SK11695A3 - Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production - Google Patents
Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production Download PDFInfo
- Publication number
- SK11695A3 SK11695A3 SK116-95A SK11695A SK11695A3 SK 11695 A3 SK11695 A3 SK 11695A3 SK 11695 A SK11695 A SK 11695A SK 11695 A3 SK11695 A3 SK 11695A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- benzoyl
- halogen
- diazobicyclo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Nové liečivo obsahujúce 3-benzoy1-3,7-diazobicyklo|3,3,1|nonanové zlúčeniny
Oblasť, techniky
Predložený vynález sa týka použitia 3,7,9,9-tetrasubstituovaných 3,7-diazobicyklo|3,3,llnonanových zlúčenín, ktoré majú v polohe 3 poprípade substituovaný benzoylový zbytok, pre liečbu porúch srdcového rytmu a pre výrobu liečiv vhodných na takéto liečenie.
Vynález rieši úlohu vývoja nových antiarytmicky účinných farmaceutických prípravkov so zleptaným profilom účinnosti.
Doterajší stav techniky
Z DE-OS 2658558 sú známe 3-alkanoyl- a 3-aroyl-3,7-diazobicyklol3,3,1|nonanové deriváty, u ktorých sa udáva centrálna analgetická účinnosť.
Zistilo sa, že skupina 3-benzoy1-3,7- diazobicyklol3,3,1I nonanových zlúčenín patriaca do rozsahu DE-OS 265Β55Θ vykazuje ántiarytmický profil účinnosti, ktorá ju predurčuje k liečbe porúch srdcového rytmu, hlavne tachykardiálnych arytmi í.
Podľa vynálezu sa ako účinné látky pre výrobu antiarytmických účinných farmaceutických prípravkov pre'liečbu porúch srdcového rytmu u vyšších cicavcov a ľudí používajú 3-benzoy1-3,7diazobicyklol3,3,1Inonanové zlúčeniny všeobecného vzorca I
/1/
- 2 kde
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 - 6 atómami uhlíka alebo cykloalkýlovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,
R3 znamená nižší alkyl a
R3 znamená nižší alkyl alebo
R3 a R3 spolu tvoria alkylénový reťazec s 3 - 6 atómami uhlíka, R* znamená vodík, halogén, kyano, nitro, trifluórmety1, alebo
R6-80a-skupinu, kde R6 znamená fluór alebo nižší alkyl a Rs znamená vodík, halogén, trifluórmety1 alebo nitro a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami.
Keď v zlúčeninách vzorca I R1 predstavuje alkylovú skupinu, môže byť táto priama alebo rozvetvená a obsahuje 1-6, vhodne 3-5 atómov uhlíka. Cykloalkylalkylskupina R1 môže obsahovať
4-9, vhodne 4-7 atómov uhlíka. Ako zvlášť vhodné zvyšky sú hodnotené R* alkylové zvyšky s 3-5 atómami uhlíka.
Keď substituenty R3 a R3 predstavujú nižší alkyl, môžu byť tieto skupiny priame alebo rozvetvené a obsahujú 1-4, vhodne
1-3 atómy uhlíka a hlavne metyl. Keď R3 a R3 tvorí spoločnú alkyl énovú skupinu, môže táto obsahovať 3-6, vhodne 4-5 atómov uhlíka. Ako zvlášť vhodné sa prejavili tie zlúčeniny, kde R3 a R3 spolu tvoria alkylénový reťazec so 4-5 atómami uhlíka. Substituent R* predstavuje vhodne halogén. Keď R* predstavuje Ŕ*SOq- môže prítomná nižšia alkylskupina R6 obsahovať 1-4 atómy uhlíka a znamená hlavne metyl.
Ako fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami sú vhodné pri zlúčeninách vzorca I soli s anorganickými kyselinami, napríklad s halogénovodíkovými kyselinami, hlavne s kyselinou chlórovodíkovou, alebo s kyselinou sírovou alebo s organickými kyselinami, napríklad s nižšími alifatickými mono- alebo dikar— boxylovými kyselinami ako je kyselina octová, kyselina malónová, kyselina fumárová, kyselina vinná, kyselina mliečna, kyselina maleinová alebo kyselina citrónová, alebo aromatické karboxylové kyseliny ako napríklad kyselina salicylová alebo tiež organické sulfónové kyseliny ako napríklad nižšie alkylsulfónové kyseliny ako je kyselina metánsulfónová, prípadne v benzénovom kruhu halogénom alebo nižším alkylom substituované benzénsultónové kyseliny ako kyselina p-toluénsul.fónová.
Zlúfieniny všeobecného vzorca I určené podľa vynálezu na liečenie porúch srdcového rytmu patria do pôsobenia 3-aroyl-
3,7-diazobicyklo|3,3,1Inonanových zlúčenín opísaných v DE-OS 2658558 s centrálnou analgetickou účinnosťou a sú čiastočne známe z tohotD DE-OS.
S prekvapením sa zistilo, že podľa vynálezu použitá skupina zlúčenín vzorca I a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami vykazujú antiarytmický účinok. Vykazujú hlavne antiarytmické vlastnosti triedy III a pôsobia predĺženie účinného refrakčného času v srdci, ktorý vedie k predĺženiu QT-intervalu na EKG. Zlúčeniny vykazujú dobrý profil účinnosti, dobrú znášanlivosť, dlhšiu účinnosť a tak vysokú selektivitu antiarytmickej účinnosti voči bradykardickým a tlak znižujúcim vlastnostiam, čím nedochádza v rozsahu dávok pre antiarytmický účinok k žiadnemu terapeuticky nežiadúcemu ovplyvneniu srdcovej frekvencie a/lebo krvného tlaku. Zlúčeniny sa vyznačujú tiež tým, že antiarytmická účinnosť je zvlášť vynikajúca pri tachykardických podmienkach.
Antiarytmickú účinnosť zlúčenín je možné dokázať metódami štandardných farmakologických testov.
Popis farmakologických testovacích metód:
1.Stanovenie minimálnej toxickej dávky
Samčí myší hmotnosti 20 až 25 g sa podrobia p. o. maximálnym dávkam 300 mg/kg skúšanej substancie. Zvieratá sa sledujú 3 hodiny a zisťuje sa vznik toxických symptómov. V čase 72 hodín po aplikácii sa registrujú všetky symptómy aj prípady úhynu. Sprievodné symptómy sa sledujú a registrujú. Ak je pozorovaný úhyn alebo silné toxické symptómy, podávajú sa ďalším myšiam nižšie dávky až dovtedy, kým prestane dochádzať k toxickým symptómom. Najnižšia dávka, ktorá spôsobuje úhyn alebo silné toxické symptómy, je uvedená v nasledujúcej tabuľke ako minimálna toxická dávka. Čísla príkladov uvedené v tabuľke A sú zhodné s nasledujúcimi Číslami príkladov výroby.
Tabuľka A
'Testovaná substancia | minimálna toxická dávka |
príklad č. | mg/kg myš p.o. |
4 | > 300 |
6 | > 300 |
8 | > 300 |
15 | > 300 |
17 | > 300 |
18 | > 300 |
20 | > 300 |
2. Skúška antiarytmických vlastností substancií pri tachykardických podmienkach na narkotizovaných morčatách in vivo.
Pôsobenie substancií na účinný refrakčný čas / =ERP / a krvný tlak pri aplikácii i.v. pri zvýšenej srdcovej frekvencii sa skúša na narkotizovaných morčatách. Zvieratám, v plnej narkóze, sa zasunie bipolárny dráždiaci katéter do pravého ventrikula jugulárnej cievy. Týmto sa získa srdcová frekvencia zvierat elektrickým dráždením v priebehu celého pokusu, ktorá je približne 150 Z normálnej srdcovej frekvencie. Do druhej jugulárnej cievy sa zavedie kanyla pre i.v. aplikáciu testovanej substancie. Počas pokusu sa meria systolický a diastolický arteriálny tlak krvi / =SAP a DAP / v artérii carotis meračom tlaku / Statham - tlakomer /. Testované substancie sa aplikujú vo zvyšujúcich dávkach. Pred aplikáciou prvej dávky a vždy 8 minút po každej dávke sa stanovuje ERP pomocou dvojitého tepového protokolu. Dávka, pri ktorej sa dosiahne predĺženie ERP na 115 Z pôvodnej hodnoty sa hodnotí ako účinná dávka / ERP-EDus /. Ako účinné dávky na zníženie krvného tlaku sa považujú tie dávky, pri ktorých sa zníži SAP na 85 Z z pôvodnej hodnoty / SAP-EDss / a dávky pri ktorých sa zníži DAP na 85 Z svojej pôvodnej hodnoty / “DAP-EDsb /.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky dosiahnuté vyššie opísanou metódou. Číselné označenie testovaných substancií zodpovedá číslam príkladov v nasledujúcich príkladoch výroby.
Tabuľka B
Príklad | antiarytmická účinnosť | pokles | tlaku krvi |
č. | ERP-EDus | EDas v | jjmol/kg i.v |
v jjmol/kg i.v. | DAP | SAP | |
4 | 2 - | 32 | 32 |
7 | 3,2 | 4 | 5 |
Účinnosť zlúčenín, ktoré predlžujú refrakčný čas, je možné tiež dokázať in vitro testami na morčatách stanovením funkčného refrakčného času na izolovanom papilárnom svale pravej srdcovej komory.
Získané výsledky testov dokazujú, že zlúčeniny vzorca I majú antiarytmický účinok a významne predlžujú účinný refrakčný čas srdcového svalu a že účinný pokles tlaku spôsobujú až dávky substancie, ktoré sú výrazne vyššie ako dávky účinné pre predĺženie refrakčného času.
Na základe svojho vyššie uvedeného profilu účinnosti sú substancie vhodné na potlačenie tachykardických porúch srdcového rytmu / extrasystoly, komorové fibrilácie a chvenie / a môžu byť použité pri profylaxii a liečení porúch srdcového rytmu u vyšších cicavcov a ľudí. Vhodné sú hlavne tie substancie, ktoré zabraňujú vzniku tachyarytmií, t.j.arytmií, ktoré sú spojené so zvýšením srdcovej frekvencie.
Používané dávky sú individuálne, môžu sa líšiť a meniť podľa druhu liečeného stavu a použitej substancie a aplikačnej formy. Všeobecne je napríklad v parenterálnych prípravkoch menej účinnej látky ako v orálnych prípravkoch. Všeobecne sú však pre aplikáciu ľuďom a vyšším cicavcom vhodné liekové formy s o bsahom účinnej látky od 0,5 do 100, zvlášť 1 až 25 mg účinnej látky na jednotlivú dávku.
Podľa vynálezu môžu byť zlúčeniny obsiahnuté spolu so zvyčajnými farmaceutickými pomocnými látkami a/lebo nosičovými látkami v tuhých alebo kvapalných farmaceutických prípravkoch. Príkladom tuhých prípravkov sú orálne aplikovatelné prípravky ako sú tabletky, dražé, kapsule, prášky, granuláty alebo tiež čipky. Tieto prípravky môžu obsahovať farmaceutický bežné anor— ganické a/lebo organické nosičové látky napríklad talok, mliečny cukor alebo škroby vedľa farmaceutický zvyčajných pomocných látok, napríklad klzných prostriedkov alebo prostriedkov pre rozpad tabletiek. Navyše môžu obsahovať bežné farmaceutické pomocné látky, napríklad klzné činidlá alebo prostriedky pre rozpad tabletiek. Kvapalné prípravky, roztoky, čipky alebo emulzie účinnej látky môžu obsahovať zvyčajné riedidlá ako je voda, oleje a/lebo suspendačné činidlá ako je polyetylénglykol alebo podobne. Naviac môžu obsahovať ďalšie pomocné látky ako napríklad konzervačné činidlo, látky na úpravu chute a podobne.
Účinné látky môžu byť sebe známym spôsobom zmiešané s po mocnými farmaceutickými a/lebo nosičovými látkami a potom byť formované. Pre výrobu tuhých liekových foriem môžu byť zmiešané účinné látky napríklad s pomocnými a/lebo nosičovými látkami a byť granúlované vo vlhkom alebo suchom prostredí. Granulát alebo prášok môže byť naplnený priamo do kapsúl í, alebo sa zlisuje obvyklým spôsobom do tabletiek. Tieto môžu byť prípadne známym spôsobom dražované.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vyrobené známym spôsobom opísaným v DE-OS 2658558 alebo analogicky. Zlúčeniny vzorca I sa môžu získať napríklad tak, že so zlúčeninami všeobecného vzorca II
/11/ kde R1,R2 a R? majú vyššie uvedený význam, acylujú s kyselinami alebo reakcie schopnými všeobecného vzorca III derivátmi kyselín
/111/
X znamená hydroxi prevedú sa voľné kde R* a R® majú vyššie uvedený význam a alebo reaktívnu skupinu, ak je to žiadúce zlúčeniny vzorca I na svoje fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami alebo sa adičné soli s kyselinami prevedú na voľné zlúčeniny vzorca I.
Reakcia amínu vzorca II s kyselinami alebo derivátmi kyselín vzorca III sa môže vykonať metódami bežnými pre tvorbu amidov. Ako reakcie schopné deriváty kyselín vzorca III prichádzajú do úvahy hlavne halogenidy kyselín hlavne chloridy a anhydridy kyselín. Acylácia sa môže vykonať v inertnom rozpúšťadle pri reakčných podmienkach, alebo v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad halogénované uhlovodíky napríklad dichlúrmetan, aromatické uhlovodíky napríklad benzén, cyklický éter napríklad tetrahydrofuran alebo dioxan, dimetylformamid alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Ako činidlá viažúce kyselinu sú vhodné anorganické bázy, hlavne hydroxidy alkalických kovov, alebo organické bázy, napríklad nižšie alkylamíny a pyridin.
3,7-Diazobicyklo|3,3,1Inonanové zlúčeniny vzorca II ktoré sa používajú ako základné zlúčeniny poznáme z DE-OS 2658558 a z DE-QS 3722134, a/lebo sa môžu vyrobiť metódami opísanými v týchto spisoch alebo analogicky podľa týchto metód známym spôsobom.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie vynálelezu, neznamenajú však v žiadnom prípade jeho obmedzenie.
- 8 a
Nasledujúce príklady 1 až 3 popisujú -farmaceutické prípravky podľa vynálezu, ktoré obsahujú účinnú látku vzorca í ako i výrobu takýchto farmaceutických prípravkov.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
Tabletky
Zloženie:
3-/4-chlórbenzoyl/-7-/n-buty1/-9,9tetrametylén-3,7-diazobicyklo|3,3,11nonan-mono·
hydrochlorid | 20 | dielov |
kukuričný škrob | 30 | dielov |
laktóza | 55 | dielov |
Kollidon 25» | 5 | dielov |
stearan horečnatý | 2 | diely |
talok | 3 | diely |
115 dielov
Popis výroby
Účinná látka sa zmieša v miešači s kukuričným škrobom a jemnou práškovou laktózou. Zmes sa zvlhčí 20 Z roztokom polyvinylpyrrolidónu / Kollidon 25R fy BASF / v demineralizovanej vode. V prípade potreby sa potom pridá ďalšia voda. Vlhký granulát sa pretlačí cez 2 mm sito, pri teplote 40 °C sa suší na lieskach, potom sa pretlačí cez 1 mm sito /zariadenie Frewitt /. Po zmiešaní granulátu so stearanom horečnatým a s talkom sa vylisujú tabletky s hmotnosťou 20 mg účinnej látky.
Príklad 2
Kapsule
Zloženie:
3-/2,4-dichlórbenzoyl/-7-metyl9,9-pentametylén-3,7-diazobicyklol3,3,1Inonan-monohydrochlorid dielov «I
kukuričný škrob | • 20 dielov |
laktóza | 45 dielov |
Kollidon 25* | 3 diely |
stearan horečnatý | 1,5 dielu |
Aerosi1 200« | 0,5 dielu |
spolu 90 dielov
Popis výroby
Účinná látka sa zmieša v miešači s kukuričným škrobom a s jemnou práškovou laktózou. Zmes sa zvlhčí 20 Z roztokom polyviny1pyrrolidonu /Kojlidon 25* fy BASF / v demineralizovanej vode. V prípade potreby sa pridá potom ďalšia demineralizovaná voda. Vlhký granulát sa pretlačí cez 1,6 mm sito /zariadenie Frewitt/, suší sa pri teplote 40 °C na lieskach a potom sa pretlačí cez l mm sito / Frewitt /. Po zmiešaní granulátu so stearanom horečnatým a vysoko disperznou kyselinou kremičitou / Aerosil 200« fy Degussa / sa naplní vždy 90 mg tejto zmesi pomocou automatického zariadenia pre plnenie kapsulí do tvrdých želatínových kapsúl í veľkosti 4 tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad 3
Ampulky
Zloženie /na ampulku/
3-/2,4-dichlórbenzoyl/-7-/n-buty1/-9,9-tetrametylén-3,7diazobicyklol3,3,1Inonan-hydrochlorid 5 mg chlorid sodný 16 mg voda pre injekcie ad 2,0 ml
Popis výroby
Chlorid sodný sa rozpustí vo vode pre injekcie, pridá sa účinná látka, ktorá sa za miešania rozpustí. Doplní sa na konečný objem vodou pre injekčné účely. Zmes sa pretlačí membránovým filtrom 0,25 pm. Naplní sa do ampuliek z hnedého skla po
2,15 ml, ktoré sa potom zatavia. Pri teplote 121 °C sa ampulky sterilizujú parou 30 minút. 2 ml injekčného roztoku obsahuje 5 mg účinnej látky.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Príklad 4
3-/4-chlórbenzoyl/-7-/n-butyl/-9,9-tetrametylén-3,7-diazobicyklo|3,3,11nonan
Popis výroby
K roztoku 5,91 g 7-/n-buty1/-9,9-tetrametylén-3,7-diazobicyklol3,3,1Inonanu v zmesi 80 ml dichlórmetanu a 10 ml vodného roztoku hydroxidu. sodného sa prikvapká 4,38 g 4-chlórbenzoy1chloridu za miešania a chladenia ľadom. Reakčná zmes sa nechá reagovať 1 hodinu, pridá sa 100 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát dichlúrmetanom. Spojene organické fázy sa sušia síranom horečnatým a potom sa odparia. Získa sa 8,6 g 3-/4-chlórbenzoyl/-7-/n-butyl/-9,9-tetrametylén -3,7-diazobicyklo|3,3,1Inonanu vo forme oleja, ktorý v chladničke kryštalizuje. Teplota topenia je 105 až 107 °C.
Reakciou s izopropanolickým roztokom kyseliny chlórovodíkovej sa zmení titulná zlúčenina na svoj hydrochlorid s teplotou topenia 220 až 230 °C.
Metódou opísanou v príklade 4 sa získavajú tiež nasledovné zlúčeniny vzorca I.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie 3-benzoy1-3,7-diazobicyklo|3,3,1|nonanových zlúčenín všeobecného vzorca I kdeR* znamená alkylovú skupinu s 1 - 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,R2 znamená nižší alkyl aR3 znamená nižší alkyl aleboR2 a R3 spolu tvoria alkylénový reťazec s 3 - 6 atómami uhlíka,R4 znamená vodík, halogén, kyanD, nitro, trifluórmety1, aleboR6-SOs-skupinu, kde R4 znamená nižší alkyl alebo fluór aRE znamená vodík, halogén, trifluórmety1 alebo nitro a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami na výrobu farmaceutických prípravkov pre liečbu porúch srdcového rytmu u vyšších cicavcov a ľudí.
- 2. Použitie podľa nároku 1., vyznačujúce sa tým, že sa použijú zlúčeniny vzorca I, kde R1 znamená alkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, R2 a R3 tvoria spoločný alkylénový reťazec so 4 až 5 atómami uhlíka. R4 znamená halogén a R5 znamená vodík alebo halogén.
- 3. Spôsob výroby antiarytmických účinných farmaceutických príprípravkov vyznačujúci sa tým, Že sa antiarytmicky účinné množstvo 3-benzoy1-3,7-diazobicykla|3,3,1Inonanové zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1. spolu s bežne používanými farmaceutickými pomocnými látkami, al/ebo nosičovými látkami, prevedú na vhodnú liekovú formu.
- 4. Antiarytmicky účinné liečivo vyznač'u júce sa tým, že obsahuje antiarytmicky účinné množstvo 3-benzoy1-3,7 -diazobicyklol3,3,1Inonananových zlúčenín vzorca I podľa nároku 1. a bežne používané farmaceutické pomocné a/lebo nosičové látky.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4402933A DE4402933A1 (de) | 1994-02-01 | 1994-02-01 | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK11695A3 true SK11695A3 (en) | 1995-11-08 |
Family
ID=6509147
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK116-95A SK11695A3 (en) | 1994-02-01 | 1995-01-31 | Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5532251A (sk) |
EP (1) | EP0665014B1 (sk) |
JP (1) | JP3762799B2 (sk) |
KR (1) | KR100352898B1 (sk) |
CN (1) | CN1110556A (sk) |
AT (1) | ATE157539T1 (sk) |
AU (1) | AU1146895A (sk) |
CA (1) | CA2141367A1 (sk) |
CZ (1) | CZ25295A3 (sk) |
DE (2) | DE4402933A1 (sk) |
ES (1) | ES2108497T3 (sk) |
FI (1) | FI950423A (sk) |
HU (1) | HUT70173A (sk) |
IL (1) | IL112344A (sk) |
NO (1) | NO950361L (sk) |
NZ (1) | NZ270372A (sk) |
PL (1) | PL184904B1 (sk) |
SK (1) | SK11695A3 (sk) |
TW (1) | TW284764B (sk) |
UA (1) | UA39179C2 (sk) |
ZA (1) | ZA95698B (sk) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR030302A1 (es) * | 2000-07-07 | 2003-08-20 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios |
SE0101329D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
TWI259836B (en) * | 2001-04-12 | 2006-08-11 | Astrazeneca Ab | Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds |
DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Solvay Pharm Gmbh | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
GB201716871D0 (en) | 2017-10-13 | 2017-11-29 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2658558A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
DE3732094A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1994
- 1994-02-01 DE DE4402933A patent/DE4402933A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-16 IL IL112344A patent/IL112344A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 NZ NZ270372A patent/NZ270372A/en unknown
- 1995-01-25 AT AT95100953T patent/ATE157539T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-25 ES ES95100953T patent/ES2108497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-25 EP EP95100953A patent/EP0665014B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-25 DE DE59500575T patent/DE59500575D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-25 CN CN95101603A patent/CN1110556A/zh active Pending
- 1995-01-27 HU HU9500263A patent/HUT70173A/hu unknown
- 1995-01-28 KR KR1019950001748A patent/KR100352898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 AU AU11468/95A patent/AU1146895A/en not_active Abandoned
- 1995-01-30 PL PL95307001A patent/PL184904B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 CA CA002141367A patent/CA2141367A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-30 ZA ZA95698A patent/ZA95698B/xx unknown
- 1995-01-31 NO NO950361A patent/NO950361L/no unknown
- 1995-01-31 UA UA95018089A patent/UA39179C2/uk unknown
- 1995-01-31 JP JP01420995A patent/JP3762799B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 SK SK116-95A patent/SK11695A3/sk unknown
- 1995-01-31 FI FI950423A patent/FI950423A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-02-01 CZ CZ95252A patent/CZ25295A3/cs unknown
- 1995-02-01 US US08/382,265 patent/US5532251A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-17 TW TW084101479A patent/TW284764B/zh active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI950423A (fi) | 1995-08-02 |
ZA95698B (en) | 1996-02-07 |
CA2141367A1 (en) | 1995-08-02 |
JP3762799B2 (ja) | 2006-04-05 |
DE59500575D1 (de) | 1997-10-09 |
FI950423A0 (fi) | 1995-01-31 |
ES2108497T3 (es) | 1997-12-16 |
KR950031072A (ko) | 1995-12-18 |
JPH07252152A (ja) | 1995-10-03 |
NO950361D0 (no) | 1995-01-31 |
IL112344A (en) | 1997-06-10 |
PL307001A1 (en) | 1995-08-07 |
NZ270372A (en) | 1997-05-26 |
AU1146895A (en) | 1995-08-10 |
PL184904B1 (pl) | 2003-01-31 |
UA39179C2 (uk) | 2001-06-15 |
EP0665014B1 (de) | 1997-09-03 |
EP0665014A1 (de) | 1995-08-02 |
TW284764B (sk) | 1996-09-01 |
IL112344A0 (en) | 1995-03-30 |
NO950361L (no) | 1995-08-02 |
CN1110556A (zh) | 1995-10-25 |
HUT70173A (en) | 1995-09-28 |
DE4402933A1 (de) | 1995-08-03 |
US5532251A (en) | 1996-07-02 |
CZ25295A3 (en) | 1995-10-18 |
ATE157539T1 (de) | 1997-09-15 |
KR100352898B1 (ko) | 2002-12-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3505337A (en) | N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof | |
US3636219A (en) | Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines | |
SK287972B6 (sk) | Pharmaceutical composition comprising 2-acetoxypyridine derivative and aspirin, kit comprising these compounds and use thereof | |
RU2413510C2 (ru) | Профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожного расстройства | |
CZ20011807A3 (cs) | Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití | |
SK11695A3 (en) | Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production | |
KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
EP0118036A1 (en) | Biologically active ketone derivative, preparation and use | |
US3328249A (en) | Process for counteracting depressive states | |
US4443467A (en) | Antidiarrhoeal agents | |
JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
US4617306A (en) | Pharmaceutical preparation comprising co-dergocrine and a calcium antagonist | |
AU781333B2 (en) | 3-phenyl-3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
US3485873A (en) | N-benzyl-n-methyl-omega-phenyl-omega-cycloalkyl-lower-alkylamines | |
US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
AU2004260624A1 (en) | Use of 3,7-diazabicyclo`3, 3,1 !nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients | |
KR890000093B1 (ko) | 트로필 및 슈도트로필 알킬-벤조에이트 및 그의 제조방법 | |
JPS6019768A (ja) | メチルレバロルフアニウム塩化合物およびその製造方法並びに薬剤 | |
JPH07116040B2 (ja) | 心臓および神経保護剤 | |
IE51716B1 (en) | ANTIDIARRHOEAL AGENTS. IE | |
MXPA98002000A (en) | Salts of addition of acid of compounds of 2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzacep |