SK11102002A3 - Zlepšené farmaceutické prípravky - Google Patents
Zlepšené farmaceutické prípravky Download PDFInfo
- Publication number
- SK11102002A3 SK11102002A3 SK1110-2002A SK11102002A SK11102002A3 SK 11102002 A3 SK11102002 A3 SK 11102002A3 SK 11102002 A SK11102002 A SK 11102002A SK 11102002 A3 SK11102002 A3 SK 11102002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- solution
- ritonavir
- hydroxy
- amount
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 97
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 84
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- -1 2-isopropyl-4-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 30
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 27
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 claims description 24
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 9
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 8
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 8
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 6
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 claims description 6
- AEBVGFWOVGTVLB-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethyl n-(1-amino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(C(O)CCCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC1=CN=CS1 AEBVGFWOVGTVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 1,6-diphenylhexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 4
- XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N (4R,5S,6S,7R)-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-bis[4-(hydroxymethyl)benzyl]-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C=CC(CO)=CC=2)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N 0.000 claims description 3
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 claims description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[[(2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]butyl]amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H](CC=1C=CC(OCC(=O)N2CCOCC2)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- TZFSTJAMNQSGNG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethyl n-(3-hydroxy-1,6-diphenylhexyl)carbamate Chemical compound C=1N=CSC=1COC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)CC(O)CCCC1=CC=CC=C1 TZFSTJAMNQSGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZXNDTHXXZRQCTC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[tert-butylcarbamoyl(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-2-(quinoline-2-carbonylamino)butanediamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)NC(CC(N)=O)(C(N)=O)C(C(O)CN(CC(C)C)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 ZXNDTHXXZRQCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 11
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 11
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OSQWRZICKAOBFA-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OSQWRZICKAOBFA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MWQKEJVVWBQIOO-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 1,3-thiazol-5-ylmethyl carbonate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCC1=CN=CS1 MWQKEJVVWBQIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYWIDSIPANQCM-BZSNNMDCSA-N (4s,5s)-5-[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C([C@@H]1NC(=O)O[C@H]1C[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ALYWIDSIPANQCM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101710198130 NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- OPYAEUAAJAXPNG-VVQWQMBKSA-N butanedioic acid tert-butyl N-[(2S,4S,5S)-5-amino-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate tert-butyl N-[(2S)-1-[(4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C[C@H]1[C@@H](NC(=O)O1)CC2=CC=CC=C2)CC3=CC=CC=C3.CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C[C@@H]([C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O.C(CC(=O)O)C(=O)O OPYAEUAAJAXPNG-VVQWQMBKSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Zlepšené farmaceutické prípravky
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlepšených farmaceutických prípravkov obsahujúcich najmenej jednu zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu, vo farmaceutický prijateľnom roztoku obsahujúcom médium a/alebo mastnú kyselinu s dlhým reťazcom, etanol alebo propylénglykol, a vodu, kde uvedená zlúčenina inhibujúca HIV proteázu obsiahnutá v uvedených zložkách má zlepšenú rozpustnosť.
Doterajší stav techniky
Inhibítory proteázy vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) sú na liečenie infekcií vyvolaných HIV povolené už niekoľko rokov. Zvlášť účinný inhibítor HIV proteázy je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)-metyl)amino)karbonyl-L-valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl)metoxy-karbonyl)-amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir), známy pod chráneným názvom NORVIR®. O ritonavire je známe, že je vhodný na inhibíciu HIV proteázy, na inhibíciu infekcií HIV, a na podporu farmakokinetiky zlúčenín, ktoré sú metabolizované cytochróm-P45o monoxygenázou. Ritonavir je zvlášť účinný na inhibíciu infekcií vyvolaných HIV, ak sa použije samotný alebo v kombinácii s jedným alebo s viacerými inhibítormi reverznej transkriptázy a/alebo s jedným alebo s viacerými ďalšími inhibítormi HIV proteázy.
1 ’ ’ .
Zlúčeniny inhibujúce HIV proteázu sú charakterizované nízkou biologickú dostupnosťou pri orálnom podaní, a stále teda pretrváva potreba vyvinúť vylepšené liekové formy na orálne podanie, obsahujúce inhibítory HIV proteázy majúce vhodnú biologickú dostupnosť pri orálnom podaní, stabilitu a vhodné vlastnosti z hľadiska nežiaducich účinkov.
Ritonavir a spôsoby jeho prípravy sú opísané v US patente č. 5,541,206, vydanom 30. júla 1996, ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom. Vo vyššie uvedenom patente sú opísané spôsoby prípravy ritonaviru vedúce k tvorbe kryštalickej polymorfnej formy ritonaviru, označovanej ako kryštalická forma I.
Ďalší spôsob prípravy ritonaviru je opísaný v US patente č. 5 567 823, vydanom 22. októbra 1996, ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom.
I
Spôsobom opísaným vo vyššie uvedenom patente sa tiež pripraví ritonavir v kryštalickej forme I.
Farmaceutické kompozície obsahujúce ritonavir alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ sú opísané v US patente č. 5 541 206, vydanom 30. júla 1996; 5 484 801, vydanom 16. januára 1996; 5 725 878 vydanom 10. marca 1998; a 5 559 158 vydanom 24. septembra 1996, a v medzinárodnej prihláške č. WO 98/22106, publikovanej 28. mája 1998 (zodpovedajúcej US patentovej prihláške č. j. 08/966,495, podanej 7. novembra 1997), ktorých opisy sú do tohto textu včlenené odkazom.
Použitie ritonaviru na inhibíciu HIV infekcie je opísané v US patente č. 5 541 206, vydanom 30 júla 1996. Použitie ritonaviru v spojení s jedným alebo s viacerými inhibítormi reverznej transkriptázy na inhibíciu HIV infekcie je opísané v US patente č.5 635 523, vydanom 3. júna 1997. Použitie ritonaviru v spojení s jedným alebo s viacerými inhibítormi HIV proteázy na inhibíciu HIV infekcie je opísané v US patente č. 5 674 882, vydanom 7. októbra 1997. Použitie ritonaviru na zvýšenie farmakokinetiky zlúčenín metabolizovaných cytochróm P450 monooxygenázou je opísané vo WO 97/01349, publikovanej 16. januára 1997 (zodpovedajúcej US patentovej prihláške č. j. 08/687,774 podanej 26. júna 1996). Opisy všetkých vyššie uvedených patentov a patentových prihlášok sú včlenené do tohto textu odkazom.
Príklady zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu zahrnujú:
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-(2R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N'-(terc-butylkarboxamido)piperazinyl))-pentánamid (napr. indinavir) a príbuzné zlúčeniny uvedené v európskej patentovej prihláške č.EP 541 168, publikovanej 12. mája 1993 a v US patente č. 5 413 999 vydanom 9. mája 1995, ktoré sú oba včlenené do tohto opisu odkazom;
N-ŕerc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid (napr. saquinavir) a príbuzné zlúčeniny opísané v US patente č.5 196 438, vydanom 23. mája 1993, ktorý je včlenený do tohto opisu odkazom;
5(S)-Boc-ami1nó-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmetylhexanoyl-(L)-VaI-(L)-Phe-morfolín-4-ylamid a príbuzné zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 532466 publikovanej 17. marca 1993, ktorá je včlenená do tohto opisu odkazom;
l-naftoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-tiazolidín-4-rerc-butylamid (napr. 1 -naftoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBAThz-NH-tBu), 5-izochinolínoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-tiazolidín-4-/erc-butylamid a príbuzné zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 490667 publikovanej 17. júna 1992 a v Chem.Pharm.Bull. 40(8), 2251 (1992), kde obe publikácie sú včlenené do tohto textu odkazom;
[1 S-[1R-(R-),2S*])-N1 [3-[[[(l ,1 -dimetyletyl)amino]karbonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-l -(fenylmetyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butándiamid (napr. SC-52151) a príbuzné zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 92/08701, publikovanej 29. mája 1992 a v PCT patentovej prihláške č. WO 93/23368 publikovanej 25. novembra 1993, ktoré sú obe včlenené do tohto opisu odkazom;
(napr. VX-478) a príbuzné zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 94/05639 publikovanej 17. marca 1994, ktorá je včlenená do tohto opisu odkazom;
(napr. DMP-323) alebo
(napr. DMP-450) a príbuzné zlúčeniny ke č. WO 93/07128 publikovanej 15. apríla opisu odkazom;
opísané v PCT patentovej prihláš1993, ktorá je včlenená do tohto
(napr. AG1343, (nelfinavir)), opísané v PCT patentovej prihláške č. WO
95/09843 publikovanej 13. apríla 1995, a v US patente č. 5 484 926, vydanom
16. januára 1996, kde obe publikácie sú včlenené do tohto opisu odkazom;
(napr. BMS 186,318), opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 580402, publikovanej 26. januára 1994, ktorá je včlenená do tohto opisu odkazom;
(napr. SC-553.89a) a príbuzné zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 95/06061 publikovanej 2. mája 1995, ktorá je včlenená do tohto opisu odkazom a zverejnené na 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, Washington, D.C., 29. január - 2. február 1995, Session 88); a
(napr. BILA 1096 BS) a príbuzné zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 560268, publikovanej 15. septembra 1993, ktorá je včlenená do tohto opisu odkazom; a
(napr. U-140690 (tipranavir) a príbuzné zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 95/30670, publikovanej 16. novembra 1995, a v US patente č.5 852 195 vydanom 22. decembra 1998, ktoré sú do tohto textu včlenené odkazom; alebo farmaceutický prijateľná soľ každej z vyššie opísaných zlúčenín.
I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, opísaná v PCT patentovej prihláške č. WO 94/14436, publikovanej 7. júla 1994, a v US patente č.5 541 206, vydanom 30. júla 1996, ktoré sú do tohto textu včlenené odkazom.
Zlúčeniny vzorca I sú vhodné na inhibíciu infekcií HIV a preto sú vhodné na liečbu AIDS.
Ďalší príklad zlúčeniny inhibujúcej HIV proteázu je zlúčenina vzorca II:
IX a príbuzné zlúčeniny, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, opísané v US patentovej prihláške č. 08/572 226, podanej 13. decembra 1996 a v US patentovej prihláške č.08/753 201, podanej 21. novembra 1996 a v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 97/21685, publikovanej 19. júna 1997, ktorých opisy sú do tohto opisu včlenené odkazom. Výhodná zlúčenina vzorca II je známa ako ABT-378, ktorej chemický názov je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l -tetrahydropyrimidín-2-onyl)-3-metyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexán, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. Príprava uvedenej zlúčeniny je opísaná v US patente č.5 914 332, vydanom 22. júna 1999, ktorého opis je do tohto textu včlenený odkazom.
Pri formulácii zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu do liekových foriem je ich dôležitou vlastnosťou rozpustnosť. Zlúčeniny vzorca I majú rozpustnosť vo vode obvykle asi 6 mikrogramov v mililitri pri pH > 2. Takúto rozpustnosť je možné pokladať za extrémne nízku rozpustnosť vo vode a preto je možné u zlúčenín vzorca (I) vo forme voľnej bázy očakávať veľmi nízku biologickú dostupnosť pri orálnom podaní. Bolo preukázané, že orálnym podaním voľnej bá zy zlúčeniny vzorca I bez prísad, v jej tuhej forme rozplnenej do toboliek, psom v dávke 5 mg/kg, sa dosahuje biologická dostupnosť menšia než 2 %.
Adičné soli zlúčeniny vzorca I s kyselinami (napr. bishydrochlorid, bistosylát, bismetánsulfonát a podobne) majú rozpustnosť vo vode < 0,1 miligram/mililiter. To predstavuje vzhľadom na rozpustnosť voľnej bázy len mierne zlepšenie. Nízka rozpustnosť vo vode v praxi znemožňuje podávanie terapeutických množstiev adičnej soli zlúčeniny vzorca I s kyselinou vo vodnom roztoku. Z hľadiska uvedenej nízkej rozpustnosti nie je teda ďalej prekvapujúce, že zlúčenina vzorca I vo forme bistosylátu podaná bez prísad v tuhej forme rozplnenej do toboliek má po orálnom podaní psom v dávke 5 mg/kg biologickú dostupnosť menšiu než 2 %.
Vhodná lieková forma obsahujúca zlúčeninu vzorca I na orálne podanie by mala mať orálnu biologickú dostupnosť zlúčeniny vzorca I najmenej 20 %. Výhodne by mala byť biologická dostupnosť zlúčeniny vzorca I po orálnom podaní liekovej formy ju obsahujúcu najmenej asi 40 %, a ešte výhodnejšie najmenej asi 50 %.
Jedným z meradiel potenciálnej vhodnosti liečivého prostriedku v orálnej liekovej forme je biologická dostupnosť zistená po orálnom podaní uvedenej liekovej formy. Biologickú dostupnosť môžu pri orálnom podaní ovplyvňovať rôzne faktory. Tieto faktory zahrnujú rozpustnosť vo vode, absorpciu liečiva, veľkosť dávky a efekt prvej pasáže. Najdôležitejší z týchto faktorov je rozpustnosť vo vode. Ak je liečivo vo vode ťažko rozpustné, často sa konajú pokusy nájsť soli alebo ďalšie deriváty liečiva, ktoré majú zlepšenú rozpustnosť vo vode. Ak je nájdená soľ alebo iný derivát liečiva, ktorý má vyhovujúcu rozpustnosť vo vode, všeobecne sa uznáva, že vodný roztok tejto soli alebo derivátu poskytne optimálnu biologickú dostupnosť po orálnom podaní. Uvedená biologická dostupnosť roztoku liečiva podaného orálne sa potom všeobecne používa ako štandardná biologická dostupnosť na porovnávacie stanovenie biologickej dostupnosti ďalších liekových foriem určených na orálne podanie.
Z rôznych dôvodov, ako je kompliancia pacienta a maskovanie chuti, tuhé liekové formy, ako sú tobolky, sú obvykle výhodnejšie než tekuté liekové formy. Avšak pri použití tuhých liekových foriem na orálne podanie, ako sú tablety alebo prášky a podobne, sa dosahuje nižšia biologická dostupnosť než u roztokov liečiva podaných orálne. Jeden cieľ vývoja vhodného liečivého prípravku vo forme toboliek je dosiahnuť biologickú dostupnosť liečiva pokiaľ možno najbližšiu biologickej dostupnosti dosiahnutej s roztokom liečiva.
Aj keď u niektorých liečiv je možné očakávať dobrú rozpustnosť v organických rozpúšťadlách, nutne z toho nevyplýva, že pri orálnom podaní uvedeného roztoku dochádza k vyhovujúcej biologickej dostupnosti liečiva. U zlúčeniny vzorca I bolo zistené, že má dobrú rozpustnosť vo farmaceutický prijateľných organických rozpúšťadlách a že rozpustnosť v uvedených rozpúšťadlách sa zvyšuje v prítomnosti farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny s dlhým reťazcom. Podanie tohto roztoku v zapuzdrenej liekovej forme (mäkké elastické tobolky alebo tvrdé želatínové tobolky) poskytuje biologickú dostupnosť až tak vysokú, ako je asi 60 % alebo viac.
Poskytnutie zlepšeného liečivého prípravku obsahujúceho najmenej jednu zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu v solubilizovanej forme so zvýšenou rozpustnosťou by bolo významným príspevkom doterajšiemu stavu v odbore.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr.l znázorňuje RTG-práškový difraktogram v podstate čistej kryštalickej polymorfnej formy I ritonaviru.
Obr.2 znázorňuje RTG-práškový difraktogram v podstate čistej kryštalickej polymorfnej formy II ritonaviru.
Na obr.3 sú znázornené rovnovážne rozpustností formy II ritonaviru v premixe podľa príkladu 9.
Na obr.4 sú znázornené rovnovážne rozpustností formy I ritonaviru v premixe podľa príkladu 9.
Na obr.5 je znázornený vplyv pridanej vody na rozpustnosť formy II ritonaviru v ko-rozpúšťadlovom systéme kyselina olejová + etanol.
Na obr.6 je znázornená disolučná krivka kryštalickej formy II ritonaviru v premixe podľa príkladu 9.
Na obr.7 je znázornený trojrozmerný diagram rozpustnosti formy I a II ritonaviru ako funkcia teploty, vody a etanolu v premixe podľa príkladu 9.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce najmenej jednu solubilizovanú zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu, vo farmaceutický prijateľnom roztoku média a/alebo mastnej kyseliny s dlhým reťazcom alebo zmesí týchto prostriedkov, farmaceutický prijateľného alkoholu, a vody, kde uvedená zlúčenina inhibujúca HIV proteázu obsiahnutá v uvedených zložkách má zlepšenú rozpustnosť.
Podrobný opis vynálezu '
Vynález zahrnuje solubilizovanú zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu, alebo kombináciu zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu, alebo ich farmaceutický prijateľné soli vo farmaceutický prijateľnom organickom rozpúšťadle obsahujúcom zmes najmenej jedného farmaceutický prijateľného média a/alebo mastnej kyseliny s dlhým reťazcom, farmaceutický prijateľného alkoholu a vody.
Kompozície podľa vynálezu majú značne zlepšenú rozpustnosť obsiahnutých solubilizovaných zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu v porovnaní s analogickými kompozíciami neobsahujúcimi prídavok vody.
Výhodná kompozícia podľa vynálezu je roztok obsahujúci
a) solubilizovanú zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu alebo kombináciu solubilizovaných zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu (výhodne zlúčeninu vzor11 ca I alebo II, alebo saquinavir alebo nelfinavir alebo indinavir, alebo výhodnejšie, ritonavir alebo ABT-378 alebo saquinavir alebo nelfinavir alebo indinavir, alebo najvýhodnejšie, ritonavir alebo ABT-378); alebo kombináciu ritonaviru alebo nelfinaviru a ďalšieho inhibítora HIV proteázy (výhodne ABT-378 alebo saquinaviru alebo indinaviru alebo nelfinaviru), alebo ešte výhodnejšie, komI t 1 ' bináciu ritonaviru alebo nelfinaru a ďalšieho inhibítora HIV proteázy (výhodne ABT-378 alebo saquinaviru alebo indinaviru alebo nelfinaviru), alebo najvýhodnejšie, kombináciu ritonaviru a ABT-378), v množstve od asi 1 % do asi 50 %; výhodnejšie, od asi 1 % do asi 40%; ešte výhodnejšie od asi 10 % do asi 40 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku,
b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje
i) farmaceutický prijateľné médium a/alebo mastnú kyselinu s dlhým reťazcom alebo ich zmesi v množstve od asi 20 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku), alebo ii) zmes 1) farmaceutický prijateľného média a/alebo mastnej kyseliny s dlhým reťazcom alebo ich zmesí v množstve od asi 20 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku); 2) etanolu v množstve od asi 1 % do asi 15 % (výhodne od asi 3 % do asi 12 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, alebo alternatívne propylénglykolu v množstve od asi 1 % do asi 15 % (výhodne od asi 5 % do asi 10 %);
c) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 3,5 %; a prípadne
d) farmaceutický prijateľný povrchovo aktívny prostriedok v množstve od asi 0 % do asi 40 % (výhodne od asi 2 % do asi 20 % a najvýhodnejšie od asi 2,5 % do asi 15 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je roztok zapuzdrený do mäkkej elastickej želatínovej tobolky (SEC) alebo do tvrdej želatínovej tobolky, alebo sa podáva orálne po ďalšom nariedení vo vhodnom riedidle alebo vehikule.
Špecificky výhodné pomery (hmotn./hmotn.) ritonaviru k ABT-378 sú od asi 1:16 do asi 5:1. Výhodnejší pomer ritonaviru k ABT-378 je rozmedzie od asi 1:8 do asi 3:1. Ešte výhodnejší pomer ritonaviru k ABT-378 je 1:4.
Roztoky opisované v tejto prihláške môžu zahrnovať micelárne roztoky, čo sú termodynamicky stabilné systémy spontánne vzniknuté vo vode nad rozsah kritických teplôt a koncentrácií. Uvedené micelárne roztoky obsahujú malé koloidné agregáty (micely), ktorých molekuly sú v rýchlej termodynamickej rovnováhe s merateľnými koncentráciami monomérov. Micelárne roztoky majú solubilizačné vlastnosti a sú termodynamicky stabilné.
Farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo výhodne tvorí od asi 50 % do asi 99 % hmotnostných celkovej hmotnosti roztoku. Ešte výhodnejšie, farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo alebo zmes farmaceutický prijateľných organických rozpúšťadiel tvorí od asi-50 % do asi 75 % hmotnostných celkovej hmotnosti roztoku.
Výraz farmaceutický prijateľné médium a/alebo mastná kyselina s dlhým reťazcom použitý v tomto texte znamená nasýtené alebo nenasýtené Cg až C24 mastné kyseliny. Výhodné mastné kyseliny zahrnujú mono-nenasýtené CiŕC20 mastné kyseliny, ktoré sú pri izbovej teplote v tekutom stave. Najvýhodnejšou mastnou kyselinou je kyselina olejová, ktorá môže ale nemusí obsahovať ďalšie médium a/alebo mastné kyseliny s dlhým reťazcom v zmesi. Vhodná kyselina olejová je dostupná u firmy Henkel Corporation.
Výraz farmaceutický prijateľný alkohol použitý v tomto opise zahrnuje alkoholy, ktoré sú pri izbovej teplote v tekutom stave, napr. etanol, propylénglykol, 2-2(etoxyetoxy)etanol (Transcutol , Gattefosse, Westwood, NJ), benzylalkohol, glycerol, polyetylénglykol 200, polyetylénglykol 300, polyetylénglykol 400 a podobne alebo ich zmesi.
Výhodné farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá zahrnujú 1) farmaceutický prijateľné médium a/alebo mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od asi 40 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku;
2) etanol alebo propylénglykol v množstve od asi 1 % do asi 15 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 3) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 3,5 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku. Výhodnejšie farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá zahrnujú 1) farmaceutický prijateľné médium a/alebo mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od asi 40 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) etanol alebo propylénglykol v množstve od asi 3 % do asi 12 % vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku. Ešte výhodnejšie farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá zahrnujú 1) kyselinu olejovú v množstve od asi 40 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) etanol alebo pro-, pylénglykol v množstve od asi 3 % do asi 12 % vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
Jedno uskutočnenie vynálezu tvorí výhodnejšia kompozícia podľa vynálezu, ktorou je roztok obsahujúci a) solubilizovaný ritonavir v množstve od asi 1 % do asi 30 % (výhodne, v množstve od asi 5 % do asi 25 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje i) farmaceutický prijateľné médium a/alebo mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od asi 40 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, alebo ii) zmes 1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny s dlhým reťazcom v množstve od asi 40 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) etanolu v množstve od asi 1 % do asi 15 % (výhodne od asi 3 % do asi 12 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, c) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) farmaceutický prijateľný povrchovo aktívny prostriedok v množstve od asi 0 % do asi 20 % (výhodne od asi 2,5% do asi 10 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
Vo výhodnejšom uskutočnení vynálezu sa roztok zapuzdri do mäkkej elastickej želatínovej tobolky(SEC) alebo do tvrdej želatínovej tobolký.
I
Ešte výhodnejšia kompozícia podľa vynálezu je roztok obsahujúci a) solubilizovaný ritonavir v množstve od asi 1 % do asi 30 % (výhodne v množstve od asi 5 % do asi 25 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje i) kyselinu olejovú v množstve od asi 15 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, alebo ii) zmes 1) kyseliny olejovej v množstve od asi 15 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) eta14 nolu v množstve od asi 1 % do asi 15 % (výhodne od asi 3 % do asi 12 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, c) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve od asi 0 % do asi 20 % (výhodne od asi 2,5 % do asi 10 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
V tomto ešte výhodnejšom uskutočnení vynálezu sa roztok zapuzdri do mäkkej elastickej želatínovej tobolky(SEC) alebo do tvrdej želatínovej tobolky.
Najvýhodnejšia kompozícia podľa vynálezu je roztok obsahujúci a) solubilizovaný ritonavir v množstve asi 10 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje zmes 1) kyseliny olejovej v množstve od asi 70 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) etanolu v množstve od asi 3 % do asi 12 %, výhodne asi 12 %, hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, c) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 1,5 % a d) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve asi 6 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
V najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu sa roztok zapuzdri do mäkkej elastickej želatínovej tobolky(SEC) alebo do tvrdej želatínovej tobolky a roztok tiež obsahuje antioxidačný prostriedok (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve asi 0,025 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
Jedno uskutočnenie vynálezu zahrnuje výhodnejšiu kompozíciu podľa vynálezu, ktorou je roztok obsahujúci a) kombináciu solubilizovaných zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu, ktorými sú ritonavir a ABT-378 v množstve od asi 1 % do asi 45 % (výhodne v množstve od asi 5 % do asi 45 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje i) farmaceutický prijateľné médium a/alebo mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od asi 40 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, alebo ii) zmes 1) farmaceutický prijateľnej mastnej kyseliny s dlhým reťazcom v množstve od asi 40 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) propylénglykolu v množstve od asi 1 % do asi 15 %, hmotnostných vztiahnutých ha celkovú hmotnosť roztoku, c) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) farmaceutický prijateľný povrchovo aktívny prostriedok v množstve od asi 0 % do asi 20 % (výhodne od asi 2,5 % do asi 10 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
V ešte výhodnejšom uskutočnení vynálezu sa roztok zapuzdri do mäkkej elastickej želatínovej tobolky (SEC) alebo do tvrdej želatínovej tobolky.
Ešte výhodnejšia kompozícia podľa vynálezu je roztok obsahujúci a) kombináciu solubilizovaných zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu, ktorými sú ritonavir a ABT-378 v množstve od asi 1 % do asi 45 % (výhodne v množstve od asi 5 % do asi 45 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje i) kyselinu olejovú v množstve od asi 15 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, alebo ii) zmes 1) kyseliny olejovej v množstve od asi 15 % do asi 99 % (výhodne od asi 30 % do asi 75 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) propylénglykolu v množstve od asi 1 % do asi 8 %, hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, c) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 3,5 % a d) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve od asi 0 % do asi 20 % (výhodne od asi 2,5 % do asi 10 %) hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
V ešte výhodnejšom uskutočnení vynálezu sa roztok zapuzdri do mäkkej elastickej želatínovej tobolky (SEC) alebo do tvrdej želatínovej tobolky.
1 I ' , · 1
Najvýhodnejšia kompozícia podľa vynálezu je roztok obsahujúci a) kombináciu solubilizovaných zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu, ktorými sú ritonavir a ABT-378 v množstve asi 10 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje zmes 1) kyseliny olejovej v množstve od asi 70 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) propylénglykolu v množstve od asi 1 % do asi 15 % hmotnostných, výhodne asi 6 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku, c) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 1,5 % a d) polyoxyl 35 ricínový olej v množstve asi 6 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
V tomto najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu sa roztok zapuzdri do. mäkkej elastickej želatínovej tobolky (SEC) alebo do tvrdej želatínovej tobolky i .
a roztok tiež obsahuje antioxidačný prostriedok (výhodne BHT (butylovaný hydroxytoluén)) v množstve asi 0,025 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
Množstvo vody použité vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu tvorí od asi 0,4 % do asi 3,5 % hmotnostných celkového množstva roztoku. Výhodne je množstvo vody od asi 0,4 % do asi 2,0 % hmotnostných; ešte výhodnejšie je množstvo vody od asi 0,4 % do asi 1,5 %; a najvýhodnejšie je asi 1 %.
Okrem toho kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať antioxidanty (napríklad kyselinu askorbovú, BHA (butylovaný hydroxyanizol), BHT (butylovaný hydroxytoluén), vitamín E á podobne) z dôvodov chemickej stability.
Výraz farmaceutický prijateľná kyselina použitý v tomto texte zahrnuje i) anorganickú kyselinu, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková a podobne, ii) organickú mono-, di- alebo trikarboxylovú kyselinu (napr. kyselinu mravčiu, octovú, adipovú, algínovú, citrónovú, askorbovú, asparágovú, benzoovú, maslovú, gáfrovú, glukónovú, glukurónovú, galakturónovú, glutamovú, heptánovú, hexánovú, fumarovú, mliečnu, laktobiónovú, malónovú, maleínovú, nikotínovú, šťaveľovú, pamoovú, pektínovú, 3-fenylpropiónovú, pikrovú, pivalovú, propiónovú, jantárovú, vínnu, undekánovú a podobne) alebo iii) sulfónovú kyselinu (napríklad kyselinu benzénsulfónovú, hydrogensíran sodný, kyselinu sírovú, kyselinu gáforsulfónovú, kyselinu dodecylsulfónovú, kyselinu etánsulfónovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu izetiónovú, kyselinu naftalénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú a podobne).
Výraz farmaceutický prijateľný povrchovo aktívny prostriedok použitý v tomto opise znamená farmaceutický prijateľný neiónogénny povrchovo aktívny prostriedok, ako sú napríklad polyoxyetylénové deriváty ricínového oleja (napr. polyoxyetylénglyceroltrirícinooleát, polyoxyetylén-35 - ricínový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.) alebo polyoxyetylénglyceroloxystearát (Cremophor® RH 40), (glycerolpolyetylénglykoloxystearát) alebo Cremophor® RH 60 (polyetylénglykol 60-hydrogenovaný ricínový olej), BASF Corp., a podobne) alebo blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, známe tiež ako polyoxyetylén-polyoxypropylénové blokové kopolyméry, alebo polyoxyetylénpolypropylénglykol, ako je Poloxamer® 124, Poloxamer® 188,Poloxamer® 237, Poloxamer® 338, Poloxamer® 407 a podobne (BASF Wyandotte Corp.) alebo monoester mastnej kyseliny s polyoxyetylén(20)sorbitanom (napr. polyoxyetylén(20)sorbitan-monooleát (Tween® 80), polyoxyetylén(20)sorbitan-monostearát (Tween® 60), polyoxyetylén(20)sorbitan-monopalmitát (Tween® 40), polyoxyetylén(20)sorbitan-monolaurát (Tween 20) a podobne), alebo ester sorbitanu s mastnou kyselinou (zahrnujúci sorbitan-laurát, sorbitan-oleát, sorbitanpalmitát, sorbitan-stearát a podobne). Výhodný farmaceutický prijateľný povrchovo aktívny prostriedok je polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.), polyoxyetylén(20)sorbitan-monolaurát (Tween® 20), polyoxyetylén(20)sorbitan-mono-oleát (Tween 80), alebo ester sorbitolu s mastnou kyselinou, napríklad sorbitan-oleát. Najvýhodnejší farmaceutický prijateľný povrchovo aktívny prostriedok je polyoxylovaný (35) ricínový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.).
I
Výraz v podstate čistý použitý v súvislosti s polymorfom ritonaviru, znamená polymorf ritonaviru, formu I alebo formu II, s väčšou než asi 90% čistotou. To znamená, že uvedený polymorf ritonaviru neobsahuje viac než asi 10 % ktorejkoľvek ďalšej zlúčeniny, predovšetkým neobsahuje viac než asi 10 % akejkoľvek ďalšej formy ritonaviru. Výhodnejšie výraz v podstate čistý znamená polymorf ritonaviru, formu I alebo formu II, s čistotou väčšou než asi 95 %. To znamená, že uvedený polymorf ritonaviru neobsahuje viac než asi 5 % akejkoľvek ďalšej zlúčeniny a predovšetkým neobsahuje viac než asi 5 % každej ďalšej formy ritonaviru. Ešte výhodnejšie výraz v podstate čistý znamená polymorf ritonaviru, formu I alebo formu II, s čistotou väčšou než asi 97 %. To znamená, že uvedený polymorf ritonaviru neobsahuje viac než asi 3 % akejkoľvek ďalšej zlúčeniny a predovšetkým neobsahuje viac než asi 3 % každej ďalšej formy ritonaviru.
Výraz v podstate čistý použitý v súvislosti s amorfným ritonavirom, znamená amorfný ritonavir s väčšou než asi 90% čistotou. To znamená že uvedený amorfný ritonavir neobsahuje viac než asi 10 % ktorejkoľvek ďalšej zlúčeniny, predovšetkým neobsahuje viac než asi 10 % akejkoľvek ďalšej formy ritonaviru. Výhodnejšie výraz v podstate čistý použitý v súvislosti s amorfným ritonavirom znamená amorfný ritonavir s čistotou väčšou než asi 95 %. To znamená, že uvedený amorfný ritonavir neobsahuje viac než asi 5 % akejkoľvek ďalšej zlúčeniny a predovšetkým neobsahuje viac než asi 5 % každej ďalšej formy ritonaviru. Ešte výhodnejšie výraz v podstate čistý použitý v súvislosti s amorfným ritonavirom znamená amorfný ritonavir s čistotou väčšou než asi 97 %. To znamená, že uvedený amorfný ritonavir neobsahuje viac než asi 3 % akejkoľvek ďalšej zlúčeniny a predovšetkým neobsahuje viac než asi 3 % každej ďalšej formy ritonaviru.
Zloženie a príprava mäkkých elastických želatínových toboliek je v odbore všeobecne známa. Kompozícia pre mäkké elastické želatínové tobolky obvykle obsahuje od asi 30 % do asi 50 % hmotnostných želatíny podľa NF & EP, od asi 20 % do asi 30 % zmäkčovadlá, a od asi 25 % do asi 40 % hmotnostných vody. Zmäkčovadlá vhodné na prípravu mäkkých elastických želatínových toboliek zahrnujú glycerín, sorbitol alebo propylénglykol a podobne, alebo ich kombinácie. Výhodný druh mäkkej elastickej želatínovej tobolky má zloženie zahrnujúce želatínu podľa NF & EP (typ 195) (asi 42,6 % hmotnostných), glycerín (USP) (asi 96%; asi 13,2 % hmotnostných), prečistenú vodu (USP) (asi 27,4 % hmotnostných), sorbitol špeciál (asi 16 % hmotnostných) a oxid titaničitý (USP) (asi 0,4 % hmotnostných).
Kompozícia pre mäkké elastické želatínové tobolky môže tiež obsahovať aditíva zahrnujúce konzervačné prostriedky, prostriedky obmedzujúce prístup svetla, farbivá alebo aromatizujúce prísady a podobne.
Na výrobu a plnenie mäkkých želatínových toboliek je možné použiť viac spôsobov, napríklad bezšvovú prípravu toboliek, rotačný spôsob (podľa Schere19 ra) alebo spôsob s použitím zariadenia Liner® alebo zariadenia Accogel® a podobne. Na prípravu toboliek je možné tiež použiť rôzne zariadenia.
Tvrdé želatínové tobolky je možné získať u firmy Capsugel, Greenwood,
S.C. Tobolky sa plnia ručne alebo na plničke toboliek. Dávkovaný objem/hmotnosť závisí od účinnosti rozplňovaného roztoku v spojení s požadovanou dávkou.
Všeobecne je možné kompozície podľa vynálezu pripraviť nasledujúcim spôsobom. Farmaceutický prijateľné médium a/alebo mastná kyselina s dlhým reťazcom sa zmieša pri teplote 15 - 30 °C s etanolom alebo s propyléngylkolom a vodou súčasne s antioxidantom. Potom sa pridá inhibítor HIV proteázy alebo zmes inhibítorov HIV proteázy a zmes sa mieša až do rozpustenia. Potom sa za miešania pridá povrchovo aktívny prostriedok. Príslušný objem získanej zmesi umožňujúci dosiahnutie požadovanej dávky zlúčeniny (zlúčenín) inhibujúcej HIV proteázu sa potom rozplňuje do tvrdých želatínových toboliek alebo do mäkkých elastických želatínových toboliek.
Podobné zvýšenie rozpustnosti inhibítorov HIV proteázy v prípravkoch na orálne podanie je možné dosiahnuť prídavkom vody v rozsahu uvedenom v tomto opise. Prípravky vo forme roztokov na orálne podanie sú uvedené v US patente č.5 484 801 vydanom 16. januára 1996, ktorého opis je včlenený do tohto textu odkazom.
Príklady uskutočnenia vynálezu ,
Na ďalšie znázornenie vynálezu sú nižšie uvedené nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu.
RTG-prášková difrakčná analýza bola vykonávaná nasledujúcim spôsobom. Vzorky pre RTG-difrakčnú analýzu boli vnesené v tenkej vrstve vo forme prášku (bez predchádzajúceho rozomletia) do kyvety pre vzorku a vrstva bola zrovnaná pomocou mikroskopického sklíčka.
Bol použitý prístroj Nicolet 12/V X-ray Diffraction Systém s nasledujúcimi parametrami: zdroj rôntgenového žiarenia: Cu-Καί; rozsah 2,00 - 40,00° 2 theta; rýchlosť záznamu: 1,00 stupeň/minúta; veľkosť stupňovitého nárastu : 0,02 stupňa; vlnová dĺžka: 1,540562 Á.
Charakteristické RTG-práškové difraktogramy sú pre polymorfy uvádzané pre angulárne polohy (2 theta) s prípustnou variabilitou ± 0,1°. Táto prípustná variabilita je špecifikovaná liekopisom USP, str. 1843-1844 (1995). Uvedená variabilita ± 0,1° je určená na použitie na porovnanie dvoch charakteristických RTG-difraktogramov. V praxi to znamená, že ak je stanovený difrakčný pík na jednom difraktograme v rozmedzí angulárnych polôh (2 theta), kde pík je zistený s presnosťou ± 0,1°, a na druhom difraktograme je zistený difrakčný pík v tiež rozmedzí angulárnych polôh (2 theta), kde pík je stanovený s presnosťou ± 0,1°, potom uvedené dva piky sa považujú z hľadiska angulárnych polôh ako zhodné (2 theta). Napríklad ak difrakčný pík na jednom difraktograme má polohu piku 5,20°, potom na účely porovnania je možné túto hodnotu s prípustnou odchýlkou pokladať ako hodnotu ležiacu v rozmedzí 5,10° až 5,30°. Ak u porovnávacieho piku na druhom difraktograme bola zistená poloha piku 5,35°, potom pre účely porovnania je možné túto hodnotu s prípustnou odchýlkou považovať za hodnotu ležiacu v rozmedzí 5,25° 5,45°. Pretože uvedené dve rozmedzia sa prekrývajú (napr. 5,10° - 5,30° a 5,25° - 5,45°), pri porovnaní z toho vyplýva záver že oba piky majú zhodnú angulárnu polohu (2 theta).
Analýza nukleárnou magnetickou rezonanciou v tuhom stave bola uskutočnená za nasledujúcich podmienok. Bol použitý prístroj Bruker AMX-400 MHz s použitím nasledujúcich parametrov: CP-MAS (cross-polarized mágie angle spinning); frekvencia spektrometra pre l3C - 100,627952576 MHz; sekvencia pulzov - cp21ev; doba kontaktu - 2,5 milisekúnd; teplota - 27,0 °C; spinová rýchlosť - 7 000 Hz; doba relaxácie - 6,000 s; šírka 1. pulzu - 3,8 mikrosekúnd; šírka 2. pulzu 8,6 mikrosekúnd; akvizičný čas 0,034 s; relaxačná šírka - 30303,0 Hz; 2 000 skenov.
FT spektrálna infračervená analýza v blízkej oblasti bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Vzorky boli analyzované v čistom stave vo forme neriedených práškov v čírej fľaštičke objemu 1 drám (3,55 ml). Bol použitý spektrometer FT-IR Nicolet Magna Systém 750 so sondou s vláknovou optikou pre blízku infračervenú oblasť Nicolet SablR za nasledujúcich podmienok: zdroj - biele svetlo; detektor - PbS; delič lúčov - CaF2; vzorkovanie 1,0000; digitilizátor (digitizer bits) - 20; rýchlosť zrkadla -0,3165; štrbina - 50,00; zisk vzorky - 1,0; filter s vysokou priechodnosťou - 200,000; filter s nízkou priechodnosťou - 11000,0000; počet skenov vzorky - 64; dĺžka zberu údajov -
75,9 s; rozlíšenie - 8,000; počet skenovacích bodov - 8 480; počet FFT bodov - 8 192; laserová frekvencia - 15798,0 cm'1; interferogramová poloha piku 4 096; apodizácia - Happ-Genzel; počet skenov pozadia - 64 a zisk pozadia 1,0.
FT spektrálna infračervená analýza v strednej oblasti bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Vzorky boli analyzované v čistom stave vo forme neriedených práškov. Bol použitý spektrometer FT-IR Nicolet Magna Systém 750 s video-príslušenstvom na mikroanalýzu Spectra-Tech InspectlR a tlmičom reflektancie s kryštálom germánia (Ge ATR) s použitím nasledujúcich parametrov: zdroj - infračervené svetlo; detektor - MCT/A; delič lúčov - KBr; vzorkovanie 2,0000; digitilizátor („digitizer bits“) - 20; rýchlosť zrkadla - 1,8988; štrbina - 100,00; zisk vzorky - 1,0; filter s vysokou priechodnosťou - 200,000; filter s nízkou priechodnosťou - 20000,0000; počet skenov vzorky - 128; dĺžka zberu údajov - 79,9 s; rozlíšenie - 4,000; počet skenovacích bodov - 8480; počet FFT bodov - 8 192; laserová frekvencia - 15 798,0 cm’1; interferogramová poloha piku - 4 096; apodizácia - triangulárna; počet skenov pozadia - 128 a zisk pozadia - 1,0.
Analýza vzoriek diferenčným scanningom kalorimetrií (DSC) bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Bol použitý prístroj T.A.Instruments Thermal Analyzer 3100 s modulom 2910 pre DSC súčasne s modulovaným programom pre DSC verzie 1.1A. Analýza bola uskutočnená za nasledujúcich podmienok: hmotnosť vzorky: 2,28 mg v prikrytej, plochej hliníkovej vzorkovnici; rýchlosť ohrevu: od izbovej teploty do 150 °C rýchlosťou 5 °C/min za zavádzania dusíka.
Príklad 1
Príprava amorfného ritonaviru
Kryštalická polymorfná forma I ritonaviru (100 g) sa zahrievaním pri 125 °C roztaví. Tavenina sa udržuje 3 hodiny pri 125 °C. Tavenina sa potom rýchlo ochladí umiestnením nádobky s taveninou do Dewarovej nádoby obsahujúcej tekutý dusík. Získaný produkt sklovitého vzhľadu sa rozomelie tíčikom v trecej miske a získa sa tak amorfný ritonavir (100 g). Podľa RTG-práškovej difräkčnej analýzy je produkt amorfný. Podľa výsledkov DSC analýzy je bod skleného prechodu od asi 45 °C do asi 49 °C (nástup je pri 45,4 QC, koniec pri 49,08 °C so stredným bodom 48,99 °C).
Príklad 2
Príprava kryštalického ritonaviru (forma II)
Amorfný ritonavir (40,0 g) sa rozpustí vo vrúcom bezvodom etanole (100 ml). Po vychladnutí na izbovú teplotu sa získa nasýtený roztok. Získaný nasýtený roztok sa ponechá cez noc pri izbovej teplote a vzniknutý tuhý produkt sa zo zmesi oddelí filtráciou a vysušením vzduchom sa získa forma II (asi 24,0 g).
Príklad 3
Príprava (2S)-N-((1 S)-l -benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-l ,3-oxazolidín-5-yl)etyl)-2-(((2-izopropyl-1,3-tiazolyl-4-yl)metyl)amino)karbonyl)amino)-3-metylbutánamidu
Príklad 3a
Príprava (4S,5S)-5-((2S)-2-ŕerc-butyloxykarbonylamino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-1,3-oxazolidín-2-ónu (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-ŕerc-butyloxykarbonylamino-l,6-difenyl-hexán-sukcinát (30 g, 63 mmol; U.S.patent č.5,654,466), ((5-tiazolyl)metyl)-(4-nitrofenyl)karbonát-hydrochlorid (22,2 g; US patent č.5 597 926) a hydrogenuhličitan sodný (16,2 g) sa zmieša s 300 ml vody a s 300 ml etyl-acetátu a zmes sa mieša pri izbovej teplote asi 30 minút. Organická vrstva sa potom oddelí a zahrieva sa asi 12 hodín pri asi 60 °C, a potom sa mieša 6 hodín pri 20 25 °C. Potom sa pridajú 3 ml hydroxidu amónneho (29% amoniak vo vode) a zmes sa mieša 1,5 hodiny. Získaná zmes sa potom premyje 4 x 200 ml 10% vodného uhličitanu draselného a organická vrstva sa oddelí a odparením vo vákuu sa získa olej. Získaný olej sa suspenduje v asi 250 ml heptánu. Odparením heptánu vo vákuu sa získa žltá tuhá hmota. Získaná žltá tuhá hmota sa rozpustí v 300 ml THF a pridá sa 25 ml 10% vodného hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša asi 3 hodiny a potom sa pH zmesi upraví na 7 prídavkom HC1 4 mol/1 (asi 16 ml). THF sa potom odparí vo vákuu a získa sa vodný zvyšok, ku ktorému sa pridá 300 ml destilovanej vody. Zmes sa premieša a získa sa suspenzia obsahujúca drobné tuhé častice. Tuhý podiel sa odfiltruje a jeho premytím vodou (1 400 ml) v niekoľkých podieloch sa získa požadovaný produkt.
Príklad 3b
Príprava (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenylpropyI)-4-benzyl-l,3-oxazolidín-2ónu
Surový vlhký produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 3a sa uvedie do kaše s HC1 1 mol/1 (192 ml) a kaša sa za miešania zahrieva pri 70 °C. Za 1 hodinu sa pridá THF (100 ml) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 4 hodiny pri 65 °C. Potom sa zmes nechá vychladnúť na 20 - 25 °C a v miešaní sa pri uvedenej teplote pokračuje cez noc. Potom sa THF odstráni odparením vo vákuu a získaný vodný roztok sa ochladí na asi 5 °C čo vyvolá určitú tvorbu zrazeniny. Hod24 nota pH vodnej zmesi sa potom upraví na 7 prídavkom 50% vodného hydroxidu sodného (asi 18,3 g). Získaná zmes sa potom pri asi 15 °C extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 100 ml soľného roztoku, organická vrstva sa oddelí a premieša sa síranom sodným (5 g) a Darco G-60 (3 g). Táto zmes s^ potom zahrieva na vyhrievanej doske 1 hodinu pri 45 °C. Horúca zmes sa potom sfiltruje cez vrstvu kremeliny, filtračná vrstva sa premyje etyl-acetátom (100 ml). Filtrát sa odparí vo vákuu na olej. Získaný olej sa znovu rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný olej sa vysuší vo vákuu pri izbovej teplote a získa sa tak požadovaný produkt (18,4 g) vo forme sirupu sklovitého vzhľadu.
Príklad 3c
Príprava (2S)-N-((lS)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-l ,3-oxazolidín-5-yl)etyl)-2-(((2-izopropyl-l ,3-tiazol-4-yl)metyl)amino)karbonyl)amino)-3metylbutánamidu
N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valín (10,6 g, 33,9 mmol; US patent č.5 539 122 a medzinárodná patentová prihláška č. W098/00410), produkt pripravený podľa príkladu 3b (10,0 g, 32,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) sa rozpustí v THF (200 ml). Potom sa k THF zmesi pridá 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) a zmes sa mieša 4 hodiny pri 22 °C. Potom sa pridá kyselina citrónová (25 ml 10% vodného roztoku) a v miešaní sa pokračuje 30 minút. Potom sa THF odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etyl-acetáte (250 ml) a premyje sa 10% roztokom kyseliny citrónovej (175 ml). Aby sa rozdelenie vrstiev urýchlilo, pridá sa NaC1 (5 g). Organická vrstva sa potom postupne premyje 10% vodným uhličitanom sodným (2 x 200 ml) a vodou (200 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným (20 g), sfiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Získaný produkt (20,7 g peny) sa rozpustí v horúcom etyl-acetáte (150 ml) a potom sa pridá heptán (75 ml). Po ochladení sa pridá ďalších 75 ml heptánu a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku. Ochladením na izbovú teplotu nevznikne žiadna zrazenina. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa znovu rozpustí v zmesi
200 ml etyl-acetátu/100 ml heptánu. Malý podiel nerozpustených tuhých častíc sa oddelí filtráciou. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zmesi 100 ml etyl-acetátu/50 ml heptánu a získa sa číry roztok. Získaný roztok sa potom ochladí na -10 °C pričom vznikne biela zrazenina. Zmes sa nechá usadzovať 24 hodín pri -15 °C. Získaný tuhý produkt sa odfiltruje, premyje sa zmesou etylacetát/heptán v pomere 1 : 1 (2 x 24 ml) a vysušením vo vákuovej sušičke pri 55 °C sa vo forme béžového tuhého produktu (16,4 g) získa požadovaný produkt.
Príklad 4
Príprava kryštalického ritonaviru (forma II)
K'roztoku 1,595 g formy I ritonaviru v 10 ml 200 etanolu (200 proof) sa pridá asi 50 mikrogramov produktu podľa príkladu 3c. Zmes sa ponechá 24 hodín pri asi 5 °C. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú cez nylonový filter 0,45 pm a vysušením vzduchom sa získa ritonavir formy II.
Príklad 5
Alternatívna príprava kryštalického ritonaviru (forma II)
K ritonaviru (forma I alebo zmes formy I a formy II) sa v reakčnej nádobe pridá etyl-acetát (6,0 1/kg ritonaviru). Zmes sa zahrieva za miešania pri 70 °C až do rozpustenia všetkých tuhých častíc. Potom sa roztok sfiltruje (s použitím odstredivky s výmennými filtrami 5 x 20 palca (1 palec = 2,54 cm) s pórovitosťou 1,2 pm) a filtrát sa nechá vychladnúť na 52 °C rýchlosťou ochladzovania 2-10 °C/hodina. Tento roztok sa naočkuje prídavkom kryštálov ritonaviru formy II (asi 1,25 g očkovacích kryštálov formy ΙΙ/kg ritonaviru) a zmes sa mieša pri 52 °C najmenej 1 hodinu za miešania rýchlosťou 15 ot/min. Potom sa zmes ochladí na 40 °C pri rýchlosti ochladzovania 10 °C/hodina. Za miešania sa potom rýchlosťou 7 1/min pridá heptán (2,8 1/kg ritonaviru). Potom sa zmes za miešania ochladí na 25 °C pri rýchlosti ochladzovania 10 °C/hodina.
Zmes sa potom mieša najmenej 12 hodín pri 25 °C. Produkt sa potom izoluje filtráciou na odstredivke typu Heinkel (po spracovaní počas asi 15 hodín). Produkt sa potom suší vo vákuu (50 mm Hg, t.j. 6 666 Pa) pri 55 °C počas 16 - 25 hodín a získa sa tak kryštalická forma II ritonaviru.
Príklad 6
Príprava amorfného ritonaviru
Forma I ritonaviru (40 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (60 ml). Získaný roztok sa potom pomaly vnesie počas 15 minút do banky s okrúhlym dnom vybavenej zhora zavedeným miešadlom a obsahujúcej hexány (3,5 1). Získaná kaša sa mieša 10 minút. Zrazenina sa odfiltruje a vysušením pri izbovej teplote vo vákuovej sušičke sa získa amorfný ritonavir (40 g).
Príklad 7
Príprava amorfného ritonaviru
Forma I ritonaviru (5 g) sa rozpustí v metanole (8 ml). Získaný roztok sa potom pomaly vnesie do banky s guľovým dnom vybavenej zhora zavedeným miešadlom a obsahujúcej destilovanú vodu (2 1), pričom vnútorná teplota sa udržuje okolo 0 °C. Vzniknutý tuhý podiel sa odfiltruje a vysušením lepkavej tuhej hmoty vo vákuovej sušičke sa získa amorfný ritonavir (2,5 g). , ' · . · ·*·
Príklad 8
Porovnanie rozpustností
Boli uskutočnené skúšky rozpustnosti ritonaviru kryštalickej formy I a II vo farmaceutických médiách s rôznym zložením. Výsledky sú znázornené na obr. 3 - 7.
V tabuľkách 1 a 2 sú opísané použité farmaceutické kompozície bez vody. Príklady 9 a 10 znázorňujú použitie farmaceutické kompozície s prídavkom vody.
Tabuľka 1 - Zloženie prípravkov T-l a T-2
| Zložkv | T-l | T-2 | ||
| mg/g | mg/tobolku | mg/g | mg/tobolku | |
| ritonavir | 200,0 | 200,Q | 200,0 | 200,0 |
| alkohol bezvodý USP | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| kyselina olejová NF | 650,0 | 650,0 | 600,0 | 600,0 |
| polyoxyl 35 ricínový | ||||
| olej (Cremophor EL®) | 50,0 | 50,0 | 100,0 | 100,0 |
| BHT | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
Tabuľka 2 - Zloženie prípravkov T-lB
Zložky
T-1B mg/g mg/tobolku ritonavir
200,0
200,0 alkohol bezvodý USP
120,0 120,0
| kyselina olejová NF | 619,5 | .619,5 |
| polyoxyl 35 ricínový | ||
| olej (Cremophor EL®) | 60,0· | 60,0 |
| BHT | 0,5 | 0,5 |
Príklad 9
Príprava mäkkých želatínových toboliek Norvir® (100 mg)
Na prípravu 1000 mäkkých želatínových toboliek bol použitý nasledujúci postup:
| Zloženie(mg/tob.) | názov zložky | množstvo(g) |
| q.s. | dusík, N.F. | q.s. |
| 118,0 | etanol bezvodý, USP, 200 proof | 118,0 |
| 2,0 | etanol bezvodý, USP, 200 proof | 2,0 |
| 0,25 | butylovaný hydroxytoluén, NF | 0,25 |
| 704,75 | kyselina olejová, NF | 704,75 |
| 100,0 | ritonavir | 100,0 |
| 10,0 | voda prečistená, USP (destilovaná) | 10,0 |
| 60,0 | polyoxylovaný(35) ricínový olej, NF | 60,0 |
| 5,000 | kyselina olejová, NF | 5,000 |
Miešacia nádoba a vhodná zásobná nádoba sa prepláchnu dusíkom. Potom sa odváži 118,0 g etanolu, zavedie sa atmosféra dusíka, a etanol sa ponechá na neskoršie použitie. Potom sa odváži druhý podiel etanolu (2 g) a mieša sa s 0,25 g butylovaného hydroxytoluénu až do vyčírenia. Nad získanú zmes sa zavedie atmosféra dusíka a zmes sa ponechá na ďalšie použitie. Hlavná miešacia nádoba sa zahreje na teplotu 28 °C (aby teplota neprevýšila 30 °C). Potom sa do miešacej nádoby pridá 704,75 g kyseliny olejovej. Ku kyseline olejovej sa potom pridá za miešania 100,0 g ritonaviru. Do miešacej nádoby sa potom pridá pripravený roztok etanol/butylovaný hydroxytoluén a potom 118,0 g skôr naváženého etanolu a zmes sa mieša najmenej 10 minút. Do miešacej nádoby sa potom pridá 10 g vody a mieša sa až do získania číreho roztoku (najmenej 30 minút). Potom sa zo stien nádoby zoškrabnú zvyšky ritonaviru a v miešaní sa pokračuje ďalších najmenej 30 minút. Do miešacej nádoby sa potom vnesie 60,0 g polyoxylovaného (35) ricínového oleja a mieša sa až do homogenity. Roztok sa pred rozplnením do toboliek uchováva pri 2-8 °C. Mäkké želatínové tobolky sa potom plnia po 1 g roztoku (forma: 18 - podlhovastá (18BE); gél: 005L2DDXHB-EP; farbivo pre gél: biela 920P). Potom sa mäkké želatínové tobolky vysušia a uchovávajú sa pri teplote 2-8 °C.
Príklad 10
Príprava mäkkých želatínových toboliek ABT-378/Norvir® (133,3/33,3 mg)
Na prípravu 1000 mäkkých želatínových toboliek bol použitý nasledujúci postup:
| Zložení e(mg/tob.) | názov zložky | množstvo (g) |
| q.s. | dusík, N.F. | q.s. |
| 578,6 | kyselina olejová, NF | 578,6 |
| 33,3 | ritonavir | 33,3 |
| 64,1 | propylénglykol, USP | 64,1 |
| 4,3 | voda prečistená, USP (destilovaná) | 4,3 |
| 133,3 | ABT-378 | 133,3 |
| 10,0 | kyselina olejová, NF | 10,0 |
| 21,4 | polyoxylovaný (35) ricínový olej, NF | 21,4 |
| 10,0 | kyselina olejová, NF | 10,0 |
Miešacia nádoba a vhodná zásobná nádoba sa prepláchnu dusíkom. Potom sa do miešacej nádoby vnesie 578,6 g kyseliny olejovej. Miešacia nádoba sa ohreje na 28 °C (tak, aby teplota neprevýšila 31 °C) a zapne sa miešanie. Potom sa za miešania pridá ku kyseline olejovej 33,3 g ritonaviru. Do miešacej nádoby sa potom pridá propylénglykol a voda a v miešaní sa pokračuje až je roztok číry. Potom sa do miešacej nádoby pridá 133,3 g ABT-378 a pokračuje sa v miešaní. Potom sa do nádoby pridá 10 g kyseliny olejovej a obsah sa mieša až do vzniku číreho roztoku. Potom sa do miešacej nádoby pridá 21,4 g polyoxylovaného(35) ricínového oleja NF, v miešaní sa pokračuje a potom sa pridá 10 g kyseliny olejovej NF. Pripravený roztok sa z nádoby vyberie a uchováva sa pri 2-8 °C až do plnenia do toboliek.
Mäkké želatínové tobolky sa potom plnia po 0,855 g (+ 13 %) roztoku (forma: 12BF; gél: L1.25DDXHBHM-EP; farbivo pre gél: oranžová 419T-EP). Potom sa mäkké želatínové tobolky prehliadnu, očistia sa a uchovávajú sa pri teplote 2-8 °C.
Príklad 11
Postup na hodnotenie biologickej dostupnosti po orálnom podaní
Psy (beagle, oboje pohlavia, s hmotnosťou 7-14 kg) sa nechajú cez noc pred podaním liečiva na laČno, ale vodu majú k dispozícii bez obmedzenia. Asi 30 minút pred podaním liečiva sa každému psovi podá subkutánne dávka 100 pg/kg histamínu. Potom každý pes obdrží vo forme jednodávkovej liekovej formy 5 mg/kg liečiva. Po podaní liečiva sa podá asi 10 ml vody. Vzorky krvi sa každému zvieraťu odoberú pred podaním liečiva a potom 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodín po podaní liečiva. Od červených krviniek sa odstredením oddelí plazma a zmrazí sa (-30 °C) až do analýzy. Koncentrácia materského liečiva sa stanoví po extrakcii kvapalina-kvapalina HPLC na reverznej fáze s použitím UV detektora pre nízku oblasť vlnových dĺžok. Plocha pod krivkou pre závislosť koncentrácie materského liečiva od času sa vypočíta lichobežníkovou metódou. Absolútna biologická dostupnosť každej hodnotenej kompozície sa vypočíta porovnaním plochy pod krivkou po orálnom podaní s plochou získanou po jednom intravenóznom podaní. Každá tobolka alebo zloženie obsahu tobolky sa hodnotí v skupine zahrnujúcej najmenej šesť psov; výsledky sa uvádzajú vo forme priemerov získaných pre každú skupinu psov.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:a) solubilizovanú zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu alebo kombináciu solubilizovaných zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu alebo ich farmaceutický prijateľné soli;b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje médium a/alebo mastnú kyselinu s dlhým reťazcom alebo ich zmesi, a propylénglykol;c) vodu; ad) prípadne farmaceutický prijateľný povrchovo aktívny prostriedok.
- 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená zlúčenina inhibujúca HIV proteázu je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2izopropyl-4-tiazolyl)-metyl)amino)karbonyl-L-valinyl)amino-2-(N-((5tiazolyl)metoxy-karbonyl)-amino)-l ,6-difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir).
- 3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená kombinácia zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu je kombinácia (2S,3S,5S)-5-(N(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)-metyl)amino)karbonyl-Lvalinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl)metoxy-karbonyl)-amino)-l,6-difenyl-3hydroxyhexánu (ritonaviru) a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l -tetrahydropyrimidín-2-onyl)-3-metylbutanoyl) amino-1,6-difenylhexánu (ABT-378).
- 4. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená zlúčenina inhibujúca HIV proteázu alebo kombinácia zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej:(25.35.55) -5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)-metyl)amino)karbonyl)-L-vaIinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl)metoxy-karbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir);(25.35.55) -5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl)metoxy-karbonyl)amino-l,6-difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir) a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimetylfenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyri- midín2-onyl)-3-mety lbutanoyl)amino-1,6-di fény lhexán;N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-(2R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3pyridylmetyl)-2(S)-N'-(íerc-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid (indinavir);N-/erc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid (saquinavir);
- 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmetylhexanoyl-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ylamid;l-naftoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-ámino-2-hydroxy-4-butanoyl-l,3-tiazolidín-4-/erc-butylamid;5-izochinolínoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-atnino-2-hydroxy-4butanoyl-1,3-tiazolidín-4-/erc-butylamid;[1 S-[ 1 R-(R-),2S*])-N* [3-[[[(l ,1 -dimetyletyl)amino]karbonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-1 -(fenylmetyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butándiamid;VX-478;DMP-323;DMP-450AG1343, (nelfinavir);BMS 186,318;( ISC-55389a;BILA 1096 BS; aU-140690 (tipranavir), alebo farmaceutický prijateľnú soľ každej z vyššie opísaných zlúčenín.5. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedené médium a/alebo mastná kyselina s dlhým reťazcom je kyselina olejová.
- 6. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedený povrchovo aktívny prostriedok je Polyoxyl 35 ricínový olej (Cremophor EL®).
- 7. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že roztok je zapuzdrený do tvrdej želatínovej tobolky alebo do mäkkej želatínovej tobolky.
- 8. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlo obsahuje 1) farmaceutický prijateľnú mastnú kyselinu s dlhým reťazcom v množstve od asi 40 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku; 2) propylénglykol v množstve od asi 3 % do asi 12 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku; a3) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 1,5 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
- 9. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlo obsahuje 1) kyselinu olejovú v množstve od asi 40 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku; 2) propylénglykol v množstve od asi 3 % do asi 12 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku; a 3) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 1,5 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
- 10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina inhibujúca HIV proteázu sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej:(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino) karbonyl)-L-valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl)metoxy-karbonyl)-amino-1.6- di fény 1-3-hydroxyhexán (ritonavir);(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-tiazolyl)metyl)amino) karbonyl) -L-valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl)metoxy-karbonyl)-amino-1.6- difenyl-3-hydroxyhexán (ritonavir) a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l -tetrahydropyrimi- díin-2onyl)-3-metylbutanoyl)amino-l ,6-di fenylhexán;N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-(2R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3pyridylmetyl)-2(S)-N'-(íerc-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamid (indinavir);N-rerc-butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín-3($)karboxamid (saquinavir);5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmetylhexanoyl-(L)-Val(L)-Phe-morfolín-4-ylamid;l-naftoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-tiazolidín-4-ferc-butylamid;[1 S-[l R-(R-),2S*])-N* [3-[[[(1,1 -dimetyletyl)amino]karbonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmetyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butándiamid;VX-478;DMP-323;DMP-450AG1343, (nelfinavir);BMS 186,318;SC-55389a;BILA 1096 BS; aU-140690 (tipranavir), alebo farmaceutický prijateľnú soľ každej z vyššie opísaných zlúčenín.
- 11. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina inhibujúca HIV proteázu je zlúčenina zo skupiny zahrnujúcej ritonavir, (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(l-tetrahydropyrimidín-2-onyl)-3-metylbutanoyl)amino-l ,6-difenylhexán, indinavir, saquinavir, nelfinavir, alebo VX-478.1 . f * *I ' ’ '
- 12. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina inhibujúCa HIV proteázu je ritonavir alebo kombinácia ritonaviru a ďalšej zlúčeniny inhibujúcej HIV proteázu.
- 13. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že roztok je zapuzdrený v mäkkej elastickej želatínovej tobolke (SEC).
- 14. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahujea) ritonavir a ABT-378 v množstve od asi 1 % do asi 45 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku;b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje 1) kyselinu olejovú v množstve od asi 15 % do asi 99 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) propylénglykol v množstve od asi 1 % do asi 15 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku; ac) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 1,5 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku.
- 15. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že obsahujea) ritonavir a ABT-378 v množstve od asi 1 % do asi 45 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku;b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo, ktoré obsahuje 1) kyselinu olejovú v množstve od asi 70 % do asi 75 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku a 2) propylénglykol v množstve od asi 1 % do asi 8 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť roztoku; ac) vodu v množstve od asi 0,4 % do asi 1,5 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotriosť roztoku.
- 16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že roztok je zapuzdrený v mäkkej elastickej želatínovej tobolke (SEC).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48773900A | 2000-01-19 | 2000-01-19 | |
| PCT/US2000/032771 WO2001052821A1 (en) | 2000-01-19 | 2000-12-01 | Improved pharmaceutical formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11102002A3 true SK11102002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| SK287143B6 SK287143B6 (sk) | 2010-01-07 |
Family
ID=23936923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1110-2002A SK287143B6 (sk) | 2000-01-19 | 2000-12-01 | Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny inhibujúce HIV proteázu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1917958B1 (sk) |
| JP (1) | JP4769400B2 (sk) |
| KR (1) | KR100861885B1 (sk) |
| CN (1) | CN100536833C (sk) |
| AT (1) | ATE395049T1 (sk) |
| AU (2) | AU1940501A (sk) |
| BG (1) | BG66112B1 (sk) |
| BR (1) | BR0011864A (sk) |
| CA (1) | CA2395987C (sk) |
| CY (3) | CY1108197T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ304118B6 (sk) |
| DE (1) | DE60038899D1 (sk) |
| DK (3) | DK2269591T3 (sk) |
| ES (3) | ES2387579T3 (sk) |
| HK (1) | HK1120213A1 (sk) |
| HU (1) | HU229778B1 (sk) |
| IL (2) | IL150265A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02007097A (sk) |
| NO (1) | NO331400B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ519724A (sk) |
| PT (3) | PT2269591T (sk) |
| SI (3) | SI2269591T1 (sk) |
| SK (1) | SK287143B6 (sk) |
| TR (1) | TR201809435T4 (sk) |
| WO (1) | WO2001052821A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200205109B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| GB0615211D0 (en) * | 2006-07-31 | 2006-09-06 | Ge Healthcare Uk Ltd | Asymmetric flouro-substituted polymethine dyes |
| US20110224435A1 (en) * | 2007-08-07 | 2011-09-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of amorphous lopinavir |
| CA2837266A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Amorphous ritonavir co-precipitated |
| GB201808564D0 (en) | 2018-05-24 | 2018-07-11 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | Treatments |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US594836A (en) * | 1897-11-30 | Corner-brace | ||
| US5354866A (en) | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5539122A (en) | 1989-05-23 | 1996-07-23 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| ES2059293T3 (es) | 1990-11-19 | 1998-12-16 | Monsanto Co | Inhibidores de proteasas retrovirales. |
| CA2056911C (en) | 1990-12-11 | 1998-09-22 | Yuuichi Nagano | Hiv protease inhibitors |
| EP0532466A3 (en) | 1991-09-12 | 1993-06-16 | Ciba-Geigy Ag | Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use |
| ATE156123T1 (de) | 1991-10-11 | 1997-08-15 | Du Pont Merck Pharma | Cyclische harnstoffe und analoga verwendbar als retrovirale proteasehemmer |
| US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| ATE163926T1 (de) | 1991-11-08 | 1998-03-15 | Merck & Co Inc | Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung |
| DE69300043T2 (de) | 1992-03-13 | 1995-05-24 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer. |
| JP3492362B2 (ja) | 1992-05-20 | 2004-02-03 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法 |
| US5559256A (en) | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| KR100333016B1 (ko) | 1992-12-29 | 2002-11-22 | 아보트 러보러터리즈 | 레트로바이러스성프로테아제억제화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 |
| WO1995006061A1 (en) | 1993-08-20 | 1995-03-02 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
| IL110752A (en) | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| US5559158A (en) | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US5491253A (en) | 1993-10-22 | 1996-02-13 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane |
| IL111991A (en) | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| IL129871A (en) | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
| US5567823A (en) | 1995-06-06 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound |
| US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| EP1295874A3 (en) * | 1995-12-13 | 2003-04-02 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US6160122A (en) | 1996-06-28 | 2000-12-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a disubstituted thiazole |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| MXPA01012478A (es) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Abbott Lab | Formulaciones farmaceuticas mejoradas. |
-
2000
- 2000-12-01 SI SI200031095T patent/SI2269591T1/en unknown
- 2000-12-01 EP EP07121429A patent/EP1917958B1/en not_active Revoked
- 2000-12-01 DK DK10177365.3T patent/DK2269591T3/en active
- 2000-12-01 EP EP10177365.3A patent/EP2269591B1/en not_active Revoked
- 2000-12-01 ES ES07121429T patent/ES2387579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 SI SI200030994T patent/SI1248600T1/sl unknown
- 2000-12-01 JP JP2001552869A patent/JP4769400B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 TR TR2018/09435T patent/TR201809435T4/tr unknown
- 2000-12-01 PT PT101773653T patent/PT2269591T/pt unknown
- 2000-12-01 EP EP00982360A patent/EP1248600B1/en not_active Revoked
- 2000-12-01 AT AT00982360T patent/ATE395049T1/de active
- 2000-12-01 DK DK00982360T patent/DK1248600T3/da active
- 2000-12-01 SK SK1110-2002A patent/SK287143B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 ES ES00982360T patent/ES2304990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 CA CA002395987A patent/CA2395987C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 IL IL15026500A patent/IL150265A0/xx unknown
- 2000-12-01 HU HU0302070A patent/HU229778B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 AU AU19405/01A patent/AU1940501A/en not_active Abandoned
- 2000-12-01 PT PT00982360T patent/PT1248600E/pt unknown
- 2000-12-01 DK DK07121429.0T patent/DK1917958T3/da active
- 2000-12-01 SI SI200031073T patent/SI1917958T1/sl unknown
- 2000-12-01 CN CNB008184798A patent/CN100536833C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 MX MXPA02007097A patent/MXPA02007097A/es active IP Right Grant
- 2000-12-01 PT PT07121429T patent/PT1917958E/pt unknown
- 2000-12-01 ES ES10177365.3T patent/ES2676151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 KR KR1020027009316A patent/KR100861885B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-01 NZ NZ519724A patent/NZ519724A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 BR BR0011864-8A patent/BR0011864A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 CZ CZ20022663A patent/CZ304118B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 DE DE60038899T patent/DE60038899D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 WO PCT/US2000/032771 patent/WO2001052821A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-06-17 IL IL150265A patent/IL150265A/en active IP Right Grant
- 2002-06-25 ZA ZA200205109A patent/ZA200205109B/xx unknown
- 2002-07-18 NO NO20023455A patent/NO331400B1/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-02 BG BG106976A patent/BG66112B1/bg unknown
-
2006
- 2006-11-07 AU AU2006235895A patent/AU2006235895B2/en not_active Revoked
-
2008
- 2008-07-16 CY CY20081100740T patent/CY1108197T1/el unknown
- 2008-11-04 HK HK08112065.7A patent/HK1120213A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-07 CY CY20121100711T patent/CY1112995T1/el unknown
-
2018
- 2018-07-03 CY CY20181100697T patent/CY1120408T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7432294B2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| EP1183026B1 (en) | Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir | |
| AU2006235895B2 (en) | Improved pharmaceutical formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: ABBVIE INC., NORTH CHICAGO, IL, US Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT LABORATORIES, ABBOTT PARK, IL, US Effective date: 20120801 |
|
| MA4A | Renunciation of the patent |
Effective date: 20200414 |