ES2304990T3 - Formulaciones farmaceuticas de inhibidores de la proteasa del vih mejoradas. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que contiene: (a) un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables; (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena media y/o larga o una mezcla de los mismos, y propilén glicol; (c) agua; y (d) opcionalmente, un surfactante farmacéuticamente aceptable.

Description

Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la proteasa del VIH mejoradas.
Campo técnico
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas mejoradas que contienen al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH en una solución farmacéuticamente aceptable de un ácido graso de cadena media y/o larga, etanol o propilén glicol y agua, donde dicho compuesto inhibidor de la proteasa del VIH contenido en las mismas tiene propiedades de solubilidad mejoradas.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) han sido aprobados para ser utilizados en el tratamiento de la infección por VIH desde hace varios años. Un inhibidor de la proteasa del VIH particularmente eficaz es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), que está comercializado como NORVIR®. Se sabe que el ritonavir es útil para inhibir la proteasa del VIH, para inhibir la infección por VIH y para mejorar la farmacocinética de compuestos que son metabolizados por la monooxigenasa del citocromo P_{450}. El ritonavir es particularmente eficaz para inhibir la infección por VIH cuando es utilizado solo o en combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa y/o uno o más de otros inhibidores de la proteasa del VIH.
Los compuestos inhibidores de la proteasa del VIH se caracterizan típicamente porque tienen una mala biodisponibilidad oral, y existe una necesidad continua del desarrollo de formas mejoradas de dosificación oral de inhibidores de la proteasa del VIH que tengan una biodisponibilidad oral, una estabilidad y un perfil de efectos colaterales adecuados.
El ritonavir y los procesos para su preparación están descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de Julio de 1996. Esta patente describe procesos para preparar ritonavir que producen un polimorfo cristalino de ritonavir conocido como Forma Cristalina I.
Otro proceso para la preparación de ritonavir está descrito en la Patente de EE.UU. Nº 5.567.823, publicada el 22 de Octubre de 1996. El proceso descrito en esta patente produce también ritonavir como Forma Cristalina I.
Composiciones farmacéuticas que contienen ritonavir o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable están descritas en las Patentes de EE.UU. N^{os} 5.541.206, publicada el 30 de Julio de 1996; 5.484.801, publicada el 16 de Enero de 1996; 5.725.878, publicada el 10 de Marzo de 1998 y 5.559.158, publicada el 24 de Septiembre de 1996 y en la Solicitud Internacional Nº WO98/22106, publicada el 28 de Mayo de 1998 (correspondiente al Nº de Serie de EE.UU. 08/966.495, registrada el 7 de Noviembre de 1997).
La utilización de ritonavir para inhibir una infección por VIH está descrita en la Patente de EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de Julio de 1996. La utilización de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa para inhibir una infección por VIH está descrita en la Patente de EE.UU. Nº 5.635.523, publicada el 3 de Junio de 1997. La utilización de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la proteasa del VIH para inhibir una infección por VIH está descrita en la Patente de EE.UU. Nº 5.674.882, publicada el 7 de Octubre de 1997. La utilización de ritonavir para mejorar la farmacocinética de compuestos metabolizados por la monooxigenasa del citocromo P450 está descrita en WO97/01349, publicada el 16 de Enero de 1997 (correspondiente al Nº de Serie de EE.UU. 08/687.774, registrada el 26 de Junio de 1996).
Ejemplos de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH incluyen:
N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida (por ejemplo, indinavir) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente de Europea Nº EP 541168, publicada el 12 de Mayo de 1993 y en la Patente de EE.UU. Nº 5.413.999, publicada el 9 de Mayo de 1995;
N-ter-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparraginil]amino]butil]-(4aS,
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (por ejemplo, saquinavir) y compuestos relacionados, descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.196.438, publicada el 23 de Marzo de 1993;
5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº EP532466, publicada el 17 de Marzo de 1993;
1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida (por ejemplo, 1-Naftoxiacetil-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº EP490667, publicada el 17 de Junio de 1992 y en Chem. Pharm. Bull. 40(8) 2251 (1992);
\newpage
[1S-[1R-(R-),2S*])-N1-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]-carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)pro-
pil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida (por ejemplo, SC-52151) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO92/08701, publicada el 29 de Mayo de 1992 y en la Solicitud de Patente PCT Nº WO93/23368, publicada el 25 de Noviembre de 1993;
1
(por ejemplo, VX-478) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/05639, publicada el 17 de Marzo de 1994;
2
(por ejemplo, DMP-323) o
3
(por ejemplo, DMP-450) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO93/07128, publicada el 15 de Abril de 1993;
4
(por ejemplo, AG1343 (nelfinavir)), descrito en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/09843, publicada el 13 de Abril de 1995 y en la Patente de EE.UU. Nº 5.484.926, publicada el 16 de Enero de 1996;
5
(por ejemplo, BMS 186.318) descrito en la Solicitud de Patente Europea Nº EP580402, publicada el 26 de Enero de 1994;
6
(por ejemplo, SC-55398a) y compuestos relacionados descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/06061, publicada el 2 de Marzo de 1995 y en la 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections (Washington, D.C., 29 de Enero-2 de Febrero de 1995), Sesión 88; y
7
(por ejemplo, BILA 1906 BS) y compuestos relacionados descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº EP560
268, publicada el 15 de Septiembre de 1993; y
8
(por ejemplo, U-140690 (tipranavir)) y compuestos relacionados descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº WO95/30670, publicada el 16 de Noviembre de 1995 y en la Patente de EE.UU. Nº 5.852.195, publicada el 22 de Diciembre de 1998; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
Otro ejemplo de un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH incluye un compuesto de Fórmula I:
9
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, descrito en la Solicitud de Patente PCT Nº WO94/14436, publicada el 7 de Julio de 1994 y en la Patente de EE.UU. Nº 5.541.206, publicada el 30 de Julio de 1996.
Los compuestos de Fórmula I son útiles para inhibir infecciones por VIH y, por tanto, son útiles para el tratamiento del SIDA.
Otro ejemplo de un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH es un compuesto de Fórmula II:
10
y compuestos relacionados, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, según está descrito en la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 08/572.226, registrada el 13 de Diciembre de 1996 y en la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 08/753.201, registrada el 21 de Noviembre de 1996 y en la Solicitud de Patente Internacional Nº WO97/21685, publicada el 19 de Junio de 1997. Un compuesto de Fórmula II preferido es conocido como ABT-378 y su nombre químico es (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)amino-1,6-difenilhexano, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La preparación de este compuesto está descrita en la Patente de EE.UU. Nº 5.914.332, publicada el 22 de Junio de 1999.
La solubilidad es un factor importante en la formulación de los compuestos inhibidores de la proteasa del VIH. Los compuestos de Fórmula I tienen típicamente una solubilidad acuosa de 6 microgramos por mililitro aproximadamente a pH >2. Ésta se considera como una solubilidad acuosa extremadamente baja y, por tanto, se espera que un compuesto de Fórmula I en forma de base libre proporcione una biodisponibilidad oral muy baja. De hecho, la forma de base libre de un compuesto de Fórmula I, administrada como un sólido no formulado en una forma de dosificación en cápsulas, se caracteriza por una biodisponibilidad menor del 2% tras una dosis oral de 5 mg/kg en perros.
Las sales de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I (por ejemplo, bisclorhidrato, bistosilato, bis-metanosulfonato, etcétera) tienen solubilidades acuosas <0,1 miligramos/mililitro. Ésta es sólo una ligera mejora de la solubilidad de la base libre. Esta baja solubilidad acuosa hace que la administración de cantidades terapéuticas de una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I como solución acuosa no sea práctica. Además, a la vista de esta baja solubilidad acuosa, no es sorprendente que el bis-tosilato de un compuesto de Fórmula I, administrado como un sólido no formulado en una forma de dosificación en cápsulas, se caracterice por una biodisponibilidad menor del 2% tras una dosis oral de 5 mg/kg en perros.
Con el fin de tener una forma de dosificación oral adecuada de un compuesto de Fórmula I, la biodisponibilidad oral de un compuesto de Fórmula I debe ser al menos del 20%. Preferiblemente, la biodisponibilidad oral de un compuesto de Fórmula I a partir de la forma de dosificación debe ser mayor del 40% aproximadamente y, más preferiblemente, mayor del 50% aproximadamente.
Una medida de la utilidad potencial de una forma de dosificación oral de un agente farmacéutico es la biodisponibilidad observada tras la administración oral de la forma de dosificación. Varios factores pueden afectar la biodisponibilidad de un fármaco cuando es administrado oralmente. Estos factores incluyen la solubilidad acuosa, la absorción del fármaco, la potencia de la dosificación y el efecto de primer paso. La solubilidad acuosa es uno de los más importantes de estos factores. Cuando un fármaco tiene baja solubilidad acuosa, se hacen a menudo intentos para identificar sales u otros derivados del fármaco que tengan una solubilidad acuosa mejorada. Cuando se identifica una sal u otro derivado del fármaco que tiene buena solubilidad acuosa, se acepta de manera general que una formulación en solución acuosa de esta sal o derivado proporcionará la biodisponibilidad oral óptima. La biodisponibilidad de la formulación en solución oral de un fármaco es utilizada por tanto generalmente como biodisponibilidad estándar frente a la cual pueden medirse otras formas de dosificación oral.
Por una variedad de razones, tal como el cumplimiento del paciente y el enmascaramiento del sabor, se prefiere normalmente una forma de dosificación sólida, tal como cápsulas, frente a una forma de dosificación líquida. Sin embargo, las formas de dosificación oral sólidas de un fármaco, tales como una tableta o un polvo, etcétera, proporcionan generalmente una biodisponibilidad menor que las soluciones orales del fármaco. Un objetivo del desarrollo de una forma de dosificación en cápsulas adecuada es obtener una biodisponibilidad del fármaco que esté tan próxima como sea posible a la biodisponibilidad demostrada por la formulación en solución oral del fármaco.
Aunque se esperaría que algunos fármacos tuvieran una buena solubilidad en solventes orgánicos, no se deducirá necesariamente que la administración oral de tal solución vaya a proporcionar una buena biodisponibilidad del fármaco. Se ha encontrado que un compuesto de Fórmula I tiene una buena solubilidad en solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables y que la solubilidad en tales solventes se incrementa en presencia de un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable. La administración de la solución como una forma de dosificación encapsulada (cápsulas elásticas blandas o cápsulas de gelatina dura) proporciona una biodisponibilidad oral tan elevada como del 60% aproximadamente o superior.
Por tanto, sería una importante contribución a la técnica el proporcionar una formulación farmacéutica mejorada que contenga al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH solubilizado con propiedades de solubilidad mejoradas.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X del polvo del polimorfo cristalino de Forma I sustancialmente puro de ritonavir.
La Figura 2 ilustra el patrón de difracción de rayos X del polvo del polimorfo cristalino de Forma II sustancialmente puro de ritonavir.
La Figura 3 ilustra la solubilidad en equilibrio de la Forma II de ritonavir en la premezcla proporcionada en el Ejemplo 9.
La Figura 4 ilustra la solubilidad en equilibrio de la Forma I de ritonavir en la premezcla proporcionada en el Ejemplo 9.
La Figura 5 ilustra el efecto de agua añadida sobre la solubilidad de la Forma II de ritonavir en el sistema de cosolventes ácido oleico + etanol.
La Figura 6 ilustra el perfil de disolución de cristales de la Forma II de ritonavir en la premezcla proporcionada en el Ejemplo 9.
La Figura 7 ilustra representaciones gráficas 3D de la solubilidad de las Formas I y II de ritonavir como función de la temperatura, el agua y el etanol en la premezcla proporcionada en el Ejemplo 9.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH solubilizado en una solución farmacéuticamente aceptable de ácidos grasos de cadena media y/o larga o mezclas de los mismos, un alcohol farmacéuticamente aceptable y agua, donde dichos compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados contenidos en las mismas tienen propiedades de solubilidad mejoradas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende una mezcla de al menos un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable, un alcohol farmacéuticamente aceptable y agua.
Las composiciones de la presente invención proporcionan una solubilidad enormemente mejorada a dichos compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados contenidos en las mismas, cuando se comparan con composiciones análogas sin la adición de agua.
Una composición preferida de la invención es una solución que contiene (a) un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados (preferiblemente, un compuesto de Fórmula I o II, o saquinavir o nelfinavir o indinavir o, más preferiblemente, ritonavir o ABT-378 o saquinavir o nelfinavir o indinavir o, muy preferiblemente, ritonavir o ABT-378); o una combinación de ritonavir o nelfinavir y otro inhibidor de la proteasa del VIH (preferiblemente, ABT-378 o saquinavir o indinavir o nelfinavir o, más preferiblemente, una combinación de ritonavir o nelfinavir y otro inhibidor de la proteasa del VIH (preferiblemente, ABT-378 o saquinavir o indinavir o nelfinavir) o, muy preferiblemente, una combinación de ritonavir y ABT-378) en una cantidad del 1% aproximadamente al 50% aproximadamente, preferiblemente del 1% aproximadamente al 40% aproximadamente; más preferiblemente del 10% aproximadamente al 40% aproximadamente en peso de la solución total; (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (i) un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos en una cantidad del 20% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total, o (ii) una mezcla de (1) un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos en una cantidad del 20% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total; (2) etanol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% aproximadamente (preferiblemente del 3% aproximadamente al 12% aproximadamente) en peso de la solución total o, alternativamente, propilén glicol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% aproximadamente (preferiblemente, del 5% aproximadamente al 10% aproximadamente); (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% aproximadamente; y, opcionalmente (d) un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 0% aproximadamente al 40% aproximadamente (preferiblemente del 2% aproximadamente al 20% aproximadamente y, muy preferiblemente, del 2,5% aproximadamente al 15% aproximadamente) en peso de la
solución total.
En una realización preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura, o es ingerida oralmente tras una dilución adicional en un diluyente o vehículo apropiado.
Específicamente, las proporciones preferidas (p/p) de ritonavir respecto a ABT-378 son de 1:16 aproximadamente a 5:1 aproximadamente. Es incluso más preferida una proporción de ritonavir respecto a ABT-378 de 1:8 aproximadamente a 3:1 aproximadamente. Una proporción incluso más preferida de ritonavir respecto a ABT-378 es 1:4.
Soluciones como las descritas en la presente pueden incluir soluciones micelares, que son sistemas termodinámicamente estables formados espontáneamente en agua por encima de una temperatura y una concentración críticas. Dichas soluciones micelares contienen pequeños agregados coloidales (micelas), cuyas moléculas están en un equilibrio termodinámico rápido con una concentración medible de monómeros. Las soluciones micelares presentan fenómenos de solubilización y estabilidad termodinámica.
Preferiblemente, el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable comprende de un 50% aproximadamente a un 99% aproximadamente en peso de la solución total. Más preferiblemente, el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o la mezcla de solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables comprende del 50% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total.
El término "ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente, se refiere a ácidos grasos C_{8} a C_{24} saturados o insaturados. Los ácidos grasos preferidos son ácidos grasos C_{16}-C_{20} monoinsaturados que son líquidos a temperatura ambiente. Un ácido graso muy preferido es el ácido oleico, con o sin ácidos grasos de cadena media y/o larga adicionales en la mezcla. Una fuente adecuada de dicho ácido oleico es Henkel Corporation.
El término "alcohol farmacéuticamente aceptable", según es utilizado en la presente, se refiere a alcoholes que son líquidos a temperatura ambiente, por ejemplo etanol, propilén glicol, 2-2(etoxietoxi)etanol (Transcutol®, Gattefosse, Westwood, NJ), alcohol bencílico, glicerol, polietilén glicol 200, polietilén glicol 300, polietilén glicol 400, etcétera, o mezclas de los mismos.
Los solventes farmacéuticamente aceptables preferidos comprenden (1) un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total; (2) etanol o propilén glicol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% en peso aproximadamente de la solución total; y (3) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% en peso aproximadamente de la solución total. Solventes farmacéuticamente aceptables más preferidos comprenden (1) un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 75% aproximadamente en peso de la solución total y (2) etanol o propilén glicol en una cantidad del 3% aproximadamente al 12% aproximadamente en peso de la solución total. Solventes farmacéuticamente aceptables incluso más preferidos comprenden (1) ácido oleico en una cantidad del 40% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total y (2) etanol o propilén glicol en una cantidad del 3% aproximadamente al 12% en peso aproximadamente de la solución total.
En una realización de la invención, una composición más preferida de la invención es una solución que contiene (a) ritonavir solubilizado en una cantidad del 1% aproximadamente al 30% aproximadamente (preferiblemente, del 5% aproximadamente al 25% aproximadamente) en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (i) un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% aproximadamente (preferiblemente, del 3% aproximadamente al 12% aproximadamente) en peso de la solución total, (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% aproximadamente y (d) un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 0% aproximadamente al 20% aproximadamente (preferiblemente, del 2,5% aproximadamente al 10% aproximadamente) en peso de la solución total.
En una realización más preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura.
Una composición incluso más preferida de la invención es una solución que contiene (a) ritonavir solubilizado en una cantidad del 1% aproximadamente al 30% aproximadamente (preferiblemente, del 5% aproximadamente al 25% aproximadamente) en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (i) ácido oleico en una cantidad del 15% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) ácido oleico en una cantidad del 15% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% aproximadamente (preferiblemente, del 3% aproximadamente al 12% aproximadamente) en peso de la solución total, (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% aproximadamente, y (d) aceite de ricino Polioxil 35 en una cantidad del 0% aproximadamente al 20% aproximadamente (preferiblemente, del 2,5% aproximadamente al 10% aproximadamente) en peso de la solución total.
En una realización incluso más preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura.
Una composición muy preferida de la invención es una solución que contiene (a) ritonavir solubilizado en una cantidad del 10% en peso aproximadamente de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende una mezcla de (1) ácido oleico en una cantidad del 70% aproximadamente al 75% aproximadamente en peso de la solución total y (2) etanol en una cantidad del 3% aproximadamente al 12% aproximadamente, preferiblemente, del 12% aproximadamente en peso de la solución total, (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 1,5% aproximadamente y (d) aceite de ricino Polioxil 35 en una cantidad del 6% en peso aproximadamente de la solución total.
En una realización muy preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura y la solución contiene también un antioxidante (preferiblemente, BHT (hidroxitolueno butilado)) en una cantidad del 0,025% en peso aproximadamente de la solución total.
En una realización de la invención, una composición más preferida de la invención es una solución que contiene (a) una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados que son ritonavir y ABT-378 en una cantidad del 1% aproximadamente al 45% aproximadamente (preferiblemente, del 5% aproximadamente al 45% aproximadamente) en peso de la solución total, y (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (i) un ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total y (2) propilén glicol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% en peso aproximadamente de la solución total, (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% aproximadamente y (d) un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 0% aproximadamente al 20% aproximadamente (preferiblemente, del 2,5% aproximadamente al 10% aproximadamente) en peso de la solución total.
En una realización más preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura.
Una composición incluso más preferida de la invención es una solución que contiene (a) una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados que son ritonavir y ABT-378 en una cantidad del 1% aproximadamente al 45% aproximadamente (preferiblemente, del 5% aproximadamente al 45% aproximadamente) en peso de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (i) ácido oleico en una cantidad del 15% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total o (ii) una mezcla de (1) ácido oleico en una cantidad del 15% aproximadamente al 99% aproximadamente (preferiblemente, del 30% aproximadamente al 75% aproximadamente) en peso de la solución total y (2) propilén glicol en una cantidad del 1% aproximadamente al 8% en peso aproximadamente de la solución total, (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% aproximadamente y (d) aceite de ricino Polioxil 35 en una cantidad del 0% aproximadamente al 20% aproximadamente (preferiblemente, del 2,5% aproximadamente al 10% aproximadamente) en peso de la solución total.
En una realización incluso más preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura.
Una composición muy preferida de la invención es una solución que contiene (a) una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados que son ritonavir y ABT-378 en una cantidad del 10% en peso aproximadamente de la solución total, (b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende una mezcla de (1) ácido oleico en una cantidad del 70% aproximadamente al 75% aproximadamente en peso de la solución total y (2) propilén glicol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% aproximadamente, preferiblemente, un 6% aproximadamente, en peso de la solución total, (c) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 1,5% aproximadamente y (d) aceite de ricino Polioxil 35 en una cantidad del 6% en peso aproximadamente de la solución total.
En una realización muy preferida de la invención, la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC) o en una cápsula de gelatina dura y la solución contiene también un antioxidante (preferiblemente, BHT (hidroxitolueno butilado)) en una cantidad del 0,025% en peso aproximadamente de la solución total.
La cantidad de agua empleada en la composición farmacéutica de la presente invención comprende de un 0,4% aproximadamente a un 3,5% en peso aproximadamente de la solución total de agua. Preferiblemente, el peso de la solución total de agua es del 0,4% aproximadamente al 2,0% aproximadamente; más preferiblemente del 0,4% aproximadamente al 1,5% aproximadamente; siendo el más preferido el 1% aproximadamente.
Además, la composición de la invención puede contener antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), vitamina E, etcétera)) para la estabilidad química.
El término "ácido farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente, se refiere a (i) un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etcétera, (ii) un ácido orgánico mono, di o tricarboxílico (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido malónico, ácido maleico, ácido nicotínico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido undecanoico, etcétera) o (iii) un ácido sulfónico (por ejemplo, ácido bencensulfónico, bisulfato de sodio, ácido sulfúrico, ácido canforsulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido naftalénsulfónico, ácido p-toluénsulfónico, etcétera).
El término "surfactante farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente, se refiere a un surfactante no iónico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, derivados de aceite de ricino polioxietileno (por ejemplo, aceite de ricino tricinoleato de polioxietilénglicerol o aceite de ricino polioxil etileno 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilénglicerol (Cremophor® RH 40 (oxiestearato de glicerol polietilénglicol) o Cremophor® RH 60 (aceite de ricino hidrogenado polietilénglicol 60), BASF Corp., etcétera) o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, conocidos también como copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno o polioxietilenpolipropilén glicol, tal como Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 338, Poloxamer® 407, etcétera (BASF Wyandotte Corp.) o un monoéster de ácido graso de polioxietilén (20) sorbitán (por ejemplo, monooleato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 60), monopalmitato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 40), monolaurato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 20)), etcétera) o un éster de ácido graso de sorbitán (incluyendo laurato de sorbitán, oleato de sorbitán, palmitato de sorbitán, estearato de sorbitán, etcétera). Un surfactante farmacéuticamente aceptable preferido es aceite de ricino Polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.), monolaurato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 20), monooleato de polioxietilén (20) sorbitán (Tween® 80) o un éster de ácido graso de sorbitán, por ejemplo oleato de sorbitán. Un sur-
factante farmacéuticamente aceptable muy preferido es aceite de ricino Polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.).
Según se utiliza en la presente, el término "sustancialmente puro", cuando se utiliza en referencia a un polimorfo de ritonavir, se refiere a un polimorfo de ritonavir, Forma I o Forma II, que es más de un 90% puro aproximadamente. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de un 10% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más de un 10% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir. Más preferiblemente, el término "sustancialmente puro" se refiere a un polimorfo de ritonavir, Forma I o Forma II, que es más de un 95% puro aproximadamente. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de un 5% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más de un 5% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir. Incluso más preferiblemente, el término "sustancialmente puro" se refiere a un polimorfo de ritonavir, Forma I o Forma II, que es más de un 97% puro aproximadamente. Esto significa que el polimorfo de ritonavir no contiene más de un 3% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más de un 3% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir.
Según se utiliza en la presente, el término "sustancialmente puro", cuando es utilizado en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es más de un 90% puro aproximadamente. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de un 10% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más de un 10% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir. Más preferiblemente, el término "sustancialmente puro", cuando es utilizado en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es más de un 95% puro aproximadamente. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de un 5% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más de un 5% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir. Incluso más preferiblemente, el término "sustancialmente puro", cuando es utilizado en referencia a ritonavir amorfo, se refiere a ritonavir amorfo que es más de un 97% puro aproximadamente. Esto significa que el ritonavir amorfo no contiene más de un 3% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más de un 3% aproximadamente de cualquier otra forma de ritonavir.
La composición y la preparación de cápsulas de gelatina blanda elásticas son bien conocidas en la técnica. La composición de una cápsula de gelatina blanda elástica contiene típicamente de un 30% aproximadamente a un 50% en peso aproximadamente de gelatina NF & EP, de un 20% aproximadamente a un 30% en peso aproximadamente de un plastificante y de un 25% aproximadamente a un 40% en peso aproximadamente de agua. Plastificantes útiles para la preparación de cápsulas de gelatina blanda elásticas son glicerina, sorbitol o propilén glicol, etcétera, o combinaciones de los mismos. Una cápsula de gelatina blanda elástica preferida tiene una composición que comprende gelatina NF & EP (Tipo 195) (42,6% en peso aproximadamente), glicerina (USP) (un 96% activa aproximadamente; 13,2% en peso aproximadamente), agua purificada (USP) (27,4% en peso aproximadamente), sorbitol especial (16% en peso aproximadamente) y dióxido de titanio (USP) (0,4% en peso aproximadamente).
El material de la cápsula de gelatina blanda elástica puede contener también aditivos tales como conservantes, opacificadores, colorantes o aromatizantes, etcétera.
Pueden utilizarse diferentes métodos para producir y rellenar las cápsulas de gelatina blanda elásticas, por ejemplo, el método de cápsulas sin costuras, el método rotatorio (desarrollado por Scherer) o un método que utiliza una máquina Litter® o una máquina Accogel®, etcétera. Pueden utilizarse también para la producción de las cápsulas diferentes máquinas de fabricación.
Las cápsulas de gelatina dura son adquiridas a Capsugel, Greenwood, S.C. Las cápsulas son rellenadas manualmente o mediante una máquina para el llenado de cápsulas. El volumen/peso de llenado diana depende de la potencia de la solución de relleno en combinación con la potencia de dosis deseada.
En general, las composiciones de esta invención pueden ser preparadas de la siguiente manera. El ácido graso de cadena media y/o larga farmacéuticamente aceptable y etanol o propilén glicol y agua son mezclados a una temperatura de 15-30ºC, junto con el antioxidante. Se añade el inhibidor de la proteasa del VIH, o la mezcla de inhibidores de la proteasa del VIH, y se agita hasta su disolución. El surfactante farmacéuticamente aceptable es añadido con mezclado. El volumen apropiado de la mezcla resultante necesario para proporcionar la dosis deseada del(los) compuesto(s) inhibidor(es) de la proteasa del VIH es introducido en las cápsulas de gelatina dura o en las cápsulas de gelatina blanda elásticas.
Pueden obtenerse incrementos similares de la solubilidad de los inhibidores de la proteasa del VIH en las formulaciones de solución oral mediante la adición de agua en los rangos descritos en la presente. Formulaciones de solución oral están descritas en la Patente de EE.UU. Nº 5.484.801, publicada el 16 de Enero de 1996.
Ejemplos
Los Ejemplos siguientes servirán para ilustrar adicionalmente la presente invención.
El análisis de difracción de rayos X del polvo de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Se prepararon muestras para el análisis de difracción de rayos X esparciendo el polvo de la muestra (sin requerirse una trituración previa) en una capa fina sobre el soporte para muestras y aplanando suavemente la muestra con un portaobjetos de microscopio.
Se utilizó un Sistema de Difracción de rayos X Nicolet 12/V con los parámetros siguientes: fuente de rayos X: Cu-K\alpha1; Rango: 2,00-40,00º Dos Theta; Velocidad de Barrido: 1,00 grado/minuto; Paso Progresivo: 0,02 grados; Longitud de Onda: 1,540562 angstroms.
Las posiciones de los picos característicos en el patrón de difracción de rayos X del polvo están descritas para los polimorfos en términos de las posiciones angulares (dos theta) con una variabilidad admisible de \pm 0,1º. Esta variabilidad admisible está especificada por la Farmacopea de EE.UU., páginas 1843-1844 (1995). La variabilidad de \pm 0,1º está destinada a ser utilizada cuando se comparan dos patrones de difracción de rayos X del polvo. En la práctica, si a un pico del patrón de difracción procedente de un patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos theta) que es la posición del pico medida \pm 0,1º y a un pico del patrón de difracción procedente del otro patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos theta) que es la posición del pico medida \pm 0,1º, y si esos rangos de las posiciones de los picos solapan, se considera entonces que los dos picos tienen la misma posición angular (dos theta). Por ejemplo, si se determina que un pico del patrón de difracción procedente de un patrón tiene una posición del pico de 5,20º, con fines comparativos la variabilidad admisible permite que al pico se le asigne una posición en el rango de 5,10º - 5,30º. Si se determina que el pico de comparación procedente del otro patrón de difracción tiene una posición del pico de 5,35º, con fines comparativos la variabilidad admisible permite que al pico se le asigne una posición en el rango de 5,25º - 5,45º. Como hay un solapamiento entre los dos rangos de posiciones de los picos (por ejemplo, 5,10º - 5,30º y 5,25º - 5,45º), se considera que los dos picos que están siendo comparados tienen la misma posición angular (dos theta).
El análisis de resonancia magnética nuclear en estado sólido de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Se utilizó un instrumento Bruker AMX-400 MHz con los siguientes parámetros: CP-MAS (giro al ángulo mágico con polarización de manera cruzada); la frecuencia del espectrómetro para ^{13}C fue de 100,627952576 MHz; la secuencia de pulsos fue cp2lev; el tiempo de contacto fue de 2,5 milisegundos; la temperatura fue de 27,0ºC; la velocidad de giro fue de 7000 Hz; el retraso en la relajación fue de 6,000 segundos; la amplitud del 1^{er} pulso fue de 3,8 microsegundos; la amplitud del 2º pulso fue de 8,6 microsegundos; el tiempo de adquisición fue de 0,034 segundos; la amplitud del barrido fue de 30303,0 Hz; 2000 barridos.
El análisis de infrarrojo cercano FT de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Las muestras fueron analizadas como polvos puros, sin diluir, contenidos en un vial de vidrio transparente de 1 dracma. Se utilizó un espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-IR con un accesorio de sonda de fibra óptica para infrarrojo cercano Nicolet SabIR con los siguientes parámetros: la fuente era luz blanca; el detector era PbS; el divisor del haz era CaF2; el espacio muestral era 1,0000; los bits del digitalizador eran 20; la velocidad especular era 0,3165; la apertura era 50,00; la ganancia de la muestra era 1,0; el filtro de paso alto era 200,0000; el filtro de paso bajo era 11000,0000; el número de barridos de muestra fue de 64; la duración de la recogida de datos fue de 75,9 segundos; la resolución fue 8,000; el número de puntos de barrido fue de 8480; el número de puntos FFT fue de 8192; la frecuencia del láser fue de 15798,0 cm^{-1}; la posición del pico en el interferograma era 4096; la apodización era Happ-Genzel; el número de barridos del fondo fue de 64 y la ganancia del fondo fue de 1,0.
El análisis de infrarrojo medio FT de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Las muestras fueron analizadas como polvos puros, sin diluir. Se utilizó un espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-IR con un accesorio de microanálisis de vídeo Spectra-Tech InspectIR y un cristal de reflectancia total atenuada de germanio (Ge ATR) con los parámetros siguientes: la fuente era una fuente de infrarrojos; el detector era MCT/A; el divisor del haz era KBr; el espacio muestral fue de 2,0000; los bits del digitalizador fueron 20; la velocidad especular fue de 1,8988; la apertura fue de 100,00; la ganancia de la muestra fue de 1,0; el filtro de paso alto fue de 200,0000; el filtro de paso bajo fue de 20000,0000; el número de barridos de muestra fue de 128; la duración de la recogida de datos fue de 79,9 segundos; la resolución fue de 4,000; el número de puntos de barrido fue de 8480; el número de puntos FFT fue de 8192; la frecuencia del láser fue de 15798,0 cm^{-1}; la posición del pico en el interferograma fue de 4096; la apodización era triangular; el número de barridos del fondo fue de 128 y la ganancia del fondo fue de 1,0.
El análisis calorimétrico de barrido diferencial de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Se utilizó un Analizador Térmico 3100 de T.A. Instruments con un módulo de Calorimetría de Barrido Diferencial 2910, junto con un programa de ordenador Modulated DSC versión 1.1A. Los parámetros del análisis fueron: peso de la muestra: 2,28 mg, colocada en un recipiente de aluminio sin bordes, tapado; velocidad de calentamiento: de temperatura ambiente a 150ºC a 5ºC/minuto bajo una purga de nitrógeno.
Ejemplo 1
Preparación de Ritonavir Amorfo
El polimorfo cristalino de Forma I de ritonavir (100 g) fue fundido a 125ºC mediante calentamiento de la Forma I. La fusión fue mantenida a una temperatura de 125ºC durante 3 horas. La fusión fue enfriada rápidamente colocando el recipiente que contenía la fusión en un matraz Dewar que contenía nitrógeno líquido. El cristal resultante fue triturado con un mortero y una mano de mortero para proporcionar ritonavir amorfo (100 g). El análisis de difracción de rayos X del polvo confirmó que el producto era amorfo. El análisis calorimétrico de barrido diferencial determinó que el punto de transición vítrea era de 45ºC aproximadamente a 49ºC aproximadamente. (Aparición medida a 45,4ºC y que finaliza a 49,08ºC, con un punto medio de 48,99ºC).
Ejemplo 2
Preparación de Ritonavir Cristalino (Forma II)
Se disolvió ritonavir amorfo (40 g) en etanol anhidro en ebullición (100 ml). Después de dejar enfriar esta solución a temperatura ambiente, se obtuvo una solución saturada. Después de reposar durante una noche a temperatura ambiente, se aisló de la mezcla el sólido resultante por filtración y se secó al aire para proporcionar la Forma II (24,0 g aproximadamente).
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Ejemplo 3
Preparación de (2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-(((2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida
Ejemplo 3a
Preparación de (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butiloxicarbonilamino-3-fenilpropil)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
Se mezclaron sal succinato de (2S,3S,5S)-2-amino-3-hidroxi-5-t-butiloxicarbonilamino-1,6-difenilhexano (30 g, 63 mmoles; Patente de EE.UU. Nº 5.654.466), clorhidrato de ((5-tiazolil)metil)-(4-nitrofenil)carbonato (22,2 g; Patente de EE.UU. Nº 5.597.926) y bicarbonato de sodio (16,2 g) con 300 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos aproximadamente. La capa orgánica fue posteriormente separada y calentada a 60ºC aproximadamente durante 12 horas, y agitada posteriormente a 20-25ºC durante 6 horas. Se añadieron 3 ml de hidróxido de amonio (29% de amonio en agua) y se agitó la mezcla durante 1,5 horas. La mezcla resultante fue lavada con 4 x 200 ml de carbonato de potasio acuoso al 10% y la capa orgánica fue separada y evaporada bajo vacío para proporcionar un aceite. El aceite fue suspendido en 250 ml de heptano aproximadamente. El heptano fue evaporado bajo vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido amarillo fue disuelto en 300 ml de THF y se añadieron 25 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10%. Después de agitar durante 3 horas aproximadamente, la mezcla fue ajustada a pH 7 por la adición de HCl 4 N (16 ml aproximadamente). El THF fue evaporado bajo vacío para dejar un residuo acuoso, al cual se añadieron 300 ml de agua destilada. Después de agitar esta mezcla, se formó una suspensión fina de sólidos. El sólido fue recogido por filtración y el sólido filtrado fue lavado con agua (1400 ml) en varias porciones, teniendo como resultado el producto deseado.
Ejemplo 3b
Preparación de (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
El producto húmedo bruto del Ejemplo 3a fue suspendido en HCl 1 N (192 ml) y la suspensión fue calentada a 70ºC con agitación. Después de 1 hora, se añadió THF (100 ml) y continuó la agitación a 65ºC durante 4 horas. Posteriormente se dejó enfriar la mezcla a 20-25ºC y se agitó durante una noche a 20-25ºC. El THF fue eliminado por evaporación bajo vacío y la solución acuosa resultante fue enfriada a 5ºC aproximadamente, haciendo que tuviera lugar cierta precipitación. La mezcla acuosa fue ajustada a pH 7 por la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50% (18,3 g aproximadamente). La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo (2 x 100 ml) a 15ºC aproximadamente. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la capa orgánica fue separada y agitada con sulfato de sodio (5 g) y Darco G-60 (3 g). Esta mezcla fue calentada en una placa caliente durante 1 hora a 45ºC. La mezcla caliente fue filtrada posteriormente a través de un lecho de tierra de diatomeas y la almohadilla del filtro fue lavada con acetato de etilo (100 ml). El filtrado fue evaporado bajo vacío para proporcionar un aceite. El aceite fue redisuelto en cloruro de metileno (300 ml) y el solvente fue evaporado bajo vacío. El aceite resultante fue secado a temperatura ambiente bajo vacío para proporcionar el producto deseado (18,4 g) como un jarabe vítreo.
Ejemplo 3c
Preparación de (2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida
Se disolvieron N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valina (10,6 g, 33,9 mmoles; Patente de EE.UU. Nº 5.539.122 y Solicitud de Patente Internacional Nº WO98/00410), el producto del Ejemplo 3b (10,0 g, 32,2 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (5,2 g, 34 mmoles) en THF (200 ml). A la mezcla en THF se añadió posteriormente 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 7,0 g, 34 mmoles) y la mezcla se agitó a 22ºC durante 4 horas. Se añadió ácido cítrico (25 ml de una solución acuosa al 10%) y la agitación continuó durante 30 minutos. El THF fue evaporado posteriormente bajo vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (250 ml) y lavado con una solución de ácido cítrico al 10% (175 ml). Se añadió NaCl (5 g) para acelerar la separación de las capas. La capa orgánica fue lavada secuencialmente con carbonato de sodio acuoso al 10% (2 x 200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica fue secada posteriormente sobre sulfato de sodio (20 g), filtrada y evaporada bajo vacío. El producto resultante (20,7 g de una espuma) fue disuelto en acetato de etilo caliente (150 ml) y posteriormente se añadió heptano (75 ml). Después de enfriar, se añadieron otros 75 ml de heptano y se calentó la mezcla a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, no se formó ningún precipitado. Los solventes fueron evaporados bajo vacío y el residuo fue redisuelto en una mezcla de 200 ml de acetato de etilo/100 ml de heptano. La pequeña cantidad de sólido no disuelto fue eliminada por filtración. El filtrado fue evaporado bajo vacío y el residuo fue disuelto en una mezcla de 100 ml de acetato de etilo/50 ml de heptano, dando lugar a una solución transparente. La solución fue enfriada a -10ºC y se formó un precipitado blanco. La mezcla se dejó sedimentar a -15ºC durante 24 horas. El sólido resultante fue recogido por filtración, lavado con acetato de etilo/heptano 1:1 (2 x 24 ml) y secado en una estufa de vacío a 55ºC para proporcionar el producto deseado como un sólido de color beige (16,4 g).
\newpage
Ejemplo 4
Preparación de Ritonavir Cristalino (Forma II)
A una solución de 1,595 g de ritonavir Forma I en 10 ml de etanol 200 proof se añadieron 50 microgramos aproximadamente del producto del Ejemplo 3c. Esta mezcla se dejó reposar a 5ºC aproximadamente durante 24 horas. Los cristales resultantes fueron aislados por filtración a través de un filtro de nailon de 0,45 micras y secados al aire para proporcionar ritonavir Forma II.
Ejemplo 5
Preparación Alternativa de Ritonavir Cristalino (Forma II)
Se añadió acetato de etilo (6,0 l/kg de ritonavir) a ritonavir (Forma I o una mezcla de Forma I y Forma II) en un vaso de reacción. La mezcla fue agitada y calentada a 70ºC hasta que se disolvieron todos los sólidos. La solución fue filtrada (utilizando una bomba centrífuga y filtros de cartucho de 5 x 20 pulgadas que tenían una porosidad de 1,2 micras) y el filtrado se dejó enfriar a 52ºC a una velocidad de 2-10ºC/hora. A esta solución se añadieron cristales iniciadores de ritonavir Forma II (1,25 g aproximadamente de cristales iniciadores de la Forma II/kg de ritonavir) y la mezcla se agitó a 52ºC durante no menos de 1 hora a una velocidad de agitación de 15 RPM. La mezcla se dejó enfriar posteriormente hasta 40ºC a una velocidad de 10ºC/hora. Se añadió heptano (2,8 l/kg de ritonavir) a una velocidad de 7 l/minuto con mezclado. La mezcla se dejó enfriar hasta 25ºC a una velocidad de 10ºC/hora con mezclado. Posteriormente se agitó la mezcla durante no menos de 12 horas a 25ºC. El producto fue aislado por filtración utilizando una centrífuga de tipo Heinkel (tiempo de procesamiento, 16 horas aproximadamente). El producto fue secado a 55ºC bajo vacío (50 mm Hg) durante 16-25 horas para proporcionar cristales de ritonavir Forma II.
Ejemplo 6
Preparación de Ritonavir Amorfo
Se disolvió ritonavir Forma I (40 g) en cloruro de metileno (60 ml). Esta solución fue añadida lentamente a lo largo de 15 minutos a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador aéreo y que contenía hexanos (3,5 l). La suspensión resultante se dejó agitar durante 10 minutos. El precipitado fue filtrado y secado a temperatura ambiente en una estufa de vacío para proporcionar ritonavir amorfo (40 g).
Ejemplo 7
Preparación de Ritonavir Amorfo
Se disolvió ritonavir Forma I (5 g) en metanol (8 ml). Esta solución fue añadida lentamente a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador aéreo y que contenía agua destilada (2 l), mientras que se mantenía la temperatura interna próxima a 0ºC. El sólido resultante fue filtrado para dar un sólido viscoso que fue secado en una estufa de vacío para dar ritonavir amorfo (2,5 g).
Ejemplo 8
Solubilidades Comparativas
Se llevaron a cabo experimentos de solubilidad con ritonavir Forma I y Forma II en diferentes medios de formulación. Los datos se proporcionan en las Figuras 3-7.
La Tablas 1 y 2 proporcionadas en la presente a continuación ilustran la composición farmacéutica sin agua. Los Ejemplos 9 y 10 ilustran la composición farmacéutica con agua.
TABLA 1 Composición de las Formulaciones T-1 y T-2
11 
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Composición de la Formulación T-1B
12
Ejemplo 9
Preparación de Cápsulas de Gelatina Blanda de Norvir® (100 mg)
Se emplea el protocolo siguiente en la preparación de 1000 cápsulas de gelatina blanda:
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13
Un tanque mezclador y un recipiente adecuado son purgados con nitrógeno. Se pesan 118,0 g de etanol, se cubren con nitrógeno y se reservan para su utilización posterior. A continuación se pesa la segunda alícuota de etanol (2 g) y se mezcla con 0,25 g de hidroxitolueno butilado hasta que sea transparente. La mezcla es cubierta con nitrógeno y reservada. El tanque mezclador principal es calentado a 28ºC (sin sobrepasar los 30ºC). A continuación se cargan en el tanque mezclador 704,75 g de ácido oleico. A continuación de añaden 100,0 g de ritonavir al ácido oleico con mezclado. La mezcla de etanol/hidroxitolueno butilado es añadida posteriormente al tanque mezclador, seguido por los 118,0 g de etanol previamente medidos, y se mezcla durante al menos 10 minutos. Se cargan luego en el tanque 10 g de agua y se mezclan hasta que la solución sea transparente (no menos de 30 minutos). Los laterales del vaso son rascados para desprender el ritonavir y se mezcla durante no menos de 30 minutos adicionales. Se cargan en el tanque 60,0 g de aceite de ricino Polioxil 35 y se mezclan hasta que todo sea uniforme. La solución es almacenada a 2-8ºC hasta la encapsulación. Se rellena cada cápsula de gelatina blanda con 1,0 g de la solución (troquel: 18 oblongo [18BE]; gel: 005L2DDXHB-EP; colorante del gel: Blanco 920P). Las cápsulas de gelatina blanda son posteriormente secadas y almacenadas a 2-8ºC.
Ejemplo 10
Preparación de Cápsulas de Gelatina Blanda de ABT-378/Norvir® (133,3/33,3 mg)
Se emplea el protocolo siguiente para la preparación de 1000 cápsulas de gelatina blanda:
14
Un tanque mezclador y un recipiente adecuado son purgados con nitrógeno. A continuación se cargan en el tanque mezclador 578,6 g de ácido oleico. El tanque mezclador es calentado a 28ºC (no superando los 31ºC) y comienza el mezclado. Posteriormente se añaden al ácido oleico 33,3 g de ritonavir con mezclado. Se añaden al tanque mezclador el propilén glicol y el agua y se continúa el mezclado hasta que la solución sea transparente. A continuación se añaden al tanque mezclador 133,3 g de ABT-378 y se continúa el mezclado. Se cargan luego en el tanque 10 g de ácido oleico y se mezclan hasta que la solución sea transparente. Se añaden al tanque de mezclado 21,4 g de aceite de ricino Polioxil 35, NF y se continúa el mezclado, seguido por la adición de 10 g de ácido oleico, NF. Se recoge una muestra y se almacena la solución a 2-8ºC hasta la encapsulación. Se rellena cada cápsula de gelatina blanda con 0,855 (\pm 3%) g de la solución (troquel: 12BF; gel: L1.25DDXHBHM-EP; colorante del gel: Naranja 419T-EP). Las cápsulas de gelatina blanda son posteriormente inspeccionadas y limpiadas y se almacenan a 2-8ºC.
Ejemplo 11
Protocolo para Determinar la Biodisponibilidad Oral
Se dejaron perros en ayunas durante una noche (perros Beagle, ambos sexos, de 7-14 kg de peso) antes de la dosificación, pero se les permitió el acceso al agua ad libitum. Cada perro recibió una dosis subcutánea de 100 \mug/kg de histamina 30 minutos aproximadamente antes de la dosificación. Cada perro recibió una forma de dosificación única correspondiente a una dosis de 5 mg/kg del fármaco. La dosis fue seguida por 10 mililitros de agua aproximadamente. Se obtuvieron muestras de sangre de cada animal antes de la dosificación y 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la administración del fármaco. El plasma fue separado de los glóbulos rojos mediante centrifugación y congelado (-30ºC) hasta el análisis. Las concentraciones del fármaco parental fueron determinadas mediante HPLC de fase reversa con detección UV de baja longitud de onda tras la extracción líquido-líquido de las muestras de plasma. Se calculó el área bajo la curva del fármaco parental a lo largo del curso temporal del estudio mediante el método trapezoidal. La biodisponibilidad absoluta de cada composición de ensayo fue calculada comparando el área bajo la curva tras la dosificación oral con la obtenida a partir de una única dosis intravenosa. Cada cápsula o la composición de cada cápsula fue evaluada en un grupo que contenía al menos seis perros; los valores presentados son las medias de cada grupo de perros.

Claims (19)

1. Una composición farmacéutica que contiene:
(a)
un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables;
(b)
un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena media y/o larga o una mezcla de los mismos, y propilén glicol;
(c)
agua; y
(d)
opcionalmente, un surfactante farmacéuticamente aceptable.
2. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que dicho compuesto inhibidor de la proteasa del VIH es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir).
3. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que dicha combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)-carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)-amino-1,6-difenilhexano
(ABT-378).
4. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que dicho compuesto inhibidor de la proteasa del VIH o la combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH son seleccionados del grupo que consta de:
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazo-
lil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir);
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)amino-1,6-difenilhexano;
N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxami-
do)-piperazinil))-pentanoamida (indinavir);
N-ter-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparraginil]amino]butil]-(4aS,
6aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (saquinavir);
5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida;
1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
5-Isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
[1S-[1R-(R-),2S*])-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]-carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)pro-
pil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida;
VX-478;
DMP-323;
DMP-450;
AG1343 (nelfinavir);
BMS 186.318;
SC-55389a;
BILA 1906BS y
U-140690 (tipranavir),
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
\newpage
5. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que dicho ácido graso de cadena media y/o larga es ácido oleico.
6. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que dicho surfactante es aceite de ricino Polioxil 35 (Cremophor EL®).
7. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina dura o en una cápsula de gelatina dura.
8. La composición de la Reivindicación 1, en la que el solvente comprende (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 40% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total; (2) propilén glicol en una cantidad del 3% aproximadamente al 12% en peso aproximadamente de la solución total y (3) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 1,5% en peso aproximadamente de la solución total.
9. La composición de la Reivindicación 1, en la que el solvente comprende (1) ácido oleico en una cantidad del 40% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total; (2) propilén glicol en una cantidad del 3% aproximadamente al 12% en peso aproximadamente de la solución total y (3) agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 1,5% en peso aproximadamente de la solución total.
10. La composición de la Reivindicación 9, en la que el compuesto inhibidor de la proteasa del VIH es seleccionado del grupo que consta de:
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazo-
lil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir);
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazo-
lil)metoxi-carbonil)-amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1,6-difenilhexano;
N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxami-
do)-piperazinil))-pentanoamida (indinavir);
N-ter-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparraginil]amino]butil]-(4aS,
6aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida (saquinavir);
5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ilamida;
1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
5-Isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4-t-butilamida;
[1S-[1R-(R-),2S*])-N^{1}-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)pro-
pil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida;
VX-478;
DMP-323;
DMP-450;
AG1343 (nelfinavir);
BMS 186.318;
SC-55389a;
BILA 1906BS y
U-140690 (tipranavir),
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de la Reivindicación 9, en la que el compuesto inhibidor de la proteasa del VIH es ritonavir, (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)amino-1,6-difenilhexano, indinavir, saquinavir, nelfinavir o VX-478.
\newpage
12. La composición de la Reivindicación 1, en la que el compuesto inhibidor de la proteasa del VIH es ritonavir o una combinación de ritonavir y otro compuesto inhibidor de la proteasa del VIH.
13. La composición de la Reivindicación 12, en la que la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC).
14. La composición de la Reivindicación 1, que contiene:
(a)
ritonavir y ABT-378 en una cantidad del 1% aproximadamente al 45% en peso aproximadamente de la solución total;
(b)
un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (1) ácido oleico en una cantidad del 15% aproximadamente al 99% en peso aproximadamente de la solución total y (2) propilén glicol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% en peso aproximadamente de la solución total y
(c)
agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 1,5% en peso aproximadamente de la solución total.
15. La composición de la Reivindicación 14, que comprende:
(a)
ritonavir y ABT-378 en una cantidad del 1% aproximadamente al 45% en peso aproximadamente de la solución total;
(b)
un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende (1) ácido oleico en una cantidad del 70% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total y (2) propilén glicol en una cantidad del 1% aproximadamente al 8% en peso aproximadamente de la solución total y
(c)
agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 1,5% en peso aproximadamente de la solución total.
16. La composición de la Reivindicación 15, en la que la solución es encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica (SEC).
17. La composición de la Reivindicación 1, la cual es una solución que contiene:
(a)
una combinación de ritonavir y ABT-378 en una cantidad del 1% aproximadamente al 45% en peso aproximadamente de la solución total;
(b)
un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que contiene (1) un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 30% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total y (2) propilén glicol en una cantidad del 1% aproximadamente al 15% en peso aproximadamente de la solución total;
(c)
agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% en peso aproximadamente de la solución total; y
(d)
un surfactante farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 0% aproximadamente al 20% en peso aproximadamente de la solución total.
18. La composición de la Reivindicación 1, la cual es una solución que contiene:
(a)
una combinación de ritonavir y ABT-378 en una cantidad del 1% aproximadamente al 45% en peso aproximadamente de la solución total;
(b)
un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que contiene (1) ácido oleico en una cantidad del 30% aproximadamente al 75% en peso aproximadamente de la solución total y (2) propilén glicol en una cantidad del 1% aproximadamente al 8% en peso aproximadamente de la solución total;
(c)
agua en una cantidad del 0,4% aproximadamente al 3,5% en peso aproximadamente de la solución total; y
(d)
aceite de ricino Polioxil 35 en una cantidad del 0% aproximadamente al 20% en peso aproximadamente de la solución total.
19. La composición farmacéutica de la Reivindicación 17 ó 18, en la que dicha solución está encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica o en una cápsula de gelatina dura.
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