JP3492362B2 - レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法 - Google Patents

レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 この出願は、1992年５月20日出願の米国特許出願番号
07/886,558の一部継続出願であり、その出願は1991年11
月18日出願のPCT/US91/8613の一部継続出願であり、そ
の出願は1991年11月14日出願の米国特許出願番号07/78
9,646の一部継続出願であり、その出願は1990年11月19
日出願の米国特許出願番号07/615,210の一部継続出願で
ある。
発明の背景 1.発明の分野 ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウレ
ア等配電子体（アイソステア）を含む多くのHIVプロテ
アーゼ阻害剤の合成は、鍵となる中間体カイラルエポキ
シドのアミン開裂を含む。この鍵となるカイラルエポキ
シドの合成は、Ｌ−フェニルアラニンから出発して低い
全収率をもたらす多工程合成を要求する。中間体アミノ
クロロメチルケトンの還元工程のジアステレオ選択性は
低く、かつ爆発性のジアゾメタンの使用は、数キログラ
ム製造のために該方法を拡大することを妨げる。本発明
は、レトロウイルス阻害剤の製造方法、特に、ヒドロキ
シエチルアミンプロテアーゼ阻害剤を含むウレア調製の
ためのカイラル性中間体形成のジアステレオ選択的方法
に関するものである。
2.関連技術 先に、Robertsら、Science 248、354（1990）、Krohn
ら、J.Med.Chem.344、3340（1991）およびGetmanら、J.
Med.Chem.346、288（1993）は、アミノ酸から出発する
多工程合成において精製するエポキシドの開環を含む、
ヒドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウレア
アイソステアを含んだプロテアーゼ阻害剤の合成を報告
している。これらの方法は、ジアゾメタンを用いる工程
を含み、更にエポキシド生成に先行してアミノクロロメ
チルケトン中間体のアミノアルコールへの還元を含む。
これらの合成の全収率は低く、また爆発性のジアゾメタ
ンの使用はこのような方法の商業的受け入れを妨げてい
る。
Tinker等の米国特許第4,268,688号は、不飽和オレフ
ィン類から光学的に活性なアルデヒド類を調製するため
の不斉ハイドロホルミル化の触媒的方法を開示してい
る。同様に、Reetz等の米国特許第4,990,669号は、アル
ファアミノカルボン酸またはそれらのエステルのリチウ
ムアルミニウムヒドリドを用いた還元、および引き続く
得られた保護ベータアミノアルコールのジメチルスルホ
キシド／オキサリルクロライドまたは三酸化クロム／ピ
リジンによる酸化を介しての光学活性アルファアミノア
ルデヒドの形成を開示している。別の方法としては、保
護アルファアミノカルボン酸またはそのエステルを、ジ
イソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元して保護
アミノアルデヒドを形成することができる。
Reetz等（Tet.Lett.,30,5425（1989））は、アミノア
ルキルエポキシドを形成するためのスルホニウムおよび
アルソニウムハライドの使用並びに保護α−アミノアル
デヒドの反応を開示している。この方法は、高度に毒性
のアルソニウム化合物の使用、または大規模においては
極めて危険性の高い水素化ナトリウムおよびジメチルス
ルホキシドの組み合わせの使用による障害を持っている
（水素化ナトリウムとDMSOとは不適合である:SaX,N.I.,
“工業材料の危険な性質"6版,Van Nostrand Reinhold C
o.,1984,p433）。水素化ナトリウムと過剰量のDMSOとの
反応において激しい爆発が報告されている；“Handbook
of Reactive Chemical Hazards"第３版、Butterworth
s、1985、295頁。Matteson等のSynlett.,1991,631はラ
セミ体アルデヒドへのクロロメチルリチウムまたはブロ
モメチルリチウムの添加を報告している。Tet.Letters,
Vol.27,No.7,1986,795−798頁には、クロロ−またはブ
ロモメチルリチウムを使用するカルボニル化合物のエポ
キシドまたはクロロヒドリンへの酸化が一般的に記載さ
れている。しかしながら、この文献は、光学活性化合物
に加えてアミノアルデヒドに関して何ら記載がない。
発明の要約 後天性免疫不全症候群（AIDS）の原因物質であるヒト
免疫不全症ウイルス（HIV）は、良く特徴づけられてい
るアスパラギンプロテイナーゼ群に属するHIVプロテア
ーゼを含む３種の酵素をコードしている。この酵素の阻
害は、AIDS治療のための有望な方法と考えられている。
阻害剤の設計の一つの有望な方策は、阻害剤にヒドロキ
シエチレン遷移状態の類似体を導入することを含む。ヒ
ドロキシエチルアミンまたはヒドロキシエチルウレアア
イソステアを改造する阻害剤は、HIVプロテアーゼのか
なり有望な阻害剤であることが見いだされている。これ
らの化合物の有望な臨床的重要性にもかかわらず、以前
には開発および臨床研究に必要となる阻害剤のキログラ
ム量を調製するために、容易かつ安全に規模拡大されう
るような満足できる合成方法がなかった。この発明は、
ヒドロキシエチルウレアに基づくHIVプロテアーゼ阻害
剤の大規模調製に容易に適用される中間体の効率的合成
法を提供するものである。
特定的には、該方法は、カイラルアルファアミノアル
デヒド殻のジアステレオ選択的エポキシドを調製するこ
とを含む。
発明の詳細な記述 この発明は、式： （式中、R1はアルキル、アリール、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキルおよびアリールアルキルから選択
され、これらは場合によりアルキル、ハロゲン、NO2、O
R9またはSR9（但し、R9は水素またはアルキルを示す）
から選択される基によって置換されていてもよく；並び
にP1およびP2は、独立して非限定的にアリールアルキ
ル、置換アリールアルキル、シクロアルケニルアルキル
および置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換ア
リル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカ
ルボニルおよびシリルを含むアミン保護基から選択され
る）、 を有する中間体の商業的量の調製を可能とするHIVプロ
テアーゼ阻害剤の調製方法に関するものである。アリー
ルアルキルの例は、限定されるものではないが、ベンジ
ル、オルト−メチルベンジル、トリチル、およびベンジ
ルヒドリルを含み、これらは場合により、ハロゲン、C1
−C8アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アル
キレン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよび
アシルによって置換されていてもよく、あるいは、それ
らのホスホニウム塩およびアンモニウム塩を含む。アリ
ール基の例は、フェニル、ナフタレニル、インダニル、
アントラセニル、デュレニル、９−（９−フェニルフル
オレニル）およびフェナントレニル、C6−C10のシクロ
アルキルを含むシクロアルケニルアルキルまたは置換シ
クロアルキレニルアルキル基である。好適なアシル基
は、カルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ
−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、
ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロ
ロアセチル、フタロイル等を含む。
更に、P1および／またはP2保護基は、それらが結合す
る窒素と共に、ヘテロ環式基、例えば、1,2−ビス（メ
チレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジ
ル、マレイミジル等を形成することができ、これらのヘ
テロ環式基は、更に隣接するアリールおよびシクロアル
キル環を含むことができる。更に、ヘテロ環式基は、例
えばニトロフタルイミジル等のモノ−、ジ−またはトリ
−置換であってよい。シリルなる用語は、場合により１
個以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基により
置換された珪素原子を指す。
好適なシリル保護基は、限定されるものではないが、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロ
ピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジメチルフ
ェニルシリル1,2−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、
1,2−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニル
メチルシリルを含む。モノ−またはビス−ジシリルアミ
ンを与えるためのアミン官能基のシリル化は、アミノア
ルコール、アミノ酸、アミノ酸エステルおよびアミノ酸
アミドの誘導体を与え得る。アミノ酸、アミノ酸エステ
ルおよびアミノ酸アミドの場合には、カルボニル官能基
の還元が、所望のモノ−またはビス−シリルアミノアル
コールを与える。アミノアルコールのシリル化は、N,N,
O−トリ−シリル誘導体を誘導し得る。シリルエーテル
官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸
化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いて、別の反応
工程として、またはアミノアルデヒド試薬調製の間にそ
の場で処理することにより、容易に行うことができる。
好適なシリル化試薬は、例えば、トリメチルシリルクロ
ライド、tert−ブチル−ジメチルシリルクロライド、フ
ェニルジメチルシリルクロライド、ジフェニルメチルシ
リルクロライドまたはそれらのイミダゾールまたはDMF
との組み合わせ生成物である。アミンのシリル化および
シリル保護基の除去方法は、当業者には周知である。こ
れらのアミン誘導体の対応するアミノ酸、アミノ酸アシ
ドまたはアミノ酸エステルからの調製方法は、アミノ酸
／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む
有機化学の分野の当業者には周知である。
好ましいP1、P2およびR1は、独立して、アラルキルお
よび置換アラルキルから選択される。より好ましくは、
P1、P2およびR1は、それぞれベンジルである。
式： の保護アルファ−アミノアルデヒド、および式： （これらの式中、P1、P2およびR1は、上記定義に同じで
ある）の保護カイラルアルファ−アミノアルコールもこ
こに記述される。
ここで使用されるように、“アミノエポキシド”なる
用語は、単独または組み合わせにおいてアミノ置換アル
キルエポキシドを意味し、該アミノ基は、水素、アルキ
ル、アリール、アラルキル、アルケニル、アルコキシカ
ルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロアルケニ
ル、シリル、シクロアルキルアルケニル基等から選択さ
れる置換基を含む第１又は第２アミノ基であってよく、
またエポキシドはアミンに対してアルファであり得る。
“アミノアルデヒド”なる用語は、単独または組み合わ
せにおいてアミノ置換アルキルアルデヒドを意味し、該
アミノ基は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、
アルケニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカル
ボニル、シクロアルケニル、シリル、シクロアルキルア
ルケニル基等から選択される置換基を含む第１又は第２
アミノ基であってよく、またアルデヒドはアミンに対し
てアルファであり得る。“アルキル”なる用語は、単独
または組み合わせにおいて、１〜約10個、好ましくは１
〜約８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル
基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−ア
ミル、ヘキシル、オクチル等を含む。“アルケニル”な
る用語は、１個以上の二重結合を有し、２〜約18個の炭
素原子、好ましくは２〜約８個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖の炭化水素基を意味する。好ましいアルケ
ニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、1,4−
ブタジエニル等を含む。“アルコキシ”なる用語は、単
独または組み合わせにおいて、アルキルが上記のように
定義されるアルキルエーテル基を意味する。好ましいア
ルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を含む。“シ
クロアルケニル”なる用語は、単独または組み合わせに
おいて、約３個〜約８個の炭素原子を含み、環状であ
り、かつ非芳香族性の環に少なくとも１個の二重結合を
含むアルキル基を意味する。“シクロアルケニルアルキ
ル”なる用語は、環状部分が３〜約８個、好ましくは３
〜約６個の炭素原子を含み、アルキル基に結合する上記
のように定義されたシクロアルケニル基を意味する。こ
のようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含
む。このようなシクロアルケニル基の例は、シクロプロ
ペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル、ジヒドロフェニル等を含む。“アリール”な
る用語は、単独または組み合わせにおいて、１、２また
は３個の環を含む環状炭素芳香族系を意味し、このよう
な環は、懸垂式に結合してもよく、あるいは融合しても
よい。“アリール”の例は、フェニルまたはナフチル基
を含み、いずれも、場合によりアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等から選択され
る１個以上の置換基を保持していてもよく、更にｐ−ト
リル、４−メトキシフェニル、４−（tert−ブトキシ）
フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル等を含む。“アラルキル”なる用語は、単独または
組み合わせにおいて、例えばベンジル、２−フェニルエ
チル等の１個の水素原子が上記に定義されるアリール基
により置換される上記に定義されるアルキル基を意味す
る。置換アラルキル基の例は、3,5−ジメトキシベンジ
ルブロマイド、3,4−ジメトキシベンジルブロマイド、
2,4−ジメトキシベンジルブロマイド、3,4,5−トリメト
キシベンジルブロマイド、４−ニトロベンジルアイオダ
イド、2,6−ジクロロベンジルブロマイド、1,4−ビス
（クロロメチル）ベンゼン、1,2−ビス（ブロモメチ
ル）ベンゼン、1,3−ビス（クロロメチル）ベンゼン、
４−クロロベンジルクロライド、３−クロロベンジルク
ロライド、1,2−ビス（クロロメチル）ベンゼン、６−
クロロピペロニルクロライド、２−クロロベンジルクロ
ライド、４−クロロ−２−ニトロベンジルクロライド、
２−クロロ−６−フルオロベンジルクロライド、1,2−
ビス（クロロメチル）−4,5−ジメチルベンゼン、3,6−
ビス（クロロメチル）デュレン、9,10−ビス（クロロメ
チル）アントラセン、2,5−ビス（クロロメチル）−ｐ
−キシレン、2,5−ビス（クロロメチル）−1,4−ジメト
キシベンゼン、2,4−ビス（クロロメチル）アニソー
ル、4,6−（ジクロロメチル）−ｍ−キシレン、2,4−ビ
ス（クロロメチル）メシチレン、４−（ブロモメチル）
−3,5−ジクロロベンゾフェノン、ｎ−（アルファ−ク
ロロ−ｏ−トリル）ベンジルアミンハイドロクロライ
ド、３−（クロロメチル）ベンゾイルクロライド、２−
クロロ−４−クロロメチルトルエン、3,4−ジクロロベ
ンジルブロマイド、６−クロロ−８−クロロメチルベン
ゾ−1,3−ジオキサン、４−（2,6−ジクロロベンジルス
ルホニル）ベンジルブロマイド、５−（４−クロロメチ
ルフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−1,2,4−
オキサジアゾール、５−（３−クロロメチルフェニル）
−３−（４−クロロフェニル）−1,2,4−オキサジアゾ
ール、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロライド、ジ
（クロロメチル）トルエン、４−クロロ−３−ニトロベ
ンジルクロライド、１−（ジメチルクロロシリル）−２
−（p,m−クロロメチルフェニル）エタン、１−（ジメ
チルクロロシリル）−２−（p,m−クロロメチルフェニ
ル）エタン、３−クロロ−４−メトキシベンジルクロラ
イド、2,6−ビス（クロロメチル）−４−メチルフェノ
ール、2,6−ビス（クロロメチル）−ｐ−トリルアセテ
ート、４−ブロモベンジルブロマイド、ｐ−ブロモベン
ジルブロマイド、アルファ，アルファ’−ジブロモ−ｍ
−キシレン、３−ブロモベンジルブロマイド、２−ブロ
モベンジルブロマイド、1,8−ビス（ブロモメチル）ナ
フタレン、ｏ−キシレンジブロマイド、2,2'−ビス（ブ
ロモメチル）−1,1'−ビフェニル、アルファ，アルフ
ァ’−ジブロモ−2,5−ジメトキシ−ｐ−キシレン、ベ
ンジルクロライド、ベンジルブロマイド、4,5−ビス
（ブロモメチル）フェナントレン、３−（ブロモメチ
ル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド、４
−（ブロモメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウム
ブロマイド、２−（ブロモメチル）ベンジルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイド、１−（２−ブロモエチル）
−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン、２−ブ
ロモ−５−フルオロベンジルブロマイド、2,6−ビス
（ブロモメチル）フルオロベンゼン、ｏ−ブロモメチル
ベンジルブロマイド、ｐ−ブロモメチルベンゾイルブロ
マイド、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ナフタレ
ン、２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロマイド、2,
4−ジクロロベンジルクロライド、3,4−ジクロロベンジ
ルクロライド、2,6−ジクロロベンジルクロライド、2,3
−ジクロロベンジルクロライド、2,5−ジクロロベンジ
ルクロライド、メチルジクロロシリル（クロロメチルフ
ェニル）エタン、メチルジクロロシリル（クロロメチル
フェニル）エタン、メチルジクロロシリル（クロロメチ
ルフェニル）エタン、3,5−ジクロロベンジルクロライ
ド、3,5−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジルブロマイ
ド、3,5−ジブロモベンジルブロマイド、ｐ−（クロロ
メチル）フェニルトリクロロシラン、１−トリクロロシ
リル−２−（p,m−クロロメチルフェニル）エタン、１
−トリクロロシリル−２−（p,m−クロロメチルフェニ
ル）エタン、1,2,4,5−テトラキス（ブロモメチル）ベ
ンゼンを含む。アルアルコキシカルボニルなる用語は、
カルボニルに結合するアルアルコキシ基を意味する。カ
ルボベンゾキシは、アルアルコキシカルボニルの例であ
る。“ヘテロ環式系”なる用語は、窒素、酸素、珪素お
よび硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を環上の
原子として含む飽和または部分不飽和の単環、二環また
は三環式ヘテロ環を意味し、これは場合により、１個以
上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オ
キソ等により、および／または第二窒素原子（すなわ
ち、−NH−）上でアルキル、アルアルコキシカルボニ
ル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキル
により、または第３窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上で
オキシドにより置換されていてもよく、かつ、これは炭
素原子を介して結合される。このようなヘテロ環式基の
例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、フタルイミ
ド、スクシンイミド、マレイミド等である。更に含まれ
るものは、窒素原子に同時に結合する２個の珪素原子を
有し、炭素原子により連結されるヘテロ環である。“ア
ルキルアミノ”なる用語は、単独または組み合わせにお
いて、アミノ置換アルキル基を意味し、ここでアミノ基
は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル基等から選択される置
換基を有する第一または第二アミノ基であってよい。
“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素を意味する。ジハロアルキルなる用語は、同一の炭
素原子上に置換する同一または異なる２個のハロゲン原
子を意味する。“酸化剤”なる用語は、単一の試薬また
は酸化剤の混合物を含む。酸化剤混合物の例は、三酸化
硫黄−ピリジン／ジメチルスルホキシド、オキサリルク
ロライド／ジメチルスルホキシド、アセチルクロライド
／ジメチルスルホキシド、無水酢酸／ジメチルスルホキ
シド、トリフルオロアセチルクロライド／ジメチルスル
ホキシド、トルエンスルホニルブロマイド／ジメチルス
ルホキシド、五塩化リン／ジメチルスルホキシドおよび
イソブチルクロロホルメート／ジメチルスルホキシドを
含む。
HIVプロテアーゼ阻害剤の合成における中間体として
有用なアミノエポキシド調製の一般的スキームは下記の
スキーム１に示される。
本発明のプロテアーゼ阻害剤調製の、経済的かつ安全
な大規模方法は、別法として式： （式中、P1、P2およびR1は、前記と同様である） を有するN,N−保護アルファアミノアルコールを形成す
るために、アミノ酸またはアミノアルコールを使用する
ことができる。
式IIの化合物が、アミノ酸またはアミノアルコールの
いずれから形成される場合にも、このような化合物は、
先に同定した基P1およびP2により保護されたアミンを有
する。窒素原子は、例えば適当なアルキル化試薬の添加
によりアルキル化される。
アルキル化において使用される別の塩基は、水酸化ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化セシ
ウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムもしくは
酸化カルシウム、またはトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジンおよびアザビシクロノナン等の
第三アミンを含む。反応は、均質的または不均質的であ
り得る。好適な溶媒は、水およびプロトン性溶媒または
添加される水を含むかまたは含まないメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン
等の水混和性溶媒である。二極性非プロトン性溶媒を、
水を含むプロトン性溶媒を添加し、または添加せずに使
用することもできる。二極性非プロトン性溶媒の例は、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、アセトアミド、テトラメチルウレアおよびそ
の環状類似体、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロ
リドン、スルホラン、ニトロメタン等を含む。反応温度
は、約−20℃〜100℃の範囲であり得、約25−85℃の温
度が好ましい。該反応は、窒素またはアルゴン等の不活
性雰囲気下、または通常もしくは乾燥空気下で、大気圧
下、もしくは密封反応容器内にて陽圧下で行いうる。最
も好ましいアルキル化試薬は、ベンジルブロマイドもし
くはベンジルクロライド、またはモノ置換アラルキルハ
ライドもしくはポリ置換アラルキルハライドである。ス
ルフェートまたはスルフォネートエステルは、対応する
ベンジル類似体を与えるために好適な試薬であり、また
はこれは対応するベンジルアルコールから予め形成する
ことができ、あるいは当業者に周知の方法でその場で形
成することができる。トリチル、ベンズヒドリル、置換
トリチルおよび置換ベンズヒドリル基は、独立して、ア
リルおよび置換アリル基と同様に有効なアミン保護基
［P1、P2］である。それらのハライド誘導体は、チオニ
ルクロライドまたはもしくはブロマイド処理、または三
もしくは五塩化リン、三もしくは五臭化リンまたは三も
しくは五ヨウ化リン処理、あるいは対応するホスホリル
トリハライド処理等の、当業者に周知の方法によって対
応するアルコールから調製されうる。アリール環状に置
換し得る基の例は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、ハロおよびアルキレン、アミノ、モノ−お
よびジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルならび
に、ホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の水可溶化
基を含む。アリール環は、ベンゼン、ナフタレン、イン
ダン、アントラセン、９−（９−フェニル）フルオレニ
ル、デュレン、フェナントレン等から誘導されうる。更
に、1,2−ビス（置換アルキレン）アリールハライドま
たはスルホネートエステルは、窒素含有アリールまたは
非芳香族性ヘテロ環誘導体［P1およびP2を有する］また
はビス−ヘテロ環を形成するために使用され得る。６−
10個の炭素原子およびアルキレン基を有するシクロアル
キレンアルキルまたは置換シクロアルキレン基は、例え
ばシクロへキシレンメチレンを含む、上記に概略を示し
たように調製される窒素上の置換基の更に許容される種
類を構成する。
式IIの化合物は、例えばアルデヒドのアミンおよび還
元剤の付加、シッフ塩基、カルビノールアミンもしくは
エナミンの還元またはアシル化アミン誘導体の還元によ
って形成される化合物または中間体の還元的アルキル化
によって調製され得る。還元剤は、金属［白金、パラジ
ウム、水酸化パラジム、炭素上パラジウム、酸化白金、
ロジウム等］を、水素ガス、またはシクロヘキセンもし
くはシクロヘキサジエン等の水素移動分子、またはリチ
ウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、
リチウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリ
ド、ジイソブチルアルミニウムヒドリドもしくはリチウ
ムトリ−tert−ブトキシアルミニウムヒドリド等の水素
化物試薬と共に含む。
臭化ナトリウムもしくはカリウム、またはヨウ化ナト
リウムもしくはカリウム等の添加剤は、特にベンジルク
ロライドを窒素アルキル化試薬として使用した場合に、
アミンアルキル化について触媒作用をするかまたは速度
を速め得る。
保護されるべきアミンおよび窒素アルキル化試薬を、
相転移試薬、触媒または促進剤の存在下で、溶媒混合物
中にて塩基と反応させる場合、相転移は触媒作用をす
る。該混合物は、例えば、トルエン、ベンゼン、エチレ
ンジクロライド、シクロヘキサン、メチレンクロライド
等と、水またはTHF等の水混和性有機溶媒の水溶液とか
ら成ってよい。相転移触媒または試薬の例は、テトラブ
チルアンモニウムの塩化物もしくはヨウ化物もしくは臭
化物、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、トリ−
ブチルオクチルアンモニウムクロライド、ドデシルトリ
ヘキシルアンモニウムヒドロキシド、メチルトリヘキシ
ルアンモニウムクロライド等を含む。
置換アミンを形成する好ましい方法は、約３モルの有
機性ハロゲン化物の、アミノ酸または約２モルのアミノ
アルコールへの水性添加を含む。保護アミノアルコール
を形成するより好ましい方法においては、塩基性水溶液
中の約２モルのベンジルハライドが使用される。更に好
ましい方法においては、アルキル化が水、エタノール／
水または変性エタノール／水中の炭酸カリウムを用いて
50℃〜80℃にて起こる。保護アミノ酸エステルを形成す
るより好ましい方法においては、約３モルのベンジルハ
ライドがアミノ酸を含む溶液に添加される。
保護アミノ酸エステルは、更に有機溶媒中にて保護ア
ミノアルコールに還元される。好ましい還元剤は、ナト
リウムボロヒドリド、ボレーン、リチウムトリ−tert−
ブトキシアルミニウムヒドリド、ボレーン・THF複合体
を含む。最も好ましくは、還元剤はトルエン中のジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド（DiBAL−Ｈ）である。こ
れらの還元条件は、リチウムアルミニウムヒドリド還元
にも選択肢を与える。
クロマトグラフィによる精製が可能である。好ましい
精製方法において、アルファアミノアルコールは、塩酸
等を用いる反応の酸停止により精製することができ、ま
た得られた塩は個体として濾別され、アミノアルコール
は、酸／塩基抽出等により遊離されうる。
保護アルファアミノアルコールは、酸化されて式： のカイラルアミノアルデヒドが形成される。許容される
酸化剤は、例えば、三酸化硫黄−ピリジン複合体および
DMSO、オキサリルクロライドおよびDMSO、アセチルクロ
ライドもしくは無水酢酸およびDMSO、トリフルオロアセ
チルクロライドもしくは無水トリフルオロ酢酸およびDM
SOもしくはテトラヒドロチアフェン−Ｓ−オキシド、ト
ルエンスルホニルブロマイドおよびDMSO、無水トリフル
オロメタンスルホン酸（トリフリックアンハイドライ
ド）およびDMSO、五塩化リンおよびDMSO、ジメチルホス
ホリルクロライドおよびDMSO、ならびにイソブチルクロ
ロホルメートおよびDMSOを含む。Reetz等［Angew Che
m.,99,p11 86,（1987）,Angew Chem.Int.Ed.Eng.,26,p1
1 41,（1987）］により報告されている酸化条件は、−7
8℃にてオキサリルクロライドおよびDMSOを採用してい
る。
本発明において記述される好ましい酸化方法は、室温
における三酸化硫黄・ピリジン複合体、トリエチルアミ
ンおよびDMSOである。この系は、精製を要することなく
使用可能な、すなわちキログラム量の中間体をクロマト
グラフィにより精製する必要性を除去して、所望のカイ
ラル保護アミノアルデヒドを、優れた収率をもって与
え、かつ大規模操作での危険性を低下させる。室温での
反応は、低温度反応装置の使用の必要性を取り除き、こ
のことは本方法を商業的生産のために更に適したものと
する。
反応は、窒素またはアルゴン等の不活性雰囲気下、ま
たは通常もしくは乾燥空気中で、大気圧下、または密封
反応容器内で陽圧にて行われてよい。好ましくは窒素雰
囲気下である。別のアミン塩基としては、例えばトリ−
ブチルアミン、トリ−イソプロピルアミン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビシクロノナ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、2,2,6,6−テトラメ
チルピペリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンまたは
これらの塩基の混合物を含む。トリエチルアミンは好適
な塩基である。溶媒としてのDMSOに代わるものとして
は、DMSOと、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエ
ン、キシレン、ジクロロメタン、エチレンジクロライド
等の非プロトン性またはハロゲン化物溶媒との混合物が
含まれる。二極性非プロトン性共溶媒は、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア
セトアミド、テトラメチルウレアおよびその環状類似
体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホレーン等を含む。ア
ルデヒド前駆体としては、N,N−ジベンジルフェニルア
ラニノールよりも上記に議論したフェニルアラニノール
が、対応するＮ−モノ置換［P1またはP2のいずれかが水
素］またはN,N−ジ置換アルデヒドを与えるために使用
され得る。
更に、式IIIの化合物を与えるために、対応するアル
キル、ベンジルまたはシクロアルケニル窒素保護フェニ
ルアラニン、置換フェニルアラニンもしくはフェニルア
ラニン誘導体のシクロアルキル類似体の、アミドまたは
エステル誘導体を水素還元することができる。ヒドリド
転移は、アルデヒド縮合が回避される条件下でのアルデ
ヒド合成の別法である（Oppenauer酸化参照）。
この方法におけるアルデヒドは、保護フェニルアラニ
ンおよびフェニルアラニン類似体またはそれらのアミド
もしくはエステル誘導体を、例えばエタノール中のHCl
と共にナトリウムアマルガムを用い、またはアンモニア
中のリチウム、ナトリウム、カリウムもしくはカルシウ
ムを用いて還元することによって調製され得る。反応温
度は、約−20℃から約45℃まで、好ましくは約５℃から
約25℃までであってよい。窒素保護アルデヒドを得るた
めの更に２つの方法は、触媒量の2,2,6,6−テトラメチ
ル−１−ピリジルオキシ遊離基の存在下で、対応するア
ルコールを漂白剤と共に酸化することを含む。第２の方
法においては、アルコールのアルデヒドへの酸化は、Ｎ
−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下で、触媒量
のテトラピロピルアンモニウムパールテネートによって
行われる。
別法として、上述した保護フェニルアラニンの酸塩化
物誘導体またはフェニルアラニン誘導体が、水素と炭酸
バリウムまたは硫酸バリウム上のPd等の触媒を用いて、
硫黄またはチオール等の付加的な触媒緩和剤と共にある
いは無しに還元され得る（Rosenmund反応）。
本発明の重要な側面は、クロロメチルリチウムまたは
ブロモメチルリチウムのα−アミノアルデヒドへの添加
を含む反応にある。クロロメチルリチウムまたはブロモ
メチルリチウムのアルデヒドへの添加は知られている
が、このような分子種をラセミまたはカイラルアミノア
ルデヒドに添加して式： のアミノエポキシドを形成することは新規である。クロ
ロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウムのカイラ
ルアミノアルデヒドへの添加は、高度にジアステレオ選
択的である。好ましくは、クロロメチルリチウムまたは
ブロモメチルリチウムが、ジハロメタンとｎ−ブチルリ
チウムとの反応からその場にて生成される。許容される
メチレン化ハロメタン類は、クロロアイオドメタン、ブ
ロモクロロメタン、ジブロモメタン、ジアイオドメタ
ン、ブロモフルオロメタン等を含む。例えばホルムアル
デヒドへの臭化水素のような付加生成物のスルホン酸エ
ステルも、メチレン化試薬である。テトラヒドロフラン
が好ましい溶媒であるが、トルエン、ジメトキシエタ
ン、エチレンジクロライド、メチレンクロライド等の別
の溶媒も純粋な溶媒として、または混合物として使用さ
れ得る。アセトニトリル、DMF、Ｎ−メチルピロリドン
等の二極性非プロトン性溶媒は、溶媒として、または溶
媒混合物の一部として有用である。該反応は、窒素また
はアルゴン等の不活性雰囲気下で行われうる。ｎ−ブチ
ルリチウムは、メチルリチウム、tert−ブチルリチウ
ム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニ
ルナトリウム等の他の有機金属試薬に置き換えることが
できる。該反応は、約−80℃〜０℃、好ましくは約−80
℃〜−20℃の温度で行われ得る。最も好ましい反応温度
は、−40℃〜−15℃の間である。試薬類は、一回で添加
されうるが、ある条件下では、複数回での添加が好まし
い。好ましい反応圧力は、大気圧であるが、例えば高湿
度等のある種の条件下では、陽圧が有用である。
本発明のエポキシドへの変換の別法は、他の荷電メチ
レン化前駆体分子種の置換、および引き続くそれらの塩
基による処理による類似陰イオンの形成を含む。これら
の種の例は、トリメチルスルホキソニウムトシレートま
たはトリフレート、ハライドがクロライド、ブロマイド
またはアイオダイドであるテトラメチルアンモニウムハ
ライド、メチルジフェニルスルホキソニウムハライドを
含む。
本発明に係るアルデヒド類のエポキシド誘導体への変
換は、多工程においても実施され得る。例えば、ブチル
またはアリールリチウム試薬から形成されるチオアニソ
ールの陰イオンの保護アミノアルデヒドへの添加、得ら
れる保護アミノスルフィドアルコールの、例えば過酸化
水素、tert−ブチルハイポクロライト、漂白剤または過
ヨウ素酸ナトリウム等の周知の酸化剤による酸化により
スルホキシドを得る。例えば、メチルアイオダイドまた
はブロマイド、メチルトシレート、メチルメシレート、
メチルトリフレート、エチルブロマイド、イソプロピル
ブロマイド、ベンジルクロライド等を使用する、有機ま
たは無機塩基の存在下でのアルキル化。別法として、保
護アミノスルフィドアルコールは、例えば上述のアルキ
ル化剤を用いてアルキル化されてスルホニウム塩を与
え、これは引き続いてtert−アミンまたは無機塩基と共
に目的のエポキシドに変換されうる。
所望のエポキシドは、最も好ましい条件を使用して少
なくとも約85:15（S:R）の量比をもってジアステレオ選
択的に形成する。該生成物は、クロマトグラフィによっ
て精製され、ジアステレオマー的かつエナンチオマー的
に純粋な生成物を与え得るが、これは更に都合よく精製
することなくHIVプロテアーゼ阻害剤の調製に直接使用
される。
この方法は、分割された化合物と同様に、光学的異性
体混合物にも適用されうる。特定の光学異性体が望まれ
る場合には、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェ
ニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニ
ルアラニノール、Ｄ−ヘキサハイドロフェニルアラニノ
ール等の出発材料の選択により、または中間もしくは最
終工程にて行い得る分割によって選択され得る。カンフ
ァースルホン酸、クエン酸、ショウノウ酸、２−メトキ
シフェニル酢酸等の１種または２種の均等物のようなカ
イラル性副次生成物は、本発明の化合物の塩、エステル
またはアミドを形成するために使用され得る。これらの
化合物または誘導体は、当業者に周知であるように、結
晶化され、またはカイラル性もしくは非カイラル性カラ
ムのいずれかを使用してクロマトグラフィ的に分離され
る。
この方法の更なる優位点は、中間生成物を精製するこ
となく材料を上記の工程に付すことができることであ
る。しかしながら、精製が必要とされる場合には、開示
される中間体を調製し、純粋な形態にて保存することも
できる。
ここに記述される実際的かつ効率的な合成は、HIVプ
ロテアーゼ阻害剤の調製のための中間体を大量に調製す
べく成功裏に規模を拡大した。これは、数キログラムの
調製にいくつかの優位点を与えた：（１）ジアゾメタン
のような危険性を持つ試薬の使用を必要としない、
（２）クロマトグラフィによる精製を必要としない、
（３）短工程かつ効率的である、（４）安価かつ容易に
入手可能な商業的試薬を使用する、エナンチオマー的に
純粋なアルファアミノエポキシドを生成する。特に、本
発明の方法は、HIVプロテアーゼ阻害剤の更なる合成の
ためのエナンチオマー的に純粋な中間体を調製するため
に必要な、エナンチオマー的に純粋なエポキシドを生成
するものである。
アミノエポキシドは、下記のスキームIIに開示される
ような以下の工程を使用して調製される。
スキームIIにおいて、エポキシドとしてカイラルN,N,
α−Ｓ−トリス（フェニルメチル）−2S−オキシランメ
タン−アミンの合成が示される。この合成は、Ｌ−フェ
ニルアラニンから出発する。アルデヒドは、Ｌ−フェニ
ルアラニンまたはフェニルアラニノールから３工程にて
調製される。Ｌ−フェニルアラニンは、水性条件下に
て、ベンジルブロマイドを使用してN,N−ジベンジルア
ミノ酸ベンジルエステルに変換される。ベンジルエステ
ルの還元は、ジイソブチルアルミニウムハイドライド
（DIBAL−Ｈ）を使用してトルエン中にて行われる。ク
ロマトグラフィによる精製に代えて、該生成物は反応物
の酸（塩酸）によるクェンチング、塩酸塩の白色固体と
しての濾別、および酸／塩基抽出による遊離にて精製さ
れ得る。一回の再結晶の後に化学的かつ光学的に純粋な
アルコールが得られる。他の方法として、また好ましく
は、該アルコールは水性条件下でベンジルブロマイドを
使用してＬ−フェニルアラニノールのベンジル化によ
り、一工程にて88％の収率をもって得られ得る。アルコ
ールのアルデヒドへの酸化は、規模拡大に際してより都
合の良い操作のために修飾されうる。メチレンクロライ
ド中にてオキサリルクロライドおよびDMSOを使用する低
温下の標準的Swern法（かなり発熱的である）に代え
て、三酸化硫黄−ピリジン/DMSOが使用され（Parikh,
J.,Doering,W.,J.Am.Chem.Soc.89,p5505,1967）、これ
は室温にて好適に実施され、精製を必要としない高度な
化学的およびエナンチオマー的純度を有する所望のアル
デヒドを優れた収率をもって与える。
重要な反応は、アルデヒドへのクロロメチルリチウム
またはブロモメチルリチウムの添加に関する。アルデヒ
ドへのクロロメチルリチウムまたはブロモメチルリチウ
ムの添加は、以前に報告されているが、このような化学
種のカイラル−アミノエポキシドを形成するカイラルα
−アミノアルデヒドへの添加は新規であるものと考えら
れる。ここにおいて、クロロメチルリチウムまたはブロ
モメチルリチウムは、クロロアイオドメタン（もしくは
ブロモクロロメタン）またはジブロモメタンとｎ−ブチ
ルリチウムとから、THF中においてアルデヒドの存在
下、約−78℃から約−10℃の範囲の温度にてその場にて
生成される。所望のクロロヒドリンまたはブロモヒドリ
ンが、TLC分析にて示されるように形成される。室温ま
で加熱後に、所望のエポキシドは、85:15（S:R）の比を
もって、ジアステレオマー選択的に形成される。該生成
物は、クロマトグラフィにより精製され得、ジアステレ
オマー的に純粋な生成物を無色油状物として与えるが、
それは更に都合よく精製無しに直接に使用され得る。
例１ β−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプ
ロパノール 方法1: 工程1:L−フェニルアラニンのベンジル化 水（500mL）中のＬ−フェニルアラニン（50.0g、0.30
2mol）、水酸化ナトリウム（24.2g、0.605mol）および
炭酸カリウム（83.6g、0.605mol）の溶液を97℃に加熱
した。次いで、ベンジルブロマイド（108.5mL、0.605mo
l）を徐々に添加した（添加時間、25分間）。該混合物
を窒素雰囲気下にて97℃で30分間撹拌した。溶液を室温
まで冷却し、トルエン（2x250mL）にて抽出した。合わ
せた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させ、濾過し、油状となるまで濃縮し
た。生成物を同定して、以下のように確認された。分析
的TLC（10％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）は、R
f値＝0.32における主要成分が、所望のトリベンジル化
化合物であるN,N−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンフェニルメチルエステルであることを示し
た。この化合物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲ
ル、15％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製され得
る。通常は、この化合物は、更に精製することなく次の
工程に直接に使用され得る程度に充分純粋である。1H
NMR（CDCl3）δ、3.00および3.14（ABX−システム、2H,
JAB＝14.1Hz、JAX＝7.3HzおよびJBX＝5.9Hz）、3.54お
よび3.92（AB−システム、4H,JAB＝13.9Hz）、3.71（t,
1H,J＝7.6Hz）、5.11および5.23（AB−システム、2H,J
AB＝12.3Hz）、ならびに7.18（m,20H）。EIMS:m/z434
（Ｍ−１）。
工程2:N,N−ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルア
ラニンフェニルメチルエステルのDIBAL還元からのβＳ
−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロ
パノール 先行する反応からのベンジル化フェニルアラニンフェ
ニルメチルエステル（0.302mol）を、トルエン（750m
L）に溶解し、−55℃に冷却した。トルエン（443.9mL、
0.666mol）中のDIBALの1.5M溶液を、温度が−55℃〜−5
0℃に維持できる速度にて添加した（添加時間、１時
間）。該混合物を窒素雰囲気下にて20分間撹拌し、次い
で−55℃にてメタノール（37mL）を徐々に添加すること
によってクェンチングした。この***液を、次いで冷却
（５℃）した1.5NHCl溶液（1.8L）に注入した。沈殿し
た固体（約138g）を、濾別し、トルエンにて洗浄した。
該固体物質を、トルエン（400mL）および水（100mL）の
混合物に懸濁した。該混合物を５℃に冷却し、2.5NNaOH
（186mL）にて処理し、次いで室温にて固体が溶解する
まで撹拌した。トルエン層を水性層から分離し、水およ
び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥さ
せ、75mL（89g）の体積まで濃縮した。残渣に酢酸エチ
ル（25mL）およびヘキサン（25mL）を、所望のアルコー
ル生成物が結晶化し始めるまで添加した。30分後に、付
加的に50mLのヘキサンを添加して結晶化を更に促進し
た。固体を濾別し、50mLのヘキサンにて洗浄して34.9g
の第１回収生成物を得た。生成物の第２の回収（5.6g）
を、母液の再濾過により単離した。２つの回収物を合わ
せ、酢酸エチル（20mL）およびヘキサン（30mL）から再
結晶して、40gのβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）
アミノ］ベンゼンプロパノールを、Ｌ−フェニルアラニ
ンからの収率40％をもって得た。更に、7g（７％）の生
成物を、濃縮した母液の再結晶により得ることができ
る。生成物のTLC Rf＝0.23（10％酢酸エチル／ヘキサ
ン、シリカゲル）；1 H NMR（CDCl3）δ2.44（m,1H）、3.09（m,2H）、3.33
（m,1H）、3.48および3.92（AB−システム、4H,JAB＝1
3.3Hz）、3.52（m,1H）および7.23（m,15H）；［α］D
25＋42.4（c1.45,CH2Cl2）;DSC 77.67℃；元素分析C23
H25ONについて、理論値:C、83.34;H、7.60;N、4.23実験
値:C、83.43;H、7.59;N、4.22。カイラル性定常相でのH
PLC:Cyclobond I SPカラム（250x4.6mm I.D.）、移動
相：メタノール／酢酸トリエチルアンモニウム緩衝溶液
pH4.2（58:42、v/v）、0.5mL/分の流速、230nmにおいて
検出、温度０℃。保持時間:11.25分間、所望の生成物の
エナンチオマーの保持時間:12.5分間。
方法2: Ｌ−フェニルアラニノールのN,N−ジベンジル化による
βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン
プロパノール Ｌ−フェニルアラニノール（176.6g、1.168mol）を、
710mLの水中炭酸カリウム（484.6g、3.506mol）の撹拌
溶液に添加した。該混合物を、窒素雰囲気下にて65℃に
加熱した。3Aエタノール（305mL）中のベンジルブロマ
イド（400g、2.339mol）溶液を、温度が60−68℃の間に
維持される速度にて添加した。二相溶液を65℃にて55分
間撹拌し、次いで激しく撹拌しつつ10℃まで冷却した。
油状生成物が、小さい顆粒として固化した。生成物を2.
0Lの水道水に希釈して５分間撹拌し、無機副生成物を溶
解させた。生成物を減圧下で濾過することにより単離
し、水にてpHが７となるまで洗浄した。得られた粗生成
物を一夜空気乾燥させて半乾燥固体（407g）を得、これ
を1.1Lの酢酸エチル／ヘプタン（体積にて1:10）から再
結晶した。生成物を濾過（−８℃）により単離し、1.6L
の冷却（−10℃）酢酸エチル／ヘプタン（体積にて1:1
0）により洗浄し、空気乾燥させて339g（収率88％）の
βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン
プロパノール、mp71.5−73.0℃を得た。更なる生成物
は、必要ならば母液から得ることができる。他の分析的
特徴は、方法１に記述したように調製された化合物と同
等であった。
例２ 方法１ αＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロ
パンアルデヒド βＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼ
ンプロパノール（200g、0.604mol）を、トリエチルアミ
ン（300mL、2.15mol）に溶解させた。混合物を12℃に冷
却し、DMSO（1.6L）中の三酸化硫黄／ピリジン複合体
（380g、2.39mol）の溶液を、温度が８−17℃に維持さ
れる速度にて添加した（添加時間1.0時間）。該溶液
を、窒素雰囲気下、環境温度にて、TLC分析（33％酢酸
エチル／ヘキサン、シリカゲル）にて反応完了とされる
時間である1.5時間撹拌した。該反応混合物を氷水にて
冷却し、1.6Lの冷水（10−15℃）にて45分間クェンチン
グした。得られた溶液を酢酸エチル（2.0L）にて抽出
し、５％クエン酸（2.0L）および飽和食塩水（2.2L）に
て洗浄し、MgSO4（280g）にて乾燥させ、濾過した。溶
媒をロータリーエバポレータにて35−40℃で除去し、次
いで減圧下で乾燥させて198.8gのαＳ−［ビス（フェニ
ルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを淡黄
色油状物（99.9％）として得た。得られた粗生成物は、
精製することなく直接次工程にて使用するために充分な
程度に純粋であった。該化合物の分析データは、文献記
載のものと一致した。［α］D 25−92.9゜（c1.87,CH2Cl
2）;1H NMR（400MHz、CDCl3）δ、2.94および3.15（AB
X−システム、2H、Ｊ＝AB＝13.9Hz、JAX＝7.3HzおよびJ
BX＝6.2Hz）、3.56（t,1H,7.1Hz）、3.69および3.82（A
B−システム、4H,JAB＝13.7Hz）、3.25（m,15H）および
9.72（s,1H）;HRMS（Ｍ＋１）C23H24ONについて、理論
値:330.450、実験値:330.1836;元素分析C23H23ONについ
て、理論値:C、83.86;H、7.04;N、4.25実験値:C、83.6
4;H、7.42;N、4.19。カイラル性定常相でのHPLC:（S,
S）Pirkle−Whelk−O1カラム（250x4.6mm I.D.）、移
動相：ヘキサン／イソプロパノール（99.5:0.5,v/v）、
1.5mL/分の流速、210nmにおいてUV検出器にて検出。
所望のＳ−異性体の保持時間:8.75分間、Ｒ−エナンチ
オマーの保持時間:10.62分間。
方法２ ジクロロメタン（240mL）中のオキサリルクロライド
（8.4mL、0.096mol）の溶液を、−74℃に冷却した。ジ
クロロメタン（50mL）中のDMSO（12.0mL、0.155mol）の
溶液を、−74℃の温度が維持できる速度にて徐々に添加
した（添加時間、約1.25時間）。該混合物を５分間撹拌
し、次いで100mLのジクロロメタン中のアルコール（0.0
74mol）の溶液を添加した（添加時間、20分間、温度−7
5℃〜68℃）。該溶液を窒素雰囲気下にて−78℃で35分
間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（41.2mL、0.29
5mol）を、10分間にて添加し（温度、−78℃〜−68
℃）、これによってアンモニウム塩が沈殿した。冷混合
物を30分間撹拌し、次いで水（225mL）を添加した。ジ
クロロメタン相を水性相から分離し、水および飽和食塩
水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮し
た。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンにて希釈し、次い
で濾過することにより更にアンモニウム塩を除去した。
濾液を濃縮して、所望のアルデヒド生成物を得た。該ア
ルデヒドを精製することなく次工程に移行させた。
例３ 方法1: N,N,αＳ−トリス（フェニルメチル）−2S−オキシラン
メタンアミン テトラヒドロフラン（1.8L）中のαＳ−２−［ビス
（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒ
ド（191.7g、0.58mol）およびクロロアイオドメタン（5
6.4mL、0.77mol）の溶液を、窒素雰囲気下のステンレス
製反応容器内で−30℃〜−35℃に冷却した（−70℃の様
な更に低い温度も適用できるが、より大規模操作におい
てはより高い温度の方が容易に達成できる）。次いでヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウム（1.6M、365mL、0.58mo
l）を、−25℃より低温度に維持できる速度にて添加し
た。添加後に、該混合物を−30〜−35℃にて10分間撹拌
した。更なる試薬の添加を次のように行った：（１）追
加のクロロアイオドメタン（17mL）を添加し、次いでｎ
−ブチルリチウム（110mL）を＜−25℃にて添加した。
添加後に該混合物を−30℃〜−35℃にて10分間撹拌し
た。これを１回反復した。（２）追加のクロロアイオド
メタン（8.5mL、0.11mol）を添加し、次いでｎ−ブチル
リチウム（55mL、0.088mol）を＜−25℃にて添加した。
添加後に該混合物を−30℃〜−35℃にて10分間撹拌し
た。これを５回反復した。（３）追加のクロロアイオド
メタン（8.5mL、0.11mol）を添加し、次いでｎ−ブチル
リチウム（37mL、0.059mol）を＜−25℃にて添加した。
添加後に該混合物を−30℃〜−35℃にて10分間撹拌し
た。これを１回反復した。外部の冷却を停止し、混合物
を４〜16時間かけて環境温度まで加温し、この時TLC
（シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が
完了したことを示した。該反応混合物を10℃に冷却し、
1456gの16％塩化アンモニウム溶液（232gの塩化アンモ
ニウムを1220mLの水に溶解して調製した）を用いてクェ
ンチングし、温度を23℃より低く保った。該混合物を10
分間撹拌し、有機相と水性相とを分離させた。水性相を
酢酸エチル（2x500mL）にて抽出した。酢酸エチル相を
テトラヒドロフラン相と合わせた。合わせた溶液を硫酸
マグネシウム（220g）にて乾燥させ、濾過し、ロータリ
ーエバポレータにて65℃で濃縮した。褐色の油状残渣
を、減圧下（0.8バール）にて１時間、70℃で乾燥さ
せ、222.8gの粗生成物質を得た（粗生成物の重量は＞10
0％であった。生成物のシリカゲル上での不安定さのた
めに、通常は粗生成物は生成することなく次工程に直接
に使用される）。粗製混合物のジアステレオマーの比
は、プロトンNMRにて測定された：（2S）／（2R）:86:1
4。この混合物中の副および主エポキシドジアステレオ
マーは、TLC分析（シリカゲル、10％酢酸エチル／ヘキ
サン）により特徴づけられ、それぞれRf＝0.29および0.
32であった。それぞれのジアステレオマーの分析用試料
を、シリカゲルクロマトグラフィ（３％酢酸エチル／ヘ
キサン）での精製により得、以下のように分析した： N,N,αＳ−トリス（フェニルメチル）−2S−オキシラン
メタンアミン1 H NMR（400MHz、CDCl3）δ、2.49および2.51（AB−シ
ステム、1H,JAB＝2.82）、2.76および2.77（AB−システ
ム、1H,JAB＝4.03）、2.83（m,2H）、2.99および3.03
（AB−システム、1H,JAB＝10.1Hz）、3.15（m,1H）、3.
73および3.84（AB−システム、4H,JAB＝14.00Hz）、7.2
1（m,15H）;13C NMR（400MHz、CDCl3）δ、139.55、12
9.45、128.42、128.14、128.09、126.84、125.97、60.3
2、54.23、52.13、45.99、33.76;HRMS C24H26ON（Ｍ＋
１）について、理論値:344.477、実験値:344.2003。
N,N,αＳ−トリス（フェニルメチル）−2R−オキシラン
メタンアミン1 H NMR（300MHz、CDCl3）δ、2.20（m,1H）、2.59（m,
1H）、2.75（m,2H）、2.97（m,1H）、3.14（m,1H）、3.
85（AB−システム、4H）、7.25（m,15H）。カイラル性
定常相でのHPLC:Pirkle−Whelk−O1カラム（250x4.6mm
I.D.）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（99.
5:0.5,v/v）、1.5mL/分の流速、210nmにおいてUV検出器
にて検出。
（８）の保持時間:9.38分間、（４）のエナンチオマー
の保持時間:13.75分間。
方法2: テトラヒドロフラン（285mL）中の粗製アルデヒド0.0
74molおよびクロロアイオドメタン（7.0mL、0.096mol）
の溶液を、窒素雰囲気下にて−78℃に冷却した。次い
で、ヘキサン（25mL、0.040mol）中のｎ−ブチルリチウ
ムの1.6M溶液を、−75℃の温度を維持できる速度にて添
加した（添加時間、15分間）。最初の添加後に、追加の
クロロアイオドメタン（1.6mL、0.022mol）、続いてｎ
−ブチルリチウム（23ml、0.037mol）を、−75℃の温度
を保ちつつ添加した。該混合物を、15分間撹拌した。各
試薬、クロロアイオドメタン（0.70ml、0.010mol）およ
びｎ−ブチルリチウム（5ml、0.008mol）を、−75℃に
て45分間で更に４回添加した。次いで冷却浴を外し、溶
液を1.5時間で22℃まで加温した。該混合物を、300mlの
飽和塩化アンモニウム水溶液に注入した。テトラヒドロ
フラン層を分離した。水性層を酢酸エチル（1x300ml）
にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して
褐色の油状物（27.4g）を得た。該生成物を精製するこ
となく次工程にて使用した。所望のジアステレオマー
は、引き続く工程の再結晶にて精製され得る。
生成物は、クロマトグラフィによっても精製され得
る。
方法3: テトラヒドロフラン（1.8L）中のαＳ−［ビス（フェ
ニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（17
8.84g、0.54mol）およびブロモクロロメタン（46mL、0.
71mol）の溶液を、窒素雰囲気下のステンレス製反応容
器内で−30℃〜−35℃に冷却した（−70℃の様な更に低
い温度も適用できるが、より大規模操作においてはより
高い温度の方が容易に達成できる）。次いでヘキサン中
のｎ−ブチルリチウム（1.6M、340mL、0.54mol）を、−
25℃より低温度に維持できる速度にて添加した。添加後
に、該混合物を−30〜−35℃にて10分間撹拌した。更な
る試薬の添加を次のように行った：（１）追加のブロモ
クロロメタン（14mL）を添加し、次いでｎ−ブチルリチ
ウム（102mL）を＜−25℃にて添加した。添加後に該混
合物を−30℃〜−35℃にて10分間撹拌した。これを１回
反復した。（２）追加のブロモクロロメタン（7mL、0.1
1mol）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（51mL、0.
082mol）を＜−25℃にて添加した。添加後に該混合物を
−30℃〜−35℃にて10分間撹拌した。これを５回反復し
た。（３）追加のブロモクロロメタン（7mL、0.11mol）
を添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（51mL、0.082mo
l）を＜−25℃にて添加した。添加後に該混合物を−30
℃〜−35℃にて10分間撹拌した。これを１回反復した。
外部の冷却を停止し、混合物を４〜16時間かけて環境温
度まで加温し、この時TLC（シリカゲル、20％酢酸エチ
ル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。該反
応混合物を10℃に冷却し、1452gの16％塩化アンモニウ
ム溶液（232gの塩化アンモニウムを1220mLの水に溶解し
て調製した）を用いてクェンチングし、温度を23℃より
低く保った。該混合物を10分間撹拌し、有機相と水性相
とを分離させた。水性相を酢酸エチル（2x500mL）にて
抽出した。酢酸エチル相をテトラヒドロフラン相と合わ
せた。合わせた溶液を硫酸マグネシウム（220g）にて乾
燥させ、濾過し、ロータリエバポレータにて65℃で濃縮
した。褐色の油状残渣を、減圧下（0.8バール）にて１
時間、70℃で乾燥させ、222.8gの粗生成物質を得た。
上述の詳細な説明から、当業者は本発明の本質を容易
に確認することができ、また精神および範囲から離れる
ことなく、種々の用途および条件に適用すべく本発明を
変更しまた修飾することができるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/63 Ｃ０７Ｃ 323/63 Ｃ０７Ｄ 303/36 Ｃ０７Ｄ 303/36 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ヌグ，ジョン エス. アメリカ合衆国 60616 イリノイ州シ カゴ，ウエスト サーティース プレイ ス 341 (72)発明者 プルズィビラ，クレアー エイ. アメリカ合衆国 60016 イリノイ州デ ス プレインズ，ウオルナット ストリ ート 1373 (72)発明者 ミューラー，リチャード エイ. アメリカ合衆国 60022 イリノイ州グ レンコウ，ストーンゲイト テラス 562 (72)発明者 ヴァズケズ，マイクル エル. アメリカ合衆国 60031 イリノイ州ガ ーニー，サラトガ コート 233 (72)発明者 ゲットマン，ダニエル ピー. アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州チ ェスターフィールド，サニーヒル コー ト 66 (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，Ｖｏｌ．30，Ｎｏ．40，ｐ．5425 −5428（1989) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 36，Ｎｏ．12，ｐ．288−291（1933) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 303/00 - 303/36 C07D 301/00 - 301/02

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: （式中、P1およびP2は、独立してカルボベンゾキシ、ア
    シル、アラルキル、アルケニル、シリル、アラルコキシ
    カルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルケ
    ニルアルキルから選択され、 更にP1およびP2は、式Ｉの窒素原子と一緒になって前記
    窒素原子を環構成員として含む複素環式基を形成しても
    よく、あるいはP1およびP2は一緒になって、1,2−ビス
    （ジメチルシリル）エタンおよび1,2−ビス（ジメチル
    シリル）ベンゼンから選ばれるシリル保護基を形成して
    もよく、 R1は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキルおよびアラルキルから選択され、場合に
    よりSR9（但しR9は、水素およびアルキルから選択され
    る）によって置換されていてもよく； また、前記P1、P2およびR1のいずれかが、１個以上の置
    換可能な部位において、ハロ、C1−C8のアルキル、アル
    コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケニル、アミノ、ア
    ルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立して
    選択される１個以上の基によって置換されていてもよ
    い） を有するアミノエポキシド化合物、またはその医薬とし
    て許容される塩の製造方法であって、 該方法は、保護アミノアルコールを形成し、前記保護ア
    ミノアルコールをキラル保護アミノアルデヒドに酸化
    し、前記アミノアルデヒドから、適切な溶媒中にて有機
    金属性メチレン付加試薬を用いてジアステレオマー選択
    的にアミノエポキシドを形成することを含んでなること
    を特徴とする製造方法。
  2. 【請求項２】P1およびP2が、独立してカルボベンゾキ
    シ、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ブチリル、ベ
    ンゾイル、イソブチルオキシカルボニル、アリル、置換
    ベンゾイル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチ
    ル、フタロイル、ベンジル、オルト−メチルベンジル、
    トリチル、ベンズヒドリル、フェネチルおよびフェンプ
    ロピルから選択され、 更にP1およびP2は、式Ｉの窒素原子と一緒になって1,2
    −ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミド、スクシン
    イミドおよびマレイミドから選択される基を形成しても
    よく、あるいはP1およびP2は一緒になって1,2−ビス
    （ジメチルシリル）エタンおよび1,2−ビス（ジメチル
    シリル）ベンゼンから選択されるシリル保護基を形成し
    てもよく、； また、前記P1およびP2のいずれかは、１個以上の置換可
    能な部位において、ハロ、C1−C8のアルキル、アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケニル、アミノ、アルキ
    ルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立して選択
    される１個以上の基によって置換されていてもよい、式
    Ｉの化合物； あるいはそれらの医薬として許容される塩である請求の
    範囲１項に記載の方法。
  3. 【請求項３】P1およびP2は、アラルキルおよびハロ、C1
    −C8のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ア
    ルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノおよ
    びアシルから独立して選択される１個以上の基によって
    置換されたアラルキルから独立して選択され、あるいは
    P1およびP2は式Ｉの窒素原子と一緒になって、1,2−ビ
    ス（ジメチルシリル）ベンゼンを形成してもよく、そし
    てR1はアラルキルである、式Ｉの化合物；あるいはそれ
    らの医薬として許容される塩である請求の範囲１項に記
    載の方法。
  4. 【請求項４】式I: （式中、P1およびP2は、独立してカルボベンゾキシ、ア
    シル、アラルキル、アルケニル、シリル、アラルコキシ
    カルボニル、アルコキシカルボニルおよびシクロアルケ
    ニルアルキルから選択され、 更にP1およびP2は、式Ｉの窒素原子と一緒になって前記
    窒素原子を環構成員として含む複素環式基を形成しても
    よく、、あるいはP1およびP2は一緒になって、1,2−ビ
    ス（ジメチルシリル）エタンおよび1,2−ビス（ジメチ
    ルシリル）ベンゼンから選ばれるシリル保護基を形成し
    てもよく、 R1は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキルおよびアラルキルから選択され、場合に
    よりSR9（但しR9は、水素およびアルキルから選択され
    る）によって置換されていてもよく； また、前記P1、P2およびR1のいずれかが、１個以上の置
    換可能な部位において、ハロ、C1−C8のアルキル、アル
    コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アルケニル、アミノ、ア
    ルキルアミノ、アシルアミノおよびアシルから独立して
    選択される１個以上の基によって置換されていてもよ
    い） を有する保護キラルアルファ−アミノエポキシド、また
    はその医薬として許容される塩のジアステレオマー選択
    的およびエナンチオマー選択的製造方法であって、 該方法は、保護アミノアルデヒド基質を、適切な溶媒中
    にて有機金属性メチレン付加試薬を用いて処理すること
    を含んでなることを特徴とする製造方法。
  5. 【請求項５】前記有機金属性メチレン付加試薬が、その
    場において生成されるハロメチルリチウムである請求の
    範囲４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】少なくとも等モル量の有機金属性メチレン
    付加試薬がアミノアルデヒドに添加される請求の範囲５
    項に記載の方法。
  7. 【請求項７】ハロメチルリチウムが有機リチウム試薬の
    ジハロメタンへの添加によって形成される請求の範囲４
    項に記載の方法。
  8. 【請求項８】該ジハロメタンが、ブロモクロロメタン、
    クロロヨードメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタン
    およびブロモフルオロメタンから選択される請求の範囲
    ４項に記載の方法。
  9. 【請求項９】ハロメチルリチウムが、−80℃〜０℃の範
    囲の温度においてアミノアルデヒドに添加される請求の
    範囲４項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】ハロメチルリチウムが、−40℃〜−15℃
    の範囲の温度においてアミノアルデヒドに添加される請
    求の範囲４項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】アミノアルデヒドが、アルファ−Ｓ−
    ［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンア
    ルデヒドである請求の範囲４項に記載の保護キラルアル
    ファ−アミノエポキシドのジアステレオマー選択的製造
    方法。
  12. 【請求項１２】保護アミノアルデヒドが式III: （式中、P1、P2およびR1は、請求の範囲１項に記載のと
    おりである） を有し、そして同保護アミノアルデヒドを、０℃〜30℃
    の温度で保護アミノアルコールを酸化剤で処理すること
    により製造する、請求の範囲１項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】少なくとも等モル量の酸化剤が保護アミ
    ノアルコールに添加される請求の範囲12項に記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】酸化剤が、三酸化硫黄：ピリジン複合
    体、アセチルクロライド／ジメチルスルホキシド、無水
    酢酸／ジメチルスルホキシド、トリフルオロアセチルク
    ロライド／ジメチルスルホキシド、トルエンスルホニル
    ブロマイド／ジメチルスルホキシド、五塩化リン／ジメ
    チルスルホキシドおよびイソブチルクロロホルメート／
    ジメチルスルホキシドから選択される請求の範囲12項に
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】酸化剤が、適当な溶媒中の三酸化硫黄：
    ピリジン複合体である請求の範囲12項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】反応温度が、15℃〜30℃の間である請求
    の範囲12項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】保護アミノアルコールが、［ビス（フェ
    ニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールである請求
    の範囲12項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】保護キラルアミノアルコールが式II: （式中、P1、P2およびR1は、請求の範囲１項に記載のと
    おりである） を有し、そして同保護キラルアミノアルコールを、アミ
    ノアルコールをアルキル化試薬を用いて処理することに
    より製造する、請求の範囲１項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】アミノアルコールがＬ−フェニルアラニ
    ノールである請求の範囲18項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】使用する式II: （式中、P1、P2およびR1は、請求の範囲１項に 記載の定義と同様である） の保護キラルアルファ−アミノアルコールを、アミノ酸
    をアルキル化試薬にて処理して保護アミノ酸を形成し、
    そして前記保護アミノ酸を適当な溶媒中にて還元剤で処
    理して保護アミノアルコールを形成することにより製造
    する請求の範囲１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】還元剤が、ジイソブチルアルミニウムヒ
    ドリドである請求の範囲20項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】アミノ酸が、Ｌ−フェニルアラニンであ
    る請求の範囲20項に記載の方法。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
DK0656887T3 (da) 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
EP0706387B1 (en) 1993-05-21 2004-08-18 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES New procedure to block the replication of reverse transcriptase dependent viruses by the use of inhibitors of deoxynucleotides synthesis
WO1995006061A1 (en) * 1993-08-20 1995-03-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
US6093702A (en) * 1993-12-20 2000-07-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mixtures of dideoxy-nucleosides and hydroxycarbamide for inhibiting retroviral spread
ES2139195T3 (es) * 1994-03-07 2000-02-01 Vertex Pharma Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa.
US5475138A (en) * 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
CA2137406C (en) * 1994-12-06 2005-09-13 Pierre Louis Beaulieu Process for key intermediates for hiv protease inhibitors
US5481011A (en) * 1994-12-13 1996-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters
JP4014220B2 (ja) 1995-01-20 2007-11-28 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US5693847A (en) * 1995-04-19 1997-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroatom functionalized α-methyl ketones
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US6063963A (en) * 1995-07-05 2000-05-16 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Amino acid-derived diaminopropanols
WO1997018190A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
DE69619067T2 (de) 1995-11-17 2002-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-1-Halogenpropan-Derivaten
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5919956A (en) * 1996-10-18 1999-07-06 Roche Vitamins Inc. Process for the C1 -homologization of protected phorenol
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6127556A (en) * 1996-12-31 2000-10-03 G. D. Searle & Co. Epoxide formation by continuous in-situ synthesis process
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AP1717A (en) 1998-06-19 2007-01-30 Vertex Pharma Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease.
SI1248600T1 (sl) 2000-01-19 2008-08-31 Abbott Lab Izboljšane farmacevtske formulacije inhibitorjev proteaze HIV
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
US7875609B2 (en) 2005-11-25 2011-01-25 Galapagos Sasu Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them
WO2008112289A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
US9095620B2 (en) 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (ja) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3711911A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-20 Bayer Ag Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
ATE170169T1 (de) * 1990-11-19 1998-09-15 Monsanto Co Retrovirale protease inhibitoren

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１２，ｐ．２８８−２９１（１９３３）
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．４０，ｐ．５４２５−５４２８（１９８９）

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