JP3762799B2 - 抗不整脈剤及びその製法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、3−位に置換基を有していてもよいベンゾイル基を有する3,7,9,9−テトラ置換された3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン−化合物を心搏障害の治療のために使用すること、及びそのための薬剤の製法に関する。
【0002】
【従来の技術】
ドイツ特許出願公開(DE−OS)第2658558号公報から、中枢鎮痛作用を示す3−アルカノイル−及び3−アロイル−3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン−誘導体は公知である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、改良された作用プロフィルを有する新規抗不整脈作用薬剤を開発することを課題としている。
【0004】
【課題を解決するための手段】
ところで、ドイツ特許出願公開第2658558号公報の範囲に入る3−ベンゾイル−3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン−化合物の一群が、心搏障害、殊に頻脈性不整脈の治療のために好適な抗不整脈作用プロフィルを示すことを発見した。
【0005】
本発明によれば、大型哺乳動物及びヒトにおける心搏障害の治療のための抗不整脈作用を有する薬剤組成物を製造するための作用物質として、式I:
【0006】
【化2】
【0007】
〔式中、R1は、炭素原子数1〜6のアルキル基又は炭素原子数4〜7のシクロアルキルアルキル基を表わし、R2は低級アルキル基を表わし、R3は低級アルキル基を表わすかまたは、R2とR3は一緒になって、炭素原子数3〜6のアルキレン鎖を形成し、R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル又はR6−SO2−基を表わし、ここで、R6は弗素又は低級アルキルを表わし、R5は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はニトロを表わす〕の3−ベンゾイル−3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン−化合物又はその生理学的に認容性の酸付加塩を使用する。
【0008】
式Iの化合物中でR1がアルキル基である場合は、これは、直鎖又は分枝鎖であり、炭素原子数1〜6、特に3〜5を有していてよい。シクロアルキルアルキル基R1は、炭素原子数4〜9、特に4〜7を有しうる。特に好適な基R1は炭素原子数3〜5のアルキル基である。
【0009】
置換基R2およびR3が低級アルキル基である場合には、これらアルキル基は直鎖又は分枝鎖であってよく、炭素原子数1〜4、特に1〜3を有し、殊にメチルを表わしうる。R2とR3が一緒になってアルキレン基を形成する場合には、これは炭素原子数3〜6、特に4〜5を有することができる。殊に、式中のR2とR3が一緒になって、炭素原子数4〜5のアルキレン鎖を形成するような化合物が好適であると立証された。ベンゾイル基の置換基R4は、ハロゲンが有利である。R4がR6−SO2−基である場合は、ここに含有される低級アルキル基R6は、炭素原子数1〜4を有してよく、殊にメチルを表わす。
【0010】
式Iの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩としては、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、殊に、塩酸又は硫酸又は有機酸、例えば、低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸、例えば、酢酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸又はクエン酸又は芳香族カルボン酸、例えば、サリチル酸又は有機スルホン酸、例えば、低級アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸又はベンゾール環中でハロゲン又は低級アルキルで置換されていてよいベンゾールスルホン酸、例えばp−トルオールスルホン酸との塩が好適である。
【0011】
本発明による心搏障害の治療のために使用される式Iの化合物は、ドイツ特許出願公開第2658558号公報に記載の中枢鎮痛作用を有する3−アロイル−3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン−化合物の範囲に入り、部分的にこのドイツ特許出願公開公報から公知である。
【0012】
ところで、意外にも、本発明で使用されている式Iの化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩の群は、抗不整脈作用を有することが判明した。これらは、殊に、クラスIIIの抗不整脈特性を示し、心臓中で有効な不応期の延長作用をし、これは、EKGにおけるQTインターバルの延長をもたらす。この化合物は、好適な作用プロフィルと共に、良好な認容性、長い作用時間及び抗不整脈作用適用量で、徐脈及び血圧低下特性に比べて心搏及び/又は血圧の治療に不所望な影響を示さない程度に、抗不整脈作用の高い選択性を有する。これら化合物は、頻脈条件下における抗不整脈作用が特に優れていることが顕著である。
【0013】
これら化合物の抗不整脈作用は、薬物学的標準法で立証できる。
【0014】
【作用】
薬物学的試験法:
1.最少毒性適用量の測定
体重20〜25gの雄マウスに、試験物質最大適用量300mg/kgを経口適用する。この動物で、注意深く3時間毒性症状を観察する。適用後72時間に渡り、付加的に、全ての症候群及び死亡を記録する。付随症候群をも同様に観察し、記録する。死亡又は強い毒性症状が観察される際に、他のマウスにもはや毒性症状が表れなくなるまで減少させた少量の適用量を与える。死亡又は強い毒性症状を起こす最少適用量を次の表Aに最少毒性適用量として記載する。この表Aに記載の例番号は、後の製造例の番号に関連している。
【0015】
【表1】
【0016】
2.麻酔モルモットにおける頻脈条件下での物質の抗不整脈特性の生体内検査
高めた心搏における静脈適用時の有効不応期(=ERP)及び血圧への物質の作用を麻酔モルモットで検査した。この動物で完全麻酔下に2極刺激カテーテルを頚静脈を経て右心室に移行させた。これを通して、動物の心搏を電気刺激により全試験期間の間その正常心搏の約150%に保持した。他の頚静脈から、試験物質の静脈適用のためにカニューレを装入した。この検査の間に、縮期及び心拡張期の動脈血圧(=SAP及びDAP)を頚動脈で血圧計(Statham-Drucktransducer)で測定した。試験物質を静脈から増加性適用量で(蓄積性で)適用した。最初の適用量の適用の前及び各適用後各8分に、ERPを二重パルスプロトコルを用いて測定した。最初の値の115%に達するまでERPを延長する用量を有効用量(=ERP−ED115)として計算した。血圧低下作用の有効用量としては、SAPをその最初の値の85%まで低下する用量(=SAP−ED85)及びDAPをその最初の値の85%まで低下させる用量(=DAP−ED85)を計算した。
【0017】
次の表Bに前記の方法で得た結果を示す。試験物質に記載の例番号は、後の製造例と関連している。
【0018】
【表2】
【0019】
この物質の不応期を延長する作用は、モルモットの右心室の剔出乳頭筋肉における試験管内検査での機能的不応期の測定によっても立証できる。
【0020】
前記の試験結果は、式Iの化合物が抗不整脈作用を有し、心筋の有効不応期を明確に延長させ、物質の有効血圧低下作用は、不応期延長のために有効な用量より著しく高い用量で初めて表れることを示している。
【0021】
前記の作用プロフィルに基づき、これら物質は頻脈性心搏障害(期外収縮、心室粗動及び心室細動)を抑制するのに好適であり、大型哺乳動物及びヒトの心搏障害の予防及び治療のために使用できる。殊に、これら物質は、頻脈の出現、即ち心搏の増加を伴っている不整脈を阻止するために好適である。
【0022】
使用すべき用量は、個々に異なってよく、勿論処置すべき病状及び使用物質の種類及び適用形に応じて変動する。例えば、非経腸処方は一般に経口製剤よりも少ない有効物質を含有する。一般に、ヒト及び大型哺乳動物での適用のために、単位用量当たり有効物質0.5〜100、殊に1〜25mgを含有する薬剤形が好適である。
【0023】
これら化合物は、本発明によれば、慣用の製薬学的助剤及び/又は担持剤と共に固体又は液状の製薬学的組成物中に含有されうる。固体製剤の例として、経口製剤、例えば、錠剤、糖衣丸、カプセル、粉末又は顆粒又は坐剤も挙げられる。これら製剤は、薬剤学的に慣用の無機及び/又は有機担持剤、例えば、タルク、乳糖又はデンプンを製剤学的に慣用の助剤、例えば、滑沢剤、錠剤崩壊剤と共に含有しうる。液状製剤、例えば作用物質の溶液、懸濁液又は乳剤は、慣用の希釈剤、例えば、水、油及び/又は懸濁化剤、例えば、ポリエチレングリコール又は類似物を含有しうる。付加的に、他の助剤、例えば、保存剤、矯味剤及び類似物が添加されていてもよい。
【0024】
作用物質は、製薬学的助剤及び/又は担持剤と公知方法で混合でき、処方できる。固体薬剤形の製造のために、作用物質を、例えば、助剤及び/又は担持剤と慣用法で混合し、湿潤又は乾燥時に造粒させることができる。顆粒又は粉末は、直接カプセル中に充填するか又は慣用の方法で圧縮して錠剤核にすることができる。これは所望の場合には、公知方法で打錠することができる。
【0025】
式Iの化合物は、自体公知の方法で、前記ドイツ特許出願公開第2658558号公報に記載の方法又はこの方法に類似の方法で製造できる。例えば、式Iの化合物は、一般式 II:
【0026】
【化3】
【0027】
〔式中R1、R2及びR3は前記のものを表わす〕の化合物を一般式 III:
【0028】
【化4】
【0029】
〔式中R4及びR5は前記のものを表わし、Xはヒドロキシ又は反応性基を表わす〕の酸又は反応性酸誘導体を用いてアシル化し、所望の場合には、式Iの遊離化合物をその生理学的に認容性の酸付加塩に変じるか、又は酸付加塩を式Iの遊離化合物に変じる方法により得ることができる。
【0030】
式IIのアミンと式IIIの酸又は酸誘導体との反応は、アミド形成に慣用の方法で実施することができる。式IIIの反応性酸誘導体としては、殊に、酸ハロゲニド、特に−クロリド及び酸アンヒドリドが使用される。このアシル化は、反応条件下で不活性の溶剤中で、所望の場合には、酸結合剤の存在で実施することができる。溶剤としては、例えば、ハロゲン化された炭化水素、例えば、ジクロロメタン、芳香族炭化水素、例えばベンゾール、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、ジメチルホルムアミド又はこれら溶剤の混合物が好適である。酸結合剤としては、無機塩基、殊にアルカリ金属ヒドロキシド又は有機塩基、例えば3級低級アルキルアミン及びピリジンが好適である。
【0031】
出発化合物として使用される式IIの3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン−化合物は、ドイツ特許出願第2658558号及び同第3722134号公報から公知であり、かつ/又はこれら文献中に記載の方法で、又はこれら文献中に記載の方法と同様に公知方法で製造することができる。
【0032】
【実施例】
次の実施例につき本発明を詳述するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【0033】
次の例1〜3は、式Iの作用物質を含有する本発明の薬剤組成物並びにそのような薬剤組成物の製造を記載している。
【0034】
例1:錠剤
製造法:
作用物質をトウモロコシデンプン及び微細粉末状乳糖とミキサー中で混合する。生じた混合物を、脱ミネラル水中のポリビニルピロリドン(BASF社のコリドン 25)の20%溶液で充分に湿らせる。必要な場合には、更に脱ミネラル水を添加する。湿った顆粒を2mm−篩を通し、4℃で乾燥台上で乾燥させ、引き続き、1mm−篩(Frewitt−装置)を通す。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合した後、これから重量115mgの錠剤を打錠し、各錠剤が作用物質2mgを含有するようにする。
【0035】
例2:カプセル
製造法:
作用物質をトウモロコシデンプン及び微細粉末状乳糖とミキサー中で混合する。生じた混合物を、脱ミネラル水中のポリビニルピロリドン(BASF社のコリドン 25)の20%溶液で充分湿らせる。必要に応じて、脱ミネラル水添加する。湿った顆粒を1.6mm−篩(Frewitt−装置)を通し、40℃で乾燥台上で乾燥させ、引き続き、1mm−篩(Frewitt)を通す。この顆粒とステアリン酸マグネシウム及び高分散性珪酸(DEGUSSA社のアエロジル200)と混合の後に、その内の各90mgを、自動カプセル充填装置を用いて大きさ4の硬質ゼラチンカプセル中に充填して、各カプセルが作用物質20mgを含有するようにした。
【0036】
例3:アンプル
製造法:
塩化ナトリウムを注射用水中に溶かし、これに、作用物質を添加し、撹拌下に溶解させる。充分な注射用水で最終量まで満たす。このバッチを0.25μの膜フィルターに通す。褐色アンプル中に、それぞれ2.15mlを充填し、それを融封する。121℃で30分間、蒸気で滅菌する。注射溶液2mlは、作用物質5mgを含有する。
【0037】
次の実施例で、式Iの化合物の製造を詳述する。
【0038】
例4
3−(4−クロロベンゾイル)−7−(n−ブチル)−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン
ジクロロメタン80ml及び水酸化ナトリウム水溶液10mlからの混合物中の7−(n−ブチル)−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン5.19gの溶液に、氷冷、撹拌下に、4−クロロベンゾイルクロリド4.38gを加えた。反応混合物を1時間反応させた。次いで、水100mlを加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させた。3−(4−クロロベンゾイル)−7−(n−ブチル)−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン 8.6gが油状物として得られ、これは冷却箱中で晶出した。融点105〜107℃。
【0039】
イソプロパノール性塩酸溶液との反応により、標題化合物を融点220〜230℃のその塩酸塩に変じた。
【0040】
例4に記載の方法で、I式の次の化合物も得られた。
【0041】
【表3】
【0042】
【表4】
Claims (3)
- 式中のR1が炭素原子数3〜5のアルキル基で、R2とR3は一緒になって、炭素原子数4〜5のアルキレン鎖を形成し、R4はハロゲンであり、R5は水素又はハロゲンである式Iの化合物を含有する、請求項1に記載の薬剤。
- 抗不整脈剤を製造する方法において、抗不整脈作用量の式Iの3−ベンゾイル−3,7−ジアザビシクロ〔3,3,1〕ノナン−化合物又はその生理学的に認容性の酸付加塩を慣用の製薬学的助剤及び/又は担持剤と共に適当な薬剤形に変じることを特徴とする、請求項1に記載の抗不整脈剤の製法。
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