SK12297A3 - Benzoxazoles, pyridine derivatives, process for producing same pharmaceutical composition containing them, their use and intermediate product - Google Patents

Abstract

A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein R<o> represents 2-benzoxazolyl or 2-pyridyl and R<1> represents CH2OCH3 or CF3; a process for the preparation of such compounds, a pharmaceutical composition containing such compounds and the use of such compounds and compositions in medicine.

Description

Vynález sa týka určitých nových látok, spôsobu výroby takýchto látok, farmaceutických zmesí obsahujúcich takéto látky a použitia týchto látok a zmesí v medicíne.The invention relates to certain novel substances, to a process for the preparation of such substances, to pharmaceutical compositions containing such substances and to the use of these substances and mixtures in medicine.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Medzinárodná patentová prihláška, číslo zverejneného spisu VO 94/01420 opisuje látky so vzorcom (A):International Patent Application Publication Number WO 94/01420 discloses compounds of formula (A):

Atx · - (CH₂) _n. -O-A² ’ - A³ ’-YAtx · - (CH ₂ ) _n . -OA ² '- A ³ ' - Y

2’ (A) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, a/alebo ich farmaceutický prijateľné solváty, kde:(A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein:

-J >-J>

A znamená substituovanú alebo nesubstítuovanú aromatickú heterocyklickú skupinu;A represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group;

o »about "

A^ znamená benzénový kruh s tromi voliteľnými substituentami ;A 1 represents a benzene ring with three optional substituents;

Q » 1 ’ 1 ’Q »1’ 1 ’

A znamená skupinu so vzorcom -(Cl·^)_m~CH(OR )-, kde R znamená substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, aryl aralkyl alebo alkylkarbonyl a m predstavuje celé číslo od a >A represents a group of the formula - (C1-6) _m -CH (OR) -, wherein R represents substituted or unsubstituted alkyl, aryl aralkyl or alkylcarbonyl and _m represents an integer from a>

do 5, alebo A znamená skupinu so vzorcomor A represents a group of the formula

- (CH2) _m > _-CH=C (OR^ )-, kde a m’ sú také, ako je definované vyššie;- (CH 2) _m > -CH = C (OR 4) -, wherein a m 'are as defined above;

R znamená 0R^J , kde R^J znamená vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl alebo R znamená aromatickú heterocyklickú skupinu 4 ’ S ’ 4 ’ S ’ alebo -NR R , kde R a R každý nezávisle znamená vodík, 4 ’ 5 ’ alkyl alebo alkylkarbonyl alebo R a R spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklický kruh, ža predpokladu, že R znamená aromatickú heterocyklickú skupinu iba vtedy, ak Y’ ako je definované nižšie znamená väzbu;R is ^J 0R, wherein R ^J is hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, or R is an aromatic heterocyclic group, 4 "S" 4 "S", or -NR R wherein R and R each independently is H, 4 "5" alkyl, or alkylcarbonyl or R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring, provided that R is an aromatic heterocyclic group only when Y 'as defined below is a bond;

X’ znamená NR’, kde R’ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aralkylovú skupinu, kde arylová skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;X 'represents NR', where R 'represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an aralkyl group, wherein the aryl group may be substituted or unsubstituted, or a substituted or unsubstituted aryl group;

Y’ znamená C=0 alebo C=S alebo väzbu, za predpokladu, že Y’ znamená väzbu len vtedy, ak R znamena vyššie spomínanú aromatickú heterocyklickú skupinu; a n’ znamená celé číslo v rozsahu od 2 do 6.Y ´ means C = 0 or C = S or a bond, provided that Y ´ means a bond only if R represents the aforementioned aromatic heterocyclic group; and n 'means an integer ranging from 2 to 6.

Bolo stanovené, že tieto látky majú inter alia dobrú aktivitu znižovania glukózy v krvi a sú preto potenciálne použiteľné na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie a sú zvlášť použiteľné na liečenie cukrovky II. typu.These substances have been determined to have, inter alia, good blood glucose lowering activity and are therefore potentially useful for the treatment and / or prophylaxis of hyperglycemia and are particularly useful for the treatment of diabetes II. type.

Teraz sa prekvapivo zistilo, že zvláštna skupina látok, ktoré spadajú do generického rozsahu látok so vzorcom (A) má zvlášť dobrú aktivitu znižovania obsahu glukózy v krvi spojenú s neprítomnosťou nepriaznivých hematologických účinkov a účinkov na srdce. Tieto látky sa preto považujú za látky, ktoré majú potenciál používať sa zvlášť na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie a zvlášť sa používať na liečenie diabetes II. typu.It has now surprisingly been found that a particular group of substances falling within the generic range of the compounds of formula (A) has a particularly good blood glucose lowering activity associated with the absence of adverse haematological and cardiac effects. These substances are therefore considered to have the potential to be used specifically for the treatment and / or prophylaxis of hyperglycaemia and in particular for the treatment of diabetes II. type.

Tieto látky sa tiež indikujú na potenciálne použitie na liečenie a/alebo profylaxiu iných chorôb, vrátane hyperlipidémie a vysokého tlaku. Tiež sú indikované na použitie pri liečení a/alebo profylaxii kardiovaskulárnych chorôb, zvlášť aterosklerózy. Okrem toho sa tieto látky považujú za užitočné na liečenie niektorých porúch výživy, zvlášť na reguláciu chuti do jedla a prijímania potravy u subjektov trpiacich poruchami spojenými s podvýživou, ako je napríklad mentálna anorexia a porúch spojených s prejedaním sa, ako je napríklad obezita a anorexia bulímia.These agents are also indicated for potential use in the treatment and / or prophylaxis of other diseases, including hyperlipidemia and hypertension. They are also indicated for use in the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, in particular atherosclerosis. In addition, these substances are considered to be useful for the treatment of certain nutritional disorders, particularly for regulating appetite and food intake in subjects suffering from malnutrition-related disorders such as anorexia nervosa and eating disorders such as obesity and bulimia anorexia .

Tieto látky sú tiež indikované na potenciálne použitie pri liečení a/alebo profylaxii obličkových chorôb, zvlášť obličkových chorôb spojených s vývojom diabetes II. typu, vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulárnej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy ä konečného štádia obličkovej nedostatočnosti. Profylaktické pôsobenie inzulínového senzibilizátora na nefro3 patiu je tiež znakom, že činidlo senzibilizujúce inzulín sa môže očakávať ako pôsobiace preventívne, reverzne, stabilizačné alebo retardačné na rozvoj mikroalbumínúrie na albumínúriu. Je to preto, lebo mikroalbumínúria sa považuje za prediktor budúcej nefropatie, zvlášť u pacientov s klinickým prejavom syndrómu pre-diabetickej inzulínovej rezistencie, alternatívne označovaného ako Syndróm X.These agents are also indicated for potential use in the treatment and / or prophylaxis of renal diseases, particularly renal diseases associated with the development of diabetes II. type, including diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerular sclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, and end-stage renal insufficiency. The prophylactic action of an insulin sensitizer on nephro3 patio is also a sign that the insulin sensitizing agent can be expected to act as a preventive, reverse, stabilizing or retarding agent to develop microalbuminuria to albuminuria. This is because microalbuminuria is considered to be a predictor of future nephropathy, especially in patients with clinical manifestation of pre-diabetic insulin resistance syndrome, alternatively referred to as Syndrome X.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Tento vynález poskytuje látku so vzorcom (I):The present invention provides a compound of formula (I):

alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, kde ΙΙθ znamená 2-benzoxazolyl alebo 2-pyridyl a R³ znamená CH2OCH3 alebo CF3.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein ΙΙθ is 2-benzoxazolyl or 2-pyridyl and R ³ is CH 2 OCH 3 or CF 3.

Výhodne znamená 2-benzoxazolyl.It is preferably 2-benzoxazolyl.

Vhodne R¹ znamená CH2OCH3.Suitably, R ¹ is CH 2 OCH 3.

Výhodne R^3- znamená CF^.Preferably R ³ is CF 3.

Ako je uvedené vyššie, látka so vzorcom (I) a jej farmaceutický prijateľné soli, môže existovať v jednej z viacerých tautomérnych foriem, z ktorých všetky sú zahrnuté v tomto vynáleze ako individuálne tautomérne formy alebo ako ich zmesi.As mentioned above, the compound of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in one of several tautomeric forms, all of which are included in the present invention as individual tautomeric forms or as mixtures thereof.

Vhodné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli karboxy skupín a kyslé adičné soli.Suitable pharmaceutically acceptable salts include salts of carboxy groups and acid addition salts.

Vhodné farmaceutický prijateľné soli karboxylových skupín zahrnujú soli kovov, ako sú napríklad hliník, soli alkalických kovov, ako napríklad lítium, sodík alebo draslík, soli kovov alkalických zemín, ako napríklad vápnik alebo horčík a amónne alebo substituované amónne soli, ako sú napríklad soli s nižšími alkylamínami, napríklad trietylamínom, hydroxyalkylamínom, ako je napríklad 2-hydroxyetylamín, bis-(2-hydroxyetyl)amínom alebo tri-(2-hydroxyetyl)amínom, cykloalkylamínami, ako napríklad bicyklohexylamín, alebo s prokaínom, dibenzylpiperidínom, N-benzyl--fenetylamínom, dehydroabietylamínom, nom, N-metylglukamínSuitable pharmaceutically acceptable salts of carboxyl groups include metal salts such as aluminum, alkali metal salts such as lithium, sodium or potassium, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium, and ammonium or substituted ammonium salts such as lower salt salts. alkylamines such as triethylamine, hydroxyalkylamine such as 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, cycloalkylamines such as bicyclohexylamine, or procaine, dibenzylpiperidine, N-benzyl-phenethylamine , dehydroabietylamine, nom, N-methylglucamine

N,N’-bisdehydrabietylamínom, glukamíalebo zásadami pyridínového typu, ako je napríklad pyridín, kolodín, chinín alebo chinolín.N, N'-bisdehydrabiethylamine, glucamine or pyridine type bases such as pyridine, collodine, quinine or quinoline.

Vhodné kyslé adičné soli zahrnujú farmaceutický prijateľné anorganické soli, ako sú napríklad sírany, dusičnany, fosforečnany, boritany, hydrochloridy a hydrobromidy, a kde je to možné, farmaceutický prijateľné kyslé organické adičné soli ako sú napríklad octany, vínany, maleínany, citrany, jantarany,. benzoany, askorbáty, metánsulfonany, a-ketoglutaráty a α-glycerofosforečnany.Suitable acid addition salts include pharmaceutically acceptable inorganic salts such as sulfates, nitrates, phosphates, borates, hydrochlorides, and hydrobromides and, where possible, pharmaceutically acceptable acidic organic addition salts such as acetates, tartrates, maleates, citrates, succinates, . benzoates, ascorbates, methanesulfonates, α-ketoglutarates and α-glycerophosphates.

Vhodné farmaceutický prijateľné solváty zahrnujú hydráty.Suitable pharmaceutically acceptable solvates include hydrates.

Soli a/alebo solváty látok so vzorcom (I) sa môžu pripraviť a izolovať podľa konvenčných postupov, napríklad sodné soli sa môžu pripraviť použitím metylátu sodného v metanole.Salts and / or solvates of the compounds of formula (I) may be prepared and isolated according to conventional procedures, for example sodium salts may be prepared using sodium methylate in methanol.

V ďalšom aspekte tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a/alebo jej farmaceutický prijateľného hydrátu, ktorý zahrnuje hydrolyzovanie látky so vzorcom (II):In another aspect, the invention also provides a process for preparing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable hydrate thereof, comprising hydrolyzing the compound of formula (II):

(II) kde R® a R^ sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I) a ΐΛ znamená hydrolyzovatelnú skupinu; a potom, ak sa to požaduje, prípravu farmaceutický prijateľnej soli látky so vzorcom (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.(II) wherein R 8 and R 8 are as defined in relation to formula (I) and ΐΛ represents a hydrolyzable group; and then, if desired, preparing a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.

Vhodná hydrolyzovateľná skupina ΐΛ je skupina so vzorcom (a) alebo jej epimér:A suitable hydrolyzable group ΐΛ is a group of formula (a) or an epimer thereof:

\\

Phph

OH (a)OH (a)

Vhodnou hydrolyzovatelnou skupinou ΐΛ je Evansová chirálna pomôcka, napríklad skupina so vzorcom (b) alebo jej epimér:A suitable hydrolyzable group ΐΛ is a Evans chiral aid, for example a group of formula (b) or an epimer thereof:

cC

CH₂Ph (b)CH ₂ Ph (b)

Vhodnou hydrolyzovatelnou skupinou je C^.galkoxylová skupina.A suitable hydrolyzable group is a C 1-6 alkoxy group.

Hydrolýza látky so vzorcom (II) sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sú vhodné pre hydrolyzovanie konkrétnej vybranej ΐΛ skupiny, napríklad ak ΐΛ je skupina so vzorcom (a) alebo C^galkoxy skupina, hydrolýza sa vhodne uskutočňuje v kyslom prostredí, napríklad použitím zriedenej kyseliny sírovej, bežne v zmesi voda/dioxán, napríklad zmes 1:1, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, všeobecne pri vyššej teplote, ako napríklad v rozsahu od 50 °C do 120 °C, napríklad 90 °C; alebo keď ΐΛ je skupina so vzorcom (b), hydrolýza sa obyčajne uskutočňuje použitím hydroperoxidu lítneho v vo vodnom rozpúšťadle, ako napríklad vodný tetrahydrofurán, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, všeobecne pri zníženej teplote, ako napríklad v rozsahu od -10 °C do 0 °C, napríklad 0 °C. Alebo ak L*· je skupina so vzorcom (b) hydrolýza sa môže uskutočniť v zásaditých podmienkach, použitím napríklad vodného hydroxidu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad vodný tetrahydrofurán, obyčajne pri laboratórnej teplote.Hydrolysis of the compound of formula (II) is carried out under conditions suitable for hydrolyzing a particular selected ΐΛ group, for example if ΐΛ is a group of formula (a) or a C 1-6 alkoxy group, the hydrolysis is conveniently carried out under acidic conditions, e.g. sulfur, typically in a water / dioxane mixture, for example a 1: 1 mixture, at a temperature that provides a suitable rate of formation of the desired product, generally at a higher temperature, such as in the range of 50 ° C to 120 ° C, e.g. or when ΐΛ is a group of formula (b), the hydrolysis is conveniently carried out using lithium hydroperoxide in an aqueous solvent such as aqueous tetrahydrofuran at a temperature that provides a suitable rate of formation of the desired product, generally at reduced temperature, such as in the range of - 10 ° C to 0 ° C, for example 0 ° C. Alternatively, when L * is a group of formula (b), the hydrolysis may be carried out under basic conditions, using, for example, aqueous sodium hydroxide, in a suitable solvent, such as aqueous tetrahydrofuran, usually at room temperature.

Látka so vzorcom (II) , kde je skupina vyššie defino6 vaná vzorcom (a) alebo (b) , môže byť pripravená z látky so vzorcom (III) :A compound of formula (II), wherein a group as defined above in formula (a) or (b), may be prepared from a compound of formula (III):

kde RQa R³ sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I) 9 a L znamená odchádzajúcu skupinu; (i) pre látky so vzorcom (II), kde L³ je skupina definovaná vyššie uvedeným vzorcom (a) , reakciou s (S)-fenylglycinol; alebo (ii) pre látky so vzorcom (II), kde L³ je skupina vyššie definovaná vzorcom (b) , reakciou s (S)-4-benzyloxazolidin-2-ónom, výhodne s jeho aktivovanou formou; a potom separáciou požadovaného izoméru zo vyrobenej zmesi diastereoizomérov.RQA wherein R ³ are as defined in relation to formula (I) and L 9 is a leaving group; (i) for compounds of formula (II) wherein L ³ is a group as defined in formula (a) above, by reaction with (S) -phenylglycinol; or (ii) for compounds of formula (II) wherein L ³ is a group as defined by formula (b) above, by reaction with (S) -4-benzyloxazolidin-2-one, preferably with its activated form; and then separating the desired isomer from the diastereoisomer mixture produced.

Vhodnou odchádzajúcou L skupinou je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru.A suitable leaving L group is a halogen atom, for example a chlorine atom.

Reakcia medzi látkami so vzorcom (III) a (S)-fenylglycinolom sa môže uskutočniť za bežných amidačných podmienok, napríklad v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, vhodne pri laboratórnej teplote a výhodne v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín.The reaction between the compounds of formula (III) and (S) -phenylglycinol can be carried out under conventional amidation conditions, for example in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature that provides a suitable rate of formation of the desired product, suitably at room temperature and preferably in the presence. bases such as triethylamine.

Vhodnou aktivovanou formou (S)-4-benzyloxazolidin2-ónu je forma soli, ako je napríklad forma soli alkalického kovu, výhodne lítna sol.A suitable activated form of (S) -4-benzyloxazolidin-2-one is a salt form such as an alkali metal salt form, preferably a lithium salt.

Aktivovaná forma (S)-4-benzyloxazolidin-2-ónu sa môže pripraviť hociktorou vhodnou konvenčnou metódou. Ak je aktivovanou formou lítna soľ, táto sa môže pripraviť opracovaním (5)-4-benzyloxazolidin-2-ónu so zdrojom lítnych iónov v prítomnosti zásady, vhodne poskytnutým n-butyllítiom, v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, obyčajne pri nízkej teplote, ako je napríklad v rozsahu od -78 °C do 0 °C.The activated form of (S) -4-benzyloxazolidin-2-one can be prepared by any suitable conventional method. If the activated form is a lithium salt, this can be prepared by treating (S) -4-benzyloxazolidin-2-one with a lithium ion source in the presence of a base suitably provided with n-butyllithium in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, usually at low temperature. , such as in the range of -78 ° C to 0 ° C.

Reakcia medzi látkou so vzorcom (III) a aktivovanou formou (S)-4-benzyloxazolidin-2-ónu sa môže uskutočniť v ap7 rotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, obyčajne ponechaním sa reakčnej zmesi pomaly zohriať z -78 °C na 0 °C.The reaction between the compound of formula (III) and the activated form (S) -4-benzyloxazolidin-2-one can be carried out in an α7 rotic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature that provides a suitable rate of formation of the desired product, usually by leaving the reaction slowly warm the mixture from -78 ° C to 0 ° C.

Výhodne sa pripraví aktivovaná forma (S)-4-benzyloxazolidin-2-ónu a potom sa nechá zreagovať ίη-situ s látkou so vzorcom (III).Preferably, the activated form (S) -4-benzyloxazolidin-2-one is prepared and then reacted in situ with the compound of formula (III).

Látka so vzorcom (III) sa môže pripraviť hydrolýzou esO téru karboxylovej kyseliny COOR látky so vzorcom (IV):The compound of formula (III) may be prepared by hydrolyzing the carboxylic acid ester of the COOR of the compound of formula (IV):

kde R®a R¹ sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I) 9 a R znamená alkylovú skupinu a potom premenu kyslej karbo_y 9 xylovej skupiny tak, že sa vytvorí skupina CO.L .R®a wherein R ¹ are as defined in relation to formula (I) and R 9 is alkyl, then converting the carboxylic acid 9 carboxylic Acid _yl moiety to form a group Co.Lt.

Vhodnou alkylovou skupinou je C-£_galkyl skupina, zvlášť metylová skupina.A suitable alkyl group is a C1-6 alkyl group, especially a methyl group.

Hydrolýza karboxylového esteru sa môže uskutočniť hociktorým konvenčným hydrolyzujúcim činidlom, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný.Hydrolysis of the carboxylic ester can be accomplished by any conventional hydrolyzing agent, such as an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide.

Hydrolýza látky so vzorcom (IV) sa môže uskutočniť v hociktorom vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad zmes metanol/voda, vhodne zmes 1:1, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, vhodne pri zvýšenej teplote a obyčajne pri teplote refluxu rozpúšťadla.Hydrolysis of the compound of formula (IV) may be carried out in any suitable solvent, such as methanol / water, suitably 1: 1, at a temperature that provides a suitable rate of formation of the desired product, suitably at elevated temperature and usually at reflux temperature. .

Konverzia kyslej karboxylovej skupiny na CO.L skupinu sa môže uskutočniť pomocou vhodného konvenčného postupu, v závislosti od konkrétnej povahy vybranej L skupiny, teda ak L je halogén, vhodný postup zahrnuje opracovanie karboxylovej kyseliny s oxalylhalogenidom, napríklad oxalyl9 chloridom, ak L je chlór.Conversion of an acidic carboxyl group to a CO.L group can be accomplished by a suitable conventional procedure, depending on the particular nature of the selected L group, i.e. when L is halogen, a suitable process involves treating the carboxylic acid with an oxalyl halide, for example oxalyl chloride when L is chlorine.

Reakčné podmienky pre konverziu karboxylovej skupiny kyseliny na skupinu CO.L^ budú diktované konkrétnou povahouThe reaction conditions for the conversion of the carboxylic acid group to the CO 2 group will be dictated by the particular nature

9 99 9

L a zdrojom vybranej L , napríklad ak L je halogén a zdroj οL and the source of the selected L, for example if L is halogen and the source ο

L^z je oxalylchlorid, potom reakcia sa môže uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo benzén pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, výhodne pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote, ako je napríklad teplota refluxu rozpúšťadla.L ² is oxalyl chloride, then the reaction can be carried out in an inert solvent such as dichloromethane or benzene at a temperature that provides a suitable rate of formation of the desired product, preferably at room temperature or at an elevated temperature such as the reflux temperature of the solvent.

Treba oceniť, že príprava a separácia látky so vzorcom (II), v ktorom L¹ je epimér vyššie uvedenej skupiny (a) alebo (b) a jej následná hydrolýza na poskytnutie látky so vzorcom (I) sa môže dosiahnuť použitím podobných postupov, ako sú opísané vyššie na prípravu, separáciu a hydrolýzu látky so vzorcom (II), v ktorom ΐΛ znamená vyššie uvedenú skupinu (a) alebo (b).It should be appreciated that the preparation and separation of a compound of formula (II) in which L ¹ is an epimer of group (a) or (b) above and its subsequent hydrolysis to give a compound of formula (I) can be achieved using procedures similar to are described above for the preparation, separation and hydrolysis of a compound of formula (II) wherein ΐΛ is the aforementioned group (a) or (b).

Látka so vzorcom (II), kde je skupina so vzorcom (a) sa môže tiež pripraviť dehydroxyláciou látky so vzorcom (V):A compound of formula (II) wherein the group of formula (a) can also be prepared by dehydroxylating a compound of formula (V):

kde R® a R^ sú ako je definované v spojitosti so vzorcom (I) a X je skupina s vyššie uvedeným so vzorcom (b).wherein R ® and R 6 are as defined in connection with formula (I) and X is a group of the above with formula (b).

Dehydroxylácia látky so vzorcom (V) sa vhodne uskutočňuje opracovaním s trialkylsilánom, napríklad trietylsilánom, výhodne v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej a vhodne použitím kyseliny trifluóroctovej ako rozpúšťadla, pri hocijakej teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, napríklad pri teplote v rozsahu od 0 °C do laboratórnej teploty.The dehydroxylation of the compound of formula (V) is suitably carried out by treatment with a trialkylsilane, for example triethylsilane, preferably in the presence of trifluoroacetic acid and suitably using trifluoroacetic acid as the solvent, at any temperature that provides a suitable rate of formation of the desired product. C to room temperature.

Treba oceniť, že látka so vzorcom (II), kde L¹ je skupina so vzorcom (b), sa môže získať dehydroxyláciou látky so vzorcom (V), v ktorom je epimerizované stereocentrum, ktoré nesie hydroxy skupinu.It should be appreciated that the compound of formula (II), wherein L ¹ is a group of formula (b), can be obtained by dehydroxylating the compound of formula (V) in which the stereocenter carrying the hydroxy group is epimerized.

Látka so vzorcom (V) sa môže pripraviť reakciou látky (VIA):A compound of formula (V) can be prepared by reacting a compound (VIA):

CH₃ CH ₃

R —NR —N

OABOUT

CHO (VIA) kde ΙΙθ je také, ako je definované vo vzťahu k látke so vzorcom (I), s látkou so vzorcom (VIB):CHO (VIA) where ΙΙθ is as defined in relation to the substance of formula (I), the substance of formula (VIB):

OABOUT

com (I); a potom separáciou požadovaného izoméru zo zmesi vzniknutých diastereoizomérov.com (I); and then separating the desired isomer from the mixture of diastereoisomers formed.

V vyššie uvedenej reakcii je vhodne látka so vzorcom (VIB) v aktivovanej forme, ktorá sa výhodne získa opracovaním látky so vzorcom (VIB) s alkylbór-trifluórmetánsulfonátom, napríklad dibutylbór-trifluórmetánsulfonátom.In the above reaction, suitably the compound of formula (VIB) is in activated form, which is preferably obtained by treating the compound of formula (VIB) with an alkyl boron trifluoromethanesulfonate, for example dibutyl boron trifluoromethanesulfonate.

Aktivovaná forma látky so vzorcom (VIB) sa môže pripraviť vhodnou konvenčnou metódou, ktorá je závislá od špecifickej povahy vybranej aktivovanej formy, napríklad látka so vzorcom (VIB) sa nechá zreagovať s dibutylbó-trifluórmetánsulf onátom a trietylamínom v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu od -78 °C do 0 °C.The activated form of the compound of formula (VIB) may be prepared by a suitable conventional method depending on the specific nature of the selected activated form, for example the compound of formula (VIB) is reacted with dibutylbifluoromethanesulfonate and triethylamine in an inert solvent such as dichloromethane , at a temperature in the range of -78 ° C to 0 ° C.

Reakcia medzi látkami vzorcov (VIA) a (VIB) sa môže uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, vhodne ponechaním reakčnej zmesi pomaly sa zohriať z teploty -78 “C na 0 C.The reaction between the compounds of formulas (VIA) and (VIB) can be carried out in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature that provides a suitable rate of formation of the desired product, conveniently allowing the reaction mixture to slowly warm from -78 ° C to 0 ° C. .

Výhodne sa pripraví aktivovaná forma látky so vzorcom (VIB) a potom reaguje in-situ s látkou so vzorcom (VIA).Preferably, the activated form of the compound of formula (VIB) is prepared and then reacted in-situ with the compound of formula (VIA).

Pre látky so vzorcom (I), kde rO znamená 2-benzoxazolyl, je vhodnou látkou so vzorcom (VIA) 4-[2-[N-(2-benzoxa10 zolyl)-N-metylamino]etoxy]benzaldehyd.For compounds of formula (I) wherein r0 is 2-benzoxazolyl, a suitable compound of formula (VIA) is 4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] benzaldehyde.

Vhodný prostriedok na separáciu akéhokoľvek požadovaného izoméru zo zmesi diastereoizomérov je chromatografia, ako je napríklad preparatívna vysokoúčinná kvapalinová chromatograf ia, alebo stĺpcová chromatografia na silikagéli.A suitable means for separating any desired isomer from a mixture of diastereoisomers is by chromatography, such as preparative high performance liquid chromatography, or by silica gel column chromatography.

Vhodnou metódou na prípravu látky so vzorcom (II), kde L¹ je C^galkoxy skupina je zásaditá alkoholýza látky so vzorcom (II), kde ΐΛ je skupina so vzorcom (b).A suitable method for preparing a compound of formula (II) wherein L ¹ is a C 1-6 alkoxy group is basic alcoholysis of a compound of formula (II) wherein ΐΛ is a group of formula (b).

Vhodnou zásadou je alkoxid alkalického kovu, napríklad keď L¹ je metoxyl, látka so vzorcom (II), kde L¹ je skupina (b), je opracovaná s metoxidom sodným v metanole.A suitable base is an alkali metal alkoxide, for example when L ¹ is methoxy, the compound of formula (II) wherein L ¹ is group (b) is treated with sodium methoxide in methanol.

Látka so vzorcom (I) sa tiež môže pripraviť rozdelením optických izomérov racemickej látky so vzorcom (VII):The compound of formula (I) may also be prepared by resolution of the optical isomers of the racemic compound of formula (VII):

kde ΙΙθ a sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I); a potom, ak je to požadované, pripraviť farmaceutický prijateľnú soľ látky so vzorcom (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát.wherein ΙΙθ and are as defined in relation to formula (I); and then, if desired, preparing a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.

Rozdelenie optických izomérov látky so vzorcom (VII) sa môže uskutočniť použitím známych postupov na rozdelenie optických izomérov, napríklad reakciou látky so vzorcom (VII) s rozlišovacím činidlom, ako je napríklad opticky aktívna zásada alebo kyselina, poskytnutím zmesi diastereoizomérnych solí, ktoré môžu byť potom oddelené frakčnou kryštalizáciou a látka so vzorcom (I) sa potom môže regenerovať zo separovanej diastereoizomérnej soli bežnými prostriedkami, ako je napríklad hydrolýza.Resolution of the optical isomers of the compound of formula (VII) may be accomplished using known methods for resolution of the optical isomers, for example by reacting the compound of formula (VII) with a resolution agent such as an optically active base or acid to provide a mixture of diastereoisomeric salts. separated by fractional crystallization and the compound of formula (I) can then be recovered from the separated diastereomeric salt by conventional means, such as hydrolysis.

Treba oceniť, že látky so vzorcom (VII) zahrnujú látky so vzorcom (I) zmiešané s ďalšími optickými izomérmi. Látka so vzorcom (VII) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo farmaceutický prijateľný solvát,·tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu. Separované izoméry látok so vzorcom (VII), okrem látok so vzorcom (I), alebo ich farmaceutický prijateľné soli a/alebo ich farmaceutický prijateľné solváty, zahrnuje tento vynález.It should be appreciated that the compounds of formula (VII) include those of formula (I) mixed with other optical isomers. The compound of formula (VII), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, forms a further aspect of the invention. The separated isomers of the compounds of formula (VII), in addition to the compounds of formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts and / or their pharmaceutically acceptable solvates, include the present invention.

Vhodné kyseliny alebo zásady na rozdelenie optických izomérov látok so vzorcom (VII) sú tie, ktoré sú opísané v Enantiomers, Racemates and Resolution, J. Jaques a spol., 1981, Viley Interscience, konkrétne na stranách 255 a 256. Vhodné metódy na uskutočnenie rozdelenia optických izomérov sú tiež opísané Jaquesom a spol..Suitable acids or bases for resolving the optical isomers of the compounds of formula (VII) are those described in Enantiomers, Racemates and Resolution, J. Jaques et al., 1981, Viley Interscience, in particular pages 255 and 256. Suitable methods for carrying out distributions of optical isomers are also described by Jaques et al.

Látky so vzorcom (II) a (III) tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu.The compounds of formula (II) and (III) form a further aspect of the invention.

Látky so vzorcom (IV) a (VIA), napríklad 4-[2-[N-(2benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]benzaldehyd, sú známe látky, alebo môžu byť pripravené analogickými metódami k metódam používaným na prípravu známych látok, napríklad metódy opísané v medzinárodnej patentovej prihláške, číslo zverejneného spisu V094/01420.Compounds of formula (IV) and (VIA), for example 4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] benzaldehyde, are known or may be prepared by analogous methods to those used to prepare known substances, for example, the methods described in International Patent Application, Publication Number WO94 / 01420.

Látky so vzorcom (VIB) sú známe látky, alebo môžu byť pripravené analogickými metódami k metódam používaným na prípravu známych látok, napríklad metódy opísané v Organic Syntesis Vol. 68, str. 83, 1990 Ed. J.D. Vhite, alebo metódami analogickými k týmto metódam, v kombinácii s konvenčnou metodológiou na prípravu kyslých chloridov.Compounds of formula (VIB) are known compounds or may be prepared by analogous methods to those used to prepare known compounds, for example, the methods described in Organic Syntesis Vol. 68, p. 83, 1990 Ed. J.D. Vhite, or by methods analogous to these methods, in combination with conventional methodology for preparing acid chlorides.

Treba oceniť, že vo vyššie zmienených reakciách, každá reakčná skupina v základnej molekule môže byť chránená, podľa konvenčnej chemickej praxe. Vhodné ochranné skupiny vo vyššie zmienených reakciách sú tie, ktoré sa bežne používajú v tejto oblasti. Metódami tvorby a odstránenia takýchto ochranných skupín sú tie konvenčné metódy, ktoré sú vhodné pre molekulu, ktorá má byť chránená.It will be appreciated that in the above reactions, each reaction group in the parent molecule can be protected, according to conventional chemical practice. Suitable protecting groups in the above reactions are those commonly used in the art. Methods of formation and removal of such protecting groups are those conventional methods that are suitable for the molecule to be protected.

Treba oceniť, že vyššie uvedená príprava látok so vzorcom (I), alebo ich farmaceutický prijateľných solí a/alebo ich farmaceutický prijateľných solvátov, je stereoselektívny postup, a že látka so vzorcom (I) je jednotlivý stereoizomér. Tento vynález tiež zahrnuje látku so vzorcom (I), keď je prítomná v zmesi s menej ako 50 % hmotnostných jej race12 mického izoméru, to je vtedy, ak je viac ako na 50 % opticky čistá, vhodne 80 až 100 % a výhodne 90 až 100 % čistá, ako napríklad 90 až 95 %, najvýhodnejšie 95 až 100 %, ako napríklad 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % alebo 99,9 % opticky čistá.It should be appreciated that the above preparation of the compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, and / or their pharmaceutically acceptable solvates, is a stereoselective process, and that the compound of formula (I) is a single stereoisomer. The invention also encompasses a compound of formula (I) when present in a mixture with less than 50% by weight of its racemic isomer, i.e., if it is more than 50% optically pure, suitably 80 to 100% and preferably 90 to 100%. 100% pure, such as 90 to 95%, most preferably 95 to 100%, such as 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 99.9% optically pure.

V jednom výhodnom aspekte sa poskytuje látka so.vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo farmaceutický prijateľný solvát v opticky čistej forme.In one preferred aspect, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof is provided in optically pure form.

Absolútna stereochémia látok sa môže stanoviť použitím bežných metód, ako je napríklad róntgenová kryštalografia.The absolute stereochemistry of the compounds can be determined using conventional methods, such as X-ray crystallography.

Ako je spomenuté vyššie, látky podľa tohto vynálezu sa označujú ako látky s užitočnými terapeutickými vlastnosťami: Tento vynález podľa toho poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, na použitie ako aktívnu terapeutickú látku.As mentioned above, the compounds of the invention are referred to as having useful therapeutic properties: The invention accordingly provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use as an active therapeutic agent.

Tento vynález teda poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú sol a/alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie.Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use in the treatment and / or prophylaxis of hyperglycemia.

V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidémie.In another aspect, the invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use in the treatment and / or prophylaxis of hyperlipidemia.

Ako je uvedené vyššie v tomto dokuente, tento vynález poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú sol a/alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, na použitie na liečenie hypertenzie, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy a/alebo liečenie a/alebo profylaxiu obličkových ochorení.As stated hereinabove, the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use in the treatment of hypertension, cardiovascular disease, certain nutritional disorders and / or treatment and / or prophylaxis of kidney disease.

Okrem toho, tento vynález tiež poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, na použitie na prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie postupu mikroalbuminúrie na albuminúriu.In addition, the invention also provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use in preventing, reversing, stabilizing or retarding the progress of microalbuminuria to albuminuria.

Kardiovaskulárne ochorenie zahŕňa najmä aterosklerózu.Cardiovascular disease includes in particular atherosclerosis.

Niektoré ochorenia výživy zahŕňajú najmä reguláciu chu13 ti k jedlu a príjem potravy u subjektov trpiacich ochoreniami spojenými s podvýživou, ako je napríklad mentálna anorexia, a ochorenia spojené s prejedaním sa, ako je napríklad obezita a bulímia.Certain nutritional disorders include, in particular, the regulation of appetite and food intake in subjects suffering from malnutrition-related diseases such as anorexia nervosa and over-eating disorders such as obesity and bulimia.

Obličkové ochorenia zahrnujú ochorenia spojené s rozvojom diabetes II. typu, zahŕňajúcu nefropatickú cukrovku, glomerulonefritídu, glomerulárnu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a konečný stav obličkovej nedostatočnosti.Kidney diseases include those associated with the development of diabetes II. type, including nephropatic diabetes, glomerulonephritis, glomerular sclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, and end-stage renal insufficiency.

Látka so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát sa môže podávať samotný, alebo výhodne ako farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje tiež farmaceutický prijateľný nosič.The compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, may be administered alone, or preferably as a pharmaceutical composition, which also comprises a pharmaceutically acceptable carrier.

Podlá toho tento vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci látku všeobecného so vzorcom (I) , alebo jej farmaceutický prijatelná soľ alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, a jej farmaceutický prijateľný nosič.Accordingly, the invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier thereof.

Pojem farmaceutický prijateľný, ako sa poúžíva v tomto dokumente, zahrnuje látky, zmesi a prísady pre použitie u ľudí aj u zvierat: napríklad pojem farmaceutický prijateľná soľ zahrnuje veterinárne prijatelnú soľ.The term pharmaceutically acceptable as used herein includes substances, mixtures and additives for use in both humans and animals: for example, the term pharmaceutically acceptable salt includes a veterinarily acceptable salt.

Prostriedok môže, ak sa to požaduje, byť vo forme balíčka v spojení s písanými alebo tlačenými pokynmi na použitie .The composition may, if desired, be in the form of a package in conjunction with written or printed instructions for use.

Obyčajne farmaceutiké prostriedky podľa tohto vynálezu budú upravené na orálne podávanie, hoci sú tiež uvažované prostriedky na podávanie inými spôsobmi, ako napríklad injekčné a perkutánnou absorpciou.Usually, the pharmaceutical compositions of the invention will be adapted for oral administration, although compositions for administration by other routes, such as by injection and percutaneous absorption, are also contemplated.

Zvlášť vhodné prostriedky na orálne podávanie sú jednotkové dávkové formy, ako sú napríklad tablety a kapsuly. Môžu sa tiež použiť ďalšie tuhé jednotkové dávkové formy, ako sú napríklad prášky podávané v sáčkoch.Particularly suitable compositions for oral administration are unit dosage forms such as tablets and capsules. Other solid unit dosage forms, such as, for example, powders administered in sachets, may also be used.

V zhode s bežnou farmaceutickou praxou, môže nosič obsahovať riedidlo, plnivo, dezintegračné činidlo, zvlhčovacie činidlo, mazadlo, farbivo, ochucovadlo alebo bežné pomocné látky.In accordance with conventional pharmaceutical practice, the carrier may contain a diluent, a filler, a disintegrant, a wetting agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring, or conventional excipients.

Typický nosič zahrnuje, napríklad mikrokryštalickú celulózu, škrob, škrob-glykolát sodný, polyvinylpyrolidón, polyvinylpolypyrolidón, stearát horečnatý alebo laurylsíran sodný.Typical carriers include, for example, microcrystalline cellulose, starch, sodium starch glycolate, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpolypyrrolidone, magnesium stearate or sodium lauryl sulfate.

Najvhodnejšie sa zmes bude upravovať ako jednotková dávková forma. Takáto jednotka bude normálne obsahovať aktívnu zložku v rozsahu od 0,1 do 1000 mg, obvyklejšie od 0,1 do 500 mg a konkrétnejšie 0,1 až 250 mg.Preferably, the composition will be formulated as a unit dosage form. Such a unit will normally contain the active ingredient in the range of 0.1 to 1000 mg, more usually 0.1 to 500 mg, and more particularly 0.1 to 250 mg.

Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo profylaxie hyperglykémie u ľudí a nie-ľudských cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného, netoxického, množstva látky so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, ľuďom alebo nie-ľudským cicavcom s hyperglykémiou, ktorí to potrebujú.The invention further provides a method of treating and / or prophylaxis of hyperglycemia in humans and non-human mammals which comprises administering to a human, or not, an effective, non-toxic amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. -human hyperglycemic mammals in need thereof.

Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy, liečenia a/alebo profylaxie obličkových chorôb a/alebo prevencie, zvratu, stabilizácie alebo spomalenia vývoja mikroalbuminúrie na albuminúriu u ľudí alebo nie-ľudských cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného, netoxického, množstva látky so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, ľuďom alebo nie-ľudským cicavcom, ktorí to potrebujú.The invention further provides a method of treating hyperlipidemia, hypertension, cardiovascular disease, certain nutritional disorders, treatment and / or prophylaxis of kidney disease and / or preventing, reversing, stabilizing or retarding the development of microalbuminuria for albuminuria in humans or non-human mammals, an effective, non-toxic amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, to a human or non-human mammal in need thereof.

Vhodne sa aktívna zložka môže podávať ako vyššie definovaná farmaceutická zmes a táto tvorí zvláštny aspekt tohto vynálezu.Suitably, the active ingredient may be administered as a pharmaceutical composition as defined above, and this constitutes a particular aspect of the invention.

Na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykemických ľudí a/alebo liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidemických ľudí sa môže látka so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát vziať v dávke, ako je dávka opísaná vyššie, jeden až šesť krát za deň takým spôsobom, že celková denná dávka pre 70 kg dospelého bude všeobecne v rozsahu od 0,1 do 6000 mg a obvyklejšie asi 1 až 1500 mg.For the treatment and / or prophylaxis of hyperglycemic humans and / or the treatment and / or prophylaxis of hyperlipidemic humans, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof may be taken at a dose as described above, one up to six times a day in such a way that the total daily dose for a 70 kg adult will generally be in the range of 0.1 to 6000 mg and more usually about 1 to 1500 mg.

Na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykemických nie15 ľudských cicavcov, zvlášť psov, sa aktívna zložka môže podávať ústami, obyčajne jeden alebo dvakrát za deň a v množstve v rozsahu od asi 0,025 mg/kg do 25 mg/kg, napríklad 0,1 mg/kg až 20 mg/kg. Podobné dávkovacie režimy sú vhodné na liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidémie u nie-ludských cicavcov.For the treatment and / or prophylaxis of hyperglycemic non-human mammals, particularly dogs, the active ingredient may be administered by mouth, usually once or twice a day, and in an amount ranging from about 0.025 mg / kg to 25 mg / kg, for example 0.1 mg / kg. up to 20 mg / kg. Similar dosing regimens are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hyperlipidemia in non-human mammals.

Dávkovacie režimy na liečenie vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb a niektorých porúch výživy, na liečenie a/alebo profylaxiu choroby obličiek a/alebo prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie vývoja mikroalbumínúrie na albumínúriu, budú všeobecne také, ako je uvedené vyššie vo vzťahu ku hyperglykémii.Dosage regimens for the treatment of high pressure, cardiovascular diseases and certain nutritional disorders, for the treatment and / or prophylaxis of kidney disease and / or prevention, reversal, stabilization or retardation of the development of microalbuminuria to albuminuria will generally be as discussed above in relation to hyperglycemia.

V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje použitie látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie.In another aspect, the invention provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of hyperglycemia.

Tento vynález tiež poskytuje použitie látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb a niektorých porúch výživy, a/alebo na profylaxiu choroby obličiek a/alebo prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie vývoja mikroalbumínúrie na albumínúriu.The invention also provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of hyperlipidemia, hypertension, cardiovascular disease and certain nutritional disorders, and / or for prophylaxis kidney disease and / or prevention, reversal, stabilization or retardation of the development of microalbuminuria to albuminuria.

Pre látku so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijatelnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát neboli zistené vo vyššie uvedených dávkových rozsahoch žiadne toxikologické účinky.For the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, no toxicological effects were found in the above dosage ranges.

Nasledujúce Postupy a Príklady ilustrujú vynález, ale žiadnym spôsobom ho neobmedzujú.The following Procedures and Examples illustrate the invention but do not limit it in any way.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]- 2-(2-metoxyetoxy)propánová(S) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoic acid

Roztok [2S,N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-mety1amino]-etoxy]-fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamidu (1,846 g) v zmesi 1 mol/1 kyseline sírovej (45 ml) a zmesi dioxán/voda (1:1, 150 ml) sa zohrieval pri 90 °C počas 56 hodín a potom sa pH zmesi upravilo na pH 3 pridaním vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje s etylacetátom a organické extrakty sa premyli vodou, soľankou, sušili (MgSO^) a odparili, čím poskytli olej. Čistenie chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu 1 až 5 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta poskytne penu s 88 % enantiomérnym obohatením (podľa HPLC). Produkt sa reagoval s (S)-α-metylbenzylamínom v acetóne a výsledná soľ sa viacnásobne rekryštalizovala zo zmesi etylacetátu-hexánu predtým ako sa rozpustila vo vode, okyslila sa so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa etylacetátom, ktorý bol vysušený s MgSO^. Odparenie etyacetátového roztoku poskytne enantiomérne obohatenú látku z názvu tohto príklac du; [ ct ] j-j -28° (c = 0,625, CHCl^; enantiomérne obohatenie 94 % (HPLC); [nájdené M⁺ 414,1791. ^22^26^2^6 požadované M⁺ 414,1791]; ^H NMR spektrum je identické so spektrom opísaným v Príklade 5.A solution of [2S, N (1S)] - 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] -ethoxy] -phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) -N- (2 -hydroxy-1-phenylethyl) propanamide (1.846 g) in 1 mol / L sulfuric acid (45 mL) and dioxane / water (1: 1, 150 mL) was heated at 90 ° C for 56 hours and then the pH was of the mixture was adjusted to pH 3 by addition of aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic extracts were washed with water, brine, dried (MgSO 4) and evaporated to give an oil. Purification by chromatography on silica gel using a gradient of 1 to 5% methanol in dichloromethane as eluent gave a foam with 88% enantiomeric enrichment (by HPLC). The product was treated with (S) -? - methylbenzylamine in acetone and the resulting salt was recrystallized several times from ethyl acetate-hexane before it was dissolved in water, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, which was dried with MgSO 4. Evaporation of the ethyl acetate solution gives the enantiomerically enriched title compound; [.alpha.] D -28 DEG (c = 0.625, CHCl3; enantiomeric enrichment 94% (HPLC); [Found M ⁺ 414.1791. ^ 22 ^ 26 ^ 2 ^ 6 required M ⁺ 414.1791]; @ 1 H NMR. the spectrum is identical to that described in Example 5.

Príklad 2Example 2

Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy ]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová - príprava hydrolyzovaním amidu(S) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid - preparation by amide hydrolysis

och₂cf₃ och ₂ cf ₃

CO₂H [2S,N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamid (z Postupu 3) sa hydrolyzoval obdobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 1. Čistenie chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta poskytlo látku z názvu tohto príkladu, t.t. 116 až 117 ’C, po rozotretí so zmesou dietylo e éter-hexán; [a]p -24,6° (c = 0,24, CHCl^; enantiomérne obohatenie 95 % (HPLC); [nájdené C, 57,9; H, 4,7; N, 6,8%; M⁺ 438,1403. C₂₁H₂₁F₃N₂O₅ požaduje C, 57,5; H, 4,8; N,CO ₂ H [2S, N (1S)] - 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) The N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) propanamide (from Procedure 3) was hydrolyzed in a manner similar to that described in Example 1. Purification by silica gel chromatography using a gradient of 0 to 5% methanol in dichloromethane as eluent gave the title compound. of this example, mp 116-117 ° C, triturated with diethyl ether-hexane; [α] D -24.6 ° (c = 0.24, CHCl 3; enantiomeric enrichment 95% (HPLC); [found C, 57.9; H, 4.7; N, 6.8%; M ⁺ C ₂₁ H ₂₁ F ₃ N ₂ O ₅ requires C, 57.5; H, 4.8;

6,4 %; M⁺ 438,1403]; δ_Η (DMSO-dg) 2,96 (2H, m), 3,22 (3H,6.4%; M ⁺ 438.1403]; δ _Η (DMSO-d 6) 2.96 (2H, m), 3.22 (3H,

s), 3,88 (2H, m), 3,95-4,18 (2H, m), 4,27 (3H, m), 6,8-7,37 (8H, m) a 12,9 (1H, široký s, vymenený s D₂0).s), 3.88 (2H, m), 3.95-4.18 (2H, m), 4.27 (3H, m), 6.8-7.37 (8H, m), and 12.9 (1 H, br s, exchanges with D ₂ 0).

Príklad 3Example 3

Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy ]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová, príprava priamym hydrolyzovaním imidu(S) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid, prepared by direct hydrolysis of imide

H OCHjCFjH OCHjCFj

Vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 mol/1 65 ml, 0,163 mol, 2,3 ekv.) sa za miešania pridal k roztoku [3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2(2,2,2-trifluóretoxy)propanoyl-4-benzyloxazolidin-2-ónu (z Postupu 10) (42,5 g, 0,071 mol) v THF (500 ml) a vody (125 ml). Zmes sa premiešavala počas 20 minút, reakčná zmes sa zriedila vodou (1 1) a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 700 ml). Tieto dichlórmetánové roztoky sa odparili a chromatografické čistenie zvyšku na silikagéli s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta poskytlo (S)-4-benzyloxazolidin-2-ón. Pôvodný vodný roztok sa okyslil na pH 3,5 so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a re-extrahoval sa dichlórmetánom (3 x 700 ml). Dichlórmetánový roztok z kyslej extrakcie sa sušil (MgS0₄) a odparenie poskytlo tuhú látku. Rekryštalizácia tejto tuhej látky zo zmesi dichlórmetán-dietyéter poskytla látku z názvu tohto príkladu, t.t. 119,5 až 120,5 °C. [α]ρ25 _3i° (_c = 2,50, CHC1₃; enantiomérne obohatenie 99,6 % (HPLC); [nájdené C, 57,7; H, 4,7; N, 6,25 %; M⁺(EI) 438,1412. ^2^2^5^05 požaduje C, 57,5; H, 4,8; N, 6,4 %;M⁺ 438,1403]; δΗ (CDC13) 3,05 (1H, dd), 3,13 1H, dd), 3,31 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,89 (2H, m), 4,04-4,14 (3H, m), 4,21 (1H, dd), 6,78 (2H, d), 7,03-7,40 (6H, m) a 11,20 (1H, široký s, vymenený s D2O); δρ (DMSO-dg) = -72,7 (3F, t, ³Jhf 9,3 Hz, CF₃).Aqueous sodium hydroxide solution (2.5 M 65 mL, 0.163 mol, 2.3 eq) was added to a solution of [3 (2S), 4S] -3- [3- [4- [2- [2]] with stirring. N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2 (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoyl-4-benzyloxazolidin-2-one (from Procedure 10) (42.5 g, 0.071 mol) in THF (500 mL) and water (125 mL). The mixture was stirred for 20 minutes, the reaction mixture was diluted with water (1 L) and extracted with dichloromethane (3 x 700 mL). These dichloromethane solutions were evaporated and chromatographic purification of the residue on silica gel using 5% methanol in dichloromethane as eluent afforded (S) -4-benzyloxazolidin-2-one. The original aqueous solution was acidified to pH 3.5 with dilute hydrochloric acid and re-extracted with dichloromethane (3 x 700 mL). The dichloromethane solution from the acid extraction was dried (MgS0 ₄₎ and evaporation gave a solid. Recrystallization of this solid from dichloromethane-diethyl ether gave the title compound, mp 119.5-120.5 ° C. [α] D 25 -3 ° ( _c = 2.50, CHCl ₃ ; enantiomeric enrichment 99.6% (HPLC); [found C, 57.7; H, 4.7; N, 6.25%; M ⁺ ( EI) 438.1412. ^ 2 ^ 2 ^ 5 ^ 05 requires C, 57.5; H, 4.8; N, 6.4%; M ⁺ 438.1403]; δΗ (CDCl 3) 3.05 (1H (dd), 3.13 (1H, dd), 3.31 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.89 (2H, m), 4.04-4.14 (3H, m) 4.21 (1H, dd), 6.78 (2H, d), 7.03-7.40 (6H, m) and 11.20 (1H, broad s, exchanged with D2O); δρ (DMSO-d 6) = -72.7 (3F, t, ³ J HF 9.3 Hz, CF ₃ ).

Príklad 4Example 4

Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová, príprava hydrolyzovaním metylesteru(S) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid, prepared by hydrolyzing the methyl ester

H OCHjCFjH OCHjCFj

Zmes (S)-metyl-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoátu (1,256 g,A mixture of (S) -methyl 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoate (1.256 g,

OABOUT

2,8 x 10 mol), vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2,0 mol/1, 50 ml) a dioxánu (50 ml) sa zohrievala pod refluxom počas 7 hodín, ochladila sa a skoncentrovala za vákua. Zvyšok sa suspendoval v soľanke (200 ml) a extrahoval s etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené etylacetátové roztoky sa sušili (MgSO^) a odparením poskytli voskovitú tuhú látku. Táto tuhá látka sa rozotrela s hexánom, prefiltrovala sa a sušením za vákua pro teplote 65 °C poskytla požadovaný produkt, t.t. 113 až 115 ’C. [a]_D ²⁵ -32° (c = 1,02, CHC1₃; enantiomérne obohatenie 99,4 % (HPLC); [nájdené C, 57,25; H, 4,8; N, 6,3 %. C2jlH2^F₃N2O₃ požadované C, 57,5; H, 4,8; N, 6,42.8 x 10 mol), aqueous hydrochloric acid (2.0 mol / L, 50 ml) and dioxane (50 ml) were heated under reflux for 7 hours, cooled and concentrated in vacuo. The residue was suspended in brine (200 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 300 mL). The combined ethyl acetate solutions were dried (MgSO 4) and evaporated to give a waxy solid. This solid was triturated with hexane, filtered and dried in vacuo at 65 ° C to give the desired product, mp 113-115 ° C. [α] _D ²⁵ -32 ° (c = 1.02, CHCl ₃ ; enantiomeric enrichment 99.4% (HPLC); [found C, 57.25; H, 4.8; N, 6.3%. ^ F ₃ N 2 O ₃ requires C, 57.5; H, 4.8; N, 6.4

%] . NMR spektrum tejto látky je identické so spektrom produktu v Príklade 3.%]. The NMR spectrum of this material is identical to that of the product of Example 3.

Príklad 5Example 5

Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propánová(S) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoic acid

H OCHjCHjOMe (S)-metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy] fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propanoát sa hydrolyzoval obdobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 4. Surová reakčná zmes sa chromatografovala na silikagéli s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta, čo poskytlo látku z názvu tohto príkladu, živicu. [α]β^5 -27° (c = 0,73, CHCI3; enantiomérne obohatenie 99,8 % (HPLC); [nájdené M⁺(EI) 414,1779. C22H26N206 požadované M⁺ 414,1791]; δΗ (CDC1₃)H (CH) CH3OMe (S) -methyl 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoate was hydrolyzed in a manner similar to that described in Example 4. The crude reaction mixture was chromatographed on silica gel using 5% methanol in dichloromethane as eluent to give the title compound, resin. [α] D 25 -27 ° (c = 0.73, CHCl 3; enantiomeric enrichment 99.8% (HPLC); [found M ⁺ (EI) 414.1779. C 22 H 26 N ² O 6 required M ⁺ 414.1791]; δΗ ( CDC1 ₃ )

2,90 (1H, dd), 3,15 1H, dd), 3,33 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,40 - 3,70 (4H, m), 3,93 (2H, t), 4,05 (1H, dd), 4,21 (2H, t, 6,81 (2H, d) a 6,95 - 7,40 (6H, m).2.90 (1H, dd), 3.15 1H, dd), 3.33 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.40-3.70 (4H, m), 3, 93 (2H, t), 4.05 (1H, dd), 4.21 (2H, t, 6.81 (2H, d) and 6.95-7.40 (6H, m).

Postup 1Procedure 1

Kyselina (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propánová(±) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoic acid

Zmes metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metyl-amino]etoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propanoátu (1,08 g, medzinárodná patentová prihláška, číslo zverejneného spisu VO 9401420) a hydroxid sodný (253 mg) v zmesi metanol:voda (1:1, 10 ml) sa zohrievali pod refluxom počas 2 hodín. Po odparení výslednej zmesi za vákua sa zvyšok rozpustil vo vode, okyslil sa na pH 5 s 2 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahoval etylacetátom. Premytie etylacetátových extraktov s vodou a sušenie (MgSO^) a odparenie poskytli látku z názvu tohto postupu ako olej, ktorý kryštalizoval pri rozotrení so zmesou dietyléter/hexán. [Nájdené C, 63,8; H, 6,5; N, 7,0 %; M⁺ 414,1791. ^22^26^2^6 P°žaduje C, 63,8; H, 6,3; N, 6,8 %; M⁺ 414,1791]; δ_Η (CDC1₃) 2,91 (1H, dd),A mixture of methyl 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoate (1.08 g, international patent application, publication number No. 9401420) and sodium hydroxide (253 mg) in methanol: water (1: 1, 10 mL) were heated under reflux for 2 hours. After evaporation of the resulting mixture in vacuo, the residue was dissolved in water, acidified to pH 5 with 2 mol / L hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. Washing the ethyl acetate extracts with water and drying (MgSO 4) and evaporation gave the title compound as an oil which crystallized upon trituration with diethyl ether / hexane. [Found C, 63.8; H, 6.5; N, 7.0%; M ⁺ 414.1791. ^ 22 ^ 26 ^ 2 ^ 6 P ° requires C, 63.8; H, 6.3; N, 6.8%; M ⁺ 414.1791]; δ _Η (CDCl ₃ ) 2.91 (1H, dd),

3,15 1H, dd), 3,34 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,41 - 3,69 (4H, m), 3,93 (2H, t), 4,05 (1H, dd), 4,21 (2H, t), 6,80 (2H, d) a 6,83 - 7,38 (6H, m).3.15 1H, dd), 3.34 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.41-3.69 (4H, m), 3.93 (2H, t), 4, Δ (1H, dd), 4.21 (2H, t), 6.80 (2H, d), and 6.83-7.38 (6H, m).

Postup 2 (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]2-(2-metoxyetoxy)propanoylchloridProcedure 2 (±) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] 2- (2-methoxyethoxy) propanoyl chloride

Oxalylchlorid (92 mg) sa pridal ku kyseline (±)-3-[4[2- [N- (2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propánovej (100 mg) v dichlórmetáne (2 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a odparením do sucha poskytla látku z názvu tohto postupu ako živicu, ktorá sa použila ďalej bez bez čistenia.Oxalyl chloride (92 mg) was added to (±) -3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoic acid (100 mg) in dichloromethane (2 mL). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and evaporated to dryness to afford the title compound as a resin, which was used without further purification.

Postup 3 [2S,N(1S)]-3-[4-[2-[N- (2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl] -2-(2-metoxyetoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamidProcedure 3 [2S, N (1S)] - 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) -N- (2- hydroxy-l-phenylethyl) propanamide

(±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]étoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propanoylchlorid sa rozpustil v dichlórmetáne (2 ml) a pridala sa zmes (S)-2-fenylglycinolu (33 mg) a suchého trietylamínu (37 mg) v dichlórmetáne (1 ml). Po 5 minútovom miešaní sa pridala voda a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyli s vodou, soľankou, sušili (MgSO^) a odparili. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím gradientu 10 až 50 % acetónu v hexáne ako eluenta a poskytol najprv [2R,N(1S)]-3-[4-[2[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]-etoxy]-fenyl]-2-(2-metoxyetoxy) -N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamid a nasledoval požadovaný [2S,N(1S)]-propánamid z názvu tohto postupu ako pena. -33° (c = 1,1, CHCI3; 92,6 % diastereoizomérne obohatenie (HPLC); [nájdené M⁺ 533,2526. požaduje(±) -3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoyl chloride was dissolved in dichloromethane (2 mL) and a mixture was added (S) -2-phenylglycinol (33 mg) and dry triethylamine (37 mg) in dichloromethane (1 mL). After stirring for 5 minutes, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic extracts were washed with water, brine, dried (MgSO 4) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel using a gradient of 10 to 50% acetone in hexane as eluent to give [2R, N (1S)] - 3- [4- [2 [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] - ethoxy] -phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) -N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) propanamide followed by the desired [2S, N (1S)] - propanamide as the foam. -33 ° (c = 1.1, CHCl 3; 92.6% diastereomeric enrichment (HPLC); [found M ⁺ 533.2526.

M⁺ 533,2526]; δ_Η (CDC1₃) 2,81 (1H, dd), 3,07 (1H, dd), 3,35 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,52 - 3,62 (2H, m), 3,71 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 3,94 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 5,05 (1H, dt), 6,75 - 7,35 (13H, komplex), 7,54 (1H, široký, vymenený s D2O).M ⁺ 533.2526]; δ _Η (CDCl ₃ ) 2.81 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.35 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.48-3.58 ( 2H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 3.71 (1H, dd), 3.82 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 3.93 (2H t, 5.05 (1H, dt), 6.75-7.35 (13H, complex), 7.54 (1H, broad, exchanged with D2O).

Postup 4Procedure 4

Kyselina (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy ]fenyl]- 2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová(±) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid

Metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metyl-amino]etoxy]fenyl ] -2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoát (medzinárodná patentová prihláška, číslo zverejneného spisu VO 9401420) sa hydrolizoval obdobným spôsobom, ako je opísané v Postupe 1 a poskytol látku z názvu tohto postupu ako tuhú látku, t.t. 116 až 117 °C; [Nájdené C, 57,4; H, 4,9; N, 6,4 %. ^C21^H21^F3^N2®5 požaduje C, 57,5; H, 4,8; N, 6,4 %] ; δ_Η (CDC1₃) 3,03 - 3,17 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,73 - 3,83 (1H,Methyl 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoate (International Patent Application, Publication Number VO) 9401420) was hydrolyzed in a manner similar to that described in Procedure 1 to give the title compound as a solid, mp 116-117 ° C; [Found C, 57.4; H, 4.9; N, 6.4%. ^C 21 ^H 21 ^F 3 ^N 2 ^R 5 requires C, 57.5; H, 4.8; N, 6.4%]; δ _Η (CDCl ₃ ) 3.03 - 3.17 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.73 - 3.83 (1H,

m), 3,85 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,04 - 4,30 (2H, m) a 6,74m), 3.85 (2H, m), 4.02 (2H, m), 4.04-4.30 (2H, m) and 6.74

- 7,40 (8H, m).7.40 (8H, m).

Postup 5 (±) -3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2(2,2,2-trifluóretoxy)propánoylchloridProcedure 5 (±) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2 (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoyl chloride

Oxalylchlorid (1,1 ml) sa pridal k roztoku kyseliny (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánovej (1,72 g) v suchom benzéne (30 ml) . Zmes sa zohrievala pod refluxom počas 2 hodín, ochladila sa a odparením do sucha poskytla látku z názvu tohto postupu ako živicu, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.Oxalyl chloride (1.1 mL) was added to a solution of (±) -3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] 2- (2,2,2,2) -trifluoroethoxy) propane (1.72 g) in dry benzene (30 mL). The mixture was heated under reflux for 2 hours, cooled and evaporated to dryness to afford the title compound as a resin, which was used without further purification.

Postup 6 [2S,N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamidProcedure 6 [2S, N (1S)] - 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -N - (2-hydroxy-l-phenylethyl) propanamide

(±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánoylchlorid sa nechal zreagovať s (S)-2-fenylglycinolom obdobným spôsobom, ako je opi23 sane v Postupe 3. Chromatografovanie na silikagéli s použitím gradientu 10 až 70 % acetónu v hexáne ako aluenta poskytlo najprv [2R,N(lS)]-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylaminojetoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)-N-(2-hydroxy1-fenyletyl)propánamid a nasledoval požadovaný [2S,N(1S)]propánamid z názvu tohto postupu ako pena. +14° (c =0,5, MeOH); 99 % diastereomérne obohatenie (HPLC);(±) -3- [4- [2- [N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoyl chloride was reacted with (S) -2-phenylglycinol in a similar manner to the opi23 salt in Procedure 3. Chromatography on silica gel using a gradient of 10 to 70% acetone in hexane as the eluent yielded first [2R, N (1S)] - 3- [4- [2- [ N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino-ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -N- (2-hydroxy-1-phenylethyl) propanamide followed by the desired [2S, N (1S)] propanamide from the title of this procedure as a foam. +14 ° (c = 0.5, MeOH); 99% diastereomeric enrichment (HPLC);

[nájdené M⁺ 557,2136. ^29^30^3^3θ5 P°žaduje M⁺ 557,2138];[found M ⁺ 557.2136. ^ 29 ^ 30 ^ 3 ^ 3θ5 P ° requires M ⁺ 557.2138];

(CDCl^) 2,35 (1H, široký, vymenený s D2O) , 3,95 (2H, t), 4,12 (1H, dd), 4,22 (2H,t), 5,01 (1H, m), 6,75 (2H, d),(CDCl3) 2.35 (1H, broad, exchanged with D2O), 3.95 (2H, t), 4.12 (1H, dd), 4.22 (2H, t), 5.01 (1H, m) 6.75 (2H, d);

6,97 (1H, široký, vymenený s D₂0), 7,01 - 7,36 (11H, komplexný) .6.97 (1H, br, exchanges with _D2 0), 7.01 to 7.36 (11H, complex).

Postup 7 (2,2,2-trifluóretoxy)etanoylchloridProcedure 7 (2,2,2-trifluoroethoxy) ethanoyl chloride

COCICOCI

OCH₂CF₃ OCH ₂ CF ₃

Roztok oxalylchloridu (20 ml, 0,23 mol, 1,15 ekvivalentu.) v suchom dichlórmetáne (50 ml) sa pridal po kvapkách pri laboratórnej teplote za miešania k roztoku kyseliny (2,2,2-trifluóretoxy)etánovej (medzinárodná patentová prihláška, číslo zverejneného spisu VO 87/07270, 31,6 g, 0,2 mol) a N,N-dimetylformamidu (5 kvapiek) v suchom dichlórmetáne (400 ml). Zmes sa miešala počas ďalšej hodiny, potom sa zahrievala pod počas 2 hodín pod refluxom, ochladila sa a väčšina rozpúšťadla sa odstránila destiláciou (t.v. 40 až 45 °C/101,3 kPa). Zvyšok sa preniesol do Claisenovej destilačnej banky a zvyšok rozpúšťadla a oxalylchlorid sa odstránili destiláciou (t.v. 45 až 60 °C/101,3 kPa). Vákuová destilácia zvyšku potom poskytla produkt, t.v. 50 až 55 °C/3.33 kPa až 4,27 kPa. δ_Η (CDC1₃) 4,00 (2H, q, ³7_HF 8,3) a 4,57 (2H, s).A solution of oxalyl chloride (20 mL, 0.23 mol, 1.15 equiv.) In dry dichloromethane (50 mL) was added dropwise at room temperature with stirring to a solution of (2,2,2-trifluoroethoxy) ethanoic acid (international patent application). No. WO 87/07270, 31.6 g, 0.2 mol) and N, N-dimethylformamide (5 drops) in dry dichloromethane (400 mL). The mixture was stirred for an additional hour, then heated under reflux for 2 hours, cooled and most of the solvent removed by distillation (t 40-45 ° C / 101.3 kPa). The residue was transferred to a Claisen distillation flask and the remaining solvent and oxalyl chloride were removed by distillation (t 45-60 ° C / 101.3 kPa). Vacuum distillation of the residue then gave the product at 50-55 ° C / 50 to 50 psi. δ _Η (CDCl ₃ ) 4.00 (2H, q, ³⁷ _HF 8.3) and 4.57 (2H, s).

Postup 8 (45)-4-benzyl-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)etanoyl]oxazolidin2-ónProcedure 8 (45) -4-Benzyl-3- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ethanoyl] oxazolidin-2-one

(45)-4-benzyloxazolidin-2-ón (5,21 g, 0,209 mol) sa rozpustil v suchom THF (60 ml) a ochladil na -70 °C v argónovej atmosfére. Počas 10 minút pridalo sa n-butyllítium (18,4 ml, 1,6 mol/1 roztok v hexáne, 1,1 ekv.) a výsledná zmes sa miešala pri -70 C počas 20 minút. Počas 10 minút sa pridal roztok (2,2,2-trifluóretoxy)etanoylchloridu 5,19 g, 1 ekv.) v suchom THF (60 ml), zmes sa miešala pri -70 °C počas 30 minút a potom sa nechala počas noci zohriať na laboratórnu teplotu. Reakcia sa ukončila pridaním soľanky (20 ml) a roztok sa skoncentroval za vákua. Zvyšok sa rozpustil v soľanke (300 ml) a extrahoval sa s etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO^J , odparili sa a chromatografovanie zvyšku na silikagéli s dichlórmetánom ako eluentom poskytlo produkt ako olej. [a]^5 +48° (c = 2,55, CHCl^); enantiomérne obohatenie 100 % (HPLC); [nájdené (CI , amoniak ) MH⁺ 318,0934. požaduje MH⁺ 318,0953]; δΗ (CDC13) 2,82 (1H, dd), 3,34 (1H, dd), 4,02 (2H, q, ³JHp 8,6), 4,30 (2H, m), 4,69 (1H, m), 4,84 (2H, s) a 7,15 - 7,40 (5H, m); δ_ρ (CDC1₃) = -74,8 (3F, t, ³7hF ⁸’⁶· ^CF3)·(45) -4-Benzyloxazolidin-2-one (5.21 g, 0.209 mol) was dissolved in dry THF (60 mL) and cooled to -70 ° C under an argon atmosphere. N-Butyllithium (18.4 mL, 1.6 M in hexane, 1.1 eq) was added over 10 minutes and the resulting mixture was stirred at -70 ° C for 20 minutes. A solution of (2,2,2-trifluoroethoxy) ethanoyl chloride (5.19 g, 1 eq.) In dry THF (60 mL) was added over 10 minutes, the mixture was stirred at -70 ° C for 30 minutes and then left overnight warm to room temperature. The reaction was quenched by addition of brine (20 mL) and the solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in brine (300 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 300 mL). The combined organic extracts were dried (MgSO 4, evaporated and chromatography of the residue on silica gel with dichloromethane as eluent gave the product as an oil. [Α] 25 D + 48 ° (c = 2.55, CHCl 3); enantiomeric enrichment 100% ( HPLC); [found (CI, ammonia) MH ⁺ 318.0934. requires MH ⁺ 318.0953]; δΗ (CDC13) 2.82 (1H, dd), 3.34 (1H, dd), 4.02 ( 2H, q, ³ JHP 8.6), 4.30 (2H, meters), 4.69 (1H, meters), 4.84 (2H, s) and 7.15 to 7.40 (5H, m) , _δ ρ (CDC1 ₃₎ = -74.8 (3F, t, ³ 7HF ^{8 '6} · ^CF 3) ·

Postup 9 [3(25,3R) ,45]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoyl] -4benzyloxazolidin-2-ónProcedure 9 [3 (25.3R), 45] -3- [3- [4- [2- [N- (2-Benzooxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -3-hydroxy-2- (2 2,2-trifluoroethoxy) propanoyl] -4-benzyloxazolidin-2-one

(4S)-4-benzyl-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)etanoyl]-oxazolidin-2-ón (31,7 g, 0,1 mol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (300 ml) v dusíkovej atmosfére ochladil sa na -70 °C (vnútorná teplota roztoku), pomocou zmesi kvapalný dusík/acetón ako chladiaceho média. Pridal sa trietylamín (16,72 ml, 12 ekv.), nasledovalo pomalé pridanie, počas asi 10 minút, di-n-butylbór-trifluórmetánsulfonanu (Aldrich Chemical Company, 1,0 mol/1 roztok v dichlórmetáne, 110 ml, 1,1 ekv.) tak, že sa reakčná teplota udržiavala pod -70 °C. Zmes sa miešala pri -78 °C počas 50 minút, potom sa chladiaci kúpeľ nahradil ľadovým kúpeľom a zmes sa miešala pri 0 ° počas ďalších 50 minút predtým ako sa znovu ochladila na -78 °C. Počas cca. 12 minút sa pridal sa roztok 4-[2-[N-(2benzoxazolyl)-N-metylamino]-etoxy]benzaldehydu (29,6 g, 1,0 ekv.) v suchom dichlórmetáne (220 ml) predchladený na -50 °C tak, že sa reakčná teplota udržiavala pod -70 °C. Výsledná zmes sa miešala pri -78 “C počas 30 minút, potom sa zohriala z -78 °Cna0 °C počas 60 minút s lineárnym gradientom (rýchlosť zohrievania cca. 1,3 ’C.min'¹) a miešala sa pri 0°C počas ďalších 75 minút. Reakčná zmes sa naliala do zhasínacieho roztoku metanolu (500 ml), pH 7 fosfátového pufra (250 ml) a peroxidu vodíka (27,5 % v/v, 110 ml) a miešala sa intenzívne počas 30 minút. Pridala sa voda (4 1), vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (3x11). Dichlórmetánový roztok sa spojil s pôvodnou dichlórmetánovou vrstvou z reakčnej zmesi a tento organický roztok sa potom premyl s vodou (2 1) a solankou (2 1), sušil (MgSO^) a odparením poskytol penu. ^H NMR tejto surovej reakčnej zmesi potvrdila zmes požadovaného aldolového produktu (3 diastereoizoméry, s obsahom 95 % hlavného diastereoizoméru) a východiskové materiály. Surová zmes sa chro26 matografovala na silikagéli použitím gradientovej elúcie s obsahom 15 % hmotnostných etylacetátu v dichlórmetáne spočiatku (kým nezačal eluovať požadovaný produkt) a zvýšením na 50 % hmotnostných etylacetátu v dichlórmetáne na dokončenie elúcie požadovaného produktu. Nezreagovaný imid a aldehyd sa spätne získal z počiatočných frakcií, potom nasledovalo množstvo nečistého produktu a potom látka z názvu tohto postupu (obsahujúca 2 diastereoizoméry, pomer 97,8:2,2 podľa NMR). [a]_D ²⁵ +45° (c = 2,82, CHC1₃). [Nájdené (EI, M⁺ (4S) -4-Benzyl-3- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ethanoyl] oxazolidin-2-one (31.7 g, 0.1 mol) was dissolved in dry dichloromethane (300 mL) under nitrogen atmosphere, cooled to -70 ° C (internal temperature of the solution), using a liquid nitrogen / acetone mixture as the cooling medium. Triethylamine (16.72 mL, 12 eq.) Was added, followed by slow addition, over about 10 minutes, of di-n-butyl boron trifluoromethanesulfonate (Aldrich Chemical Company, 1.0 M solution in dichloromethane, 110 mL, 1 mL). 1 eq) by maintaining the reaction temperature below -70 ° C. The mixture was stirred at -78 ° C for 50 minutes, then the cooling bath was replaced with an ice bath and the mixture was stirred at 0 ° for an additional 50 minutes before being re-cooled to -78 ° C. During approx. A solution of 4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] benzaldehyde (29.6 g, 1.0 eq.) In dry dichloromethane (220 mL) pre-cooled to -50 ° was added over 12 minutes. C so that the reaction temperature was kept below -70 ° C. The resulting mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, then heated from -78 ° C to 0 ° C for 60 minutes with a linear gradient (heating rate approx. 1.3 'C.min ^-1 ) and stirred at 0 ° C for another 75 minutes. The reaction mixture was poured into a quenching solution of methanol (500 mL), pH 7 phosphate buffer (250 mL) and hydrogen peroxide (27.5% v / v, 110 mL) and stirred vigorously for 30 minutes. Water (4 L) was added, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3x11). The dichloromethane solution was combined with the original dichloromethane layer from the reaction mixture and this organic solution was then washed with water (2 L) and brine (2 L), dried (MgSO 4) and evaporated to give a foam. 1 H NMR of this crude reaction mixture confirmed a mixture of the desired aldol product (3 diastereomers containing 95% of the major diastereoisomer) and starting materials. The crude mixture was chromatographed on silica gel using a gradient elution containing 15% ethyl acetate in dichloromethane initially (until eluting the desired product) and increasing to 50% ethyl acetate in dichloromethane to complete elution of the desired product. Unreacted imide and aldehyde were recovered from the initial fractions followed by the amount of impure product followed by the title compound (containing 2 diastereoisomers, 97.8: 2.2 ratio by NMR). [α] _D ²⁵ + 45 ° (c = 2.82, CHCl ₃ ). [Found (EI, M ⁺

613,2042. 613.2042. ^C31^{H C} 31 ^H 30F3N3O7 požaduje M⁺ 613,2036];30F3N3O7 requires M ⁺ 613.2036]; ôpj (CDC1₃ zaz-ôpj (CDC1 ₃ namenaný namenaný bol he was iba hlavný diastereoizomér) major diastereoisomer only) 2,75 2.75 (1H, dd), (1 H, dd), 2,90 (1H, 2.90 (1 H, d, d. vymenený s D2O), 3,25 (1H, dd, exchanged with D2O), 3.25 (1H, dd, 3,34 3.34 (3H, s), (3H, s) 3,80-4,00 3.80-4.00 (5H, (5H, m), 4,07 (1H, dd), 4,24 (2H, m), 4.07 (1H, dd), 4.24 (2H, t) . t). 4,45 (1H, 4.45 (1 H,

m), 4,99 (1H, zdanlivý t), 5,48 (1H, d) 6,85 (2H, d) a 6,95-7,40 (11H, m); δ_ρ (CDC1₃) = -74,7 (3F, t, ³7_HF 8,5, CF₃). Minoritné diastereoizoméry v čistom produkte boli identifikované ako [3(25,35),45]-diastereoizoméry.m), 4.99 (1H, apparent t), 5.48 (1H, d) 6.85 (2H, d) and 6.95-7.40 (11H, m); δ _ρ (CDCl ₃ ) = -74.7 (3F, t, ³⁷ _HF 8.5, CF ₃ ). Minor diastereoisomers in the pure product have been identified as [3 (25,35), 45] -diastereoisomers.

Postup 10Procedure 10

Príprava [3(2S,45]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ón, príprava dehydroxyláciouPreparation of [3 (2S, 45) -3- [3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoyl 4-Benzyloxazolidin-2-one, prepared by dehydroxylation

Trietylsilán (120 ml, 0,75 mol) sa pridal počas 5 minút k miešanému, ľadovému roztoku [ 3 (25,37?) 45] -3-[ 3- [ 4-[ 2-[N-(2benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2,2,2trifluóretoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ónu (46,23 g, 7,5 x 10 mol) kyseliny trifluóroctovej (650 ml). Zmes sa miešala pri 0°C počas 1 hodiny, potom pri laboratórnej teplote počas ďalších 60 hodín. Väčšina rozpúšťadla a zvyšný trietylsilán sa odstránil rotačným odparovaním, na začiatku pri 5,33 kPa a nakoniec pri asi 0.66 kPa. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (800 ml) a vode (800 ml), potom sa intenzívne miešal počas opatrného pridávania tuhého uhličitanu sodného (asi 29 g) (penenie!) pokiaľ pH vodnej vrstvy nebolo pH 7. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (800 ml). Spojené dichlórmetánové vrstvy sa premyli vodou (600 ml), sušili (MgSO^) a odparili. Zvyšok sa rozotrel s horúcim hexánom a výsledná tuhá látka sa získala filtráciou. Kryštalizácia z dietyéteru-hexánu poskytla látku z názvu tohto postupu, t.t. 107 až 109 °C jednotlivý diastereoizomér podľa ·*·Η NMR spektroskopie. [a]p ^J +38° (c = 1,51, CHC13). [Nájdené (C, 62,1; H 4,9; N 7,2 %; M⁺ (EI) 597,2089. C31H₃₀N₃O₆F₃ požaduje (C, 62,3; H 5,1; N 7,0 %; M⁺ 597,2087]; δ_Η (CDC1₃) 2,82 (1H, dd), 2,96 (1H, dd), 3,04 (1H, dd), 3,32 (1H, dd), 3,34 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,94 (2H, t), 4,12 (1H, m), 4,18 (1H, m) 4,25 (2H,Triethylsilane (120 mL, 0.75 mol) was added over 5 minutes to a stirred, ice-cold solution of [3 (25,37%) 45] -3- [3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N] -methylamino] ethoxy] phenyl] -3-hydroxy-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoyl] -4-benzyloxazolidin-2-one (46.23 g, 7.5 x 10 mol) trifluoroacetic acid (650 mL) . The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, then at room temperature for a further 60 hours. Most of the solvent and residual triethylsilane were removed by rotary evaporation, initially at 5.33 kPa and finally at about 0.66 kPa. The residue was dissolved in dichloromethane (800 mL) and water (800 mL), then stirred vigorously during the careful addition of solid sodium carbonate (about 29 g) (foaming) until the pH of the aqueous layer was pH 7. The layers were separated and the aqueous layer separated. extracted with dichloromethane (800 mL). The combined dichloromethane layers were washed with water (600 mL), dried (MgSO 4) and evaporated. The residue was triturated with hot hexane and the resulting solid was collected by filtration. Crystallization from diethyl ether-hexane gave the title compound, mp 107-109 ° C, single diastereoisomer by NMR spectroscopy. [α] D ^J + 38 ° (c = 1.51, CHCl 3). [Found (C, 62.1; H 4.9; N 7.2%; M ⁺ (EI) 597.2089. C ₃₁ H ₃₀ N ₃ O ₆ F ₃ requires (C, 62.3; H 5.1; N 7.0%; M ⁺ 597.2087]; _δ Η (CDC1 ₃₎ 2.82 (1H, dd), 2.96 (1H, dd), 3.04 (1H, dd), 3.32 ( 1H, dd), 3.34 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.94 (2H, t), 4.12 (1H, m), 4.18 (1 H, m) 4.25 (2 H,

t) a 4,57 (1H, m), 5,34 (1H, dd), 6,8, d)a 7,00 - 7,35 (11H, m) ; δ_ρ (CDC1₃) = -74,8 (3F, t, ³7_HP 8,6, CF₃).t) and 4.57 (1H, m), 5.34 (1H, dd), 6.8, d) and 7.00-7.35 (11H, m); δ _ρ (CDCl ₃ ) = -74.8 (3F, t, ³⁷ _HP 8.6, CF ₃ ).

Postup 11Procedure 11

Príprava [3(25,45]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino] etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ón, príprava separáciou diastereoizomérovPreparation of [3 (25,45) -3- [3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoyl 4-Benzyloxazolidin-2-one, preparation by separation of diastereoisomers

(5)-4-benzyloxazolidin-2-ón (0,291 g, 1,64 x 10~³ mol) sa rozpustil v suchom THF (10 ml) a výsledný roztok sa ochladil na -70 °C v dusíkovej atmosfére. Pridalo sa n-butyllítium (1,6 mol/1 v hexáne, 1,03 ml, 1,64 x 10^-J) a zmes sa miešala pri -70 “C počas 10 minút pred pridaním roztoku (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl] -2(2,2,2-trifluóretoxy)propanoylchloridu (pripraveného z 0,36 g kyseliny spôsobom uvedeným vyššie v Postupe 5) v suchom THF (15 ml). Reakčná zmes sa miešala a nechala sa zohriať na laboratórnu teplotu počas noci predtým, ako sa zriedila s vodou (200 ml) a extrahovala sa s etylacetátom (2 x 200 ml).. Spojené etylacetátové vrstvy sa premyli vodou (200 ml) a soľankou (200 ml), sušili (MgSO^) a odparením poskytli hnedú živicu. Táto živica sa chromatografovala na silikagéli použitím gradientu od 35 % hmotnostných do 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne ako eluenta poskytlo počiatočné (/?, 5)-diastereoizomér, následne látku podľa tohto postupu, ako penu. Táto látka bola spektroskopicky totožná s látkou pripravenou aldolovým postupom (Postup 10).(5) -4-Benzyloxazolidin-2-one (0.291 g, 1.64 x 10 ^-3 mol) was dissolved in dry THF (10 mL) and the resulting solution was cooled to -70 ° C under a nitrogen atmosphere. N-Butyllithium (1.6 M in hexane, 1.03 mL, 1.64 x 10 ^-J ) was added and the mixture was stirred at -70 ° C for 10 minutes before the addition of (±) -3- [ 4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2 (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoyl chloride (prepared from 0.36 g of acid as described in Procedure 5 above) in dry THF (15 mL). The reaction mixture was stirred and allowed to warm to room temperature overnight before it was diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). The combined ethyl acetate layers were washed with water (200 mL) and brine ( 200 mL), dried (MgSO 4) and evaporated to give a brown resin. This resin was chromatographed on silica gel using a gradient from 35% to 50% ethyl acetate in hexane as eluent to give the initial (R, 5) -diastereoisomer, followed by the material as a foam. This material was spectroscopically identical to that prepared by the aldol process (Procedure 10).

Postup 12 (S)-metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fény 1 ]- 2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoátProcedure 12 (S) -methyl 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoate

Roztok metoxidu sodného [pripravený z hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 138 mg, 3,41 x 10“^ mol) rozpustený v suchom metanole (3,5 ml) sa pridal ku na ľadovú teplotu ochladenej a miešanej suspenzii [3(25,45]-3-[3-[4[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2trifluóretoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ónu (1,879 g, 3,1 x 10 mol) v suchom metanole (100 ml). Zmes sa miešala pri 0 °C celkove 20 minút, potom sa reakcia zastavila pridaním zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2,0 mol/1, 1,75 ml) a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa suspendoval vo vode (100 ml), extrahoval s etylacetátom ((3 x 200 ml) a spojené etylacetátové roztoky sa premyli soľankou (500 ml), sušili (MgSO^) a odparili. Chromatografovanie výslednej živice sa na silikagéli použitím 4 % etylacetátu v dichlór29 metáne ako eluenta poskytlo produkt ako priezračnú živicu. [a]_D ²⁵ -17° (c = 1,24, CHC13); [Nájdené (EI) M⁺ 452,1561. ^22^23^2θ5^3 P°žaduje M⁺ 452,1559]; enantiomérne obohatenie 100 % (HPLC); δΗ (CDC1₃) 3,02 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,00 (1H, m), 4,13 (1H, dd), 4,24 (2H, t), 6,80 (2H, d) a 6,96 - 7,40 (6H, m).A solution of sodium methoxide [prepared from sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 138 mg, 3.41 x 10 -4 µmol) dissolved in dry methanol (3.5 ml) was added to the ice-cooled and stirred suspension [3]. (25,45] -3- [3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoyl] -4-benzyloxazolidin- 2-one (1.879 g, 3.1 x 10 mol) in dry methanol (100 mL) The mixture was stirred at 0 ° C for a total of 20 minutes, then quenched by the addition of dilute aqueous hydrochloric acid (2.0 M, The residue was suspended in water (100 mL), extracted with ethyl acetate ((3 x 200 mL), and the combined ethyl acetate solutions were washed with brine (500 mL), dried (MgSO 4) and evaporated. Chromatography of the resulting resin on silica gel using 4% ethyl acetate in dichloromethane 29 methane as eluent gave the product as a clear resin. [Α] _D ²⁵ -17 ° (c = 1.24, CHCl 3); [Found (EI) M ⁺ 452.1561 . ^ 22 ^ 23 ^ 2θ5 ^ 3 P ° requires M ⁺ 452.1559]; ee 100% (HPLC); δΗ (CDCl ₃ ) 3.02 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.94 (2H, t), 4.00 (1H, m), 4.13 (1H, dd), 4.24 (2H, t), 6.80 (2H, d) and 6.96-7.40 (6H, m).

Postup 13 (4S)-4-benzyl-3-[2-(2-metoxyetoxy)etanoyl]oxazolidin-2-ónProcedure 13 (4S) -4-Benzyl-3- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethanoyl] -oxazolidin-2-one

Látka z názvu tohto postupu sa pripravila z 2-(2-metoxyetoxy) etanoylchloridu obdobným spôsobom, ako je opísané v Postupe 8. Chromatografovanie na silikagéli použitím gradientu 70 až 80 % hmotnostných dietyléteru v hexáne ako eluenta poskytlo produkt CHC1₃); [Nájdené (EI) 293,1264]; δ_Η (CDC1₃) (3H, s), 3,63 (2H, t) (1H, m), 4,74 (1H, d), ako živicu. [a]j)²5 +54° (c = 2,70, M⁺ 293,1263. C-^^H^gNO^ požaduje M⁺ 2,81 (1H, dd), 3,33 (1H, dd), 3,41 , 3,78 (2H, t), 4,25 (2H, m), 4,70The title compound was prepared from 2- (2-methoxyethoxy) ethanoyl chloride in a similar manner as described in Procedure 8. Chromatography on silica gel using a gradient of 70 to 80% diethyl ether in hexane as eluent afforded the product CHCl ₃ ); [Found (EI) 293.1264]; δ _Η (CDCl ₃ ) (3H, s), 3.63 (2H, t) (1H, m), 4.74 (1H, d) as resin. [a] j) ² 5 + 54 ° (c = 2.70, M ⁺ 293.1263. C - ^^ H ^ ^ Gno requires M ⁺ 2.81 (1H, dd), 3.33 (1H, dd 3.41, 3.78 (2H, t), 4.25 (2H, m), 4.70

4,76 (1H, d) a 7,10 - 7,40 (5H, m).4.76 (1H, d) and 7.10-7.40 (5H, m).

Postup 14 [3(2S,3 R),4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2-metoxyetoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ónProcedure 14 [3 (2S, 3R), 4S] -3- [3- [4- [2- [N- (2-Benzooxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -3-hydroxy-2- ( 2-methoxyethoxy) propanoyl] -4-benzyl-oxazolidin-2-one

Látka z názvu tohto postupu sa pripravila zo (45)-4benzyl-3-[2-(2-metoxyetoxy)etanoyl]oxazolidin-2-ónu obdobnou metódou, ako je opísané v Postupe 9. Surová reakčná zmes sa chromatografovala na silikagéli použitím gradientu 15 až 40 % hmotnostných etylacetátu v dichlórmetáne a poskytla produkt ako živicu (obsahujúca 2 diastereoizoméry, pomer >99:1 podľa ^aH NMR). [α]β²⁵ +49° (c = 1,14, CHC13). [Nájdené (FAB, NOBA/Na) MH⁺ 590,2472. C32H35N30g požaduje MH⁺ 590,2502]; δ^ (CDC13, zaznamenaný bol iba hlavný diastereoizomér) 2,71 (1H, dd), 3,25 (1H, dd), 3,31 (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,78 (1H, d vymenený s D₂0) , 3,85-4,00 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,31 (1H, m), 4,89 (1H, dd) 5,42 (1H, d), 6,83 (2H, d) a 6,95-7,40 (11H, m); Minoritné diastereoizoméry v čistom produkte boli identifikovaané ako [3(25,35), 45]-diastereoizoméry.The title compound was prepared from (45) -4-benzyl-3- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethanoyl] -oxazolidin-2-one by a method similar to that described in Procedure 9. The crude reaction mixture was chromatographed on silica gel using a gradient 15 to 40% ethyl acetate in dichloromethane to give the product as a gum (comprising 2 diastereoisomers, ratio> 99: 1 by NMR ^and H). [α] D ²⁵ + 49 ° (c = 1.14, CHCl 3). [Found (FAB, NOBA / Na) MH ⁺ 590.2472. C32H35N3Og requires MH ⁺ 590.2502]; δ δ (CDCl 3, only major diastereoisomer recorded) 2.71 (1H, dd), 3.25 (1H, dd), 3.31 (3H, s), 3.56 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.78 (1 H, d exchanges with _D2 0), 3.85-4.00 (4H, m), 4.22 (2H, t), 4.31 (1H, meters) 4.89 (1H, dd) 5.42 (1H, d), 6.83 (2H, d) and 6.95-7.40 (11H, m); Minor diastereoisomers in the pure product were identified as [3 (25,35), 45] diastereoisomers.

Postup 15 [3(25),45]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy] -fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin2-ónProcedure 15 [3 (25), 45] -3- [3- [4- [2- [N- (2-Benzooxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoyl] 4-one-benzyloxazolidin2

[3(25,37?) ,45] -3- [3-[4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-metylamino] -etoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2-metoxyetoxy)propanoyl]-4benzyloxazolidin-2-ón (0,561 g) sa nechal zreagovať s trietylsilánom počas 6,25 hodín obdobným spôsobom, ako je opísané v Postupe 10. Reakčná zmes sa zriedila vodou (200 ml) a dichlórmetánom (200 ml) a opatrne sa pridal tuhý uhličitan sodný, kým vodná vrstva nevykazovala pH 6,5. Vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 300 ml) a spojené dichlórmetánové roztoky sa premyli soľankou (400 ml), sušili (MgSO^) a odparili. Chromatografovanie zvyšku na silikagéli pomocou 35 % etylacetátu v dichlórmetáne ako eluenta poskytlo látku z názvu tohto postupu ako živicu, ako jednotlivý diastereoizomér podľa ^XH NMR. [a]p +45° (c = 1,39, CHC1₃); [Nájdené M⁺ (EI) 573,2473.[3 (25,37%), 45] -3- [3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -3-hydroxy-2- (2 -methoxyethoxy) propanoyl] -4-benzyloxazolidin-2-one (0.561 g) was reacted with triethylsilane for 6.25 hours in a manner similar to that described in Procedure 10. The reaction mixture was diluted with water (200 mL) and dichloromethane (200 mL). and solid sodium carbonate was carefully added until the aqueous layer showed a pH of 6.5. The layers were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 x 300 mL), and the combined dichloromethane solutions were washed with brine (400 mL), dried (MgSO 4) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel using 35% ethyl acetate in dichloromethane as eluent gave the title compound as a gum process, as a single diastereoisomer by NMR ^X. [α] D + 45 ° (c = 1.39, CHCl ₃ ); [Found M ⁺ (EI) 573.2473.

^C32^H35^N3°7 požaduje M⁺ 573,2475]; δ_Η (CDC1₃) 2,76 (1H, dd), 2,94 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,33 (4H, m), 3,40 - 3,70 (4H, ^C 32 ^H 35 ^N 3 ^O 7 requires M ⁺ 573.2475]; δ _Η (CDCl ₃ ) 2.76 (1H, dd), 2.94 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.33 (4H, m), 3.40-3.70 ( 4H,

m), 3,93 (2H, t), 4,00 (1H, dd), 4,12 (1H, dd), 4,22 (2H,m), 3.93 (2H, t), 4.00 (1H, dd), 4.12 (1H, dd), 4.22 (2H,

t), 4,52 (1H, m), 5,31 (1H, dd), 6,79 (2H, d) a 6,90 - 7,40 (11H, m).t), 4.52 (1H, m), 5.31 (1H, dd), 6.79 (2H, d) and 6.90 - 7.40 (11H, m).

Postup 16 (S)-metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]- 2-(2-metoxyetoxy)propanoátProcedure 16 (S) -methyl 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoate

,CO,Me i, CO, Me i

OCHjCH,OWe [ 3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino] -etoxy]fenyl]- 2-(2-metoxyetoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ón sa nechal zreagovať s metoxidom sodným obdobným spôsobom, ako je opísané v Postupe 12. Chromatografovanie surového produktu na silikagéli pomocou 20 % izohexánu v dietyléteri ako eluenta poskytlo látku z názvu tohto postupu ako živicu. [a]p²5 -12 (c = 1,26, CHC1₃); [Nájdené (EI) M⁺ OCH 3 CH, OWe [3 (2 S), 4 S] -3- [3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoyl 4-Benzyloxazolidin-2-one was reacted with sodium methoxide in a manner similar to that described in Procedure 12. Chromatography of the crude product on silica gel using 20% isohexane in diethyl ether as eluent gave the title compound as a resin. [a] D -12 ² 5 (c = 1.26, CHC1 _3); [Found (EI) M ^{@ +}

428,1974. ^<“23^28^2θ6 požaduje M⁺ 428,1948]; enantiomérne obohatenie >99,8 % (podľa HPLC) ; Spj (CDC1₃) 2,95 (2H, m),428.1974. ^< "23 ^ 28 ^ 2θ6 requires M ⁺ 428.1948]; enantiomeric enrichment> 99.8% (by HPLC); SPJ (CDC1 ₃₎ 2.95 (2H, m),

3,29 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,35 (3H, m), 3,69 4H, m), 3,93 (2H, t), 4,05 (1H, dd), 4,23 (2H, t) a 6,75 - 7,40 (8H, m).3.29 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.35 (3H, m), 3.69 4H, m), 3.93 (2H, t), 4.05 (1H, dd), 4.23 (2H, t) and 6.75-7.40 (8H, m).

Demonštrácia účinnosti látokDemonstration of substance efficiency

Obézne myši, orálny glukózový tolerančný testObese mice, oral glucose tolerance test

C57bll/6 obézne (ob/ob) myši sa kŕmili práškovou oxoidnou diétou. Po najmenej jednom týždni pokračovali myši v práškovej oxoidnej diéte alebo v práškovej oxoidnej diéte C57b11 / 6 obese (ob / ob) mice were fed a powdered oxoid diet. After at least one week, the mice continued on a powdered oxoid diet or a powdered oxoid diet

obsahujúcej testovanú látku. Po 8 dňoch dodatočnej diéty s všetky myši postili počas 5 hodín pred prijatím orálnej dávky glukózy (3 g/kg). Vzorky krvi na analýzu glukózy sa odoberali 0 , 45 , 90 a 135 minút po podaní glukózy a sú uvedené nižšie ako percento zníženia plochy pod krivkou obsahu glukózy v krvi, pričom testovanou látkou liečené skupiny sa porovnávajú s kontrolnou skupinou. Pre každý test sa použilo 8 myší.containing the test substance. After 8 days of additional diet, all mice were fasted for 5 hours before receiving an oral dose of glucose (3 g / kg). Blood samples for glucose analysis were taken at 0, 45, 90 and 135 minutes after glucose administration and are shown below the percentage reduction in the area under the blood glucose curve, comparing the test substance treated groups to the control group. Eight mice were used for each assay.

Tabuľkatable

Príklad Example Hladina v diéte (gmol.kg^{* 1})Diet level (gmol.kg ^{* 1} ) % zníženia plochy pod krivkou obsahu glukózy v krvi % reduction in area under the blood glucose curve 1 1 0,3 0.3 24 24 2 2 0,3 0.3 24 24 Účinok na objem Effect on volume zhluknutých červených clustered reds krviniek a hmotnosť and weight

srdcaheart

Tieto účinky sa určili po opakovanom orálnom podaní ŕThese effects were determined after repeated oral administration

látky (jeden krát denne pri dávke 3 gmol/kg telesnej hmotnosti počas 14 dní, žalúdočnou sondou) samiciam potkanov Sprague-Dawley počas 14 dní. Uvedené zmeny sú percentuálne zmeny oproti kontrolnej vzorke. Štatistické porovnanie sa robilo Študentovým t-testom pre nespárované údaje; *p<0,05, ***p<0,001 oproti kontrolným vzorkám. Nebol pozorovaný významný účinok oproti kontrolnej skupine. Výsledky sa získali pre pred-liečenú skupinu 8 potkanov.Compounds (once daily at 3 gmol / kg body weight for 14 days, by gavage) to Sprague-Dawley female rats for 14 days. The changes are percent changes from the control. Statistical comparison was performed by Student's t-test for unpaired data; * p <0.05, *** p <0.001 vs controls. No significant effect was observed over the control group. Results were obtained for a pre-treated group of 8 rats.

PríkladExample

Zložená hmotnosť srdca objem zhluknutých (% vzrastu) buniek (% zníženia) bez účinku bez účinku bez účinku bez účinku pi/ ήΰ,ί-^Τ-Compound heart weight volume of clumped (% increase) cells (% decrease) no effect no effect no effect no effect pi / ήΰ, ί- ^ Τ-

Claims (14)

1. Látka so vzorcom (I):1. Substance of formula (I): CO₂H och₂r’ (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, kde znamená 2-benzoxazolyl a r! znamená CH^OCH^ alebo CF^.CO ₂ H and ₂ R '(I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein it is 2-benzoxazolyl arine; is CH 2 OCH 2 or CF 3. 2. Látka podlá nároku 1, kde rQ znamená 2-benzoxazolyl.A compound according to claim 1, wherein rQ is 2-benzoxazolyl. Látka podľa nároku 1, kde R¹ znamená CF^.The compound of claim 1, wherein R ¹ is CF 3. 4. Látka podľa nároku 1, ktorou je kyselina (5)-metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]-etoxy]fenyl]- 2-(2metoxyetoxy)propánová alebo kyselina (S)-metyl 3-[4-[2[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]-etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát.(5) -Methyl 3- [4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2-methoxyethoxy) propanoic acid or an acid according to claim 1 (S) -methyl 3- [4- [2 [N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino] ethoxy] phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid; or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. 5. Látka podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorá je prítomná v zmesi s menej ako 50 % hmotnostných svojho racemického izoméru.A compound according to any one of claims 1 to 4, which is present in a mixture with less than 50% by weight of its racemic isomer. 6. Látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, s 90 až 100 % optickou čistouA substance according to any one of claims 1 to 5, with 90 to 100% optical purity 7. Látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v opticky čistej forme.A substance according to any one of claims 1 to 6, in optically pure form. 8. Spôsob prípravy látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného hydrátu, vyznačujúci sa tým, že zahr34 (II) (a) hydrolyzovanie látky so vzorcom (II):A process for the preparation of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable hydrate thereof, comprising: (a) hydrolyzing a compound of formula (II): kde rO a sú také, ako je definované vo vzťahu ku vzorcu (I) a ΐΛ znamená hydrolyzovatelnú skupinu; alebo (b) rozdelením na optické izoméry racemickej látky so vzorcom (VII):wherein r0a are as defined in relation to formula (I) and ΐΛ represents a hydrolyzable group; or (b) by resolution into the optical isomers of the racemic of formula (VII): (VII) kde R® a R^ sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I); a potom ak sa to požaduje, prípravou farmaceutický prijateľnej soli látky so vzorcom (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.(VII) wherein R 8 and R 8 are as defined in relation to formula (I); and then, if desired, preparing a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje látku so vzorcom (I) podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát a farmaceutický prijateľný nosič.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 10. Spôsob liečenia a/alebo profylaxie hyperglykémie ľudí alebo nie ľudských cicavcov, vyznačujúci sa tým, že podávanie účinného, netoxického, množstva látky so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, ľuďom alebo nie-ludským cicavcom s hyperglykémiou, ktorí to potrebuj ú.A method for the treatment and / or prophylaxis of hyperglycemia of humans or non-human mammals, characterized in that administering to humans, an effective, non-toxic amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. human hyperglycemia mammals in need thereof. 11. Spôsob liečenia hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy, liečenia a/alebo profylaxie obličkových chorôb a/alebo prevencie, zvratu, stabilizácie alebo spomalenia vývoja mikroalbuminúrie na albuminúriu u ľudí alebo nie-ľudských cicavcov, vyznačujúci sa tým, že podávanie účinného, netoxického, množstva látky so ktorý zahrnuje podávanie účinného, netoxického, množstva látky so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej faarmaceuticky prijateľného solvátu, ľuďom alebo nie-ľudským cicavcom, ktorí to potrebujú.11. A method of treating hyperlipidemia, hypertension, cardiovascular disease, certain nutritional disorders, treating and / or prophylaxis of kidney disease and / or preventing, reversing, stabilizing or slowing the development of microalbuminuria to albuminuria in humans or non-human mammals, characterized in that administering to a human or non-human mammal in need thereof an effective, non-toxic amount of a compound comprising administering to the human or non-human mammal in need thereof an effective, non-toxic amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. 12. Látka so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie ako aktívna terapeutická látka.A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use as an active therapeutic agent. 13. Látka so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie, hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy, liečenie a/alebo profylaxiu obličkových chorôb a/alebo prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie vývoja mikroalbumínúrie na albuminúriu.A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, for use in the treatment and / or prophylaxis of hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertension, cardiovascular disease, certain nutritional disorders, treatment and / or prophylaxis of kidney disease and / or preventing, reversing, stabilizing or retarding the development of microalbuminuria to albuminuria. 14. Použitie látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy, profylaxiu obličkových chorôb a/alebo prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie vývoja mikroalbumínúrie na albuminúriu.Use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of hyperlipidemia, hypertension, cardiovascular disease, certain nutritional disorders, prophylaxis of kidney disease and / or prevention , reversing, stabilizing, or slowing the development of microalbuminuria to albuminuria. 15. Medziprodukt vzorca (II) alebo (III)15. Intermediate of formula (II) or (III)