JP2002522384A - パラセタモール系の注射用薬剤組成物 - Google Patents

パラセタモール系の注射用薬剤組成物

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JP2002522384A JP2000563273A JP2000563273A JP2002522384A JP 2002522384 A JP2002522384 A JP 2002522384A JP 2000563273 A JP2000563273 A JP 2000563273A JP 2000563273 A JP2000563273 A JP 2000563273A JP 2002522384 A JP2002522384 A JP 2002522384A
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peg
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カヴァッロ ジョヴァンニ
ピンツァ マリオ
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Angelini Acraf SpA
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Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
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Abstract

(57)【要約】 ａ)ｉ）パラセタモールと、ii)パラセタモール重量部当たりに対して１〜４容量部の低分子量アルコールと、iii)パラセタモール重量部当たりに対して１〜５容量部のポリエチレングリコールと、からなり、ｂ）実質的に無水であり、かつ、ｃ）パラセタモール重量部当たりに対して４〜１０容量部の水で注射用透明溶液を形成する、ことを特徴とする薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、パラセタモール系の注射用薬剤組成物に関する。
【０００２】 特に、第一の発明は、パラセタモール、低分子量アルコール、及びポリエチレ
ングリコールからなる注射用薬剤組成物に関する。
【０００３】
【従来の技術】
鎮痛薬及び解熱剤としてパラセタモールを使用することは、長年知られた方法
である。
【０００４】 パラセタモールは、その極めて満足すべき耐性により、時には、ＮＳＡＩＤ(
非ステロイド抗炎症薬)、特にアスピリンより一層好ましい。実際にパラセタモ
ールは、アスピリンと同様に、シクロオキシゲナーゼにより生成されるプロスタ
グランジンの合成を阻止することによってその活性を示す。しかしながら、大部
分のＮＳＡＩＤと異なり、その阻止は、ほとんど脳のみに働き、末梢組織(胃、
腎臓、血小板)への作用は、著しく小さいレベルである。このため、パラセタモ
ールの使用では、予想される血液欠損に伴う胸やけ、胃障害などＮＳＡＩＤの典
型的な副作用を生じない。
【０００５】 パラセタモールの使用に伴って予想される唯一の合併症は、過剰投与の場合に
のみ起こるが、肝臓細胞融解である(Flower. R.J．，Vane J．R．，“Nature”
、240,410−411，1972; Lanz R．，Poster P.、“J，Pharmacol”, 130, 105−1
09, 1986,; Black M.、“Annual Reviews of Medicine”、35、577−593, 1984)
。
【０００６】 パラセタモールは、水に極僅かしか溶けないことも知られている。(“The Mer
ck Index”、12版、9頁, No．45、1996)。 この特性は、注射によるパラセタモールの投与に対して大きな障害を示してい
る。さらに、水の存在下において、パラセタモールは、ピンクから茶色の誘導体
を生ずる分解を受ける。大部分の共通の分解形式は、p−アミノフェノールへの
加水分解及び/又は、水中に溶解した酸素などによる酸化である。この二次反応
は、前記誘導体の形成に関与していると考えられる。
【０００７】 特許出願WO 98/05314号は、pH4〜8の緩衝液及びフリーラジカルを捕捉可能な
試薬とを組み合わせて、水性溶媒中のパラセタモールの溶液を含有する組成物に
よって、前述の欠点を克服することを試みている。加えて、上述した文献は、水
不溶性不活性ガスを流すことによって、前記溶媒中に存在し得るすべての酸素を
取り除くことを推奨している。
【０００８】 上述した特許出願における例示される薬剤組成物の中で、多くのパラセタモー
ルを溶解し得るものは、水のほかに、ＰＥＧ-400、及びプロピレングリコールを
含む。
【０００９】 特に、上述した文献によれば、30％のプロピレングリコール、40％のＰＥＧ-4
00、及び30％の水からなる溶液は、20℃でパラセタモールを約200mg/mlまで溶解
することができる(ＷＯ98/05314、9頁、7〜12行目)。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この溶媒混合物は、非常に粘性があり(比較例1参照)、それゆ
えに注射による投与に不適当である。
【００１１】 それゆえ、治療的レベルのパラセタモールを含むことの他に、容易に注射する
ことができ、かつ、腫れを引き起こさないパラセタモール系薬剤組成物に対する
多大な要望が依然として存在する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】 意外にも、低分子量アルコールがパラセタモールのポリエチレングリコール中
への溶解を促進することを見出した。
【００１３】 実施例に見られるように、低分子量アルコール及びポリエチレングリコールの
混合物によって溶解されるパラセタモールの量は(実施例1)は、等しい体積に対
して低分子量アルコール単独及びポリエチレングリコール単独によって溶解され
るパラセタモールの量(比較例2及び3)より大きい。
【００１４】 もし、ある者が、上述した特許出願ＷＯ98/05314号によれば、エタノールの添
加は、ポリエチレングリコールへのパラセタモールの溶解性を増加しない(11頁
、最終行)と考えるなら、これは更に意外なことである。
【００１５】 第一の発明は、 a)ｉ)パラセタモールと、 ii)パラセタモール重量部当たり1〜４容量部の低分子量アルコールと、 iii)パラセタモール重量部当たり１〜5容量部のポリエチレングリコールとから
なり、 b)実質的に無水であり、かつ、 c)パラセタモール重量部当たりに対して4〜10容量部の水で注射用透明溶液を形
成することを特徴とする、薬剤組成物を提供することにある。
【００１６】 第二の発明は、パラセタモールと、パラセタモール重量部当たりに対して、 i）１〜4容量部の低分子量アルコールと、 ii)１〜5容量部のポリエチレングリコールと、 iii)4〜10容量部の水と、からなることを特徴とする、注射用透明溶液からなる
薬剤組成物に関するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本明細書及び特許請求の範囲において、「実質的に無水」の語は、0.1重量％
未満の水を含む組成物を意味する。
【００１８】 好ましくは、パラセタモール重量部当たりに対して、低分子量アルコールの容
量部は、1.5〜3の間であり、さらにより好ましくは、２〜2.5の間である。
【００１９】 次に、パラセタモール重量部当たりに対して、ポリエチレングリコールの容量
部は、好ましくは、1.5〜４の間であり、さらにより好ましくは、２と３の間で
ある。
【００２０】 最後に、パラセタモール重量部当たりに対して、水の容量部は、好ましくは、
５〜８の間である。 好ましくは、低分子量アルコールは、１から４つの炭素原子を含む。好ましい
低分子量アルコールの典型的な例は、無水エタノールである。
【００２１】 ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４０
０、ＰＥＧ−１,０００、ＰＥＧ−１，５４０、ＰＥＧ−４,０００、及びＰＥＧ
−８,０００からなる群から選択するのが好ましい。
【００２２】 代表的なポリエチレングリコールは、ＰＥＧ−４００である。
【００２３】 第一の本発明の有機パラセタモール溶液は、非常に安定である。その理由は、
１２１℃で３０分間殺菌し、次いで、３０℃で１１,０００Luxの一定照明下、少
なくとも１カ月間貯蔵した後でさえ、パラセタモールは、沈殿したり、分解を受
けないからである。この安定性は、保存剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝液、フ
リーラジカル捕捉用試薬、及び/又は酸化防止剤の不存在下においてさえも見ら
れる。
【００２４】 第二の本発明は、水を加え、手で単に攪拌することによって、その後、容易に
透明水溶液を形成する。
【００２５】 典型的には、このようにして得た注射用透明水溶液は、２と１０cpの間の粘度
を有する。好ましくは、前記粘度が４と７cpの間となるように、低分子量アルコ
ール、ポリエチレングリコール及び水の量を、調節する。
【００２６】 別の視点によれば、本発明は、注射用透明薬剤溶液に関し、エタノール、ＰＥ
Ｇ−４００、水、及び１０〜２５％（Ｗ／Ｖ）のパラセタモールからなり、かつ
、エタノール、ＰＥＧ−４００、及び水の量が、前記溶液の粘度が、４と７cpの
間となるように調節されることを特徴とする。
【００２７】 この溶液は、保存剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝液、フリーラジカル捕捉用
試薬、及び/又は酸化防止剤を全く含まないという更なる利点も有する。
【００２８】 本発明の薬剤組成物は、混合、溶解、殺菌などを含め薬化学において周知の技
術によって調製することができる。
【００２９】
【実施例】
本発明は、以下の実施例により更に説明され、該実施例は、単に解説目的のた
めに与えられ、かつ、限定する意図で解釈されるべきでない。
【００３０】実施例１ 有機パラセタモール溶液 溶液A 成分 量 パラセタモール 50g 無水エタノール 100ml PEG-400 100ml
【００３１】 無水エタノール及びPEG-400を室温でパラセタモールに加えた。その後、この
混合物を、パラセタモールが完全に溶解するまで、攪拌した(約30分)。 このように得られた溶液のいくつかを、60個の5-mlボトル間でボトル当たり3m
lの割合で分割した。
【００３２】 あるサンプルについて新しく調製した(時間０)、以下の対照例を実行した。 −パラセタモール 力価：ＨＰＬＣ(mg/ml) −p−アミノフェノール 力価：ＨＰＬＣ(mg/ml)、及び −あらゆる着色分解生成物の検査：475nmでの分光測光法 そして、以下の結果を得た。 −平均パラセタモール 力価：214.1 −p−アミノフェノール ：不存在 −平均吸収：0.0075
【００３３】 その後、上述したサンプルを、以下の条件下で1ヵ月間貯蔵した。 −4℃(サンプルA)、 −室温(サンプルB)、 −11,000 lux の照明の下、室内で30℃(サンプルC)
【００３４】 得られた結果を、以下の表1に示す。
【表1】
【００３５】 新しく調製した(時間０)他のサンプル(サンプルD)は、以下の特性を示した。
−パラセタモール 力価：204.0 −p−アミノフェノール：不存在 −吸収：0.0062
【００３６】 それらのサンプルを、1ヵ月間30℃で室内において11,000 luxの照明下で貯蔵
し、以下の特性を示した。 −パラセタモール 力価：203.0 −p−アミノフェノール：不存在 −吸収：0.0162
【００３７】 最後に、新しく調製し(時間0)、殺菌後(121℃で30分間)別のサンプル群(サン
プルE)は、以下の特性を示した。 −パラセタモール 力価：202.8 −p−アミノフェノール：不存在 −吸収：0.0100
【００３８】 それらのサンプルを、1ヵ月間30℃で室温において11,000 luxの照明下で貯蔵
し、以下の特性を示した。 −パラセタモール 力価：202.0 −p−アミノフェノール：不存在 −吸収：0.0104
【００３９】溶液B及びC 以下の組成を有するサンプルを用いて、同様の結果を得た。溶液B 成分 量 パラセタモール 50g 無水エタノール 100ml PEG-400 150ml溶液C 成分 量 パラセタモール 80g 無水エタノール 200ml PEG-400 200ml
【００４０】 実施例２注射用水溶液 実施例1で説明したように調製した溶液A(8ml)を、ボトル(20ml)に導入した。
注射用蒸留水(12ml)を加えた。その後、透明溶液を得るまで、ボトルを手で振っ
た(約10〜40秒)。
【００４１】 このように得られた溶液は、以下の物理化学的特性を示した。 外観： 透明、無色 粘度＊： 5.068 cp 算出した浸透圧： 529.2 mOsmol/リットル 密度＊＊： 1.02600 g/cm3 ＊ Carri-Med CSL 50 レオメーター粘度計を用いて測定した。＊＊ Mettler Toledo DA−310M 濃度計を用いて測定した。
【００４２】 比較例１特許出願WO 98/05314号による注射用水溶液 成分 量 パラセタモール 1,600mg プロピレングリコール 2.7ml PEG-400 3.6ml 酢酸ナトリウム 20mg 還元グルタチオン 20mg 塩酸 適量 pH ６
【００４３】 特許出願WO 98/05314に記載したように調製した上記組成物を、15mlボトルに
導入した。注射用蒸留水(3.7ml)を加え、透明溶液が得られるまで、その混合物
を攪拌させて放置した(30分間)。
【００４４】 このようにして得られた溶液は、以下の物理化学的特性を示した。 外観： 透明、無色 粘度＊： 37.40 cp 算出した浸透圧： 1,088.8 mOsmol/リットル 密度＊＊： 1.09685 g/cm3
【００４５】 上述したと同様の方法を行うことによって、1,600mgの代わりに800mgのパラセ
タモールを含有する2番目の組成物を調製した。
【００４６】 この溶液は、以下の物理化学的特性を示した。 外観： 透明、無色 粘度＊： 26.34 cp 算出した浸透圧： 560 mOsmol/リットル 密度＊＊： 1.09433 g/cm3
【００４７】 比較例２アルコール無しの有機パラセタモール溶液 成分 量 パラセタモール ５g PEG-400 10ml
【００４８】 PEG-400を、室温でパラセタモールに加えた。その後、この混合物を室温で2時
間攪拌した。
【００４９】 4mlの上記懸濁液を、Eppendorf チューブ内で25℃で30分間7,000rpmの速度で
遠心分離した。
【００５０】 このようにして得られた上清のHPLC分析は、パラセタモールの溶解性が18〜19
％であることを示した。
【００５１】 比較例３PEG無しの有機パラセタモール溶液 成分 量 パラセタモール 5g 無水エタノール 10ml
【００５２】 無水エタノールを室温でパラセタモールに加えた。その後、この混合物を室温
で2時間攪拌した。
【００５３】 4mlの上述の懸濁液を、Eppendorf チューブにおいて4℃で40分間、7,000rpmの
速度で遠心分離した。
【００５４】 このようにして得られた上清のHPLC分析は、パラセタモールの溶解性が、9〜1
0％であることを示した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年２月８日（２００１．２．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】 第一の発明は、 a)ｉ)パラセタモールと、 ii)パラセタモール重量部当たりに対して1〜４容量部のエタノールと、 iii)パラセタモール重量部当たりに対して１〜5容量部のポリエチレングリコー
ルとからなり、 b)実質的に無水であり、かつ、 c)パラセタモール重量部当たりに対して4〜10容量部の水で注射用透明溶液を形
成することを特徴とする、薬剤組成物を提供することにある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】 第二の発明は、注射用透明溶液からなる薬剤組成物に関し、パラセタモールと
、パラセタモール重量部当たりに対して、 i）１〜4容量部のエタノールと、 ii)１〜5容量部のポリエチレングリコールと、 iii)4〜10容量部の水と、からなり、かつ、保存剤、安定化剤、界面活性剤、緩
衝液、フリーラジカル捕捉用試薬、及び/又は酸化防止剤を全く含まないことを
特徴とする。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】 好ましくは、パラセタモール重量部当たりに対して、エタノールの容量部は、
1.5〜3の間であり、さらにより好ましくは、２〜2.5の間である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】 最後に、パラセタモール重量部当たりに対して、水の容量部は、好ましくは、
５〜８の間である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】 典型的には、このように得られた注射用透明水溶液は、２と１０mPa・ｓの間
の粘度を有する。好ましくは、前記粘度が４と７mPa・ｓの間となるように、低
分子量アルコール、ポリエチレングリコール及び水の量は、調節する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】 別の視点によれば、本発明は、注射用透明薬剤溶液に関し、エタノール、ＰＥ
Ｇ−４００、水、及び１０〜２５％（Ｗ／Ｖ）のパラセタモールからなり、かつ
、エタノール、ＰＥＧ−４００、及び水の量が、前記溶液の粘度が、４と７mPa
・ｓの間となるように調節されることを特徴とする。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】 このように得られた溶液は、以下の物理化学的特性を示した。 外観： 透明、無色 粘度＊： 5.068 mPa・ｓ 算出した浸透圧： 529.2 mOsmol/リットル 密度＊＊： 1.02600 g/cm3 ＊ Carri-Med CSL 50 レオメーター粘度計を用いて測定した。＊＊ Mettler Toledo DA−310M 濃度計を用いて測定した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４４】 このように得られた溶液は、以下の物理化学的特性を示した。 外観： 透明、無色 粘度＊： 37.40 mPa・ｓ 算出した浸透圧： 1,088.8 mOsmol/リットル 密度＊＊： 1.09685 g/cm3
【手続補正書】
【提出日】平成１３年２月８日（２００１．２．８）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４６】 この溶液は、以下の物理化学的特性を示した。 外観： 透明、無色 粘度＊： 26.34 mPa・ｓ 算出した浸透圧： 560 mOsmol/リットル 密度＊＊： 1.09433 g/cm3
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 マリオ ピンツァ イタリア国 イ−20094 コルシコ ヴィ ア ペル セサノ ボスコーネ 24 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA13 BB11 CC50 DD37E EE19E FF12 4C206 AA02 GA31 KA01 MA01 MA05 MA37 MA86 NA02 ZA07 ZA08

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ)ｉ）パラセタモールと、 ii)パラセタモール重量部当たりに対して１〜４容量部の低分子量アルコールと
    、 iii)パラセタモール重量部当たりに対して１〜５容量部のポリエチレングリコー
    ルと、からなり、 ｂ）実質的に無水であり、かつ、 ｃ）パラセタモール重量部当たりに対して４〜１０容量部の水で注射用透明溶液
    を形成する、ことを特徴とする薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 注射用透明溶液からなる薬剤組成物であり、パラセタモールと、
    パラセタモール重量部当たりに対して、 ｉ)１〜４容量部の低分子量アルコールと、 ii)１〜５容量部のポリエチレングリコールと、 iii)４〜１０容量部の水と、からなることを特徴とする薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 パラセタモール重量部当たりに対して、低分子量アルコールの容
    量部が、１．５〜３の間であることを特徴とする請求項１又は２項に記載の薬剤
    組成物。
  4. 【請求項４】 パラセタモール重量部当たりに対して、低分子量アルコールの容
    量部が、２〜２．５の間であることを特徴とする請求項３記載の薬剤組成物。
  5. 【請求項５】 パラセタモール重量部当たりに対して、ポリエチレングリコール
    の容量部が、１．５〜４の間であることを特徴とする請求項１又は２項に記載の
    薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 パラセタモール重量部当たりに対して、ポリエチレングリコール
    の容量部が、２〜３の間であることを特徴とする請求項５記載の薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 パラセタモール重量部当たりに対して水の容量部が、５〜８の間
    であることを特徴とする請求項１又は２項に記載の薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 低分子量アルコールが、１から４つの炭素原子を含むことを特徴
    とする請求項１又は２項に記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 低分子量アルコールが、無水エタノールであることを特徴とする
    請求項８記載の薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００
    、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−１，０００、ＰＥＧ−１，５４０．ＰＥＧ−４，０
    ００、及びＰＥＧ−８，０００からなる群から選択されることを特徴とする請求
    項１項又は２項に記載の薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】 ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ−４００であることを特徴
    とする請求項１０記載の薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 注射用透明薬剤溶液であり、エタノール、ＰＥＧ−４００、水
    、及び１０〜２５％(Ｗ/Ｖ)のパラセタモールとからなり、かつ、前記溶液の粘
    度が４から７cpの間となるように、エタノール、ＰＥＧ−４００、及び水の量が
    調節されていることを特徴とする薬剤溶液。
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