CZ25295A3 - Novel 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo/3,3,1/nonane compounds containing a medicament - Google Patents
Novel 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo/3,3,1/nonane compounds containing a medicament Download PDFInfo
- Publication number
- CZ25295A3 CZ25295A3 CZ95252A CZ25295A CZ25295A3 CZ 25295 A3 CZ25295 A3 CZ 25295A3 CZ 95252 A CZ95252 A CZ 95252A CZ 25295 A CZ25295 A CZ 25295A CZ 25295 A3 CZ25295 A3 CZ 25295A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- formula
- compounds
- benzoyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(57) Je popsáno použití 3-benzoyl-3,7-diazabicykIo[3,3,l|nonanových sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená alkylskupinu s 1-6 atomy uhlíku nebo cyktoalkylalkylskupinu se 4-7 atomy uhlíku, RJ znamená nižší alkyl a R3 dohromady tvoří alkylenový řetězec se 3-6 atomy uhlíku, R4 znamená vodík, halogen, kyano, nitro, triflluormethy 1 nebo R6-SO2-skupinu, kde R° znamená fluor nebo nižší alkyl a R3 znemaná vodík, halogen, trifluormethyl nebo nitro a jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčbu poruch srdečního rytmu u větší savců a lidí.
/1/ f =
T- X
-< C· — J a>
r (Λ·
O .
o·
Nové 3-benzoyl-3,7-diazabicyklo|3, obsahující léčivo i
cn l/j * .
3,l[nonanSVé 'sťteuceniny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití 3,7,9,9-tetrasubstituovaných 3,7-diazabicyklo|3,3,1[nonanových sloučenin, které nesou v poloze 3 popřípadě substituovaný benzoylovy zbytek, pro léčbu poruch srdečního rytmu a pro výrobu léčiv vhodných pro takovou léčbu.
Vynález řeší úlohu vyvinutí nových antiarytmicky účinných farmaceutických přípravků se zlepšeným profilem účinnosti.
Dosavadní stav techniky
Z DE-OS 2658558 jsou 2námy 3-alkanoyl- a 3-aroyl-3,7diazabicyklo|3,3,1|nonanové deriváty, u kterých je udávána centrální analgetická účinnost.
Nyní bylo nylezeno, že skupina 3-benzoyl-3,7-diazabicyklo J3,3,1|nonanových sloučenin spadající do rozsahu DE-OS 2658558 vykazuje antiarytmicky profil účinnosti, který je činí vhodným pro léčbuíporuch srdečního rytmu, zejména tachykardiálních arytmií.
Podle vynálezu se jako účinné látky pro výrobu antiarytmicky účinných farmaceutických přípravků pro léčbu poruch srdečního rytmu u velkých savců a lidí používají
3-benzoyl-3,7-diazabicyklo|3,3,1|nonanové sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 znamená alkylovou skupinu s 1-6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,
R znamená nižší alkyl a
R znamená nižší alkyl nebo 2 3
R a R dohromady tvoří alkylenový řetězec:se 3 - 6 atomy uhlíku,·
R znamena vodík, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, nebo R -SC^-skupinu, kde R^ znamená fluor nebo nižší alkyl a
R? znamená vodík, halogen, trifluormethyl.nebo nitro, a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Pokud ve sloučeninách vzorce I R^ představuje alkylovou skupin, muže tato být přímá nebo rozvětvená a obsahuje 1-6, výhodně 3-5 atomů uhlíku, Cykloalkylalkylskupina R1 může obsahovat 4-9, výhodně 4-7 atomů uhlíku. Jako zvláště vhodné zbytky jsou hodnoceny R1 alkylové zbyteky se 3-5 atomy uhlíku.
Pokud substituenty R2 a R2 představují nižší alkyl, mohou byt tyto skupiny přímé nebo rozvětvené a obsahují
1-4, výhodně 1-3 atomy uhlíku a zejména methyl. Pokud.R2 a R společně tvoří alkylenovou skupinu, může tato obsahovat 3-6, výhodně 4-5 atomů uhlíku. Jako zvláště vhodné se projevily ty sloučeniny, kde R2 a R2 společně tvoří alkylenový řetězec se 4-5 atomy uhlíku. Substituent R4 představuje výhodně halogen. Pokud R4 představuje R6=SO2~
-3může zde přítomná nižší alkylskupina Κθ obsahovat 1-4 atomy uhlíku a zejména znamená methyl. ___________________
Jako fyziologicky přijatelné adiční sole s kyselinamijsou vhodné u sloučenin vzorce I sole s anorganickými kyselinami, např. halogenovodíkovými kyselinami, zejména kyselinou chlorovodíkovou, nebo kyselinou sírovou nebo organickými kyselinami,například nižšími alifatickými mono- nebo dikarboxylovými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina malonová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina maleinová nebo kyselina citrónová nebo aromatické karboxylové kyseliny jako např. kyselina salicylová nebo také organické sulfonové kyseliny jako například nižší alkylsulfonové kyseliny jako je kyselina methansulfonová nebo popřípadě v benzenovém kruhu halogenem nebo nižším alkylem substituované benzensulfonové kyseliny jako kyselina p-toluensulfonová.
’ .A
Sloučeniny obecného vzorce I určené podle vynálezu k léčbě poruch srdečního ryt,u spadají do rozsahu 3-aroyl3,ý diazabicykloJ3,3,1Jnonanových sloučenin popsaných v DE-OS 2658558 s centrálně analgetickcu účinností a jsou částečné známé z tohoto DE-OS.
Nyní bylo s překvapením nalezeno., že podle vynálezu použitá skupina sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami vykazují antiarytmickou účinnost. Vykazují zejména antiarytmické vlastnosti třídy III a působí prodloužení účinné refrakční doby v srdci, která vede k prodloužení QT-intervalu v EKG. Sloučeniny vykazují dobrý profil účinnosti s dobrou snášenlivostí, delším trváním účinnosti a tak vysokou selektivitu antiarytmické účinnosti oproti bradykardickým a tlak snižujícím vlastnostem, že nedochází v rozsahu dávek pro
antiarytmickou účinnost k žádnému terapeuticky nežádoucímu ovlivnění -Srdeční—fr.ekv-ence-a-/-ngbo—krevnřho-tTakuT ’
Sloučeniny se také vyznačují tím, že antiarytmická účinnost, je zvláště vynikající za tach.ykardických podmínek.
Antiarytmickou účinnost sloučenin je možno prokázat roetOúawi-s'ťáňaářarríČS“farmakologických testů.
Popis farmakologických testovacích metod:
1. Stanovení minimální toxické dávky
Samečci myší o hmotnosti. 20 až 25 g se podrobí p.o. maximálním dávkám 300 mg/kg zkoušené substance. Zvířata se sledují 3 hodiny a zjištuje se vznik toxických symptomů. V době 72 hodin po aplikaci se navíc registrují všechny symptomy a případy uhynutí. Doprovodné symptomy se-s 1-edu-j-í—a—r egřs t ru-jír-JestTize-je pozorováno uhynutí nebo silné toxické symptomy, obrdží další myši nižší dávky, až již dále nedochází k žádným toxickým symptomům. Nejnižší dávka, která vyvolá uhynutí nebo silné toxické symptomy, je uvedena v následující tabulce jako minimální toxická dávka. V tabulce A uváděná čísla příkladů jsou shodná s následujícími čísly příkladů výroby.
Tabulka A
Testovaná substance minimální toxická dávka příklad č. mg/kg myš p-o.
4 | >300 |
6 | >300 |
8 | >300 |
15 | >300 |
17 | >300 |
18 | >300 |
20 | >300 |
-z2. In vivo zkouška antiarytmických vlastností Substancí za tachykardických podmínek na narkotizovaných mor- Λ čatech
Působení substancí na účinný refkraterní čas /=ERP/ a -krevní tlak při i.v. aplikaci při zvýšené srdeční frakvenci se zkouší na narkotizovaných morčatech. Zvířatům se pod plnou narkózou zasune do jugulární vény bipolární dráždící katetr do pravého ventrikula. Tímto se získá srdeční frekvence zvířat elektrickým drážděním během, celého pokusu přibližně 150 % normální srdeční frekvence. Do druhé . jugulární vény se zavede kanyla pro i.v. aplikaci testované substance. Během pokusu se měří systolický a diastolický arteriální krevní tlak /=SA? a DAP/ v arteria carotis ’ pomocí měřiče tlaku /Statham-tlakový převaděč/. Testované substance se aplikují ve stoupajících dávkách. Před apli- ; kácí první dávky a vždy 8 minut po každé dávce se Stanoví ERP pomocí dvojitého pulzního protokolu. Dávka, při které se dosáhne prodloužení ERP na 115 % výchozí hodnoty se hodnotí jako účinná dávka /ERP-ED.^-/. Za účinné dávpovažují dávky, při výchozí hodnoty poklesne DAP na 85 %
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky, kterých bylo dosaženo výše popsanou metodou. Číselné označení testovaných, substancí odpovídáčíslům příkladů v následujících příkladech provedení.
ky pro snížení krevního tlaku se kterých SAP poklesne na 85 % své /=SAP-EDg^/ a dávky, při kterých své výchozí hodnoty /=DAP-EDOC/.
-5Tabulka Β
Příklad | antiarytmická účinnost | pokles krevního tlaku |
č. | ESP-EDll5 | EDg5 v ^úmol/kg i.v. |
v ^umol/kg i.v. | DAP SAP | |
4 | 2 | 32 32 |
7 | 3,2' | 4 .....——5· -· |
Účinnost sloučenin, prodlužující refratkerní čas, je možno také prokázat in vitro testy stanovením funkční refrakterní doby na izolovaném papilárním svalu pravé srdeční komory u morčat.
Získané výsledky testů ukazují, že sloučeniny vzorce Σ vykazují antiarytmickou účinnost a významně prodlužují účinnou refrakterní dobu srdečního svalu a že účinný pokles tlaku substance způsobují teprve v dávkách, které jsou výrazně vyšší než jsou dávky účinné pro prodloužení refrakterní doby.
Na základě svého výše uvedeného profilu účinnosti jsou substance vhodné k potlačení tachykardických poruch srdečního rytmu /extrasystoly, komorové fibrilace a chv+ní/ a mohou nalézt použití při profylaxi a léčbě poruch srdečního rytmu u větších savců a lidí. Sejména jsou vhodné ty substance,které'· zabraňují vzniku tachyarytmií, tj, arytmií, které jsou spojeny se zvýšením srdeční frekvence.
Používané dávky je individuálně mohou lišit a měnit podle druhu léčeného stavu a použité substance a aplikační formy. Obecně je například v parenterálních přípravcích méně účinné látky než v orálních přípravcích. Obecně jsou však pro aplikaci lidem a větším savcům vhodné lékové formy s obsahem účinné látky od 0,5 do 100, zejména 1 až 25 mg účinné dávky na jednotlivou dávku.
-6Sloučeniny mohou být podle vynálezu obsaženy spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo' nosičovými látkami v pevných nebo kapalných farmaceutických přípravcích. Příkladem pevných přípravků jsou orálně aplikovatelné přípravky jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky nebo granuláty, nebo také čípky. Tyto přípravky mchou obsahovat farmaceuticky běžné anorganické a/nebo organické nosičové látky jako např. talek, mléčný cukr nebo škroby vedle farmaceuticky obvyklých pomocných látek, například kluzných prostředku nebo prostředků pro rozpadání tablet.Mohou navíc obsahovat běžné farmaceutické pomocné látky, například kluzná činidla nebo prostředky pro rozpadaní tablet. Kapalné přípravky jako roztoky, čípky nebo emulze účinné látky mohou obsahovat obvyklá ředidla jako je voda, oleje a /nebo suspendační činidla jako je polyethylenglykol nebo podobně. Mohou navíc obsahovat další pomocné látky jako např. konzervační činidlo, látky pro úpravu chuti a podobně.
Účinné látky mohou být o sobě známým způsobem smíseny s farmaceutickými pomocnými a/nebo nosičovými látkami a být pak formulovány. Pro výrobu pevných lékových forem mohou být účinné látky například smíseny s pomocnými a/nebo nosičovými látkami a být granulovány za vlhka nebo za sucha. Granulát nebo prášek mohou být přímo rozplněny do kapslí nebo být obvyklým způsobem slisovány do
I tabletových jader. Tato mohou být popřípadě o sobě známým - způsobem dražována.
3'
z'·’
Sloučeniny obecného vzor.ce I mohou být vyrobeny o sobě známým způsobem popsaným v DE-OS 2658558 nebo analogicky tomuto postupu. Sloučeniny vzorce I mohou být například získány tak, že ss sloučeniny obecného vzorce II
-7rt ί
/11/
3 kde R , R . a R mají výše uvedený význam# acylují kyselinami nebo reakce schopnými deriváty kyselin obecného vzorce III x-co
/111/ w
ffl
I'-”.·,'. ' ·'
5 kde R a R mají výše uvedený význam a X znamená hydroxy nebo reaktivní skupinu, a je-li to žádoucí, převedou se volné sloučeniny vzorce I na své fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo se adiční soli s kyselinami převedou na volné sloučeniny vzorce I.
Reakce aminu vzorce II s kyselinami nebo deriváty kyselin vzorce III může být provedena metodami běžnými pro tvorbu amidu, jako reakce schopné dariváty kyselin vzorce III přicházejí v úvahu zejména halogenidy kyselin zejména chloridy a anhydridy kyselin. Acylace se může provádět v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek popřípadě za přítomnosti činidla, které váže kyselinu.
Jako rozpouštědlo jsou vhodné například halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, aromatické uhlovodíky jako je benzen, cyklický ether jako je tetrahydrofuran nabo dioxan, dimethylformamid nebo směsi těchto rozpouštědel. Jako činidla, vázající kyselinu jsou vhodné anorganické báze, zejména hydroxidy alkalických kovů, nebo organické báze jako jsou nižší alkylaminy a pyridin.
ií
7:
-83,7-Diazabicyklo|3,3,1jnonanové sloučeniny vzorce II používané jako výchozí sloučeniny jsou známy z DE-OS-2658558 a DE-OS 3722134 a/nebo mohou být-vyrobeny metodami,' kfeřě jsou v těchto spisech popsány nebo analogicky těmto metodám o sobě známým způsobem.Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, neznamenají však v žádném případě jeho omezení.
Následující příklady 1 až 3 popisují farmaceutické přípravky podle vynálezu, obsahující účinnou látku vzorce I jakož i výrobu takových farmaceutických přípravků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tablety
Složení:
3-(4-chlorbenzoyl)-7- (n-butyl)-9,9tetramethylen-3,7-diazabicyklo(3,3,1)nonan-mono-
hydrochlorid | 20 dílů |
kukuřičný škrob | 30 dílů |
laktosa | 55 dílů |
Kollidon 25R | 5 dílů |
stearát hořečnatý | 2 díly |
talek | 3 díly |
115 dílů
Výrobní předpis:
Účinná látka se smísí s kukuřičným škrobem a jemně práškovanou laktosou v mísiči. Vzniklá směs se zvlhčí 20% roztokem polyvinylpyrrolidonu /Kollidon25Rfy BASF/ v demineralizované vodě. Je-li to třeba, přidá se potom další voda. Vlhký granulát se protlačí 2 mm-sítem, při 40 °C se suší na lískách a potom se protlačí 1 mmsítem /zařízení Frewitt/. Po smísení- granulátu se stearatem horečnatým.a-talkem se vyiisují tablety o hmot-9nosti 20 mg účinné látky.
Pří klad--2----------------------Kapsle - - — •r——....... 1 - i·' ———Složení:
3-(2,4-dichlorbenzoyl)-7-methyl9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo|3,3,1jnonan-monohydrochlorid 20 dílů kukuřičný škrob 20 dílů laktosa 45 dílů
Kollidon 25R 3 dílu stearát. horečnatý . 1»5 dílů.
Aerosil 200R 0,5 dílů celkem SO dílů
Výrobní předpis:
Účinná látka .se smísí s kukuřičným škrobem ,a jemné práškovanou laktosou v mísiči. Vzniklá směs.se provlhčí 20% roztokem polyvinylpyrrolidonu /Kollidon 25* fy BASF/ v demineralizované vodě. Je-li to třeba» přidá se potom demineralizovaná voda. Vlhký granulát se protře l,6mm sítem /zařízení Frewitt/, suší se při 40. °C na lískách a potom se protře lmm sítem /Frewitt/. Po smísení granulátu se s^earátem hořečnatým a vysoce disperzní kyšelinou křemičitou /Aerosil 200 fy Degussa/ se naplní vždy 90 mg této směsi pomocí automatického zařízení pro plnění kapslí do tvrdých želatinových kapslí velikosti 4 tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
-10Příklad 3 Ampule
SloženíZná ampuli/:
3-(2,4-dichlorbenzoyl)-7-(n-butyl)-9,9-tetramethylen3,7-diazabicyklo(3,3,1jnonan-hydrochlorid 5 mg chlorid sodný 16 mg voda pro injekce ad 2,0 ml
Výrobní předpis:
Chlorid sodný se rozpustí ve vodě pro injekce> přidá se účinná látka a rozpustí se za míchání. Doplní se na koečný objem vodou pro injekční účely. Směs se protlačí membránovým filtrem 0,25 ^um. Rozplní se do ampuli z hnědé-; ho skla vždy po 2,15 ml a tyto se zataví. Při 121 °C se sterilizují 30 minut parou. 2 ml injekčního roztoku obsahují 5 mg účinné látky.
Následující příklady blíže vysvětlují- výrobu sloučenin obecného vzorce I.
Příklad 4
3- (4-Chlorbenzoyl)-7-{n-butyl)-9,9-tetramethylen-3,7diazabicykloj3,3,1Jnonan
X roztoku 5,91 g 7-(n-butyl)-9,9-tetramethylen-3,7diazabicyklo(3,3,1(nonanu ve směsi 80 ml dichlormethanu a 10 ml vodného roztoku hydroxidu sodného se přikape 4,38 g
4- chlcrbenzoylchloridu za míchání a chlazení ledem. Reakční směs se nechá jednu hodinu reagovat, přidá se 100 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 8,5 g 3-(4-chlorbenzoyl)-7-(n-butyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo|3,3,1)nonanu jako oleje, který v chladničce krystaluje. Teplota tání 105 až 107 °C. __ —--“-~
'TOT***
-11Reakci s isopropanolickým roztokem kyseliny chlorovo ικονβ se převede titulní sloučenina na svůj hydrochlond s teplotou tání 220 až 230 °c.
.. _ Metodou popsanou v příkladu 4 se jí skají také následuJící sloučeniny vzorce I,
υ e O: > • f | iao-185 | c~ <T> | 196-198 | 99-101 | ko KO I rt KO | 246-250 | 132-137 | § | •š | § | 106-108 | tn 00 | rt m (N | 237-239 |
r4 Ό W | H U X M | Λ rt «Ί K Η | H U rt •M H | X | 0 | 1—1 υ •rt bU H | y rt· i—t V | ti Em X to. H | flj krt rH | ti Em X rř *» i—l | α | X | υ •rt r-f | I—1 υ rrt rH to, rM |
Wh & | Cu 1 rt | i-M u 1 rt | ||||||||||||
rt tú | X | o z 1 rt | υ 1 | M α 1 rt | Cu 1 rt | s u 1 rt | rt X u « o « t rt | X u 1 rt | rt ·* υ ei O OT 1 rt | X CJ 1 rt | u n t rt | Cu 1 rt | Cu 1 OKI | •-H u 1 OKI |
rt tí N rt | 1 rt rt M O 1 <*» X υ | 1 rt LM u 1 rt tj | 1 rt X υ L S | / V X υ I rt to* ΰ | ' 1 rt «rt O 1 rt x u | 1 rt M O 1 rt X υ | 1 Λ X υ ι rt rt 5 | 1 rt x. υ 1 rt ΰ | 1 rt X υ i rt rt* rt υ | 1 * X u 1 | iw ΙΊ X υ t | 1 rt M •rt rt* u 1 | 1 rt X υ to·· 1 | 1 rt IM X u 1 |
«4 & | 1 a X υ 1 c | 1 A X rt u 1 c | 1 Λ X * {J 1 c | A X * υ 1 c | I Λ X α 1 c | 1 A rt· » u 1 c | 1 A •rt rt· rt υ 1 c | ! rt u 1 c | I rt rt X K« u 1 c | 1 Λ X «. υ ι c | 1 A υ 1 c | 1 A X rt υ 1 c | 1 X rt O 1 - c | 1 A řrt tort rt α 1 c |
♦ ’CJ • £« | m | KO | Γ- | X | σι | o rH | rH H | CM rM | n rH | m rH | Γ1—t | 00 1—4 |
-Τ’ -
Claims (4)
- ΡΆ ? Ε ΪΙ Τ Ο V É NÁROKY1. Použití 3-benzoyl-3,7-diazabicyklo(3,3,1|nonanovvch sloučenin obecného'vzorce I /1/ kdeR·^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skuoinu se 4 až 7 atomy uhlíku,R znamená nižší alkyl aR znamená nižší alkyl nebo 2 3-,R a R tvoří společně alkylenový řetězec se 3 až S atomy uhlíku,R znamená vodík, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl 6 6 nebo R -SO2~skupinu, kde R znamená nižší alkyl nebo fluor aR znamena vodík, halogen, trifluormethyl nebo nitro a jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s.kyselinami pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčbu poruch srdečního rytmu u větších savců a lidí.
- 2. Použití podle nároku 1,v yznačující _ . tím, že se použijí sloučeniny vzorce I, kde R~ znamená alkylskupinu se
- 3 až 5 atomy uhlíku, R a R’ společně tvoří alkylenový řetězec- se 4 až 5 atomy uhlíku, R^ znamená halogen a znamená vodík nebo halogen.'-153. Způsob výroby antiarytmicky účinných farmaceutických přípravků,v yznačující se tím, že se antiarytiaicky účinné množství 3-benzoyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1[nonanové sloučeniny vzorce X podle nároku 1 spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosičovými látkami, převede na vhodnou lékovou formu.
- 4. Antiarytmicky účinné léčivo, vyznačující se t í m , že obsahuje antiarytmicky účinné množství 3-benzoyl-3,7-díazabicyklo | 3,3,1[nonanových sloučenin vzorce I podle nároku 1 a obvyklé farmaceutické pomocné a/nebo nosičové látky.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4402933A DE4402933A1 (de) | 1994-02-01 | 1994-02-01 | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ25295A3 true CZ25295A3 (en) | 1995-10-18 |
Family
ID=6509147
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ95252A CZ25295A3 (en) | 1994-02-01 | 1995-02-01 | Novel 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo/3,3,1/nonane compounds containing a medicament |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5532251A (cs) |
EP (1) | EP0665014B1 (cs) |
JP (1) | JP3762799B2 (cs) |
KR (1) | KR100352898B1 (cs) |
CN (1) | CN1110556A (cs) |
AT (1) | ATE157539T1 (cs) |
AU (1) | AU1146895A (cs) |
CA (1) | CA2141367A1 (cs) |
CZ (1) | CZ25295A3 (cs) |
DE (2) | DE4402933A1 (cs) |
ES (1) | ES2108497T3 (cs) |
FI (1) | FI950423A (cs) |
HU (1) | HUT70173A (cs) |
IL (1) | IL112344A (cs) |
NO (1) | NO950361L (cs) |
NZ (1) | NZ270372A (cs) |
PL (1) | PL184904B1 (cs) |
SK (1) | SK11695A3 (cs) |
TW (1) | TW284764B (cs) |
UA (1) | UA39179C2 (cs) |
ZA (1) | ZA95698B (cs) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR030302A1 (es) * | 2000-07-07 | 2003-08-20 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios |
SE0101329D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
TWI259836B (en) * | 2001-04-12 | 2006-08-11 | Astrazeneca Ab | Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds |
DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Solvay Pharm Gmbh | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
GB201716871D0 (en) | 2017-10-13 | 2017-11-29 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2658558A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
DE3732094A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1994
- 1994-02-01 DE DE4402933A patent/DE4402933A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-16 IL IL112344A patent/IL112344A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 NZ NZ270372A patent/NZ270372A/en unknown
- 1995-01-25 AT AT95100953T patent/ATE157539T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-25 ES ES95100953T patent/ES2108497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-25 EP EP95100953A patent/EP0665014B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-25 DE DE59500575T patent/DE59500575D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-25 CN CN95101603A patent/CN1110556A/zh active Pending
- 1995-01-27 HU HU9500263A patent/HUT70173A/hu unknown
- 1995-01-28 KR KR1019950001748A patent/KR100352898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 AU AU11468/95A patent/AU1146895A/en not_active Abandoned
- 1995-01-30 PL PL95307001A patent/PL184904B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 CA CA002141367A patent/CA2141367A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-30 ZA ZA95698A patent/ZA95698B/xx unknown
- 1995-01-31 NO NO950361A patent/NO950361L/no unknown
- 1995-01-31 UA UA95018089A patent/UA39179C2/uk unknown
- 1995-01-31 JP JP01420995A patent/JP3762799B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 SK SK116-95A patent/SK11695A3/sk unknown
- 1995-01-31 FI FI950423A patent/FI950423A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-02-01 CZ CZ95252A patent/CZ25295A3/cs unknown
- 1995-02-01 US US08/382,265 patent/US5532251A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-17 TW TW084101479A patent/TW284764B/zh active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI950423A (fi) | 1995-08-02 |
ZA95698B (en) | 1996-02-07 |
CA2141367A1 (en) | 1995-08-02 |
JP3762799B2 (ja) | 2006-04-05 |
DE59500575D1 (de) | 1997-10-09 |
FI950423A0 (fi) | 1995-01-31 |
ES2108497T3 (es) | 1997-12-16 |
KR950031072A (ko) | 1995-12-18 |
JPH07252152A (ja) | 1995-10-03 |
NO950361D0 (no) | 1995-01-31 |
IL112344A (en) | 1997-06-10 |
PL307001A1 (en) | 1995-08-07 |
NZ270372A (en) | 1997-05-26 |
AU1146895A (en) | 1995-08-10 |
PL184904B1 (pl) | 2003-01-31 |
UA39179C2 (uk) | 2001-06-15 |
EP0665014B1 (de) | 1997-09-03 |
EP0665014A1 (de) | 1995-08-02 |
TW284764B (cs) | 1996-09-01 |
IL112344A0 (en) | 1995-03-30 |
NO950361L (no) | 1995-08-02 |
CN1110556A (zh) | 1995-10-25 |
HUT70173A (en) | 1995-09-28 |
DE4402933A1 (de) | 1995-08-03 |
SK11695A3 (en) | 1995-11-08 |
US5532251A (en) | 1996-07-02 |
ATE157539T1 (de) | 1997-09-15 |
KR100352898B1 (ko) | 2002-12-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20030065558A (ko) | 아스피린을 함유하는 의약 조성물 | |
JPH0239510B2 (cs) | ||
CZ20011807A3 (cs) | Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití | |
CZ25295A3 (en) | Novel 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo/3,3,1/nonane compounds containing a medicament | |
EP0398326B1 (en) | Serotonin antagonist | |
JPH0285241A (ja) | 気管支拡張活性を有する化合物 | |
JPH05509293A (ja) | 不整脈および発作の治療における5―ht4受容体拮抗剤の使用 | |
KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
JPH04264030A (ja) | 抗喘息剤 | |
JPH026751B2 (cs) | ||
EP0040947B1 (en) | Use of guanidines for manufacturing antidiarrhoeal medicaments and antidiarrhoeal compositions containing these guanidines | |
AU781333B2 (en) | 3-phenyl-3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
US3422203A (en) | Treatment of depression with diphenyl prop-2-enylamine derivatives | |
DK165965B (da) | Farmaceutisk praeparat med antihypertensiv virkning og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
WO2005011690A1 (en) | Use of 3,7-diazabicyclo`3, 3,1 !nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients | |
JPS6117832B2 (cs) | ||
US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
US20050054667A1 (en) | Method of treating or inhibiting anti-arrhythmic events in male human patients | |
EP1611888A1 (en) | Antitussives | |
JPH0320383B2 (cs) | ||
JPS6019768A (ja) | メチルレバロルフアニウム塩化合物およびその製造方法並びに薬剤 | |
IE51716B1 (en) | ANTIDIARRHOEAL AGENTS. IE |