SK11695A3

SK11695A3 - Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production

Info

Publication number: SK11695A3
Application number: SK116-95A
Authority: SK
Inventors: Uwe Schon; Reinhard Bruckner; Jorg Meil; Dirk Thormahlen
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1994-02-01
Filing date: 1995-01-31
Publication date: 1995-11-08
Also published as: FI950423A; ZA95698B; CA2141367A1; JP3762799B2; DE59500575D1; FI950423A0; ES2108497T3; KR950031072A; JPH07252152A; NO950361D0; IL112344A; PL307001A1; NZ270372A; AU1146895A; PL184904B1; UA39179C2; EP0665014B1; EP0665014A1; TW284764B; IL112344A0

Description

Nové liečivo obsahujúce 3-benzoy1-3,7-diazobicyklo|3,3,1|nonanové zlúčeniny

Oblasť, techniky

Predložený vynález sa týka použitia 3,7,9,9-tetrasubstituovaných 3,7-diazobicyklo|3,3,llnonanových zlúčenín, ktoré majú v polohe 3 poprípade substituovaný benzoylový zbytok, pre liečbu porúch srdcového rytmu a pre výrobu liečiv vhodných na takéto liečenie.

Vynález rieši úlohu vývoja nových antiarytmicky účinných farmaceutických prípravkov so zleptaným profilom účinnosti.

Doterajší stav techniky

Z DE-OS 2658558 sú známe 3-alkanoyl- a 3-aroyl-3,7-diazobicyklol3,3,1|nonanové deriváty, u ktorých sa udáva centrálna analgetická účinnosť.

Zistilo sa, že skupina 3-benzoy1-3,7- diazobicyklol3,3,1I nonanových zlúčenín patriaca do rozsahu DE-OS 265Β55Θ vykazuje ántiarytmický profil účinnosti, ktorá ju predurčuje k liečbe porúch srdcového rytmu, hlavne tachykardiálnych arytmi í.

Podľa vynálezu sa ako účinné látky pre výrobu antiarytmických účinných farmaceutických prípravkov pre'liečbu porúch srdcového rytmu u vyšších cicavcov a ľudí používajú 3-benzoy1-3,7diazobicyklol3,3,1Inonanové zlúčeniny všeobecného vzorca I

/1/

- 2 kde

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 - 6 atómami uhlíka alebo cykloalkýlovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,

R³ znamená nižší alkyl a

R³ znamená nižší alkyl alebo

R³ a R³ spolu tvoria alkylénový reťazec s 3 - 6 atómami uhlíka, R* znamená vodík, halogén, kyano, nitro, trifluórmety1, alebo

R6-80a-skupinu, kde R⁶ znamená fluór alebo nižší alkyl a Rs znamená vodík, halogén, trifluórmety1 alebo nitro a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami.

Keď v zlúčeninách vzorca I R¹ predstavuje alkylovú skupinu, môže byť táto priama alebo rozvetvená a obsahuje 1-6, vhodne 3-5 atómov uhlíka. Cykloalkylalkylskupina R¹ môže obsahovať

4-9, vhodne 4-7 atómov uhlíka. Ako zvlášť vhodné zvyšky sú hodnotené R* alkylové zvyšky s 3-5 atómami uhlíka.

Keď substituenty R³ a R³ predstavujú nižší alkyl, môžu byť tieto skupiny priame alebo rozvetvené a obsahujú 1-4, vhodne

1-3 atómy uhlíka a hlavne metyl. Keď R³ a R³ tvorí spoločnú alkyl énovú skupinu, môže táto obsahovať 3-6, vhodne 4-5 atómov uhlíka. Ako zvlášť vhodné sa prejavili tie zlúčeniny, kde R³ a R³ spolu tvoria alkylénový reťazec so 4-5 atómami uhlíka. Substituent R* predstavuje vhodne halogén. Keď R* predstavuje Ŕ*SOq- môže prítomná nižšia alkylskupina R⁶ obsahovať 1-4 atómy uhlíka a znamená hlavne metyl.

Ako fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami sú vhodné pri zlúčeninách vzorca I soli s anorganickými kyselinami, napríklad s halogénovodíkovými kyselinami, hlavne s kyselinou chlórovodíkovou, alebo s kyselinou sírovou alebo s organickými kyselinami, napríklad s nižšími alifatickými mono- alebo dikar— boxylovými kyselinami ako je kyselina octová, kyselina malónová, kyselina fumárová, kyselina vinná, kyselina mliečna, kyselina maleinová alebo kyselina citrónová, alebo aromatické karboxylové kyseliny ako napríklad kyselina salicylová alebo tiež organické sulfónové kyseliny ako napríklad nižšie alkylsulfónové kyseliny ako je kyselina metánsulfónová, prípadne v benzénovom kruhu halogénom alebo nižším alkylom substituované benzénsultónové kyseliny ako kyselina p-toluénsul.fónová.

Zlúfieniny všeobecného vzorca I určené podľa vynálezu na liečenie porúch srdcového rytmu patria do pôsobenia 3-aroyl-

3,7-diazobicyklo|3,3,1Inonanových zlúčenín opísaných v DE-OS 2658558 s centrálnou analgetickou účinnosťou a sú čiastočne známe z tohotD DE-OS.

S prekvapením sa zistilo, že podľa vynálezu použitá skupina zlúčenín vzorca I a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami vykazujú antiarytmický účinok. Vykazujú hlavne antiarytmické vlastnosti triedy III a pôsobia predĺženie účinného refrakčného času v srdci, ktorý vedie k predĺženiu QT-intervalu na EKG. Zlúčeniny vykazujú dobrý profil účinnosti, dobrú znášanlivosť, dlhšiu účinnosť a tak vysokú selektivitu antiarytmickej účinnosti voči bradykardickým a tlak znižujúcim vlastnostiam, čím nedochádza v rozsahu dávok pre antiarytmický účinok k žiadnemu terapeuticky nežiadúcemu ovplyvneniu srdcovej frekvencie a/lebo krvného tlaku. Zlúčeniny sa vyznačujú tiež tým, že antiarytmická účinnosť je zvlášť vynikajúca pri tachykardických podmienkach.

Antiarytmickú účinnosť zlúčenín je možné dokázať metódami štandardných farmakologických testov.

Popis farmakologických testovacích metód:

1.Stanovenie minimálnej toxickej dávky

Samčí myší hmotnosti 20 až 25 g sa podrobia p. o. maximálnym dávkam 300 mg/kg skúšanej substancie. Zvieratá sa sledujú 3 hodiny a zisťuje sa vznik toxických symptómov. V čase 72 hodín po aplikácii sa registrujú všetky symptómy aj prípady úhynu. Sprievodné symptómy sa sledujú a registrujú. Ak je pozorovaný úhyn alebo silné toxické symptómy, podávajú sa ďalším myšiam nižšie dávky až dovtedy, kým prestane dochádzať k toxickým symptómom. Najnižšia dávka, ktorá spôsobuje úhyn alebo silné toxické symptómy, je uvedená v nasledujúcej tabuľke ako minimálna toxická dávka. Čísla príkladov uvedené v tabuľke A sú zhodné s nasledujúcimi Číslami príkladov výroby.

Tabuľka A

'Testovaná substancia	minimálna toxická dávka
príklad č.	mg/kg myš p.o.
4	> 300
6	> 300
8	> 300
15	> 300
17	> 300
18	> 300
20	> 300

2. Skúška antiarytmických vlastností substancií pri tachykardických podmienkach na narkotizovaných morčatách in vivo.

Pôsobenie substancií na účinný refrakčný čas / =ERP / a krvný tlak pri aplikácii i.v. pri zvýšenej srdcovej frekvencii sa skúša na narkotizovaných morčatách. Zvieratám, v plnej narkóze, sa zasunie bipolárny dráždiaci katéter do pravého ventrikula jugulárnej cievy. Týmto sa získa srdcová frekvencia zvierat elektrickým dráždením v priebehu celého pokusu, ktorá je približne 150 Z normálnej srdcovej frekvencie. Do druhej jugulárnej cievy sa zavedie kanyla pre i.v. aplikáciu testovanej substancie. Počas pokusu sa meria systolický a diastolický arteriálny tlak krvi / =SAP a DAP / v artérii carotis meračom tlaku / Statham - tlakomer /. Testované substancie sa aplikujú vo zvyšujúcich dávkach. Pred aplikáciou prvej dávky a vždy 8 minút po každej dávke sa stanovuje ERP pomocou dvojitého tepového protokolu. Dávka, pri ktorej sa dosiahne predĺženie ERP na 115 Z pôvodnej hodnoty sa hodnotí ako účinná dávka / ERP-EDus /. Ako účinné dávky na zníženie krvného tlaku sa považujú tie dávky, pri ktorých sa zníži SAP na 85 Z z pôvodnej hodnoty / SAP-EDss / a dávky pri ktorých sa zníži DAP na 85 Z svojej pôvodnej hodnoty / “DAP-EDsb /.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky dosiahnuté vyššie opísanou metódou. Číselné označenie testovaných substancií zodpovedá číslam príkladov v nasledujúcich príkladoch výroby.

Tabuľka B

Príklad	antiarytmická účinnosť	pokles	tlaku krvi
č.	ERP-EDus	EDas v	jjmol/kg i.v
	v jjmol/kg i.v.	DAP	SAP
4	2 -	32	32
7	3,2	4	5

Účinnosť zlúčenín, ktoré predlžujú refrakčný čas, je možné tiež dokázať in vitro testami na morčatách stanovením funkčného refrakčného času na izolovanom papilárnom svale pravej srdcovej komory.

Získané výsledky testov dokazujú, že zlúčeniny vzorca I majú antiarytmický účinok a významne predlžujú účinný refrakčný čas srdcového svalu a že účinný pokles tlaku spôsobujú až dávky substancie, ktoré sú výrazne vyššie ako dávky účinné pre predĺženie refrakčného času.

Na základe svojho vyššie uvedeného profilu účinnosti sú substancie vhodné na potlačenie tachykardických porúch srdcového rytmu / extrasystoly, komorové fibrilácie a chvenie / a môžu byť použité pri profylaxii a liečení porúch srdcového rytmu u vyšších cicavcov a ľudí. Vhodné sú hlavne tie substancie, ktoré zabraňujú vzniku tachyarytmií, t.j.arytmií, ktoré sú spojené so zvýšením srdcovej frekvencie.

Používané dávky sú individuálne, môžu sa líšiť a meniť podľa druhu liečeného stavu a použitej substancie a aplikačnej formy. Všeobecne je napríklad v parenterálnych prípravkoch menej účinnej látky ako v orálnych prípravkoch. Všeobecne sú však pre aplikáciu ľuďom a vyšším cicavcom vhodné liekové formy s o bsahom účinnej látky od 0,5 do 100, zvlášť 1 až 25 mg účinnej látky na jednotlivú dávku.

Podľa vynálezu môžu byť zlúčeniny obsiahnuté spolu so zvyčajnými farmaceutickými pomocnými látkami a/lebo nosičovými látkami v tuhých alebo kvapalných farmaceutických prípravkoch. Príkladom tuhých prípravkov sú orálne aplikovatelné prípravky ako sú tabletky, dražé, kapsule, prášky, granuláty alebo tiež čipky. Tieto prípravky môžu obsahovať farmaceutický bežné anor— ganické a/lebo organické nosičové látky napríklad talok, mliečny cukor alebo škroby vedľa farmaceutický zvyčajných pomocných látok, napríklad klzných prostriedkov alebo prostriedkov pre rozpad tabletiek. Navyše môžu obsahovať bežné farmaceutické pomocné látky, napríklad klzné činidlá alebo prostriedky pre rozpad tabletiek. Kvapalné prípravky, roztoky, čipky alebo emulzie účinnej látky môžu obsahovať zvyčajné riedidlá ako je voda, oleje a/lebo suspendačné činidlá ako je polyetylénglykol alebo podobne. Naviac môžu obsahovať ďalšie pomocné látky ako napríklad konzervačné činidlo, látky na úpravu chute a podobne.

Účinné látky môžu byť sebe známym spôsobom zmiešané s po mocnými farmaceutickými a/lebo nosičovými látkami a potom byť formované. Pre výrobu tuhých liekových foriem môžu byť zmiešané účinné látky napríklad s pomocnými a/lebo nosičovými látkami a byť granúlované vo vlhkom alebo suchom prostredí. Granulát alebo prášok môže byť naplnený priamo do kapsúl í, alebo sa zlisuje obvyklým spôsobom do tabletiek. Tieto môžu byť prípadne známym spôsobom dražované.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vyrobené známym spôsobom opísaným v DE-OS 2658558 alebo analogicky. Zlúčeniny vzorca I sa môžu získať napríklad tak, že so zlúčeninami všeobecného vzorca II

/11/ kde R¹,R² a R? majú vyššie uvedený význam, acylujú s kyselinami alebo reakcie schopnými všeobecného vzorca III derivátmi kyselín

/111/

X znamená hydroxi prevedú sa voľné kde R* a R® majú vyššie uvedený význam a alebo reaktívnu skupinu, ak je to žiadúce zlúčeniny vzorca I na svoje fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami alebo sa adičné soli s kyselinami prevedú na voľné zlúčeniny vzorca I.

Reakcia amínu vzorca II s kyselinami alebo derivátmi kyselín vzorca III sa môže vykonať metódami bežnými pre tvorbu amidov. Ako reakcie schopné deriváty kyselín vzorca III prichádzajú do úvahy hlavne halogenidy kyselín hlavne chloridy a anhydridy kyselín. Acylácia sa môže vykonať v inertnom rozpúšťadle pri reakčných podmienkach, alebo v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad halogénované uhlovodíky napríklad dichlúrmetan, aromatické uhlovodíky napríklad benzén, cyklický éter napríklad tetrahydrofuran alebo dioxan, dimetylformamid alebo zmesi týchto rozpúšťadiel. Ako činidlá viažúce kyselinu sú vhodné anorganické bázy, hlavne hydroxidy alkalických kovov, alebo organické bázy, napríklad nižšie alkylamíny a pyridin.

3,7-Diazobicyklo|3,3,1Inonanové zlúčeniny vzorca II ktoré sa používajú ako základné zlúčeniny poznáme z DE-OS 2658558 a z DE-QS 3722134, a/lebo sa môžu vyrobiť metódami opísanými v týchto spisoch alebo analogicky podľa týchto metód známym spôsobom.

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie vynálelezu, neznamenajú však v žiadnom prípade jeho obmedzenie.

- 8 a

Nasledujúce príklady 1 až 3 popisujú -farmaceutické prípravky podľa vynálezu, ktoré obsahujú účinnú látku vzorca í ako i výrobu takýchto farmaceutických prípravkov.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

Tabletky

Zloženie:

3-/4-chlórbenzoyl/-7-/n-buty1/-9,9tetrametylén-3,7-diazobicyklo|3,3,11nonan-mono·

hydrochlorid	20	dielov
kukuričný škrob	30	dielov
laktóza	55	dielov
Kollidon 25»	5	dielov
stearan horečnatý	2	diely
talok	3	diely

115 dielov

Popis výroby

Účinná látka sa zmieša v miešači s kukuričným škrobom a jemnou práškovou laktózou. Zmes sa zvlhčí 20 Z roztokom polyvinylpyrrolidónu / Kollidon 25^R fy BASF / v demineralizovanej vode. V prípade potreby sa potom pridá ďalšia voda. Vlhký granulát sa pretlačí cez 2 mm sito, pri teplote 40 °C sa suší na lieskach, potom sa pretlačí cez 1 mm sito /zariadenie Frewitt /. Po zmiešaní granulátu so stearanom horečnatým a s talkom sa vylisujú tabletky s hmotnosťou 20 mg účinnej látky.

Príklad 2

Kapsule

Zloženie:

3-/2,4-dichlórbenzoyl/-7-metyl9,9-pentametylén-3,7-diazobicyklol3,3,1Inonan-monohydrochlorid dielov «I

kukuričný škrob	• 20 dielov
laktóza	45 dielov
Kollidon 25*	3 diely
stearan horečnatý	1,5 dielu
Aerosi1 200«	0,5 dielu

spolu 90 dielov

Popis výroby

Účinná látka sa zmieša v miešači s kukuričným škrobom a s jemnou práškovou laktózou. Zmes sa zvlhčí 20 Z roztokom polyviny1pyrrolidonu /Kojlidon 25* fy BASF / v demineralizovanej vode. V prípade potreby sa pridá potom ďalšia demineralizovaná voda. Vlhký granulát sa pretlačí cez 1,6 mm sito /zariadenie Frewitt/, suší sa pri teplote 40 °C na lieskach a potom sa pretlačí cez l mm sito / Frewitt /. Po zmiešaní granulátu so stearanom horečnatým a vysoko disperznou kyselinou kremičitou / Aerosil 200« fy Degussa / sa naplní vždy 90 mg tejto zmesi pomocou automatického zariadenia pre plnenie kapsulí do tvrdých želatínových kapsúl í veľkosti 4 tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad 3

Ampulky

Zloženie /na ampulku/

3-/2,4-dichlórbenzoyl/-7-/n-buty1/-9,9-tetrametylén-3,7diazobicyklol3,3,1Inonan-hydrochlorid 5 mg chlorid sodný 16 mg voda pre injekcie ad 2,0 ml

Popis výroby

Chlorid sodný sa rozpustí vo vode pre injekcie, pridá sa účinná látka, ktorá sa za miešania rozpustí. Doplní sa na konečný objem vodou pre injekčné účely. Zmes sa pretlačí membránovým filtrom 0,25 pm. Naplní sa do ampuliek z hnedého skla po

2,15 ml, ktoré sa potom zatavia. Pri teplote 121 °C sa ampulky sterilizujú parou 30 minút. 2 ml injekčného roztoku obsahuje 5 mg účinnej látky.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Príklad 4

3-/4-chlórbenzoyl/-7-/n-butyl/-9,9-tetrametylén-3,7-diazobicyklo|3,3,11nonan

Popis výroby

K roztoku 5,91 g 7-/n-buty1/-9,9-tetrametylén-3,7-diazobicyklol3,3,1Inonanu v zmesi 80 ml dichlórmetanu a 10 ml vodného roztoku hydroxidu. sodného sa prikvapká 4,38 g 4-chlórbenzoy1chloridu za miešania a chladenia ľadom. Reakčná zmes sa nechá reagovať 1 hodinu, pridá sa 100 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát dichlúrmetanom. Spojene organické fázy sa sušia síranom horečnatým a potom sa odparia. Získa sa 8,6 g 3-/4-chlórbenzoyl/-7-/n-butyl/-9,9-tetrametylén -3,7-diazobicyklo|3,3,1Inonanu vo forme oleja, ktorý v chladničke kryštalizuje. Teplota topenia je 105 až 107 °C.

Reakciou s izopropanolickým roztokom kyseliny chlórovodíkovej sa zmení titulná zlúčenina na svoj hydrochlorid s teplotou topenia 220 až 230 °C.

Metódou opísanou v príklade 4 sa získavajú tiež nasledovné zlúčeniny vzorca I.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie 3-benzoy1-3,7-diazobicyklo|3,3,1|nonanových zlúčenín všeobecného vzorca I kde

R* znamená alkylovú skupinu s 1 - 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,

R² znamená nižší alkyl a

R³ znamená nižší alkyl alebo

R² a R³ spolu tvoria alkylénový reťazec s 3 - 6 atómami uhlíka,

R⁴ znamená vodík, halogén, kyanD, nitro, trifluórmety1, alebo

R⁶-SOs-skupinu, kde R⁴ znamená nižší alkyl alebo fluór a

R^E znamená vodík, halogén, trifluórmety1 alebo nitro a ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami na výrobu farmaceutických prípravkov pre liečbu porúch srdcového rytmu u vyšších cicavcov a ľudí.
2. Použitie podľa nároku 1., vyznačujúce sa tým, že sa použijú zlúčeniny vzorca I, kde R¹ znamená alkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, R² a R³ tvoria spoločný alkylénový reťazec so 4 až 5 atómami uhlíka. R⁴ znamená halogén a R⁵ znamená vodík alebo halogén.
3. Spôsob výroby antiarytmických účinných farmaceutických príprípravkov vyznačujúci sa tým, Že sa antiarytmicky účinné množstvo 3-benzoy1-3,7-diazobicykla|3,3,1Inonanové zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1. spolu s bežne používanými farmaceutickými pomocnými látkami, al/ebo nosičovými látkami, prevedú na vhodnú liekovú formu.
4. Antiarytmicky účinné liečivo vyznač'u júce sa tým, že obsahuje antiarytmicky účinné množstvo 3-benzoy1-3,7 -diazobicyklol3,3,1Inonananových zlúčenín vzorca I podľa nároku 1. a bežne používané farmaceutické pomocné a/lebo nosičové látky.