HU229778B1 - Javított gyógyszerkészítmények - Google Patents
Javított gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU229778B1 HU229778B1 HU0302070A HUP0302070A HU229778B1 HU 229778 B1 HU229778 B1 HU 229778B1 HU 0302070 A HU0302070 A HU 0302070A HU P0302070 A HUP0302070 A HU P0302070A HU 229778 B1 HU229778 B1 HU 229778B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- composition
- concentration
- amino
- solution
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 63
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 61
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 29
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 20
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 19
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 2-isopropyl-4-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 5
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 3
- XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N (4R,5S,6S,7R)-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-bis[4-(hydroxymethyl)benzyl]-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C=CC(CO)=CC=2)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims 2
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 claims 1
- AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 1,6-diphenylhexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 claims 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAEGRAMHTMWFPP-GFCCVEGCSA-N [(2R)-heptan-2-yl]benzene Chemical compound CCCCC[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 CAEGRAMHTMWFPP-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 claims 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 53
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 7
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 7
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYLCAKUREOBWSD-UHFFFAOYSA-N (1-isocyanato-6-phenylhexyl)benzene Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCCCCC(C2=CC=CC=C2)N=C=O MYLCAKUREOBWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC=N1 LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C Chemical compound CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100023195 Nephrin Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HSBFHUOJEGKWRL-KVVVOXFISA-N ethanol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O HSBFHUOJEGKWRL-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N hopane-6alpha,7beta,22-triol Natural products C12CCC3C4(C)CCCC(C)(C)C4C(O)C(O)C3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC1C(C)(O)C VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 108010027531 nephrin Proteins 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- BJEYNNFDAPPGST-UHFFFAOYSA-N oxirene Chemical compound O1C=C1 BJEYNNFDAPPGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 235000021178 picnic Nutrition 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány javított gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek legalább egy HÍV (humán immunodefíciency vírus, rövidítés; HÍV) proteáz inhibitor hatású vegyületet tartalmaznak olyan gyógyászatilag elfogadható, közepes- és/vagy hosszűláncú zsírsav, etanol vagy propilén-ghkol és víz összetételű oldatban, amelyben a HÍV inhibitor javított oldékonysagí tulajdonságokkal rendelkezik.
A HÍV proteáz mhtbltoroteak a HÍV fertőzés kezelésére történő alkalmazását már több éve jóváhagyták. Különösen hatékony HÍV proteáz inhibitor a (2S,3S.6S)-5~ -(H-(N~((IM-m:etíl·N’((2-}zopFoph-4~fiazolíl)~metH)-amino)-karbonilj~L-vallnii}-amino-2“(N~((5-tiazolil)-metoxi-karbonii)~ammo)~1,6-dhend-3-h)droxi-hexán (ritonavir). amely NORVIR néven van kereskedelmi forgalomban. A rítonavirt alkalmazzák a HÍV proteáz valamint a HÍV fertőzés inhibitoraként és az olyan vegyületek íarmakokineílkájának a javítására, amelyeket a citokróm P4SÖ monooxígenáz enzim metabohzáL A ritonavir különösen: hatékony önmagában rmnt a HÍV fertőzés inhibitora vagy egy vagy több más reverz transzkript enzim Inhbltorral és/vagy egy vagy több más HÍV inhibitorral együtt alkalmazva.
ót
97187-1 045-BÉ/fa • * X Φ X Φ * * Φ φ ΦΦ φφφ 9 **** * φ * φ φ * * ΦΦ Φ« φ:
A HÍV proteáz inhibitoroknak rendszerint rossz ez orális bioba&zoosuláea és folyamatosan szükség van a HÍV proteáz inhibitorok alkalmas orálisan elérhető adagolási formálnak a kidolgozására valamint a stabilitásuk és mellékhatás profiljuk javítására.
A ríionavir és az előállítására alkalmazott módszerek az 5 541 206 számú (1996. július 30.) amerikai szabadalmi leírásból ismeretesek. Ez olyan eljárásokat ismertet a rifonavír előállítására, amelyek a ritonavir J. kristályos forma elnevezésű polimorf kristályos alakját eredményezik..
Egy rifonavír előállítására alkalmazott másik eljárás az 5 567 623 számú (1996. október 22.) amerikai szabadalmi leírásból Ismert. Az ebben a szabadalmi leírásban Ismertetett eljárások szintén a rifonavír I. kristályos formáját eredményezi.
A rítonavirt vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tártál mázó készítmények a következőkben felsorolt szabadalmi leírásokból ismeretesek: 5 541 206 számú (1996. július 30.) amerikai szabadalmi leírás; 5 484 801 számú (1996. január ie.) amerikai szabadalmi leírás;
725 678 számú (1998. március 10.) amerikai szabadalmi leírás; 5 659 158 számú (1996. szeptember 24.) amerikai szabadalmi leírás; a WÖ98/2210S számon 1998. május 28-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (megfelel a 08/986,495 bejelentési számú. 1997. november 7-én bejelentett amerikai szabadalmi bejelentésnek).
»9
9
A ntonavir HÍV fertőzés gátlására való alkalmazását az 5 541 206 számú (1396. július 30.) amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A ritonavír egy vagy több reverz franszkriptázzaí való kombinációjának a HÍV fertőzés gátfására való alkalmazását az 5 635 523 számú (1997. június 3.) amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A rítonavlr egy vagy több HÍV profeáz ínhibltorral való kombinációjának a HÍV fertőzés gátlására való alkalmazását az 5 674 882 számú (1997, október 7.) amerikai szabadalmi leírás Ismerteti. A ntonavir alkalmazása a eítckröm P450 monooxigenáz által mefabolízáíl vegyületek farmakokfnefikájának a javítására a W0 9 7/01349 számon 1997, j a n u ár 16 - á n közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (megfelel a 08/887,774 sorozatszámú, 1996. június 26-án bejelentett amerikai szabadalmi bejelentésnek) van leírva.
HÍV proteáz gátlók péídául a következőkben felsorolt vegyületek:
N: - (2 (R) - b i d r ο χ I -1 {S) -1 n d a η 11 - 2 (R) -fen 1I -me 11 í~ 4 (S) -:bidroxi--5-(1-(4“(3-píridn-“metii)-'2(S)-N>-Cterc~bu-tíl-karboxamidö}-piperaziniOj-pentánamíd (például málna vír) és rokon származékai, amelyeket az EP 541188 számú, 1993. május 12-én közzétett európai szabadalmi leírásban és az 5 413 999 számú, 1995. május 9-én közzétett amerikai szabadalmi leírásban Ismertetnek;
Ν~1β^-όο9Ι~όΘίίθί·η0Γθ-2-[2(Ρ}-ΜζΡοχΙ-4~ίοηΗ~3{8Η[ΙΜ~
- (2-kinő IH-kar bon II )-L-aszparagí nill-amínoj-bút 111-(4 a S,8aS)-izokmonn-OfSHkarboxamid (például saqumavir) és rokon
Φ *»* Φ » *
Φ» 5
ΦΦ »»-Χ φφ származékai, amelyeket áz 5 196 438 számú, 1993. március 23-án közzétett amerikai szabadalmi leírásban
Ismertetnek;
5(S)-Soc-amino-4(Si-hidroxi~8-feníl-2(R)fenil-meth
-hexánon
-Val
4-Ha mid és rokon
.)-Phe-morfo származékai, amelyeket az EP 532468 számú, 1993 március 17~én közzétett európai szabadalmi lei ismertetnek;
- N a í t c xí - a c e t i l· b e t a - m éti I ~ t i o - Alá-· (2 S, 3 S) ~ 3 -a m ί η o - 2 ~ -hldroxi-4-butanoíP 1,3-tiazohdin-4-terc-butitamid (például az 1 -naftoxi-:acetil~l^ta-(2S,2S>AHPBA-Thz~NH-terc-butll és az 5~izokmölin-öxi“ac8til~béiametn-tiö~Ala-(28,3S)~3-8ηυηο-2~Κ10ϊοχί-4~Ρο!ζηοϋ~1,3-t íazolidsn-4~terc-but Kamid és rokon származékai), amelyeket az EP 490667 számú, 1992. június 17-én közzétett európai szabadalmi leírásokban és a Chem, Pharm. Bull. 40(8), 2251 (1992) helyen ismertetnek;
(1 S~P R-(R-),2S Ί-N < 1 -dimetll-etüj-amlnoj~ ka r b ο n i If - (2-metil-propil)-ammöj-2-hídroxi1~1-(fenil-metil)-propi Ι]~2~[(2-2ίηοΗηΙΙ-Κ3ΓΑοηϋ)-οηΉηο-6ιΗήη~άί8 mid (például SC-S21S1) és rokon származékai, amelyeket a VV092.-08701 számon 1992. május 29-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a WO93/23388 számon 1993. november 25-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetnek; és a (Hl) képletű vegyűlet (például a 7X--478) és rokon származékai, amelyeket a WO 94/05639 számon 1994.
március 17~én közzétett nemzetközi szabadalmi * * «
Φ Φ φ φ 1
bejelentésben ismertetnek; a (ÍV) képlete vegyület (például a DMP-323) és az (V) képletü vegyület (például a D.MP-450) és rokon származékai, amelyeket a WO 93/07128 számon 1993, április 15~én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetnek; és a (VI) képletü vegyidet [például az AG1343 (nelfinavlr)}, amelyet a WO 95/09843 számon 1995, április 13-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és az 5 484 928 számú, 1996. január 18-án közzétett amerikai szabadalmi leírásban ismertetnek; és a (VII) képletü vegyület (például a BFvIS 188,318), amelyet az EP 580402 számú, 1994, január 2.8~án közzétett európai szabadalmi leírásban ismertetnek; és a (VMS) képletü vegyület (például az SC~55389a) és rokon származékai, amelyet a WO 9508081 számon 1 március 2-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a !,2nd National Conference on Humán Retroviruses and Related Infections (Washington DG, Jan. 29 -Feb. 2, 1995), Sesslon 88;: konferencián ismertettek; és a (IX) képletü vegyület (például a bila 1098 BS) és rokon származékai, amelyeket az amelyet az EP 550288 számú, 1993. szeptember 15-én közzétett európai szabadalmi léirásbán ismertetnek: és a (X) képletü vegyület (például az 0-140890 (tipranavir)} és rokon származékai, amelyeket a WO 95/30870 számon 1995. november 16-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és az 5 852 195 számú, 1998 december 22-én közzétett amerikai szabadalmi leírásban ismertetnek;
ί* XX*.’ * .j «»» χ valamint bármelyik fent felsorolt vegyidet egy gyógyászatilag eífoi a hív iá vegyü letekre további példa az (I) íeíü vegyűlet vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyet a WO 94/14438 számon 1934, juhos 7~én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben és az 5 541 206 számú, 1996 július 30-án közzétett amerikai szabadalmi I e i rá s bán I s m e rt e f n e k.
Az (I) általános képletű vegyűlet a HÍV fertőzést gátolja, és így sz AIDS (Humán Immuné Defícíenoy Syndrome, rövidítés: AIDS) kezelésére alkalmas.
A HÍV proteázt gátló vegyőletekre egy további pé az (H) képletű vegyűlet és rokon származékai vagy az< gyógyászatilag elfogadható sói, amelyet a 08/572 226 számon 1996. december 13-án bejelentett és a 08/753 201 számon 1996. november 21-én bejelentett ameríka írni leírásokban v a lám mi a
37/21685 számon 1997. június 19-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben Ismertetnek. Előnyös (Ií) képletű vegyűlet a (2δΙ3δ;56)-2~(2!6-0ίηιοΰΙ-ΙοηοχΙ~3θβΟΙ)-3ηΊΐηο-3-hídroxi-S-i^S-íl-tetrahidropírimld-a-onlO-S-metil-butanoíl)-ammo-ne-difeníl-hexáb kémiai elnevezésű vegyűlet (aBT-378} vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója. E vegyűlet előállítása az 5 314 332 számú (1999. június 22.) amerikai szabadalmi leírásban van leírva.
A gyógyszerkészítményekben fontos fényező a HÍV * »Φ«.Φ Φφ * *· φ
Φ X φ .φ-Χφ **♦» * * .
φ * φφ
ΛΑ χ
ΦΦ proteáz gátió hatóanyagok oldékonysága. Az fi) képletü vegyüietek oldékonysága vízben, pH 2 érték felett általában körülbelül 8 pg/ml. Ez rendkívül alacsony vízoidhafoságí értéknek tekinthető és ezért az (t > képletü vegyületnek orális adagolás esetén, szabad bázis formájában várhatóan rendkívül alacsony a biohasznosulása. Valóban, egy (l> képletü vegyüiet biohasznosulása szabad bázisként, kapszulában, formálás néiküh szilárd vegyüiet formájában, mg/kg orális dózisban kutyának adagolva kevesebb mint 2 %.
Az (!) képletü vegyüiet savaddíciós sóinak biszhídríklorid, bisztozííát, bisz-metánszulfonát és hasonló sóknak) a vízoldhaíósága alacsonyabb, mint 0,1 mg/ml. Ez csak kismértékben magasabb érték, mint a szabad bázis vtzoldhatGsága. Az Ilyen alacsony vizoldhafőságl érték alapján nem lenne praktikus egy (I) képletü vegyüiet savaddíciós sója terápiás mennyiségének vizes oldat formájában való adagolása. Továbbá, az Ilyen alacsony vízoldhatóság ismeretében nem meglepő, hogy egy fi) képletü vegyüiet bisztozilátjának a biohasznosulása formázás nélküli szilárd vegyüiet formájában kutyának adagolva, kapszulában, 5 mg/kg orális dózis esetén kevesebb mint 2 %-os.
Ahhoz, hogy egy megfelelő, orálisan adagolható készítményt készíthessünk, egy (I) képletü vegyüiet orális biohasznosulásának legalább 20 %-osnak kell lennie.
Előnyösen egy (I) képletü vegyüiet orális bio hasznosulásának a készítményből nagyobbnak, mint *:· *
♦ X «*♦ X
X *Χχ« «χ.
Χ·-£ X X «·«:
%-osnak és még előnyösebben nagyobbnak, mint 50
-osnak keh ennie.
Egy gyógyszerhatóanyag orálisan adagolható készítménye potenciális használhatóságának mértéke az orális adagolása után megfigyelhető biohasznosulása. Orális adagolás esetén különböző tényezők befolyásolhatják a gyógyszer biohasznosulását, ilyen tényezők például az vízoldhaíóság, a gyógyszer felszívódása, az adag nagysága és a metabolizrnus mértéke a májban (first pass effect). Ezek közül a vízoldhatóság az egyik legfontosabb fényező. Ha a gyógyszer alacsony vízoldhatősagú gyakran a gyógyszer olyan sóit vagy más származékait keressük, amelyek fokozott vizoldhatóságűak. Amikor egy hatóanyagnak egy vízben jól oldódó sóját vágymás származékát megtaláljuk, akkor általában várható, hogy ennek a sónak vagy származéknak a vizes oldata optimális biológiai elérhetőséggel fog rendelkezni. Ekkor a gyógyszer orális adagolású vizes oldat formájú készítményének biohasznosuiását tekintjük az összehasonlító alapnak, amelyhez a többi orális adagolású készítmény biohasznosuiását hasonlítjuk.
Több okból, például a betegek nagyobb hajlandósága és az íz elfedése miatta szilárd készítmények, például kapszulák, általában előnyösebbek a folyékony készítményeknél. Ugyanakkor, a hatóanyagot tartalmazó szilárd készítmények, például a tabletták vagy a porok és hasonló készítmények alacsonyabb biohasznosulást eredményeznek, mmt a gyógyszert tartalmazó oldat formája *«»φ φ
Χ· *
χ «Φφ
Φ ** β
φ * * φφφ φ
**»* φφ * X
Φ #4« * φ
ΦΦ «φ orális adagoiású készítmények. A fejlesztés egyik célja egy olyan alkalmas kapszula formájú készítmény kifejlesztése, ahol a hatóanyag bíohasznosulása a lehetőségekhez képest a legközelebb van az oldat formájú orális készítmény ahal b i zt o s I tott b i oh a s ζ η o s u Iá s h oz.
Egyes gyógyszerek, jól oldódnak szerves oldószerekben, ami nem jelenti szükségszerűen, azt, hogy egy ilyen oldat orális adagolása a hatóanyag jó bíohasznosulását eredményezné, A;
(I) képletü vegyület jót oldódik gyógyászatitag et szerves oldószerben és az oidékonysága egy ag elfogadható, hosszúláncú zsírsav jelenlétében fokozódik. Az kapszulába zárt oldat (rugalmas, lágy kapszulákban vagy kemény zselatin kapszul orális adagolása legalább 60 %-os vagy magasabb biohasznosulást
A fentieknek megfelelően jelentős műszaki haladást képviselne egy olyan javított gyógyszerkészítmény, amely legalább egy fokozott oldékonyságú, szöiubihzálf HÍV z inhibitort tartalmaz.
Az ábrák rövid szöveges ismertetése.
Az 1, ábra mutatja a lényegében tiszta I. formájú kristályos poiiform ritonavir por röntgenkrisztalíográflás képét.
A 2. ábra mutatja a lényegében tiszta II. formájú kristályos poiiform ritonavir por röntgenKrmztallográfíás képét.
φ φ
Φ: .· ·*Φ X φ
φφφ « «φ :·»: φφ ΛΦ
X Φ « *
Φ *·'*« «·*·χ· ¢.
» X- ♦ Φ « « Φφ :φ.
<0 ) ν
Α 3, ábra mutatja a 9. példa szerint eioálfított premlxben levő n. formájú rítonavir egyensúlyi oidékonyságalt..
A 4, ábra mutatja a 9, példa szerint előállított premíxben levő i, formájú rítonavir egyensúlyi oidékonyságalt.
Az 5. ábra mutatja a hozzáadott víz hatását IL formájú rítonavir oldékonyságára az oíajsav-etanoi kétkomponensű öldafrendszerben,
A S. ábra műt alja a 9 példa szerint ele át hí ott premlxben levő is, formájú kristályos rítonavir oldódási profilját,
A 7. ábra mutatja 9. példa szerint előállított premlxben levő
I. és IL formájú rítonavir oldékonyságának háromdimenziós diagramjait víz és etanol rendszerben a hőmérséklet
A találmány közepes és/vagy hosszúláncú zsírsavak vagy azok keverékének'gyógyászatiiag elfogadható oldatát, valamint gyógyászatiiag elfogadható alkoholt és vizet tartalmazó elegyben legalább egy szolubillzált HÍV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyben a szolubillzált HÍV proteáz gátló vegyületek javított oídékonysággai rendelkeznek,
A találmány legalább egy, gyógyászatílag elfogadható közepes és/vagy hosszúlárcú zsírsavat, gyógyászatílag
-**:*:* * ♦·χ11 elfogadható alkoholt és víz eiegyét tartalmazó gyógyászatílag elfogadható szerves oldószerben szölufeíhzáit HÍV proteáz gátló vegyületre vagy HÍV proteáz gátié vegyületek kombinációjára vagy azok. gyógyászatílag elfog adható sóira vonatkozik.
A találmány szerinti készítményekben a szolubiíizált HÍV proteáz gátló vegyületek nagymértékben javított oldékonysaggaí rendelkeznek a hasonló, víz hozzáadása nélkül készített készítményekkel szemben.
A találmány szerinti előnyös készítmény a következő összetételű oldat:
szolubhízáh HÍV proteáz gátló vegyület vagy szolubiíizált HÍV proteáz gátló vegyületek keveréke (előnyösen egy (I) vagy (Π) képletű vegyület, vagy saquinavir vagy nelfinavlr vagy indinavír, vagy még előnyösebben ritonavír vagy ABT-378 vagy sagumavfr vagy neifínavír vagy indinavír, vagy a legelőnyösebben ritonavír vagy ABT-378): vagy a ritonavír vagy neifínavír és egy másik HÍV proteáz gátló vegyület keveréke (előnyösen ABT
-378 vagy saquínávír vagy Indinavír vagy nelfínavir, vagy még előnyösebben ritonavír vagy nelfmavír és egy másik HÍV proteáz gátló vegyület keveréke (előnyösen ABT-378 vagy sagulnavir vagy indinavír vagy neifínavír) vagy a legelőnyösebben ritonavír és ABT-378 keveréke), ahol a hatóanyagok mennyisége az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 1 fömeg% - körülbelül 50 tömeg% (előnyösen körutbelül 1 lőmeg% - körülbelül 40 tőmeg%; előnyösebben * » $ .< s * * fc fc«$ * íí „ fcfcXfc Φ φ φ 4 fc * * ··.. Φ. χ
-* O“ ΪΖkörül belől 10 tömeg% - körülbelül 40 tőmegU).
(b> gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amelynek az összetétele (I) egy győgyászatilag elfogadható közepes és/vagy bosszúláncú zsírsav vagy azok keveréke, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 20 tőmeg% - körülbelül SS tömeg% (előnyösen körülbelül 30 tó meg % ~ körülbelül 75 tömeg%); vagy (ti) egy keverék, amelynek a összetétele (1) egy győgyászatilag elfogadható közepes és/vagy hosszűláncú zsírsav vagy azok keveréke, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 20 tömeg % - körülbelül 99 tömeg% (előnyösen körülbelül 30 tömeg% - körülbelül 75 tömeg%); és (2) etanol, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 1 tomeg% - körülbelül 15 tömeg'% (előnyösen körülbelül 3 tömeg% ~ körülbelül 12 tömeg%, vagy más megoldásként propilén-glikol, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 1 tömeg% - körülbelül 15 tömeg% (előnyösen körülbelül 5 tömeg % - körül bei ül 10 tömeg %);
(o) víz, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0,4 tömeg% - körülbelül
3,5 tömeg % és adott esetben (d) egy győgyászatilag elfogadható felületaktív szer, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0 tömeg% - körülbeiül 40 tömeg% (előnyösen körülbelül 2 tömeg% - körülbelül 20 tömeg% és a legelőnyösebben körülbelül 2.5 tőmeg% - körülbelül 15 tömeg% j.
A fa iá Ima η y * *4χ* *:« « * ♦* «φφ
ΦΧ»φ φ φ
V X'JS'
Λ rd ös megvalósításaként az ol rugalmas, lágy zselatin k eny zselatin kapszulába tölthetjük vagy egy megfelelő higitószerrel va« vivőanyaggal tovább hígítva orálisan adagolhatjuk.
A készítményben a ritonavir és az A87-37S tömegaránya előnyösen körülbelül 1:1 δ ~ körűi belül 5:1; előnyösebben a ritonavir és az A8T-378 tömegaránya körülbelül 1:8 - körülbelül 3:1; még előnyösebben a ritonavir és a z ABT-378 tömegaránya körülbelül 1:4.
A leírásban ismertetett oldatok lehetnek mlcelláris oldatok is, amelyek a kritikus hőmérséklet és koncentráció felett vízben kialakuló iermodinarnikahag stabil rendszerek A szóban forgó mlcelláris oldatok kisméretű kolloid aggregátumokat (micellakat) tartalmaznak, amelyek molekulái folyamatos termodinamikai egyensúlyban vannak a jelenlevő mérhető koncentrációjú monomerekkel. A mlcelláris oldatok oldószerként viselkednek és te r m o d i n a m I k a 11 a o s t a b ί I a k.
....................................A»/...................
A győgyászatilag elfogadható szerves oldószer koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva előnyösen körülbelül 50 tömeg% - körülbelül 99 tömeg%. Még előnyösebben a gyógyászatlíag elfogadható szerves Oldószer vagy a gyógyászatlíag elfogadható szerves oldószerek elegyének koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 50 tömeg% - körülbelül 75 tömeg%.
le rásb;
m a “gyógyászatlíag elfogadható közepes ésA hősszólánca zsírsav” kifejezés telített vagy telít ellen 8~24 szénatomos zsírsavakat jelent, Előnyös zsírsavak az egyszeresen telítetlen 18-20 szénatomos zsírsavak, amelyek szobahőmérsékleten főiyékonyak. Az egyik legelőnyösebb zsírsav az oiajsav önmagában vagy további közepes és/vagy hosszúláncú zsírsavakkal együtt átkötött keverék formájában. Az említett olajsav egyik megfelelő beszerzési forrása a Henkel Corporation.
A leírásban a gyógyászatMag elfogadható alkohol” elnevezés szobahőmérsékleten cseppfolyós alkoholokra vonatkozik, mint amilyen például az etanol, propilén-glíkol, 2 - (2 - e t ο χ I - e t ο χ I) - e t a η ο I ί T r a n s c u t o I, G a 1t e f o s $ e, W e s t w ο o d, NJ), benzh-atkohol, glicerin, políetslén-giskol 200, políetltén-glíkol 300, pollethén-gtíkol 400 valamint a hasonló alkoholok és ezek keverékei.
Előnyös gyógyászatilag elfogadható oldószerek összetétele a következő; (1) gyógyászatilag elfogadható közepes és/vagy hosszúláncú zsírsav, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 tömeg% - körülbelül 75 tömeg%; (2) etanol vagy propilén-glíkol, amelynek a koncentrációja az óidat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% körülbelül 15 tömeg%; és (3) viz, amelyek a koncentrációja az oldat teljes Tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,4 tömeg% - körülbelül 3,5 tőmeg%. A még előnyösebb gyógyászatilag elfogadható oldószerek összetétele a következő: c 1) gyógyászatilag elfogadható közepes és/vagy bosszúiáncú zsírsav, amelynek a koncentrációja az oldat * «ιχ
Φ Φ: Φ:
*Φ * χφφφ φ > φ mm teljes tömegére vonatkoztatva körüíbeiüi 40 tömeg% - 75 tömeg%: és (2) etanol vagy propüén-gíikoí, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tÖmeg% - 12 tömegé, Az ennél is elönyősebi gyógyászatilag elfogadható oldószerek összetétele a kővetkező; (1) olajsav, amelyek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 tömeg% - 75 tömeg%; és (2) etanol vagy propilén-glikol· amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tömeg% - 12 tömeg%.
A találmány egyik megvalósításában egy előnyösebb készítmény a következő összetételű oldat:
(a) szolubiíizálí níonavír, amelyek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% körülbelül 30 tömeg% (előnyösen körüíbeiüi 5 tömeg% körülbelül 25 tömeg%);
(bt gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amelynek az összetétele (i) gyógyászati tag elfogadható közepes és/vagy hős szú láncú zsírsav; amelynek a koncentrációja az oldal teljes tömegére vonatkoztatva lül ez % (előnyösen körülbelül tömeg% - körülbelül 75 tömeg%), vagy (H) a következő komponensek elegye: (1) gyógyászatilag elfogadható hosszúláncú zsírsav, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 tömegbe - 99 tömeg% (előnyösen körülbelül 30 tömeg'% - körülbelül 75 tömeg%) és (2) etanol, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% - 15
-16 tömeg% (előnyösen körülbelül 3 íömeg% ~ körülbelül 12 íömeg%);
(c) víz, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0,4 tömeg% - körülbelül 3,5 törne g% és (d) győgyászatilag elfogadható felületaktív szer, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0 tömeg% - körülbelül 20 tomeg% (előnyösen körülbelül 2,5 tomeg% - körülbelül 10 tömeg%).
A találmány egy még előnyösebb megvalósítása esetében az oldatot rugalmas, lágy zselatin kapszulába (SEC) vagy kemény zselatin kapszulába töltjük.
Egy további, még előnyösebb találmány szerinti készítmény a következő összetételű oldat:
(a) szolubílizáít ritonavír, amelyek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% körülbelül 30 tömeg% (előnyösen körülbelül 5 tömeg% körülbelül 25 tömeg’%);
(b) győgyászatilag elfogadható szerves oldószer, amelynek az összetétele (I) olajsav, amelyek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 15 tömeg% ~ 39 tömeg% (előnyösen körülbelül 30 tömeg% - körülbelül 75 tőmegöo), vagy a következő komponensek elegye: (1) olajsav, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 15 tömeg% - θθ tömeg% (előnyösen körülbelül 30 tömeg% - körülbelül 75 tömeg%) és (2) etanol, amelynek «04 a koncentrációja az oklat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tőmeg% ~ 15 tömegU (előnyösen körülbelül 3 tömegév - körül bélül 12 tömeg %);
(cl víz, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0,4 tömeg% - körülbelül 3,5 tömeg % és (dj políoxíl 35 rícinosetaj, emel teljes: tömegére számi'tvc belén 20 tömeg % (előnyösen az dűl 0 tömegéé belül 2,5 tömeg körűIbetűI 10 tömeg%),
Egy találmány szerinti még előnyösebb megvalósítás esetében sz oldatöt rugalmas, lágy zselatin kapszulába vagy kemény zselatin kapszulába töltjük.
A találmány szerinti legelőnyösebb megvalósítás esetében a készítmény egy oldat, amelynek az összetétele a következő:
(a) szolubihzált ntonavir, amelyek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 10 tömeg%;
(b) gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amelynek az összetétele (!) oiajsav, amelyek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 70 tömeg % - körülbelül 75 tömeg%, és (2) etanol, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 ~ körülbelül 12 íömeg%;
(c) víz, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0,4 tömeg% ~ tömeg % és íoxii 35 ficinusoisj, amelyek konc lül 1,5
Ví ?
X 4
A XX X
4 • *** χ χ « ♦ XX « & *«
Χχχ χ X χ χ-Χ « oldat teljes tömegére számítva körülbelül 6 tömeg%>,
A találmány legelőnyösebb megvalósítása esetében az oldatot rugalmas, lágy zselatin kapszulába vagy kemény zselatin kapszulába töltjük, ahol az oldat tartalmaz egy antioxidánst [előnyösen BHT-t (butllezett hidroxMoulotf) ís tartalmaz, amelyek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0 025 tömeg%.
eíálmány szerinti még elönyő:
összetételű ol bfmény a (a) szolubilízált HÍV proteáz gátlók, ritonavír és ABT~ -378 keveréke, amelyek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% - körülbelül 4t tomeg% (előnyösen körülbelül 5 tömeg% ~ körülbelül 45 tömeg %);
(b) gyógyászatHag elfogadható szerves oldószer, amelynek az összetétele (I) gyógyászatHag elfogadható közepes és/vagy hosszú láncú zsírsav, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 tömeg% - 99 tömeg% (előnyösen körülbelül 30 tömeg % - körül belül 75 tömeg %}, vagy (Π) a következő komponensek elegye' (1) gyógyászatHag elfogadható hosszúié πού zsírsav, amelynek a koncentrációja az oldat teijes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 tömeg% - 99 tomeg% (előnyösen körül beiül 30 törne g% ~ körülbelül 75 tömeg%) és (2) propilén-ghkol amelynek a koncentrációja az oldat teijes tömegére vonatkoztatva körűIbeiüI 1 tömegük - körülbelül 15 tömeg%;
- 19 (c) víz, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0,4 tömeg% - körülbelül 3,5 tömeg % és (d) gyógyászatilag elfogadható felületaktív szer, amelyek koneentráeíoja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0 tömeg% - körülbelül 20 tömeg% (előnyösen körülbelül 2,5 főmeg% - körülbelül 10 tömeg%).
A találmány szerinti még előnyösebb megvalósítás esetében az oldatot mgasmas lágy zselatin kapszulába vagy kemény zselatin kapszulába töltjük.
Egy további még előnyösebb találmány szerinti készítmény a következő összetételű oldat:
(a) szolubilizalt HÍV proteáz gátlók, ritonavir és ABT-378 keveréke, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% - körülbelül 45 tömeg% (előnyösen körülbelül 5 tömeg% - körülbelül 45 (b) gyógyászat slag elfogadható szerves oldószer, amelynek az összetétele (i) olajsav, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körül belül 16 tömegé - 99 t ömeg % (előnyösen körülbelül tc g% - körülbelül 75 tömeg%), vagy (H) a következő ü elegy: (1) olajsav, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegere vonatkoztatva körülbelül 15 tömeq% - θθ tömeg% (előnyösen körülbelül 30 tömeg% .. körülbelu: 75 tömeg%) és (2) propilén-gIIkoI amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% - körülbelül 8 tömeg%:
X* X X ♦XX *
X
X
XX
X «χχ * X «X ♦* *Χ«.χ
X » β ♦ χχ *
X X χ$ β (c) víz, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva Körülbelül 0,4 tőmeg% - körülbefül 3,5tömeg % és (d) pohoxH 35 ricinusolaj, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0 tömeg% körülbelül 20 tömeg % (előnyösen körülbelül 2,5 tömeg % ~ körülbelül 10tömeg%).
A találmány szerinti további, még előnyösebb megvalósítás esetében az oldatot rugalmas, lágy zseíatin kapszulába vagy kemény zselatin kapszulába töltjük.
A találmány szerinti legelőnyösebb készítmény a következő összetételű oldat:
(a) szolobilizált HÍV proteáz gátlók, ritonavir és A87-378 keveréke, amelyek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 10 tömeg%;
(b) gyógyászatííag elfogadható szerves oldószer, amelynek az összetétele (1) olajsav, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 70 tömeg% - /5 tömeg% és (2) propilén-glikol amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% ~ körüibeíüí 15 tömeg%, előnyösen körülbelül 6 tömeg%;
(c) víz, amelyek koncentrációja az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0,4 tömeg% - körülbelül 1,5 tömeg % és (d) ioxíi 35 ricinusolaj, amel oldat teljes tömegére számítva ús
St U S a cent rác tója az tömeq%.
* * * 494 * * *
* «
*
ΟA találmány szerinti legelőnyösebb megvalósítás esetében az oldatot rugalmas, lágy zselatin kapszulába vagy kemény zselatin kapszulába töltjük, ahol az oldat tartalmaz egy antíoxldánst [előnyösen BHT-t (butilezett mdroxi-toulolt) :S tartalmaz, amelynek a koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,025 tömeg %.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott viz mennyisége az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körüibelüí 0,4 tömeg% ~ körülbelül 3,5 tömeg%. Előnyösen az alkalmazott víz mennyisége az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körül beiül: 0,4 tömeg % - körülbelül 2,0 tömeg%, Előnyösebben az alkalmazott viz mennyisége az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,4 tömeg% - körülbelül 1,5 tömeg%; és a legelőnyösebb vízkoncentráció körülbelül 1 tömeg%.
Továbbá, a találmány szerinti készítmény a kémiai stabilitás biztosítására antioxídánsokat, például aszkorbinsavat, BHA-t (butilezett hidroxi-anizolt), BHT-t (butilezett hidroxí-touíolt):, E vitamint és hasonlókat Is tartalmazhat.
A leírásban használt '“gyógyászatilag elfogadható sav” elnevezés a következő savakra vonatkozik: (I) szerves sav.
például sósav, hidrogén-bromid, hsdrogén-jodid és a hasonlók; (ií) szerves mono-, di- vagy tríkarbonsav, példán hangyasav, ecetsav, adipínsav, aiginsav, citromsav, aszkorblnsav, aszparagínsav, benzoesav, vajsav, kámforsav, glükonsav, glükoronsav, gaíakturonssv, χ* glutamínsav, heptánsav, hexánsav, fymarsav, tejsav, a ktob ionsav, malonsav, ma lem sav, ni kot in sav, oxáísav, pamoasav, pektinsav, Β-ίδηϊΡρτορΐοπδΗν, píknnsav, pívalinsav, propionsav, borostyánkösav, borkösav, undekánsav és a hasonlók vagy (iii) szulfonsav, például fe e η ζ ο I sz uIfοnsav, nátrium-hidrogénszuIfát, k é n s a v, k á m f o r s z u i f ο n s a v, d o d e c 11 s z u I fon s a v, e t á aszúkon sav, metánszulfonsav, ízellonsav. naffalinszulfonsav, p~ -foíuoíszulfonsav és a hasonlók.
A leírásban használt gyógyászatilag elfogadható felöíetaktív anyag' elnevezés például a következőkben példaként felsorolt gyógyászatilag elfogadható nem-ionos feiuíeíaktiv anyagokat jelenti: poíi-etiíénoxí-ricinusoiaj származékok (például pol i-etl lé noxi-gi leér in-íririci no íeaíe vagy poli-etílénoxi 35 riemusoíaj (Cremoohor EL, BASF C o r p.) v a g y ρ ο I í - e t ί I é η ο χ í - g 11 c e rí η - ο x i - sz t e a r á t (C r e m ο p h o r RH 40) vagy (gHoerin-pölietilén-glíkol-oxi-sztearát), Cremophor RH 60 (poliethén-glikol 60 hidrogénezett
SF Corp,, és a hasonlók) vaj az lén-oxh nemű sói aj) é s pro ρ i I én -oxid blokk- ko ρ ο I i m érj e I, m á s n é v e π ρ ο I í -élilénoxi-potí-etíiénoxí blokk-kopoli merek vagy poh-etiténoxí-poiipropilén-gliko1, mint például a Poloxamer 124,
Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407, és a hasonlók (BASF Wyandotte Corp.), vagy a poii-aíhénoxí (20) monozsirsav-észfer szorbiíán (például poh-etílénoxi (20) szorbítán-monooíeát (Tween 80), polI-etilénox? (20) szorbítán-monosztearát (Tween 60), polI-ethénoxl (20) szorbitán-monopaímhát (Tween 40), pohφ *-* * ΐ φ φ X * φ « * » + » *·*φ· *
Φ X φφ Φ X Φ X X φ Φ ί» Φ > X
- 23 -efilénoxi (20) szorbltán-monolaurát (Tween 20)) és a hasonlók, vagy szorbítán-zsírsav-észter (például szorbítán ~ I aur á t, szó r b i t á η - o les t, s zó r b i t á n - p a I m itat, s ζ o r b f t a n-sztearát és a hasonlók). Előnyös gyógyászatiiag elfogadható felületaktív anyag a poHox.il 35 rioinuso (Cremophor EL, BASF, Corp,), poli-etilénoxi (20) -monooleát (Tween SO) vagy egy szorbifán-zs például szorbltán-oleát- Az egyik legelőnyőse uts gyógyászatiiag elfogadható felületaktív anyag a pohoxií 35 rieínusola) (Cremophor EL, BASF Corp.),
A leírásban használt “lényegében tiszta elnevezés a polimorf rítonavir esetében alkalmazva a 90 %-nál tisztább
I. vagy H. formájú rítonavirt jelenti. Ez azt jelenti, hogy a polimorf ntonavlr nem tartalmaz 10 %-nál nagyobb mennyiségű más vegyületet, és különösen nem tartalmazza 10 %-nál nagyobb mennyiségben a rítonavir más formáját. Előnyösebben, a “lényegében tiszta elnevezés a rítonavir azon polimorfjára, az L és ti. formájú rítonavirra vonatkozik, amely 95 %-nál tisztább. Ez azt jelenti, hogy a polimorf rítonavir nem tartalmaz 5 %-nál nagyobb mennyiségű más vegyületet, és különösen nern tartalmazza %-nál nagyobb mennyiségben a rítonavir más formáját. Még előnyösebben a “lényegében tiszta” elnevezés a rítonavir azon polimorfjára, az I, és H. formájú rítonavirra vonatkozik, amely 97 %-nál tisztább. Ez azt jelenti, hogy a polimorf rítonavir nem tartalmaz 3 %-nál nagyobb mennyiségű más vegyületet, és különösen nem tartalmazza 3 %-nál nagyobb mennyiségben a rítonavir más formáját.
*** ·’
9 «* ·»
X # Xr XX* . ♦ « #«« * X ♦ * S ♦ ♦ X* ♦♦ *
- 24 A leírásban használt lényegében tiszta” elnevezés az amorf ritonavír esetében alkalmazva az olyan amorf rífonavirt jelenti, amely SO %-nál tisztább. Ez azt jelenti, hogy a polimorf ritonavír nem tartalmaz 10 %-nál nagyobb mennyiségű más vegyületet, és különösen nem tartalmazza 10 %-nál nagyobb mennyiségben a ritonavír más formáját. Előnyösebben a “lényegében úszta elnevezés az amorf ritonavír esetében alkalmazva olyan amorf ntonavírra vonatkozik, amely 95 %-nál tisztább. Ez azt jelenti, hogy a polimorf ritonavír nem tartalmaz 5 %-nál nagyobb mennyiségű más vegyü letet, és különösen nem tartalmazza 5 %-nál nagyobb mennyiségben a ritonavír más formájáé Még előnyösebben a “lényegében tiszta elnevezés az amorf ritonavír esetében alkalmazva olyan amorf rlfonavlrra vonatkozik, amely 97 %-nál tisztább. Ez azt jelenti, hogy az amorf ritonavír nem tartalmaz 3 %-nál nagyobb mennyiségű más vegyületet, és különösen nem tartalmazza 3 %-nál nagyobb mennyiségben a ritonavír más formáját.
A rugalmas lágy zselatin kapszula összetétele és készítése jói ismert a szakterületen. A rugalmas, lágy zselatin kapszula rendszerint körülbelül 30 tömeg% körülbelül 50 tömeg% NE & EP zselatint, körülbelül 30 tömeg% - körülbelül 50 tömeg% lágyítószert és körülbelül 25 fömeg% - körülbelül 40 tömeg% vizet tartalmaz. A rugalmas és lágy zselatin kapszulák előállítására alkalmas lágyítószerek közé tartozik a glicerin, szorblt, propilén-gllkol és a hasonlók, valamint ezek keverékei, Az előnyős lágy és rugalmas zselatin kapszula összetétele körülbelül
42,6 tőmeg% zselatin NF 8 EP (195 típus), körülbelül 13,;
tömeg %, körülbelül 96 tömeg %-os tisztaságú glicerin (MSP), körülbelül 27,4 tömeg% tisztított víz (USP), körülbelül 16 tömeg % szerbit és körülbelül 0,4
A lágy és rugalmas zselatin kapszula anyaga tartalmazhat adalékokat is, példán átlát szó ságot csökkentő szereket, Izesitöanyagokat, és hasonlókat,
A rugalmas és lágy zselatin k valamm szül töltésére különböző ehárásokat lehet alkalmazni, mi például a varratmentes kapszula módszert, amely egy rotációs (rotary) technika, amelyet Sherer fejlesztett ki, vagy egy Lmer vagy egy Aocogel gép alkalmazásával végrehajtható módszereket, és más eljárásokat,
A kemény zselatin kapszulákat, amelyek a Capsugel, Greenwood, S.C. Capsules cégtől vásárol hatók, kézzel vagy kapszuiatöltö géppel töltjük. Az elérendő töltötérfogat/tőmeg arány a töltendő oldat hatékonyságának és a kívánt dózis nagyságának a kombinációjától függ.
Általában a találmány szerinti készítmények a következő módon készíthetők, A gyógyászatilag elfogadható közepes és/vagy hosszúláncű zsírsavat valamint az etanoit vagy propdén-giikolt és vizet 15 - 30°C hőmérsékleten összekeverjük az antioxídánssal. Az elegyhez adagoljuk a HÍV proteáz inhibitort vagy a HÍV proteáz Inhibitorok keverékét és addig keverjük, amíg feloldódnak Keverés közben az elegyhez adjuk a φ »<.»« Φ χ
X *· χ
X * .♦ χ » «:
χ*Χ* Φ » χ
X χ φφ győgyászatilag elfogadható felületaktív anyagot. Az így kapott elegy azon térfogatát, amely a HÍV profeáz gátló vegyület(ek) kívánt dózisát eredményezi, kemény zselatin kapszulába vagy lágy és rugalmas zselatin kapszulába f ö hj ük.
Az orális adagolású oldat formájú készítményekben a HÍV proteáz gátló vegyületek oldékonyságának hasonló növelését lehet elérni az itt megadott határok közötti mennyiségű víz hozzáadásával. Orális oldat formájú készítményeket ismertet az 5 484 801 számú (1998. január
16.) amerikai szabadalmi leírás.
A találmányt az alábbi példák illusztrálják.
A minták por rőntgendiffrakeios analízisét a kővetkező módon végeztük, A rőntgendiffrakeios analízis céljaira szolgáló mintát oly módon készítettük elő, hogy a por mintát (előzetes őrlés nem szükséges) egy vékony rétegben a mmtatartoba helyeztük, majd egy mikroszkóp tárgy lemezzel óvatosan lelapífoftuk.
A mérésekhez egy Nícoiet 12ZV X-ray Dlffraction System készüléket használtunk a következő paraméterekkel: röntgen sugárforrás: Cu-Kol; Tartomány: 2,00 - 40,00° Két téta: Leolvasási sebesség: 1,00 íok/pere; Lépésköz: 0,02°; Hullámhossz: 1,540582 A.
φ φ ί φφ
A polimorf minták esetében a por röntgendíffrakciós kép csúcsainak helyzetét a szög (két théta) függvényében, ±0,1 ·? variabilitás megengedésével adtuk meg. Ezt a megengedett variabhítási értéket az U.S. Pharmacopeia, 1843-1344 old, (1995) helyen adják meg. Két por röntgendiffrakciós kép összehasonlítása esetében a ±0,1ö variabilitási értéket alkalmazzuk. A gyakorlatban abban az esetben, ha az egyik diffrakciós képből származó csúcshoz egy sor angulárls pozíciót (két théta) rendelünk, amelyek értéke a mért pozíció ± 0,1°, valamint a másik diffrakciós képből származó csúcshoz is egy sor angulárls ocziciot (két théta) rendelünk, amelyek értéke a mért helyzet ± 0,1° és a csúcsok e két angoléin s pi van, a csúcsnak azonos az angoláris pozíciója (két théta). Ha például az egyik diffrakciós képből származó csúcsnak a mérés szerint 5,20 a helyzete, akkor az összehasonlítási célból megengedett variabilitás tehetővé teszi, hogy a csúcsot az 5,10« - 5,3öö szögtartományhoz rendeljük. Ha egy másik diffrakciós származó összehasonlítandó csúcsnak a mért helyzete 5,35 \ akkor az összehasonlítási célból megengedett variabilitás lehetővé teszi, hogy a csúcsot az 5,25- - 5,45-' szögtartományhoz rendeljük. Mivel két csúcs szögtartományai között átfedés van (5,10' - 5,30“ és 5,25° 5,45“) úgy vesszük, hogy a két összehasonlitott csúcsnak azonos az angol árrs pozíciója (két théta).
A minták szilárd fázisú magmágneses rezonancia analízisét a következő módon végeztük. A mérésekhez egy « «φφφ φφ φ* «φφφ « Φ X * «· «
Φ « χ <««'« φφφ: χ
X φ « X β « ·Χ * «.
Bróker ΑΜΧ-400 MHz műszert használtunk a következő paraméterekkel: CP-MAS (cross-polarfzéd magié angie spining, rövidítés: CP-MAS); 13C esetében a a spektrométer áia 100,627952576 MHz; pulzus szekvencia:
ev; kontaktus Idő: 2,5 ms: hőmérséklet: 27,0>C; forgási :: 7000 Hz; relaxációs késleltetés: 6,000 s; 1. pulzus szélesség: 3,8 pó; 2, pulzus szélesség: 8,8 ps;
üjtésl idő 0,034 s; mérést tartomány szélessége:
30303,0 Hz; 2000 letapogatás.
A minták Fourler transzformációs (FT) közeli infravörös (iP) spektroszkópisi analízisét a következő mödon végeztük. Az analitikai minták a tiszta, híg italian porformájú anyag 3,697 ml-es, átlátszó fiolákban eléhelyezeft 1 g~os mintái formájában álltak rendelkezésre. A méréseket egy Nicolet SablR közeli ínravorös optikai kábeles mintatartóval felszerelt Nmolet Magna System 750 FT-ÍR spektroszkóppal a következő feltételek mellett végeztük: a fényforrás: fehér fény; detektor: PbS: prizma: CaR: mintavételek közötti távolság: 1,0000: digitális bitek száma: 20; tükörsebesség: 0,3165, rés: 50,00; jel erősítés: 1,0: ”high pass szűrő (definíció; szűrő, amely egy bizonyos frekvencia feletti jeleket mind átengedi): 200,0000' Tow pass” szűrő (definíció: szűrő, amely egy bizonyos frekvencia alatti jeleket mind átengedi): 11000,0000; míntaleoívasások száma: 64; adatgyűjtés időtartama: 75,9 s; rezolúció: 8,000; leolvasass pontok száma: 8480; az FFT pontok száma: 8192; a lézer frekvenciája: 15798,0 cm':; az interferogram csúcs pozíciója: 4096; spodizáco: Happφ.φ φ*
Φ * * X ♦ X φ φ χ χ»χ φφφ *
Χφχ.χ Φ « φ. . X χ
Φ χ φ.φ χ» X
-Ganzéi; 4 háttérzaj leolvasások száma; 64 és a háttérzaj erősítés; 1,0.
Á minták Fourler transzformációs (FT) közepes Infravörös spektroszkópiai analízisét a következő módon végeztük, A mi iszta, hígítatlan por vizsgáitok. A mérést egy Spactra-Tech inspecílR videó rmk'manalizís fedettel és egy geomaniummal gyengített teljes visszatükrőzésű (Ge ATR) kristállyal felszerelt Nlcolet Magna System 750 FT-IR spektroszkóppal a kővetkező feltételek mellett végeztük; fényforrás:
infravörös; detektor: MCT/A; prizma: KBr; mintavételek közötti távolság: 2.0000; digitális bitek száma; 20; tükörsebesség; 1,8988; rés: 100,00; háttérzaj erősítés: 1,0;
high pess’' szűrő: 200,0000; ’)ow pass5! szűrő: 20000,0000; mlnfaleolvasások száma: 128; adatgyűjtés időtartama: 79,9 s; rezolúció: 4,000: leolvasási pontok száma: 8480: az FFT pontok száma: 8192: a lézer frekvenciája: 15798,0 cm ’; az ínterferogram csúcs pozíciója: 4098; apodízácíó; háromszögű;; a háttérzaj leolvasások száma: 128 és a erősítés: 1,0.
A minták pásztázó differenciál kaloríméterrel végzett vizsgálatát a kővetkező módon végeztük. A méréseket Differenfial Scannmg Calorímetry 2910 modullal felszerelt és a Modulafed DSC vl.l.A szoftverrel vezéreit T.A, Instruments Thermal Analyzer 3100 készülékkel végeztük. A mérés paraméterei a következők voltak: minta tömege: 2,28 mg (sima, fedett alom i n lem do boz) ; a hevítés sebessége
X»* ♦ β ¢¢¢4 φφ φ·Χ β X Φ X * Φ * φ * φ«β ΦΦΦ X χ φφχ ·* ·* ' * Φ Φ
Φ Λ φ φ X Φ Φ (niírogénáramban): szobahőmérséklettől I SOojg 5°C/pero sebességgel.
1. Példa
Amorf rltonavlr előállítása.
125cC-on megolvasztunk 100 g I. formájú kristályos ilmorf rítonavírt. Az olvadékot 3 órán át 125-C-on tartjuk.
Az olvadékot tartalmazó edényt Dewar edényben levő folyékony nitrogénbe merítve gyorsan lehűtjük az olvadékot. Az Igy kapott üveges anyagot mozsárban mozsártőrövel megőrölve 100 g amorf rdonavirt kapunk. Por rönfgendiffra kötés analízissel megállapítható, hogy az így kapott termék amorf. Differenciál pásztázó kalorimetríás analízis sze íz üveg fáz >fUl ul a
45°C - körülbelül 49~C hőmérsékleti tartományban van (az átalakulás 4S,4GC~ná! kezdődik és 49,08? c~nái fejeződik be, középponti ‘Cl,
2. Példa
IL formáj ú k risfályos rít ο π a v Ir előállítása.
40,0 g amorf rítonavírt feloldunk 100 ml forrásban levő etanolban. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletűre hűlni, amelynek eredményeként telített oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd levegőn szárítjuk, amelynek eredményeként körül belül 24,0 g IL formájú rítonavírt kapunk.
φ χ-ί*» Φ'Φ * β » φ
X Φ X φφφ:
φ Φ 'Φ * * φ φ χ· φ *χ* **φ
Φ'Φ
3. Példa (2S)-N-((18Η-0βηζΙΙ2~{(48,58)-4^βηζϋ-2-οχϋ-1,3-oxazoíidin-5-il)-etíj)-2-((((2dzoprooii-1,3-tíazof-4-n)~metN)~
- a m i no) - k a r b ο π i I) - a m I η ο) - 3 - m e t i l· b u t á η a m i d θ I ö á 11 i t á s a,
3a. Példa {48,56)-5~((28)-2-1θΓθ^ο1ίΙ-οχΊ^Γ0οηΠ~3ηΊΐηο~3-ίοηΠ~
- p r ο p H) - 4 - b e η z Π -1,3 - ο x a zol i d in - 2 - ο π s I ö á Η11 á s a.
g (63 mmol) 5 654 466 számú amerikai szabadalmi leírás sze r I ni i (28,38,58) - 2 - a m I η o ~ 3 - h í d r ο x i - 5 -1 e r c - h u ί 11 - oxi -karboníí-amino-l,6-difenil-hexán szakomat sőt, 22,2 g;
597 926 számú amerikai szabadalmi leírás szerinti ((5~tlazolil)-metil)~(4-mtro-fenll)-karbonát hidrokíoridot és 16,2 g nátnüm-hídrogén-karbonátot felvesszük 300 mi víz és 300 ml etii-acetát eiegyében majd a reakclöelegyet körülbelül 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 12 órán át körülbelül 60':C-on melegítjük, majd 2ö-25°G-öh 6 órán át keverjük. Az elegyhez adunk 3 mi ammőnium-hídroxidot (29 tömeg% ammónia vízben) majd az eiegyet 1,5 órán át keverjük, A reakciőeíegyet 4 x 200 ml 10 %~os vizes kálium-karbonát oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk majd vákuumban
Eredményül egy olajat kapunk, amelyet felveszi körülbelül 250 ml heptánban, A beptánt vákuumban lepároljuk, amelynek eredményeképpen sárga szilárd anyagot kapunk. A sárga szúárd anyagot feloldjuk 300 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz adunk 25 mi 10 %-os vizes nátrium-hídroxld oldatot. Az eiegyet 3 órán át w Φ»*« Φ Φ Φ* * ♦ .* χ * ·
Φ $ Φ Φφφ » * ΦΦ * Φ Φ X φ φ
Φ » ΦΦ Φ ük, ma|<
vákuumban ását körülbelül 16 ml 4N sósavol H 7 értékűre áf Htjuk. A fefrahidrofuránf íróijuk, majd a vizes maradékhoz 300 ml desztillált vizet adunk, A reakcíóelegyet keverjük, amelynek m egy szilárd anyag finom szuszpenzíóját szilárd anyagot szűrjük, majd a kapott szilárd több részletben 1400 ml vízzel mossuk, amely a kívánt terméket adja.
r. Példa f4S'5Sj-5~{C2S)-2~arrnno~3~fenil-prQpU)-4~benzil~1,3~oxazoiidín-2~on előállítása.
A 3a, példa szerint előállított nedves nyersterméket felszuszpendáijuk 192 ml IN sósavoldatban, majd az elegyet keverés közben 70cC-ra melegítjük. Egy óra
100 mi tetrahidrofuránf adunk az elegyhez, majd a keverést 65°C-on 4 órán át folytatjuk. Az elegyet hagyjuk 20-25-C-ra hűlni, majd éjszakán át 20~25°C-on keverjük. A tetrahidrofuránf vákuum alatt ledesztiiláljuk, majd a maradék vizes oldatot körülbelül 5-C-ra hűljük, amelynek következtében némi csapadék válik ki. A vizes oldatot körülbelül 18,3 g 50 %-os vizes nátrium-hidroxld oldat
yet cC~on 2 x 100 ml etil-acetáttai extra háljuk. Az egyesített szerves extrakfumokat 100 ml telített vizes nátríum-klorid oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd 5 g nátrium-szulfáttal és 3 g Darco G-60-nal keverjük. Az elegyet fémplatnin körülbelül 1 órán át 45 -C-on melegítjük •ί *
A forró elegyet átszűrjük egy réteg kovaföldőn, majd szűrőréteget 100 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, amelynek eredményeként olajat kapunk. Az olajat szobahőmérsékleten szárítjuk, amelynek eredményeként üveges szirup formájában 18,4 g kívánt terméket kapunk.
3c. Példa (2 S) - N - ((t S ) -1 - b e η ζ ί I - 2 - {{4 S, 5 S) - 4 - b e η ζ í l· 2 - o xo -1,3-oxazoHdln-5-il)-etíl)-2-((((2-izobropil-1 ^-tiazol-d-ID-metil)-ami no)-karbon! l)-amíno)-3-metil-butánamíd előállítása,
10,6 g (33,9 mmol) Ν-((Ν-ΓηθίΐΙ-Ν-((2-ίζορΓθρίΙ-4-fiazoíii)-metil)~animo)~karbonií“L-valint (5 539 122 számú amerikai szabadalmi leírás és a WÖ9870Ö410 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) 10,0 g (32,2 mmol) 3b. példában előállított vegyületet és 5,2 g (34 mmol) 1-hidroxí“benztriazo.lt feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, a tefrahidrofurános oldathoz adunk 7,0 g (34 mmol) 1,3-dícíklohexll~karbodiímidef (DCC), majd az elegyet 22 °C-on 4 őrén át keverjük 25 ml 10 %-os vizes cdromsav oldatot adunk az elegyhez, majd 30 percen át tovább keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, A maradékot feloldjuk 250 ml etii-acetátban, majd az oldatot 175 ml 10 %-os vizes citromsav oldattal mossuk. A nátrrum-kloni. egymást kö -karbonáto elkülönülésének meggyorsítására 5 adunk az elegyhez. A szerves fázist χ 100 ml 10 %~os vizes nátriumés 200 ml vízzel mossuk. A szerves
X x x *
♦ fc » * *
fc< X fázist 20 g vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A keletkezett terméket (20,7 g hab) feloldjuk 150 ml forró etíl-acetátban, majd 75 ml heptánt adunk hozzá. Az elegy lehűlése után további 75 ml heptánt adunk hozzá, majd felforraljuk. Az elegyből lehűlése után nem válik ki csapadék. Az oldószereket vákuumban ledesztíltáljuk, majd a maradékot ismét feloldjuk 200 ml etil-acetát és 100 ml heptán elegyében. A kismennyiségü oldnatat an szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot ismét feloldjuk 100 ml etil-acetát és 50 mi heptán elegyében, amelynek eredményeként tiszta oldatot kapunk. Az oldatot -10 C-ra hütjük, amelynek során fehér csapadék különül el. A szilárd terméket kiszűrjük, 2 χ 24 ml 1:1 térfogatarányú etií-acetát/heptán elegyével mossuk, majd vákuum alatt 55öC~on szárítjuk, amelynek eredményeként sárgás színű szilárd anyag formájában 16,4 g kívánt terméket kapunk.
4. Példa
II, formájú kristályos ritonavír előállítása.
1,595 g I. formájú ritonavirt feloldunk 10 ml abszolút etanoiban, majd az oldathoz adunk körülbelül 50 pg 3c. példában előállított terméket. Az elegyet 24 órán át 5^C-on állni hagyjuk. A keletkezett kristályokat 0,45 mikrométeres nejlon szűrő alkalmazásával kiszűrjük, majd levegőn szárítva a h, formájú kristályos ritonavirt kapjuk.
5. Fé » * j.i « * « ft * * * $ * «W Ή* *
-*· » 9 *> « * v * v '•'•í * kristályos ritonavír alternatív módszerrel való előállítása.
Egy reakoloedényben 6,0 I etil-aoetát/kg rítonavi aránvú sMí keverékéhez. Az elegyet keverés közben 70 ;C-on melegítjük, amíg a szilárd anyag teljesen feloldódik. Az oldatot egy centrifuga pumpa és 12,7 x 50,8 cm méretű, 1,2 mikron porozitású szűrőbetéteken keresztül leszűrjük, majd a szürletet hagyjuk 2~1O !C/Öra sebességgel 52 C-ra hűlni Ezt az oldatot beoltjuk II. formájú rifonavir kristályokkal (körülbelül 1,25 g II. formájú rifonavir kristáiy/kg ritonavír), majd az elegyet legalább 1 órán át 52°G-on, 15 forduiat/pere fordulatszámmal keverjük. Az elegyet hagyjuk 10'C/őra sebességgel 40c C-rs hűlni. Keverés közben 7 l/perc sebességgel az elegyhez adagolunk 2,3 I beptán/kg rifonavir mennyiségű beptánt. Az elegyet keverés közben hagyjuk 10-C/öra sebességgel 25<hra hűlni. Az elegyet legalább 12 órán át 255 C-on keverjük, A terméket Kein kel típusú c e n t r i f o g a a I k a I m az á s á v a i, körűibe í ü I 16 ó r a a I a tf leszűrjük. A terméket vákuum alatt ( 50 Hgmm, azaz 6868 Pa), 18-25 órán át 55°C~on szárítjuk, amelynek eredményeként II. formájú ritonavlrt kapunk.
8. Példa
Amorf rltonavir_eIöáIlltása.
g I. formájú rífonavirt feloldunk 80 rn lóridban. Az oldatot 15 perc alatt lassar énjük φ φ * φ *1 ♦ Φ:
Φ φ*.
* * » β φ φ
íy felülről
UÍO erőve? e iom
3,5 I hexánhoz. Λ keletkezett zagyot 10 percen át Λ
SZUrj U szobahőmérsékleten szárít!
rítonavirt I l vákuum alatt ame I y n e k eredménye ke n t
7, Példa
Amorf rítonavír előá11hasa.
g í. formájú rítonavirt feloldunk 8 ml metanolban. Az oldatot közel 0 ! C~os belső hőmérséklet fenntartásával 15 perc alatt lassan hozzáadagoljuk egy felülről benyúló keverővei ellátott gőmblombikba helyezett 2 I vízhez. A keletkezett szilárd terméket leszűrve egy ragadós szilárd anyagot kapunk, amelyet vákuum alatt szárítva 2,5 g amorf rítonavirt kapunk.
3. Példa •Qldékonyságok osszehasonhtása.
Az I. és IL formájú ritonavír olőékonyságát különböze összetételű közegekben mértük.
Az 1. és 2. táblázatok a vizet nem tartalmazó gyógyszerkészítmények adatait mutatják. A 9, és 10. példák szemléltetik a víz jelenlétében ért adatokat.
Az adatoka* a 3-7. ábrán ábrázoljuk, *»χ« ♦«
A T-t és T-2 készítmények összetétele
2. Táblázat
<3
Φ Φφφ* 4>y χ.» φφ » Φ Φ ·» Φ X » Φ ν »»♦ κ«:·ν Φ φφφφ φ χ Φ χ χ φ φ «.« φφ. *
9. Pél r (100 mg) lágy zseí szulak eioa
A következő módon állítunk elő T zselatin
χ * χ χ Φ φφ φ* φ α«φ:
α- :φ .« ν λ. *
Φ Φ Φ XX ΦΦΦ X
Φ-Κ»Φ « φ jt φ φ • * Φ♦ *Φ X
Egy ke verő tan kot és egy megfelelő tartályt kiöblítünk nitrogénnek. Lemérünk 118,0 g etanolt nitrogéngázt réteqzünk rá, maid felhasználásra készenlétben tarfiuk.
Lemérünk egy másik adag 2,0 g etanolt, majd 0,25 g BHT-vel elegyítjük, amíg áttetsző lesz. Nltrogéngázf rétegzünk az eíegyre, majd felhasználásra készenlétben tartjuk. A keverötankot 28«c-ra melegítjük (a 3Ö°C~ot nem lépjük túl).
704,75 g oíajsavat töltünk a keverőtankba. Keverés közben
100,0 g rltonavlrt adunk az olajsavhoz. Az etanol/BHT elegyet a keverőtank tartalmához adjuk, majd hozzáadjuk a korábban lemert 118,0 g etanolt és legalább további 10 percen át keverjük. 10 g vizet adunk a tank tartalmához és íg leverjük (legalább 30 percen át), amíg az oldat félti sztul. A tartály oldal áréi lekaparjuk a rltonavlrt és további legalább 30 percen át keverjük. 80,0 g Folloxll 35 ricinusoiajat töltünk a tankba, majd addig keverjük, amíg az elegy homogén fesz. Az oldatot a kapszulázásig 2-3 'C-on tartjuk. Egy-egy lágy zselatin kapszulába {dimenzió: 18 hosszúkás [18BEJ; gél: OÖ5L2DDXHB-EP; gél festék: fehér 92ÖP) 1,0 g oldatot töltünk. A lágy zselatin kapszulákat szárítjuk, majd 2~8rJC-ön tároljuk.
10. Példa
ABT-378/Norvlr (133,3/33,3 mg) lágy zselatin kapszulák előállítása.
A következő módon állítunk elő 1 ! szu lát.
:s φ φφφφ φφ ♦* φφφφ
Φ -Φ φ Χ· Φ *
Φ Κ Φ ΦΧΧ «ΦΦ *
Φ « Φ » «· β « Κ β
Φ Φ ΦΦ »* ·Χ
Egy keverötankoí és egy megfelelő tartályt kiöblítünk nitrogénnel· Lemérünk 578,8 g olajsavat és a keverötartályba töltjük. A keverötankoí 28cC-ra melegítjük (a 31°C~ot nem lépjük túl), majd elkezdjük keverm. Keverés közben 33;3 g ritonavirt adunk az olajsavhoz. A propilén-gIikölt és a vizet a keverőtank tartalmához adjuk, majd az elegyet addig keverjük, amíg az oldat felíisztuL 133,3 g ΑΒΤ-378-at adunk a keverőtank tartalmához és a keverést folytatjuk. 10 g olajsavat adunk a keverőtank tartalmához, majd folyatjuk a keverést, amíg az oldat feltlszful. Keverés közben 21,4 g Pohoxíí 35 ricínusolaj, NF-et adunk,, majd az követően 10 g olajsav MF~et adunk a tank tartalmához. A mintát elkülönítjük és a kapszulazásig 2··8:· C-on tároljuk Egy-egy lágy zselatin kapszulába 0,855(±3 %) g oldatot
X 9* ** »*99
Λ· 9 χ * X 9
Φ X 9 φ X X ΦΦΦ *
Φ«Χ 9 Φ φ: .χ 9 φ
X * ΦΦ Φ:* ·*:
töltünk (dimenzió: 12BF; gél: L 1.25DDXHBHM-EP; gél festék: narancs 412T-EP). A lágy zselatin kapszulákat szemrevételezzük és tisztítjuk, majd 2-8 C-on tárolj!
„ Példa
Orális biohasznosulás mérése.
Kezelés előtt a kutyákat (7-14 kg-os, hím és nőstény beagle kutyák) éjszakán át éheztettük, miközben ad Hbitum
lőtt mindegyik kutya 100 pg/kg hisztamint kapott bőr alá. Mindegyik kutya egyetlen adag, 5 mg/kg dózisü gyógyszert kapott. A gyógyszeradag után körülbelül 10 ml vizet kaptak. Á gyógyszer beadása előtt és 0,25, 0,5, 1,0, 1,5,< 2, 3, 4, 8, 8, 10 és 12 órával az adagolás után mindegyik kutyától vért vettünk, A plazmát és a vörosvérsejteket centrifugáiással választottuk el és az analízisig -30°C-on tartottuk. A plazmaminták folyadék-folyadék extrakcióját követően a hatóanyag koncentrációit fordított fázisú HPLC technikával, rövid hullámhosszú ÜV fény detektálásával határoztuk meg. A hatóanyag görbéje alatti területet az Idő függvényében a trapéz módszer alkalmazásával számítottuk kí. Az egyes kísérleti anyagok abszolút bíohasznosulását oly módon határoztuk, meg, hogy az orális adagolás után nyert görbe alatti területet összehasonlítottuk az egyetlen intravénás adagolás után kapott görbe alatti területtel. Mindegyik kapszulát vagy kapszula készítményt legalább 6 kutyát tartalmazó csoport alkalmazásával mértünk; az. értékeket az egy-egy csoport kutya esetében mért értékek átlagaként adtuk meg.
Claims (14)
1. Gyógyszerkészítmény, amelynek összetétele a kővetkező;
(a) szolobiíizált HÍV proteáz gátló vegyület vagy HÍV proteáz gátló vegyületek kombinációja vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói;
(b) gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amelynek összetétele közepes és/vagy hosszú szén láncú zsírsav vagy azok keveréke és propiléh-gükol; és (c) víz; és (d) adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a HÍV proteáz gátló vegyület a (28,38,58)“δ~{Ν-(ΙΜ~((Ν-Γηο1ίΙ~Ν -((2-ízopropii~4-tiazoíil)-metil)-ammo)-karbonil)~L-vaNnii)-am í no-2~{N-( (5~t iazoiííj-meíoxl· kar ben ií)~a mi no )~1,8-dífeníl-S-hídroxi-hexán (ritonavir).
Az 1. Igénypont szerinti készítmény, ahol a HÍV z gátló vegyületkombináció (2S;3S,5S)-5-(N-(N-((NΝ-((2.ΠζορΓορΠ~4-ϋ8ζοΙίΙ)-πιβ1ίΙ)-οηιΙηο)-Κ
3ΓόοηΙΙ)-1-valinil)-amino-2~(N-((5-tiazoiil)-metoxi-karbon!l)~amino)~ -1,6~difenfl-S-hídroxi-hexánt (ritonavir) és (28,3S ,68)-2- (2,8 - d I m e t ί I - f e no χ I - a ceti I) ~ a m m o - 3 - h I d r ο χ I - 5 - (2 S - (1 ~ “1ο1^ηΐάΓορΙπηυ<1-2-οηΙΙ)~3-ηΊβΙΠ-όιΑοηοΜ)-8ηιΙηο~ί ;8-difeníl-hexánt (ABT-378) tartalmaz χ χχχχ :·*«· XX XXX»
X * X « X X
XX X XXX XX» χ «XXX χ « χ « X * * XX χχ: χ
4:. Az 1. igénypont szerinti készítmény., ahol a HÍV proteáz gátló vegyület vagy HÍV proteáz gátló vegyületek kombinációja a következőkben felsorolt vegyületek közül választható (2S<3S)5S}-δ-(H-(N-((H-metíl·N-({2-izopr:0pil·4-fíazo:lkl>
~metíl)“amíno)-karbonH)~L”VannU}”arninO2“(N-((5-t.lazohl)- m e t ο χ i - ka r b ο η 11) - a m I no)-1,6- d i f e n i 1-3- h I d r ο χ I - hexán (ritonavir);
(2S.3S.5S )-5-( N-(N-((N-metil· N>((2-Izopropil-4-tiazohl)-met ií)-amíno}-karbon! ij-L-valínil )~amlno~2-(N~((5-tí azol i!)~
-metox i- karbo n il)~arn Ino)-1,6-dif en I 1-3- h Id roxi-hexán (fit ο n a v i r) é s (2 S, 3 S, 5 S) - 2 - (2,6 ~ d lm e t ί I - f e η ο χ I - ac e t I I )-amíno-3~hidroxi~5-(2S-(1~tetrahidropirimid~2-onil)-3~niet!l~
- butanol í)-ami no-1,6-difernl-hexán;
N - (2 (R) - h I d r ο x i -1 í S) -1 η d a η I í - 2 (R) - í e η 11 - ni e f I1- 4 (S) - h i d r ο x i - 5 -(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karboxamido)-pipe ráz Inil))-pentánamid (indinavir);
N - f e r c - b ot I I - d e ka h i d r o - 2 - (2 { R j - b í d r ο x i - 4 - f e n! I - 3 (S) - [[ N - (2 -ki no I i I - ka r b ο η ί I) -1 - a s z p a ra g i m í ] - a m ι η o ] - b u t h 1 - (4 a S, 8 a 8) - i zo ki no I i n-3 (S)~ k a rboxa m i tí (sag u I na vi r);.
5(S)-Boc-amino-4i S)-hidroxi-6-fenH“2(R)-fenl!-metii- he x a no i l-i L)-Va Mi) - P he - ni o r f o h n -4 - i la mid;
1 - N a f t ο x i - a c e 111 - b é t a - m e t i Mi ο - AI a ·· (2 8,33)-3- a m I η o ·· 2 -híd r ο χ I - 4 - b u t a η ο 11 -1,3 -t i a ζ ο I i d ín - 4 -1 e r c - b u t11 a m í d;
5-ί ζ o k i η ο í in - ο χ I - a c e t rl - b é t a - m e t i I -t1 ο - AI a - (2 S, 3 S) - 3 - a m m o - 2 -hldroxi-4-butanol 1-1,3-tiazoildin-4-terc~but!lamid);
(1 S-(1 R-(R-),2SJ~M1 -(3-((1( i ,1 -dimefil-etilj-amlnoj-karboni:!j~ > *«#« χ» φφ φφκφ * * X Φ X .....φ φ φ φ ΦΦΦ *φφ φ *ΦΦ * χ φ χ φ φ * « φφ Φ« 9
-(2-Γηδ1{Ι-ρΓορ3ΐ)~3Γηίηο}-2~Κ!(ΐΓθΧίί-1-(Ϊ6πΠ-ηΐδ1ΐΙ)-ρΓορ!ΐ]~2~ ~[C2~kinöíínn~karhGnH}~aminöj~bután~diamid;
VX-478;
DMP-323:
DMF-450;
AG1343 (nelfinavír);
BMS 186.313;
SC-S5389a;
BILÁ 1096 BS; és ezek egy győgyászatilag elfogadható sója.
5. Az 1. Igénypont szerinti készítmény, rés- és/vagy hosszúíáneü zsírsav olajsav.
6, Az 1. igénypont szerinti kés·^^ meny, ahol a üíetaktív anyag Polioxil 35 ricinusolaj (Cremophor EL)
7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az jseiatm kapszmaba vagy lágy zseiatm sszuiaba van töltve.
az
6. Az 1. Igénypont szerint oldószer összetétele a következő: (1) győgyászatilag elfogadható hosszú láncú zsírsav, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 törneg% - körülbelül 75 tömegé; (2) propiién-gükol, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére *4 «φφ φ;
χ *Φ * Φ Φ Φ Φ
X χ Φ Φ»« *«Φ
Φ Φ:χ Φ χ Φ φ Φ
X χ «φ ΦΦ vonatkoztatva körülbelül 3 tőmeg% - körülbelül 12 fömeg%:; és (3) viz, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,4 tömeg% - körülbelül
1,5 tömeg%.
9, Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az oldószer összetétele a következő:: (1) olajsav, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 tömeg% - körülbelül 75 tömeg%; (2) propilén-glikol, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tömeg% ~ körülbelül 12 tömeg%; és víz, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,4 tömeg% - körülbelül 1,5 tömeg%;
10, A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol a HÍV proteáz gátló vegyület a következőkben felsorolt vegyületek közül választható:
(28,35,53)-5~(Ν-(Ν-((Κ-η·ϊθηΐ~Ν-((2-ΙζορΓορΙΙ-4~ΙΙοζοΙΙΙ)~metH)~armno}~karbonH}-amino~1 m-dlfenh-S-hidroxí-hexán (rítonavir);
(2 S, 3 S, 5 S)- 5» (N-(N- ((N - m et 11 - N -((2- i zo pro ρί I ~4~t I azo ί II }~ η I )-a minő)-karbonií)-ami no-1,6-dífen II-3-hidroxí-hexán (r i t ο n a v i r) és (2 S, 3 S, 5S }- 2 - (2,6 -dl me t i I -f e no x i- ace til)~amino-3-hidroxl-5-(2S-(1-tetrahldröplrímid-2~onü)-3~metil~ -butanoll)-amíno-1 .ö-dífenil-hexán;
N - (2 (R}- h ídroxl-1 (S) ~ i oda ni i-2 (R) -f en i hm etí I -4( S )-h s d rox I-5- (1 - (4 - (3 ~ p í fi d Π - m e ti I) - 2 (S) - N' - (te :r c - b u t ί I - k a r b ο x a m idő)♦ *
X «ΨίΧ φΧ χ « ΦΦΦ Φ Φ ' '
Φ φφ ΦΦ-*χ X *: » *χ·χ· Φ ' '» *
Φ* Φ
-piperazind))-pentánamid (indinavir):
Η ~ t e r c - b u t II - d e k a hí d ro - 2 - [ 2 (R) - h I d r ο x t - 4 - f e η I I - 3 (8) ~ [ N - (2 -'kínoiíl-karboníö-L-aszparaginí i]HammoJ”hutUj-(4aS ,8aS)* -1 z o k I η ο Μ n ~ 3 (S) ~ ka r b ο x a rn I d (s a q u I n a v i r);
5(5)-Βοο-3ηΊίηο-4(δ)4ΊΐείΓθχί-5-ίθηΐΙ2(Ρ)~ίδηΗ“ΓηβΙίΙ“
-hexanoÍÍ~(L)-Vai~(L)“Phe“morfoHn~4-Hamíd;
1 - N a f t ο χ I - a c e t II - bét a - met B -11 ο - AI a ~ (2 S, 3 8) ~ 3 - a m I η o ~ 2 -hidroxí-A-butanoíl-l ,3-tiazölídin-4~terc-butnamíd;
5 - ί z o k i η e h η ~ ο x i - a c e t I I - b é t a - m e t1 i -1 ro ~ At a ~ {2 S, 38)- 3 - a m ί η o - 2
-hidroxí-A-butanoíl-l , 3-t iazolidsn-4~terc~but Mamid);
[ 1 S~{ 1R - (R ·), 2 8J~ N1 ” ([[{1, 1 -d j ro e t i I~eí Π)~a mi n o] - k a r boni í]
- (2 - meti I - pro ρ ί I) ~ a rn i no] - 2 - h i d r ο χ I f ~ 1 - (f e η i I ·· ni e t Π) - p r ο ρ ι I ] - 2 ~[(2-ΚίηοΝηίί-Κ3^οηΗ}-3ηΉηο}~0ιΗ3η~3?3ηΓΗό;
DMP-450;
AG1343 (nelfinavir); BMS 186,313;
BILÁ 1096 B8; és
LM408SO (típranavir), vagy ezek egy győgyászatilag elfogadható sója.
11. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol a HÍV proteáz gátló vegyület a következőkben felsorolt vegyületek közül v á la sz th a t é: π t ο n a ν I r, (2 3, 3 S, 5 S) - 2 216 - d i m e t i I -fen ο χ I - a ce ti I >- a m In o - 3 - h I d r οχ í - 5- (2 8 - (1 - tét r a h í d ro p r r lm I d - 2 »ond)“3~metH-butanotl)-amlno-1,8~difenn-hexán, Indínayír,
X *
* * *«« «
94 .·Φ * Φ
Φ * φ φ saquinavir, nelfínavír vagy VX-478,
12. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a HIV proteáz gátló vegyüiet níonavir vagy rltonavir és egy másik HIV proteáz gátló vegyüiet kombinációja.
13. Λ 12. igénypont szerinti készítmény, ahol az oldat rugalmas, lágy zselatin kapszulába van töltve.
k az koncentrációja az
1. Igénypont szerinti készítmény, amel összetétele a következő:
(a) rltonavir és Α8Τ-378, amely?
oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% í ü í 45 tömeg %;
gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amelynek az összetétele a kővetkező; fi) olajsav, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 15 tömeg% - körülbelül S9 tómeg%: és (2) propilén-glikol, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% - körülbelül 15 tömegW; és (c) víz, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körüibelüí 0,4 tömeg% - körüibelüí
1,5 tömeg%.
15. A 14. igénypont szerinti készítmény, amelynek az összetétele a kővetkező:
(a) rltonavir és ABT-378, amelyek koncentrációja az
X $ X « 9 * ~ «6 X » * * * X# X* *
-48 oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül i tömeg% körülhelul 45 tömeg%:
(b) gyógyászatHag elfogadható szerves oldószer, amelynek az összetétele a kővetkező: (I) oíajsav, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 70 tömeg% - körülbelül 75 tömeg%: és (2) propiíén-ghkol, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömeg% - körülbelül 8 tömeg%; és (c) viz, amelynek koncentrációja az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,4 tömeg% ~ körülbelül
1,5 tömeg%.:
16. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol az oldat rugalmas, lágy zselatin kapszulába van töltve.
A bejelentő helyett a meghatalmazott
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48773900A | 2000-01-19 | 2000-01-19 | |
| PCT/US2000/032771 WO2001052821A1 (en) | 2000-01-19 | 2000-12-01 | Improved pharmaceutical formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302070A2 HUP0302070A2 (hu) | 2003-09-29 |
| HUP0302070A3 HUP0302070A3 (en) | 2007-02-28 |
| HU229778B1 true HU229778B1 (hu) | 2014-07-28 |
Family
ID=23936923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302070A HU229778B1 (hu) | 2000-01-19 | 2000-12-01 | Javított gyógyszerkészítmények |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1917958B1 (hu) |
| JP (1) | JP4769400B2 (hu) |
| KR (1) | KR100861885B1 (hu) |
| CN (1) | CN100536833C (hu) |
| AT (1) | ATE395049T1 (hu) |
| AU (2) | AU1940501A (hu) |
| BG (1) | BG66112B1 (hu) |
| BR (1) | BR0011864A (hu) |
| CA (1) | CA2395987C (hu) |
| CY (3) | CY1108197T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ304118B6 (hu) |
| DE (1) | DE60038899D1 (hu) |
| DK (3) | DK2269591T3 (hu) |
| ES (3) | ES2387579T3 (hu) |
| HK (1) | HK1120213A1 (hu) |
| HU (1) | HU229778B1 (hu) |
| IL (2) | IL150265A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02007097A (hu) |
| NO (1) | NO331400B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ519724A (hu) |
| PT (3) | PT2269591T (hu) |
| SI (3) | SI2269591T1 (hu) |
| SK (1) | SK287143B6 (hu) |
| TR (1) | TR201809435T4 (hu) |
| WO (1) | WO2001052821A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200205109B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| GB0615211D0 (en) * | 2006-07-31 | 2006-09-06 | Ge Healthcare Uk Ltd | Asymmetric flouro-substituted polymethine dyes |
| US20110224435A1 (en) * | 2007-08-07 | 2011-09-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of amorphous lopinavir |
| CA2837266A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Amorphous ritonavir co-precipitated |
| GB201808564D0 (en) | 2018-05-24 | 2018-07-11 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | Treatments |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US594836A (en) * | 1897-11-30 | Corner-brace | ||
| US5354866A (en) | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5539122A (en) | 1989-05-23 | 1996-07-23 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| ES2059293T3 (es) | 1990-11-19 | 1998-12-16 | Monsanto Co | Inhibidores de proteasas retrovirales. |
| CA2056911C (en) | 1990-12-11 | 1998-09-22 | Yuuichi Nagano | Hiv protease inhibitors |
| EP0532466A3 (en) | 1991-09-12 | 1993-06-16 | Ciba-Geigy Ag | Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use |
| ATE156123T1 (de) | 1991-10-11 | 1997-08-15 | Du Pont Merck Pharma | Cyclische harnstoffe und analoga verwendbar als retrovirale proteasehemmer |
| US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| ATE163926T1 (de) | 1991-11-08 | 1998-03-15 | Merck & Co Inc | Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung |
| DE69300043T2 (de) | 1992-03-13 | 1995-05-24 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer. |
| JP3492362B2 (ja) | 1992-05-20 | 2004-02-03 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法 |
| US5559256A (en) | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| KR100333016B1 (ko) | 1992-12-29 | 2002-11-22 | 아보트 러보러터리즈 | 레트로바이러스성프로테아제억제화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 |
| WO1995006061A1 (en) | 1993-08-20 | 1995-03-02 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
| IL110752A (en) | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| US5559158A (en) | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US5491253A (en) | 1993-10-22 | 1996-02-13 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane |
| IL111991A (en) | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| IL129871A (en) | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
| US5567823A (en) | 1995-06-06 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound |
| US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| EP1295874A3 (en) * | 1995-12-13 | 2003-04-02 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US6160122A (en) | 1996-06-28 | 2000-12-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a disubstituted thiazole |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| MXPA01012478A (es) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Abbott Lab | Formulaciones farmaceuticas mejoradas. |
-
2000
- 2000-12-01 SI SI200031095T patent/SI2269591T1/en unknown
- 2000-12-01 EP EP07121429A patent/EP1917958B1/en not_active Revoked
- 2000-12-01 DK DK10177365.3T patent/DK2269591T3/en active
- 2000-12-01 EP EP10177365.3A patent/EP2269591B1/en not_active Revoked
- 2000-12-01 ES ES07121429T patent/ES2387579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 SI SI200030994T patent/SI1248600T1/sl unknown
- 2000-12-01 JP JP2001552869A patent/JP4769400B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 TR TR2018/09435T patent/TR201809435T4/tr unknown
- 2000-12-01 PT PT101773653T patent/PT2269591T/pt unknown
- 2000-12-01 EP EP00982360A patent/EP1248600B1/en not_active Revoked
- 2000-12-01 AT AT00982360T patent/ATE395049T1/de active
- 2000-12-01 DK DK00982360T patent/DK1248600T3/da active
- 2000-12-01 SK SK1110-2002A patent/SK287143B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 ES ES00982360T patent/ES2304990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 CA CA002395987A patent/CA2395987C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 IL IL15026500A patent/IL150265A0/xx unknown
- 2000-12-01 HU HU0302070A patent/HU229778B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 AU AU19405/01A patent/AU1940501A/en not_active Abandoned
- 2000-12-01 PT PT00982360T patent/PT1248600E/pt unknown
- 2000-12-01 DK DK07121429.0T patent/DK1917958T3/da active
- 2000-12-01 SI SI200031073T patent/SI1917958T1/sl unknown
- 2000-12-01 CN CNB008184798A patent/CN100536833C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 MX MXPA02007097A patent/MXPA02007097A/es active IP Right Grant
- 2000-12-01 PT PT07121429T patent/PT1917958E/pt unknown
- 2000-12-01 ES ES10177365.3T patent/ES2676151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 KR KR1020027009316A patent/KR100861885B1/ko active IP Right Grant
- 2000-12-01 NZ NZ519724A patent/NZ519724A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 BR BR0011864-8A patent/BR0011864A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 CZ CZ20022663A patent/CZ304118B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-01 DE DE60038899T patent/DE60038899D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-01 WO PCT/US2000/032771 patent/WO2001052821A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-06-17 IL IL150265A patent/IL150265A/en active IP Right Grant
- 2002-06-25 ZA ZA200205109A patent/ZA200205109B/xx unknown
- 2002-07-18 NO NO20023455A patent/NO331400B1/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-02 BG BG106976A patent/BG66112B1/bg unknown
-
2006
- 2006-11-07 AU AU2006235895A patent/AU2006235895B2/en not_active Revoked
-
2008
- 2008-07-16 CY CY20081100740T patent/CY1108197T1/el unknown
- 2008-11-04 HK HK08112065.7A patent/HK1120213A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-07 CY CY20121100711T patent/CY1112995T1/el unknown
-
2018
- 2018-07-03 CY CY20181100697T patent/CY1120408T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7981911B2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| EP1733725B1 (en) | Farmaceutical formulations comprising at least one HIV protease inhibiting compound | |
| AU2006235895B2 (en) | Improved pharmaceutical formulations | |
| PL203441B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca rozpuszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ABBVIE INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOT LABORATORIES, US |
|
| MH4A | Lapse of definitive patent protection due to relinquishment |