SK118894A3 - Process for the preparation of 4-pyridyl - and 4-piperidinylimidazoles - Google Patents
Process for the preparation of 4-pyridyl - and 4-piperidinylimidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- SK118894A3 SK118894A3 SK1188-94A SK118894A SK118894A3 SK 118894 A3 SK118894 A3 SK 118894A3 SK 118894 A SK118894 A SK 118894A SK 118894 A3 SK118894 A3 SK 118894A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 110
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- BSTAWYYHYJYBIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)piperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CNC=N1 BSTAWYYHYJYBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 47
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- -1 methyladamantyl Chemical group 0.000 claims description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 11
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AJQQGJNKKDEODG-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=NC=C1 AJQQGJNKKDEODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical group C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMOCVUPRTIPABZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)piperidine Chemical class C1CCCCN1C1=NC=CN1 OMOCVUPRTIPABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICFGOGALOPAGHG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-[4-(1h-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl]pentan-1-one Chemical compound C1CC(C=2N=CNC=2)CCN1C(=O)C(CCC)C1CCCCC1 ICFGOGALOPAGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1NC1CCCCC1 MNNMTFSPSVOWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- BEGNYHBOGVZFIP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1h-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl]-2-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)C(=O)N(CC1)CCC1C1=CNC=N1 BEGNYHBOGVZFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVRSYPXONEGFU-UHFFFAOYSA-N 1-imidazol-1-ylpiperidine Chemical class C1CCCCN1N1C=NC=C1 BRVRSYPXONEGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHKVKVAICLKHE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-[4-(1h-imidazol-5-yl)piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C1CC(C=2N=CNC=2)CCN1C(=O)C(CC)C1CCCCC1 LFHKVKVAICLKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZSAEUNIBEKIZ-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical compound C1=CNC(C=2C=CN=CC=2)=N1 QWZSAEUNIBEKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNDJCSXUAYKMAA-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CN=CN1 NNDJCSXUAYKMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBZZBDRWBBYHGS-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)piperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCC1C1=CNC=N1 XBZZBDRWBBYHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KGAZHHPYIJCKFU-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylpentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC1CCCCC1 KGAZHHPYIJCKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- RXZKCVDQVXZSOH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-imidazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CN=CN1 RXZKCVDQVXZSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť Techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby medziproduktov na syntézu antagonistov histamínových receptorov, respektíve antagonistov histamínových H^-receptorov.
Doterajší stav techniky
Histamínové receptory majú tri podtypy receptorov, ktoré sprostredkujú alebo sú spojené s účinkami histamínu. Tieto receptory sú všeobecne označované ako , H2 a H^-receptor je posledným z objavených podtypov receptorov. Predchádzajúce štúdie predpokladali prítomnosť histamínového receptora, ktorý sprostredkuje negatívnu spätnú väzbu vlastnej syntézy histamínu a jeho uvoľňovanie v mozgu, respektíve na úrovni histaminergných nervových zakončení (viď. napríklad J. M. Arrang a ďalší, Náture, 302:832 až 837, 1983). Potom sa dokázalo, že Ηβ-receptor je presynaptický autoreceptor inhibujúci syntézu histamínu a jeho uvoľňovanie z neurónu predovšetkým v riadiacom systéme nervovej sústavy (Arrang a ďalší, Náture, 327:117 až 123, 1987). Prítomnosť Ηβ-receptorov bola dokázaná aj v periférnych tkanivách a je tu opäť spojená s nervovým systémom. Väzbou histamínu na Ηβ-receptor v perivaskulárnych nervových zakončeniach mezentrickej artérie morčiat dochádza k zníženiu prevodu nervového vzruchu na sympatických nervových vláknach. (Ishikawa a Sperelakis, Náture, 327:158, 1987). Tento dôležitý objem navodil hypotézu, že histamín riadi uvoľňovanie iných neurotransmitérov. (Tamura a ďalší, Neuroscience, 25, 171, 1988). Inhibičné Ηβ-receptory existujú aj v ileu morčiat, kde ovplyvňujú veľkosť histaminovej kontrakcie skôr než jeho uvoľňovanie (Trzeciakowski, J. Pharm. Exp. Thexapy, 243, 847, 1987). Zvláštnym javom bolo objavenie Ηβ-receptorov v pľúcach (Arrang a ďalší. Náture, 327. 117 až 123, 1987).
Ich prítomnosť v pľúcach vyvolala otázku, či sa histamínové receptory nepodieľajú na kontrole anafylaktickej reakcie a či ich ovplyvnenie by neviedlo k terapii astmy. Predpokladalo sa, že Ηβ-receptory majú funkciu modulácie prenosu excitačného nervového vzruchu v neurónoch dýchacích ciest.
Dokázalo sa, že inhibíciou Ηβ-receptorov dochádza k zvýšeniu histamínovej aktivity a preto je nutné vylúčiť používanie antagonistov Ηβ - receptorov s periférnymi účinkami.
Aktiváciou histamínových Ηβ-receptorov dochádza k inhibíci.i uvoľnenia acetylcholínu v morčacom ileu (Poli a ďalší, Agents and Actions, 33, 167 až 169). Selektívne blokády Ηβ-receptorov zrušia histamínom indukovaný inhibičný efekt. Histamín tiež znižuje uvoľňovanie serotonínu, tento efekt je inhibovaný antagonistami Ηβ-receptorov a predpokladá sa, že tento efekt je sprostredkovaný cestou histamínových Ηβ-receptorov (Shicker a ďalší, Naunyn-Schmiedaberg’s Árch. Pharmacal., 337, 588 až 590, 1988). Aktiváciou Ηβ-receptorov sa inhibujú excitačné presynaptické potenciály (Arrang a ďalší, J. Neurochem., 51, 105, 1988).
Jedným z vysoko špecifických kompetitívnych antagonistov histamínových Ηβ-receptorov je tioperamid (Arrang a ďalší, Náture, 327, 117 až 123, 1987). Hoci je tioperamid silný antagonista in vitro (K^ = 4,3 nmol/1), na inhibíciu uvoľňovania histamínu in vivo z mozgu potkanov sú potrebné jeho vysoké dávky (Ganellin a ďalší, Collect. Czech. Chem. Commun., 56, 2448 až 2455, 1991). Ganellin a ďalší usudzujú, že okrem iných farmakokinetických vlastností tohto peramidu je možné tento jav vysvetliť nedostatočnou priepustnosťou tioperamidu hematoencefalickou bariérou, obsahuje ako funkčnú skupinu tiomočovinu, vysokej vnútornej toxicity tioperamidu.
Syntéza 4-(4-pyridýl)-lH-imidazolu,
Naviac tioperamid ktorá je príčinou ako bola dosiaľ opísaná, je zdĺhavý proces, ktorého východiskovou látkou je
4-acetylpyridín. Ten je premenený na svoj oxím a následne na 0-tosylát. Za použitia elementárneho draslíka v etanolovom roztoku chlorovodíka (G. R. Clemo a ďalší, J. Chem. Soc. London, 753, 1938) je zlúčenina premenená na alfa-aminoketón. Tento krok je nebezpečný pre sklon k vznieteniu draslí ka. Pôsobením tiokyanátu draselného je alfa-aminoketón premenený na 2-merkaptoim.idazol a nasledujúcou premenou (P. Neber a ďalší, Liebigs Ann. Chem., 449, 109, 1926, 467, 52, 1928, 493, 281, 1932) na 4-(4-pyridyl)-imidazol použitím koncentrovanej kyseliny dusičnej. Tento postup vedie k velmi nízkemu výťažku 4-(4-pyridyl)imidazolu.
Požadované deriváty piperidylimidazolov vzniknuté substitúciou na polohe 4 boli vyrobené katalytickou hydrogenáciou. Redukciou 2-merkaptoimidazolu vznikne 4-pyridylimidazol (P. Neber a ďalší, Liebig Ann. Chem. 449, 109, 1926, 467, 52, 1928, 493, 281, 1932, V. Schunack Archív. Pharma, 306, 934, 1973). Význam tohto medziproduktu v syntéze antagonistov H^-receptorov vrátane tioperamidu (Arrang a ďalší, Náture, 327, 117, 1987), bol opísaný Arrangom v US patente č. 4 707 487, vydaného 17. novembra 1987, kde uvádza, že deriváty (4-imidazolyl)piperidínu sa môžu podieľať na riadení uvoľňovania cerebrálneho histamínu a na zvýšení rýchlosti obnovovania histamínu v mozgu.
Vynález si kladie sa úlohu navrhnúť nový spôsob výroby medziproduktov pre syntézu antagonistov histamínových receptorov, respektíve antagonistov histamínových Hj-receptorov.
Ďalšou úlohou vynálezu je návrh prípravy medziproduktov známych antagonistov histamínových receptorov.
Súčasne je úlohou vynálezu návrh nového spôsobu výroby s vysokým výťažkom antagonistov histamínových receptorov alebo ich medziproduktov použitím nových metód.
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť nový spôsob výroby antagonistov histamínových H^-receptorov, ktoré lepšie prechádzajú hematoencefalickou bariérou a sú preto menej toxické než dosial známe zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Proces, ktorý tvorí podstatu vynálezu je aktivácici alfa-metylovej skupiny 2, 3 alebo 4-acetylpyridínu. Aktivovaný acetylpyridín sa uvedie do reakcie s formamidom alebo derivátmi formamidu za vzniku imidazolu alebo substituované ho imidazolu. Pyridylová skupina sa selektívne redukuje za vzniku piperidylimidazolov.
Spôsob podľa vynálezu sa môže používať na prípravu medziproduktov alebo východiskových zlúčenín na prípravu antagonistov histamínových receptorov, respektíve uvedený postup je vhodný na prípravu 4-(piperidylov-1H-imidazolov , ktoré sa používajú na prípravu antagonistov histamínových H^-receptorov. Podstatu vynálezu tiež tvorí príprava antagonistov histamínových Hj-receptorov zo 4-(piperidyl)-1H-imidazolov ako medziproduktov.
Podstata vynálezu zahrňuje spôsob výroby (2, 3 alebo 4* imidazol)pyridínu vzorca 3 a (2, 3 alebo 4-imidazol)piperidinu vzorca 4
kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.
Súčasťou vynálezu je aj nový spôsob výroby (4-imidazolyl)píperidínov vzorca I
(I) kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
V
R^ je vodík, C-N-H-R? alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, x
II
Z
R1 alebo R2 * a a R majú dalej uvedený význam.
jednom z uskutočnení vynálezu sa vynález týka spôsobu zlúčeniny vzorca 3 je C-R1
R2, R4
V výroby
(3) kde
R’ je kde sa vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 postupuje, že sa až 4 atómy uhlíka,
1) uvedie do reakcie zlúčenina vzorca
| G | GfCH:n' 0 | (1) |
| kde | ||
| R’ je vodík alebo alkyl, | obsahuj úci | 1 až 4 atómy uhlíka |
s aktivačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku aktivovanej zlúčeniny vzorca 2a
(2a) kde
X je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo aminoskupina a
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
2) zlúčenina vzorca 2a sa za zvýšenej teploty uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca
R
H - C - NH2 kde
R je NH2 alebo kyslík, za vzniku zlúčeniny vzorca 3.
Aktivačným činidlom v prvej časti je zlúčenina, v ktorej dôjde k nahradeniu atómu vodíka alfa-metylovej skupiny atómom halogénu, hydroxyskupiny alebo aminoskupiny. Takýmto aktivačným činidlom je predovšetkým zlúčenina, obsahujúca atóm halogénu, respektíve atóm brómu alebo chlóru alebo peroxid molybdénu alebo atóm brómu alebo chlóru s následným použitím hexyletyléntetraamínu. Pre zlúčeninu 2a platí, že R’ je vodík alebo nižší alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, predovšetkým metyl a X’ je atóm halogénu, predovšetkým brómu. Pokiaľ je aktivačným činidlom v prvej časti postupu atóm brómu, potom je vhodným rozpúšťadlom kyselina octová.
V druhej časti postupu sa reakcia zlúčeniny vzorca 2a so zlúčeninou vzorca
R
H - C - NH2 kde
R” je buď NH alebo kyslík alebo kde R je kyslík, vykoná pri teplote 50 až 300 °C. Rozmedzie teplôt nie je limitované .
V druhom uskutočnení spôsobu výroby ide o výrobu zlúčeniny vzorca 4
kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka.
Tento postup spočíva v tom, že sa
1) uvedie do reakcie zlúčenina vzorca 1 (D kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, s aktivačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku aktivovanej zlúčeniny vzorca 2a (2a) kde
X je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo aminoskupina a R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
2) zlúčenina vzorca 2a sa za zvýšenej teploty uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca
kde
ΕR je NH2 alebo kyslík, za vzniku zlúčeniny vzorca 3
3) zlúčenina vzorca 3 sa uvedie do reakcie s vodíkom za prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, za vhodne zvoleného tlaku a vo vhodnom rozpúšťadle. Vznikne zlúčenina vzorca 4.
Aktivačným činidlom v prvej časti je zlúčenina, schopná odstrániť atóm vodíka alfa-metylovej skupiny a nahradiť ho atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou. Takýmto aktivačným činidlom je predovšetkým zlúčenina, obsahujúca atóm halogénu, respektíve atóm brómu alebo chlóru alebo pe roxid molybdénu alebo atóm brómu alebo chlóru s následným použitím hexametyléntetraamínu. Pre zlúčeninu 2a platí, že R’ je vodík alebo nižší alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, predovšetkým metyl a X’ je atóm halogénu, predovšetkým brómu. Pokiaľ je aktivačným činidlom v prvej časti postupu atóm brómu, potom je vhodným rozpúšťadlom kyselina octová.
V druhej časti postupu sa reakcia zlúčeniny vzorca 2a so zlúčeninou vzorca
R
H - C - NH2 kde
R” je buď NH alebo kyslík alebo kde R je kyslík, vykoná pri teplote 50 až 300 C. Rozmedzie teplôt nie je limitované .
V tretej časti je ako katalyzátor ušľachtilého kovu použité ródium na aktívnom uhlí. Rozmedzie zvoleného tlaku je 2 až 30 MPa, vhodné rozmedzie 2 až 10 MPa. Voľba vhodného rozpúšťadla nie je limitovaná, je možné použiť okyslenú vodu, nižšie alkoholy, toluén a acetón. Výhodným rozpúšťadlom je okyslená voda.
V treťom uskutočnení tvorí podstatu vynálezu spôsob výroby zlúčeniny vzorca I
(I) kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
V
I,
R^ je vodík, C-NHR? alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
Z je nižšie definované, postup spočíva v tom, že sa
1) uvedie do reakcie zlúčenina vzorca 1
kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, s aktivačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku aktivovanej zlúčeniny vzorca 2a
| /=\ CHX'R' | |
| ν/Ί, | (2a) |
kde
X’ je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo aminoskupina,
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
2) zlúčenina vzorca 2a sa za zvýšenej teploty uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca
R”
H - C - NH2 kde
R je NH alebo kyslík, za vzniku zlúčeniny vzorca 3
(3) kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
3) zlúčenina vzorca 3 sa uvedie do reakcie s vodíkom za prítomnosti katalyzátora ná báze ušľachtilého kovu, za vhodvhodnom rozpúšťadle. Vznikne zlúčenina vzorca 4
kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
4) potom sa zlúčenina vzorca 4 uvedie do reakcie
a) so zodpovedajúcim chloridom kyseliny za prítomnosti organickej bázy v aprotickom organickom rozpúšťadle alebo
b) so zodpovedajúcim anhydridom alebo uhličitanom za prítomnosti organickej bázy alebo
7
c) s izokyanátom vzorca O=C=N=R , kde R je nižšie uvedené alebo y
d) s izokyanátom vzorca S=C=N=R , ako je nižšie uvedené. Vznikne.zlúčenina vzorca I
kde
X
Z je C-R’ alebo R2,
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
R1 je OR2, (CH2)nR3, alkyl, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, alkenyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka a alkylaryl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka,
R je alkyl s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, piperonyl alebo (CH2)nR3,
R je metyladamantyl, cykloalkyl, obsahujúci 1 az 20 atómov uhlíka, cykloalkyIfenylmetylén s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, dicykloalkylmetylén s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka a difenylmetylén, Y-C^H^-R^ alebo C-NHR7
V
V
R4 je vodík, C-NHR7 alebo alkyl s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
R^ je vodík, metyl, halogén, CN, CF^ alebo COR^, r6 je alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom 1 až atómov uhlíka, fenyl alebo fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny metyl alebo fluór,
R je cykloalkylfenylmetylén s obsahom 1 az 20 atomov uhlíka, cykloalkylalkyImetylén s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, dicykloalkylmetylén s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka a alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, fenyl alebo fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny metyl, halogén, CF^, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka,
X je síra alebo kyslík,
Y je jednoduchá väzba alebo -0-, -S-, -NH-, -CO-, -C=CH-
I alebo -CH-C6H4-R5
V je kyslík, síra, NH, NCH^ alebo NCN, n j e 0 až 10,
Aktívačným činidlom v prvom stupni je zlúčenina, schopná nahradiť atóm vodíka alfa-metylovej skupiny atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou. Takýmto aktivačným činidlom je predovšetkým zlúčenina, obsahujúca atóm halogénu, respektíve atóm brómu alebo chlóru alebo peroxid molybdénu alebo atóm brómu alebo chlóru s následným použitím hexametyletyléntetraamínu. Pre zlúčeninu 2a platí, že R’ je vodík alebo nižší alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, s výhodou metyl a X’ je atóm halogénu, s výhodou brómu. Po12 kiaľ je aktivačným činidlom v prvej časti postupu atóm brómu, potom je vhodným rozpúšťadlom kyselina octová.
V druhom stupni postupu sa reakcia zlúčeniny vzorca 2a so zlúčeninou vzorca
R li
H - C NH2 kde
R” je buď NH alebo kyslík alebo kde R je kyslík, vykoná pri teplote 50 až 300 C. Rozmedzie teplôt nie je limitované .
V treťom stupni nie je výber katalyzátora ušľachtilého kovu obmedzený. Je možné napríklad použiť platinu alebo oxid platiny, najlepšie 5 až 10% ródium na aktívnom uhlí. Rozmedzie zvoleného tlaku je 2 až 30 MPa, vhodné rozmedzie 2 až 10 MPa. Voľba vhodného rozpúšťadla nie je limitovaná, je možné použiť okyslenú vodu, nižšie alkoholy, toluén a acetón. Výhodným rozpúšťadlom je okyslená voda.
Vo štvrtom stupni je v prípade a) vhodnou organickou bázou dicyklohexylamín. Zodpovedajúcim vhodným rozpúšťadlom je acetonitril. Rozmedzie teplôt nie je limitované, vhodnou teplotou je teplota miestnosti. V prípade b) je možné použiť rovnaké organické bázy ako v prípade 4a). Vhodnou organickou bázou je v prípade 4b) trietylamín.
i Vo štvrtom uskutočnení ide o spôsob výroby zlúčeniny vzorca I
kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
R4 je vodík, C-NHR^ alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy
V uhlíka, sa (1)
Z je definované nižšie, tento postup
1) uvedie do spočíva v tom, že reakcie zlúčenina vzorca 1
kde alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, činidlom vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku aktiR’ je vodík s aktivačným vovanej zlúčeniny vzorca 2a
t (2a) kde
X’
R’ je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo aminoskupina, je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, zlúčenina vzorca 2a sa za zvýšenej
2) akcie so zlúčeninou vzorca teploty uvedie do reH - C - NH2 kde
R je NH alebo kyslík, za vzniku zlúčeniny vzorca 3
(3) je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, zlúčenina vzorca 3 prítomnosti katalyzátora ne zvoleného tlaku a vo reakcie s vodíkom za za vhodsa uvedie do na báze ušľachtilého kovu, vhodnom rozpúšťadle. Vznikne zlúče3) nina vzorca 4
kde
R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
4) potom sa zlúčenina vzorca 4 uvedie do reakcie
a) so zodpovedajúcim chloridom kyseliny za prítomnosti organickej bázy v zodpovedajúcom organickom rozpúšťadle alebo
b) so zodpovedajúcim anhydridom alebo uhličitanom za prítomnosti organickej bázy vznikne zlúčenina vzorca I kde
Z je C-R^ alebo R2,
X
R1 je OR2, (CH2)nR2, alkyl, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka a alkylaryl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkenyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka
R je alkyl s obsahom 1 až 4 atómy uhlíka alebo (CH2)nR ,
Q
R je fenyl, adamantylmetyl, cykloalkyl, obsahujúci 1 až atómov uhlíka, f eny Icykloa'lkylmety lén, dicyklohexylmetylén alebo alkyl s obsahom 1 až 4 atómy uhlíka ,
R** je vodík,
X je kyslík, n je 0 až 10 alebo
c) výsledný produkt zo stupňa a) alebo b) sa uvedie do reakcie s bázou a vzniknutý anión sa alkyluje zo použitia zodpovedajúceho alkylhalogenidu za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde X je kyslík a je alkyl s obsahom 1 až 4 atómy uhlíka alebo sa
d) výsledný produkt zo stupňa a) a b) alebo a), b) a c) sa uvedie do reakcie s vhodným činidlom, vznikne zlúčenina vzorca I, kde X je síra.
Aktivačným činidlom v prvom stupni je zlúčenina, schopná nahradiť atóm vodíka alfa-metylovej skupiny atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou. Takýmto aktivačným činidlom je predovšetkým zlúčenina, obsahujúca atóm halogénu, respektíve atóm brómu alebo chlóru alebo peroxid molybdénu alebo atóm brómu alebo chlóru s následným použitím hexymetyletyléntetraamínu. Pre zlúčeninu 2a platí, že R’ je vodík alebo nižší alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, s výhodou metyl a X’ je atóm halogénu, s výhodou brómu. Pokiaľ je aktivačným činidlom v prvej časti postupu atóm brómu, potom je vhodným rozpúšťadlom kyselina octová.
V druhom stupni postupu sa reakcia zlúčeniny vzorca 2a so zlúčeninou vzorca
R
H - C - NH2
R je buď NH alebo kyslík alebo kde R je kyslík, vykoná pri teplote 50 až 300 ’C. Rozmedzie teplôt nie je limitované .
V treťom stupni nie je výber katalyzátora ušľachtilého kovu obmedzený, vhodné je použitie 5 až 10% rodia na aktívnom uhlí. Rozmedzie zvoleného tlaku je 2 až 30 MPa, vhodné rozmedzie 2 až 30 MPa. Voľba vhodného rozpúšťadla nie je limitovaná, je možné použiť okyslenú vodu, nižšie alkoholy, toluén a acetón. Výhodným rozpúšťadlom je okyslená voda.
V štvrtom stupni je v prípade a) vhodnou organickou bá zou sekundárny amín, respektíve dicyklohexylamín. Zodpovedajúcim vhodným rozpúšťadlom je acetonitril, ale výber vhodného rozpúšťadla nie je obmedzený. Rozmedzie teplôt nie je limitované, vhodnou teplotou je teplota miestnosti. V prípade b) je možné použiť rovnaké organické bázy ako v prípade 4a). Vhodnou organickou bázou je terciárny amín, respektíve v prípade 4b) trietylamín.
V stupni 4c je ako bázu možné použiť hydrid kovu, napríklad hydrid sodíka alebo draslíka. Vo štvrtom stupni 4d je zavedený atóm síry použitím [2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3ditia-2,4-d.if osferan-2,4-disulf idu] alebo najlepšie sírnika fosforečného.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu výroby zlúčeniny vzorca I sa získa zlúčenina vzorca I
kde
Z je C-R1 alebo R2,
II x
R’ je vodík,
R1 je OR2, (CH2)nR^, alkyl, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, alkenyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, alkylaryl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkenyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka
R je alkyl s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka alebo (CH2)„R3,
R je fenyl, adamantylmetyl, cykloalkyl, obsahujúci 1 az atómov uhlíka, fenyleyklohexyImetylén, dicyklohexylmerylén alebo alkyl s obsahom 1 až 4 atómy uhlíka,
R4 je vodík, hydrolyzovateľná skupina alebo alkyl s obsa17 hom 1 až 7 atómov uhlíka,
X je kyslík alebo síra, n je 0 až 10.
Vo výhodnejšom uskutočnení sa získa zlúčenina vzorca I, kde
R1 je OR, (CH2)nR^, alkyl, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka,
R3 je fenyl, adamantylmetyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenylcyklohexylmetylén alebo dicyklohexylmetylén,
R^ je vodík,
X je kyslík, n j e 3 až 6 .
V najvýhodnejšom uskutočnení sa získa zlúčenina vzorca I, kde
R1 je OR2, (CH2)nR3, n je 4 .
V špecificky výhodných uskutočneniach, spôsobmi výroby vyššie opísanými, sú vyrobené zlúčeniny vzorca I:
a) 4-(l-cyklohexylbutylkarbonyl-4-piperidyl)-1Himidazol,
b) 4-(l-cyklohexylpropylkarbonyl-4-piperidyl)-1Himidazol,
c) 4-(l-fenyletylkarbonyl-4-piperidyl)-1H-imidazol.
Vo výhodnom uskutočnení praví kľúčový medziprodukt bromáciou bežne dodávaného Chemical Co.) s bromovodíkom
C. a ďalší, Aust. J. Chem., pyridín (2) sa potom získa výroby podlá vynálezu sa pri-
4-(4-pyridyl)-1H-imidazol (3)
4-acety'lpyridínu (1) (Aldrich v kyseline octovej (Barlin, G.
42, (1), 735, 1989). Brómacetylvo vysokom výťažku.
Aktivácia alfa-polohy ketónu (1) sa vykoná celým radom činidiel, ako napríklad halogénom, respektíve atómom brómu alebo chlóru alebo peroxidom molybdénu alebo atómom brómu alebo chlóru a potom hexyletyléntetraamínom. Za použitia týchto činidiel vznikne zlúčenina, v ktorej alfa-metylová skupina viaže atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo aminoskupinu. V prípade, že aktivačnou skupinou je atóm halogénu, vznikne spracovaním pôsobením brómu alebo chlóru alfa-halogénketón, ktorý sa môže premeniť na alfa-aminoketón pôsobením hexametyItetraamínu. (Blazevic a ďalší, Synthesis, 161 až 176, 1979) .
V prípade zlúčenín, kde je aktivačnou skupinou hydroxyl, sa 4-acetylpy.ridín (1) spracováva pôsobením diizopropylizoamidu a peroxidom molybdénu (MoO^-pyridín a triamid kyseliny hexametylfosforečnej). Vznikne alfa-hydroxyketón. (E. Vedejs, J. Am. Chem. Soc., 96, 5944, 1974).
Pri reakcii zlúčeniny 2 s formamidom pri teplote 110 °C vznikne vo vysokom výťažku substituovaný imidazol. Reakcia sa obyčajne vykonáva bez pridania rozpúšťadla. Syntéza imidazolov, ktoré nenesú pyridyl ako substituent sa vykoná za použitia alfa-halogénketónu a formamidu. (H. Brederich a ďalší, Chem. Berichyte, 86, 88, 1953).
HCONH,
(3)
Výroba môže ďalej pokračovať redukciou pyridylovej skupiny katalytickou hydrogenáciou za použitia s výhodou 5 až 10% rodia na aktívnom uhlí v okyslenej vode pri reakčnom tlaku 2 až 5,5 MPa. Vznikne zlúčenina 4. Selektívnu redukciu pyridínového kruhu je možné vykonať radom známych katalyzátorov na báze ušľachtilých kovov za použitia hydrogenačných metód. (V. Baliah, Chem. Rev., 83, 379 až 423, 1983).
5-10% Rh/C
H2O-HC1
2,0-5,5 Mpa
(4)
Pokiaľ je potrebné, potom sa (4-imidazolyl)-piperidin (4) alkyluje reakciou s chloridom kyseliny (postup A) v acetonitrile pri laboratórnej teplote v prítomnosti dicyklohexylamínu. Zodpovedajúci chlorid kyseliny je bežne dostupný alebo sa pripraví reakciou karboxylovej kyseliny so sulfonylchloridom. Kyselina chlorovodíková je odstránená cez tvorbu solí s dicyklohexylamínom za vzniku chloridu dicyklohexylamónneho, ktorý je ako zrazenina oddelený filtráciou. Tento postup je možné použiť pri tvorbe zlúčeniny vzorca 5, kde Z je COR^. Túto zlúčeninu je možné vyrobiť alkyláciou zlúčeniny 4 za použitia zodpovedajúceho anhydridu kyseliny (postup B) za prítomnosti trietylamínu. Zlúčenina vzorca 5, kde Z je COOR , sa pripraví alkyláciou zlúčeniny 4 zodpovedajúcim uhličitanom za prítomnosti trietylamínu (postup B).
Vyššie opísané zlúčeniny vzorca I, kde R^ má odlišný význam od vodíka, za pripravia reakciou zlúčeniny vzorca I, kde R^ je vodík, s hydridom kovu, napríklad hydridom sodným a následnou alkyláciou zodpovedajúceho aniónu alkyIhalogenidom v tetrahydrofuráne pri nízkych teplotách v rozmedzí -78 až 0 °C.
V
7
Zlúčeniny vzorca I, kde R je C-NHR , sa pripravia re, 7 akciou zlúčeniny vzorca 4 s derivátom vzorca V=C=N-R , kde 7
V a R sú definované rovnako ako vo vzorci I a pokiaľ je to potrebné, čiastočným tepelným rozkladom disubstituovaného derivátu zlúčeniny I, kde R4=Z=R2 za vzniku zodpovedajúceho monosubstituovaného derivátu zlúčeniny I, kde R4 je vodík.
Derivát vzorca V=C=N=R , respektíve izokyanát alebo izotiokyanát, kde V je kyslík a síra, sa uvedie do kondenzačnej reakcie všeobecne používanými metódami, napríklad pod refluxom pri teplotách v rozmedzí 80 až 130 °C za použitia neutrálneho rozpúšťadla, ako napríklad toluénu.
Tepelný rozklad disubstituovaných zlúčenín č. I, kde R4=Z=R2, sa vykoná zohrievaním a sublimáciou pri teplote vyššej než 200 ’C a za zníženého tlaku.
Zlúčeniny podľa vynálezu, kde Z je R , sa pripravia re9 akciou zlúčeniny vzorca 4 s halogenovaným derivátom R“X. Táto reakcia sa vykoná podľa zvyčajného postupu zohriatím reakciou zmesi na teplotu v rozmedzí 60 až 180 ’C v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide a za prítomnosti akceptora kyseliny, ako napríklad uhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín.
Zlúčeniny vzorca I, kde R’ je alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka sa pripravia podľa metódy opísanej Pymanom, J. Chem. Soc., 99, 668, 1911.
Zlúčeniny vzorca I, kde X je síra, sa pripravia zo zodpovedajúceho ketónu pôsobením sírnika fosforečného za štandardných podmienok.
Zlúčeniny vzorca I sú antagonisty H^-receptorov a majú terapeutickú hodnotu pri liečbe kognitívnych ochorení, t. j. ochorení spojených s Alzheimerovou chorobou. Zlúčeniny je možné vyrobiť podľa vynálezu a sú viac opísané v súčasne prejednávanej prihláške č. 07/862 657, podanej tými istými vynálezcami toho istého dňa s názvom Antagonisty histamínových Ηβ-receptorov a ich terapeutické použitie.
Výraz aktivačné činidlo“ používaný v tejto prihláške označuje činidlá, ktoré sa zúčastňujú na odstránení atómu vodíka z alfa-metylovej skupiny zlúčeniny 1 a jeho nahradenia funkčnou skupinou, ako napríklad atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou. Výhodným aktivačným činidlom je bróm, chlór, peroxid molybdénu alebo bróm, chlór a následne hexametyléntetraamín. Najvýhodnejším činidlom je bróm.
Výraz vhodné rozpúšťadlo v tejto prihláške znamená rozpúšťadlo zodpovedajúce činidlám a substrátom a danej reakcii. Pokiaľ nie je uvedené inak, prebieha reakcia pri teplote medzi -100 °C až teplotou varu rozpúšťadla. Výhodnou teplotou je teplota zodpovedajúca prebiehajúcej reakcii a stabilite činidiel. Výber !vhodných rozpúšťadiel nie je obmedzený, je možné použiť organické kyseliny, acetón, toluén, etylén, benzén, nižšie alkoholy (s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka) alebo okyslenú vodu. Výhodným rozpúšťadlom je bróm v kyseline octovej. Vhodným rozpúšťadlom použitým pri hydrogenácii pyridínového kruhu sú toluén, nižšie alkoholy s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, acetón a okyslená voda. Najvýhodnejším rozpúšťadlom je okyslená voda.
Výraz zvýšená teplota označuje teplotu v rozmedzí teploty miestnosti a teplotou okolo teploty varu použitého rozpúšťadla v transformačnej reakcii.
Výraz katalyzátor na báze ušľachtilého kovu označuje skupinu zlúčenín, ako je napríklad pa'ládium na aktívnom uhlí, platina na aktívnom uhlí, nikel (Raneyov nikel), oxid platiny, ródium na aktívnom uhlí alebo oxid ruténia. Výber katalyzátora nie je obmedzený. Výhodným katalyzátorom na hydrogenáciu pyridínového kruhu je ródium na aktívnom uhlí. Najvýhodnejším katalyzátorom je 5% až 10% ródium na aktívnom uhlí .
Výraz vhodný tlak používaný v tejto prihláške znamená tlak zodpovedajúci použitým činidlám a substrátom a prebie hajúcej reakcii. Pre hydrogenačné reakcie je vhodné rozmedzie tlaku 2 až 30 MPa. Výhodným tlakom je rozmedzie 2 až 10 MPa.
Výraz vhodný anhydrid používaný v tejto prihláške označuje anhydrid zodpovedajúci činidlám a substrátom a danej reakcii. V niektorých prípadoch je potrebné použiť ochranné skupiny pre funkčné skupiny východiskových zlúčenín, ktoré sú uvedené v chemickej literatúre. Takýmito ochrannými skupinami sú napríklad metylétery ako ochranné skupiny hydroxyskupín, etylénketaly, ako ochranné skupiny ketónov a cetaly, ako ochranné skupiny aldehydov.
Výraz zodpovedajúcu chlorid kyseliny označuje v tejto prihláške chlorid zodpovedajúci činidlám a substrátom a danej reakcii. V niektorých prípadoch je potrebné použiť ochranné skupiny pre funkčné skupiny východiskových zlúčenín, ktoré sú uvedené v chemickej literatúre. Takýmito ochrannými skupinami sú napríklad metylétery, ako ochranné skupiny hydroxyskupín, etylénketaly ako ochranné skupiny ketónov a acetaly, ako ochranné skupiny aldehydov.
Výraz zodpovedajúci uhličitan označuje v tejto prihláške uhličitan zodpovedajúci činidlám a substrátom a danej reakcii. V niektorých prípadoch je potrebné použiť ochranné skupiny pre funkčné skupiny východiskových zlúčenín, ktoré sú uvedené v chemickej literatúre. Takýmito ochrannými skupinami sú napríklad metylétery ako ochranné skupiny hydroxyskupín, etylénketaly ako ochranné skupiny ketónov a acetaly ako ochranné skupiny aldehydov.
Výraz organická báza označuje organické zlúčeniny schopné deprotonácie zlúčenín alebo tvorby soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Vhodnými organickými bázami v tejto prihláške sú sekundárne alebo terciárne amíny, respektíve dicyklohexylamín ako sekundárny amín alebo trietylamín ako terciárny amín.
Výraz aprotické organické rozpúšťadlo označuje v tejto prihláške bezvodé rozpúšťadlo, ktoré nie je ani akceptorom protónu ani donorom protónu vzhľadom k roztoku. Výhodným aprotickým organickým rozpúšťadlom je dimetylformamid, acetonitril a triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Najvýhodnejším rozpúšťadlom je acetonitril.
Syntézy zlúčenín a ich vlastností sú opísané v nasledujúcich príkladoch. Ako z postupu vyplýva, modifikácia tohto postupu by nemala byť v rozpore s požiadavkami a cieľom tohto vynálezu. Všetky uvedené teploty sú v stupňoch Celzia. Podiely a percentá sú hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (postup A)
Stupeň A: 4-(4-pyridyl)-1H-imidazol
Zmes 11,23 g, 4,00 mmol omega-brómacetylpyridínu a 3,98 ml, 10,0 mmol formamidu sa mieša 4 hodiny pri teplote 110 'C. Zahustením v rotačnom odparovači sa zo surovej reakčnej zmesi odstráni podiel prchavých látok. Zvyšok sa rozpusti v 50 ml metanolu a do vzniknutého roztoku sa pomaly za stáleho miešania pridá 100 ml bezvodého dietyléteru. Vznikne hnedá zrazenina, ktorá sa mieša 0,5 hodín. Zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 50 ml bezvodého éteru a suší sa.
Tuhý podiel sa rozpusti v 20 ml vody a vodný roztok sa upraví na pH 9 pridaním uhličitanu sodného. Do tohto roztoku sa pomaly pridá za stáleho miešania 150 ml absolútneho etanolu za vzniku tuhého podielu, ktorý sa oddelí filtráciou. Filtrát sa zohrieva na teplotu varu a potom sa spracuje pôsobením aktivovaného uhlia. Filtrát sa odparí v rotačnom odparovači do sucha.
Výťažok: 3.36 g, 58 %, teplota topenia: 152 °C za rozkladu, hmotové spektrum: m/e 145 (M+), XH-NMR (D20) : imidazol H: 7,80 (s, 1H) a 7,20 (s, 1H) , pyridyl H: 8,10 (d, 2H), 7,17 (d, 2H).
Stupeň B: 4-(1-cyklohexylbutylkarbonyl-4-piperidyl)-1Himidazol
Do zmesí 755 mg, 5,00 mmol 4-(4-piperidyl)-1H-imidazolu a 942 mg, 5,20 mmol dicyklohexylamínu v 10 ml bezvodého acetonitrílu sa pri teplote 25 °C pomaly pridá 1,06 g, 5,20 mmol cyklohexánvaleroylchloridu v 2 ml dichlórmetánu. Počas 10 minút sa pridá chlorid kyseliny a reakčná zmes sa udržuje pri teplote 60 °C 1,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa tuhý podiel (dicyklohexylamóniumchlorid) oddelí filtráciou. Zahustením filtrátu vo vákuu sa odstráni acetonitril. Vzniknutý surový olej sa kryštalizuje zo zmesi metanolu a bezvodého dietyléteru. Vznikne 1,085 mg analyticky čistého produktu v podobe žltého prášku.
| Výťažok: 68 %, teplota topenia: | 159 | °c, | hmotové spektrum | |
| m/e 317 (M+), XH-NMR (CDC13): imidazol | H: | 7,65 | (s, 1H), | |
| 6,75 (s, 1H), cyklohexylbutyl: | 2,20 | (m, | 8H) , | 1,20 (m, |
| 11H), piperidyl: 4,65 (d, 2H), | 3,95 | (d, | 2H) , | 3,10 (d, |
2H), 2,84 (m, 1H), 2,20 (m, 2H).
Príklad 2 (postup B)
4- (terc . butoxykarbonyl-4-piperidyl) -lH-.imidazol
Do suspenzie 224 g, 1,00 mmol dihydrochloridu 4-(4-piperidyl)-1H-imidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 202 mg, 2,00 mmol trietylamínu (suspenzia sa zmení v číry roztok). Počas 10 minút sa do reakčnej zmesi pridá po kvapkách 218 mg, 1,00 mmol di-terc.butylkarbonátu v 5 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote 25 °C a potom sa podiel prchavých Látok odstráni vo vákuu. Vzniknutý zvyšok v podobe oleja sa rozdelí do 500 ml chloroformu a 25 ml vody. Organický podiel sa premyje 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým síranom sodným, filtráciou a odstránením rozpúšťadla vznikne svetložltý olej. Olej sa uvedie do reakcie so zmesou metanolu a petroléteru v pomere 10:90. Vzniknutá zmes sa energický mieša sklenenou tyčinkou za vzniku tuhého podielu. Filtráciou a sušením sa získa výsledná zlúčenina v podobe bieleho prášku.
Výťažok: 65 %, teplota topenia: 198°C, hmotové spektrum: m/e 251+), 1H-NMR (CDCI3): imidazol H: 7,60(s, 1H), 6,60 (s, 1H), piperidín H: 4,20 (d, 2H) , 2,80 (m, 4H), 2,20 (d, 2H), 1,60 (m, 1H), t-BOC H: 1,45 (s, 9H).
Čistený produkt sa oddelí preparátívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu GF 60 s priemerom častíc 2000 mikrometrov, na prekryštalizovanie sa použije zmes metanolu a bezvodého éteru 20:80.
Zlúčeniny z príkladov la 2a ďalšie látky, pripravené analogickými postupmi sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
Tabuľka I
| Príklad | R“, R' | Z | Metóda | M. S. (m/e) | |
| 1 | H | CO(CH2)4CeHn | A | 159 | 317 |
| 2 | H | CO2C(CH3)j | B | 198 | 251 |
| 3* | H | COCHíCeHí, | A | OIL | 275 |
| 4b | H | COCH2C6Hj | A | OIL | 267 |
| 5' | H | CO(CH2)3CeH5 | A | OIL | 297 |
| 6d | H | CO(CH2)2C6Hn | A | OIL | 289 |
| 7e | H | CO(CH2)2C4H5 | A | OIL | 283 |
| 8' | H | CO(CH2) ADAMANTYL | A | 151 | 327 |
| 9‘ | H | COCHÍCJIn): | A | 148 | 357 |
| 10h | H | coch=ch-c6hs | A | OIL | 281 |
| Íl’' | H | COCH(C4Hu) (C6Hj) | A | OIL | 351 |
| Príklad | R’ | Z | Metóda | IL_P | M.S. (m/e) |
| 12’ | H | COÍCH^jCjH,, | A | 136 | 304 |
| 13k | H | COC6H5 | B | 180 | 255 |
| 141 | H | COC(CHj)j | B | 185 | — |
| 15 | H | CO (CH2) jCeHlt | A,B | — | — |
| 16 | H | CO(CH2)6C6Hn | A,B | — | — |
| 17 | H | CO (CH2) 7C4H„ | A,B | — | — |
| 18 | H | CO(CH2),C6Hu | A,B | — | — |
| 19 | H | CO(CH2),C6H(i | A,B | — | — |
| 20 | H | CO (CH2) 10CôHlt | A, B | — | — |
| 21 | H | CO(CH2)5C6H5 | A, B | — | — |
| 22 | H | CO(CH2)6C6H5 | A, B | — | — |
| 23 | H | CO(CH2)2CsH5 | A, B | — | — |
| 24 | H | CO(CH2)sC6H5 | A,B | — | — |
| 25 | H | CO(CH2)9C6Hj | A, B | — | — |
| 26 | H | CO(CH2)1(AH5 | A,B | — | — |
| 27 | H | CO(CH2)2CH(C6Hu)2 | A, B | — | — |
| 28 | H | CO(CH2)3CH(C6Hu)2 | A, B | — | — |
| 29 | H | CO (CH2) jCH(CťH||) 2 | A, B | — | — |
| 30 | H | A, B | — | — | |
| 31 | H | CO (CH2) 5CH (C6Hh) 2 | A,B | — | — |
| 32 | H | CO (CH2) 6CH (C6Hu) 2 | A, B | — | — |
Príloha k tabuľke I
a) 70 % olej, hmotové spektrum m/e 275 (M+), ^H-NMR (CDCl^): imidazol H: 7,60 a 6,75 (s, 1H), piperidín H: komplex, 4,65 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,10 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), cyklohexylacetyl H: 1,50 (m, 11H), 2,80 (m, 2H).
b) 67 % olej , hmotové spektrum m/e 267 (M+) , ^H-NMR (CDCl^) : imidazol H: 7,50 a 6,60 (s, 1H), piperidín H: komplex, 3,90 (d, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), fenylacetyl H: 7,10 (m, 5H), 1,50 (m, 2H).
c) 71 % olej, hmotové spektrum m/e 297 (M+), ^H-NMR (CDC13): imidazol H: 7,80 a 6,70 (s, 1H), piperidín H: komplex, 4,60 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 3,10 (m, 3H), 1,80 (d, 2H), fenylpropyl H: 7,20 (m, 5H), 2,65 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) .
d) 74 % olej, hmotové spektrum m/e 289 (M+), ^H-NMR (CDC13):
imidazol H: 7,70 a 6,80 (s, 1H), piperidín H: komplex, 4,60 (d, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,10 (m, 3H), 1,90 (m, 2H), cyklohexyletyl H: 1,10 (m, 11H), 2,00 (široký, 2H), 2,20 (m, 2H).
e) 75 % olej, hmotové spektrum m/e 283 (M+), ^H-NMR (CDCI3): imidazol H: 7,60 a 6,70 (s, 1H), piperidín H: komplex, 4,60 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,10 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), fenyletyl H: 7,30 (m, 5H), 2,10 (široký, 2H), 1,50 (m, 2H).
f) 69 %, teplota topenia: 151 °C, hmotové spektrum m/e 327 (M+), 1H-NMR (CDC13): imidazol H: 7,65 a 6,80 (s, 1H), piperidín H: komplex, 4,70 (d, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,60 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), adamantylacety1 H: 1,80 (m, 12H), 3,10 (m, 2H), 4,05 (m, 1H).
g) 62 %, teplota topenia: 148 °C, hmotové spektrum m/e 357 (M+), 1H-NMR (CDC13): imidazol H: 7,60 a 6,85 (s, 1H), piperidín H: komplex, 4,50 (d, 2H) , 4,05 (m, 3H) , 3,40 (d,
2Η), 2,10 (m, 2H), dicyklohexylacetyl H: 1,50 (m, 22H), 2,50 (m, 1H).
h) 64 % olej, hmotové spektrum m/e 281 (M+), ^H-NMR (CDCI3): imidazol H: 7,75 a 6,60 (s, 1H), piperidín H: komplex, 4,70 (d, 2H), 4,20 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,10 (d, 2H), fenylvinyl H: 7,40 (m, 5H), 6,50 (m, 2H).
i) 62 % olej , hmotové spektrum m/e 351 (M+) , ^H-NMR (CDCI3) : imidazol H: 7,50 a 6,40 (s, 1H) , piperidín H: komplex, 4,60 (d, 2H), 4,10 (m, 3H), 2,80 (d, 2H), 1,80 (m, 2H), fenylcyklohexylacetyl H: 7,20 (m, 5H), 1,80 (m, 11H), 3,70 (m, 1H) .
j) Výťažok : 72 %, teplota topenia: 136 ’C, hmotové spektrum m/e 304 (M+), lH-NMR (CDC13): imidazol H: 7,70 a 6,80 (s, 1H), piperidín H: komplex, 4,60 (d, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), cyklohexylpropy1 H, komplex, 1,20 (m, 17H) .
Je zrejmé, že by bolo možné navrhnúť okrem uvedených uskutočnení ešte rad variant a modifikácií, taktiež patriacich do danej oblasti techniky.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca 3 (3) kdeR’ znamená vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa1) uvedie do reakcie zlúčenina vzorca 1 ch2r·II o(1) kdeR’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, s aktivačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku aktivovanej zlúčeniny vzorca 2a (2a) kdeX je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo aminoskupina a R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,
- 2) zlúčenina vzorca 2a sa za zvýšenej teploty uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorcaRH - C - NH2- 30 kdeR je NH2 alebo kyslík, za vzniku zlúčeniny vzorca 3.2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa aktivačné činidlo v prvom stupni volí zo skupín1) atóm brómu alebo chlóru, 2) peroxid molybdénu a 3) bróm alebo chlór s následným pôsobením hexametyléntetraamínu.3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v prvom stupni znamená R’ atóm vodíka alebo metyl.Spôsob podľa nároku 1, že v druhom stupni R znamená NH.5.Spôsob podľa nároku 1, vyzná že v druhom stupni R znamená kyslík.6.7.8.m , octová.9.Spôsob podľa nároku že v prvom stupni X’Spôsob podľa nároku že v prvom stupni X’Spôsob že sa v podľa prvom podľa tým,50 až 300 'C.nároku
1, v y z n a znamená halogén 6 , v y z n a znamená bróm. 1, v y z n a č uč uČ urozpúšťadlo stupni ako nároku 1, vyzná j použij e čujú kyselina c i saSpôsob že sa v druhom stupni reakcia vykonáva pri teplote (4) kdeR’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, v y značujúci sa tý m, že sa uvedie do reakcie zlúčenina vzorca 1 (D kdeR’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, s aktivačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku aktivovanej zlúčeniny vzorca 2aCHX'R*II o(2a) kdeX je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo aminoskupina a R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,2) zlúčenina vzorca 2a sa za zvýšenej teploty uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorcaRH - C - NH2 kdeR je NH2 alebo kyslík, za vzniku zlúčeniny vzorca 3R’ (3) - 3) zlúčenina vzorca 3 sa uvedie do reakcie s vodíkom za prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, za vhodne zvoleného tlaku a vo vhodnom rozpúšťadle. Vznikne zlúčenina vzorca 4.11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa aktivačné činidlo v prvom stupni volí zo skupín 1) atóm brómu alebo chlóru, 2) peroxid molybdénu a 3) bróm alebo chlór s následným pôsobením hexametyléntetraamínu.12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že v prvom stupni R’ je vodík alebo metyl.13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že v druhom stupni R znamená NH.14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že R v druhom stupni znamená kyslík.15. Spôsob podľa nároku 10, vyznačuj úci tým, že X’ znamená halogén.16. Spôsob podľa nároku tým, že X’ znamená bróm.17. Spôsob podľa nároku tým, že sa ako rozpúšťadlo
15, v y z n a č u j ú c i s a 10 , v y z n a č u j ú c i s a použije kyselina octová.Spôsob podľa nároku 10, vyznačuj úci t ý m, že sa v druhom stupni reakcia vykonáva pri teplote50 až 300 °C.podľa19. Spôsob tým, že sa v treťom nároku stupni10, vyznaču ako katalyzátor na j ú c i sa báze ušľachtilého kovu použije 5 až 10% ródium na uhlíku.20. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa v treťom stupni postup vykonáva pri tlaku10 MPa.21. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci t ý m, že sa v treťom stupni ako rozpúšťadlo použije kyseliny chlorovodíkovej a vody.2 až zmes22. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I kdeR’ je vodík aleboV (I) obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,IIR4 je vodík, uhlíka,X7 zC-NHR alebo alkyl, obsahujúci 1 az 4 atómyC-Rl alebo R^, kde R^, R^, R4, V a X sú definované nižšie značuj úci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina vzorca 1 (1) kdeR’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, s aktivačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku aktivovanej zlúčeniny vzorca 2a (2a) kdeX’ je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo aminoskupina,R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,2) zlúčenina vzorca 2a sa za zvýšenej teploty uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorcaRIIH - C - NH2 kdeR je NH alebo kyslík, za vzniku zlúčeniny vzorca 3R’ kdeR’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,3) zlúčenina vzorca 3 sa uvedie do reakcie s vodíkom za prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, za vhodne zvoleného tlaku a vo vhodnom rozpúšťadle. Vznikne zlúčenina vzorca 4 kdeR’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, - 4) potom sa zlúčenina vzorca 4 uvedie do reakciea) so zodpovedajúcim chloridom kyseliny za prítomnosti organickej bázy v aprotickom organickom rozpúšťadle alebob) so zodpovedajúcim anhydridom alebo uhličitanom za prítomnosti organickej bázy alebo7 7 . „ . ,c) s izokyanátom vzorca O=C=N=R , kde R je nižšie uvedené alebod) s izokyanátom vzorca S=C=N=R , ako je nižšie uvedené. Vznikne zlúčenina vzorca I kdeXZ je C-R’ alebo R2,R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,R1 je OR2, (CH2)nR3, alkyl, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, alkenyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka a alkylaryl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka,R je alkyl s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, piperonyl alebo (CH2)nR3,R je metyladamantyl, cykloalkyl, obsahujúci 1 až 20 ató. mov uhlíka, cykloalkylfenylmetylén s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, dicykloalkylmetylén s obsahom 1 až 20 • atómov uhlíka a difenylmetylén, Y-CgH^-R3 aleboC-NHR7R4R5R6 je vodík, uhlíka, je vodík, je alkylC-NHR alebo alkyl s obsahom 1 až 4 atomov metyl, halogén, CN, CF^ alebo COR^, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, fenyl alebo fenyl s 1 až 3 substi36 tuentmi zo skupiny metyl alebo fluór, je cykloalkylfenylmetylén s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkylalkylmetylén s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, dicykloalkylmetylén s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka a alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, fenyl alebo fenyl s 1 až 3 substituentmi zo skupiny metyl, halogén, CF^, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka,X je síra alebo kyslík,Y je jednoduchá väzba alebo -0-, -S-, -NH-, -CO-, -C=CH- alebo -CH-C6H4-R5V je kyslík, síra, NH, NCH3 alebo NCN, n je 0 až 10.23. Spôsob podlá nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa aktivačné činidlo v prvom stupni volí zo skupín1) bróm alebo chlór, 2) peroxid molybdénu alebo 3) bróm alebo chlór s následným pôsobením hexametyléntetraamínu.24. Spôsob podľa nároku 22, vyznačuj m, že v prvom stupni R’ je vodík alebo metyl.25. Spôsob podľa nároku m, že v druhom stupni R22, vyznač znamená NH.26 . Spôsob podľa m, že R v druhom nároku stupni22, vyznač znamená kyslík.27. Spôsob podľa m, že X’ znamená halogén.nároku22,28. Spôsob podľa nároku m, že X’ znamená bróm.27,29. Spôsob podľa nároku22, tým, že sa ako rozpúšťadlo použije kyselina octová.30. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa v druhom stupni postup vykonáva pri teplote 50 až 300 ’C.31. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa v treťom stupni ako katalyzátor na báze ušľachtilého kovu použije 5 až 10% ródium na uhlíku.32. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa v treťom stupni postup vykonáva pri tlaku 2 až 10 MPa.33. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa ako vhodné rozpúšťadlo v treťom stupni použije zmes kyseliny chlorovodíkovej a vody.34. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa vo štvrtom stupni v jeho prvej časti ako organická báza použije dicyklohexylamín.35. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že sa v prvej časti štvrtého stupňa ako aprotické rozpúšťadlo použije acetonitril.36. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m, že sa v druhej časti štvrtého stupňa ako organická báza použije trietylamín.37. Spôsob výroby zlúčenín vzorca I kdeR’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, je vodík, C-NHR^ alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,Z je definované nižšie, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina vzorca 1 »· kdeR’ ch2r· (1) je vodík alebo alkyl, s aktivačným činidlom vo vovanej zlúčeniny vzorca obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, vhodnom rozpúšťadle za vzniku akti2aCHX’R' (2a) kdeX’ je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo aminoskupina,R’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,2) zlúčenina vzorca 2a sa za zvýšenej teploty uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorcaRH - C - NH2 kdeR je NH alebo kyslík, za vzniku zlúčeniny vzorca 3R' (3) kdeR’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,3) zlúčenina vzorca 3 sa uvedie do reakcie s vodíkom za prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, za vhodne zvoleného tlaku a vo vhodnom rozpúšťadle. Vznikne zlúčenina vzorca 4 kdeR’ je vodík alebo alkyl, obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka,4) zlúčenina vzorca 4 sa uvedie do reakciea) so zodpovedajúcim chloridom kyseliny za prítomnosti organickej bázy v zodpovedajúcom organickom rozpúšťadle alebob) so zodpovedajúcim anhydridom alebo uhličitanom za prítomnosti organickej bázy vznikne zlúčenina vzorca, kdeZ je C-R1 alebo R2,XR1 je OR2, (CH2)nR^, alkyl, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka a alkylaryl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkenyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka9 3R je alkyl s obsahom 1 až 4 atómy uhlíka alebo (CH2)nR ,R je fenyl, adamantylmety1, cykloalkyl, obsahujúci 1 až10 atómov uhlíka, fenylcyklohexylmetylén, dicyklohexylmetylén alebo alkyl s obsahom 1 až 4 atómy uhlíka ,R4 je vodík,X je kyslík, n je 0 až 10 aleboc) výsledný produkt zo stupňa a) alebo b) sa uvedie do reakcie s bázou a vzniknutý anión sa alkyluje zo použitia zodpovedajúceho alkylhalogenidu za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde X je kyslík a je alkyl s obsahom 1 až 4 atómy uhlíka alebo sad) výsledný produkt zo stupňa a) a b) alebo a), b) a c) sa uvedie do reakcie s vhodným činidlom, vznikne zlúčenina vzorca I, kde X je síra.38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa aktivačné činidlo v prvom stupni volí zo skupín 1) bróm alebo chlór, 2) peroxid molybdénu alebo 3) bróm alebo chlór s následným pôsobením hexametyléntetraamínu.39. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci tým, že v prvom stupni R’ je vodík alebo metyl.40. Spôsob podľa nároku m, že v druhom stupni R37, vyzná znamená NH.41. Spôsob podľa m, že R v druhom nároku stupni37, vyzná znamená kyslík.42. Spôsob podľa m, že X’ znamená halogén.nároku37,43. Spôsob podľa nároku m, že X’ znamená bróm.42,44. Spôsob podľa nároku m, že sa ako rozpúšťadlo37, ypoužije kyselina joctová.45. Spôsob podľa nároku 37, vyznač ú c .i.tým, že sa v druhom stupni postup vykonáva pri teplote 50 až 300 C.46. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci
tým, že sa v treťom stupni ako katalyzátor na báze ušiach- t ilého kovu použije 5 až 10% ródium na uhlíku 47 Spôsob podľa nároku 37, vyznač u j úci sa tým, že sa v treťom stupni postup vykonáva pri tlaku 2 až 10 MPa. 48 . Spôsob podľa nároku 37, vyznač u j úci sa tým, že sa ako vhodné rozpúšťadlo v treťom stupni použije zmes kyseliny chlorovodíkovej a vody.49. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa v prvej časti štvrtého stupňa ako organická báza použije dicyklohexylamin.50. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa v prvej časti štvrtého stupňa ako aprotické rozpúšťadlo použije acetonitril.51. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa t ý m, že sa v druhej časti štvrtého stupňa ako organická báza použije trietylamín.52. Spôsob podľa tým, že sa v tretej hydrid sodíka.nároku 37, vyzná časti štvrtého stupňa ako j ú c i sa báza použije53. Spôsob t ý m, že sa v činidlo použije nároku 37, v y z n štvrtého podľa poslednej časti sírnik fosforečný.a stupňa ako reakčné54 . Spôsob podľa nároku 37, v y z n a č u j ú c i sa tým, že n znamená 3 až 6 . 55 . Spôsob podľa nároku 37, v y z n a č u j ú c i sa tým, že R1 znamená OR2, (CH2)nR^, alkyl s 1 až uhlíka alebo cykloalkyl s 1 až 20 atómami uhlíka.20 atómami56. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že R3 znamená cyklopentyl, cyklohexyl, adamantylmetyl alebo dicyklohexylmetylénovú skupinu.57. Spôsob podľa nároku 37, m, že R4 znamená atóm vodíka.58. Spôsob podľa nároku 37, m, že X znamená atóm kyslíka.59. Spôsob podľa nároku 37, m, že X znamená atóm síry.60. Spôsob podľa nároku 37, m, že v zlúčeninách vzorca IR3 je OR, (CH2)nR3, alkyl, obsahujúci 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkyl s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka,QR cyklopentyl, cyklohexyl, adamantylmetyl, dicyklohexylmetylénovú skupinu, fenyl alebo fenyleyklohexyImetyIónovú skupinu,R4, znamená atóm vodíka,X znamená atóm kyslíka, n j e 3 až 6.61. Spôsob podľa nároku 60, v y z m, že r! znamená OR2 alebo (CH2)nR3.62. Spôsob podľa nároku 61, m, že n znamená 4.63. Spôsob podľa nároku 61, „ p i m, ze R znamená terc.butyl.64. Spôsob podľa nároku 61, v 3 m, ze R znamená cykloalkyl s
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/862,658 US5380858A (en) | 1992-04-01 | 1992-04-01 | Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists |
| PCT/US1993/003105 WO1993020062A1 (en) | 1992-04-01 | 1993-03-31 | Process for the preparation of 4-pyridyl- and 4-piperidinylimidazoles useful as intermediates for the synthesis of histamine receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK118894A3 true SK118894A3 (en) | 1995-07-11 |
Family
ID=25338980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1188-94A SK118894A3 (en) | 1992-04-01 | 1993-03-31 | Process for the preparation of 4-pyridyl - and 4-piperidinylimidazoles |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5380858A (sk) |
| EP (1) | EP0633883A1 (sk) |
| JP (1) | JPH07509220A (sk) |
| KR (1) | KR950700899A (sk) |
| AU (1) | AU3944693A (sk) |
| BR (1) | BR9306191A (sk) |
| CA (1) | CA2133460A1 (sk) |
| FI (1) | FI944606A (sk) |
| HU (1) | HU9402826D0 (sk) |
| NO (1) | NO943688L (sk) |
| RU (1) | RU94045838A (sk) |
| SK (1) | SK118894A3 (sk) |
| WO (1) | WO1993020062A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817823A (en) * | 1997-04-17 | 1998-10-06 | Sepracor Inc. | Method for synthesizing 2-substituted imidazoles |
| US6887870B1 (en) * | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
| EP1707203A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-04 | Bioprojet | Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands |
| EP1717235A3 (en) | 2005-04-29 | 2007-02-28 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
| EP1717233A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-02 | Bioprojet | Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application |
| WO2013151982A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2579596B1 (fr) * | 1985-03-26 | 1987-11-20 | Inst Nat Sante Rech Med | (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2671083B1 (fr) * | 1990-12-31 | 1994-12-23 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques. |
| FR2674855B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1992
- 1992-04-01 US US07/862,658 patent/US5380858A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-31 CA CA002133460A patent/CA2133460A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-31 SK SK1188-94A patent/SK118894A3/sk unknown
- 1993-03-31 WO PCT/US1993/003105 patent/WO1993020062A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-03-31 BR BR9306191A patent/BR9306191A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-31 EP EP93908725A patent/EP0633883A1/en not_active Withdrawn
- 1993-03-31 HU HU9402826A patent/HU9402826D0/hu unknown
- 1993-03-31 RU RU94045838/04A patent/RU94045838A/ru unknown
- 1993-03-31 JP JP5517716A patent/JPH07509220A/ja active Pending
- 1993-03-31 AU AU39446/93A patent/AU3944693A/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-06-02 US US08/252,810 patent/US5663350A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-30 KR KR1019940703409A patent/KR950700899A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-03 FI FI944606A patent/FI944606A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-10-03 NO NO943688A patent/NO943688L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI944606A0 (fi) | 1994-10-03 |
| EP0633883A1 (en) | 1995-01-18 |
| JPH07509220A (ja) | 1995-10-12 |
| FI944606A (fi) | 1994-11-30 |
| RU94045838A (ru) | 1996-08-10 |
| US5380858A (en) | 1995-01-10 |
| HU9402826D0 (en) | 1994-12-28 |
| US5663350A (en) | 1997-09-02 |
| WO1993020062A1 (en) | 1993-10-14 |
| NO943688D0 (no) | 1994-10-03 |
| KR950700899A (ko) | 1995-02-20 |
| CA2133460A1 (en) | 1993-10-14 |
| AU3944693A (en) | 1993-11-08 |
| BR9306191A (pt) | 1998-06-30 |
| NO943688L (no) | 1994-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5712392A (en) | Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CA2205998C (en) | Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5017573A (en) | Indazole-3-carboxylic acid derivatives | |
| AU645704B2 (en) | New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2935772A1 (de) | Dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| SK70899A3 (en) | 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors | |
| DE4316077A1 (de) | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone | |
| EP0569795B1 (de) | Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone | |
| SK56994A3 (en) | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents | |
| EP0722942A1 (de) | Indolpiperidin-Derivate | |
| HUT62573A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0736525A1 (de) | Benzonitrile und -fluoride als 5-HT Agonisten und Antagonisten | |
| DE4414113A1 (de) | 3-Indolylpiperidine | |
| SK182799A3 (en) | Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists | |
| SK118894A3 (en) | Process for the preparation of 4-pyridyl - and 4-piperidinylimidazoles | |
| US6200991B1 (en) | Imidazole derivatives, preparation and therapeutic application thereof | |
| US5646279A (en) | Substituted 4-piperazinylmethyl 2-phenylimidazoles; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| EP0007399A1 (de) | Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| RU2345074C2 (ru) | Производные имидазола, способ их получения и их применение, лекарственное средство | |
| EP0121716B1 (de) | Indolderivate | |
| US5607957A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| EP0608709A1 (de) | 2-Oxochinolin-l-yl-methyl-phenylessigsäurederivate als Angiotensin II Antagonisten | |
| EP0630896A1 (de) | Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate als Angiotensin II Antagonist | |
| EP0617035A1 (de) | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate | |
| AU661198B2 (en) | 1-heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |