SK12296A3 - Derivatives of 4-aminobenzoylguanidine, substituted at ortho-position, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Derivatives of 4-aminobenzoylguanidine, substituted at ortho-position, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK12296A3
SK12296A3 SK122-96A SK12296A SK12296A3 SK 12296 A3 SK12296 A3 SK 12296A3 SK 12296 A SK12296 A SK 12296A SK 12296 A3 SK12296 A3 SK 12296A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
diaminomethylene
formula
methylsulfonylbenzamide
ethyl
Prior art date
Application number
SK122-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281198B6 (sk
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Norbert Beier
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK12296A3 publication Critical patent/SK12296A3/sk
Publication of SK281198B6 publication Critical patent/SK281198B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu 4-aminobenzoylguanidínu, substituovaného v orto-polohe, ktorý sa dobre znáša a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov alebo ako medziprodukt na výrobu iných farmaceutický účinných látok. Vynález sa tiež týka spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou skupiny acylguanidínov je amilorid Táto látka vykazuje však predovšetkým krvný tlak znižujúce a saluretické pôsobenie, čo je pri ošetrovaní narušenia srdcového rytmu nežiadúce, zatial čo antiarytmické charakteristiky sú len slabo zvýraznené.
Štrukturálne podobnými zlúčeninám podlá vynálezu sú zlúčeniny, známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo 04 16 499.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré je možné použiť na výrobu liečiv alebo ako medziprodukty na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát 4-aminobenzoylguanidínu, substituovaný v orto-polohe, všeobecného vzorca I
N=<
O
NH2 nh2 (I) kde znamená r! skupinu symbolu A, skupinu CF-j, CH2F, CHF2 alebo C2F^,
R2 a R3 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu symbolu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, Ph alebo Het, alebo spolu dohromady tiež alkylénovú skupinu s 4 alebo 5 atómami uhlíka,
Het jednojadrovú alebo dvoj jadrovú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanými cez atóm dusíka alebo uhlíka, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu symbolu A, hydroxyskupinu, skupinu OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, kyanoskupinu, nitroskupinu a/alebo karbonylový kyslík,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
Ph fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituenty zo súboru zahŕňajúceho skupinu symbolu A, OA, NH2, NHA, NA2, atóm fluóru, chlóru, brómu a trifluórmetylovú skupinu a jeho farmaceutický vhodné soli.
Zistilo sa totiž, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli pri dobrej znášanlivosti majú hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia vynálezu sú inhibítormi celulárnych Na+/H+ antiporterov, to znamená účinnými lát3 kami, ktoré brzdia mechanizmus výmeny Na+/H+ v bunkách (Dusing a kol., Med. Klin. 87, str. 378 až 384, 1992) a tým predstavujú antiarytmiká, ktoré sú osobitne vhodné na ošetrovanie arytmií, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I majú dobré kardioprotektívne pôsobenie a hodia sa preto najmä na ošetrovanie infarktu, na profylaxiu infarktu a na ošetrovanie angíny pectoris. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vhodné na ošetrovanie všetkých patologických hypoxických a ischemických poškodení, takže sa môžu používať na ošetrovanie primárnych a sekundárne spôsobených ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú vhodné tiež na preventívne ošetrovanie.
Na základe chrániaceho pôsobenia zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu pri patologických, hypoxických alebo ischemických situáciách sú založené ďalšie možnosti použitia pri chirurgických zákrokoch na ochranu dočasne menej zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov, na ochranu odoberaných orgánov, pri angioplastických cievnych alebo srdcových zásahoch, pri ischémiách nervového systému, pri terapii šokových stavov a na preventívne bránenie podstatnej hypertónie.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu používať ako terapeutické činidlá pri ochoreniach spôsobených bunečnou proliferáciou, ako sú artérioskleróza, diabetické pozdné komplikácie, nádorové ochorenia, fibrotické ochorenia najmä pľúc, pečene a obličiek, ako tiež hypertrofia a hyperplázia orgánov. Naviac sú tieto zlúčeniny vhodné pre diagnostické použitie pri zisťovaní ochorení, ktoré sú sprevádzané zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa môže zisťovať známymi spôsoby, ktoré opísal napríklad N. Escobales a J. Figueroa (J.
Membráne Biol., 120, str. 41 až 49, 1991) alebo L. Counillon, W.
Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol., 44, str.
1041 až 1045, 1993).
Ako pokusné zvieratá sú vhodné napríklad myši, potkany, morčence, psi, mačky, opice alebo ošípané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa preto môžu používať ako účinné zložky liečiv v ľudskej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivových účinných látok.
Vo všeobecnom vzorci I znamená symbol A alkylovú skupinu s rozvetveným alebo s nerozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a predovšetkým skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, ako sú s výhodou skupina metylová ďalej s výhodou skupina etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, ďalej s výhodou sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová, izopentylová (3-metylbutylová), hexylová alebo izohexylová (4-metylpentylová) skupina.
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu symbolu A, najmä metylovú alebo etylovú skupinu.
Symbol R a R znamena s výhodou na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, skupinu fenylovú, 2-, 3- alebo 4-chlórfenylovú,
2-, 3- alebo 4-fluórfenylovú, alebo skupinu symbolu Het. Osobitne výhodne znamená jeden z týchto dvoch symbolov atóm vodíka a druhý hore uvedenú výhodnú skupinu. Skupiny symbolu R2 a R3 môžu tiež spolu dohromady znamenať alkylénovú skupinu s 4 alebo 5 atómami uhlíka.
Symbol Ph znamená s výhodou nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu s jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru a brómu, skupinu symbolu A, OA, a5 minoskupinu, skupinu vzorca NHA, NA2 alebo trifluórmetylovú skupinu.
Symbol Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Symbol Het znamená s výhodou skupinu 2- alebo 3-furylovú,
2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo
5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo
5- oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú,
2- , 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej s výhodou skupinu 1,2,
3- triazol-l-, -4- alebo 5-ylovú, 1,2,4-triazol-l-, 3- alebo 5ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo 5-ylovú, 1,2, 4-oxadiazol-3- alebo 5-ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5ylovú, l,2,4-tiadiazol-3- alebo 5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo
4- 4H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-,
3- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-,
4- alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-,
6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo
7- benz-2,1,3-oxadiazylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolinylovú, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-karbazolylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-akridinylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú, 2-, 4-,
5- , 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú. Heterocyklické skupiny môžu byt rovnako čiastočne alebo úplne hydrogenované. Symbol Het môže tiež napríklad znamenať skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, 1,3-dioxolán-4-ylovú, tetrahydro-2alebo -3-tienylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú,
2,3-dihydro-l-, -2-,-3-, -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, 1, 3-dioxán-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-,-5-, -6-, -7- alebo -8-chinolinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolinylovú skupinu.
Všeobecne platí, že všetky zvyšky, ktoré sa niekoľkokrát v zlúčenine vyskytujú, ako napríklad skupina symbolu Het alebo Ph, môžu byt navzájom rovnaké alebo rôzne.
Vynález sa najmä týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jedna z hore uvedených skupín má aspoň jeden hore uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byt vyjadrené nasledujúcimi všeobecnými vzorcami la až Ii, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I, pričom bližšie nešpecifikované skupiny majú význam, uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecnom vzorci:
la R1 metylovú alebo etylovú skupinu,
Ib R1 metylovú alebo etylovú skupinu a R3 atóm vodíka,
Q O
Ic Rx metylovú alebo etylovú skupinu, R atóm vodíka a R skupinu 2-tiazolylovú,
Id R-^metylovú alebo etylovú skupinu, R3 atóm vódíka a R2 skupinu imidazolylovú, alebo N-metylimidazolylovú,
Ie
R1 metylovú alebo etylovú skupinu, R3 atóm vodíka a R2 skupinu pyridylovú alebo pyrimidinylovú,
If r! metylovú alebo etylovú skupinu, R3 atóm vodíka a R2 skupinu fenylovú, fluórfenylovú alebo chlórfenylovú, ig
R1 metylovú alebo etylovú skupinu, R3 atóm vodíka a R2 skupinu metylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ih
R1 metylovú alebo etylovú skupinu, R3 atóm vodíka a R2 skupinu piperidinylovú alebo pyrolidinylovú,
Ii
R1 metylovú skupinu, R2 a R3 na sebe nezávisle skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka s rozvetveným alebo nerozvetveným retazcom.
Ďalej sú osobitne výhodné zlúčeniny, ktoré majú výhodné významy substituentov podía všeobecného vzorca la až Ii, v ktorých však prídavné znamená skupina -SC^A metylsulfonylovú skupinu a R2 metylovú alebo etylovú skupinu miesto atómu vodíka.
Spôsob prípravy derivátu 4-aminobenzoylguanidínu, substituovaného v orto-polohe, všeobecného vzorca I a jeho solí spočíva podlá vynálezu v tom, že sa necháva reagovat s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca II
R2
I (II) *1 O O kde R , rz, R a A majú hore uvedený význam a kde znamená δ
Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph,
OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu prípadne ľahko nukleofilne nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca III nh2
N=( (III) nh2 kde R1a A majú hore uvedený význam a kde znamená
R4 atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo inú vhodnú uvolňovanú skupinu, necháva reagovat s amínom alebo derivátom amínu všeobecného vzorca IV
R3-R2-N-H (IV) n o , kde R a R majú hore uvedený význam, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekolkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, spracováva redukčným prostriedkom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekolkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným prostriedkom a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou premieňa na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; hore uvedená prihláška vynálezu), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa ihneď nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I.
S výhodou sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravujú tak, že sa aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II, kde Q osobitne výhodne znamená atóm chlóru alebo skupinu -O-CH3, necháva reagovať s guanidínom. Osobitne vhodné sú varianty reakcie, pri ktorých sa volná karboxylová kyselina všeobecného vzorca II (Q znamená hydroxylovú skupinu) necháva reagovať známym spôsobom na príslušný aktivovaný derivát, ktorý sa potom priamo bez izolácie necháva reagovať s guanidínom. Spôsoby, pri ktorých je medziizolácia postrádatelná, sú napríklad aktivácia karbonylimidazolom, dicyklohexylkarbodiimidom alebo variant Mukayamov (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812, 1979).
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II sa pripravujú napríklad nukleofilnou aromatickou substitúciou z vhodných derivátov kyseliny benzoovej so zodpovedajúcimi tiolmi prípadne tiofenolmi. Reakcia sa uskutočňuje obdobne ako reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV. Ďalej bude táto reakcia opísaná.
Reakcia reaktívneho derivátu karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom, s výhodou v protickom alebo v aprotickom polárnom alebo nepolárnom inertnom organickom rozpúšťadle.
Vhodné rozpúšťadlá pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca III a IV budú uvedené. Osobitne výhodné rozpúšťadlá sú však metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán, voda alebo ich zmesi. Reakčná teplota je napríklad 20’C až teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje 5 minút až 12 hodín. Je účelné používať pri reakcii činidiel viazajúcich kyselinu. Vhodné sú všetky zásady, ktoré vlastnú reakciu nerušia. Osobitne vhodné je však použitie anorganických zásad, ako je uhličitan draselný alebo organických zásad, ako je trietylamín alebo pyridín alebo je možné použiť guanidín v nadbytku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa ďalej môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať benzoylguanidín všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam. Východiskové látky všeobecného vzorca
III sa môžu jednoduchým spôsobom pripravovať reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovanej kyseliny benzoovej alebo z nej odvodených reaktívnych derivátov kyseliny, napríklad z halogenidov, esterov alebo anhydridov kyseliny, s guanidínom za reakčných podmienok, ktoré sú známe a bežné pre prípravu amidu. Osobitne vhodné sú opäť také varianty reakcie, ktoré boli hore uvedené pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú známe a známe sú tiež spôsoby ich prípravy. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca II, rovnako ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca
IV sa uskutočňuje známym spôsobom, s výhodou v protickom alebo v aprotickom polárnom inertnom organickom rozpúšťadle.
Podlá vhodného variantu sa však reakčné zložky nechávajú vzájomne reagovať priamo bez prítomnosti rozpúšťadla.
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca II alebo pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca III so zlúčeninami všeobecného vzorca IV je rovnako účelné pracovať v prítomnosti zásady alebo nadbytku zásaditých zložiek. Ako zásady sú výhodné napríklad hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady ako sú trietylamín alebo pyridín, ktoré sa tiež môžu používat v nadbytku a potom zároveň pôsobia tiež ako rozpúštadlá.
Ako inertné rozpúštadlá sú vhodné najmä alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je acetonitril; nitrozlúčeniny, ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako je etylacetát, amidy ako hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhlovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhlo vodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Okrem toho môžu prichádzať do úvahy tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dalej môžu získať tak, že sa uvolňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Výhodnými východiskovými látkami pre solvolýzu prípadne pre hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorci I, majú však miesto jednej alebo niekoľkých volných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä potom zlúčeniny, ktoré miesto
NH-skupiny majú skupinu R'-N, kde znamená R' skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebô zlúčeniny, ktoré majú miesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorci I, majú však miesto skupiny -OH, skupinu -OR, kde znamená R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
V molekule východiskovej látky môže byt i niekoľko rovnakých alebo rôznych chránených aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín. V prípade, kedy sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byt v mnohých prípadoch selektívne odštepované.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, kečf je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymetylové (napríklad benzyloxymetylová (BOM)) alebo aralkylové (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová). Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylovej, aryloxykarbonylovej a predovšetkým aralkoxykarbonylovej. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbo13 nylová; aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodné skupiny, chrániace aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina .
Výraz skupina chrániaca hydroxyskupinu je tiež všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstránitelné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú hore uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady sku pín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina terc.butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodné skupiny benzylová a acetylová.
Ako východiskové látky používané funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, ktoré sú známe zo štandardnej literatúry a z hore uvedenej prihlášky vynálezu, napríklad reakciou zlúčenín, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci II a III, pričom však aspoň jedna z týchto zlúčenín obsahuje chrániacu skupinu miesto atómu vodíka.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z jej funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými karboxylovými ky selinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Pri14 tomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, čfalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomeru 9:1. Reakčná teplota pre odštepeniee účelne približne 0 až približne 50°C, s výhodou 15 až 30°C (teplota miestnosti).
BOC-skupina sa môže napríklad s výhodou odštepovať 40% kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50°C. Odštepovanie DNP-skupiny sa darí napríklad tiež približne 3 až 10% roztokom 2-merkaptoetanolu v systéme dimetylforamid/voda pri teplote 15 až 30°C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny BOM, CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu, ako paladium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia hore uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30°C, za tlaku pribižne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10% paladiu na uhlí v metanole pri teplote 20 a 30°C.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú sol s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfonová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfonová, p-toluénsulfonová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky vhodnú sol.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyety16 lénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína.
Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapusly, sirupy, stavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy, pasty, vodičky, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (naríklad roztoky v alkoholoch, ako v etanole alebo v izopropanole, v acetonitrile, v dimetylformamide, v dimetylacetamide, v 1,2propándiole alebo v ich vzájomných zmesiach a/alebo s vodou) alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov.
Osobitne pre topické použitie prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prostriedky. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú lubrikačné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidla a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbiva, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu podávať luďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psi, mačky, potkany alebo myši a môžu sa používať na terapeutické ošetrovanie ludských alebo zvieracích tiel a na liečbu chorôb, najmä na terapiu a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Hodia sa preto na ošetrovanie arytmií, najmä pokial sú vyvolávané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, napríklad mŕtvici alebo edému mozgu, šokových stavov a na preventívne ošetrovanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa ďalej môžu používať ako terapeutiká v prípadoch ochorenia, kedy má význam proliferácia buniek, ako pri artérioskleróze, diabetických pozdných komplikáciách, nádorových ochoreniach, fibrózach ako tiež pri orgánových hypertrofiách a hyperpláziách, najmä pri ošetrovaní prostaty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe antiarytmiká, napríklad aprindin, s výhodou v dávke približne 0,01 až 5 mg, najmä 0,02 až 0,5 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,0001 až 0,1 a najmä 0,0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stra vy, od okamihu a od cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako etylacetátom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromátografiou a/alebo kryštalizáciou.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
Do roztoku 8,7 g guanidínu, rozpusteného v 60 ml etylénglykoldimetylétere sa pridá pri teplote miestnosti po kvapkách 6,6 g chloridu 2-etyl-4-piperidino-5-metylfulfonylbenzoovej kyseliny (získatelného reakciou 2-etyl-4-chlór-5-metylsulfonyl18 benzoovej kyseliny s nadbytkom piperidínu a následnou chloráciou SOC12) rozpusteného v 60 ml etylénglykoldimetyléteru a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 25°C. Reakčná zmes sa zmieša s 200 ml ladovej vody, okyslí sa ln kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje sa dva razy vždy 100 ml etylacetátu a organická fáza sa odloží. Vodná fáza sa alkalizuje ln roztokom hydroxidu sodného a ochladí sa. Odsaje sa pritom vzniknutý produkt a tak sa získa N-diaminometylén-2-etyl-4-piperidino-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 218 až 220C.
Analogicky sa získa reakciou guanidínu s chloridom 2-metyl-4-pyrolidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-pyrolidino-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 222 až 224°C, s chloridom 2-etyl-4-pyrolidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-pyrolidino-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-N',N'-dimetylamino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-N',N'-dimetylamino-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-N',N'-dietylamino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-N',N’dietylamino-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-N’,N’-dimetylamino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-N',N'-dimetylamino-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-N',N'-dietylamino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-N',N'-dietylamino-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 2
Suspenduje sa 4 g N-diaminometylén-2-etyl-4-piperidino-5metylsulfonylbenzamidu (pripravitelného spôsobom podlá príkladu 1) v 100 ml vody, rozpustí sa stechiometrickým množstvom l molárneho vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vysuší sa vymrazovaním. Tak sa získa N-diaminometylén-2-etyl-4-piperidino5-metylsulfonylbenzamid vo forme hydrochloridu s teplotou topenia vyššou ako 250°C.
Obdobne sa získa spracovaním vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vymrazovacím vysušením z N-diaminometylén-2-metyl-4-pyrolidino-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-metyl-4-pyrolidino-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid, z N-diaminometylén-2-etyl-4-pyrolidino-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-etyl-4-pyrolidino-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid, z N-diaminometylén-2-metyl-4-fenylamino-5-metylsulfonylbenzamidu N-diaminometylén-2-metyl-4-fenylamino-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid, teplota topenia vyššia ako 260“C.
Príklad 3
Mieša sa roztok 20 g metylesteru 2-metyl-4-piperidino-5metylsulfonylbenzoovej kyseliny (získatelného reakciou piperidínu s 2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzoovou kyselinou a následnou esterifikáciou) a 30 g guanidínu, ktorý sa uvolnil nátriummetylátom z guanidínhydrochloridu, v 160 ml metanolu počas 20 hodín pri teplote 50°C. Po ochladení na 0’C sa pridá voda, jednu hodinu sa ďalej mieša a vytvorená zrazenina sa odsaje. Po prekryštalizovaní zo systému dichlórmetán/metanol sa získa N-diaminometylén-220 metyl-4-piperidino-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 222 až 224°C, pričom hydrochlorid má teplotu topenia 275 až 276°C .
Príklad 4
Spracováva sa 2,1 g N-diaminometylén-2-metyl-4-piperidino5-metylsulfonylbenzamidu (pripravitelného spôsobom podľa príkladu 4) počas jednej hodiny s 1 molárnym vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nakoniec sa suší vymrazovaním. Získa sa N-diaminometylén-2-metyl-4-piperidino-5-metylsulfonylbenzamiddihydrochlorid s tepolotou topenia 247°C.
Príklad 5
Zahrievaním sa za miešania pri teplote 110°C udržuje počas siedmich hodín 1 g N-diaminometylén-2-metyl-4-chlór-5-metylsulfonylbenzamidu (získateľného reakciou chloridu 2-metyl-4-chlór-5metylsulfonylbenzoovej kyseliny s guanidínom podľa príkladu 1), g diizopropylamínu, 1 ml SulfolanuR a 0,55 g uhličitanu draselného. Pridá sa 50 ml etylacetátu a reakčná zmes sa extrahuje 50 ml ln kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa ln roztokom hydroxidu sodného upraví na hodnotu pH 12 a dvakrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Po spracovaní obvyklým spôsobom a po prekryštalizovaní z acetónu sa získa N-diaminometylén-2-metyl-4-(N',N'-diizopropylamino)-5-metylsulfonylbenzamid.
Podobne sa získa reakciou N-diaminometylén-2-metyl-4-chlór5-metylsulfonylbenzamidu s dipropylamínom N-diaminometylén-2metyl-4-(N',N'-dipropylamino)-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 6
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou guanidínu s chloridom 2-metyl-4-fenylamino-5-metylsulfonylbenzoovej kyse21 liny N-diaminometylén-2-mety1-4-fenylamino-5-metylsulfonylbenzamid, teplota topenia 202 až 207°C, s chloridom 2-metyl-4-N-metylanilino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-N-metylanilino-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-difenylamino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-mety1-4-difenylamino-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-difenylamino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-difenylamino-5-metylsulfonylbenzamid , s chloridom 2-metyl-4-(2-chlórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej ' kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-chlórfenylamino)5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-2-chlórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(N-metyl2-chlórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-chlórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-chlórfenylamino)5-metylsulfonylbenzamid, teplota topenia 193 až 197’C, teplota topenia (metánsulfonátu) 234 až 237°C s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-3-chlóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(N-metyl-3chlóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(4-chlórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-chlórfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-4-chlóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(N-metyl-4chlóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-fluórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-fluórfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-2-fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(N-metyl-2fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-fluórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-fluórfenylamino)5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-3-fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(N-metyl-3fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(4-fluórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-fluórfenylamino)5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-4-fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(N-metyl-4fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-2-metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(Nmetyl-2-metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-3-metoxyanilino)-5-metylsulf onylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(Nmetyl-3-metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(4-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-4-metoxyanilino)-5-metylsulf onylbenzoove j kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(Nmetyl-4-metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-kyánfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-kyánfenylamino)5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-2-kyánanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(N-metyl-2kyánanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-kyánfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoove j kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-kyánfenylamino)-5metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-3-kyánanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(N-metyl-3kyánanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(4-kyánfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoove j kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-kyánfenylamino)5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-4-kyánanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(N-metyl-4kyánanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-2-trifluórmetylanilino)-5-metyl sulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(Nmetyl-2-trifluórmetylanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(3-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(4-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(N-metyl-4-trifluórmetylanilino)-5-metyl sulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(Nmetyl-4-trifluórmetylanilino)-5-metylsulfonyl benzamid.
Obdobne sa získa reakciou N-diaminometylén-2-etyl-4-chlór
5-metylsulfonylbenzamidu s chloridom 2-etyl-4-(N',N'-diizopropylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N’,N'-diizopro pylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N',N'-dipropylamino)-5-metylsulsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N',N'dipropylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-fenylamino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-fenylamino-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-N-metylanilino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-N-metylanilino-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-chlórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-chlórfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-2-chlóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-2chlóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-chlórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-chlórfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-3-chlóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-3-chlór anilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(4-chlórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-chlórfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-4-chlóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-4chlóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-fluórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-fluórfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-2-fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-2fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-fluórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-fluórfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-3-fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-3fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(4-fluórfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-fluórfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-4-fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-4fluóranilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-2-metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-2metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-3-metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-3metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzamid,
ΊΊ s chloridom 2-etyl-4-(4-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-metoxyfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-4-metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-4metoxyanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-kyánfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-kyánfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-2-kyánanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-2-kyán anilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-kyánfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-kyánfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-3-kyánanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-3-kyán anilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(4-kyánfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-kyánfenylamino)-5 metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-4-kyánanilino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(N-metyl-4-kyán anilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-trifluormetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-2-trifluórmetylanilino)-5-metylsulf onylbenzoove j kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(Nmetyl-2-trifluórmetylanilino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(4-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-trifluórmetylfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(N-metyl-4-trifluórmetylanilino)-5-metylsulf onylbenzoove j kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(Nmetyl-4-trifluórmetylanilino)-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 7
Podobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou guanidínu s chloridom 2-metyl-4-(2-pyridylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny (pripravíteIného reakciou 2-metyl-4-fluór-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s 2-aminopyridínom a následným premenením na chlorid kyseliny SOC12) N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pyridyl amino)-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 225 až 226°C, teplota topenia metánsulfonátu je 235 až 237°c.
Obdobne sa získa reakciou guanidínu s chloridom 2-metyl-4-(3-pyridylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-pyridylamino)-5-metylsulf onylbenzamid , s chloridom 2-metyl-4-(3-pyridyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-pyridylN-metylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-pyridyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pyridyl» N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, '* s chloridom 2-metyl-4-(4-pyridylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-pyridylamino)-5-metylsulf onylbenzamid , s chloridom 2-metyl-4-(4-pyridyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-pyridylN-metylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-pyrimidinylamino)-5-metylsulfonylbenzoove j kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pyrimidinylamino) -5-metylsulfonylbenzamid, teplota topenia 247 až 248’C, metánsulfonátu 243 až 245°C, s chloridom 2-metyl-4-(2-pyrimidinyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2pyrimidinyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-metylimidazolyl-2-amino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(1-metylimidazolyl-2-amino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(l-metylimidazolyl-2-N-metylamino)-5metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4(l-metylimidazolyl-2-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, b
s chloridom 2-metyl-4-(2-tiazolylamino)-5-metylsulfonylbenzo• ovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-tiazolylamino)5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-metyl-4-(2-tiazolyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-tiazo• lyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, ' s chloridom 2-etyl-4-(2-pyridylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pyridylamino)-5-metyl sulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-pyridylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-pyridylamino)-5-metyl sulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(3-pyridyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoove j kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-pyridylN-metylamino )-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-pyridyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pyridylN-metylamino )-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(4-pyridylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-pyridylamino)-5-metyl sulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(4-pyridyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoove j kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-pyridyl-Nmetylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, . s chloridom 2-etyl-4-(2-pyrimidinylamino)-5-metylsulfonylbenzoove j kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pyrimidinyl. amino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-pyrimidinyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pyrimi dinyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(l-metylimidazolyl-2-amino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(1-metyl♦ imidazolyl-2-amino)-5-metylsulfonylbenzamid, ' s chloridom 2-etyl-4-(l-metylimidazolyl-2-N-metylamino)-5metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4(l-metylimidazolyl-2-N-metylamino) -5-metylsulf onylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-tiazolylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-tiazolylamino)5-metylsulfonylbenzamid, s chloridom 2-etyl-4-(2-tiazolyl-N-metylamino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-tiazolylN-metylamino )-5-metylsulfonylbenzamid.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, avšak neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu:
Príklad A Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so
100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky
Príklad C » Roztok & Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a
9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad F Dražé s
Podobne ako podlá príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa • známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G Kapusly
Plní sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad H Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyslová využiteínosť
Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, substituovaný v orto-polohe a jeho farmaceutický vhodné soli majú antiarytmické vlastnosti sú vhodné na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré pôsobia ako inhibítor celulárneho Na+/H+ antiporteru.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, substituovaný v ortopolohe, všeobecného vzorca I
    R1 skupinu symbolu A, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5,
    R^ a r3 vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu symbolu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, Ph alebo Het, alebo spolu dohromady tiež alkylénovú skupinu s 4 alebo 5 atómami uhlíka,
    Het jednojadrovú alebo dvojjadrovú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanými cez atóm dusíka alebo uhlíka, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu symbolu A, hydroxyskupinu, skupinu OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, kyánoskupinu, nitroskupinu a/alebo karbonylový kyslík,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
    Ph fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu symbolu A, OA, NH2, NHA, NA2, atóm fluóru, chlóru, brómu a trifluórmetylovú skupinu, a jeho farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, substituovaný v orto-polohe, podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je
    a) N-diaminometylén-2-etyl-4-piperidino-5-metylsulfonylbenzamid,
    b) N-diaminometylén-2-metyl-4-piperidino-5-metylsulfonylbenzamid,
    c) N-diaminometylén-2-metyl-4-N,N-diizopropylamino-5-metylsulfonylbenzamid,
    d) N-diaminometylén-2-metyl-4-fenylamino-5-metylsulfonylbenzamid,
    e) N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pyrimidinylamino)-5-metylsulfonylbenzamid,
    f) N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-chlorfenylamino)-5-metylsulfonylbenzamid,
    g) N-diaminometylén-2-metyl-4-(N’,N’-diizopropylamino)-5-metylsulfonylbenzamid, a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu 4-aminobenzoylguanidínu, substituovaného v orto-polohe, všeobecného vzorca I a jeho farmaceutický vhodných solí podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca II r i/ (II) kde R1, R2 < R3 a A majú v nároku 1 uvedený význam a kde znamená q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph,
    OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu prípadne ľahko nukleofilne nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu, (III) uvedený význam a kde znamená alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca III r\
    AO2S kde R1a A majú v nároku 1
    R4 atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo inú vhodnú uvoľňovanú skupinu, necháva reagovať sa zlúčeninou všeobecného vzorca IV
    R3-R2-N-H (IV) kde R2 a R3 majú v nároku 1 uvedený význam, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, spracováva redukčným prostriedkom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, avšak miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekolko solvolyzovatelných skupín, spracováva solvolyzačným prostriedkom a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou premieňa na svoju sol.
  4. 4. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa derivát 4-aminobenzoylguanidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodná sol spracováva spolu s aspoň jednou látkou zo súboru zahŕňajúceho pevný, kvapalný a polokvapalný nosič a pomocné látky na vhodnú dávkovaciu formu.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát 4-aminobenzoylguanidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnú sol.
  6. 6. Použitie derivátu 4-aminobenzoylguanidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku.
  7. 7. Použitie derivátu 4-aminobenzoylguanidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na liečbu chorôb.
  8. 8. Použitie derivátu 4-aminobenzoylguanidínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie arytmií, angíny pectoris, infarktu a na preventívne ošetrovanie týchto indikácií.
SK122-96A 1995-01-28 1996-01-26 Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK281198B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502644A DE19502644A1 (de) 1995-01-28 1995-01-28 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12296A3 true SK12296A3 (en) 1996-09-04
SK281198B6 SK281198B6 (sk) 2001-01-18

Family

ID=7752517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK122-96A SK281198B6 (sk) 1995-01-28 1996-01-26 Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5739142A (sk)
EP (1) EP0723963B1 (sk)
JP (1) JP3770946B2 (sk)
KR (1) KR100521853B1 (sk)
CN (1) CN1057999C (sk)
AR (1) AR002273A1 (sk)
AT (1) ATE202093T1 (sk)
AU (1) AU705632B2 (sk)
BR (1) BR9600217A (sk)
CA (1) CA2168192C (sk)
CO (1) CO4700428A1 (sk)
CZ (1) CZ289922B6 (sk)
DE (2) DE19502644A1 (sk)
DK (1) DK0723963T3 (sk)
ES (1) ES2158153T3 (sk)
FI (1) FI960376A (sk)
GR (1) GR3036572T3 (sk)
HU (1) HUP9600173A3 (sk)
NO (1) NO305793B1 (sk)
PL (1) PL182219B1 (sk)
PT (1) PT723963E (sk)
RU (1) RU2160728C2 (sk)
SI (1) SI0723963T1 (sk)
SK (1) SK281198B6 (sk)
TR (1) TR199600064A2 (sk)
TW (1) TW325463B (sk)
UA (1) UA56983C2 (sk)
ZA (1) ZA96629B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE69919349T2 (de) * 1998-03-23 2005-01-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl- und n-amidinopiperidinyl-derivate
WO2000030624A2 (en) * 1998-11-26 2000-06-02 Merck Patent Gmbh Use of benzoylguanidines for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
SA04250283B1 (ar) * 2003-09-26 2008-05-26 سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid
DE102005030400A1 (de) * 2005-06-27 2006-12-28 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylaminen, Arylethern und Arylthioethern

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
RU2160728C2 (ru) 2000-12-20
PL312490A1 (en) 1996-08-05
KR100521853B1 (ko) 2006-06-16
CZ289922B6 (cs) 2002-04-17
NO960353L (no) 1996-07-29
DE59607054D1 (de) 2001-07-19
NO305793B1 (no) 1999-07-26
CO4700428A1 (es) 1998-12-29
ZA96629B (en) 1996-10-24
JP3770946B2 (ja) 2006-04-26
GR3036572T3 (en) 2001-12-31
FI960376A0 (fi) 1996-01-26
SI0723963T1 (en) 2002-08-31
CN1138575A (zh) 1996-12-25
JPH08269001A (ja) 1996-10-15
EP0723963A1 (de) 1996-07-31
CZ25296A3 (en) 1997-03-12
ES2158153T3 (es) 2001-09-01
NO960353D0 (no) 1996-01-26
FI960376A (fi) 1996-07-29
TR199600064A2 (tr) 1996-08-21
BR9600217A (pt) 1998-01-06
SK281198B6 (sk) 2001-01-18
CA2168192C (en) 2008-07-29
AU705632B2 (en) 1999-05-27
PT723963E (pt) 2001-11-30
TW325463B (en) 1998-01-21
KR960029319A (ko) 1996-08-17
EP0723963B1 (de) 2001-06-13
HUP9600173A2 (en) 1997-01-28
AR002273A1 (es) 1998-03-11
AU4211296A (en) 1996-08-08
DK0723963T3 (da) 2001-09-24
US5739142A (en) 1998-04-14
CN1057999C (zh) 2000-11-01
DE19502644A1 (de) 1996-08-01
UA56983C2 (uk) 2003-06-16
HUP9600173A3 (en) 1998-07-28
CA2168192A1 (en) 1996-07-29
ATE202093T1 (de) 2001-06-15
PL182219B1 (pl) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100375788B1 (ko) 헤테로시클릴-벤조일구아니딘유도체
SK15795A3 (en) 4-amino-1-piperidylbenzoylguanides their using, method of their production, pharmaceutical preparations on their base and method of their production
JP3901766B2 (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
SK12296A3 (en) Derivatives of 4-aminobenzoylguanidine, substituted at ortho-position, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU713743B2 (en) Fluorine-containing benzoylguanidines
SK281135B6 (sk) Derivát arylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK12896A3 (en) Derivatives of 4-mercaptobenzoylguanidine, substituted at ortho-position, preparation method and pharmaceutical compositions containing them
HUT74872A (en) Benzoylguanidine derivatives, substituted with heterocyclic groups bonded through oxygene