SK1222001A3

SK1222001A3 - Pharmaceutical composition for injection based on paracetamol

Info

Publication number: SK1222001A3
Application number: SK122-2001A
Authority: SK
Inventors: Giovanni Cavallo; Mario Pinza
Original assignee: Acraf
Priority date: 1998-07-31
Filing date: 1999-07-27
Publication date: 2001-09-11
Also published as: HK1036011A1; CA2338728A1; JP2002522384A; DE69900823D1; DE69900823T2; AU5729499A; EA200100187A1; ES2170589T3; HUP0102842A3; ITMI981795A0; EA002648B1; CN1146413C; HUP0102842A2; US6423749B1; ATE212225T1; DK1094802T3; AR020638A1; PL196604B1; KR20010071061A; IT1301976B1

Description

FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK PRE INJEKCIE ZALOŽENÝ NA PARACETAMOLE

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku pre injekcie založeného na paracetamole.

Obzvlášť v prvom ohľade sa predkladaný vynález týka farmaceutického prostriedku pre injekcie, obsahujúceho paracetamol, alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou a polyetylénglykol.

Doterajší stav techniky

Už dlhú dobu je známa prax použitia paracetamolu ako analgetika a antipyretika.

Následkom svojej veľmi uspokojivej znášanlivosti sa paracetamol, v niektorých prípadoch, dokonca uprednostňuje pred nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAlDs) a najmä pred aspirínom.

Skutočne, paracetamol, ako aspirín, prejavuje svoju aktivitu inhibíciou syntézy prostaglandínov produkovaných cyklooxygenázou. Avšak, na rozdiel od väčšiny nesteroidných protizápalových liekov, jeho inhibícia sa prejavuje takmer výlučne v mozgu, a v oveľa menšej miere, v periferálnych tkanivách (žalúdok, ľadviny a krvné doštičky). Z týchto dôvodov jeho použitie nevytvára vedľajšie účinky typické pre nesteroidné protizápalové lieky, ako sú napríklad pálenie záhy a gastňcké poškodenie s možnou stratou krvi.

Jedinou možnou komplikáciou spojenou s jeho použitím je cytolýza pečene, hoci tá sa prejavuje iba v prípade predávkovania (Flower, R. J., Vane, J. R., Náture, 240, 410 až 411 (1972), Lanz, R., Poster, P., J. Pharmacol., 130, 105 až 109 (1986), Black, M., Annual Reviews of Medicíne, 35, 577 až 593 (1984).

647/B ·· · ·· ···· • · · • · ··· ·· • · · • · ··· ··· • · · ·· ···

Je tiež známe, že paracetamol je veľmi málo rozpustný vo vode („The Merck Index,,, 12. vyd., č. 45, str. 9,1996).

Táto vlastnosť predstavuje hlavnú prekážku jeho podávania injekciou. Navyše v prítomnosti vody paracetamol prekonáva degradácie, pri ktorých tiež vznikajú ružové až hnedo zafarbené deriváty. Najbežnejším typom degradácie sú hydrolýzy na p-aminofenol a/alebo oxidácia, napríklad kyslíkom rozpusteným vo vode. Táto druhá reakcia sa zdá byť zodpovednou za tvorbu uvedených derivátov.

Dokument WO 98/05314 sa pokúša prekonať vyššie uvedené nevýhody pomocou kompozície obsahujúcej roztok paracetamolu vo vodnom rozpúšťadle v kombinácii s pufrom, ktorý má pH od 4 do 8 a činidlom schopným zachytiť voľné radikály. Navyše, vyššie uvedený dokument odporúča odstránenie akejkoľvek stopy kyslíka, ktorý môže byť prítomný v danom rozpúšťadle pomocou premývania vo vode nerozpustným inertným plynom.

Medzi farmaceutické prostriedky, uvedené ako príklady vo vyššie uvedenom dokumente, sa zahrňujú tie prostriedky, ktoré sú schopné rozpustenia väčšiny paracetamolu, okrem vody, PEG-400 a propylénglykolu.

Obzvlášť, podľa vyššie uvedeného dokumentu, je roztok, skladajúci sa z 30 % propylénglykolu, 40 % PEG-400 a 30 % vody, schopný rozpustiť až asi 200 mg/ml paracetamolu pri 20 °C (WO 98/05314, str. 9, riadok 7 až 12).

Avšak táto zmes rozpúšťadiel je veľmi viskózna (pozri porovnávací príklad 1) a je preto nevhodná na podávanie injekciou.

Tak sú ešte stále veľmi potrebné farmaceutické prostriedky založené na paracetamole, ktoré okrem toho, že obsahujú terapeutické úrovne paracetamolu, sa môžu ľahko podávať injekciou a nevznikajú pri tom podliatiny.

Podstata vynálezu

V súčasnosti sa s prekvapením zistilo, že alkoholy s nízkou molekulovou hmotnosťou podporujú rozpúšťanie paracetamolu v polyetylénglykole.

647/B ·· ···· • · · • · ···

Ako môžeme vidieť na príkladoch, je množstvo paracetamolu rozpusteného zmesou alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou a polyetylénglykolu (príklad 1) väčšie ako množstvo rozpustené ekvivalentným objemom samotného alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou a samotného polyetylénglykolu (porovnávacie príklady 2 a 3).

To všetko je o to viac prekvapujúce, keď sa zoberie do úvahy, že podľa vyššie uvedeného dokumentu WO 98/05314, prídavok etanolu nezvýši rozpustnosť paracetamolu v polyetylénglykole (str. 11, posledný riadok).

V prvom ohľade predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok charakteristický tým, že:

a) obsahuje

i) paracetamol, ii) od 1 do 4 dielov objemových alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou na každý diel hmotnostný paracetamolu, a iii) od 1 do 5 dielov objemových polyetylénglykolu na každý diel hmotnostný paracetamolu,

b) je v podstate bezvodý, a

c) vytvára číry roztok pre injekcie so 4 až 10 dielmi objemovými vody na každý diel hmotnostný paracetamolu.

V druhom ohľade sa predkladaný vynález týka farmaceutického prostriedku skladajúceho sa z číreho roztoku pre injekcie, charakterizovaného tým, že obsahuje paracetamol a na každý diel hmotnostný paracetamolu:

i) od 1 do 4 dielov objemových alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou, ii) od 1 do 5 dielov objemových polyetylénglykolu, a iii) od 4 do 10 dielov objemových vody.

V popise a v patentových nárokoch, ktoré nasledujú, sa chápe, že termín „v podstate bezvodý,, znamená prostriedok obsahujúci menej ako 0,1 % hmotnostného vody.

647/B

·· ···· • · · • · ··· • · · • · ··· • · · ·· ···

Výhodne na každý diel hmotnostný paracetamolu sú diely objemové etanolu medzi 1,5 a 3, a dokonca výhodnejšie medzi 2 a 2,5 a nie je obsiahnutý žiaden konzervačný prostriedok, stabilizátor, pufor, prostriedok na zachytávanie voľných radikálov alebo antioxidant.

Následne na každý diel hmotnostný paracetamolu sú výhodne diely objemové polyetylénglykolu medzi 1,5 a 4, a dokonca výhodnejšie medzi 2 a 3.

Nakoniec, na každý diel hmotnostný paracetamolu sú diely objemové vody výhodne medzi 5 a 8.

Prednostne, alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atómov. Typickým príkladom uprednostňovaného alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou je absolútny etanol.

Prednostne je polyetylénglykol vybraný zo skupiny zahrňujúcej PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-1000, PEG-1540, PEG-4000 a PEG-8000.

Typicky je polyetylénglykol PEG-400.

Organický roztok paracetamolu podľa prvého aspektu predkladaného vynálezu je veľmi stabilný, pretože sa paracetamol nevyzráža alebo neprekonáva degradáciu, dokonca po sterilizácii pri 121 °C po dobu 30 minút nasledovanú uložením pri 30 °C za konštantného osvetlenia 11 000 luxov, po dobu najmenej jedného mesiaca. Táto stabilita sa zisti dokonca pri neprítomnosti konzervačných činidiel, stabilizátorov, povrchovo aktívnych činidiel, pufrov, činidiel zachytávajúcich voľné radikály a/alebo antioxidantov.

Pridaním vody a jednoduchým ručným šľahaním sa potom ľahko vytvorí číry vodný roztok, v súlade s druhým aspektom predkladaného vynálezu.

Typicky má takto získaný číry vodný roztok pre injekcie viskozitu medzi 2 a 10 cp. Výhodne je množstvo alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou, polyetylénglykolu a vody upravené tak, že uvedená viskozita je medzi 4 a 7 cp.

Z iného pohľadu sa tak predkladaný vynález týka číreho farmaceutického roztoku pre injekcie, charakterizovaného tým, že obsahuje etanol, PEG-400, vodu a od 10 do 25 % (hmotnosť/objem) paracetamolu a že v ňom sú množstvá etanolu, PEG-400 a vody upravené tak, že viskozita uvedeného roztoku medzi 4 a 7 cp.

647/B ·· ···· ·· • · · · •··· · · • · · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ··· _Μ

Tento roztok má tiež ďalšiu výhodu, že neobsahuje žiadne konzervačné činidlá, stabilizátory, povrchovo aktívne činidlá, pufre, činidlá na zachytenie voľných radikálov a/alebo antioxidanty.

Farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu sa môže pripraviť podľa techník, ktoré sú dobre známe vo farmaceutickej chémii, zahrňujúcich miešanie, rozpúšťanie, sterilizáciu a podobne.

Predkladaný vynález bude ďalej popísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené čisto pre ilustratívne účely a nemali by sa vysvetľovať ako obmedzenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Organické roztoky paracetamolu

Roztok A

Zložka Množstvo paracetamol 50 g absolútny etanol 100 ml

PEG-400 100 ml

Absolútny etanol a PEG-400 sa pridá pri teplote miestnosti k paracetamolu. Táto zmes sa potom mieša, kým sa paracetamol úplne nerozpustí (asi 30 minút).

Časť z takto získaného roztoku sa rozdelí do 60 5-ml fľaštičiek v dávke 3 ml na fľaštičku.

U niektorých čerstvo pripravených vzoriek (čas 0) sa vykonávajú nasledujúce kontroly:

- titer paracetamolu: HPLC (mg/ml)

- titer p-aminofenolu: HPLC (mg/ml) a

647/B • · · · • · • · • · ··· ··· ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · • · · • · · • · ·· ·

- kontrola na akékoľvek sfarbené produkty degradácie: spektrofotometria pri 475 nm a získajú sa nasledujúce výsledky:

- priemerný titer paracetamolu: 214,1

- p-aminofenol: neprítomný

- priemerná absorpcia: 0,0075

Vyššie uvedené vzorky sa potom za nasledujúcich podmienok skladujú jeden mesiac:

- pri 4 °C (vzorky A),

- pri teplote miestnosti (vzorky B)

- pri 30 °C v miestnosti a pri osvetlení 1 000 luxov (vzorky C).

Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.

Tabuľka 1

Vzorka	Titer paracetamolu (mg/ml)	Titer p-aminofenolu (mg/ml)	Absorpcia 475 nm
A	213,0	neprítomný	0,0083
B	218,0	neprítomný	0,0082
C	217,0	neprítomný	0,0250

Iné čerstvo pripravené vzorky (vzorky D) (čas 0) vykazujú nasledujúce charakteristiky:

- titer paracetamolu: 204,0

- p-aminofenol: neprítomný

- absorpcia: 0,0062

Vzorky sa skladujú jeden mesiac pri 30 °C v miestnosti pri osvetlení 11 000 luxov a vykazujú nasledujúce charakteristiky:

647/B · · • ·· ···· ·· ·· · · · · · · • · · ··· · · • · · · ···· • · · · · · ··· ·· ··· ·· ·

- titer paracetamolu: 203,0

- p-aminofenol: neprítomný

- absorpcia: 0,0162

Nakoniec, ďalšia skupina vzoriek (vzorky E), čerstvo pripravených (čas 0) a po sterilizácii (121 °C po dobu 30 minút), vykazuje nasledujúce charakteristiky:

- titer paracetamolu: 202,8

- p-aminofenol: neprítomný

- absorpcia: 0,0100

- titer paracetamolu: 202,0

- p-aminofenol: neprítomný

- absorpcia: 0,0104

Roztoky B a C

Podobné výsledky sa získajú so vzorkami, ktoré majú nasledujúce zloženie:

Roztok B
Zložka	Množstvo
paracetamol	50 g
absolútny etanol	100 ml
PEG-400	150 ml
Roztok C
Zložka	Množstvo
paracetamol	80 g
absolútny etanol	200 ml
PEG-400	200 ml

647/B

• · ··	····	·· ·
	··	• ·	•	• ·	• e
	•	• ·	···	• ·
	•	• · ·	•	• · ·
	•	• ·	•	• ·
• ·	···	• ·	·· ·	··	··

Príklad 2

Vodný roztok pre injekciu

Roztok A (8 ml), pripravený ako je popísané vyššie v príklade 1, sa vnesie do fľaše (20 ml). Pridá sa destilovaná voda pre injekciu (12 ml). Fľaša sa potom manuálne pretrepáva, kým sa nezíska číry roztok (asi 10 až 40 sekúnd).

Takto získaný roztok vykazuje nasledujúce fyzikálno - chemické charakteristiky:

Vzhľad:

Viskozita*:

Osmolarita vypočítaná:

Merná hmotnosť**:

číry, bezfarebný 5,068 cp

529,2 Osmol/I 1,02600 g/cm³ * merané viskozimetrom Carri-Med CSL 50 Rheometr, ** merané denzitometrom Mettler Toledo DA-310 M.

Porovnávací príklad 1

Vodný roztok pre injekcie podľa dokumentu WO 98/05314

Zložka Množstvo paracetamol 1,600 mg propylénglykol 2,7 ml

PEG-400 3,6 ml octan sodný 20 mg redukovaný glutatión 20 mg kyselina chlorovodíková podľa potreby do pH 6

Vyššie uvedený prostriedok, pripravený podľa popisu v dokumente WO 98/05314, sa prevedie do 15-ml fľaše. Pridá sa tam destilovaná voda pre injekcie (3,7 ml) a zmes sa nechá premiešavať, kým sa nezíska číry roztok (30 minút).

647/B g

	• ·· •	• · • · • ·	9999 9 999	·· • · · 9 9
• ·	• ···	• · • ·	9 999	• · ·· ·

Takto získaný roztok	vykazoval nasledujúce	fyzikálno	- chemické
charakteristiky;
Vzhľad:	číry, bezfarebný
Viskozita*:	37,40 cp
Osmolarita vypočítaná:	1 088,8 mOsmol/l
Merná hmotnosť**:	1,09685 g/cm³
Spracovaním podobným spôsobom ako vyššie uvedeným sa	pripravil druhý
prostriedok obsahujúci namiesto 1600 mg 800 mg paracetamolu.
Takto získaný roztok	vykazuje nasledujúce	fyzikálno	- chemické
charakteristiky:
Vzhľad:	číry, bezfarebný
Viskozita*:	26,34 cp
Osmolarita vypočítaná:	560 mOsmol/l
Merná hmotnosť**:	1,09433 g/cm³
Porovnávací príklad 2

Nealkoholický organický roztok paracetamolu

Zložka paracetamol

PEG-400

Množstvo

5g ml

PEG-400 sa pri teplote miestnosti pridá k paracetamolu. Táto zmes sa nechá premiešavať po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti.

ml vyššie uvedenej suspenzie sa odstredia v Eppendorfovej skúmavke s frekvenciou otáčok 7000 za minútu po dobu 30 minút pri 25 °C.

Analýza vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou supernatantu takto získaného ukazuje, že rozpustnosť paracetamolu je 18 až 19 %.

647/B · ·· · · · · · · • · · · ··· · · • ···· ···· • · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· _e

Porovnávací príklad 3

Organický roztok paracetamolu bez PEG

Zložka Množstvo paracetamol 5 g absolútny etanol 10 ml

Absolútny etanol sa pridá k paracetamolu pri teplote miestnosti. Táto zmes sa potom nechá premiešavať po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti.

ml vyššie uvedenej suspenzie sa odstreďujú v Eppendorfovej skúmavke s frekvenciou otáčok 7000 za minútu po dobu 40 minút pri 4 °C.

Analýza supernatantu vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou ukazuje, že rozpustnosť paracetamolu je 9 až 10 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že:

a) obsahuje

i) paracetamol, ii) od 1 do 4 dielov objemových alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou na každý diel hmotnostný paracetamolu, a iii) od 1 do 5 dielov objemových polyetylénglykolu na každý diel hmotnostný paracetamolu,

b) je v podstate bezvodý, a

c) vytvára číry roztok pre injekcie so 4 až 10 dielmi objemovými vody na každý diel hmotnostný paracetamolu.
2. Farmaceutický prostriedok skladajúci sa z číreho roztoku pre injekcie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje paracetamol a na každý diel hmotnostný paracetamolu:

i) od 1 do 4 dielov objemových alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou, ii) od 1 do 5 dielov objemových polyetylénglykolu, a iii) od 4 do 10 dielov objemových vody.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že na každý diel hmotnostný paracetamolu sú diely objemové alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou medzi 1,5 a 3.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že na každý diel hmotnostný paracetamolu sú diely objemové alkoholu s nízkou molekulovou hmotnosťou medzi 2 a 2,5.

31 647/B ·· «·· «·· ·· ···· ·· • · · · · · • ···· · · • · · · · · · • · · · ·
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že na každý diel hmotnostný paracetamolu, sú diely objemové polyetylénglykolu medzi 1,5 a 4.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že na každý diel hmotnostný paracetamolu, sú diely objemové polyetylénglykolu medzi 2 a 3.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že diely objemové vody, na každý diel hmotnostný paracetamolu, sú medzi 5 a 8.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atómov.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou je absolútny etanol.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykol je vybraný zo skupiny zahrňujúcej PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-1000, PEG-1540, PEG-4000 a PEG-8000.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykol je PEG-400.
12. Číry farmaceutický roztok pre injekcie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje etanol, PEG-400, vodu a od 10 do 25 % (hmotnosť/objem) paracetamolu, a tým, že množstvá etanolu, PEG-400 a vody sú upravené tak, že viskozita uvedeného roztoku je medzi 4 a 7 cp.