KR20170099911A

KR20170099911A - 파라세타몰 주사 제제

Info

Publication number: KR20170099911A
Application number: KR1020177017759A
Authority: KR
Inventors: 케탄 알. 파텔; 밀란 알. 파텔; 애셀 케이. 파텔; 프라카스찬드라. 제이. 샤
Original assignee: 트로이카 파마슈티칼스 리미티드
Priority date: 2014-12-20
Filing date: 2015-11-17
Publication date: 2017-09-01
Also published as: CO2017006268A2; ECSP17038668A; AU2015365533A1; MA40599A1; UA122136C2; DOP2017000134A; WO2016097899A1; JP2017538762A; PH12017501005A1; BR112017012975B1; TWI649097B; TN2017000232A1; IL252729A0; CU20170088A7; JO3689B1; MD20170071A2; CA2969303A1; SG11201704435PA; MX2017008264A; AR103188A1

Abstract

본 발명은 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 저용적 정맥 주사 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 제제는 본 발명에 따른 용매계 내에 고농도의 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 제공하여, 근육내 및 정맥내 주입 경로를 통해 투여될 수 있을 뿐 아니라 최종 부피가 20㎖를 넘지 않도록 수상 유체와 희석한 후 저속 정맥내 대량주입 투여에도 적합하다. 본 주사 제제는 안정하게 유지되고 또한 부작용(예컨데 정맥염, 통증 등)을 최소화하면서 저속 정맥내 경로를 통한 투여에도 적합하다.

Description

파라세타몰 주사 제제{Injectable formulations of paracetamol}

본 발명은 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 저용적(low volume) 정맥내 주사제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

파라세타몰(Paracetamol), 파라-아미노페놀 유도체(para-aminophenol derivative)는 진통, 해열 및 약한 소염 활성을 제공한다. 이는 일반 의약품 진통제 및 해열제에 광범위하게 사용된다. 이는 미열뿐 아니라 두통과 경미한 고통 및 통증의 완화에 일반적으로 사용된다. 이는 또한 마약성 진통제와 조합하여 수술 후 통증과 같은 중증 통증 관리에 사용되고 진행암 환자에서의 완화 요법에 사용된다.

파라세타몰 또는 아세트아미노펜(Acetaminophen)은 정제(tablets), 캡슐(capsules), 액상 시럽(liquid syrups), 현탁액(suspensions), 좌제(suppositories) 등의 다양한 투약 제형으로 가능하고, 이는 상이한 투여 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 및 비경구 경로가 가장 선호되는 투여 경로이다.(비특허문헌 1) 경구 투여에 따른 약물의 신속한 분해 및 낮은 흡수 문제로 인하여 비경구 투여가 선호된다. 뿐만 아니라, 약물 작용의 보다 즉각적인 개시 및 환자의 더 빠른 증상 개선에 약물의 신속한 흡수가 필수적인 경우에는 비경구 투여가 환자 임상 증상 개선의 효과적인 관리로서 가능한 유일한 경로이다.

응급 상황 또는 환자가 의식이 없거나 경구약을 섭취하지 못하는 경우, 비경구 경로가 선호되는 경로이다. 비경구 전달 후 약물 흡수는 신속하고, 도달하는 혈액 수준 또한 경구 투약 제형으로 달성하는 것에 비하여 더 바람직하다.(비특허문헌 2)

파라세타몰 비경구 제제의 또 다른 장점은 수술 전 또는 수술 중에 투여될 수 있어 수술 후 주기의 초기 단계에 있어 효과적인 진통의 개시를 가능하게 한다.(비특허문헌 3) 이 주사들은 간 1차 통과 효과(first-pass hepatic exposure) 및 간 문맥 순환을 통한 대사를 피하게 되고, 이에 간 손상 발생율을 감소시킨다. 이 주사들은 간 독성을 거의 일으키지 않고, 간 기저 질환이 있는 환자에 사용해도 안전한 것으로 나타났다.(비특허문헌 4)

파라세타몰의 비경구 제제의 장점에도 불구하고, 파라세타몰의 비경구 제제의 시장에서의 선택 가능한 옵션은 지극히 적다. 이들의 입수불가능성의 주요 원인은 약물의 낮은 수상 용해성 및 물 존재하에서의 불안정성 때문이다.

대부분의 파라세타몰 제제들은 매우 희석한 수상 용액의 형태로 가능하고 오로지 정맥내 주입(intravenous infusion) 경로를 통한 투여에만 적합하다. 이 대용적(large volume) 제제는 특히 심장과 신장 기능이 저하된 환자에서의 용적 과부하와 관련된 단점과 연관된다. 약물의 장시간 투여 시간 및 특정 주입 속도 등의 유지 필요성과 함께 제제들의 제조 비용도 비교적 높다.(비특허문헌 5)

국제공개공보 WO2009098716 및 WO2009/047634는 파라세타몰을 포함하는 비경구 투여를 위한 안정한 수상 약학 조성물을 개시하는데, 조성물 내 파라세타몰 농도는 10㎎/㎖이고 따라서 상기 제제는 오직 정맥-내주입(Intra-Venous(IV) infusion)을 통한 투여에만 적합하다. 국제공개공보 WO2003033026는 파라세타몰 농도가 40㎎/㎖까지이고 오직 정맥내주입(IV infusion) 경로에 의한 투여를 위한 즉시 사용 가능(ready to use)한 안정한 주사 제제를 개시한다.

국제공개공보 WO2001008662는 무수(anhydrous) PEG200 내 파라세타몰을 적어도 10 % w/v 포함하는 약학 조성물과 관련되어 있다. 이 조성물의 점도는 대략 168 Cps이고 따라서 반드시 희석하여 비경구 경로를 통해 사용하도록 제한되어 있다.

인도공개공보 IN1746/MUM/2008은 글라이코푸롤(Glycofurol) 및 물의 용매계(solvent system) 내 15% 까지만 준비된 파라세타몰 주사 제제와 관련되어 있다. 이 제제는 1㎖ 안에 약물 150㎎까지만 제공한다.

국제공개공보 WOO0/07588는 알코올(alcohol)과 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)을 사용한 파라세타몰의 비-수상(non-aqueous) 주사 제제를 개시한다. 상기 주사들은 비-수상 용매에서 제조되고, 즉시 사용 가능(ready to use)한 제형은 아니다. 상기 문헌에 개시된 비-수상 제형은 수상 유체(aqueous fluid)와 혼합하지 않고는 근육내(intramuscular, IM) 투여에 적합하지 않다.

미국특허공보 US6028222에는, 3번째 칼럼 47 내지 53 행에 파라세타몰 농도가 희석 용액에서는 2㎎/㎖ 내지 50㎎/㎖ 이고 농축 용액에서는 60㎎/㎖ 내지 350㎎/㎖ 인 파라세타몰 주사를 위한 수상 제형이 기재되어 있다. 그러나 상기 미국 특허 명세서의 6번째 칼럼에는, 다음과 같이 기재되어 있다:

"30%의 프로필렌-글리콜(propylene-glycol), 40%의 폴리에틸렌-글리콜(polyethylene-glycol) 400 및 30%의 물(용액 no 20)로 구성된 용매 혼합물을 포함하는 본 용액을 사용하면, 파라세타몰을 20℃에서 약 200㎎/㎖ 로 용해할 수 있다. 160㎎/㎖의 농도를 선택하는 경우 재결정화가 일어나지 않는 것을 확신하게 한다."

따라서 그들 스스로의 인정에 의하여, 상기 미국 특허의 발명자들은 160㎎/㎖의 농도가 재결정화가 일어나지 않는 주사제를 가져온다는 것을 제시한다. US `222 특허의 발명자들은 파라세타몰 농도 160㎎/㎖ 까지 포함하는 제형이 안정하게 유지된다는 것을 스스로 인정하고 실시예들에 의해 분명히 보여준다. 350㎎/㎖만큼 높은 농도도 재결정화가 일어나지 않는 주사제를 제공할지를 보여주는 개시나 가르침은 없다. US'222 특허의 가르침에 기초하여 160㎎/㎖ 내지 350㎎/㎖ 범위의 농도에서도 실행 가능할지 여부는 자명하지 않다.

본 발명자들이 US `222 특허 명세서에 개시된 파라세타몰의 고농도(≥160㎎/㎖) 제형을 준비하고 20㎖를 넘지 않는 내에 1gm의 1회 투여량(dose)용량을 얻기 위하여 희석하였을 때(즉, 적어도 50㎎/㎖의 농도를 제공함), 약물들은 3 내지 5분 후에 제형 밖으로 결정화하였다. 따라서 이 제형은 희석 5분 이내에 결정이 나타나기 때문에 희석 후 저속 정맥내 대량주입 (slow IV bolus) 투여에 적합하지 않다. 본 발명자들의 실험 결과를 요약하면 다음과 같다.

샘플 No.	US`222 특허에서 25℃에서 제시된 농도 (㎎/㎖)	채집된 농축 용액양 (㎖)	주사용수(WFI) 첨가하여 제조한 부피 (㎖)	25℃ 에서 결정화가 관찰된 시간 (분)	20℃에서 결정화가 관찰된 시간 (분)
3	230	4.3	20	5	2.5
20	200	5.0	20	3	1
21	210	4.7	20	4	2
22	220	4.5	20	3	1.5
17	200	농축 용액 제조 즉시 결정화 관찰됨
19	190	완전 용해가 달성되지 않음

^{* 미국특허공보 US6028222 명세서 7번째 칼럼에 개시된 실시예 샘플의 희석 결과}

상기를 통해 상술한 제형들은 주사 경로를 통한 투여에는 적합하지 않다는 것을 분명히 알 수 있다. 우리의 연구는 상기 US 특허의 농축 제형은 약물의 재-결정화 때문에 실제로 불안정하다는 US `222 특허의 발명자들의 자인을 명확히 확립하고 확인하였다.

국제공개공보 WO2012001494는 2 내지 3㎖ 정도의 저용적의 주사액 내에 500㎎의 약물을 전달하고, 오스왈드(Ostwald) 점도계로 측정시 25℃에서 7 내지 28 CPs 범위의 점도를 유지하는 파라세타몰의 고농도 수상 제형을 개시한다. 이 제제들은 정맥염(phlebitis)과 같은 부작용을 초래하여서 정맥내 대량주입 (IV bolus) 경로에는 적합하지 않고 따라서, 희석 없이는, 근육-내 경로만이 이 제제에 적합한 유일한 투여 경로이다. 본 발명자들은 국제공개공보 WO2012001494에 개시된 제제들에 대하여 구체적인 전임상 독성 실험(pre-clinical toxicity study)을 수행하였다.

반복 투여 정맥내 독성 실험(Repeated dose intravenous toxicity)은 스위스 알비노 생쥐(Swiss Albino Mice) 48 마리 및 뉴질랜드 화이트 토끼(New Zealand White Rabbits) 24 마리를 대상으로 연속된 14일 동안 수행되었다. 국제공개공보 WO2012001494에 개시된 파라세타몰 주사제가 실험 용액으로 제조되고, 정맥내 경로(꼬리 정맥)로 어떠한 희석 없이 5 (저), 15(중), 25(고) ㎕/ 체중 20gm의 투여량 수준으로 스위스 알비노 생쥐에 투여되었다. 이 제제들은 주사 부위에서 심각한 부작용을 초래하였고, 저 및 중투여량의 파라세타몰 처리군이 고투여량 파라세타몰 처리군에 비하여 적게 영향을 받았다. 뿐만 아니라, 이 제제들이 뉴질랜드 화이트 토끼의 변연 귀 정맥(marginal ear veins)을 통하여 500, 1500, 3000 ㎕/체중 2㎏당/일(day)의 투여량의 수준으로 투여되었을 때, 주사 부위에서 부작용을 초래하였다. 우리의 생쥐와 토끼에 대한 실험 결과는 국제공개공보 WO2012001494에 개시된 파라세타몰 제형이 어떠한 희석 없이 정맥내 대량주입(IV bolus) 경로로 투여되는 경우, 최저 투여량 조차도 견뎌내지 못한다는 것을 제안한다. 그들은 심각한 정맥염을 초래하고 인간에서의 정맥내 대량주입 투여에 적합하지 않다.

이 제제들이 20㎖의 제제 내에 1gm의 약물을 도달하기 위하여 희석되었을 때, 약물의 침전이 시작되어서 그로 인해 저속 정맥내 대량주입(slow IV bolus) 경로를 통한 투여로는 부적합하게 된다.

선행기술에 개시된 몇몇 파라세타몰 주사제들은 비-수상이라서 즉시 사용 가능한 제형이 아니다. 뿐만 아니라 선행 기술 제제의 심각한 제한점은 점도가 45 Cps 초과하여 투여 부위에서의 조직 손상 및 통증을 초래할 수 있다는 것이다.

현재까지 사용 가능한 파라세타몰의 수상 주사 제제는 매우 저농도의 약물을 포함하여 오직 정맥내 주입 경로를 통한 투여만이 가능하거나, 또는 비교적 고농도의 약물을 포함하되 다음과 같은 심각한 제한점이 있는 제형들이다:

a) 희석 없이 오직 근육-내 경로만으로 투여 가능

b) 임의의 사용 가능한 대용적(large volume)의 적절한 비경구제와 희석하여 오직 정맥내 주입 경로에 의해서만 투여 가능

당해 분야에 알려진 농축 제제를 약 20㎖의 부피로 희석하여 약물의 총 투여량(예를 들어, 20㎖ 내 1gm)을 5분 내에, 보다 바람직하게는 2분 이내에 환자에게 주사할 수 있는 저속 정맥내 대량주입(slow IV bolus) 경로로 투여할 수 있도록 하는 것은 불가능하다. 이러한 제한점은 선행 기술 제형의 희석시 수분 이내에 약물의 결정 발생으로부터 초래된다.

근육내 및 정맥내 주입 경로를 통한 투여에 안정하고 적합할 뿐 아니라 저속 정맥내 대량주입 주사 경로를 통한 투여에도 적합하고 최소의 영향을 나타내거나 영향이 없는파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 수상 주사제에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다. 안정한 고농도 용액을 제공하는 것과 더불어 즉시 사용 가능한 제형은 실온에서 35 Cps 미만, 보다 바람직하게는 25 Cps 미만의 점도를 가져야만 한다.

20㎖을 넘지 않는 부피 내에 1gm의 치료 투여량을 투여하면서 실온에서 점도 35 Cps 미만, 보다 바람직하게는 25 Cps 미만의 점도를 가지어, 수상 유체와의 희석을 통하여 저속 정맥내 대량주입 경로 및 상술한 근육, 정맥내 주입 경로에 적합한 제형을 제공한다.

1. 국제공개공보 WO2009098716 2. 국제공개공보 WO2009/047634 3. 국제공개공보 WO2003033026 4. 국제공개공보 WO2001080662 5. 인도특허공보 IN1746/MUM/2008 6. 국제공개공보 WO00/07588 7. 미국 특허공보 US6028222 8. 국제공개공보 WO2012001494

1. Jarde O., Boccard E., Parenteral versus Oral Route Increases Paracetamol Efficacy. Clinical Drug Investigation, Dec 1997, 14(6): 474-481. 2. Aulton M. E.: Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design. Churchill Livingstone, Second edition, 5. 3. Pasero C., The Role of Intravenous Acetaminophen in Acute Pain Management. Pain Management Nursing, Jun 2012, 13(2): 107-124. 4. Viscusi E. R., IV Acetaminophen Improves Pain Management and Reduces Opioid Requirements in Surgical Patients: A Review of the Clinical Data and Case-based Presentations, April 2012, 38(4): 1-8. 5. Swarbrick J., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare USA, Third Edition, 1001-1003.

본 발명은 수상 유체(aqueous fluids)와 희석되어 20㎖를 넘지 않는 내에 약물 1gm의 1회 투여량(dose) 전달 가능하고 희석 후 적어도 5분 동안 약물의 어떠한 결정화도 발생하지 않는 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 고농도 주사 제제를 제공하는 것을 주 목적으로 한다.

본 발명의 또 다른 목적은, 20㎖를 넘지 않는 제제 내에 1gm의 약물을 전달하도록 수상 유체와 희석되어 저속 정맥내 대량주입 경로를 통한 투여에 적합한 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 고농도 안정한 수상 주사제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 비희석 제형으로 근육-내 경로를 통해 투여 가능하고 또한 정맥염, 통증 등과 같은 부작용을 최소화하면서 저속 정맥내 대량주입 투여에도 적합한 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 고농도 안정한 수상 주사제를 제공하고자 한다.

상기 상술한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 글리코푸롤, 저급 알코올, 안정화제, 다른 용매 및 물을 포함하는 용매계에 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 250㎎/㎖ 포함하는 파라세타몰 주사 제제를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명 주사 제제의 점도는 25℃에서 5 내지 35 CPs, 바람직하게는 8 내지 32 CPs이다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명 주사 제제의 용매계는 글리코푸롤 0-40 %w/v, 저급 알코올 0-30 %w/v, 안정화제 0-5 %w/v, 다른 용매 0-55 % 및 제제의 부피를 채우는 물을 포함한다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명 주사 제제의 다른 용매는 계면활성제, 사이클로덱스트린, 디메틸아세트아마이드 유도체, 트란스쿠톨, N-메틸 피롤리돈, 또는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리하이드릭 알코올(들), 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명 주사 제제의 다른 용매는 가장 바람직하게는 계면활성제, 사이클로덱스트린, 디메틸아세트아마이드 유도체, 트란스쿠톨, N-메틸 피롤리돈에서 선택된다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명 주사 제제의 저급 알코올은 에틸 알코올, 이소-프로필 알코올, 및 이들의 유사체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명 주사 제제의 물의 함량은 50 %v/v 이하이다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 수상 비경구 제제는 항산화제(들), pH 조절제(들), 완충액(들), 킬레이팅제(들), 또는 이들의 혼합물과 같은 보조 성분을 추가로 포함한다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명 주사 제제의 항산화제(들)는 모노티오글리세롤, 소디움 메타바이설파이트, 또는 이들의 유사체를 포함하는 군에서 선택된다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명 주사 제제의 pH 조절제(들)는 수산화나트륨, 염산, 또는 이들의 유사체를 포함하는 군에서 선택된다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명 주사 제제의 완충액은 다이베이직 소디움 포스페이트, 모노베이직 소디움 포스페이트, 또는 이들의 유사체로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 주사 제제는 주사용수 또는 생리 식염수, 덱스트로스 용액 또는 다른 수상 정맥내 유체(aqueous IV fluids)의 도움으로 희석되어 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1gm의 투여량을 최종 부피 20㎖ 내에 전달하는 경우 적어도 5 내지 8분 동안 재결정화가 나타나지 않는다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 주사 제제는 근육-내, 정맥-내 대량주입, 정맥내 주입은 물론 저속 정맥-내 대량주입 주사를 통한 투여가 가능하다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 저속 정맥내 대량주입 주사제는 제제의 희석 후 2 내지 10분 동안 안정하다.

본 발명의 주사 제제는 수상 유체와 희석되어 20㎖를 넘지 않는 내에 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약물 1gm의 1회 투여량 전달 가능하고 고농도이고 희석 후 적어도 5분 동안 약물의 어떠한 결정화도 발생하지 않는다.

본 발명의 주사 제제는 20㎖를 넘지 않는 제제 내에 1gm의 약물을 전달하도록 수상 유체와 희석되어 저속 정맥내 대량주입 경로를 통한 투여에 적합하고 고농도이고 안정하다.

본 발명의 주사 제제는 비희석 제형으로 근육-내 경로를 통해 투여 가능하고 또한 정맥염, 통증 등과 같은 부작용을 최소화하면서 저속 정맥내 대량주입 투여에도 적합하고 고농도이고 안정하다.

본 발명은 수상 유체(aqueous fluids)와 20㎖를 넘지 않게 희석되어 안정성을 유지하고 저속 정맥내 경로를 통한 투여에 적합한 파라세타몰(Paracetamol) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 안정한 고농도 수상 주사제를 제공한다.

본 발명에 따른 주사 제제는 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 250㎎/㎖, 글리코푸롤(Glycofurol) 및/또는 다른 용매, 저급 알코올(lower chain alcohol), 안정화제(stabiliser), 및 물을 포함하는 용매계(solvent system)를 포함한다.

상기 다른 용매는 계면활성제(Surfactants), 사이클로덱스트린 (Cyclodextrins), 디메틸아세트아마이드 유도체(Dimethylacetamide derivatives), 트란스쿠톨(Transcutol), N-메틸 피롤리돈(N-Methyl Pyrollidone), 또는 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol), 글리세린(Glycerine), 솔비톨(Sorbitol) 및 폴리 에틸렌 글리콜(Poly ethylene glycols)과 같은 폴리하이드릭 알코올(polyhydric alcohol(s))에서 선택된다.

상기 다른 용매는 바람직하게는 N-메틸 피롤리돈, 디메틸아세트아마이드, 트란스쿠톨, 사이클로덱스트린, 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.

본 제제 내에 포함되는 글리코푸롤의 양은 제제의 0 부터 40%w/v, 바람직하게는 0 부터 35%w/v 범위 이다. 저급 알코올의 양은 제제의 0 부터 30 %w/v, 바람직하게는 0 부터 25 %w/v 범위 이다. 제제 내 다른 용매의 양은 제제의 0 부터 55 %v/v 범위 이다.

상기 안정화제는 플라스돈(Plasdone)과 같은 여러 등급의 중합체 화합물, 예를 들어 플라스돈 C 17, 플라스돈 C 30 및 이들의 유사체 또는 이들의 어느 임의의 조합으로부터 선택된다. 상기 안정화제의 양은 제제의 0 %w/v 내지 5 %w/v, 바람직하게는 2 %w/v 내지 4 %w/v 이다.

일 실시예에 따르면, 1㎖ 내에 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 250㎎을 포함하는 주사제를 제공한다. 다른 실시예에 따르면, 2㎖의 부피 내에 500㎎의 약물 투여량이 전달 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 4㎖의 부피 내에 1gm의 투여량이 전달 가능하다. 상기 실시예들은 근육내 경로를 통한 투여에 적합하다.

일 실시예에 따르면, 상기 제제들은 저용적(low volume)의 수상 유체와 희석되어, 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1gm의 치료 투여량(therapeutic dose)을 20㎖의 제제 내에 희석 후 적어도 5분까지 동안 어떠한 재결정화 없이 전달 가능하다. 다른 실시예에 따르면, 상술한 제제는 희석 후 적어도 8 내지 20분 동안 재결정화를 나타내지 않는다.

상기 희석을 위한 수상 유체는 주사용수 또는 저속 정맥내 대량주입 투여에 적합한 임의의 의약/비-의약 수상 유체에서 선택된다. 상기 제제는 정맥내 주입 경로를 통해 약물을 전달하기 위하여 대용적(large volume)의 수상 유체와 희석하는 선택 사항도 제공한다.

상기 제제는 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 완전한 용해화를 가져온다. 수상 유체 최대 20㎖와 희석되어 약물 1gm을 포함하는 상기 제제는 희석 후 적어도 5분까지, 바람직하게는 희석 후 적어도 8분까지의 시간 동안 재결정화를 나타내지 않는다.

파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 250㎎/㎖, 특정 범위 내에서의 안정화제와 본 발명에 따른 용매계를 포함하는 주사 제제는 수상 유체와 20㎖까지 희석한 주사 제제를 제공하고, 정맥염과 같은 부작용의 유의적인 감소와 함께 저속 정맥내 대량주입 경로에 의한 투여에 적합하다.

본 발명의 주사 제제는 제제의 유통 기간에 걸쳐 안정하다. 본 발명에 따르면, 물은 제제의 최종 부피를 만들기에 충분한 양만큼 사용된다. 본 발명 제제의 최종 부피를 만들기 위한 물은 제제의 50 %w/v 이하, 또는 바람직하게는 45 %w/v 이하이다.

상술한 본 발명의 제제는 주사용수 또는 생리 식염수(Normal saline), 덱스트로스(Dextrose) 용액 또는 당해 분야에서 알려진 임의의 다른 비경구 담체(parenteral carriers)와 같은 통상의 수상 정맥내 유체의 도움으로 추가로 희석될 수 있고, 이에 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1gm의 투여량이 최종 제제의 부피 20㎖ 내에 전달된다.

본 발명에 따른 또 다른 실시예에 따르면, 항산화제(들), pH 조절제(들), 완충액(들), 킬레이팅제(들), 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 보조 성분이 사용될 수 있다. 상기 제제의 항산화제(들)는 모노티오글리세롤(Monothioglycerol), 소디움 메타바이설파이트(Sodium metabisulphite), 또는 이들의 유사체에서 선택될 수 있다. 상기 제제의 pH 조절제(들)는 수산화나트륨(Sodium Hydroxide), 염산(hydrochloric acid), 또는 이들의 유사체에서 선택될 수 있다. 상기 제제의 완충액(들)은 다이베이직 소디움 포스페이트(Dibasic sodium phosphate), 모노베이직 소디움 포스페이트 (Monobasic sodium phosphate), 또는 이들의 유사체에서 선택될 수 있다.

상술한 보조 성분은 당해 분야에서 약학적으로 허용되는 영역에서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 제제의 점도는 비희석 제형에서 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 5 내지 35 CPS의 범위이다. 본 발명에 따른 제제의 바람직한 실시예의 점도는 비희석 제형에서 25℃에서 8 부터 32 CPs까지 범위이다. 본 발명에 따른 제제의 이러한 특성은 비희석 제형으로 근육-내로 투여시 통증을 경감하거나 없애고 투여 부위의 조직 손상을 없애는 장점을 제공하는 것은 물론 20㎖까지 희석하여 저속 정맥내 대량주입 경로를 통해 2 내지 5분의 기간 동안 투여하는 경우 통증을 경감하거나 없도록 유도한다.

본 출원인들은 본 발명에 따른 제제의 상술한 유익한 특성을 확인하기 위하여 전임상(동물) 독성 실험을 수행하였다. 상술한 실험 및 그 결과는 하기에 요약한다.

비희석 파라세타몰 주사제(1000㎎/4㎖)의 쥐(rats) 및 생쥐(mice)에서의 아-급성(sub-acute) 독성 실험:

본 실험은 파라세타몰 주사제 1000㎎/4㎖(250㎎/㎖)를 쥐와 생쥐에게 28일 동안 반복 투여 후 독성을 평가하기 위한 것이었다. 실험 동물은 선택되고, 조절된 후, 정맥내 비희석 대량주입 주사를 통해 세 가지 투여량 수준(15, 25, 35 ㎎/㎏)으로 투여되어 실험 물질에 노출된 후 28일 동안 관찰되었다.

모든 동물에 대하여 비정상적인 임상 증상 및 행동 변화가 관찰되었다; 질병률(morbidity) 및 사망률(mortality); 실험 기간 동안의 체중 및 식이 섭취량 변화. 실험 종료시(즉, 28일째), 실험 동물들은 독성 평가를 위하여 혈액학적 및 생화학적 평가치 및 다양한 기관들에 대한 조직병리학 평가를 받았다.

실험 결과는 약물 처리된 실험 동물들에게서 관측된 실험 물질에 의한 사망수가 없음을 보여주었다. 식이 섭취, 체중 증가 및 임상 증상, 행동(behavioural activity) 등에 대하여 유의적인 처리 영향은 없었다. 뿐만 아니라, 파라세타몰 처리받은 세 가지 투여량 수준 모두에서 대조군(control vehicle group)과 대비하여 처리된 생쥐와 쥐의 혈액학적 및 생화학적 변수에 유의적인 변화가 없었다.

실험 결과는 쥐 및 생쥐에게 비희석 파라세타몰 제제(1000㎎/4㎖)를 정맥내 대량주입 경로 투여로 주사한 경우 놀랍게도 독성이 없다는 결론을 도출하였다. 이는 국제공개특허 WO2012001494의 제제에 대한 실험에서 정맥내 대량주입 경로를 심지어 저투여량에서도 견뎌내지 못한 것과 상반된다.

파라세타몰 주사제(1000㎎/4㎖)의 토끼에 대한 반복 투여 독성 실험

본 실험의 목적은 토끼에 14일째부터 파라세타몰 주사제(1000㎎/4㎖)를 반복 투여하여 국소 및 전신 독성을 평가하기 위한 것으로, 특히 표적 기관 독성을 규명하기 위하여 본 발명에 따라 준비되었다.

본 실험에서, 동물은 4개의 처리 그룹으로 무작위 배당되었다. 각 그룹은 2 마리 암컷 토끼로 구성되었다. 두 그룹(01 및 02)에는 주사용수로 20㎖까지 희석된 파라세타몰 주사제(1000㎎/4㎖) 대신 베히클(vehicle, 위약)이 투여되었다. 나머지 두 그룹(03 및 04)에는 주사용수로 20㎖까지 희석된 파라세타몰 주사제(1000㎎/4㎖)가 투여되었다. 01 및 03 그룹은 각 처리에 대하여 일일 1회 투여량을 2.52㎖/토끼 체중 2㎏의 부피로 처리되었다. 02 및 04 그룹은 각 처리에 대하여 일일 4회 투여의 분할 투여량(매 회당 0.63㎖/2㎏)으로 처리되었다. 희석 주사제는 저속 정맥내 주입으로 65㎎/㎏의 투여량 수준으로 2 내지 5분 내에 투여되었다.

모든 실험 동물은 실험 기간 내내 하루 한 번씩 독성 증상이 관찰되고 하루 두 번씩 질병율과 사망률이 관찰되었다. 체중은 실험 1, 8, 및 14일째 계측되었다. 식이 섭취량은 일주일 간격으로 계산되었다. 실험 종료시(14일째), 모든 생존 동물이 희생되고 전체 병리학적 자료가 기록되었다.

실험 종료시(14일 째), 독성 평가를 위하여 동물들에 대해 주사 부위를 포함하는 각기 다른 기관에 대한 전체 병리학 및 조직병리학 평가가 수행되었다. 그 결과 파라세타몰 주사제 1000㎎/4㎖를 주사용수로 희석한 형태로 14일 동안 토끼에게 정맥내 주입으로 투여한 경우 국소 또는 전신 독성을 보이지 않았다.

본 출원인에 의하여 수행된 상기 전임상 실험의 결과는 본 발명에 따른 제제는 비희석 상태로 정맥내 대량주입 경로 투여를 통해 투여될 수 있을 뿐 아니라 주사용수로 최종 부피 20㎖까지 희석시 2 내지 5분 동안의 저속 정맥내 대량주입 경로 투여로 통해서도 투여될 수 있다는 것을 확인하였다.

본 발명 제제에 대한 비제한적인 실시예는 다음과 같다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 18 CPS 이다.

상술한 제제 4㎖(1gm에 상응하는 부피)를 주사용수와 함께 최종 부피 20㎖까지 희석하였을 때, 25℃에서 희석 후 8분 동안, 20℃에서 희석 후 5분 동안 약물의 재결정화가 관찰되지 않았다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 15 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 19.46 CPS 이다.

상술한 제제 4㎖(1gm에 상응하는 부피)를 주사용수와 함께 최종 부피 20㎖까지 희석하였을 때, 25℃에서 희석 후 9분 동안, 20℃에서 희석 후 8분 동안 약물의 재결정화가 관찰되지 않았다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 20.94 CPS 이다.

상술한 제제 4㎖(1gm에 상응하는 부피)를 주사용수와 함께 최종 부피 20㎖까지 희석하였을 때, 25℃에서 희석 후 11분 동안, 20℃에서 희석 후 8분 동안 약물의 재결정화가 관찰되지 않았다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 16.73 CPS 이다.

상술한 제제 4㎖(1gm에 상응하는 부피)를 주사용수와 함께 최종 부피 20㎖까지 희석하였을 때, 25℃에서 희석 후 20분 동안 약물의 재결정화가 관찰되지 않았다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 16.46 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 22.94 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 15.1 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시25℃에서 11.76 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 13.2 CPS 이다.

상술한 제제 4㎖(1gm에 상응하는 부피)를 주사용수와 함께 최종 부피 20㎖까지 희석하였을 때, 25℃에서 희석 후 8분 동안 약물의 재결정화가 관찰되지 않았다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 30.22 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 8.41 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 9.29 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 11.12 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 10.61 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 10.24 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 12.6 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 14.5 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 21.1 CPS 이다.

상술한 제제(비희석)의 점도는 오스왈드 점도계로 측정시 25℃에서 20.2 CPS 이다.

본 발명은 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 250㎎/㎖, 글리코푸롤, 저급 알코올, 안정화제, 물을 포함하는 용매계를 포함하는 주사 제제가 20㎖를 넘지 않으며 수상 유체와 함께 희석되는 경우 놀랍게도 안정하게 유지된다는 것을 알아내었다. 본 발명의 또 다른 실시예에는 다른 용매 성분이 사용될 수 있다. 상기 제제들을 정맥염과 같은 부작용을 최소화하면서 저속 정맥내 대량주입 투여에 적합하다.

Claims

글리코푸롤, 저급 알코올, 안정화제, 다른 용매 및 물을 포함하는 용매계에 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 250㎎/㎖ 포함하는 파라세타몰 주사 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제의 점도는 25℃에서 5 내지 35 CPs, 바람직하게는 8 내지 32 CPs인 주사 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매계는 글리코푸롤 0-40 %w/v, 저급 알코올 0-30 %w/v, 안정화제 0-5 %w/v, 다른 용매 0-55 % 및 제제의 부피를 채우는 물을 포함하는 주사 제제.
제1항 내지 제3항에 있어서, 상기 다른 용매는 계면활성제, 사이클로덱스트린, 디메틸아세트아마이드 유도체, 트란스쿠톨, N-메틸 피롤리돈, 또는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리하이드릭 알코올(들), 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 주사 제제.
제1항 내지 제4항에 있어서, 상기 다른 용매는 가장 바람직하게는 계면활성제, 사이클로덱스트린, 디메틸아세트아마이드 유도체, 트란스쿠톨, N-메틸 피롤리돈에서 선택되는 주사 제제.
제1항 내지 제5항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에틸 알코올, 이소-프로필 알코올, 및 이들의 유사체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 주사 제제.
제1항 내지 제6항에 있어서, 물의 함량은 상기 제제의 50 %v/v 이하인 주사 제제.
제1항 내지 제7항에 있어서, 상기 제제는 항산화제(들), pH 조절제(들), 완충액(들), 킬레이팅제(들), 또는 이들의 혼합물과 같은 보조 성분을 추가로 포함하는 수상 비경구 제제.
제1항 내지 제8항에 있어서, 상기 제제의 항산화제(들)는 모노티오글리세롤, 소디움 메타바이설파이트, 또는 이들의 유사체를 포함하는 군에서 선택되는 주사 제제.
제1항 내지 제9항에 있어서, 상기 제제의 pH 조절제(들)는 수산화나트륨, 염산, 또는 이들의 유사체를 포함하는 군에서 선택되는 주사 제제.
제1항 내지 제10항에 있어서, 상기 제제의 완충액(들)은 다이베이직 소디움 포스페이트, 모노베이직 소디움 포스페이트, 또는 이들의 유사체를 포함하는 군에서 선택되는 주사 제제.
제1항 내지 제11항에 있어서, 상기 제제가 주사용수 또는 생리 식염수, 덱스트로스 용액 또는 임의의 다른 비경구 담체(parenteral carriers) 들과 같은 통상적인 수상 정맥내 유체(aqueous IV fluids)들의 도움으로 희석되어, 파라세타몰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1gm의 1회 투여량(dose)이 최종 제제의 부피 20㎖로 전달되는 경우 적어도 5 내지 8분의 기간 동안 결정이 나타나지 않는 주사 제제.
제1항 내지 제12항에 있어서, 상기 제제는 저속 정맥-내 대량주입 주사(slow intra-venous bolus injection)뿐만 아니라 근육-내, 정맥-내 대량주입(bolus), 정맥내 주입을 통한 투여가 가능한 주사 제제.
제1항 내지 제13항에 있어서, 상기 저속 정맥-내 대량주입 주사는 제제의 희석 후 2 내지 10분 동안 안정한 주사 제제.