendelin Frick; Heiner Glombik; Hubert Heuer; Hans-Ludwig Schäfer
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-03-23
Publication date: 2009-11-30
Also published as: PT1169313E; ATE243686T1; DE50002646D1; BR0009641A; CN1145619C; ES2200860T3; HK1044537B; EP1169313B1; SI1169313T1; WO2000061568A2; NO319836B1; HK1044537A1; KR100686905B1; SK286744B6; JP2002541248A; CA2369070A1; TR200102910T2; IL145647A; AU765199B2; RU2232155C2

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny, podstawione resztami cukrowymi oraz ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów. Związki te mogą występować w postaci ich dopuszczalnych fizjologicznie soli oraz pochodnych funkcjonalnych fizjologicznie.

Opisano już pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny, jak również ich zastosowanie do leczenia hiperlipidemii oraz miażdżycy i hipercholesterolemii (porównaj zgłoszenie PCT nr PCT/GB 95/01884, publikacja nr WO 96/05188).

Zadaniem wynalazku było opracowanie dalszych związków rozwijających terapeutycznie cenne działanie hipolipidemiczne. Zadanie polegało zwłaszcza na opracowaniu nowych związków, które w porównaniu ze związkami opisanymi w stanie techniki, już przy niższym dozowaniu, powodują większe wydzielanie kwasów żółciowych.

Przedmiotem wynalazku są zatem związki o wzorze I

w którym: R¹ oznacza grupę etylową lub butylową ,

R² oznacza atom wodoru lub grupę OH,

R³ oznacza grupę -(C=O)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH) lub -CH2-CH (OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH),

Z oznacza grupę -(C=O)-(C4-C10)-alkil-NH- lub wiązanie kowalencyjne, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i pochodne funkcjonalne fizjologicznie.

Przedmiotem wynalazku są również wyżej omówione związki o wzorze I do zastosowania w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów. Do zastosowań leczniczych szczególnie odpowiednie są dopuszczalne farmaceutycznie sole ze względu na swą lepszą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu ze związkami wyjściowymi względnie bazowymi.

Sole te muszą posiadać dopuszczalny farmaceutycznie anion lub kation. Odpowiednimi dopuszczalnymi farmaceutycznie solami addycyjnymi związków według wynalazku z kwasami są sole nieorganicznych kwasów, takich jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy, sulfonowy i kwas siarkowy, jak również organicznych kwasów, takich jak na przykład kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, cytrynowy, etanosulfonowy, fumarowy, glukonowy, glikolowy, izotionowy, mlekowy, laktobionowy, maleinowy, jabłkowy, metanosulfonowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy i kwas trifluorooctowy. Do celów leczniczych szczególnie korzystnie stosuje się sól chlorkową. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole zasadowe stanowią sole amonowe, sole metali alkalicznych, jak sole sodowe i potasowe, oraz sole metali ziem alkalicznych, jak sole magnezowe i wapniowe.

Sole z niedopuszczalnym farmaceutycznie anionem również wchodzą w zakres wynalazku jako korzystne półprodukty do wytwarzania albo oczyszczania dopuszczalnych farmaceutycznie soli i/albo do zastosowań nie-terapeutycznych, na przykład zastosowań in vitro.

Użyte tu pojęcie „pochodna funkcjonalna fizjologicznie” oznacza każdą fizjologicznie dopuszczalną pochodną związku według wynalazku, na przykład ester, który w przypadku zastosowania u ssaka, jak na przykład u człowieka, jest w stanie, bezpośrednio albo pośrednio, utworzyć z niego taki związek albo aktywny metabolit.

PL 203 806 B1

Następnym aspektem tego wynalazku są proleki związków według wynalazku. Takie proleki mogą ulegać metabolizmowi in vivo do związku według wynalazku. Te proleki same mogą być skuteczne albo nieskuteczne.

Związki według wynalazku mogą występować również w różnych postaciach polimorficznych, na przykład jako amorficzne i krystaliczne polimorficzne postacie. Wszystkie polimorficzne postacie związków według wynalazku wchodzą w zakres wynalazku i stanowią następny aspekt wynalazku.

Poniżej wszystkie odsyłacze do „związku (związków) o wzorze I” odnoszą się do związku (związków) o wzorze I, jak poprzednio opisano, jak również do ich soli, solwatów i pochodnych funkcjonalnych fizjologicznie jakie tu opisano.

Ilość związku o wzorze I, potrzebna do osiągnięcia wymaganego efektu biologicznego, zależy od szeregu czynników, na przykład od wybranego właściwego związku, zamierzonego stosowania, sposobu podawania oraz od klinicznego stanu pacjenta.

Na ogół dzienna dawka wynosi 0,1 do 100 mg, zazwyczaj 0,1 mg i 50 mg, na kilogram ciężaru ciała, np. 0,1 do 10 mg/kg/dzień. Tabletki albo kapsułki mogą zawierać na przykład 0,01 do 100 mg, zazwyczaj 0,02 do 50 mg.

W przypadku dopuszczalnych farmaceutycznie soli te wymienione dane wagowe odnoszą się do ciężaru jonu benzotiazepiny pochodzącego od soli.

W celu profilaktyki albo leczenia wyżej wymienionych stanów, związki o wzorze I można stosować same jako związek, jednak korzystnie występują one z dopuszczalnym nośnikiem w postaci farmaceutycznego preparatu. Oczywiście nośnik musi być dopuszczalny w tym sensie, że jest on kompatybilny z innymi składnikami preparatu oraz jest nieszkodliwy dla zdrowia pacjentów. Jako nośnik można stosować substancję stałą albo ciekłą, albo obydwa te składniki i korzystnie preparuje się go ze związkiem jako dawkę pojedynczą, na przykład jako tabletkę, która może zawierać 0,05 do 95% wagowych substancji czynnej. Preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I jako substancję czynną mogą zawierać również dalsze farmaceutycznie aktywne substancje, łącznie z dalszymi związkami o wzorze I. Można je wytwarzać jedną ze znanych metod farmaceutycznych, polegających zasadniczo na tym, że składniki miesza się z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami i/albo substancjami pomocniczymi.

Preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I jako substancję czynną są odpowiednie do stosowania ustnego i doustnego, na przykład podjęzykowego, chociaż najbardziej odpowiedni sposób stosowania w każdym przypadku zależy od rodzaju i ciężkości leczonego stanu oraz od rodzaju każdorazowo stosowanego związku o wzorze I. Również związki według wynalazku mogą być zawarte w powlekanych preparatach i w powlekanych preparatach o opóźnionym działaniu. Korzystne są preparaty odporne na kwas i sok żołądkowy. Na odpowiednie powłoczki odporne na sok żołądkowy stosuje się octanoftalan celulozy, polioctanoftalan winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy oraz anionowe polimery kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu.

Farmaceutyczne związki odpowiednie do stosowania ustnego mogą występować w oddzielnych jednostkach, jak na przykład jako kapsułki, kapsułki z opłatka, tabletki do ssania albo tabletki, które każdorazowo zawierają określoną ilość związku o wzorze I; jako proszki albo granulaty; jako roztwór albo zawiesina w wodnej albo niewodnej cieczy; albo jako emulsja oleju w wodzie lub wody w oleju. Preparaty te można przygotowywać, jak już wspomniano, według każdej odpowiedniej metody farmaceutycznej, obejmującej etap, w którym kontaktuje się substancję czynną i nośnik, który może stanowić jeden albo więcej dodatkowych składników. Preparaty wytwarza się na ogół przez równomierne i jednorodne wymieszanie substancji czynnej z ciekł ym i/albo subtelnie rozdrobnionym stał ym noś nikiem, po czym produkt w razie potrzeby formuje się. Tabletki można wytwarzać na przykład w ten sposób, że proszek lub granulat związku poddaje się prasowaniu albo formowaniu, ewentualnie z jednym albo kilkoma dodatkowymi składnikami. Prasowane tabletki można wytwarzać przez tabletkowanie w odpowiednim urządzeniu związku w wolno płynącej postaci, jak na przykład proszku albo granulatu, ewentualnie zmieszanego ze spoiwem, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem i/albo jednym lub kilkoma środkami powierzchniowo czynnymi/dyspergującymi. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.

Preparaty farmaceutyczne, odpowiednie dc stosowania doustnego (podjęzykowego), obejmują tabletki do ssania, zawierające związek o wzorze I z substancją smakową, zazwyczaj sacharozę i gumę arabską albo tragakant, oraz pastylki, zawierające związek w obojętnej podstawie takiej jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska.

PL 203 806 B1

Przedmiotem wynalazku są ponadto zarówno mieszaniny izomerów o wzorze I, jak też czyste stereoizomery o wzorze I oraz mieszaniny diastereoizomerów o wzorze I i również czyste diastereoizomery. Mieszaniny rozdziela się drogą chromatograficzną.

Korzystne są racemiczne związki o wzorze I, jak też ich czyste enancjomery o poniższej strukturze:

Przez reszty cukrowe rozumie się związki, które wywodzą się od ketoz i aldoz o 3 do 7 atomach węgla, które należą do szeregu D albo L. Należą tu również aminocukry, cukroalkohole albo kwasy cukrowe. Przykładowo można wymienić glukozę, mannozę, fruktozę, galaktozę, rybozę, erytrozę, aldehyd glicerynowy, sedoheptulozę, glukozoaminę, galaktozoaminę, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glukaminę, 3-amino-1,2-propanodiol, kwas glukarowy i kwas galaktarowy.

Przez dicukier rozumie się cukry powstające z dwu jednostek cukru. Di-, tri- albo tetracukry powstają przez wiązanie typu acetalu dwu albo więcej cukrów, przy czym wiązania mogą występować w odmianie α albo β . Przykł adowo moż na wymienić laktozę , maltozę i celobiozę .

W przypadku, gdy cukier jest podstawiony, podstawienie nastę puje korzystnie przy atomie wodoru grupy OH cukru.

Jako grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe cukrów w rachubę wchodzą zasadniczo benzyl, acetyl, benzoil, piwaloil, trifenylometyl, tert-butylodimetylosilil, benzyliden, cykloheksyliden albo izopropyliden.

Związki o wzorze I oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i pochodne funkcjonalne fizjologicznie stanowią idealne leki do leczenia zaburzeń przemiany lipidów, zwłaszcza hiperlipidemii. Związki o wzorze I nadają się również do wpływania na poziom cholesterolu w surowicy, jak również do zapobiegania i leczenia miażdżycy. Związki można również zastosować w kompozycji ze statynami, jak np. simvastatyną, fluvastatyną, pravastatyną, cerivastatyną, lovastatyną albo atorvastatyną. Poniższe wyniki świadczą o działaniu farmakologicznym związków według wynalazku.

Biologiczne badanie związków według wynalazku prowadzono za pomocą testu perfuzyjnego. W teście tym bada się działanie związków według wynalazku na transport kwasów ż ółciowych w jelicie krętym. Badano mieszaniny diastereoizomerów związków.

Badanie perfuzyjne przeprowadzono w następujący sposób:

Protokół doświadczalny

Samce szczurów szczepu Wistar (o ciężarze od 250 do 350 g) znieczulono uretanem (1,5 g/kg i.p.) i kaniulowano drogi żółciowe drenem polietylenowym. 8 cm proksymalnie do zastawki krętniczokątniczej wykonano nacięcie jelita krętego i wszyto adaptor silikonowy dla drenu. Drugie nacięcie przeprowadzono w kątnicy ze wszczepieniem odpowiedniego adaptora silikonowego. Przewód silikonowy połączono z odpowiednim adaptorem silikonowym w celu perfundowania jelita krętego zgodnie z kierunkiem, w sposób otwarty (bez recyrkulacji) przy użyciu bufora perfuzyjnego z prędkością 1 ml/min.

Przewód do perfuzji wypełniono buforem perfuzyjnym (137 mM NaCl, 0,9 mM CaCl2, 0,51 mM

MgCl2, 8,1 mM Na2HPO4, 2,7 mM KCl, 1,47 mM KH2PO4) (pH 7,4), 1% etanol (objętość/objętość) + 1% DMSO. Bufor do perfuzji zawierał związki badane w podanych stężeniach albo nośnik. Bufor podgrzewano do temperatury 37°C. Bufor do perfuzji zawierał 3 mM kwas taurocholowy (TCA), który znakowano przy użyciu 1000 dpm/μΐ ³H TCA jako znacznika.

PL 203 806 B1

Protokół badania i ocena wyników

Wybrano schemat badania umożliwiający określenie hamowanie transportu kwasów żółciowych u poszczególnych zwierząt. Ż ó łć zbierano w odstępach 10 minut przez 90 minut (w przypadku dołączającej się fazy wypłukiwania do badania odwracalności przez okres do 160 minut). Perfuzja buforem perfuzyjnym zawierającym nośnik przez 40 minut (przed substancją badaną) poprzedzała perfuzję buforem perfuzyjnym, który zawierał związek badany w badanym stężeniu (do 90 minut).

W celu obliczenia procentowego zahamowania przez badany związek, odnoszono dpms (liczba rozpadów na minutę ³H-TCA) w żółci między 80 i 90 minutą (koniec perfuzji z substancją badaną) do okresu zbiorczego 30-40 minut podczas wstępnej fazy, podczas gdy w fazie kontrolnej wydalanie ³H-TCA osiągnęło maksimum i plateau. EC50 (= 50% stężenia skutecznego) obliczono na podstawie stężeń dających odróżnialne wartości hamujące, które powodują 50% zahamowanie wydalanie kwasów żółciowych.

Wyniki:

T a b e l a 1

Związki z przykładu	Perfuzja jelita krętego EC₅₀ ^M)
1	0,09
2	0,15
3	0,22
4	0,72
5	0,4
6	0,09
7	1,4

Przykład porównawczy
1	9,8

Z danych pomiarowych wynika, że zgodne z wynalazkiem związki o wzorze I wykazują działanie lepsze o czynnik 7 do 100 w porównaniu ze związkami opisanymi w stanie techniki.

Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając go do opisanych w przykładach produktów i postaci wykonania.

P r z y k ł a d 1

PL 203 806 B1

Ν ι

OH OH

ÓH OH

C29H43N3O9S (609.74), MS (M + Hf = 610.4

PL 203 806 B1

P r z y k ł a d 5

P r z y k ł a d 6

PL 203 806 B1

Przykład porównawczy z publikacji WO 96/0518 (Przykład nr 20, 264W94 (Glaxo Wellcome)): P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1

Przykłady wytworzono w następujący sposób: Schemat wzorów 1

PL 203 806 B1

Schemat wzorów 2

Schemat wzorów 3

Synteza związku 2 g (91,6 mmola) 2,5-difluorobenzofenonu 1 (Fluka) rozpuszcza się w 400 ml DMSO. Do roztworu tego dodaje się pod argonem 7,0 g (150 mmoli) siarczku litu (Fluka). Po 3 godzinach w temperaturze 120°C pozostawia się mieszaninę reakcyjną w celu ochłodzenia do temperatury pokojowej. Następnie wytrząsa się ją z 200 ml 2 M wodnego roztworu HCl i 500 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemywa się jeszcze dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża.

PL 203 806 B1

Otrzymuje się 24 g surowego produktu 2 w postaci czerwonawego oleju. DC (n-heptan/octan etylu 3:1). Rf = 0,3, substancja wyjściowa 1 Rf =0,4. C13H9FOS (232,28). MS(M+H)⁺ = 233,1.

Synteza związku 4 g surowego produktu 2, 2,5 g (16 mmoli) dibutyloazyrydyny 3 (R. Gauthier i inni, J. Organomet. Chem. 140 (1977) 245-255) i 300 mg kwasu p-toluenosulfonowego rozpuszcza się w 100 ml lutydyny. Roztwór reakcyjny utrzymuje się przez 3 godziny w stanie wrzenia przy użyciu oddzielacza wody. Potem zatęża się go i pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii. Wydajność 3,6 g (61%) związku 4 w postaci bezbarwnego oleju. DC (n-heptan/octan etylu 9:1). Rf = 0,5. C23H28FNS (369,55). MS (M+H)⁺ = 370,3.

Synteza związku 5

3,6 g (9,7 mmola) związku 4 i 6,0 g NaIO4 przeprowadza się w stan zawiesiny w 100 ml acetonitrylu, 50 ml chlorku metylenu i 30 ml wody. Po dodaniu 200 mg RuCl3 miesza się energicznie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńcza się 200 ml octanu etylu i przemywa dwukrotnie roztworem NaCl. Po wysuszeniu nad MgSO4 zatęża się go i oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii. Wydajność 3,47 g (39%) związku 5 jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 4:1). Rf = 0,5, substancja wyjściowa 4 Rf = 0,6. C23H28FNO2S (401,55). MS (M+H)⁺ = 402,2.

Synteza związku 6

3,47 g (8,6 mmola) związku 5 rozpuszcza się w 24 ml mieszaniny nitrującej, która składa się z 14 ml HNO3 i 10 ml H2SO4. Za pomocą chłodzenia utrzymuje się temperaturę reakcji 20°C. Po 30 minutach wylewa się roztwór na mieszaninę złożoną z 700 g lodu i 200 ml octanu etylu. Oddziela się fazę organiczną i przemywa ją ostrożnie czterokrotnie 150 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Następnie suszy się nad MgSO4, zatęża i oczyszcza drogą szybkiej chromatografii. Wydajność 3,0 g (78%) związku 6 jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 4:1). Rf = 0,4. C23H27N2O4SF (446,54). MS (M+H)⁺ = 447,2.

Synteza związku 7

3,0 g (6,7 mmola) związku 6 rozpuszcza się w 50 ml 33%-owego HNMe2 w etanolu (Fluka) i miesza przez godzinę w temperaturze 50°C. Potem pozostawia się mieszaninę reakcyjną w celu ochłodzenia do temperatury pokojowej i odsącza powstały produkt. Wydajność 2,86 g (90%) związku 7 w postaci ż ółtawych kryształów o temperaturze topnienia 188°C. DC (n-heptan/octan etylu 2:1). Rf = 0,5, substancja wyjściowa 6 Rf = 0,6. C52H33N3O4S (471,62). MS (M+H)⁺ = 472,3.

Synteza związku 8a/b jako mieszaniny enancjomerów

1,05 g (2,2 mmola) związku 7 przeprowadza się w stan zawiesiny w 30 ml toluenu i dodaje 500 mg platyny na aktywnym węglu (10%-owy). Uwodornia się w autoklawie z urządzeniem do wytrząsania przez 30 godzin w temperaturze 100°C, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 150 barów (15 MPa). W celu przerobu mieszaninę reakcyjną sączy się przez żel krzemionkowy, przemywa 100 ml metanolu, zatęża i pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii. Wydajność 495 mg (48%) związku 8a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 1:1). Rf = 0,3. C25H37N3O2S (443,65). MS (M+H)⁺ = 444,3.

Synteza związku 10a/b jako mieszaniny diastereoizomerów mg (0,18 mmola) związku 8a/b i 100 mg (0,24 mmola) kwasu penta-O-acetylo-D-glukonowego (Org. Synth, tom 5, 887) rozpuszcza się w 4 ml DMF (dimetyloformamid). Do roztworu tego dodaje się kolejno 100 mg (0,3 mmola) TOTU (Fluka), 35 mg (0,24 mmola) oksymu (ester etylowy kwasu hydroksyiminocyjanooctowego, Fluka) i 0,1 ml (0,78 mmola) NEM (4-etylo-morfolina). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza 20 ml octanu etylu i przemywa trzykrotnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (octan etylu/n-heptan 2:1) i tak otrzymuje się 130 mg (86%) związku 10a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (octan etylu/n-heptan 2:1). Rf = 0,3. Produkt 10a/b ma taką samą retencję, jak substancja wyjściowa 8a/b, wprawdzie z 2 M kwasem siarkowym daje różne zabarwienie. C41H57N3O13S (131,97), MS (M+H)⁺ = 832,6.

Synteza związku 11a/b jako mieszaniny diastereoizomerów

130 mg (0,16 mmola) związku 10a/b rozpuszcza się w 5 ml metanolu. Po dodaniu 0,2 ml metanolowego 1 M roztworu metanolanu sodu odstawia się mieszaninę reakcyjną na godzinę w temperaturze pokojowej. Potem zobojętnia się metanolowym roztworem HCl i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3). OtrzymuPL 203 806 B1 je się 78 mg (80%) związku 11a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3). Rf = 0,4. C31H47N3O8S (621,80). MS (M+H)⁺ = 622,4.

Synteza związku 12a/b jako mieszaniny diastereoizomerów

618 mg (0,74 mmola) związku 10 a/b rozpuszcza się w 30 ml chlorku metylenu i dodaje 385 mg (2,23 mmola) 70%-owego kwasu m-chloronadbenzoesowego (Fluka). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej rozcieńcza się 100 ml octanu etylu i przemywa trzykrotnie roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu za pomocą MgSO4 zatęża się i tak otrzymuje 700 mg surowego produktu. Ten surowy produkt rozpuszcza się w 28 ml 0,05 M roztworu TiCl4/acetonitryl. Po dodaniu 300 mg stałego Nal miesza się przez 15 minut. W celu przerobu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml octanu etylu i przemywa 100 ml 2 M roztworu tiosiarczanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, zatęża i pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii. Otrzymuje się 550 mg (87% przez dwa etapy) związku 12a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 1:2). Rf = 0,3, substancja wyjściowa 10a/b Rf = 0,35. C41H57N3O14S (847,99). MS (M+H)⁺ = 848,5.

Synteza związku 13a/b jako mieszaniny diastereoizomerów

550 mg (0,65 mmola) związku 12a/b rozpuszcza się w 20 ml metanolu. Po dodaniu 0,3 ml metanolowego 1 M roztworu metanolanu sodu pozostawia się na godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie zobojętnia się metanolowym roztworem HCl i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3) i otrzymuje się 370 mg (89%) związku 13a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3), Rf = 0,4. C31H47N3O9S (637,80). MS (M+H)⁺ = 638,4.

Synteza związku 15a/b jako mieszaniny diastereoizomerów

719 mg (1,6 mmola) związku 8a/b rozpuszcza się w 30 mi chlorku metylenu i 2 ml trietyloaminy. Do roztworu tego wkrapla się 0,5 ml (3,7 mmola) związku 14 i pozostawia przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór sączy się przez żel krzemionkowy i przemywa 100 ml octanu etylu. Potem zatęża się i pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii. Otrzymuje się 950 mg (95%) związku 15a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (n-heptan/octan etylu 1:1). Rf = 0,4. C30H44BrN3O3S (606, 67). MS (M+H)⁺= 607,3.

Synteza związku 17a/b jako mieszaniny diastereoizomerów

897 mg (1,47 mmola) związku 15a/b rozpuszcza się w 20 ml DMF. Po dodaniu 1,3 g (7,1 mmola) związku 16 (Glucamin, Fluka) ogrzewa się przez 2 godziny w temperaturze 80°C, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml octanu etylu i przemywa trzykrotnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3) i otrzymuje 700 mg (67%) związku 17a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3). Rf = 0,4. C36H58N4O3S (706,95). MS (M+H)⁺ = 707,4.

Synteza związku 19

8,0 g (18,8 mmola) związku 9 (chlorek kwasu penta-O-acetylo-D-glukonowego, Org. Syth. tom 5, 887) dodaje się do zawiesiny 8,0 g (40 mmoli) związku 18 (Fluka) w 150 ml bezwodnego DMF. Zawiesinę tę miesza się silnie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 500 ml octanu etylu i 200 ml wody. Fazę wodną ekstrahuje się powtórnie przy użyciu 250 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się trzykrotnie roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża. Otrzymuje się 9,5 g (86%) związku 19 w postaci bezbarwnego oleju. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:10:3). Rf = 0,8. C27H43NO13 (589,64). MS (M+H)⁺ = 590,4.

Synteza związku 21a/b jako mieszaniny diastereoizomerów

200 mg (0,34 mmola) związku 19,70 mg (0,17 mmola) związku 20a/b [związek 20a/b wytwarza się analogicznie do związku 8a/b w ten sposób, że z 2-butylo-2-etylo-azyrydyną (R. Gauthier i inni, J. Organomet. Chem. 140 (1977) 245-255) i związkiem 1 przeprowadza się sekwencję reakcji schematu wzorów 1], 240 mg TOTU, 80 mg oksymu i 0,3 ml NEM poddaje się reakcji w 4 ml DMF analogicznie do przepisu dla związku 11a/b. Po szybkiej chromatografii (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:5:1) otrzymuje się 60 mg (46%, przez dwa etapy) związku 21a/b jako bezpostaciowej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol/stężony amoniak 30:5:1). Rf = 0,2. C40H64N4O9S (777,04). MS (M+H)⁺ = 777,8.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne 1,1-ditlenku 1,4-benzotiazepiny podstawione resztami cukrowymi o wzorze I w którym

R¹ oznacza grupę etylową lub butylową,

R² oznacza atom wodoru lub grupę OH,

R³ oznacza grupę -(C=O)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH) lub

-CH2-CH(OH) -CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH),

Z oznacza grupę -(C=O)-(C4-C10)-alkil-NH- lub wiązanie kowalencyjne, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i pochodne funkcjonalne fizjologicznie.
2. Związki określone w zastrzeżeniu 1 do zastosowania w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów.