SK10062002A3 - Antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropín - Google Patents

Antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropín Download PDF

Info

Publication number
SK10062002A3
SK10062002A3 SK1006-2002A SK10062002A SK10062002A3 SK 10062002 A3 SK10062002 A3 SK 10062002A3 SK 10062002 A SK10062002 A SK 10062002A SK 10062002 A3 SK10062002 A3 SK 10062002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
cycloalkyl
methyl
chloro
Prior art date
Application number
SK1006-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK10062002A3 publication Critical patent/SK10062002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Description

Oblasť: techniky
Vynález sa týka pyridínov, pyrimidinov, purinónov, pyrolopyriinidinónov a pyrolopyridinónov, spôsobov ich výroby, farmaceutických kompozícií na ich báze a použitia týchto zlúčenín pri liečení niektorých porúch centrálneho nervového systému a iných porúch.
Doterajší stav techniky
Antagonisty CRF sú spomínané v US patentoch č.
605 642, vydanom 12. augusta 1986, ktorý sa týka peptidov a 5 063 245, vydanom 5. novembra 1991, ktorý sa týka pyrazolinónov. Význam antagonistov CRF je objasnený v literatúre, ako je napríklad diskutovaný v US patente 5 063 245, ktorý je citovaný náhradou za prenesenie jeho obsahu do tohto textu. Nedávny prehľad rôznych účinností, ktoré antagonisty CRF vykazujú, je možné nájsť v publikácii M. J. Owens et al., Pharm. Rev. sv. 43, str. 425 až 473 (1991). Tiež celý obsah tejto citácie je relevantný pre opis tohto vynálezu.
Na základe výskumu opísaného v týchto dvoch a v iných citáciách sú antagonisty CRF považované za účinné pri liečbe širokého rozsahu chorôb so vzťahom k stresu, ako sú depresia, úzkosť, bolesť hlavy, syndróm dráždivého čreva, zápalové choroby, znížená imunita, Alzheimerova choroba, gastrointestinálne choroby, anorexia nervosa, hemoragický stres, symptómy po odňatí drôg a alkoholu, drogová závislosť, neplodnosť, trauma hlavy, mŕtvica a infekcie indukované stresom u ľudí a zvierat. V US patentovej prihláške č.
09/696 822, podanej 26. októbra 2000 a európskej patentovej prihláške č. 003099441.4, podanej 26. októbra 2000, je tiež opísané použitie antagonistov CRF na liečenie syndrómu X. V US prihláške č. 09/248 073, podanej 10. januára
1999, teraz US patente 6 043 260 (vydanom 28. marca 2000) sú opísané spôsoby použitia antagonistov CRF na liečenie hromadivého srdcového zlyhania. Hore uvedené publikácie sú rovnako citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III
(III) kde prerušovaná čara predstavuje vždy prípadnú dvojnú väzbu, pričom keď prerušovaná čara v zvyšku C---G predstavuje dvojnú väzbu, potom prerušovaná čara v zvyšku C---N(R^) nepredstavuje dvojnú väzbu; a pričom, keď prerušovaná čara v zvyšku zr zC---N(R ) predstavuje dvojnú väzbu, R vo vše3 obecnom vzorci III chýba a prerušovaná čara v zvyšku C---G nepredstavuje dvojnú väzbu;
*7
A predstavuje skupinu CR' alebo atóm dusíka;
B predstavuje skupinu vzorca -NR^R2, -CR^R2rH,
-c(=cr2r12)r1, -nhchrI-r2, -ochr^-r2, -chr^-r2, -chr2or1, -chr1or2, -chr2sr1, -c(s)r2, -c(o)r2, -CHR2NR2R2, -CHR^-NHR2, -CHR^-NÍCH-j )R2 alebo -NR12NR1R2;
ked prerušovaná čara v zvyšku C---G predstavuje dvojnú väzbu, potom G predstavuje vodík, kyslík, síru alebo skupinu NH alebo N-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
ked prerušovaná čara v zvyšku C---G nepredstavuje dvojnú väzbu, potom C---G predstavuje skupinu C(H)(NH2),
CH2, -C(H)(metoxy), -C(H)(etoxy), -C(H)(0(alkyl s 3 až 4 atómami uhlíka)), -C(H)(halogén), -C(H)(trifluórmetoxy), -C(H)(metyl), -C(H)(etyl),
-C(H)(alkyl s 3 až 4 atómami uhlíka), -C(H)(S(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)), -C(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), cyklopropyl, -C(H)(cyklopropyl), tiometoxy, -C(H)(NH2),
-C(H)(NHCH3), -C(H)(N(CH3)2) alebo -C(H)(trifluórmetyl );
pričom cyklopropylskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, alkylskupina s 3 až 4 atómami uhlíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka zvyšku C---G sú prípadne substituované jednou hydroxyskupinou, metoxyskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo sú prípadne substituované 1 až 6 atómami fluóru;
Y predstavuje skupinu CH alebo N;
Z predstavuje skupinu NH, kyslík, síru, skupinu
N-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -NC(O)CF3 alebo -C(R13R14), kde R13 a R14 každý nezávisle predstavuje vodík, trifluórmetylskupinu alebo metylskupinu, alebo jeden z R13 a R14 predstavuje kyanoskupinu a druhý atóm vodíka alebo metylskupinu, alebo -C(R13R14) predstavuje cyklopropylskupinu, alebo Z predstavuje dusík alebo skupinu CH a tvorí pät- až šesťčlenný heterocyklický kruh anelovaný s R5, pričom tento kruh prípadne obsahuje dva alebo tri ďalšie heterológne členy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka, NR·*6 a S(0)m a prípadne obsahuje jednu až tri dvojné väzby a je prípadne substituovaný halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2, NHCH3, N(CH3)2, N(CH3)2, CF3 alebo OCF3, pričom tento kruh nemôže obsahovať žiadnu väzbu —S—S—, —S—0—, -N-S- alebo -0-0- a neobsahuje viac ako dva heterológne členy O alebo S(0)m;
R1 predstavuje skupinu -C(O)H, -C(0)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -C(0)(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -C(0)(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -C(0)(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -C(0)(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, -heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka) alebo -O-aryl alebo -0-(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)aryl; pričom tento aryl, heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka a alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka je každý nezávisle prípadne substituovaný 1 až 6 atómami fluóru a je každý nezávisle prípadne substituovaný 1 alebo 2 substituentmi R8 nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, fluóru, chlóru, brómu, jódu, skupiny CF3,
-0-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -0-(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -0-C0-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -O-CO-NH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -O-CO-N(R24R25), -N(R24)(R25), -S(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)CO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -NHCO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -COO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -CONH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -CON(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), CN, N02, -OSO2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), S+(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)l“), -SO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka) a -S02(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka); a pričom alkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylénové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové zvyšky s 5 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylénové zvyšky s 5 až 8 atómami uhlíka a heteη rocykloalkylové zvyšky s 5 až 8 atómami uhlíka R prípadne nezávisle obsahujú 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby; a pričom alkylové zvyšky s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka R8 sú prípadne nezávisle substituované hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, arylskupinou, skupinou -CH2-aryl, -cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo -O-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka) a sú prípadne nezávisle substituované 1 až 5 atómami fluóru a prípadne obsahujú jednu alebo dve dvojné alebo trojité väzby; a pričom každá heterocykloalkylskupina R1 obsahuje 1 až 3 heterológne členy zvolené z kyslíka, skupiny S(0)m, dusíka a NR12;
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka (heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka (heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), arylskupinu, -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)aryl alebo -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(aryl), pričom každá z hore uvedených skupín R2 je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z chlóru, fluóru a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kde jeden z 1 až 3 substituentov môže byt ďalej zvolený z brómu, jódu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -OH, -0-C0(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -0-C0-N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -S(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -S(0)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -S(O)2(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), S+(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)I+, CN a N02, a zvyšky alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka), -(cykloalkyl s 5 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 5 až 8 atómami uhlíka a -(heterocykloalkyl s 5 až 8 atómami uhlíka) R2 môžu prípadne nezávisle obsahovať 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby; a pričom každá heteŕocykloalkylskupina R2 obsahuje 1 až 3 heterológne členy zvolené z kyslíka, S(0)m, dusíka a NR12;
alebo ked R1 a R2 sú ako v -NHCHR1R2, -OCHrA2, -SCkAr2 , -CHR-^R2 alebo -NR1R2, R1 a R2 zvyšku B môžu tvoriť nasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 dvojné väzby a v ktorom jeden alebo dva kruhové atómy uhlíka sú prípadne nahradené kyslíkom, skupinou S(0)m, dusíkom alebo NR , a tento karbocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávile zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, skupiny CF3, -0-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -0-C0-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -O-CO-NH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -O-CON(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -NH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -N(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)CO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-, -NHC0(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C00(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -CONH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -CON(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), CN, N02, -0S02(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S0(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka) a -S02(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), pričom jeden z týchto 1 až 3 substituentov môže byť dalej zvolený z fenylskupiny;
R3 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, metoxyskupinu,
OCF3, NH2, NH(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), n(ch3)2, -nhcocf3, -nhch2cf3, S(O)m(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, —CF3 alebo —CH2OCH3;
R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), (cykloalkylén s 3 až 5 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), kyanoskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, -OR24, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -0-(alkylén a 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka),
-O-(cykloalkylén s 3 až 5 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -CH2SC(S)O(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -CH2OCF3, -CF3, aminoskupinu, nitroskupinu, -NR24R25, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)-OR24, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)C1, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)R24R25, -NHCOR24, -NHCONR24R25, -C=NOR24, -NHNR24R25, -S(O)mR24, -C(O)R24, -OC(O)R24, -C(O)CN, -C(O)NR24R25, -C(O)NHNR24R25 a -COOR24, pričom alkylové a alkylénové skupiny zvyšku R4 prípadne nezávisle obsahujú 1 alebo 2 dvojné alebo trojité väzby a sú prípadne nezávisle substituované 1 alebo 2 substituentmi R10 nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupinu -NHCOCH3, -NHCOCH2C1, -NH (alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -N(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -COO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -COOH,
-CO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, tioalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupiny a nitroskupiny a 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru;
R5 predstavuje arylskupinu alebo heteroarylskupinu a je substituovaný 1 až 4 substituentmi R27 nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupiny, kyanoskupiny, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25,
-co(nor22)r23, -co2r26, -C=N(OR22)R23 a -S(O)mR23, pričom skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, (alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka), (cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), (cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka) a (heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka) sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny (alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, halogénu, kyanoskupiny, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25,
-CONR24R25, -CO2R26, -CO(NOR22)R23 a -S(O)mR23; a pričom dva susedné substituenty skupiny R5 môžu prípadne tvoriť päť- až sedemčlenný kruh, nasýtený alebo nenasýtený, anelovaný k R , a tento kruh prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 heterológne členy nezávisle zvolené z kyslíka, skupiny S(O)m a N, ale neobsahuje žiadne väzby -S-S-, -0-0-, -S-0- alebo -N-S- a je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinou -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), halogénalkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinou, halogénom, kyanoskupinou, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24C02R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO2R26, -CO(NOR26)R25 a -S(O)mR ; pričom jeden z 1 až 4 prípadných substituentov R27 môže byt ďalej zvolený zo skupín -SO2NH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S02NH(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -SO2NH(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -SO2NH(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -SO2N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -SO2NH2, -NHSO2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -NHS02(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -NHSO2(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka) a -NHSO2(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka); a pričom alkylové a alkylénové skupiny zvyšku R5 môžu nezávisle prípadne obsahovať jednu dvojnú alebo trojitú väzbu;
R6 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,
-(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka) alebo -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), pričom táto alkylskupina a cykloalkylskupina sú prípadne substituované jednou hydroxyskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou alebo skupinou fluóru; alebo, ked je zlúčeninou zlúčenina všeobecného vzorca II, R a R môžu dohromady tvorit oxoskupinu (=0) alebo môžu byť. spojené za vzniku troj- až osemčlenného karboxyklického kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné väzby a prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 heterológne kruhové členy zvolené z kyslíka, S0m, dusíka a NR12, ale neobsahuje žiadne väzby -0-0-, -S-Ο-, -S-S- alebo -N-S-, a dalej je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojitú väzbu;
R7 predstavuje vodík, metylskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -O(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -O(cyklopropyl)-, -COO(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -COO(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -OCF3, CF3, -CH2OH alebo CH2OCH3;
R11 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, fluór, etoxyskupinu alebo metoxyskupinu;
R12 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R16 a R17 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, metylskupinu, etylskupinu, metoxyskupinu alebo η ζς η —j etoxyskupinu, pričom však R a R nepredstavujú obidva metoxyskupinu alebo etoxyskupinu; alebo R16 a R17 dohromady tvoria oxoskupinu (=0); alebo R16 a R17 sú spojené za vzniku troj- až osemčlenného karbocyklického kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné väzby a prípadne obsahuje 1 až 3 heterológne kruhové členy zvolené z kyslíka, skupiny S0m, dusíka a NR12, ale neobsahuje žiadne väzby -0-0-, —S—0—, -S-S- alebo -N-S- a ďalej je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka môže prípadne obsahovať, jednu dvojnú alebo trojitú väzbu;
R22 nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu (cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka) alebo (alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka);
r23 nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), arylskupinu, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)aryl, piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín a tiomorfolín;
R24 a R25 je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený z vodíka, skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä -CF^, -CHF2/ CF2CF3 alebo d^CF-j, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)OH, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)-0-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)-0-(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), arylskupiny a skupiny -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(aryl), kde skupiny -heterocyklo alkyl s 4 až 8 atómami uhlíka sú vždy nezávisle prípadne substituované arylskupinou, skupinou CH2-aryl alebo alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a môžu prípadne obsahoval 1 alebo 2 dvojné alebo trojité väzby; alebo keď R24 a R25 sú ako NR24R25, -C(O)NR24R25, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)NR24R25 alebo -NHCONR24R25, potom NR24R25 môže ďalej prípadne tvoril; štvor- až osemčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 ďalšie heterológne členy nezávisle zvolené z S(0)m, kyslíka, dusíka a NR12 a prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné väzby;
R26 nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), arylskupinu alebo skupinu -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(aryl); a m vždy nezávisle predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, pričom heterocykloalkylové skupiny zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo III neobsahujú žiadne väzby -S-S-, -S-O-, -N-S- alebo -0-0-, a neobsahujú viac ako dva heterológne členy O a 5(0)^;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Podlá jedného rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, kde R4 predstavuje skupinu -NHCH2CF3, -C0NHNH2, -C0NHNHCH3. Podlá iného rozpracovania R4 predstavuje -OCF3 alebo fluór. Podlá iného rozpracovania R4 predstavuje -0CHF2.
Podlá iného rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje skupinu -C(0)NR24R25 alebo -C(O)NHNR24R25. V prednostnom rozpracovaní R4 predstavuje -C(O)NR24R25. Pokial R4 predstavuje skupinu -C(0)NR24R25 alebo -C(O)NHNR24R25, potom R24 a R25 sú s výhodou nezávisle zvolené z vodíka a skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka. V ďalšom rozpracovaní R4 predstavuje skupinu -C(0)NH2 alebo -C(0)NHCH3· V ďalšom rozpracovaní R4 predstavuje skupinu -C(0)N(CH3)2.
V ďalším konkrétnejšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne všeobecného vzorca I, definovaného hore, kde R4 predstavuje skupinu -C(O)NHCH2(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka),
-C(O)NH(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -C(0)N(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -C(O)NR24R25, kde R24 a R25 tvoria štvor-, pät- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh,
-C(0)NH(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka) alebo
-C(0)NH(CH2(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka)).
V ďalšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)NR24R25 Pokial R4 predstavuje skupinu -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)NR24R25, potom R24 a R25 sú v konkrétnejšom rozpracovaní nezávisle zvolené z vodíka, skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka) a cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka.
V ďalšom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II definovaného hore, kde R4 predstavuje skupinu -OCH2(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -O-(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -SCH2(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka) alebo -S(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka).
V ďalšom rozpracovaní v zlúčeninách všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, R4 predstavuje skupinu -COOCH3. V ďalšom rozpracovaní v zlúčeninách všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, R4 predstavuje skupinu -COOCHCHg.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, definované hore, kde R4 predstavuje skupinu -OCH3. Podlá ďalšieho rozpracovania v zlúčeninách všeobecného vzorca I alebo II R4 predstavuje skupinu -CH3. Podlá ďalšieho rozpracovania R4 predstavuje skupinu -CH2CH3. Podlá ďalšieho rozpracovania R4 predstavuje chlór. Podlá ďalšieho rozpracovania R4 predstavuje bróm.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde
R4 predstavuje skupinu -CF3.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne.I, kde R4 predstavuje skupinu -CH2OH.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -CH2OCH3.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -CH2OCF3.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -SCH3.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -SCH3.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -S(O)2CH3·
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -C(O)CH3Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -NR24R25. R24 a R25 prednostne predstavujú skupinu -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm vodíka. V konkrétnejšom rozpracovaní R4 predstavuje skupinu -NH2, -NHCH3 alebo -N(CH3)2·
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -N02·
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -CH(OH)CH3.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, prednostne I, kde R4 predstavuje skupinu -CN.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III, kde B predsta vuje skupinu -NR^R2 alebo -NHCHR^R2. Pokial B predstavuje skupinu -NR1R2, R1 prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), výhodnejšie skupinu -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), a R2 prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby a je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami fluóru. B prednostne predstavuje skupinu -N(CH2-cyklopropyl)(CH2CH3) alebo -N(CH2-cyklopropyl)(CH2CF3).
Pokial B predstavuje skupinu -NHCHR-’-R2, potom R1 prednostne predstavuje skupinu -C(O)H, -C(o)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka) alebo -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pri čom alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaný 1 až 6 atómami fluóru alebo jedným alebo dvoma R8 nezávisle zvolenými zo skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny a skupiny -O-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), a R2 prednostne predstavuje -alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby a je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými z fluóru a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka. V prednostnom rozpracovaní pokial B predstavuje skupinu -NHCHR1R2, kde R1 je nezávisle zvolený zo skupín -CH2CH3, -CF2CH3, -CH(OH)CH3, -CH(OCH3)CK3, -C(OH)(CH3)2 a -C(O)CH3.
B prednostne predstavuje skupinu -NHCH(CH2CH3)2, -nhch(ch2ch3(cf2ch3), -nhch(cf2ch3)2,
-nhch(ch(oh)ch3)(cf2ch3), -nhch(ch(oh)ch3)(ch2ch3) ,
-NHCH(CH(OCH3)CH3(CH2CH3), -NHCH(C(O)CH3)(CH2CH3), -NHCH(C(O)CH3)(CF2CH3) , -NHCH(C(OH)(CH3)2)(CH2CH3) alebo -NHCH(C(OH)(CH3)2)(CF2CH3) alebo prednostne B predstavuje skupinu -N(CH2-cyklopropyl)(CH2CH3), -NHCH(CH2CH3)2, -nhch(ch(oh)ch3)(cf2ch3) , -nhch(ch(oh)ch3)(ch2ch3) , -NHCH(CH(OCH3)CH3) (CH2CH3) , -NHCH(C(O)CH3) (CH2CH3) alebo -nhch(c(oh)(ch3)2)(ch2ch3).
Podlá ďalšieho rozpracovania je B zvolené zo skupinu -chr^-r2, schr1r2, -chr^-nhr2, -chr1n(ch3)r2, -chr2or1 a -CHR1OR2.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III, definované hore, kde R3 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, skupinu O-CH3, -OCF3, Cl, S-CH3 alebo CF3. R3 prednostne predstavuje metylskupinu.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca III, definovaného hore, kde prerušovaná čara v zvyšku C---N(R6) predstavuje dvojnú väzbu a prerušovaná čara v zvyšku C---G nepredstavuje dvojnú väzbu a zvyšok C---G predstavuje skupinu CH2, C(H)(CH3) alebo
C(H)(CH2CH3).
Podľa ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde prerušovaná čara v zvyšku C---G predstavuje dvojnú väzbu, a zvyšok C---G predstavuje skupinu C=0, C=S alebo C=NH, a zvyšok C---N(R6) predstavuje skupinu C-NH alebo C-N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka).
Podľa ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca II, definovaného hore, kde CR15R17 a CR4R6 je každý nezávisle zvolený zo skupín -C=0,
-CH2, -CH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)2, cyklopropyl, -CHOH, -CHOCH3, -C(OCH2CH2) a -c(ch2och2).
Podľa ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde CR16R17 je zvolený zo skupinu -CH2, -CH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)2, cyklopropyl, -CHOH a -CHOCH3, a CR4R6 predstavuje skupinu C=0, CH2, CH(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo -CHOCH3.
Podľa ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III, definované hore, kde R5 predstavuje prípadne substituovanú arylskupinu alebo heteroarylskupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z prípadne substituované fenyl-, tiazolyl-, naftyl-, tienyl-, benzotienyl-, pyridyl-, chinolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, indazolyl-, imidazolyl-, furyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzotiazolyl-, benzizoxazolyl-, izotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrolyl-, indolyl-, pyrolopyridyl-, oxazolyl-, benzoxazolyl-, benzotiadiazolyl-, pyridyl-, benzo[l,3]dioxolyl-, a 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinylskupiny.
Podlá ďalšieho rozpracovania R6 je substituovaný 1 až 4 substituentmi R nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny -O(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), chlóru, brómu, -CH(CH3)(OH), -C(CH3)2(OH), -ch(ch3)(och3), -C(CH3)2(OCH3), OCF3, OCHF2, -O-cyklopropyl, -(-CH2-cyklopropyl, -CH(CF3)(OH), -CH(CF3)(OCH3), -C(=O)(CF3),-2-cyklopropyl-l-OH, 1-cyklopropyl-2-ΟΗ, -l-cyklopropyl-l-NH2, -0-oxetanyl, -O-tetrahydrofuryl, cyklopropyl a -SCH3.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III, definované hore, kde R5 predstavuje fenyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu substituovanú 2 alebo 3 skupinami R . V konkrétnejšom rozpracovaní R5 predstavuje fenylskupinu substituovanú 2 alebo skupinami R .
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III, prednostne I, definované hore, kde R5 predstavuje fenyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu substituovanou 2 alebo 3 skupinami R27 zvolenými z halogénu, skupiny -(halogénalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, prednostne jedným substituentom, zvolenými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a -NR24R25. R27 je prednostne vždy nezávisle zvolený z metylskupiny, etylskupiny, -CF3, -OCH3, -OCF3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)CF3, -C(O)CH3, -CH(OH)CH3, chlóru, brómu, fluóru, -OCH2CH3, -O-cyklopropyl, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2OCH3 a -CH(OCH3)CH3. Vo výhodnejšom rozpracovaní je R27 vždy nezávisle zvolené z metylskupiny, etylskupiny, -CF3, -OCH3, -OCF3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, chlóru, brómu a fluóru.
Podía ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III, prednostne I, kde - predstavuje fenylskupinu a je substituovaný 2 alebo 3 substituentmi R27 nezávisle zvolenými z metylskupiny, chlóru, -OCH3, -OCF3, brómu a -C(O)NH2.
Podlá ďalšieho rozpracovania sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I definované hore, kde Z predstavuje O, NH alebo NC(=O)CF3. Z prednostne predstavuje O.
V prednostnom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje O; B predstavuje skupinu -NHCHR^R2, kde R1 prednostne predstavuje skupinu -C(O)H, -C(0)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka) alebo -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaný 1 až 6 atómami fluóru
Q x alebo 1 alebo 2 R nezávisle zvolenými zo skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny a -0-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), a R2 prednostne predstavuje skupinu -alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby a je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými z fluóru a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; R5 a R6 predstavuje fenyl-, pyridylalebo pyrimidinylskupinu substituovanú 2 alebo 3 skupinami R27 zvolenými z halogénu, skupiny -(halogénalkyl s l až 4 atómami uhlíka), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, prednostne jedným substituentom, zvolenými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a -NR24R25; a R4 predstavuje skupinu -C(O)NR24R25. R24 a R25 skupiny -C(O)NR24R25 sú v konkrétnejšom rozpracovaní nezávisle zvolené z vodíka a skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka22
V ďalšom prednostnom rozpracovaní sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje O; B predstavuje skupinu -NHCHR R , kde R prednostne predstavuje skupinu -C(O)H, -C(O)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka) alebo -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaný 1 až 6 atómami fluóru alebo 1 alebo 2 R8 nezávisle zvolenými zo skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny a -0-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), a R2 prednostne predstavuje skupinu -alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby a je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými z fluóru a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; R5 predstavuje fenyl-, pyridylalebo pyrimidinylskupinu substituovanú 2 alebo 3 skupinami R27 zvolenými z halogénu, skupiny -(halogénalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, prednostne jedným substituentom, zvolenými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a -NR24R25; a R4 predstavuje skupinu -NR^R2, kde R1 prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), výhodnejšie skupinu (alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka) a R2 prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby a je prípadne substituované 1 až 3 atómami fluóru. B prednostne predstavuje skupinu -N(CH2-cyklopropyl)(CH2CH3) alebo -N(CH2-cyklopropyl)(CH2CF3).
Ako príklady prednostných zlúčenín je možné uviest zlúčeniny zvolené zo súboru skladajúceho sa z
2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu,
2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu,
2—(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamidu,
2—(4-bróm-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamíno)-6-metylnikotínamidu,
2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-metoxypropylamino)-6-metylnikotínamidu,
2-( 4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-metoxypropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu,
2— (4-chlór-2-trifluórmetoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino) -6-metylnikotínamidu,
2— (4-chlór-2-trifluórmetoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino) -6-N-dimetylnikotínamidu,
2- (4-chlór-2,6-dimetylf enoxy )-4-( 1S, 2R-l-etyl-2-metoxypropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu a
2- (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1S,2S-l-etyl-2-metoxypropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu a ich farmaceutický vhodných solí.
Ako iné príklady prednostných zlúčenín podlá vynálezu je možné uviest zlúčeniny zvolené zo súboru skladajúceho sa z
2—(4-bróm-2-metóxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metyl nikotinonitrilu,
4-[4-(1-etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-di metylbenzamidu, metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(1-metylsulfanylmetylpropylamino)nikotínovej kyseliny, metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny,
2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotinonitrilu, metylesteru 2-(4-chlór-2-trifluórmetoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny a metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydrofurán-3-ylamino)nikotínovéj kyseliny a ich farmaceutický vhodných solí.
Ako príklady zlúčenín podľa vynálezu je možné uvies-έ zlúčeniny zvolené zo súboru skladajúceho sa z
2-(4-bróm-2-metylfenylamino)-4-(1-etylpropoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny, [ 2-(4-bróm-2-metylfenylamino)-4-(1-etylpropoxy)-6-metyl pyridin-3-yl]metanolu,
2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny,
2- (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy )-4- (1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamidu,
2-( 4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-N-etyl-4-(1-hydroxymety1propylamino)-6-metylnikotínamidu,
2-(4-chlór-2,6-dimetylf enoxy )-4-( 1-hydroxymetylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu, cyklopropylmetyl- [2,5,6-trimetyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) -7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amínu;
cyklopropylmetyl-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-y1]etylamínu;
metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxykarbonylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny, metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxykarbonylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny,
3,3’,6'-trimetyl-2'-(2,4,6-trimetylfenoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinylu,
2-(4-chlór-2,6-dimetylfenyl)-2,5-dimetyl-7H-pyrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl] (tetrahydrofuran-3-yl)amínu,
2,5,6-trimetyl-4-pyrolidin-l-yl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, ( 2-pyrolidin-l-yletyl)-[2,5,6-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylf enyl)-7H-pyrolo[ 2 ,3-d]pyrimidin-4-yl]amínu, (tetrahydrofurán-3-yl)-[2,5,6-trimetyl-7-(2,4,6-trimetylfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amínu,
2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-ylamino)pyridín-3-karbaldehydoxímu;
[ 3,6-dimety1-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-4-yl]-(2-pyrolidin-l-yletyl)amínu,
N-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-2,2,2 -trifluór-N-(2-pyrolidin-l-yletyl)acetamidu,
N2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N1,Nl-dimetylbután-1,2-diamínu, metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-metylaminopropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny, [ 3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyrxdin-4-yl]-(3-metylbutyl)-(2-pyrolidin-l-yletyl)amínu, (3,3-dimetylbutyl)-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-(2-pyrolidin-l-yletyl)amínu, [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]morfolin-4-ylamínu,
4-(1-etylpropoxy)-2-(4-metoxy-2-metylfenylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny,
- 27 2- (4-chlór-2-metylfenylamino)-4-(1-etylpropoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny,
4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylpyridin-3-yloxy)nikotínovej kyseliny,
N2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-y1]-N1 -pyridin-3-ylmetylbután-1,2-diamínu,
N2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-Nl -tiazol-2-ylmetylbután-l,2-diamínu,
2—(2,4-dimetylfenylamino)-4-(1-etylpropoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny, [ 2-(4-chlór-2-metylf enylamino )-4-( 1-etylpropoxy )-6-metyl pyridin-3-yl]metanolu,
2- (4-chlór-2,6-dime tyl fenoxy )-4-( 1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotinonitrilu,
1- (4-chlór-2-metylfenyl)-5-(1-etylpropoxy)-7-metyl-l,4-dihydro-2H-3-oxa-l,8-diazanaftalénu,
4- (1-etylpropylamino) -2-metyl-7- (2,4,6-trimetylfenyl) -7H-pyrolo [ 2,3-d ] pyrimidín-5,6-diónu,
4- (1-etylpropylamino) -2-metyl-7- (2,4,6-trimetylf enyl) -5,7-dihydropyrolo[2,3-d]pyrimidín-6-ónu,
- [ 3 -kyano- 4 - (1 -ety lpr opy lamino) - 6 -me ty lpyr id in- 2 -yloxy ] -3-metoxybenzoovej kyseliny,
2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamidu,
2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu,
2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-N-(1-hydroxymetylpropyl)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)6-metylnikotínamidu a ich farmaceutický vhodných solí.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečenie (a) porúch alebo stavov, ktorých liečenie je možné uskutočňovať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ktorých neobmedzujúcim príkladom sú poruchy, vyvolané alebo uľahčené CRF, alebo (b) porúch alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových porúch, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií, ako sociálna fóbia, agorafóbia a špecifických fóbií; obsesívne-kompulživnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresia ako veľká depresia, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodná depresia; dystémia; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarrhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti; neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch príjmu potravy, ako anorexia a bulímia nervosa; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok, ako závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok; symptómov po odňatí alkoholu a drog; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarrheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov, ako cerebrálnej ischémie, ako ischémie podmozgovej žlazy; excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom, ako stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom hydiny, stresu po ostrihaní oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera; svalových kŕči; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; hypoglykémie a syndrómu X u cicavcov, vrátane človeka, a vtákov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, II alebo III alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve účinnom na liečenie takých porúch alebo stavov, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob liečenia (a) porúch alebo stavov, ktorých liečenie je možné uskutočňoval alebo ulahčoval antagonizáciou CRF, ktorých neobmedzujúcim príkladom sú poruchy, vyvolané alebo ulahčené CRF, alebo (b) porúch alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových porúch, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesl, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií, ako sociálna fóbia, agorafóbia a špecifických fóbií; obsesívne-kompulzívnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako velká de30 presia, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodné depresie; dystémie; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolané stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarrhey; horúčky vyvolanej stresom; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti; neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch príjmu potravy, ako anorexia a bulímia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návykov od chemických látok, ako závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok; symptómov po odňatí alkoholu a drog; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarrheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov, ako cerebrálna ischémie, ako ischémia podmozgovej žľazy; excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsia; mŕtvica; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom, ako stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom hydiny, stresu po ostrihaní oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera; svalových kŕči; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hormadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; hypoglykémie a syndrómu X u cicavcov, vrátane človeka, a vtákov, pri ktorom sa subjektom, ktoré také liečenie potrebujú, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I, II alebo III alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom pri liečení takej poruchy alebo stavu.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia a spôsob na liečenie stavu, ktorých podstata spočíva v tom, že sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I, II alebo III v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu, pričom tento stav je zvolený zo súboru skladajúceho sa z a) abnormálneho cirkadiánneho rytmu; b) depresie, pričom pri liečení depresie sa podáva druhá zlúčenina na liečenie depresií, ktorej nástup účinku je oproti nástupu účinku takého antagonistu CRF oneskorený; a c) emesie. Hore uvedený spôsob je možné realizovať na základe informácií uvedených v US predbežnej patentovej prihláške č. 60/151 183, podanej 18. augusta 1999, v ktorej je opísané liečenie hore menovaných stavov pri použití antagonistov CRF všeobecne. Tento dokument je citovaný náhradou za prenesenie jeho obsahu do tohto textu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III pódia vynálezu je tiež možné používať pri liečení foriem srdcového zlyhania opísaných v US prihláške č. 09/248 073, pozri hore, a pre tieto indikácie je tiež možné pripravovať farmaceutické kompozície na báze týchto zlúčenín.
Ako neobmedzujúce príklady konkrétnejších foriem alebo manifestácií abnormálneho cirkadiánneho rytmu, ktoré je možné liečiť pódia tohto vynálezu, je možné uviesť syndróm vyvolaný časovým posunom, sezónnu afektívnu poruchu, poruchu spánku vyvolanú pracou ne smený, nepravidelný cyklus spánok-bdenie, syndróm posunu spánkovej fázy dozadu vyvolaný takým abnormálnym cirkadiánnym rytmom, syndróm posunu spánkovej fázy dopredu alebo cyklus spánku a bdenia, ktorý nie je synchronizovaný s 24hodinovým dňom vyvolaný takým abnormálnym cirkadiánnym rytmom. Zlúčeninu všeobecného vzorca I, II alebo III je tiež pri spôsobu a vo farmaceutickej kompozícii pri liečení abnormálneho cirkadiánneho rytmu možné kombinovať s druhou zlúčeninou, ktorá je užitočná pri lie32 čení porúch spánku, ako sú napríklad antagonisty tachykinínu, agonisty mozgových receptorov GABA, melatonergické zlúčeniny, agonisty mozgových receptorov GABA, antagonisty receptoru 5HT2 a zlúčeniny viažuce receptor D4. So zlúčeninami všeobecného vzorca I, II alebo III je však možné použiť aj iné zlúčeniny alebo látky, ktoré sú užitočné pri liečení porúch spánku. Také spôsoby a kompozície sú podrobnejšie opísané v US predbežnej prihláške č. 60/151 183, pozri hore.
Podlá ďalšieho rozpracovania je takým stavom depresia a druhá zlúčenina s oneskoreným účinkom na liečenie depresie je zvolená zo súboru skladajúceho sa zo selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, tricyklických antidepresív, inhibítorov spätného vychytávania norepinefrinú, lítia, bupropionu, sertralinu, fluoxetinu, trazodonu a tricyklických antidepresív zvolených zo súboru skladajúceho sa z imipraminu, amitriptylinu, trimipraminu, doxepinu, desipraminu, nortriptylinu, protriptylinu, amoxapinu, klomipraminu, maprotilinu a karbamazepinu a ich farmaceutický vhodných solí a esterov.
Podlá ďalšieho rozpracovania je liečeným stavom emesia a spôsob ďalej zahŕňa podávanie druhej zlúčeniny na liečenie emesie. Ako neobmedzujúce príklady druhých zlúčenín na liečenie emesie je možné uviesť látky zvolené zo súboru zahŕňajúceho antagonisty tachykininu, antagonisty 5HT3, agonisty GABA a inhibítory látky P. Ako konkrétnejšie kategórie emesie spadajúce do rozsahu tohto vynálezu je možné uviesť emesiu indukovanú stavom alebo faktorom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z ťarchavosti, vestibulárnej poruchy, pooperačnej nevolnosti, gastrointestinálnej obštrukcie, zníženej gastrointestinálnej motility, viscerálnej bolesti, migrény, zmeny interkraniálneho tlaku, chemoterapie, ožiarenia, toxínov a opioidných analgetík.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Ďalej sú opísané spôsoby výroby zlúčenín a kompozícií podía vynálezu. V nasledujúcej diskusii a reakčných schémach majú všeobecné symboly R1 až R9, R11, R12, R16,
R17, R19, A, B a G, prerušovaná čara a všeobecné vzorca I,
II, III, X, XI, XII a IV hore uvedený význam, pokial to nie je uvedené inak.
Pod pojmom alkyl sa rozumie alkylskupiny s reťazcom priamym i rozvetveným. Napríklad do rozsahu pojmu alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka spadajú alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s reťazcom priamym i rozvetveným, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú metylskupina, etylskupina, izopropylskupina, terc-butylskupina a hexylskupina.
V prípade, že R2 alebo R5 predstavuje heterocyklickú skupinu, je táto skupina viazaná prostredníctvom atómu uhlíka.
Alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu obsahovať jednu dvojnú alebo trojitú väzbu, v prípade jej prítomnosti budú obsahovať aspoň dva atómy uhlíka.
Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód, pokial to nie je uvedené inak.
Pod pojmom liečenie alebo liečba apod. sa rozumie spomalovanie alebo reverzovanie progresie poruchy a tiež kuratívne liečenie, a tiež zmierňovanie alebo redukovanie symptómov poruchy alebo stavu, dokonca i pokial porucha alebo stav nie sú skutočne eliminované a dokonca i pokial porucha alebo stav nie sú spomalené alebo reverzované. Do rozsahu pojmu liečenie takisto spadá profylaxia porúch a stavov.
Pod pojmom halogénalkyl sa rozumie alkylskupina substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, tzn. jedným alebo viacerými atómami fluóru, brómu, jódu alebo chlóru. V prípade, že alkylskupina môže byt, v súlade s opisom a nárokmi, substituovaná napríklad 1 až 9, napríklad 9 atómami, je táto prípadná substitúcia 1 až 9 atómami fluóru možná iba pokial daná alkylskupina obsahuje dostatočný počet atómov uhlíka.
Pod pojmom aryl sa rozumie, pokial to nie je uvedené inak, organický zvyšok, ktorý je odvodený od aromatického uhlovodíka odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín je možné uviesť fenylskupinu a naftylskupinu.
Pod pojmom heterocykloalkyl sa rozumie, pokial to nie je uvedené inak, štvor- až osemčlenný monokarbocyklický kruh alebo bicyklický kruh, kde je aspoň jeden atóm uhlíka nahradený heterológnym členom zvoleným z kyslíka, dusíka a skupiny N-(alkyl) a S(0)m, kde m predstavuje číslo 1, 2 alebo 3. Heterocykloalkylové skupiny zvyčajne obsahujú až štyri, prednostne 1, 2 alebo 3, heterológne členy. Heterocykloalkylové skupiny v zlúčeninách podlá vynálezu môžu obsahovať prípadne 1 až 3 dvojné väzby. Do rozsahu pojmu heterocykloalkyl tiež spadajú heteroarylskupiny. Ako príklady heteroarylskupín je možné uviesť tienyl-, benzotienylpyridyl-, tiazolyl-, chinolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, imidazolyl-, furyl-, benzofuryl-, benzo- tiazolyl-, izotiazolyl-, benzizotiazolyl-, benzizoxazolyl-, benzimidazolyl-, indolyl- a benzoxazolylskupinu. Ako iné príklady arylskupín je možné uviesť pyrazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, izoxazolyl-, oxazolyl-, pyrolyl-, izochinolyl-, cinolinyl-, indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl, pyridazinyl-, triazinyl-, izoindolyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, furazanyl35 benzofurazanyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoxazolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyridinyl- a furopyridinylskupinu. Ako prednostné heteroarylové skupiny je možné uviesť tiazolyl-, tienyl-, benzotienyl-, pyridyl-, chinolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, indazolyl-, imida- zolyl-, furyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzotiazolyl-, benzizoxazolyl-, izotiazolyl-, pyrazolyl, pyrolyl-, indolyl-, pyrolopyridyl-, oxazolyl, benzoxazolyl- a benzotiadiazolylskupinu. Inými prednostnými heterocykloalkylskupinami sú tetrahydrofurano, tetrahydropyrano, morfolino, pyrolidino, piperidino, piperazino, [2.2.1] azabicyklické kruhy, [2,2,2]azabicyklické kruhy, [3.3.1] azabicyklické kruhy, chinuklidino, azetidino, azetidinono, oxindolo, dihydroimidazolo a pyrolidinono. Heterocykloalkylové skupiny v zlúčeninách podlá vynálezu môžu byt viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka, pokial je to možné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NR1!*2, -NHCHR1R2, -OCHR^-R2 alebo -SCHR^-R2, a R3 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo chlór (ďalej R19)/ je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde D predstavuje chlór, a A, R4, R5 a Z majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca BH, kde B má význam uvedený bezprostredne hore. Táto reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle v prítomnosti bázy pri teplote od asi 0 do asi 230°C. Vhodnými rozpúšťadlami sú organické rozpúšťadlá, ako tetrahydrofurán (THF), acetonitril, dimetylsulfoxid (DMSO), acetón, alkanoly s 2 až 15 atómami uhlíka, chloroform (CHC13), benzén, xylén, toluén, sulfolan, pyridín, chinolín, 2,4,6-trimetylpyridín, acetamid, dialkylacetamid s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo l-metyl-2-pyrolidinón.
Prednostným spôsobom výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu -CR7, a B predstavuje skupinu -NR1R2 alebo -NHCHR-^R2, je ďalej opísaný dvojstupňový spôsob. Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca IV nechá reagovať s nadbytkom zlúčeniny vzorca R NH2 alebo NH^ alebo ekvivalentného prekurzoru NH3 (napríklad NaN3, nBu4N+N3 alebo NH2OH) pri teplote od asi 75 do asi 250°C za tlaku od asi 0 do asi 2061 kPa vo vhodnom rozpúšťadle uvedenom hore za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NHR1, -NH2, -NH20H alebo -N3. Zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -N3 alebo -NH2OH je možné meniť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NH2 známymi spôsobmi hydrogenácie alebo redukcie. Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NHR1 alebo -NH2, vhodným alkylhalogenidom v prítomnosti vhodnej bázy, ako lítium- alebo nátriumbistrimetylsilylamidu, lítiumalebo nátriumdiizopropylamidu, n-butyllítia alebo terc-butoxidu draselného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dioxáne alebo metylénchloride, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NR1R2. Alternatívne sa redukčnou amináciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NHR1 alebo -NH2, napríklad acyláciou, a následnou redukciou tetrahydroboritanom (napríklad tetrahydroboritanom sodným) získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -NR-^-R alebo -NHCHR1R2.
V prípade, že B predstavuje skupinu -NR^R2 alebo -ΝΗΟΗΡ^2, môže prebytok zlúčeniny všeobecného vzorca BH slú žiť ako reakčné činidlo, tak ako báza. Je možné tiež použiť iné bázy ako zlúčeniny vzorca BH, ako je uhličitan draselný, trialkylamín s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo hydrid sodný. Reakcia sa vykonáva pri teplote od asi 75 do asi 230’C. Pokial sa reakcia uskutočňuje v pritom37 nosti bázy, ako hydridu sodného, alkoxidu draselného s l až 4 atómami uhlíka alebo organolítnej zlúčeniny, ako n-butyllítia, používa sa molárny ekvivalent amínu.
Keď B predstavuje skupinu -OCHR^-R2 alebo -SCHR-^R2, je možné použiť bázu, ktorá je schopná deprotónovať zlúčeninu vzorca BH, ako je hydrid alkalického kovu, ako hydrid sodný alebo draselný, alebo organokovová báza, ako nátriumdiizopropylamid, natriumbis(trimetylsilyl)amid, lítiumdiizopropylamid, lítiumbis(trimetylsilyl)amid, alkoxid sodný alebo draselný s 1 až 4 atómami uhlíka alebo n-butyllítium. Ako rozpúšťadlo je možné použiť napríklad tetrahydrofurán, acetonitril, dimetylsulfoxid, acetón, metylénchlorid, toluén, alkanol s 2 až 5 atómami uhlíka, chloroform, benzén, xylén alebo l-metyl-2-pyrolidinón. Reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 0 do asi 180°C, prednostne od asi 50 do asi 80 “C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II a III, kde B má význam uvedený v definícii týchto vzorcov, a R3 má význam uvedený v definícii týchto vzorcov, ale nepredstavuje metylskupinu alebo etylskupinu (ďalej označovaný ako R20, ktorý je definovaný ako R3, s tým rozdielom, že nemôže predstavovať metylskupinu alebo etylskupinu), je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III, kde R3 predstavuje chlór, s nukleofilom všeobecného vzorca R20H, prípadne pri použití organickej alebo anorganickej bázy. Ako vhodnú bázu je možné uviesť sodík a hydrid sodný v prípade, že R H predstavuje alkanol alebo alkántiol; a slabšie bázy, ako uhličitan draselný alebo trietylamín, keď R20 predstavuje amín. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R20 predstavuje fluór, je možné pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín, kde R predstavuje chlór, reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán alebo metylénchlorid, prednostne tetrahydrofurán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu vzorca -CR1R2R11, -C(C=CR2R12jR1, -CHR2OR12, -CHR2SR12 alebo -C(O)R , a R a R majú hore uvedený význam, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme I.
Schéma
IB
IC
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde D predstavuje kyanoskupinu, a A, R4, R5 a R19 majú hore uvedený význam, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu IVA (nie je znázornený), pripravené reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde D predstavuje chlór, s kyanidom draselným alebo kyanidom medným v dimetylsulfoxide, l-metyl-2-pyrolidinóne, N,N-dimetylformamide (DMF) alebo acetamide, sa nechajú reagovať s Grignardovým činidlom obsahujúcim skupinu R2 definovanú hore, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IA. Ďalšou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IA s Grignardovým činidlom obsahujúcim skupinu R1 definovanú hore sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IB. Zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca IC, kde B predstavuje skupinu -CR1R2R11 alebo -C(C=CR2R12)R1, je možné pripravovať obvyklými spôsobmi. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IB s kyselinou, ako koncentrovanou kyselinou sírovou v kyseline octovej, alebo Burgessovou vnútornou soľou, ako metylesterom (karboxysulfamoyl)trietylamóniumhydroxidu, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IC, kde B' predstavuje skupinu -C(=CR2R12JR1 Hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IC, kde B' predstavuje skupinu -C(=CR2R12JR1, pri použití paládia na uhlíku (Pd/C) alebo oxidu platičitého, ako katalyzátoru sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IC, kde B’ predstavuje skupinu -CHrIr2. Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IB s dietylaminosulfurtrifluoridom alebo trifenylfosfinom/tetrachlórmetánom, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IC, kde B' predstavuje skupinu -CR1R2F (pri použití dietylaminosulfurtrifluoridu) alebo -CR1R2C1 (pri použití trifenylfosfínu/ tetrachlórmetánu). Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca IA tetrahydroboritanom sodným sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2OH. Alkyláciou tejto skupiny -CHR2OH alkylhalogenidom, ako alkyljodidom, v prítomnosti bázy, ako hydridu sodného, pri teplote miestnosti, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde B predstavuje skupinu -CHR2OR12.
ο
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R predstavuje R19 definovaný hore, je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde R19, R4, R5 a A majú hore uvedený význam, D predstavuje chlór a YR2 predstavuje skupinu NH alebo -CHR21, kde R21 predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu -COO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), ktoré sú d’alej označované ako zlúčeniny všeobecného vzorca IVB, spôsobom znázorneným v schéme 2.
Schéma
Cl
4 alkyl)
VIII
I IR
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R4 a R6 predstavujú atómy vodíka a Y predstavuje dusík, je možné pripravovať tak, že sa zahrieva zlúčenina všeobecného vzorca IVB s kyslým katalyzátorom vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, benzéne, terc-butanole, acetonitrile a acetóne, prednostne toluéne. Kyslým katalyzátorom môže byť kyseliny sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina metylsulfónová, prednostne kyselina p-toluénsulfónová.
Keď Y vo všeobecnom vzorci IVB predstavuje skupinu CH alebo dusík, je na deprotonáciu protónu zlúčeniny všeobecného vzorca IVB možné použiť bázu. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán, toluén a metylénchlorid. Vhodná reakčná teplota leží v rozmedzí od -78 do 100°C, prednostne od -78 do 50°C. Vhodnými bázami sú hydrid sodný, hydrid draselný, terc-butoxid draselný, lítiumbis(trimetylsilyl)amid a lítium- alebo nátriumdiizopropylamid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R4 a R6 predstavujú atómy vodíka, je možné deprotónovať pri použití bázy, ako hydridu sodného, alebo organokovovej zlúčeniny, ako lítiumbis(trimetylsilyl)amidu s následným rozložením pri použití elektrofilnej zlúčeniny obsahujúcej skupinu R4, ako zlúčeniny vzorca R4L, kde L predstavuje odstupujúcu skupinu, ako jód, bróm, metánsulfonátovú skupinu alebo p-toluénsulfonátovú skupinu, alebo p-tolyl-N-fluór-N-alkylsulfónamidom s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, jódom, p-nitrobenzénom, dimetylformamidom, di(alkyl)ketónom s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, formaldehydom, alkylaldehydom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo brómom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde R4 predstavuje fluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu S(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), CHO, CH(OH)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), C(OH)(di(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)) alebo CH2OH. Ďalšie konvenčné alkylácie hydroxyskupiny alebo oxidácie tioalkylskupiny vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca VII, kde R4 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu SOn(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), kde n predstavuje číslo 1 alebo 2. Oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde R4 predstavuje hydroxyskupinu a R6 predstavuje vodík, sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny, kde CRR predstavuje skupinu C=0, ktorú je možné redukčnou amináciou vhodným amínom premeniť na zodpovedajúce zlúčeniny, kde R4 predstavuje aminoskupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R4 predstavuje nitroskupinu alebo aminoskupinu, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde R4 a R6 obidva predstavujú vodík, nechá reagovať s alkylnitritom za vzniku zlúčeniny, kde CR4R6 predstavuje skupinu C=NOH, ktorá sa oxiduje alebo redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde R4 predstavuje nitroskupinu alebo aminoskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde jeden z R4 a R8 predstavuje vodík, je možné premeniť na zodpovedajúce zlúčeniny, kde R16 a R17 obidva predstavujú vodík, redukciou pri použití redukčného činidla, ako lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Rovnaká redukcia vedie k zlúčeninám, kde R predstavuje vodík a R predstavuje hydroxyskupinu, v prípade, že R* a R° nepredstavujú obidva súčasne vodík. Pokial R17 predstavuje hydroxyskupinu, alkyláciou pri použití alkyljodídu s 1 až 4 atómami uhlíka v prítomnosti hydridu sodného sa získania zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R17 predstavuje O(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka). Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII s organokovovou zlúčeninou, ako dialkylzinkom s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyllítiom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylmagnéziumbromidom s 1 až 6 atómami uhlíka, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde jeden z R16 a R17 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a druhý predstavuje hydroxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca IIA menia spôsobmi opísanými hore v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde G predstavuje kyslík alebo síru, a R6 predstavuje vodík, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje aminoskupinu, a Z predstavuje skupinu NH, nechá reagovať s fosgénom, difosgénom, trifosgénom alebo tiofosgénom. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti bázy, ako trialkylamínu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne tetrahydrofuráne, pri teplote od -78°C do asi 50°C, prednostne pri 0°C až teplote miestnosti. Štandardnou alkyláciou týchto zlúčenín, kde R6 predstavuje vodík, pri použití vhodnej bázy, ako hydridu sodného vo vhodnom rozpúšťadle, ako suchom tetrahydro furáne, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde G predstavuje alkylskupinu, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje aminoskupinu, a Z predstavuje skupinu NH, so zlúčeninou vzorca GC(O-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)3 v prítomnosti kyseliny, ako kyseliny p-toluénsulfónovej (p-TsOH), kyseliny metánsulfónovej (MsOH), plynného chlorovodíka (HClg) alebo koncentrovanej kyseliny sírovej (H2SO4), vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, xyléne, benzéne, dioxáne alebo tetrahydrofuráne, pri teplote približne od teploty miestnosti do asi 140°C, prednostne pri asi 50°C až približne teplote spätného toku. Alternatívne je zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R4 pred stavuje aminoskupinu, a Z predstavuje skupinu NH, možné nechať reagovať so zlúčeninou vzorca [G(C=O)]2O, G(C=O)C1 alebo G(C=O)F v prítomnosti bázy, ako pyridínu, derivátu pyridínu alebo trialkylamínu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, trichlórmetáne, tetrahydrofuráne, dioxáne, toluéne alebo benzéne, pri teplote od asi 0°C približne od teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne od asi O’C približne do teploty miestnosti a potom sa vykoná cyklizácia kruhu za kyslých podmienok (napríklad pri použití kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny metánsulfónovej, plynného chlorovodíka, plynného bromovodíka (HBr) alebo koncentrovanej kyseliny sírovej). Cyklizáciu je možné realizoval vo vhodnom rozpúšťadle, ako alkanole s 1 až 5 atómami uhlíka, toluéne, xyléne, benzéne, dioxáne alebo tetrahydrofuráne. Vhodná teplota na túto reakciu leží v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 140°C. Prednostne sa reakcia vykonáva pri asi 50°C až asi teplote spätného toku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde G predstavuje skupinu -O-(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka) alebo -OCF3, je možné pripravoval tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III, kde G predstavuje kyslík, a R6 predstavuje vodík, nechá reagoval so zlúčeninou všeobecného vzorca GOSO2CF3 v prítomnosti bázy, ako trialkylamínu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alebo lítiumbistrimetylsilylamidom v HMPA alebo dimetylformamidu, a reakčná zmes sa potom rozloží reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca GOSO2OG alebo G—X, kde X predstavuje bróm, chlór alebo SO3CF3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde D predstavuje chlór, a ZR5 predstavuje skupinu NHR5, je možné pripravoval zo zlúčenín všeobecného vzorca V
kde A a R4 majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I, a R ma hore uvedený význam, reakciou so zlúčeninou vzorca R5NH2. Reakcia sa vykonáva v tetrahydrofuráne alebo dimetylsulfoxide pri teplote od asi 0 do asi 150°C, prednostne pri asi 50 až 130’C. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde D predstavuje chlór, a Z predstavuje kyslík, síru alebo CHR21, kde R21 predstavuje elektróndeficitnú skupinu, ako kyanoskupinu, C(=O)R, COOR, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzoylskupinu alebo alylskupinu, alebo SOn-fenyl, kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, je možno pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovat so zlúčeninou vzorca ROH, RSH, R5NH2 alebo R5CHR21. Táto reakcia sa vykonáva v prítomnosti bázy, ktorá je schopná deprotónovať zlúčeninu vzorca R5ZH, ako hydridu sodného, hydridu draselného, uhličitanu draselného, lítium- alebo nátriumbis(trimetylsilyl)amidu, dialkylamidu lítneho alebo sodného, alkoxidu sodného alebo draselného s 1 až 4 atómami uhlika alebo n-butyllítia, prípadne v prítomnosti iných organokovových halogenidov, ako bromidu, jodidu alebo chloridu meďného, oxidu meďnatého, oxidu meďného, medi a trilakylcínchloridu. Ako príklady rozpúšťadiel, ktoré je možné použiť pri tejto reakcii, je možné uviest tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, acetonitril, metylénchlorid, l-metyl-2-pyrolidinón, pyridín, chinolín, N,N-dialkylacetamidy, 2,4,6-trimetylpyridín, Ν,Ν-dialkylformamidy, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), hexametylfosforamid a toluén. Reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 0°C do asi 180°C, prednostne od asi 0 do asi 150°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde A predstavuje skupinu CR7, D predstavuje chlór a Z predstavuje kyslík, síru alebo skupinu CHR21, je možné pripravovať redukciou zlúčenín všeobecného vzorca X
Cl
(x) kde R7 a Z majú význam uvedený bezprostredne hore, s redukčným činidlom, ako chloridom fosforitým, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metylénchloride alebo chloroformu, pri teplote od asi 0 do asi 100°C, prednostne približne od teploty miestnosti približne do teploty spätného toku rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného zo zlúčenín všeobecného vzorca vzorca X je možné XI pripravovať
(XI) kde R4 má význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I, a R19 má hore uvedený význam (tzn. metyl alebo etyl), re48 akciou so zlúčeninou všeobecného vzorca R5OH, R5SH alebo R5CHR21. Táto reakcia sa vykonáva v prítomnosti bázy, ktorá je schopná deprotónovat R5ZH, ako hydridu sodného, hydridu draselného, bis(trimetylsilyl)amidu lítneho, sodného alebo draselného, dialkylamidu lítneho, sodného alebo draselného, alkoxidu sodného alebo draselného s 1 až 4 atómami uhlíka alebo n-butyllítia. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán, dioxán, dimetylsulfoxid, 1-metyl-2-pyrolidinón, pyridín, N,N-di(alkyl)acetamidy s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, acetamid, N,N-di(alkyl)formamidy s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí acetonitril, metylénchlorid, toluén a xylén. Vhodná reakčná teplota môže ležať v rozmedzí od asi -78 do asi 150°C, prednostne od asi -40 do asi 150’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde A predstavuje skupinu -CR , a R a R majú hore uvedený význam, s oxidačným činidlom, ako m-chlórperbenzoovou kyselinou, peroctovou kyselinou alebo pertrifluóroctovou kyselinou, v rozpúšťadle, ako metylénchloride, chloroformu, kyseline octovej, dimetylformamide, metanole alebo zmesi jedného alebo viacerých z hore uvedených rozpúšťadiel, pri teplote od asi 0 do asi 100°C, prednostne približne pri teplote miestnosti až asi 60°C.
Keď R4 predstavuje skupinu odoberajúcu elektróny, ako skupinu NO2, -COO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -COOH, CN alebo -CO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), je možné obrátiť reakčný poriadok kopulačných reakcií, ktorými sa zavádzajú skupiny B a ZR5 pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I. Skupinu B je možné zaviesť pred ZR5 kopulačným stupňom pri použití podobných spôsobov, aké sú opísané hore. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje elektróndeficitnú skupinu, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII so zlúčeninou všeobecného vzorca HZR5 Zlúčeniny všeobecného vzorca XII je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde A predstavuje skupinu CR7, a R19 a R4 majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca BH v prítomnosti bázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde D predstavuje chlór, a Z predstavuje skupinu -N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), je možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde Z predstavuje skupinu NH, s bázou, pri teplote od asi -78 do asi 100°C, prednostne pri asi O’C až asi teplote miestnosti a následným rozložením alkyljodidom alebo -bromidom s 1 až 4 atómami uhlíka. Ako vhodné bázy je možné uviesť napríklad hydrid sodný, bis(trimetylsilyl)amid lítny alebo sodný, dialkylamid lítny alebo sodný a n-butyllítium. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad tetrahydrofurán, dimety1 sulfoxid, toluén, benzén alebo metylénchlorid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde D predstavuje chlór, hydroxyskupinu alebo skupinu OP, kde P predstavuje štandardnú chrániacu skupinu hydroxyskupiny, a Z predstavuje skupinu -CR13R14, je možné pripravovať alkyláciou pri použití alkylačného činidla obsahujúceho R13, ako R13I, zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde Z predstavuje skupinu -CHR21 v prítomnosti bázy, ktorá je schopná deprotónovať protón v skupine Z, ako je uvedené hore, a následným rozložením pri použití alkylačného činidla obsahujúceho R14, ako R14I. Zahrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde D predstavuje chlór alebo vodík, a Z predstavuje skupinu -CH(CN), v asi 85% kyseline fosforečnej približne na teplotu spätného toku sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde D predstavuje hydroxyskupinu a Z predstavuje skupinu CH2. Deprotonáciou zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde Z predstavuje skupinu CH2, bázou, ako bázou uvedenou hore v súvislosti s deprotonáciou zlúčenín vzorca R5ZH, a následným rozložením vhodným elektrofilom, ako alkyljodidom s 1 až 6 atómami uhlíka, jódom, brómom, acetylchloridom, formaldehydom, acetónom, p-tolyl-N-fluór-N-alkylsulfónamidom s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, nitrobenzénom, alkylnitritom s 1 až 6 atómami uhlíka, etylénoxidom alebo dihalogénetánom, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde Z predstavuje skupinu -CHR13, -CH(OH), cyklopropylskupinu alebo -C(NOH). Ďalšou alkyláciou zlúčeniny, kde Z predstavuje skupinu -CHR13, napríklad ako je uvedené bezprostredne hore, alkylačným činidlom všeobecného vzorca R14I, sa získa zodpovedajúca zlúčenina, kde Z predstavuje skupinu -C(R13R14).
Skupinu -C(R5)NOH alebo -CH(OH)R5 je možné na skupinu C(O)R5 meniť pri použití známych spôsobov. Hydrogenáciou alebo redukciou zlúčenín, kde Z predstavuje skupinu -C=NOH, sa získa zlúčenina, kde Z predstavuje skupinu -CHNH2. Niektoré medziprodukty môžu vyžadovať zavádzanie a odstraňovanie chrániacich skupín, ktorými sa v rámci štandardných postupov v organickej chémii ovplyvňuje reakčná selektivita.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde A predstavuje dusík (ktoré sú ďalej označované ako zlúčeniny všeobecného vzorca VB) alebo A predstavuje skupinu CR (tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca VA), a R4 a R19 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIB alebo VIA nechá reagovať s 1 ekvivalentom alebo nadbytkom oxychloridu fosforečného pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 180°C, prednostne pri teplote spätného toku, prípadne pri použití rozpúšťadla. Zlúčeniny všeobecného vzorca VIA je možné pripravovať podobnými spôsobmi, aké sú opísané v literatúre a odborníkom v tomto odbore sú dobre známe (pozri Helv. Chimica Acta,
25, str. 1306 až 1313, 1942).
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIB je možné pripravovať. tak, že sa nechá reagovať: 1 ekvivalent hydrochloridovej soli zlúčeniny vzorca R19C(=NH)(NH2), 1 ekvivalent zlúčeniny vzorca R4CH(COO(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka))2 a 2 ekvivalenty bázy, ako alkoxidu sodného, napríklad metoxidu sodného, v zmesi alkoholu (napríklad metanolu) a acetónu, pri teplote od asi 50 do asi 200°C, prednostne pri teplote spätného toku.
VIA, A = CR7
VIB, A = N
V prípade, že zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú jedno alebo viac center chirality, do rozsahu vynálezu spadajú racemické zmesi i všetky individuálne enantioméry a diastereoméry takých zlúčenín a ich zmesi.
Do rozsahu vynálezu také spadajú zlúčeniny značené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca I, II alebo III až na to, že v nich je jeden atóm alebo viac atómov nahradených atómom s atómovou hmotnostou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akým sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možné začleniť do nových zlúčenín podlá tohto vynálezu je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru, jódu a chlóru, ako je 3H, ^C, 14C, 18F, 123I a 125I. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodné soli, ktoré obsahujú hore uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov. Zlúčeniny podľa vynálezu značené izotopmi, napríklad zlúčeniny značené rádioaktívnymi izotopmi, o 1 Λ , * ako H alebo C, su užitočne pri skuskach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Osobitná prednosť sa venuje tritiovaným izotopom tzn. H, a C izotopom, pretože ich je možné ľahko pripravovať a detekovať. 13-0 a 18F izotopy sú osobitne užitočné pri PET (pozitrónovej emisnej tomografii) a 125i izotopy sú osobitne užitočné pri SPECT (jednofotónovej emisnej počítačovej tomografii), ktoré sa používajú ako metódy zobrazovania mozgu. Nahradením ťažšími izotopmi, ako deuteriom, tzn. H, je možne dosiahnut určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženie polčasu in vivo alebo zníženie potrebných dávok, čo má za určitých okolností prednosť. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III značené izotopy je možné zvyčajne pripravovať spôsobmi znázornenými v schémach alebo opísanými v príkladoch rozpracovania, pri ktorých sa reagensy neznačené izotopmi nahradia lahko dostupnými reagensmi značenými izotopmi.
Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo III sa vyrábajú konvenčným spôsobom tak, že sa na roztok alebo suspenziu volnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III pôsobí jedným chemickým ekvivalentom farmaceutický vhodnej kyseliny. Pri izolácii solí sa používajú bežné koncentračné alebo kryštalizačné techniky.
Ako ilustratívne príklady vhodných kyselín na tvorbu farmaceutický vhodných solí je možné uviesť kyselinu octovú, kyselinu mliečnu, kyselinu jantárovú, kyselinu maleínovú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu glukónovú, kyselinu askorbovú, kyselinu benzoovú, kyselinu škoricovú, kyselinu fumarovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu amidosulfónovú, sulfónové kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová a podobné kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III a ich farmaceutický vhodné soli (tieto zlúčeniny sú ďalej označované ako účinné zlúčeniny podía vynálezu) je možné podávať samotné alebo v kombináciách s farmaceutický vhodnými nosičmi buď vo forme jednorázových alebo niekoľkonásobných dávok. Ako vhodné farmaceutické nosiče je možné uviesť interné pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné roztoky, a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutické kompozície vyrobené zmiešaním nových zlúčenín všeobecného vzorca I,
II alebo III s farmaceutický vhodnými nosičmi môžu mat rôznu podobu, napríklad podobu tabliet, práškov, pastiliek, sirupov, injekčných roztokov apod. Tieto farmaceutické kompozície môžu prípadne obsahovať prídavné zložky, ako sú aromatizačné prísady, spojivá, excipienty apod. Na perorálne podávanie sa napríklad môžu použiť tablety, ktoré ako rôzne excipienty môžu obsahovať citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Ďalej môžu tablety obsahovať rôzne rozvoíňovadlá, ako je škrob, metylcelulóza, kyselina algínová a niektoré komplexné silikáty a spojivá, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Výrobu tabliet je možné často uíahčiť tiež prídavkom lubrikantov, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu sa tiež môžu použiť ako náplne toboliek z mäkkej a tvrdej želatíny. Na túto aplikáciu sa prednostne používa laktóza a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách alebo elixíroch, ktoré sú určené na perorálne podávanie, môže byt hlavná účinná zlúčenina zmiešaná s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi činidlami a prípadne emulgátormi alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich zmesi.
Na parenterálne podávanie sa môžu používal roztoky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický vhodné soli, v sezamovom alebo arašidovom oleji, vodnom propylénglykole alebo sterilné vodné roztoky. Také vodné roztoky by mali byl účelne pufrované a kvapalné riedidlo by malo byl izotonizované dostatočným množstvom roztoku chloridu sodného alebo glukózy. Také vodné roztoky sa hodia predovšetkým na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne podávanie. Sterilné vodné médiá potrebné na výrobu týchto prostriedkov sú ľahko dostupné štandardnými technológiami známymi z doterajšieho stavu techniky.
Účinná dávka zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo III a ich solí je závislá od zvolenej cesty podávania a iných faktorov, ako je vek a hmotnosl pacienta. Tieto okolnosti sú lekárom známe. Dávkovanie tiež závisí od konkrétnej choroby, ktorá je liečená. Napríklad na liečenie chorôb indukovaných stresom, zápalových porúch, Alzheimerovej choroby, gastrointestinálnych chorôb, anorexia nervosa hemorrhagického stresu a symptómov po odňatí drogy a alkoholu bude denná dávka ležal v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného pacienta.
Spôsoby skúšania účinných zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí na antagonistickú aktivitu proti CRF sú opísané v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Hodnoty väzbovej aktivity zlúčenín všeobecného vzorca I, II a III, vyjadrené ako hodnoty IC50, zvyčajne ležia v rozmedzí od asi 0,5nM do asi ΙΟμΜ koncentrácie.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkla doch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Teploty topenia uvádzané v týchto príkladoch sú nekorigované. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) a spektrá C13 nukleárnej magnetickej rezonancie (13C NMR) boli namerané pre roztoky v deuterochloroformu (CDC13) a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu (TMS). Tvary pikov sú označované nasledujúcimi skratkami: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, br - široký. HRMS znamená hmotnostné spektrum s vysokým rozlíšením.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravia reakciou (2-chlór-6-metyl)-3-nitropyridin-4-yl)(alkyl alebo dialkyl)amínu so substituovaným fenolom podobným spôsobom, aký je opísaný ďalej: K zmesi (2-chlór-6-metyl-3-nitropyridin-4-yl)(alkyl- alebo dialkyl)amínu (1 mmol) a 2,4,6-trimetylfenolu (1 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá terc-butoxid draselný (1 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti, kým všetky východiskové látky nie sú spotrebované, potom sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
2-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-mety1-3-nitropyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,69 (1H), 6,289 (s, 1H), 3,65 - 3,80 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,8 (brs, 1H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,01 (t, 3H) ppm (1-Metoxymetylpropy1)-[6-metyl-3-nitro-2-(4-trifluórmetoxyfenoxy)pyridin-4-yl]amín
Žltá pevná látka s teplotou topenia 75 až 76°C.
Analýza pre cisH20N3°5F3: vyrátané: C 52,05, H 4,85,
N 10,12, zistené: C 52,14, H 5,04, N 10,13
2—(2-Amino-4,6-dichlórfenoxy)-6-metyl-3-nitropyridin-4-yl]-(1-metoxymetylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 9,55 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 1H),O,99 (t, 3H) ppm
- 57 3-Metoxy-2- [ 4-( 1-metoxymetylpropylamino)-6-metyl-3-nitropyridin-2-yloxy]benzaldehyd
Žltá pevná látka s teplotou topenia 126,5 až 130,5°C.
Analýza pre ci9H23N3°6: vyrátané: C 58,60, H 5,95, N 10,79, zistené: C 58,45, H 6,11, N 10,32 [ 2- (2,6-Dibróm-4-trifluórmetoxyfenoxy)-6-metyl-3-nitropyridin-4-yl ] - (1-metoxymetylpropyl) amín Žltá pevná látka. 1H NMR (CDC13): δ 8,00 (d, IH), 7,49 (,2H), 6,35 (S, IH), 3,64 (m, IH), 3,53 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 4H), 1,04 (t, 3H) ppm [ 2-(2-Bróm-4-chlór-6-metoxyfenoxy)-6-metyl-3-nitropyridin-4-yl]-(1-metoxymetylpropyl)amín
Žltá pevná látka s teplotou topenia 111,8 až 113,6 ’C
Analýza pre C15H21N3O5BrCl: vyrátané: C 45,54, H 4,46,
N 8,85, zistené: C 45,94, H 4,32, N 8,68 [ 2- (2,4-Dichlórfenoxy)-6-metyl-3-nitropyridin-4-yl]-(1-metoxymetylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,83 (d, IH), 7,46 (d, IH), 7,30 (dd, IH),
7,15 (dd, IH), 6,33 (s, IH) , 3,65 (m, IH), 3,51 (m, 2H),
3,42 (S, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,82 (m, IH), 1,66 (m, IH), 1,03 (t, 3H) ppm [ 2-( 2-Bróm-6-chlór-4-metoxyfenoxy)-6-metyl-3-nitropyridin-4-yl]-(1-metoxymetylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,88 (d, IH), 7,04 (d, IH), 6,93 (d, IH),
6,27 (S, IH), 3,79 (s, 3H), 3,60 (m, IH), 3,4 - 3,5 (m, 2H),
3,38 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,78 (m, IH), 1,64 (m, IH), 0,99 (t, 3H) (l-Metoxymetylpropyl) - [ 6-metyl-3-nitro-2- (2,4,6-trimetoxyfenoxy)pyridin-4-y1]amín Teplota topenia 126,8 až 129,5°C.
Analýza pre C20H20N3°6: vyrátané: C 57,00, H 6,4ž, N 9,97, zistené: C 56,94, H6,85, N 9,66
Príklad 2
2-Chlór-N-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yl]acetamid
K roztoku N-4-(l-etylpropyl)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3,4-diamínu (250 mg, 0,763 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pri 0°C pridá chlóracetylchlorid (86 mg, 0,763 mmol) a trietylamín (77 mg, 0,763 mmol). Výsledná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, hodinu mieša a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky. Táto pevná látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa 280 mg (91 %) zlatohnedých kryštálov s teplotou topenia 152 až 154°C.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcom odseku.
3-Chlór-N- [ 4- (1-etylpropylamino) -6-metyl-2- (2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yljpropiónamid
Zlatohnedá pevná látka s teplotou topenia 183 až 185°C Analýza pre C23H23C1N3O2: vyrátané: C 66,09, H 7,72,
N 10,05, Zistené: C 66,27, H 7,87, N 9,99
2-Chlór-N-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3-ylJpropiónamid Teplota topenia: 170 až 172°C.
Analýza pre C23H23C1N3°2: vyrátané: C 66,09, H 7,72,
N 10,05, zistené: C 66,20, H 7,52, N 10,09
Príklad 3
N3-Alyl-N4-(1-etylpropyl)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3,4-diamín
K roztoku N-4-(l-etylpropyl)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3,4-diamínu (500 mg, 1,52 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pri -78°C pridá bis(trimetylsilylamid) lítny (IM v tetrahydrofuráne, 1,6 ml, 1,6 mmol). Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša pri -78’C a pridá sa k nej alylbromid (0,13 ml, 1,52 mmol). Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri tejto teplote, potom cez noc zahreje na teplotu miestnosti, rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zelenožltého oleja. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití
5% etylacetátu v hexáne ako elučn ého čin idla. Získajú sa žlt
kryštály s teplotou top enia 86 až 88 °C.
1H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H) , 6 ,0 (m, 2H) , 5,2 - 5,35 (m,
2H), 4,8 (d, 1H), 3,54 (d, 2H) , 3 ,3 (m, 1H) , 3,05 (s, 1H),
2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) , 2,09 (s, 6H) , 1,4 - 1,6 (m, 4H),
0,96 (t, 6H) ppm
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom.
N3-(3-Chlórpropyl)-N4-(1-etylpropyl)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3,4-diamín ^-H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H) , 6,05 (s, 1H) , 4,9 (d, 1H) ,
3,8 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,159 s,3H), 2,04 (s, 6H), 1,79 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (m, 6H) ppm
Ν4-(1-Etylpropyl)-6-metyl-N3-propa-l,2-dienyl-2-(2,4,6-trimetoxyfenoxy)pyridín-3,4-diamín 1H NMR (CDC13): δ 8,93 (d, 1H) , 6,86 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,4 - 5,6 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 3,27 (m, 1H),
2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,6 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
Príklad 4
2-[3-Amino-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol
Zmes 2-[2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-3-nitropyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-olu (120 mg) a Fe (73 mg) v 12 ml zmesi kyseliny octovej a vody v pomere 1 : 1 sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozloží vodou. Vodný roztok sa zalkalizuje na pH 12 a prefiltruje cez celit. Filtrát sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky. Táto látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 161 až 162C.
1H NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,25 (brs, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 5
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-6-metyl-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny (77 mg, 0,226 mmol) a 1-etylpropylamínu v dimetylsulfoxide sa 4 hodiny zahrieva na 120°C, potom rozloží nasýteným chloridom amónnym, vodou a vodným chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 140 mg žltej pevnej látky.
l-H NMR (CDC13): δ 8,10 (d, 1H) , 7,03 (s, 2H) , 6,09 (s, 1H) ,
3,88 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,5
- 1,7 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 6
Metylester 2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-6-metyl-2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny a 1-etylpropylamínu v dimetylsulfoxide sa 16 hodín zahrieva na 120°C, rozloží vodou a vodným chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 3% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky. XH NMR (CDC13): δ 8,1 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,08 (s, 1H),
3,87 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4
- 1,7 (m, 4H),0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 7
Metylester 7-(l-etylprop-2-ynylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny a 1-etylpropylamínu v dimetylsulfoxide sa cez noc zahrieva na 130°C, potom rozloží vodou a vodným chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití hexánu až 3% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 8,1 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,08 (s, 1H),
3,87 (S, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 7
Metylester 4-(l-etylprop-2-ynylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny a 1-etylpropylamínu v dimetylsulfoxide sa cez noc zahrieva na 130°C, potom rozloží vodou a vodným chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 8,26 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,26 (s, 1H) , 4,11 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,324 (m, 1H), 2,30 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,92 (q, 2H), 1,16 (t, 3H) ppm
Príklad 8
Metylester 4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-2-(2,4,6-trimetylfenoxy) -6-metylnikotínovej kyseliny (500 mg, 1,56 mmol) a (S)-2-amino-l-butanolu (696 mg, 7,82 mmol) v dimetylsulfoxide sa v olejovom kúpeli 24 hodín zahrieva na 130°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 610 mg surového produktu vo forme oleja. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 30% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. Analýza pre C2iH28N2°4 ’ ly/2H2O: vyrátané: C 66,11, H 7,66,
N 7,34, zistené: C 66,27, H 7,60, N 7,21
Príklad 9
Metylester 4-(l-etyl-2-hydroxypropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny (250 mg, 0,78 mmol) a 3-aminopentan-2-olu (320 mg, 3,13 mmol) v dimetylsulfoxide sa v olejovom kúpeli 24 hodín zahrieva na 130°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 280 mg surového produktu vo forme oleja. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 116 až 120°C.
1H NMR (cdci3): 5 8,17 (m, 1H), 6,87 (S, 2H), 6,21&6,14 (dva
s, 1H), 3,88 (s, 3H), : 5,8 - 4,0 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3, ,3
(m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H), 2,09 (s,
6H), 1, 8 (d, 1H), 1,5 - ’ 1,8 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 0,99 (t,
3H) ppm
Príklad 10
Metylester 2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-2-(2,6-trimetylfenoxy) -6-metylnikotínovej kyseliny (850 mg, 0,78 mmol) a (S)-2-aminobutan-2-olu v dimetylsulfoxide sa v olejovom kúpeli 24 hodín zahrieva na 130“C, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 764 mg surového produktu vo forme oleja. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
ΤΗ NMR (CDC13; 1: S 8,15 (d, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,18 (s, 1H) ,
3,86 (S, 3H), 3,72 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H), 3,54 (m, 1H) , 2,10
(S, 3H), 2,06 (S, 6H), 1,5 “ 1,8 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) ppm
P r í klad 1 1
Metylester 2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-2-(2,6-trimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny a 1-metoxymetylpropylamínu v dimetylsulfoxide sa v olejovom kúpeli 24 hodín zahrieva na 130°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa surový produkt, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
Príklad 12
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-2-(4-rchlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny (9,000 g, 26,45 mmol) a (S)-2-amino-l-butanolu (12,7 ml) v l-metyl-2-pyrolidinóne sa 2 hodiny zahrieva na 130°C a potom cez noc na 100°C, ochladí na teplotu miestnosti, naleje do ľadovej vody a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 13,6 g surového produktu vo forme svetložltého oleja. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu až 2% metanolu v chloroformu ako elučného činidla. Získa sa 6,6839 g (64 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme sklovitej peny. Táto sklovitá pena sa trituruje s hexánom. Výsledná pevná látka sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 122,5 až 124°C.
Analýza pre Ο20Η25<31Ν2Ο4: vyrátané: C 61,14, H 6,41, N 7,13, zistené: C 60,98, H 6,43, N 6,95
Príklad 13
Metylester 2-(4-chlór-2-metoxyfenoxy)-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-2-(4-chlór-2-metoxyfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny a (S)-2-amino-l-butanolu sa cez noc zahrieva na 130°C, potom ochladí na teplotu miestnosti, naleje do ladovej vody a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncen66 truje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky s teplotou topenia 92,8 až 93,8°C.
Analýza pre CjgH^g^OgCl: vyrátané: C 57,80, H 5,87, N-7,09, zistené: C 57,70, H 5,89, N 7,02
Príklad 14
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-hydroxypropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny (500 mg, 1,47 mmol) a 3-aminopentan-2-olu (758 mg, 7,35 mmol) v l-metyl-2-pyrolidinónu sa v olejovom kúpeli 24 hodín zahrieva na 130°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa olejovitý produkt, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 133 až 135’C. 1H NMR (CDC13): δ 8,19 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,20 & 6,14 (dve sady s, 1H), 3,8 - 3,9 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,3 & 3,5 (dve sady m, 1H), 2,07 (s, 3H), 3,06 (s, 6H), 1,75 (m, 1H),
1,55 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,96 (t, 3H) ppm
Príklad 15
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-metoxypropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
K roztoku metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-hydroxypropylamino)-6-metylnikotínovej
- 67 kyseliny (50 mg, 0,123 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá hydrid sodný. Výsledná zmes sa 20 minút mieša, potom sa k nej pridá metyljodid (v nadbytku). Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa olejovitý produkt, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 20% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja.
ΧΗ NMR (CDC13): 5 8,20 (d, 1H) , 7,00 (s, 2H), 6,14 a 6,10 (dve sady s, 1H), 3,859 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,39 a 3,37 (dve sady S, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,75 (m, 1H),
1,58 (m, 1H), 1,14 (t, 3H), 0,95 (t, 3H) ppm
Príklad 16
Metylester 2-(chlór-2,6-dimetyofenoxy)-4-(l-etyl-2-οχοpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Dess-Martinovou oxidáciou metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-hydroxypropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (po stĺpcovej chromatografii na silikagéli).
ΤΗ NMR (CDC13): δ 8,6 (d, 1H), 7,01 (s, 2H), 5,899 (s, 1H) ,
3,9 - 4,0 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,859 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 17
Metylester 2-(chlór-2,6-dimetyofenoxy)-4-(1-formylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Dess-Martinovou oxidáciou metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (po stĺpcovej chromatografii na silikagéli).
1H NMR (CDC13): δ 9,54 (d, IH), 8,56 (d, IH), 7,01 (s, 2H), 5,93 (s, IH), 3,92 (m, IH), 3,89 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,05 (t, 3H), ppm
Príklad 18
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(4-etyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4- (1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny (106 mg, 0,27 mmol), trifosgénu (27 mg, 0,090 mmol), trietylamínu (27 mg, 0,27 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 13,6 g surového produktu vo forme bielej sklovitej peny. Táto pena sa trituruje so zmesou hexánu a dietyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 144 až 145,5°C.
Analýza pre c2iH23c^N2°5: vyrátané: C 60,22, H 5,53, N 6,69, zistené: C 60,10, H 5,79, N 6,66
Príklad 19
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-{l-[(2-hydroxyetylamino)metyl]propylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
K roztoku metylesteru 2-(4-čhlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-formylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny v dichlóretáne sa pridá 2-aminoetanolz nátriumkyanobórhyJ drid, kyselina octová a bezvodý síran sodný. Vzniknutá zmes sa zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Orga nická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší bezvodým síra nom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje do sucha. Po chromatografii sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej sklovitej peny.
ΧΗ NMR (CDC13): S 8,3 (d, 1H), 7,0 (s, 2H), 6,1 (s, 1H),
3,9 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,5 (brs, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,65 (m 2H), 0,97 (t, 3H) ppm
Príklad 20
Metylester 4-[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovéj kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny a 1-etylpropylamínu v 1-metyl-2-pyrolidinóne sa sa zahrieva na 130°C až do úplného spotrebovania východiskovej látky a potom rozloží vodou a vodným chloridom sodným. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
2Η NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,86 (s, 3H),
3,73 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,31 (g, 2H), 2,27 (s, 3H),
2,22 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,15 (t, 3H) ppm
ΊΟ
Príklad 2'1
Metylester 4- [etyl-(2-metánsulfonyloxyetyl)amino]-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny, metánsulfonylchloridu a trietylamínu v metylénchloride sa mieša pri teplote miestnosti až do úplného spotrebovania východiskovej látky. Reakčná zmes sa rozloží vodou a vodným chloridom sodným. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 6,83 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,18 (t, 3H) ppm
Príklad 22
Metylester 4-[(2-hydroxyetyl)tiofen-2-ylmetylamino]-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-chlór-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylf enoxy ) nikotínovej kyseliny a 2-[(tiofen-2-ylmetyl)amino]etanolu v l-metyl-2-pyrolidinóne sa cez noc zahrieva na 130°C a potom rozloží vodou a vodným chloridom sodným. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
NMR (CDC13): δ 7,22 (m, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 6,84 (s, 2H),
6,44 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,679 (t, 2H),
3,369 (t, 2H), 2,279 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (s, 6H) ppm
- 71 Príklad 2 3
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 5 pri použití vhodného východiskového alkylesteru 4-chlór-6-metyl-2-(substituovaný fenoxy)nikotínovej kyseliny a vhodného alkyl- alebo dialkylamínu.
Metylester 4-(2,2-dimetyl-4-fenyl-[1,3Jdioxan-5-ylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny
NMR (CDC13): δ 8,71 (d, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 5H), 6,82 (s, 2H), 5,55 (s, 1H) , 5,229 (s, 1H) , 4,29 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,869 (S, 3H), 3,61 (d, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,61 (s, 3H) ppm
Etylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,01 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,17 (s, 1H),
4,33 (q, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,54 (m, 1H),
2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,33 (t,
3H), 1,00 (t, 3H) ppm
Metylester 4-[etyl-(2-metoxyetyl)amino]-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 6,83 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 3,869 (s,
3H), 3,35 - 3,6 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,179 (t, 3H) ppm
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S,R)-(S, S) - (l-etyl-2-hydroxypropylamino) -6-mety lnikotínove j kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,2 (d, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,20 (s, 0,2H),
6,15 (s, 0,8 H), 3,92 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,48 (m, 0,2H),
3,31 (m, 0,8 Hz), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 0,96 (t, 3H) ppm
- 72 Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(R)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny ^•H NMR (CDC13): δ 8,12 (d, 1H) , 7,00 X s, 2H) , 6,16 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 0,98 (t, 3H) ppm
Metylester 4-(2-hydroxy-l-hydroxymetyletylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,44 (d, 1H) , 6,84 (s, 2H) , 6,17 (s, 1H) ,
3,8 - 4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,70. (m, 1H), 2,60 (s, 3H) ,
2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 2H), 2,05 (s, 6H) ppm
Metylester 4-(2-metoxy-2-metoxymetyletylamin)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny ^-H NMR (CDC13): δ 8,38 (d, 1H) , 6,88 (s, 2H) , 6,+8 (s, 1H) ,
3.88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,44 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm
Metylester 4-(l-hydroxymetyl-2-metoxyetylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,44 (d, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,21 (s, 1H) ,
3.89 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,45 (s, 3H) ,
2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-hydroxybutylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,34 (d, 1H), 7,069 (s, 2H), 6,16 (s,
1H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,13 (s,
3H), 2,11 (s, 6H), 1,5 - 1,9 (m, 4H), 1,01 (m, 6H) ppm
Príklad 24 [2—(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylpyridin-3-yl]metanol
Zmes metylesteru 4-(l-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovéj kyseliny (130 mg, 0,332 mmol) a IM diizobutylalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (v nadbytku) v suchom tetrahydrofuráne sa 10 minút mieša pri -78°C, potom zahreje na teplotu miestnosti a rozloží metanolom. Metanolická zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje cez celit a premyje metanolom a chloroformom. Filtrát sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,03 (d, 1H) ,
4,96 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,4
- 1,7 (m, 4H), 0,96 (t, 6H), ppm [ 2 - (4-Bróm-2,6-dimetyl fenoxy )-4-( 1-etylpropylamino ) - 6-metylpyridin-3-yl]metanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcom odseku.
1H NMR (CDC13): δ 7,18 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,05 (d, 1H) ,
4,91 (d, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,4
- 1,7 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 25
2-[3-Hydroxymetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol
Zmes metylesteru 4-(S)-(l-hydroxymetylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovéj kyseliny a IM lítiumalumíniumhydridu a chloridu hlinitého v tetrahydrofuráne v suchom tetrahydrofuráne sa zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a rozloží vodou, 2M hydroxidom sodným a potom vodou. Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá biela pevná látka sa izoluje filtrá- Ί4 ciou cez celit a premyje tetrahydrofuránom. Filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (po stĺpcovej chromatografii) s teplotou topenia 135 až 137“C.
Analýza pre C20H28N2°3: vYrátané: C 69/74, H 8,19, N 8,13, zistené: C 69,42, H 8,34, N 7,95 /'
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcom odseku pri použití zodpovedajúceho východiskového esteru (jeho reakciou s lítiumalumínium hydridom a chloridom hlinitým).
3-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-hydroxymetyl-6-metylpyridin-4-ylamino]pentan-2-ol
Teplota topenia 180 až 182C. 1H NMR (CDC13): S 7,0 (s, 2H), 6,18 & 6,15 (dve sady s, 1H), 5,1 a 5,22 (m, 1H), 4,92 (m,
2H), 3,80 - 4,0 (m, 1H), 3,20 - 3,5 (m, 1H), 2,11 (s, 3H) ,
2,04 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 2H), 1,23 (m, 3H), 0,98 (m, 3H) ppm
2-(2-(2,6-Dimetylfenoxy)-3-hydroxymetyl-6-metylpyridin-4-ylamino]butan-l-ol ^H NMR (CDC13): δ 7,05 (m, 3H) , 6,20 (s, 1H) , 4,8 - 5,0 (m,
2H), 3,74 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,0 až 2,29 (m, 9H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) ppm
3-[3-Hydroxymetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-ylamino]pentan-2-ol
NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H) , 6,17 (S, 1H), 4,0 (d, 1H) ,
3,9 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,29 (s, 3Hj, 2,14 (s, 3H) , 2,13
(s, 3H) , 2,07 (s, 6H), 1,8 (d, 1H), 1,4 - 1,8 (m, 2H) , , 1,25
(d, 3H) , 0,99 (t, 3H) ppm
2-(2-(4-Chlór-2-metoxyfenoxy)-3-hydroxymetyl-6-metylpyridin-4-ylamino]butan-l-ol
- 75 I 1H NMR (CDC13): δ 6,8 - 7,0 (m, 3H), 6,2 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,7 (ABq, 2H), 3,74 (m, 5H), 3,350 - 3,50 (m, 2H), 2,9 (brs, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,4 - 1,7 (m,?2H), 1,23 (m, 3H),
0,95 (t, 3H), ppm
Príklad 26 b
2-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-hydroxymetyl-6-metylpyridin-4-ylamino]butan-2-ol
Zmes metylesteru 4-(s)-(l-hydŕoxymetylpropylamino)-6-metyl-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)nikotínovej kyseliny a IM lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom ochladí a rozloží vodou, 2M hydroxidom sodným a potom vodou. Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá biela pevná látka sa izoluje filtráciou cez celit a premyje tetrahydrofuránom. Filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (po stĺpcovej chromatografii) s teplotou topenia 133 až 135°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,00 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,12 (d, 1H) ,
4,90 (m, 2H), 3,4 - 3,8 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (s, 6H),
1,4 - 1,6 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) ppm
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia spôsobom opísaným v predchádzajúcom odseku pri použití zodpovedajúceho východiskového metylesteru a lítiumalumíniumhydridu.
2-{Etyl-[3-hydroxymetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]amino}etanol 1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,94 (s, 2H),
3,67 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,09 (t, 3H) ppm
- 76 4-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-hydroxymetyl-6-metylpyridin-4-ylamino]hexan-3-ol
Teplota topenia 145 až 148°C. ’ή NMR (CDC13): S 7,05 (s, 2H) ,
6,16 (S, 1H), 5,3 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,151 (s, 3H) , 2,09 (s, 6H)ľ, ä, 4 - 1,8 (m, 4H),
1,23 (m, 3H), 1,02 (m, 6H) ppm
2-[2-(4-chlór-2-metoxyfenoxy)-3-hydroxymetyl-6-mety1pyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,8 - 7,95 (m, 2H) , 5,02 (d, 1H) , 4,74 (ABq, 2H), 3,74 (s, 3H) , 3,72 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,98 (brs, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,4 - 1,7 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) ppm
4-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-hydroxymetyl-6-metylpyridin-4-ylamino]hexan-3-ol ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,5 - 1,9 (m, 4H), 1,01 (m, 6H) ppm [ 2- ( 2,4-Dimetoxyfenylamino)-4-(1-metoxymetylpropoxy)-6-metylpyridin-3-yl]metanol
1H NMR (CDC13; ) : δ 6,90 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,40 (d, 1H),
5,91 (s, 1H), 4,42 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76
(S, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,5 -
1,85 (m, 2h), 1,02 (t, 3H) ppm
Príklad 27
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínová’kyselina
Zmes metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny (113 mg) a hydroxidu lítneho v zmesi dioxánu, tetrahydrofuránu a vody sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží chloridom amónnym a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 78 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 10,55 (brs, 1H), 9,2 (d, 1H), 7,06 (s,
2H), 6,3 (s, 1H), 3,5 - 3,8 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (S, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,00 (t, 3H) ppm
4- (l-Etylprop-2-ynylamino) -6-metyl-2- (.2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínová kyselina
Teplota topenia: 131 až 133°C. 1H NMR (CDC13): δ 11,29 (brs, 1H), 9,35 (d, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,12 (m, 1H),
2,88 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,96 (m, 2H), 1,17 (t, 6H) ppm
2-(4-Bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínová kyselina l-H NMR (CDC13): δ 10,5 (brs, 1H), 8,6 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,25 (S, 1H), 3,3 - 3,6 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,5 - 1,85 (m, 2H), 0,91 (t, 3H) ppm
4-(2-Metoxy-l-metoxymetyletylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínová kyselina 1H NMR (CDC13): δ 9,44 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,30 (s, 1H),
3,80 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,44 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 6H) ppm
Príklad 28
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia reakciou zodpovedajúceho [2-(substituovaný fenoxy)-3-chlórmetyl-6-metylpyridin-4-yl]-(alkyl)amínu s vhodným amínom.
[ 2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-izobutoxymetyl-6-metylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 6,94 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 5,13 (d, 1H),
4,7 (s, 2H) , 3,2 (m, 1H) , 3,16 (d, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,96
(s, 6H) , 1,8 (m, 1H) , 1,3 - 1,6 (m, 4H), 0,82 (t, 6H), 0,8
(d, 6H) ppm
[3-Etoxymetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,83 (S, 2H), 3,58 (q, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,5 - 1,78 (m, 4H), 1,23 (t, 3H), 0,967 (t, 6H) ppm
2-[3-Butoxymetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-ylamino]butan-l-ol ^H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H) , 6,179 (s, 1H) , 5,3 (d, 1H) , 4,82 (Abq, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H), 3,15 (S, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,75 (brs, 1H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 1,3 - 1,5 (m, 2H) , 1,02 (t, 3H), 0,9 (t, 3H) ppm
Príklad 29
1-[4-(1-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou 4-(l -etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-karbaldehydu s metyllítiom v tetrahydrofuráne pri -78°C. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli sa izoluje požadovaný produkt vo forme bezfarbého oleja (61 %).
ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,7 (q, 1H),
3,3 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,069 (s, 3H), 1,4
- 1,7 (m, 4H), 1,59 (d, 3H), 0,8 - 1,0 (m, 6H) ppm
- 79 Príklad 30
4- (1-Etylpropylamino) -6-metyl-2- (2,4,6-trime ty lf enoxy) pyridin-3-ylmetylester octovej kyseliny
I
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí acetyláciou [2-(2,4,6-trimetylfenoxy)-3-hydroxymetyl-6-metylpyridin-4-y1]-(1-etylpropyl)amínu.
1H NMR (cdci3; ): δ 6,84 (s, 2H), 6,04 (S, 1H), 5,35 (s, 2H) ,
5,23 (d , 1H), 3,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 2,08
(S, 3H) , 2,07 (S, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
P r í k 1 a d 3 1
2-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylf enoxy )-3-( 1-hydroxy-1-metyletyl)-6-metylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny sa nechá cez noc pri teplote miestnosti reagovať s nadbytkom IM metylmagnéziumbromidu v tetrahydrof uráne. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 7,4 (brs, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,13 (s, 1H),
3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 32 [ 2- (4-Chlór-2,6-dimetylf enoxy) -3,6-dimetylpyridin-4-yl ] (1-etylpropyl)amín
K roztoku [2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-chlórmetyl-6-metylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amínu (75 mg,
0,196 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá l,0M hydrid boritý v tetrahydrofuráne (0,59 ml, 0,59 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša, rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, 5 minút mieša, zneutralizuje 2M hydroxidom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja.
1H NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,73 (d, 1H),
3,3 (m, 1H), 2,15 (S, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,4 1,6 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 33 [ 2-(2,6-Dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín
K roztoku [2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylpyridin-3-yl]metanolu (43 mg, 0,106 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá l,0M lítiumalumíniumhydrid v dietylétere (0,25 ml) a chlorid hlinitý (28 mg) Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a rozloží vodou 2M hydroxidom sodným a potom vodou. Výsledná pevná látka sa izoluje filtráciou cez celit a premyje tetrahydrof uránom a potom chloroformom. Filtrát sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa zriedi vodou a etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na surovú látku. Zlúčenina uvedená v nadpise sa izoluje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
1H NMR (CDC13): δ 6,9 - 7,1 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 3,35 (d,
1H), 3,33 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,12 (s, 6H),
1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 34 [ 2-(4-Bróm-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amin
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 145 sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
XH NMR (CDC13); 8 7,19 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,36 (d, 1H),
3,33 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 35
4- [ 4-(l-Etylpropylamino)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzaldehyd
K roztoku [2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(l-etylpropyl)amínu v suchom tetrahydrofuráne sa pri -78°C pridá n-butyllítium. Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri -78’C a pridá sa k nej N,N-dimetylformamid. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša pri -78°C a íadový kúpeí sa odstaví. Po Sminútovom miešaní sa reakčná zmes rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a hodnota jej pH sa upraví na 7,5. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): S 9,93 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 6,10 (s, 1H),
3,75 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,13 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 36 {4-[4-(1-Etylpropylamino)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylfenyl}metanol
Zmes 4- [ 4- (1-etylpropylamino) -'3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzaldehydu á-^etrahydroboritanu sodného sa mieša pri teplote miestnosti. Po štandardnom spracovaní a prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky.
XH NMR (CDC13): δ 7,06 (s, 2H), 6,08 (š, 1H), 4,64 (s, 2H),
3,74 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 6H) ppm
Príklad 37 (1-Etylpropyl)-[2-(4-metoxymetyl-2,6-dimetylfenoxy)-3,5-dimetylpyridin-4-yl]amín
K roztoku {4-[4-(l-etylpropylamino)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylfenyl}metanolu v suchom tetrahydrofuráne sa pridá 60% hydrid sodný v oleji. Výsledná zmes sa 5 minút mieša, potom sa k nej pridá metyljodid (v nadbytku). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po štandardnom spracovaní a prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho zlatistého oleja.
XH NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,40 (s, 3H), 3,72 (d, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklad 38 [2—(4—Etyl—2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín
K roztoku [2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amínu v suchom tetrahydrofuráne sa pri -78°C pridá n-butyllítium. Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri -78°C a pridá sa k nej etyljodid. Získaná zmes sa 30 minút mieša pri -78°C a kúpe! zo suchého ladu sa odstaví. Po 5minútovom miešaní sa reakčná zmes rozloží vodným chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, 2H), 6 ,07 (s, IH), 3,72 (d, IH),
3,34 (m, IH), 2,58 (q, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,09
(s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 0,96 (t, 6H) ppm
P r í k 1 a d 3 9
2-{4-[4-(1-Etylpropylamino)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylfenyl}propan-2-ol
K roztoku [2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amínu v suchom tetrahydrofuráne sa pri -78°C pridá n-butyllítium. Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri -78“C a pridá sa k nej acetón. Kúpeí zo suchého íadu sa odstaví. Po 5minútovom miešaní sa reakčná zmes rozloží vodným chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 7,17 (s, 2H), 6,08 (s, IH), 3,73 (d, IH),
3,33 (m, IH), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,4
- 1,7 (m, 4H), 1,26 (s, 6H) , 0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 40
1- { 4 —[4-(1-Etylproylamino)-3,6-dimetýlpyridin-2-yloxy] -3,5-dimetylfenyl}etanol
K roztoku [2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-aimetylpyridin-4-yl]-(l-etylpropyl)amínu 'v suchom tetrahydrofuráne sa pri -78°C pridá n-butyllítiumi Výsledná zmes sa
M minút mieša pri -78°C a pridá sa k nej acetaldehyd. Získaná zmes sa 30 minút mieša pri -78°C a kúpeľ zo suchého ľadu sa odstaví. Po 5minútovom miešaní sa reakčná zmes rozloží vodným chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 7,06 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,08 (s, 1H) ,
3,73 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 2,11
(s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 1,51 (d, 3H), 0,95 (t, 6H) ppm
P r í k 1 a d 4 1
(l-Etylpropyl)—[2—(4-izopropenyl-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí tak, že sa 2- { 4- [ 4-(1-etylpropylamino)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylfenyl}propan-2-ol nechá 30 minút pri teplote spätného toku reagovať s Burgessovou vnútornou soľou (Et3NS(O)2NCOOMe) v benzéne.
1H NMR (CDC13): & 7,17 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,72 (d, 1H) , 3,32 (m, 1H), 2,12 a 2,15 (dve sady s, 12H), 1,4 - 1,6 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 42 ή,
V (1-Etylpropyl)-[2-(4-izopropyl-2,6-dimeítylf enoxy)-3,6-di* *· metylpyridin-4-yl]amíň (1-Etylpropyl)-[2-(4-izopropenyl-2,6-dimetylfenoxy ) -3 , 6-dimetylpyridin-4-yl] amín sa hydrogenuje v prítomnosti 10% paládia na uhlíku, ako katalyzátoru, v etylacetáte za tlaku 378 kPa, kým východisková látka nie je spotrebovaná Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa po prečistení vo forme oleja.
1H NMR (CDC13): δ 6,93 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H) , 3,73 (brs,
1H), 3,36 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 6H),
1,4 - 1,8 (m, 4H), 1,27 (d, 6H), 0,98 (t, 6H) ppm <
Príklad 4 3 [ 3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1-etylalyl)amín
Redukciou 4-(l-etylprop-2-ynylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínovéj kyseliny pri použití lítiumalumíniumhydridu a chloridu hlinitého sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,7 - 5,9 (m, 1H), 5,1 - 5,3 (m, 2H), 3,75 - 4,0 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),
2,16 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,70 (m, 2H),
1,03 (t, 3H) ppm
Príklad 44 (1-Etylpropyl)-[2-(4-fluór-2,6-dimetylfenoxy)-3, 6-dimetylpyridin-4-yl]amín
4: Λ.
K roztoku [2-(4-bróm-2,6-dimetýlfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amínu v suchom tetrahydrofuráne sa pri -78°C pridá n-butyllítium. Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri -78°C a pridá sa k nej (PhSO2)2NF. Získaná zmes sa 30 minút mieša pri -78’C a kúpe! zo suchého íadu sa odstaví. Po Sminútovom miešaní .sa reakčná zmes rozloží vodným chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 6,77 (s, IH) , 6,73 (s,- IH) , 6,08 (s, IH) , 3,3 (m, IH), 2,12 (s, 3H), 2,09 (s, 6H);, 2,08 (s, 3H) , 1,4
1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 4 5
2-[ 2-( 2,6-Dimetylfenoxy )-3,6-dimetylpyridin-4-ylamino] butan-l-ol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 33.
1H NMR (CDC13): δ 7,05 (m, 3H), 6,24 (s, IH), 3,4 - 3,8 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m 2H), 0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 46
2—[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimety1fenoxy)pyridin-4-( S)-ylamino]butan-l-ol
K roztoku metylesteru 2-(2,4,6-trimetylfenoxy) -4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny v suchom tetrahydrofuráne sa pridá l,0M lítiumalumíniumhydrid v dietylétere (0,25 ml) a chlorid hlinitý. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, rozloží vodou,
2Μ hydroxidom sodným a potom vodou a mieša. Výsledná pevná látka sa izoluje filtráciou cez celit a premyje vodou a etyl acetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje. Po prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
Analýza pre C20H28N2°2 * 1//2H2O: vyrátané: C 70,90, H 8,52,
N 8,01, zistené: C 71,18, H 8,66, N 8,30
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom aký je opísaný v predchádzajúcom odseku pri použití zodpovedajúceho metylesteru 2-(substituovaný fenoxy)-4-(alkylamino) -6-metylnikotínovej kyseliny a lítiumalumíniumhydridu a chloridu hlinitého.
3-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-ylamino) pentan-2-ol ľH NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6,17 a 6,1 (dve sady s, 1H) , 5,0 až 5,2 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) ,
1,4 - 1,8 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 0,98 (m, 3H) ppm
3-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-ylamino]pentan-2-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,01 (s, 2H), 6,14 a 6,11 (dve sady s,
1H), 4,04 a 3,82 (dve sady d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,4 a 3,2 (m, 1H), 2,13 (S, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 2H), 1,25 (dve sady d, 3H), 0,98 a 0,96 (dve sady t, 3H) ppm
Príklad 47
Benzyl-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl ] etylamín
Zmes 4-bróm-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridínu (250 mg, 0,78 mmol), benzyletylamínu (127 mg,
0,937 mmol), octanu paladnatého (3,6 mg, 0,0156 mmol), (S)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (BINAP) (9,7 mg, 0,0156 mmol), terc-butoxidu draselného (105 mg, 0,781 mmol) v 25 ml toluénu sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti, rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje na hnedý olejovitý zvyšok. Táto surová látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. XH NMR (CDC13); δ 7,2 - 7,4 (m, 5H), 6,86 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,07 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H),
2,16 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,05 (t, 3H) ppm
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcom odseku, pri použití zodpovedajúceho 4-bróm-2-(substituovaný fenoxy)-3-metyl-6-alkyl- alebo -alkoxypyridínu a vhodného amínu.
[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-metoxymetylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,06 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,14 (d, 1H) , 3,3 - 3,6 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) , 2,09 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,03 (t, 3H) ppm
2-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-ylamino]-3-fenylpropan-l-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,2 - 7,4 (m, 5H), 6,84 (s, 2H), 6,169 (s, 1H), 4,099 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm [2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-metoxymetylpropyl)amín
ΤΗ NMR (CDCIg): δ 7,06 (s, 2H), í j,13 (s, 1H), 4,2 (m, 1H),
3,53 (m , 2H), 3,42 (S, 3H), 2,19 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H), 2,10
(s, 6H) , 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,03 (t, 3H) ppm
[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-etoxymety1)propyl)amín 3H NMR (CDC13): S 7,06 (s, 2H) , 6,14 (s, 1H) , 4,24 (d, 1H) ,
4,4 - 4,65 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,8 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,03 (t, 3H) ppm [3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetoxyfenoxy)pyridin-4-yl]-(1-metoxymetylpropyl)amín 1H NMR (CDCIg): S 6,20 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,80 (s, 3H) ,
3,73 (s, 6H), 3,8 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,23 (brs, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 0,969 (t, 3H) ppm [2-(4-Bróm-2,6-dimety1fenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-yl]“(1-etylpropyl)amín 1H NMR (CDCIg): δ 7,18 (s, 2H), 6,09 (s, 1H) , 4,43 (d, 1H) ,
3,89 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,10 (s, 9H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm (l-Etylpropyl)-[3-metoxy-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]amín 1H NMR (CDCIg): δ 6,85 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,44 (m, 1H) ,
3,89 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,27 (m, 3H), 2,09 (s, 6H) , 2,08 (S, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,93 (m, 6H) ppm [2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-3-propylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín [2-(4-Bróm-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-3-propylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H) , 6,13 (s, IH), 3,8 (m, IH),
3,74 (s, 2H), 3,38 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,50 - 1,7 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm (1-Etylpropyl)-[6-metyl-3-propyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]amín [2-(2,4-Dichlór-6-metylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-y1]-(1-etylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,24 (d, IH), 7,1 (d, IH), 6,1 (s, IH), 4,47 (d, IH), 3,9 (s, 3H), 3,22 (m, IH), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 0,9 (t, 6H) ppm [2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H), 6,07 (s, IH), 4,44 (brs,
IH), 3,8 - 3,95 (m, 3H), 3,23 (m, IH), 2,09 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm [2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3metoxy-6-metylpyridin-4-yl3 -(1-metoxymetylpropyl)amín ^-H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H) , 6,11 (s, IH) , 4,71 (d, IH) , 3,88 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,73 (m, IH), 1,59 (m, IH), 0,98 (m, 3H) ppm [2-(2,4-Dichlór-6-metylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-y1]-(1-metoxymetylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,1 - 7,25 (m, 2H), 6,13 (s, IH), 4,74 (d, IH), 3,91 (s, 3H), 3,47 (m, IH), 3,39 (m, 2H) , 3,37 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,78 (m, IH), 1,59 (m, IH), 0,98 (t, 3H) ppm [2-(4-Chlór-2-metoxyfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-yl3 -(1-metoxymetylpropyl)amín l-H NMR (CDC13): δ 6,8 - 7,0 (m, 3H) , 6,17 (s, 1H) , 4,76 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,3 - 3,5 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,19 (s,3H), 1,73 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,96 (t, 3H) ppm [2-(3-Chlór-2,6-dimetoxyfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyriain-4-yl]-(1-metoxymetylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,12 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,12 (s, 1H),
4,73 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,3 - 3,5 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,5 - 1,8 (m,
2H), 0,96 (t, 3H) ppm (1-Metoxymetylpropyl)-[3-metoxy-6-metyl-2-(2,4,6-trimetoxyfenoxy)pyridin-4-yl]amín ^H NMR (CDC13): δ 6,19 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H) , 4,75 (m, 1H) ,
3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,3 - 3,5 (m, 2H),
3,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 0,96 (t, 3H) ppm [3-Metoxy-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-yl]-(1-etoxymetylpropy1)amín 1H NMR (CDC13): δ 6,59 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,70 (d, 1H),
3,89 (S, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,37 (S, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,74 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 0,98 (t, 3H) ppm [2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-etoxy-6-metylpyridin-4-yl]-(1-metoxymetylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,07 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,82 (d, 1H),
4,20 (q, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,15 (S, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,5 - 1,9 (m, 2H), 1,439 (t, 3H) ,
1,02 (t, 3H) ppm
Príklad 48
2-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol
K roztoku [l-(terc-butyldimetylsilanyloxymetyl)propyl]-[2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]amínu v suchom tetrahydrofuráne sa pri teplote miestnosti pridá IM tetrabutylamóniumfluorid v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí na Biotage pri použití 15% etylacetátu v hexáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (cdci3: ) : δ 7,06 (s, 2H), 6,18 (S, 1H), i 1,04 (d, 1H) ,
3,74 (m z 1H), 3,69 (m, 1H) , , 3,53 (m, 1H), 2,18 (S, 3H) , , 2,16
(s, 3H) , 2,10 (S, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcom odseku pri použití zodpovedajúceho východiskového terc-butyldimetylsilynaloxymetylového derivátu a tetrabutylamóniumfluoridu.
2-[3-Metoxy-6-metyl-2-(2,5,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol 1H NMR (CDC13): 8 6,85 (s, 2H) , 6,15 (s, 1H), 4,57 (d, 1H),
3,91 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm
2— E 2—(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-ylamino]butan-l-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H) , 6,16 (s, 1H), 4,60 (d, 1H),
3,91 (S, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,10 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H), 1,8 (brs, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 0,99 (t, 3H) ppm
4- [ 4- (1-Hydroxymetylpropylamino) -3-metoxy-6-metylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimtylbenzonitril 1H NMR (CDC13): δ 7,35 (s, 2H) , 6,19 (s, 1H), 4,7 (brs, 1H) , 3,88 (s, 3H), 3,731 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,14 (m, 9H), 1,8 (brs, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 49
3—[ 2— (4-Chlór-2,6-dimetylf enoxy) -3,6-dimetylpyridin-4-ylamino J pentan-2-ol
Dess-Martinovou oxidáciou 2-[2-(4-chlór-2,6-dimetyl fenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-olu metylén chloridu pri teplote miestnosti a následnou Grignardovou reakciou pri použití metylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 7,07 (s, 2H) , 6,18 (s, 1H), 4,3 (brs, 1H) , 4,0 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,01 (t, 3H) ppm
Príklad 50
2-[2-Metyl—6-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-ylamino]butan-2-ol
Zahrievaním 2-(2,4,6-trimetylfenoxy)-4-(S)-(1-hydroxypropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny na 160 °C až do úplného spotrebovania východiskovej látky sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja.
Analýza pre C19H26N2O2.H2O: vyrátané: C 68,65, H 8,49,
N 8,42, zistené: 69,04, H 8,14, N 8,91
Príklad 51 (l-Etylprop-2-ynyl)-[2-metyl-6-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-ylJamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 163.
1H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 5,41 (d, 1H),
3,9 - 4,2 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,05 (t, 3H) ppm
Príklad 52
2- (4-Bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylpyridin-3-ol
K roztoku [2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-yl]-(l-etylpropyl)amínu v metylénchloride sa pri O’C pridá bromid boritý. Výsledná zmes sa mieša a potom rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
XH NMR (CDC13): δ 7,20 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,77 (d, 1H),
3,27 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcom odseku pri použití vhodného východiskového [2-(substituovaný fenoxy)-3-metoxy-6-metylpyri din-4-yl]-(alkyl)amínu a bromidu boritého alebo chloridu boritého.
4—(1-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-ol 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,12 (brs, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 9H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,96 (m, 6H) ppm
4-(S)-(1-Hydroxymetylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylf enoxy )pyridin-3-ol 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,13 (brs, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,50 (m,
1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,75 (brs,
1H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) ppm
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylpyridin-3-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,032 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H), 5,2 (brs, 1H), 4,35 (brs, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,07 (S, 9H), 1,8 (brs, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 0,99 (m, 3H) pprn
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylpyridin-3-ol
NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H) , 5,02 (brs, 1H), 4,22 (brs, 1H), 3,25 (brs, 1H), 2,08 (brs, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,95 (brs, 6H) ppm
Príklad 53
4-(l-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-ylester chlóroctovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou 4- (1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-olu s chlóracetylchloridom/trietylamínom v tetrahydrofuráne pri 0°C až teplote miestnosti.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,84 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,3 (s, 2H), 4,0 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,6 - 1,7 (m, 4H), 0,9 (t, 6H) ppm
Príklad 54
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-[(1-etylpropyl)metylamino]-6-metylpyridin-3-ol ^•H NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H) , 6,25 (s, 1H) , 5,4 (brs, 1H) , 3,93 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,55 (m, 4H), 0,89 (t, 6H) ppm
Príklad 55 [ 4-(1-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yl]acetonitril 1H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,4 - 1,8 (m, 4H), 1,00 (t, 6H) ppm
Príklad 56
4-(1-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3-karbaldehyd 1H NMR (CDC13): δ 10,52 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 6,89 (s, 2H),
6,11 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 57 (1-Etylpropyl)-[3-[(1-etylpropylimino)metyl]-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]amín 1H NMR (CDC13): δ 10,33 (d, 1H) , 8,94 (s, 1H), 6,89 (s, 2H),
6,10 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,4 - 1,89 (m, 8H), 0,94 (t, 6H),
0,87 (t, 6H) ppm
Príklad 58
Dimetylester 2-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-ylmetyl]malónovej kyseliny
K roztoku dimetylmalonátu (60 mg, 0,44 mmol) a 60% hydridu sodného v oleji (20 mg, 0,44 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pri teplote miestnosti pridá hydrochlorid [3-chlórmetyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amínu (50 mg, 0,146 mmol). Po 1 hodine sa reakčná zmes rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja.
1H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H) , 6,03 (s, 1H) , 4,85 (m, 1H) ,
4,03 (t, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,26 (m, 1H), 3,18 (d, 2H), 2,30 (S, 3H), 2,13 (S, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 59
Diizopropylester 2-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-ylmetyl]malónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 58.
1H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,10 (m, 2H),
4,90 (d, 1H), 3,94 (t, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,16 (d, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 1,1
- 1,3 (dve sady d, 6H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 60
4-( 1-Etylpropoxy)-6-metyl-3-nitro-2-( 2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín
K zmesi 2-chlór-4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-3-nitropyridínu (500 mg, 1,93 mmol) a 2,4,6-trimetylfenolu (289 mg, 2,13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá terc-butoxid draselný. Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží vodou a vodným chloridom sodným a extrahuje trikrát etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 106 až 109°C. Analýza pre C20H26N2°4: vyrátané: C 67,02, H 7,31, N 7,82, zistené: C 67,34, H 7,40, N 7,42
Príklad 61
4- (1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-ylamín
Zmes 4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-3-nitro-2-(2,4,6-trimetylfemoxy)pyridínu (150 mg, 0,418 mmol) a 10% paládia na uhlíku (23 mg) v etanole sa 15 hodín hydrogenuje za tlaku
343,5 kPa, potom sa k nej pridá ďalšia dávka paládia na uhlíku a v hydrogenácii sa pokračuje počas 24 hodín. Výsledná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 200 mg surovej látky, ktorá sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hydrochloridovej soli ako biela pevná látka s teplotou topenia 96 až 98 °C.
Príklad 62 [ 4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yl]dimetylamín
K roztoku 4-(l-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-ylamínu v suchom tetrahydrofuráne sa pri -78°C pridá lítiumbis(trimetylsilyl)amid. Výsledná zmes sa 10 minút mieša a potom sa k nej pridá metyljodid (v nadbytku). Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Surová látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedej peny.
Príklad 63
N- [ 4- (1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yl]sukcínamovej kyseliny
Zmes 4—(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-ylamínu (100 mg, 0,304 mmol), anhydridu kyseliny jantárovej (31 mg, 0,304 mmol) a trietylamínu v metylénchloride sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov.
XH NMR (CDC13): δ 6,90 (brs, 1H), 6,84 (s, 2H) , 6,37 (s, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,6 - 2,8 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
100
Príklad 64
4-(1-Etylpropoxy)-3,6-dimetyl-2-[3-(2,4,6-trimetylpyridínoxy)]pyridín
K roztoku 3-pentanolu (0,11 ml) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá hydrid sodný (60% v oleji, 20 mg). Výsledná zmes sa 5 minút mieša a potom sa k nej pridá 4chlór-2,5-dimetyl-6-[3-(2,4,6-trimetylpyridinoxy)]pyridín (92 mg, 0,332 mmol) v tetrahydrofuráne a potom dimetylsulfoxid. Reakčná zmes sa v olejovom kúpeli cez noc zahrieva na 130’C, potom rozloží vodou a vodným chloridom sodným a extra huje 3 x etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom hôrečnatým a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleje.
1H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 4,21 (m, 1H) ,
2,5 (S, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,70 (m, 4H), 0,98 (t, 6H)
Zlúčeniny z príkladov 65 a 68 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 64 pri použití vhodného východiskového 6-alkyl-4-chlór- alebo -bróm-3-metyl-2-(2,4,6 -trimetylfenoxy)pyridinu a 3-pentanolu/hydridu sodného.
Príklad 65
6-Etyl-4-(1-etylpropoxy)-3-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín
Príklad 66
4-(1-Etylpropoxy)-2-(4-fluór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridín
101
Bezfarbý olej. Analýza pre C2qH25FNO2: vyrátané: C 72,48,
H 7,91, N 4,23, zistené: C 72,39, H 7,77, N 4,10
Príklad 67 [4-(1-Etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yl]-(2,4,6-trimetylf enyl ) amín
K roztoku 4-(l-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)nikotínovej kyseliny (240 mg, 0,673 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá lítiumalumíniumhydrid a chlorid hlinitý. Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom rozloží 0,1 ml vody a 0,1 ml 2M hydroxidu sodného, potom vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje. Získa sa 250 mg hnedého oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa 170 mg (78 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hydrochloridovej soli ako biela pevná látka s teplotou topenia 132 až 133°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,399 (brs, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 6H) , 1,98 (s, 3H), 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
Príklad 68 [4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yl]metanol
K roztoku 4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)nikotínovej kyseliny (100 mg, 0,281 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá BH3.DMS. Výsledná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku, potom rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, 30 minút mieša a jej pH sa upraví na 7,5 až 8,5. Vzniknutá zmes sa extrahuje etyl acetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje
102 na 100 mg hnedého oleja. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa 91 mg (95 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej peny.
Analýza pre C2iH30N2°2'-1·/2 H2O: vyrátané: C 71,76, H 8,89,
N 7,97, zistené: C 71,97, H 8,90, N 7,69
Príklad 69 [4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yl]oxoacetonitril [4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino )pyridin-3-yl ]metanol sa nechá reagovať s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa nechá reagovať s dietylalumíniumkyanidom. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 108 až lio°c.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,57 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,37 (s, 1H) ,
4,46 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm
Príklad 70 [4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino) pyridin-3-yl]imidazol-l-ylmetanón
K roztoku 4—(l-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)nikotínovej kyseliny (250 mg, 0,701 mmol) v 2 ml dimetylformamidu sa pridá karbonyldiimidazol (190 mg, 1,19 mmol). Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Po štandardnom spracovaní a chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa 260 mg (91,2 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zlatých kryštálov s teplotou topenia 120 až 122”C.
103
Analýza pre C24H30N4°2.1/4H2O: vyrátané: C 70,13, H 7,48,
N 13,63, zistené: C 70,06, H 7,69, N 13,37
Príklad 71
2-[4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-[2,4,6-trimetylfenylamino) pyridin-3-yl]propán-2-ol [4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2- (2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yl]imidazol-l-ylmetanón sa pri teplote miestnosti nechá reagovať, s nadbytkom metylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne. Po štandardnom spracovaní a chromátogra fii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 81 až 83C. Analýza pre C22H30N2O2.l,5H2O: vyrátané:
C 64,49, H 9,36, N 7,04, zistené: C 69,49, H 9,27, N 6,86
Príklad 72
Dimetylester 2-[4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-ylmetyl]malónovej kyseliny [4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-y1]metanol sa nechá reagovať. s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa nechá reagovať s metylmalonátom/hydridom sodným v dimetylsulfoxide. Po štandardnom spracovaní a chromátogra fii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky s teplotou topenia 96 až 98°C. Analýza pre C26H36N2O5.1/3H2O: vyrátané: C 67,51, H 7,99,
N 6,04, zistené: C 67,48, H 7,99, N 6,02
104
Príklad 73
3-[4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yl]propiónová kyselina
Hydrolýzou dimetylesteru 2-[4-(1-etylpropoxy)-6metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-ylmetyl]malónovej kyseliny pri použití kyseliny fosforečnéj/voda pri teplote spätného toku sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny. Analýza pre C23H32N2°3*3/4H2O: vyrátané: C 69,40, H 8,48, N 7,04, zistené: C 69,17, H 8,62,
N 6,90
Príklad 74 [3-Aminometyl-4-(1-etylpropoxy)-6-metylpyridin-2-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)amín [4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yljmetanol sa nechá reagovať s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s plynným amoniakom. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatého oleja (80 %).
Analýza pre 1N3O: vyrátané: C 73,86, H 9,15, N 12,3, zistené: C 73,50, H 9,25, N 11,39
Príklad 75
2-Chlór-N-[4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-ylmetyl]acetamid
3-Aminometyl-4-(1-etylpropoxy)-6-metylpyridin-2-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)amín sa acyluje chlóracetyl105 chloridom. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia 142 až 144°C.
Analýza pre C23H32C1N3O2: vyrátané: C 66,09, H 7,72, N 10,05 zistené: C 65,81, H 7,64, N 9,86
Príklad 76
Hydrochloridová soí [3-dimetylaminometyl-4-(1-etylpropoxy)-6-metylpyridin-2-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)amínu [4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yl]metanol sa nechá reagovať s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s dimetylamínom. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja. Pripraví sa zodpovedajúca hydrochloridová soí vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 85 až 88°C. Analýza pre C23H35N3°·1'5H2O: vyrátané: C 58,83, H 8,588,
N 8,94, zistené: C 58,32, H 8,5327, N 8,64
Príklad 77
O-Etylester S-[4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylf enylamino)pyridín-3-ylmetyl)ester ditiouhličitej kyseliny [4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yl]metanol sa nechá reagovať s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s NaSCSOEt. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo
106 forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 55 až 57’C. Analýza pre C24H34N2O2S2: vyrátané: C 64,54, H 7,67,
N 6,27, zistené: C 64,67, H 7,78, N 6,26
Príklad 78
- (l-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)nikotínamid
4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)nikotínová kyselina sa nechá reagovať s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s plynným amoniakom. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja. Pripraví sa zodpovedajúca hydrochloridová soí vo forme špinavej bielej pevnej látky s teplotou topenia 185 až 187°C.
Analýza pre C2^H2gN3O2: vyrátané: C 70,96, H 8,22, N 11,82, zistené: C 71,30, H 8,33, N 11,78
Príklad 79
4- (l-Etylpropoxy) -6-metyl-2- (2,4,6-trimetylf enylamino) nikotinonitril
Reakciou 4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylf enylamino )nikotínamidu s trifosgénom/trietylamínom v tetrahydrofuráne sa pripraví zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 105 až 107°C.
XH NMR (CDC13): δ 6,90 (s, 2H) , 6,28 (brs, 1H), 6,05 (s,
1H), 4,24 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
107
Príklad 80
Λ
4-(1-Etylpropoxy)-6,N,N-trimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)nikotínamid
4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)nikotínová kyselina sa nechá reagovať s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s dimetylamínom. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja. Pripraví sa zodpovedajúca hydrochloridová soí vo forme špinavej bielej pevnej látky s teplotou topenia 197 až 200°C.
Analýza pre C23H33N3O2.H20: vyrátané: C 63,07, H 8,28,
N 9,59, zistené: C 63,24, H 8,07, N 9,61
Príklad 81 [ 4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yl]acetonitril [4-(l-Etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yl]metanol sa nechá reagovať s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s kyanidom draselným v dimetylsulfoxide. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na stĺpci silikagélu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlej oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 112 až 115’C. NMR (CDC13): δ 6,9 (s,
2H), 6,14 (s, IH), 5,6 (brs, IH), 4,22 (m, IH), 3,49 (s,
2H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,71 (m,
4H), 0,95 (t, 6H) ppm
108
Príklad 82 [2 —(4-Bróm-2,6-dimetylfenylamino)-4-(1-etylpropoxy) -6-metylpyridin-3-yl]metanol
K roztoku 4-(l_etylpropoxy)-6-metyl-2-(4-bróm-2,6-dimetylfenylamino)nikotínovej kyseliny (130 mg, 0,309 mmol) v suchom tetrahydrofuráne sa pridá BH3.DMS. Výsledná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku, potom rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, 30 minút mieša a jej pH sa upraví na 7,5 až 8,5. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na 100 mg hnedého oleje. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa 110 mg (87,3 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme polotuhej bielej látky.
1H NMR (CDC13): δ 7,25 (s, 2H), 6,85 (brs, 1H), 4,8 (brs, 2H), 4,18 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7 (m,
4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklad 83 [ 2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenylamino)-4-(1-etylpropoxy)-6-metylpyridin-3-yl]metanol
K roztoku 4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenylamino)nikotínovéj kyseliny v suchom tetrahydrofuráne sa pridá BH3.DMS. Výsledná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku, potom rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, 30 minút mieša a jej pH sa upraví na 7,5 až 8,5. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na hnedý olej. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zeleného oleja
109 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H), 6,83 (brs, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,66 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
Príklad 84 [ 2- ( 2,4-Dichlórfenylamino)-4-(1-etylpropoxy)-6-metylpyridin-3-yl]metanol
K roztoku 4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4-dichlórfenylamino)nikotínovej kyseliny v suchom tetrahydrofuráne sa pridá BH3.DMS. Výsledná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku, potom rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, 30 minút mieša a jej pH sa upraví na 7,5 až 8,5. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na hnedý olej. Tento olej sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatého oleja.
XH NMR (CDC13): δ 8,44 (d, 1H) , 8,18 (s, 1H), 7,32 (d, 1H),
7,32 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
Príklad 85 [ 2- (2,4-Dimetoxyfenylamino)-4-(l-metoxymetylpropoxy) -6-metylpyridin-3-ylJmetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 84 pri použití zodpovedajúcej východiskovej nikotínovej kyseliny a BH3.DMS.
1H NMR (CDC13): δ 6,91 (d, 1H) , 6,50 (m, 2H), 5,91 (s, 1H),
4,42 (m, 1H), 4,281 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
3,56 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 2H),
1,02 (t, 3H) ppm
110
Príklad 86 [4-( l-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yl]imidazol-l-ylmetanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 70, pri použití zodpovedajúcej východiskovej nikotínovej kyseliny a karbonyldiimidazolu.
^-H NMR (CDC13): δ 8,1 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H), 7,05 (s, 1H) , 6,78 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,97 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (S, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm
Príklad 87
1-[4-(l-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yl]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou [4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yl]imidazol-l-ylmetanónu s metylmangéziumbromidom/etyléterom v metylénchloride.
1H NMR (CDC13): δ 9,7 (d, 1H) , 6,88 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H) ,
3,32 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklad 88 (l-Etylpropyl) - [ 6-metyl-3-propyl-2 - (2,4,6-trimetylf enoxy) pyridin-4-yl]amín 1H NMR (CDC13): δ 6,84 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,56 (t, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (6H), 1,02 (t, 3H),0,93 (t, 6H) ppm
111
Príklad 89
Dimetylester 2-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-ylmety1]-2-metylmalónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 72.
1H NMR (CDC13): 6 6,87 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,05 (m, 1H) ,
3,70 (s, 5H), 3,4 (s, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 0,94 (t, 6H) ppm
Príklad 90 [4-(1-Etylpropoxy)-6-metylpyridin-2-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)amín
Dekarboxyláciou zodpovedajúcej nikotínovej kyseliny v olejovom kúpeli pri 160°C sa vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 98 až 100’C.
Analýza pre ^20Η28Ν2Ο: vyrátané: C 76,88, H 9,03, N 8,97, zistené: C 76,97, H 9,21, N 8,99
Zlúčeniny z príkladov 204 a 205 sa vyrobia reakciou 3-metoxy-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-4-karbaldehydu s alkylmagnéziumbromidom v tetrahydrofuráne .
Príklad 91
2-Etyl-l-[3-metoxy-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]butan-l-ol
112 1H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H) , 6,72 (s, IH) , 4,90 (t, IH) , 4,00 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,2
- 1,6 (m, 5H), 0,92 (t, 3H), 0,88 (t, 3H) ppm
Príklad 92
1—[3-Metoxy-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-2-metylbutan-l-ol ^•H NMR (CDC13): δ 6,88 (s, 2H) , 6,74 (s, IH) , 5,00 (m, IH) , 4,00 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,4
- 1,9 (m, 3H), 0,992 (t, 3H), 0,989 (d, 3H) ppm
Príklad 93
1-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]propan-l-ol
K roztoku 4-bróm-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridínu v suchom tetrahydrofuráne ochladenému na -78°C sa pridá n-butyllítium. Výsledná zmes sa 20 minút mieša a potom sa k nej pridá propiónaldehyd (v nadbytku) . Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -78°C, rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje. Po stĺpcovej chromatografii sa získa špinavo biela pevná látky s teplotou topenia 119 až 120’C.
1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 3H), 4,90 (m, IH), 2,281 (s, 3H) ,
2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,65 - 1,8 (m, 2H) , 1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 94
4—(1-Metoxypropyl)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín
113
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou 1- [ 3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]propán-1-olu s hydridom sodným. Reakčná zmes sa rozloží mety1j odidom.
1H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,33 (m, 1H) , 3,25 (S, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) ppm
Príklad 95
4-(1-Etoxypropyl)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou 1-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]propan-l-olu s hydridom sodným. Reakčná zmes sa rozloží etyljodidom.
1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,41 (m, 1H) ,
3,22 - 3,45 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s,3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 0,95 (t, 3H) ppm
Príklad 96
4-(1-Alyloxypropyl)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy) pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou l-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]propan-l-olu s hydridom sodným. Reakčná zmes sa rozloží alylbromidom.
1H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,93 (m, 1H) ,
5,1 - 5,3 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,76 (m, 1H) ,
2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,6
- 1,8 (m, 2H), 0,96 (t, 3H) ppm
114
Príklad 97
4-(1-Butoxypropyl)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou 1—[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]propan-l-olu s hydridom sodným. Reakčná zmes sa rozloží butylj odidom.
1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6 ,76 (s, 1H), 4,37 (m, 1H),
3,35 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s,3H), 2,20
(s, 3H), 2,03 (S, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,5 - 1,65 (m,
2H), 1,3 - 1,5 (m, 2H) , 0,96 (t, 3H) , 0,89 (t, 3H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 98 až 102 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 93, pri použití vhodného východiskového 4-bróm-2-(substituovaný fenoxy)pyridínového derivátu a n-butyllítia a následným rozložením vhodným aldehydom .
Príklad 98
1- [ 2-(2,4-Dichlór-6-metylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-y 1]etylbutan-l-ol
Prvý racemát: 1H NMR (CDC13): δ 7,28 (d, 1H), 7,14 (d, 1H),
6,80 (s, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,00 (S, 3H), 2,21 (S, 3H) , 2,13
(S, 3H), 1,3 - 1,65 (m, 5H), 0,94 (t, 3H), 0,87 (t, 3H) ppm
, Ί Druhý racemat: H NMR (CDC13): δ 7,18 (s, 1H), 7,08 (d, 1H) ,
6,74 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,75 (m, 1H) , 2,1
- 2,25 (m i, 1H), 2, 16 (S, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,6 - 1 ,8 (K i,
2H), 1,0 - 1,3 (m, 2H), 0,93 (t, 3H), 0,72 (t, 3H) ppm
115
Príklad 99
1—[ 3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-2,2,2-trifluóretanol
Teplota topenia: 134 až 139°C
Analýza pre cigH20F3NO2: vyrátané: C 63,71 H 5,94, N 4,13, zistené: C 63,59, H 6,00, N 4,02
Príklad 100
1-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-2,2,2-trifluóretanol
A NMR (CDCIg): δ 6,979 (s, 2H), 6,19 (s,lH)/2,14 (s, 6H), 2,06 (s, 6H) ppm
Príklad 101 [ 2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]pyridin-2-ylmetanol 1H NMR (CDCIg): δ 8,61 (d, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) ,
7,10 (m, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (S, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm
Príklad 102
1- [ 2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-yl]-2-etylbutan-l-ol 1H NMR (CDCIg): δ 7,05 (s, 2H), 6,759 (s, 1H), 4,90 (t, 1H),
3,98 (S, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,13 (d, 1H), 1,25
- 1,65 (m, 5H), 0,92 (t, 3H), 0,87 (t, 3H) ppm
116
Zlúčeniny z príkladov 103 až 107 sa vyrobia oxidáciou zodpovedajúceho alkoholu Dess-Martinovým činidlom v DMSO/metylénchloride alebo pyridíniumchlórchromátom v metylénchloride.
Príklad 103
1-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]propan-l-on
Teplota topenia 82 až 85,5°C. Analýza pre ci9H25NO2: vyrátané C 76,74, H 7,90, N 4,71, zistené: C 76,61, H 7,94, N 4,66
Príklad 104 l-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-2,2,2-trifluóretanón
ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,06 (s, 2H), 6,99 2,30 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) ppm (s, 1H), 2,42 (s, 3H),
Príklad 10 5
[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]pyridin-2-ylmetanón XH NMR (CDC13): δ 8,72 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,95 (m, 1H),, 7,52 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,07 (s, 6H) ppm
Príklad 106
1-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-y1]-2-etylbutan-l-on
117 1H NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H) , 6,67 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,09 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,92 (t, 6H) ppm
Príklad 107
4-(l-Etoxy-2,2,2-trifluóretyl)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou zodpo vedajúceho alkoholu s hydridom sodným a následným rozložením etyljodidom.
XH NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 4,92 (m, 1H),
3,60 (m, 2H), 2,349 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,03 (S, 6H), 1,26 (t, 3H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 108 až 109 sa vyrobia reakciou zodpovedajúceho ketónu s alkyllítiom alebo alkylmagnéziom.
Príklad 108
2-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]butan-2-ol 1H NMR (CDC13): δ 6,86 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
2,21 (S, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,8 - 2,1 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 0,84 (t, 3H) ppm
Príklad 109
3-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]pentan-3-ol
118 1H NMR (CDC13): δ 6,87 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 2,43 (s, 3H),
2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,02 (s, 6H),
1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,69 (brs, 1H), 0,8 (t, 6H) ppm
Príklad 110
1-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-hydroxy-6-metylpyridin-4-yl]-2-etylbutan-l-on
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou l-[ 2-( 4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-yl]-2-etylbutan-l-onu s bromidom boritým alebo chloridom boritým v tetrahydrofuráne alebo metylénchloride.
1H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,26 (m, 1H),
2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,91 (t, 6H) ppm
Príklad 111
4-(l-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotínamid
K roztoku 4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6- tr imetylfenoxy)nikotínovej kyseliny v bezvodom metylénchloride sa pridá tionylchlorid. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne a tetrahydrofuránovým roztokom sa nechá prebublávat plynný amoniak. Reakčná zmes sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na svetložltú pevnú látku. Táto pevná látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 1% metanolu v chloroformu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 85 až 88°C.
119 1H NMR (CDC13): δ 9,69 (brs, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,11 (s,
1H), 5,48 (brs, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10 (s,
3H) , 2,07 (s, 6H), 1,60 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 112 až 118 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcom odseku, pri použití vhodnej východiskovej nikotínovej kyseliny alebo pyrimidín-5-karboxylového derivátu a rozložením pri použití vhodného nukleofilu.
Príklad 112
4- (1-Etylpropylamino) -6 ,N-dimetyl-2- (2,4,6-trimetylf enoxy) nikotínamid XH NMR (CDC13): δ 9,8 (brs, 1H), 8,21 (brs, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,92 (d, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H) , 1,60 (m, 4H), 0,95 (t, 5H) ppm
Príklad 113
2— (4-Chlór-2,6-dimetylf enoxy) -4- (S) - (1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamid ^-H NMR (CDC13): δ 9,7 (d, 1H) , 7,9 (brs, 1H) , 7,0 (s, 2H) ,
6,2 (s, 1H), 5,6 (brs, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,068 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 114
Hydrazid 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny ΤΗ NMR (CDC13): δ 9,15 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,23 (s, 1H),
120
3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,08 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,01 (t, 3H), ppm
Príklad 115
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-N-etyl-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamid l-H NMR (CDC13): δ 9,74 (d, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,05 (s, 2H) ,
6,23 (s, 1H), 3,5 - 3,8 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,06 (s, 9H),
1,8 (brs, 1H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,19 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 116
2- (4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamid l-H NMR (CDC13): δ 9,80 (d, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,04 (s, 2H) ,
6,22 (s, 1H), 3,5 - 3,8 (m, 3H), 2,93 (d, 3H), 2,06 (s, 9H),
1,8 (brs, 1H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 117
2-(4-Čhlór-2,5-dimetylfenoxy)-N-cyklopentyl-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamid l-H NMR (CDC13): δ 9,69 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,04 (s, 2H) ,
6,22 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,4 - 3,8 (m, 3H), 2,056 (s, 9H), 1,4 - 2,0 (m, 10H), 0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 118
2—(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-N-cyklopropylmetyl-4-(S)-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamid
121 1H NMR (CDC13): δ 9,71 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,05 (s, 2H),
6,23 (s, 1H) , 3,5 - 3,8 (m, 3H), 3,27 (t, 2H), 2,08 (s, 6H),
2,07 (s, 3H) , 1,8 (brs, 1H), , 1,5 - 1,75 (m, 2H), 0,99 (t,
3H) , 0,46 (m, 2H) , , 0,21 (m, 2H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 232 až 236 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 224.
Príklad 119
4-(1-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino )nikotínamid
Hnedá pevná látka s teplotou topenia 204 až 206°C.
Príklad 120
Amid 4-(1-etylpropoxy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylfenylamino )pyrimidin-5-karboxylovej kyseliny
Teplota topenia: 174 až 176°C. Analýza pre C2oH28N4°2: vyrátané: C 67,39, H 7,92, N 15,72, zistené: C 67,90, H 8,19, N 14,66. 1H NMR (CDC13): δ 7,95 (s, 1H), 6,89 (s, 2H),
5,58 (s, 1H), 5,'4 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,75 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklad 121
4-(1-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)nikotinonitril XH NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,72 (d, 1H),
3,35 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,5
- 1,8 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm
122
Príklad 122 [4-(l-Etylpropoxy)-6-metyl-3-nitropyridin-2-yl]-(2, 4,6-trimetylfenyl)amín
2-Bróm- alebo -chlór-4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-3-nitropyridín sa s 2,4,6-trietylanilínom v DMSO zahrieva na 130°C. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje. Surová látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,52 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,77 (m, 4H), 1,01 (t, 6H) ppm
Príklad 123
4-(l-Etylpropoxy)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín-2,3-diamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí hydrogenáciou zodpovedajúceho 3-nitroderivátu v prítomnosti 10% paládia na uhlíku v etanole za tlaku 343,5 kPa. Získa sa svetlá šedá pevná látka (výťažok 91 %) s teplotou topenia 73 až 75 °C.
1H NMR (CDC13): δ 8,52 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,77 (m, 4H), 1,01 (t, 6H) ppm
Príklad 124
2-Chlór-N-[4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-3-yl]acetamid
123
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí acyláciou 4- (1-etylpropoxy) -6-metyl-N2- (2,4,6-trimetylfenyl)pyridín-2,3-diamínu chlóracetylchloridom v prítomnosti trietylamínu v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti. Izoluje sa zlatohnedá pevná látka s teplotou topenia 79 až 82°C. Analýza pre c22R30clN3°2: vyrátané: C 65,41, H 7,49,
N 10,40, zistené: C 65,56, H 7,62, N 10,98
Príklad 125
N-Butyl-N-etyl-6-metyl-3-nitro-N- (2,4,6-trimetylf enyl) pyridín-2,4-diamín
Zmes butyl-(2-chlór-6-metyl-3-nitropyridin-4-yl)etylamínu (700 mg, 2,58 mmol) a 2,4,6-trimetylanilínu v dimetylsulfoxide sa cez noc v olejovom kúpeli zahrieva na 140°C. K reakčnej zmesi sa pridá ďalších 0,75 ml 2,4,6-trimetylanilínu a v zahrievaní sa pokračuje ďalších 48 hodín. Reakčná zmes sa rozloží vodou a vodným chloridom sodným a extrahuje 3 x etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja.
Príklad 126
4- (1-Etylpropylamino) -6-metyl-2- (2,4,6-trimetylf enylamino) nikotínová kyselina
2-Chlór-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínová kyselina a trimetylanilín sa zahrievajú v prítomnosti uhličitanu draselného a medi v dimetylformamide. Požadovaný produkt sa izoluje po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití 5 % metanolu v chloroformu ako elučného činidla.
124
Získa sa zlatohnedá pevná látka s teplotou topenia 130 až 135°C.
Príklad 127
Metylester 4-( 1-etylpropylamino)-6-metyl-2-( 2,4,6-trimetylf enylamino) nikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 2-chlór-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny, trimetylanilínu, uhličitanu draselného a medi v dimetylformamide sa zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa rozloží chloridom amónnym, 20 minút mieša, prefiltruje cez celit a premyje etylacetátom. Filtrát sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 2% metanolu v chloroformu ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina vo forme pevnej látky.
1H NMR (CDC13): δ 8,9 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 6,91 (s, 2H) , 5,79 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 2,30 (s, 3H) ,
2,17 (S, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 0,96 (t,
6H) ppm
Príklad 128
N4-(1-Etylpropyl)-3,6-dimetyl-N2-(2,4,6-trimetylfenyl) pyridín-2,4-diamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí redukciou 4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)nikotínovej kyseliny IM litiumaluminiumhydridom v dietylétere a chloridom hlinitým pri teplote spätného toku.
1H NMR (CDC13): δ 6,9 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 5,4 (brs, 1H),
3,6 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 1,0 (t, 6H) ppm
125
Príklad 129
Dimetylester 2-[4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridin-2-ylmetyl]malónovej kyseliny
Teplota topenia 136 až 138°C. Analýza pre C25H37N3°4’3/4H2° vyrátané: C 66,57, H 8,27, N 8,96, zistené: C 66,67, H 7,95 N 8,88
Príklad 130 [2-(4-Bróm-2,6-dimetylfenylamino)-4-(1-etylpropylamino) -6-metylpyridin-3-yl]metanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí redukciou zodpovedajúceho derivátu nikotínovej kyseliny pri použití BHg.DMS v tetrahydrofuráne pri teplote spätného toku. Po štandardnom spracovaní sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny.
ΧΗ NMR (CDC13): 5 7,15 (s, 2H), 6,2 (brs, 1H), 5,92 (s, 1H) 4,479 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,17 (s, 3H) ,
2,10 (s, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,47 (m, 2H) , 0,90 (t, 6H) ppm
Príklad 131
N2-(2,4-Dichlórfenyl)-N4-(1-etylpropyl)-3,6-dimetylpyridín-2,4-diamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 33.
1H NMR (CDC13): δ 7,79 (dd, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,10 (dd,
1H), 6,53 (brs, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,2 3,4 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,4 - 1,6 (m, 4H) ,
0,93 (t, 6H) ppm
126
Príklad 132 [2-(2,4-Dichlórfenylamino)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylpyridin-3-yl]metanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí redukciou zodpovedajúceho derivátu nikotínovej kyseliny pri použití BH3.DMS v tetrahydrofuráne pri teplote spätného toku.
1H NMR (CDC13) : δ 7,22 (d, 1H), 7,07 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) ,
6,10 (s, 1H), 5,7 (brs, 1H), 4,4 (s, 2H) , 3, 3 (m, 1H), 2,35
(s, 3H), 2,02 (s, 3H) , 1,4 - 1,6 (m, 4H) , o, 92 a 0,91 (dve
sady t, 6H) ppm
Príklad 133
2-[6-Metyl-3-nitro-2-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyridín-4-ylamino]butan-l-ol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí tak, že sa 2-[6-metyl-3-nitro-2-chlórpyridin-4-ylamino]butan-l-ol zahrieva s trimetylanilínom v dimetylsulfoxide na 130°C.
NMR (CDC13): δ 9,38 (brs, 1H) , 6,93 (s, 3H) , 3,7 - 3,8 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 1,8 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,02 (t, 3H) ppm
Príklad 134
Etylester 2-[4-(1-etylpropylamino)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylf enoxy ) pyrimidin-5-yl ] propiónovej kyseliny XH NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,49 (q, 1H) ,
4,0 - 4,2 (m, 3H), 2,289 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s,
6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 1,44 (d, 3H), 1,21 (t, 3H), 0,93 (t, 3H), 0,87 (t, 3H) ppm
127
Príklad 135 [3-Aminometyl-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 75. Teplota topenia 117 až 119°C. Analýza pre C21H31N3O.1/3H2O: vyrátané: C 72,58,
H 9,16, N 12,09, zistené: C 72,93, H 9,28, N 12,02
Zlúčeniny z príkladu 136 až 138 sa vyrobí reakciou [4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(4-halogen-2,6-dimetylfenoxy )pyridin-3-yl]metanolu s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s kyanidom draselným v dimetylsulf oxide .
Príklad 136 [2-(4-Bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino) -6-metylpyridin-3-yl]acetonitril
H NMR (CDC13 ): δ 7,2 (s, 2H), 6,1 (s, IH), 3,82 (d, IH) ,
,7 (S, 2H), 3,34 (m, IH), 2,1 (s, 3H), 2,03 (s, 6H) , 1,45
,7 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm
P r í k 1 a d 13 7
Hydrochlorid [2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylpyridin-3-yl]acetonitrilu 1H NMR (CDC13): S 7,08 (s, 2H), 6,2 (s, IH), 4,92 (d, IH) ,
3,45 (m, IH), 2,71 (s, 3H), 2,549 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 1, (m, 2H), 1,40 - 1,6 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
128
Príklad 138 [6-(1-Etylpropoxy)-2-metylpyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimetylf enyl ) amín
Teplota topenia 149 až 151°C. Analýza pre C20H26N4O: vyrátané C 72,81, H 8,68, N 13,41, zistené: C 72,70, H 8,86, N 13,14
Príklad 139
2-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zahrievaním zodpovedajúceho derivátu nikotínovej kyseliny v olejovom kúpeli na 160 až 170°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H), 6,09 (s, IH), 5,35 (s, IH),
4,43 (s, IH), 3,68 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,29 (m, IH), 2,30 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,60 (m, IH), 1,47 (m, IH), 0,89 (t, 3H) ppm
Príklad 140 [3-Aminometyl-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-(S)-yl]-(1-chlórmetylpropyl)amín
2-[2—(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol sa nechá reagovať s tionylchloridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a nechá pri teplote miestnosti reagovať s plynným amoniakom.
Po štandardnom spracovaní a stĺpcovej chromatografii na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
NMR (CDC13): δ 7,00 (s, 2H), 6,3 (brs, IH), 6,07 (s, IH), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 3,9 (brs, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 3H), 2,12 (S, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) ppm
129
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov 254 a 255 sa vyrobí tak, že sa [2-[2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-pyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol nechá reagovať s tionylchioridom v benzéne. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a pri teplote miestnosti nechá reagovať s vhodným amínom v tetrahydrofuráne. Po štandardnom spracovaní a chromatografii na silikagéli sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 141
2-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-3-metylaminometylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol ’ή NMR (CDC13): δ 7,01 (s, 2H) , 6,14 (s, 1H) , 4,55 (brs, 1H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (brs, 6H), 1,65 (m, 2H), 0,97 (t, 3H) ppm
Príklad 142
2-[3-Äminometyl-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol 1H NMR (CDC13): δ 6,99 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,4,00 (Abq, 2H), 3,5 - 3,75 (m, 2H), 3,4 (M, 1H), 2,73 (brs, 4H) , 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,58 (m, 4H), 0,94 (t, 3H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 143 až 149 sa vyrobia bromáciou alebo chloráciou 2-[2-(substituovaný fenoxy)-6-metyl pyridín-4-alkylamínu pri použití NBS alebo NCS v metylénchloride alebo chloroformu pri teplote miestnosti.
Príklad 143 [3-Bróm-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl ]-(1-etylpropyl)amín
130 1HNMR (CDC13): 5 6,85 (s, 2H), 6,04 (s, IH), 4,62 (d, IH),
3,33 (m, IH), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) ppm
Príklad 144
2- [ 3,5-Dibróm-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-ylamino]butan-l-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H), 4,34 (m, IH), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 145
2-[3-Bróm—6-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-2-metylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol XH NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H), 5,62 (s, IH), 4,86 (d, IH) , 3,55 - 3,7 (m, 2H), 3,3 (m, IH), 2,428 (s, 3H), 2,09 (s,
6H), 1,4 - 1,7 (m, 3H), 0,91 (t, 3H) ppm
Príklad 146
2-[3-Bróm-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-(S)-ylamino]butan-l-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H), 6,14 (s, IH), 4,81 (d, IH),
3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 6H),
1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 147
2-[3-Chlór-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4- (S)-ylamino]butan-l-ol
131 XH NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H), 618 (s, 1H), 4,76 (d, 1H),
3.6 - 3,8 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 6H),
1,5 - 1,8 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 148
2- [ 3,5-Dichlór-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-ylamino]butan-l-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 149
2- [ 3-Chlór-6- (4-chlór-2,6-dimetylf enoxy) -2-metylpyridin-4-(S)-ylamino]bután-2-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,86 (brs,
1H), 3,5 - 3,8 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,4 1.7 (m, 3H), 0,91 (t, 3H) ppm
Príklad 150
2- (4-Chlór-2,6-dimetylf enoxy) -4- (S) - (4-etyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-6-metylnikotinonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou 2- (4-chlór-2,6-dimetylf enoxy) -4- (1-hydroxymetylpropylamino) -6-metylnikotínovej kyseliny s trifosgénom/trietylamínom v tetrahydrofuráne.
XH NMR (CDC13): δ 7,18 (s, 1H) , 7,06 (s, 2H), 5,00 (m, 1H),
4,64 (t, 1H), 4,23 (dd, 1H) , 2,339 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) ,
1,5 - 1,8 (m, 2H), 0,949 (t, 3H), ppm
132
Príklad 151
2-(2,4-Dimetoxyfenylamino)-4-(1-metoxymetylpropoxy)-6-metylnikotínová kyselina
1H NMR (cdci3; I : δ 8,3 (brs, 1H), 6,5 (m, ΊΤΤ \ onj , 6,26 (s, 1H) ,
4,66 (m , 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 3,66 (m, 2H), r 3,43
(s, 3H) , 2,52 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,07 (t, 3H) ppm
P r í k 1 a d 1 5 2
4-(1-Etylpropoxy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyrimidín-5-karbonitril l-H NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 5,22 (m, 1H) ,
2,29 (s, 6H), 2,16 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,93 (t, 6H) ppm
Príklad 153
N- (1-Etylpropyl)-2,6-dimetyl-N'-(2,4,6-trimetylfenyl)pyrimidín-4,6-diamín 1H NMR (CDC13): δ 8,9 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,5 (S, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,4 - 1,7 (m, 4H), 1,3 (s, 3H), 0,85 (t, 6H) ppm
Príklad 154
5-Chlór-N4- (1-etylpropyl) -2-metyl-N6- (2,4,6-trimetylf enyl) pyrimidín-4,6-diamín 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 4,D (m, 1H),
4,2 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,22 (3H), 2,17 (s, 6H), 1,4 1,70 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
133
Príklad 155
5-Bróm-N- (1-etylpropyl) -2-metyl-N '-(2,4,6-trimetylf enyl) pyrimidín-4,6-diamín
Teplota topenia 117 až 119’C. Analýza pre ClgH21BrN4: vyrátané: C 58,31, H 6,95, N 14,32, zistené: C 58,43,
H 7,08, N 14,23
Príklad 156
4— (1-Etylpropylamino) -2-metyl-6- (2,4,6-trimetylf enylamino) pyrimidín-5-karboxylová kyselina
NMR (CDC13): δ 12,2 (brs, 1H), 11,1 (brs, 1H), 6,84 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,56 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm
Príklad 157 [ 4— (Cyklopropylmetylpropylamino) -2-metyl-6- (2,4,6-trichlórf enylamino)pyrimidin-5-yl]metanol 1H NMR (CDC13): δ 7,49 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,92 (s, 1H),
3,28 (brs, 4H), 2,359 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 0,81 (t, 3H), 0,44 (m, 2H), 0,19 (m, 2H) ppm
Príklad 158
6- (1-Etylpropoxy) - 2 ,N5 ,N5-trimetyl-N4- (2,4,6-trimetylfenyl)pyrimidín-4,5-diamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí metyláciou
6- (1-etylpropoxy)-2-metyl-N4-( 2,4,6-trimetylf enyl )pyrimidín-4,5-diamínu pri použití bis(trimetylsilyl)amidu
134 lítneho v tetrahydrofuráne a následným rozložením metyljodidom.
l-H NMR (CDC13): δ 7,35 (s, 1H) , 690 (s, 2H) , 5,16 (m, 1H) ,
2,73 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 159 [5-Bróm-6-(1-etylpropoxy)-2-metylpyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimetylf enyl ) amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou [5-bróm-6-(1-etylpropoxy)-2-metylpyrimidin-4-yl]-(2,4,6-trimetylf enyl ) amínu s 3-pentanolom/hydridom sodným v tetrahydrofuráne uskutočnenou cez noc pri teplote spätného toku. Po štandardnom spracovaní a prečistení sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 94 až 96°C. l-H NMR (CDC13): δ 6,91 (s, 2H) , 6,41 (s, 1H) , 5,13 (m, 1H) ,
2,29 (s, 3H), 2,26 (,3H), 2,17 (s, 6H), 1,70 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklad 160
4-(1-Etylpropoxy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyrimidín-5-karboxylová kyselina
K roztoku n-butyllítia v tetrahydrofuráne sa pri -78°C pridá roztok [5-bróm-6-(1-etylpropoxy)-2-metylpyrimidin-4-yl](2,4,6-trimetylfenyl)amínu v tetrahydrofuráne.
Po lOminútovom miešaní sa zmes pri -78°C uvedie do styku s plynným oxidom uhličitým a pri tejto teplote 1 hodinu mieša a potom postupne zahreje na teplotu miestnosti. Výsledná zmes sa rozloží vodou, pH vodnej zmesi sa upraví na 2 až 3 a zmes se extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí
135 stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky s teplotou topenia 118 až 120°C.
Analýza pre c20H27N3°3: vyrátané: C 67,20, H 7,61, N 11,76, zistené: C 67,25, H 7,87, N 11,48
Príklad 161 [ 4-(1-Etylpropoxy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyrimidin-5-yljmetanol
K roztoku 4-(l-etylpropoxy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny v suchom tetrahydrofuráne sa pridá BH^.DMS. Výsledná zmes sa zahrieva k spätnému toku, potom rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, 30 minút mieša a jej pH sa upraví na 7,5 až 8,5. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na surový produkt. Tento produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky s teplotou topenia 121 až 123‘C. Analýza pre C20H29N3°2: vyrátané: C 69,94, H 8,51, N 12,23, zistené:
C 69,73, H 8,47, N 11,99
Príklad 162 [6-(1-Etylpropoxy)-5-metoxymetyl-2-metylpyridin-4-yl]-(2,4,6-trimetylfenyl)amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou [ 4-(1-etylpropoxy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyrimidin-5-yl]metanolu s hydridom sodným a následným rozložením metyljodidom.
136 1H NMR (CDC13): δ 7,0 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),
2,14 (s, 6H), 1,66 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm
Príklad 163 [ 5-Aminometyl-6-(l-etylpropoxy)-2-metylpyrimidin-4-yl](2,4,6-trimetylfenyl)amín
K roztoku [4-(l-etylpropoxy)-2-metyl-6-(2,4,6-trimetylfenylamino)pyrimidin-5-yl]metanolu v bezvodom metylénchloride sa pridá tionylchlorid. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne a tetrahydrofuránovým roztokom sa nechá prebublávat plynný amoniak. Reakčná zmes sa rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Po štandardnom spracovaní a prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 8,50 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 5,08 (m, 1H),
3,97 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,74 (brs, 2H), 1,65 (m, 4H), 0,91 (t, 6H) ppm
Príklad 164
7-( 1-Etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-4-ylamín
4-(1-Etylpropoxy)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetylfenyl )pyridín-2,3-diamín sa cez noc pri teplote miestnosti nechá reagovať s BrCN. Reakčná zmes sa rozloží vodou a pH vodnej zmesi sa pri použití hydrogénuhličitanu sodného upraví na pH 8,0. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na surový produkt. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nad137 pise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 159 až 161°C.
1H NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 4,6 (m, 1H),
4,3 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,0 (s, 6H), 1,7 (m, 4H), 1,0 (t, 6H) ppm
Príklad 165
7- (1-Etylpropoxy) -5-metyl-3- (2,4,6-trimetylfenyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zmes 4-(1-etylpropoxy)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetylfenyl )pyridín-2,3-diamínu, trimetylortoformiátu a monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny sa 24 hodín pri použití Dean-Starkovho zariadenia zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku a potom rozloží vodou a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje do sucha. Po prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. Analýza pre C21H29N3O.1/4H2O: vyrátané: C 73,76, H 8,10, N 12,29, zistené: C 73,22,
H 7,96, N 12,42
Príklad 166
7- (1-Etylpropoxy) -5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl) -1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridín-2-on
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou 4- (1-etylpropoxy) -6-metyl-N2- (2,4,6-trimetylf enyl )pyridín-2,3-diamínu s trigosgénom/trietylamínom v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti. Izoluje sa biela pevná látka s teplotou topenia 184 až 186C. Analýza pre C21H27N3O2: vyrátané: C 71,36, H 7,70, N 11,89, zistené: C 71,09, H 7,75,
N 11,63
138
Príklad 167
7-(1-Etylpropoxy)-1,5-dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl) -1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí reakciou 7-(1-etylpropoxy)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-l,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-onu s bis(trimetylsilyl)amidom lítnym v tetrahydrofuráne a následným rozložením metyljodidom.
Teplota topenia: 151 až 153°C. Analýza pre C22H2gN3O2.1/4H2O vyrátané: C 71,03, H 7,99, N 11,30, zistené: C 71,29, H 8,01 N 11,03
Príklad 168 (l-Etylpropyl) - [ 5-metyl-3- (2,4,6-trimetylf enyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]amín
Zmes N-4-(1-etylpropyl)-6-metyl-N-2-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín-2,3,4-triamínu (250 mg, 0,77 mol), trimetylortoformiátu (0,081 g, 0,766 mmol) a monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (0,01 g) v benzén sa 24 hodín pri použití Dean-Starkovho zariadenia zahrieva k spätnému toku. Benzén sa odstráni a k zvyšku sa pridá toluén a nadbytok trimetylortoformiátu (0,084 ml). Výsledná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku a potom rozloží vodou a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje do sucha. Po prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 78 až 80°C.
139
Príklad 169 [2,5-Dimetyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]-(1-etylpropyl)amín
Zmes N-4-(1-etylpropyl)-6-metyl-N-2-(2,4,6-trimetylf enyl)pyridín-2,3,4-triamínu (250 mg, 0,77 mol), trimetylortoacetátu (0,184 g, 1,532 mmol) a monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (0,01 g) v toluéne sa 3 hodiny pri použití Dean-Starkovho zariadenia zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa rozloží vodou a vodným chloridom sodným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje do sucha. Po prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 101 až 103°C.
Analýza pre C22H30N4: vyrátané: C 75,39, H 8,63, N 15,98, zistené: C 75,44, H 8,95, N 15,95
Príklad 170
N7-(1-Etylpropyl)-5-metyl-3-(2,4,6-trimetylfenyl)-3Himidazol[4,5-b]pyridín-2,7-diamín
N4-(1-Etylpropyl)-6-metyl-N2-(2,4,6-trimetylfenyl)pyridín-2,3,4-triamín sa cez noc pri teplote miestnosti nechá reagovať s BrCN v acetonitrile. Reakčná zmes sa rozloží vodou a jej pH sa pri použití hydrogénuhličitanu sodného upraví na 8,0. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje na surový produkt. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej pevnej látky s teplotou topenia 158 až 160°C.
Analýza pre C21H2gN5.1/4H2O: vyrátané: C 70,85, H 8,35,
N 19,67, zistené: C 71,07, H 8,30, N 19,63
140
Príklad 171
6-(1-Etylpropylamino)-2,7-dimetyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl) -7,9-dihydropurin-8-on
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí metyláciou 6-(1-etylpropylamino)-2-metyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-onu pri použití bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v tetrahydrofuráne a následným rozložením metyljodidom.
1H NMR (CDC13): δ 6,98 (s, 2H), 4,45 (d, 1H), 4,3 (m, 1H) ,
3.7 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,1 (s, 6H), 1,5 1.8 (m, 4H), 1,0 (t, 6H) ppm
Príklad 172
6-(1-Etylpropoxy)-2,7-dimetyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-7,9-hydropurin-8-on
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí metyláciou 6-(1-etylpropoxy)-2-metyl-9-(2,4,6-trimetylfenyl)-7,9-dihydropurin-8-onu pri použití bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v tetrahydrofuráne a následným rozložením metyljodidom.
1H NMR (CDC13): δ 7,00 (s, 2H), 5,31 (m, 1H), 3,66 (s, 3H) ,
2,47 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,79 (m, 4H), 1,01 (t, 6H) ppm
Príklad 173 [2-(4-Metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-3-nitropyridin-4-y1]-(1-metoxymetylpropyl)amín
141
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,71 (d, 1H), 6,57 (S, 2H), 6,21 (s, 1H),
3,76 (s, 3H), 3,59 (m, 1H) , 3,48 (m, 1H) , 3,45 (m, 1H), 3,37
(s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (S, 6H), 1,6 “ 1,8 (m, 4H), 0,86
(t, 3H) ppm
Príklad 174 (l-Etylpropyl)-[2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]amín
NMR (CDC13): 8 6,64 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 3,82 (s, 3H),
3,36 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 0,99 (t, 6H)
Príklad 175
2-[2-(4-Metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-ylamino]butan-l-ol 1H NMR (CDC13): δ 6,64 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,10 (m, 1H) ,
3,76 (S, 3H), 3,7 - 3,8 (m, 21H), 3,57 (m, 1H), -2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm
Príklad 176 sek-Butyl-[3-metoxy-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-yl]amín 1H NMR (CDC13): δ 6,64 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,51 (d, 1H),
3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (S, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm
142
Príklad 177
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(4-etyloxazolidin-3-yl)-3,6-dimetylpyridín 1H NMR (CDC13): δ 7,07 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,98 (m, 1H) ,
4,78 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,28 (S, 3H), 2,20 (S, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 178
4-(4-Etyloxazolidin-3-yl)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridín τΗ NMR (CDC13): δ 6,65 (s, 2H) , 6,36 (s, 1H), 4,98 (m, 1H) ,
4,77 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 179
2- (4-Metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-N4-(1-metoxymetylpropyl)-6-metylpyridín-3,4-diamín 1H NMR (CDC13): δ 6,64 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,3 (m, 1H) ,
3,82 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,2 (brs,
2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,03 (t, 3H) ppm
Príklad 180
3- [2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-hydroxymetyl-6-metylpyridin-4-ylamino]pentan-2-ol
143 1H NMR (CDC13): S 7,01 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,19 (d, 1H) ,
4.94 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,11 (s, 3H) , 2,05 (s, 6H), 1,73 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 0,97 (t, 3H) ppm
Príklad 181
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-οχοpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,63 (d, 1H), 7,01 (s, 2H), 5,90 (s, 1H) ,
3.95 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 182
3-[2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxymetyl-6-metylpyridin-4-ylamino]pentan-2-ol
1H NMR (CDC13 ): δ 7,08 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,40 (brs
1H), 4,83 (q, 2H) , 3,91 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,33 (m,
1H), 2,20 (s, 3H) , 2,10 (s, 6H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m,
1H), 1,29 (d, 3H) , 1,01 (t, 3H) ppm
Príklad 1 8 3
3-[2-(4· -Met oxy-2 ,6-dimetylfenoxy)-3 ,6-dimetylpyridin-
-ylamino]pentan-2-ol
^•H NMR (CDC13): δ 6,66 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,05 (m, 1H) ,
3,82 (s, 3H), 3,38 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) , 2,14
(s, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 2H) , 1,30 (m, 3H), 1,01 (t, 3H) ppm
144
Príklad 184
Metylester 4-sek-butylamino-2-(4-metóxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,01 (d, IH) , 6,58 (s, 2H), 6,06 (s, IH),
3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,21 (d, 3H), 0,97 (t, 3H) ppm
Príklad 185
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-hydroxy-2-metylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,28 (d, IH) , 7,06 (s, 2H) , 6,32 (s, IH) ,
3,92 (S, 3H), 3,41 (m, IH), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,91 (m, IH), 1,44 (m, IH), 1,33 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,99 (s, 3H) ppm
Príklad 186
Metylester 4-(1-hydroxymetylpropylamino)-2-(4-metóxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotí nove j kyseliny ^-H NMR (CDC13): δ 8,13 (d, IH) , 6,63 (s, 2H) , 6,21 (s, IH) ,
3,91 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,81 (m, 2H) , 3,59 (m, IH), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,6 - 1,85 (m, 2H), 1,05 (t, 3H) ppm
Príklad 187
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylsulfanylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-chlór-6-metylnikotínovej kyseliny a L-metioninolu v N-metyl145
-2-pyrodóne (NMP) sa v olejovom kúpeli 3 hodiny zahrieva na 134°C. Po štandardnom spracovaní a prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 8,25 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,30 (s, 1H),
3,85 (s, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 3H) , 2,5 - 2,7 (m, 2H), 2,14 (s 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,8 - 2,1 (m, 2H) ppm
Príklad 188
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(S) -(tetrahydrofuran-3-ylamino)nikotínovej kyseliny
K roztoku {3-[2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxkarbonyl-6-metylpyridin-4-ylamino ] -4-hydroxybutyl} dimetylsulfóniumjodidu v suchom tetrahydrofuráne sa pri -10°C pridá terc-butoxid draselný. Reakčná zmes sa pri -10°C mieša až do úplného spotrebovania východiskovej látky Po štandardnom spracovaní a prečistení chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
’-H NMR (CDC13): δ 8,25 (d, 1H) , 7,01 (s, 2H) , 6,05 (s, 1H) ,
4,11 (m, 1H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 1H) , 3,86 (s
3H) , 3,73 (m, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 1H), 2,11 (s, 3H) , 2,05 (s
6H) , 1,95 (m, 1H) ppm
Príklad 189 {3- [ 2- (4-Chlór-2,6-dimetylf enoxy) -3-metoxkarbonyl-6-metylpyridin-4-ylamino ] -4-hydroxybutyl} dimety lsulfóniumjodid
Zmes metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4- (l-hydroxymetyl-3-metylsulf anylpropylamino) -6-metylnikotínovej kyseliny a metyljodidu v etylacetáte sa v uzatvorenej skúmavke zahrieva k spätnému toku. Vzniknutá zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa trituruje s dietyléterom.
146
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
XH NMR (CD3OD): δ 7,11 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,00 (m, 1H),
3,86 (s, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 2,95 (d, 6H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,8 - 2,1 (m, 2H) ppm
Príklad 190
Metylester 4-(l-hydroxymetyl-3-métylsulfanylpropylamino) -2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,15 (d, 1H), 6,58 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3, 6 - 3,9 (m, 3H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,8 - 2,1 (m, 2H) ppm
Príklad 191
4-(1-hydroxymetylpropylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6,N-dimetylnikotínamid
1H NMR (CDC13: ): δ 9,84 (d, 1H), 8,31 (m, 1H), 6,66 (s, 2H),
6,29 (s , 1H), 3,81 (s, 3H), 3,5 - 3,9 (m, 3H), 2,98 (d, 3H)
2,15 (s , 3H), 2,12 (s, 6H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,05 (t, 3H)
ppm
Príklad 192
4-sek-Butylamino-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6,N-dimetylnikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 9,77 (brs, 1H) , 8,22 (brs, 1H) , 6,61 (s,
2H), 6,11 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 2,93 (d, 3H) ,
2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,23 (m, 3H),
0,98 (t, 3H) ppm
147
Príklad 193
Metylester 2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-mety1-4-(tetrahydrofuran-3-ylamino)nikotínovej kyseliny
NMR (CDC13): δ 8,28 (d, IH), 6,63 (s, 2H), 6,09 (s, IH),
4,15 (m, IH), 3,988 - 4,1 (m, 2H), 3,8 - 3,98 (m, IH), 390 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (m, IH), 2,32 - 2,36 (m, IH) ,
2,19 (S, 3H), 2,11 (S, 6H), 1,95 (m, IH) ppm
Príklad 194
4-sek-Butylamino-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 9,74 (ds, IH), 8,05 (brs, IH), 6,65 (s,
2H), 6,16 (s, IH), 5,55 (brs, IH), 3,83 (s, 3H), 3,51 (m,
IH), 2,16 (S, 3H) , 2,12 (s,6H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 1,02 (t, 3H) ppm
Príklady 195 až 256 sa týkajú iných zlúčenín všeobecného vzorca I podía vynálezu, kde R4 predstavuje skupinu -COOCH.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 195 až 209 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 13 pri použití metylesteru 4-chlór-2-(substituovaný fenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny ako východiskovej látky a vhodného amínu.
Príklad 195
Metylester 2-(4-etoxy-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetyl-3-metylsulfanylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
148 ľH NMR (CDC13): δ 8,35 (d, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,03 (g, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 2H),
2,60 (,2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 2,03 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,40 (t, 1,39) ppm
Príklad 196
Metylester 4-(l-hydroxymetyl-3-metylsulfanylpropylamino)-2-[4-(2-metoxyetoxy)-2,6-dimetylfenoxy]-6-metylnikotínovej kyseliny ^H NMR (CDC13): δ 8,38 (d, 1H) , 6,64 (s, 2H) , 6,42 (s, 2H) ,
4,10 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (m, 5H), 3,45 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,87 (m, 2H) ppm
Príklad 197
Metylester 2-(2,6-dimetyl-4-trifluórmetoxyfenoxy)-4-(1-hydroxymetyl-3-metylsulfanylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,21 (brd, 1H, J — 8 Hz), 6,91 (s, 2H) ,
6,28 (S, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,70 - 3,76 (m, 2H), 2,53 - 2,68 (m, 2H), 2,11 (m, 12H), 1,88 - 2,06 (m, 2H)
Príklad 198
Metylester 2 - (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(R)-(1-hydroxymetyl-3-metylsulfanylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny C21H27C1N2°4S: MS M+1 [ 439/2]
149
Príklad 199
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetoxyfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,63 (s, 2H),
6,23 (S, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,69 - 3,72 (m, 1H), 3,62 - 3,66 (m, 1H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 2,83 (s,
1H), 2,13 (S,3H), 1,70 - 1,77 (m, 1H), 1,54 - 1,61 (m, 1H), 0,99 (t, 3H, J = 7 Hz) 13C NMR (CDC13): δ 169,75, 158,50, 153,43, 130,15, 106,96, 101,49, 64,67, 56,95, 52,12, 56,05, 52,18, 46,05, 24,92,
10,67
Príklad 200
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetoxyfenoxy)-4-(1-hydroxymetyl-3-metylsulfanylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny l-H NMR (CDC13): δ 8,39 (brd, 1H, J = 7 Hz), 6,64 (s, 2H) ,
6,30 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,36 - 3,39 (m, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,53 - 2,70 (m, 2H), 2,35 - 2,39 (m, 1H), 2,14 (d, 3H, J = 9 Hz), 1,94 - 2,07 (m, 2H), 1,79 - 1,92 (m, 2H) ppm
APCI+m/z = 471,2 (M+l), 473,2 (M+3)
Príklad 201
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-[(1-hydroxymetylpropyl)metylamino]-6-metylnikotínovej kyseliny
150
Príklad 202
Metylester 4-(1-etylpropylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetyl fenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny
APCI M = [387,3], 1H NMR (CDC13): δ
Príklad 203
Metylester 2-(2,6-dimetyl-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy) -4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,43 (s, 1H), 8,22 (brd, 1/2H), 7,80 (s 2H), 6,12 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,3 - 3,4 (m, 1H), 2,15 2,2 (m, 9H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 0,967 (t, 6H, J = 7 Hz) 13C NMR (CDC13): δ
APCI+m/z = 425,3 (M+l)
Príklad 204
Metylester 2-(4-chlór-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino )-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,14 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90 - 7,26 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,32 - 3,7 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,49 - 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H,
J = 7 Hz) ppm
Príklad 205
Metylester 4-(1-hydroxymetylpropylamino)-2-(4-metoxy-2,6 -dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,21 (d, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,30 (s, 1H
151
3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) , 3,65 (m, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,09 (s, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,01 (t, 3H) ppm
Príklad 206
Metylester 2-(4-chlór-2-fluór-6-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino )-6-metylnikotínovej kyseliny
APCI+m/z = 411 (M+l), 413 (M+3)
Príklad 207
Metylester 2-(4-chlór-2-metoxy-6-metylfenoxy)-4-(l-etylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,16 - 8,20 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,09 (s, 1H), 3,85 (s, 3H),
3,72 (S, 3H), 3,3 - 3,8 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,51 - 1,67 (m, 4H), 0,95 (t, 6H, J = Hz) ppm
APCI+m/z = 407,2 (M+l), 409,2 (M+3)
Príklad 208
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,2 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,14 (s, 1H),
3,87 (s, 3H) , 3,6 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,4 (m, 1H),
3,39 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,78 (m, 1H),
1,61 (m, 1H) , 1,00 (t, 3H) ppm
P r íklad 209
Metylester 2-(4-bróm-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino )-6-metylnikotínovej kyseliny
152 ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,14 (brd, 1H), 7,03 - 7,07 (m, 2H) , 6,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,14 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,32 - 3,37 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,49 - 1,68 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J = Hz)
APCI+m/z = 437,1 (M+l), 439,1 (M+3)
Príklad 210
Metylester 2-(4-chlór-2-hydroxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino )-6-metylnikotínovej kyseliny
Metylester 2-(4-chlór-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino ) -6-metylnikotínove j kyseliny sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s bromidom boritým v metylénchloride až do úplného spotrebovania východiskovej látky. Po štandardnom spracovaní sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. APCI+ m/z = 379,2 (M+l), 381,2 (M+3)
Príklad 211
Metylester 2-(4-chlór-2-etoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino )-6-metylnikotínovej kyseliny ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,10 (brd, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,86 - 6,91 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 3,97 (q, 2H, J = 7 Hz),
3,83 (s, 3H), 3,32 - 3,37 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,50 - 1,68 (m, 4H), 1,19 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,94 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm APCI+ m/z = 407 (M+l), 409,1 (M+3)
Príklad 212
Metylester 4-(2-hydroxy-1-hydroxymetyletylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny
153 1H NMR (CDC13): δ 8,42 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,17 (s, 1H),
3,89 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm
Príklad 213
Metylester 4-(1-karboxypropylamino)-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy )-6-metylnikotínove j kyseliny
Zmes metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-formylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny, 2-metyl-2-butén, nadbytok NaC102 a NaH2P04 sa 15 minút miešajú pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa rozloží nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje hexánom. Vodná vrstva sa okyslí na pH 4 a extrahuje dvakrát dietyléterom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Po prekryštalizovaní sa získa požadovaný produkt vo forme kryštálov.
Analýza pre C20H23N2O5Cl: vyrátané: C 59,04, H 5,70, N 6,89, zistené: C 59,29, H 5,73, N 6,83
Príklad 214
Metylester 4-(1-karboxypropylamino)-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy )-5-chlór-6-metylnikotínovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 214 s tým rozdielom, že reakčná zmes sa mieša cez noc v neprítomnosti 2-metyl-2-buténu, a nie 15 minút.
154
Príklad 215
Metylester 4-(1-karbamoylpropylamino)-5-chlór-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 4-(l-karboxypropylamino)-2- (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-5-chlór-6-metylnikotínovej kyseliny a tionylchloridu v metylénchloride sa 15 minút mieša a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa zriedi metylénchloridom a reakčnou zmesou sa nechá prebublávať amoniak. Zmes sa 30 minút mieša a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagéli Biotage. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H) , 6,34 (s, 1H) , 5,92 (d, 1H) ,
5,81 (S, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (S, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 216 až 223 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný hore. Karboxylová kyselina sa nechá reagovať s nadbytkom tionylchloridu. Reakčná zmes sa skoncentruje a rozloží amoniakom, alkylamínom, dialkylamínom alebo alkanolom (napríklad metanolom, etanolom apod.).
Príklad 216
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxykarbonylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,52 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,98 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm
155
Príklad 217
Metylester 4-(1-karbamoylpropylamino)-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy )-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): Ó 8,56 (d, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,38 (s, 1H),
6,12 (S, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 2,15 (S, 1H), 2,07 (S, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,24 (t, 3H) ppm
Príklad 218
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(1-metylkarbamoylpropylamino)nikotínovéj kyseliny LH NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H) , 6,48 (s, 1H), 6,08 (s, 1H),
3,91 (S, 3H), 3,90 (m, 1H) , 2,83 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (m, 6H), 1,08 (t, 3H) ppm
Príklad 219
Metylester 5-chlór-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4- (1-metylkarbamoylpropylamíno) nikotínovej kyseliny
NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H) , 6,32 (m, 1H), 5,80 (m, 1H),
3,96 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,86 (d, 3H), 2,28 )s, 3H), 2,04 (m, 6H), 1,78 (m, 2H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 220
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-dimetylkarbamoylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny ΤΗ NMR (CDC13): δ 8,67 (d, 1H) , 7,02 (s, 2H) , 5,97 (s, 1H) ,
4,39 (m, 1H), 3,89 (s,3H), 3,13 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,13 (S, 3H), 2,06 (m, 6H), 1,92 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) ppm
156
Príklad 221
Metylester 5-chlór-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-dimetylkarbamoylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H) , 6,42 (d, 1H) , 4,66 (m, 1H) ,
3,93 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 0,90 (t, 3H) ppm
Príklad 222
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-[1-(pyrolidin-l-karbonyl)propylamino]nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,61 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 5,97 (s, 1H),
4,20 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (m, 12H), 1,02 (t, 3H) ppm
Príklad 223
Metylester 5-chlór-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl—4—[l-pyrolidin-1-karbonyl)propylamino]nikotínovej kyseliny ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H) , 6,41 (d, 1H) , 4,44 (m, 1H) ,
3,93 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), e,06 (s, 6H), 2,00 (m, 6H), 0,91 (t, 3H) ppm
Príklad 224
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(1-metylaminometylpropylamino)nikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-formylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny (67 mg,
157
0,17 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa zmieša s metylamínom, kvapkou kyseliny octovej, bezvodým síranom sodným a kyanobórhydridom sodným. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží vodou a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí na silikagéli Biotage pri použití 50% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavej bielej pevnej látky.
1H NMR (CDC13; ) : δ 8 ,07 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,29 (s, 1H) ,
3,87 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,56 (s, 3H) /
2,11 (S, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 225 až 227 sa vyrobia podobnou redukčnou amináciou, aká je opísaná v príklade 224.
Príklad 225
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(1-pyrolidin-l-ylmetylpropylamino)nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,11 (d, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,12 (s, 1H),
3,84 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,84 (m, 6H), 0,96 (t, 3H) ppm
Príklad 226
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-cyklopropylaminometylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,07 (d, 1H) , 7,02 (s, 2H) , 6,3 (s, 1H) ,
3,87 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 0,99 (t,
3H), 0,98 (m, 4H) ppm
158
Príklad 227
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-{1-[(cyklopropy lmetylamíno)metyl]propylamino}-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDCIg): δ 8,07 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,55 (s, 1H),
4,12 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,06 (d, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,03 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,03 (t, 3H), 0,66 (m, 2H), 0,38 (m, 2H) ppm
Príklad 228
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylaminometylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Roztok metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4- (1-metánsulf onyloxymetylpropylamino) -6-metylnikotínove j kyseliny v acetonitrile sa zmieša s jodidom sodným, etylamínom a trietylamínom. Výsledná zmes sa cez noc zahrieva na 70°C, 6 hodín na 85°C a potom cez noc na 100°C, kým sa chromatografiou na tenkej vrstve nepotvrdí, že v zmesi už nie je prítomná žiadna východisková látka. Reakčná zmes sa potom rozloží vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje a zvyšok sa prečistí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja.
Th NMR (CDCIg): δ 8,06 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,31 (s, 1H) ,
3,88 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,27 (m, 3H), 0,99 (t, 3H)
159
Príklad 229
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-{l-[(etylmetylamino) metyl] propylamino}-6-mety lnikotínove j kyseliny ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,18 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,19 (m, 1H),
3.86 (S, 3H), 3,56 (m, 3H) , 3,37 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,97 (t, 3H) ppm
Príklad 230
Metylester 4-(1-butylaminopropylamino)-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny XH NMR (CDC13): δ 8,07 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,25 (s, 1H),
3.87 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,00 (t, 3H), 0,92 (t, 6H) ppm
Príklad 231
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-[(cyklopropylmetylpropylamino) metyl ] propylamino } -6-metylnikot ínove j kyseliny XH NMR (CDC13): δ 8,01 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,13 (s, 1H),
3,85 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,97 (t, 3H), 0,86 (m, 6H) ppm
Príklad 232
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(1-propylaminometylpropylamino)nikotínovej kyseliny
160 1H NMR (CDC13): δ 8,09 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,19 (s, 1H) ,
3,86 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,61 (m, 6H), 0,97 (t, 3H), 0,91 (t, 3H) ppm
Príklad 233
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-{[(furan-2-ylmetyl)amino]metyl}propylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,09 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,02 (s, 2H),
6,31 (dd, 2H) , 6,17 (s , 1H), 3,87 (s , 3H), 3,84 (s , 2H),
3,58 (m, 1H) , 2,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 6H) ,
1,70 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H), 0,95 (t, 3H) ppm
P r í k 1 a d 2 3 4
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-{1—[(2-metoxyetylamino)metyl]propylamino}-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,10 (d, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,19 (s, 1H),
3,87 (s,3H), 3,61 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,71 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 235
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-dimetylaminometylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,14 (d, 1H) , 7,02 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H) ,
3,86 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,97 (t,
3H) ppm
161
Príklad 236
Metylester 4-[(2-butylaminoety1)etylamino]-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny XH NMR (CDC13): δ 7,00 (s, 2H), 6,31 (s, IH), 3,88 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 0,89 (t, 3H) ppm
Príklad 237
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S,S)-(1-etyl-2-metylaminopropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí redukčnou amináciou opísanou hore pri použití metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-oxopropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny a metylamínu.
APCI M+l [420,2], XH NMR (CDC13): δ
Príklad 238
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S,R)-(1-etyl-2-metylaminopropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí redukčnou amináciou opísanou hore pri použití metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-oxopropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny a metylamínu.
APCI M+l [420,2], 1H NMR (CDC13): δ
162
Príklad 239
Metylester 2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(1-metylsulfanylmetylpropylamino)nikotínovej kyseliny
Zmes metylesteru 2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metánsulfanyloxymetylpropylamino)-6-metylnikotínove j kyseliny a jodidu sodného v acetonitrile sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej NaSMe. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na 60°C, pridá sa k nej dimetylsulfoxid a ďalší NaSMe a v zahrievaní sa pokračuje, kým východisková látka nie je celkom spotrebovaná. Potom sa zmes rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje a prečistí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
1H NMR (CDC13; ): δ 8,23 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,10 (s, 1H) ,
3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) , 3,60 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,6
(m, 1H), 2,14 (S, 3H) , 2,08 (m, 9H), 1,85 (m, 1H), 1,66 (m,
1H), 1,00 (t, 3H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 240 až 243 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 239, pri použití vhodného
2-(substituovaný fenoxy)-4-(1-metánsulfonyloxymetylpropylamino)-3,6-substituovaného pyridínu a vhodného nukleofilu.
Príklad 240
Metylester 2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(1-[1,2,4]triazol-l-ylmetylpropylamino)nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,24 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (s, 2H) ,
5,92 (S, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,10 (s,
3H), 2,07 (s, 6H), 1,70 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,04 (t, 3H) ppm
163
Príklad 241
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(1-metylsulfanylmetylpropylamino)nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): S 8,27 (d, IH), 7,02 (s, 2H), 6,12 (s, IH) ,
3,87 (S, 3H), 3,61 (m, IH), 2,70 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (S, 3H), 2,08 (S, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 242
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(2-etylaziridin-l-yl)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H), 6,38 (s, IH), 3,95 (s, 3H) , 2,27 (m, IH), 2,18 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,75 (m, IH), 1,63 (m, IH), 1,06 (t, 3H) ppm
Príklad 243
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-[i-(3H-[1,3,4]triazol-4-ylsulfanyImetyl)propylamino]nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,32 (d, IH), 7,54 (s, IH) , 6,95 (s, 2H) ,
6,13 (s, IH), 3,87 (s, 3H), 3,67 (m, IH), 3,20 (m, IH), 3,05 (m, IH), 2,05 (m, 9H), 1,99 (m, IH), 1,67 (m, IH) , 1,01 (t,‘ 3H) ppm
Príklad 244
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetyl-3-metánsulfonylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
164
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí oxidáciou metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetyl-3-metylsulfanylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny m-chlórperbenzoovou kyselinou v metylénchloride (2 hodiny pri teplote miestnosti).
1H NMR (CDC13): δ 8,32 (d, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,23 (s, 1H),
3,88 (s, 3H), 3,7 - 3,9 (m, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 2,95 (S, 3H), 2,0 - 2,4 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 6H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 245 až 248 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 188.
Príklad 245
Metylester 2-(4-etoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydrofurán-3-ylamino)nikotínovej kyseliny ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,35 (d, 1H) , 6,59 (s, 2H) , 6,08 (s, 1H) , 4,03 (m, 1H), 4,01 (m, 4H), 3,99 (m, 1H), 3,92 (s, 3H) , 3,89 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,25 (m, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,39 (t, 3H) ppm
Príklad 246
Metylester 2-[4-(2-metoxyetoxy)-2,6-dimetylfenoxy]-6-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-ylmaino)nikotínovej kyseliny
NMR (CDC13): δ 8,30 (d, 1H) , 6,62 (s, 2H) , 6,07 (s, 1H) ,
4,10 (m, 3H), 4,02 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,85 (s, 2H) , 3,75 (m, 3H), 3,45 (S, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (s,
6H) ppm
165
Príklad 247
Metylester 2-(2,6-dimetyl-4-trifluórmetoxyfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-ylamino)nikotínovej kyseliny ;LH NMR (CDC13): δ 8,29 (d, IH, J = 6 Hz), 6,91 (s, 2H) , 6,06 (s, IH), 4,11 - 4,33 (m, IH), 3,97 - 4,05 (m, 2H), 3,89 3,93 (m, IH), 3,87 (s, 3H), 3,72 - 3,76 (m, IH), 2,31 - 2,35 (m, IH), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,94 - 1,96 (m, IH) ppm APCI+ m/z 44,2 (M+1)
Príklad 248
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-mety1-4-(R) -(tetrahydorfuran-3-ylamino)nikotínovej kyseliny
APCI+ m/z = 391,3 (M+1)
Príklad 249
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetyl-3-jódpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny
APCI [M+1] 518,9, 520,9
Príklad 250
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetyl-3-metánsulfinylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny XH NMR (CDC13): δ 6,31 (d, IH), 7,03 (s, 2H), 6,24 (s, 0,5H), 6,28 (S, 0,5H), 3,87 (s, 3H), 3,65 - 3,9 (m, 3H),
2,7 - 3,0 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,0 - 2,4 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (s, 6H) ppm
166
Príklad 251
Metylester 2-(4-cyklopropyloxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydorfuran-3-ylamino)nikotínovej kyseliny 1H NMR (CDCIg): δ 8,32 (d, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,07 (s, 1H),
4,13 (m, 1H), 4,01 (m, 4H), 3,98 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,75 (m, 4H) ppm
Príklad 252
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetoxyfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydorfurán-3-ylamíno)nikotínovej kyseliny
Príklad 253
Metylester 4-sek-butylamino-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylpyridin-3-yloxy)nikotínovéj kyseliny XH NMR (CDCIg): δ 8,08 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,63 (s, 6H), 1,63 (M, 2H), 1,21 (d, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 254
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(etyl-[2-(etylmetylamino)etyl]amino}-6-metylnikotínovej kyseliny
Príklad 255
Metylester 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-[etyl-(2-propylaminoetyl)amino]-6-metylnikotínovej kyseliny
167
Príklad 256
Metylester 4-(1-etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylpyridin-3-yloxy)nikotínovéj kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 8,09 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,08 (s, 1H),
3,86 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,63 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm 1H NMR (CDC13): δ 8,39 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,63 (s, 2H), 6,06 (S, 1H), 4,08 - 4,15 (m, 1H), 3,95 - 4,05 (m, 2H), 3,88 3,92 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,67 - 3,73 (m,
1H), 2,26 - 2,35 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,89 - 1,96 (m, 1H) ppm
Príklady 257 až 287 sa týkajú iných zlúčenín všeobecného vzorca I podía vynálezu, kde R4 predstavuje skupinu -C(0)NR24R25.
Zlúčeniny z príkladov 257 až 280 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 133 pri použití zodpovedá júcej východiskovej nikotínovej kyseliny alebo pyrimidín-5-karboxylového derivátu. Reakčná zmes sa rozloží vhodným nukleofilom. Tieto zlúčeniny je možné tiež pripraviť kopuláciou 2-(substituovaný fenoxy)-6-metyl-4-chlórnikotínamidu a/alebo -N-substituovaného nikotínamidu s vhodným amínom v NMP pri 130 až 160°C.
Príklad 257
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-ylamino)nikotínamid XH NMR (CDC13): δ 9,99 (s, 1H), 7,85 (brs, 1H), 7,07 (s,
2H), 6,13 (s, 1H), 5,62 (brs, 1H), 3,7 - 4,2 (m, 5H), 2,95
168 (d, 3H), 2,31 (m, 1H) , 2,20 )s, 3H), 2,09 (s, 6H) , 2,01 (m, 1H), ppm
Príklad 258
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-hydroxymetyl-3-metylsulfanylpropylamino)-6-metylnikotínamid 1H NMR (CDCl3): δ 9,78 (d, 1H), 7,97 (brs, 1H), 7,06 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 5,77 (brs, 1H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 2,5 2,7 (m, 2H), 2,0 - 2,2 (m, 12H), 1,8 - 2,0 (m, 2H) ppm
Príklad 259
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6,N-dimetyl-4-(S)-(tetrahydrof uran-3-ylamino )nikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 10,00 (d, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,96 - 4,05 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,95 (d, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,96 (m, 1H) ppm
Príklad 260
2- ( 4-Chlór-2,6-dimetylf enoxy )-4-( 1-etylpropylamino) -6 , N-dimetylnikotínamid ΧΗ NMR (CDC13): δ 9,78 (d, 1H) , 8,10 (brs, 1H) , 7,06 (s,
2H), 6,13 (s, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,96 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,65 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 261
4-sek-Butylamino-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6,N-dimetylnikotínamid
169 1H NMR (CDC13): δ 9,78 (d, 1H), 8,04 (brs, 1H), 7,07 (s,
2H), 6,14 (s, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,95 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,58 (m, 2H) , 1,23 (d, 3H), 0,99 (t, 6H) ppm
Príklad 262
4- (1-Etylpropylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínamid
Teplota topenia 184°C. Zistené: C 67 ,68, H 8,12, N 10,81,
vyrátané: C 67,90, H 7 ,87, N 11, 31
1H NMR (CDC13): δ 9,67 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 6,61 (s, 2H),
6,11 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 2,09
(s, 9H), 1,61 (S, 4H), 0,95 (t, 6H) , ppm
Príklad 263
- (1-Etylpropylamino )-2-( 4-metoxy-2,6-dimetylf enoxy) -6,N-dimetylnikotínamid ΧΗ NMR (CDC13): δ 9,78 (d, 1H) , 8,22 (m, 1H), 6,60 (s, 2H),
6,10 (s, 1H), 3,78 (s, 3H) , 3,25 (m, 1H), 2,93 (d, 3H), 2,07 (s, 9H), 1,61 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklad 264
2-( 4-Metoxy-2,6-dimetylf enoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 9,80 (d, 1H) , 8,04 (s, 1H), 6,61 (s, 2H),
6,18 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,79 (m, 1H), 1,59 (m,
1H), 0,99 (t, 3H) ppm
170
Príklad 265
2-(4-Metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 9,92 (d, 1H), 8,22 (s, 3H), 6,62 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,94 (d, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 266
4-(1-Hydroxymetylpropylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6,N-dimetylnikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 9,79 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 6,62 (s, 2H),
6,24 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,94 (d, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,01 (t, 3H) ppm
Príklad 267
4-sek-Butylamino-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6,N-dimetylnikotínamid l-H NMR (CDC13): δ 9,76 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 6,61 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 2,94 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,24 (m, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 268
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-metoxymetylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamid
171
Analýza pre c2lH28clN3°3: vyrátané: C 62,14, H 6,95, N 10,35, zistené: C 62,12, H 6,95, N 10,42 %
Príklad 269
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(S)-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamid
Analýza pre C20H25N1N303: vyrátané: C 61,30, H 6,69, N 10,725, zistené: C 60,97, H 6,53, N 10,47 %
Príklad 270
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6,N-dimetyl-4-(1-metylsulfanylmetylpropylamino)nikotínamid
1H NMR (CDC13; ) : δ 9 ,97 (d, 1H), 8 ,1 (brs, 1H), 7,06 (s, 2H)
6,16 (S, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,6 - 2,8 (m, 2H)
2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) , 1,6 - 1,9 (m, 2H)
1,24 (m, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm
P r í k 1 a d 2 7 1
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(1-metylsulfanylmetylpropylamino )nikotínamid
1H NMR (CDC13: ): δ 9,89 (d, 1H), 7,9 (brs, 1H), 7,06 (s, 2H),
6,16 (s, 1H), 3,56 (m, 1H) , 2,6 - 2,8 (m, 2H), 2,17 (S, 3H),
2,11 (S, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,6 - 1,9 (m, 2H), 1,24 (m, 3H),
0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 272
2- (4-Chlór-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamid
172 1H NMR (CDC13): δ 9,40 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,10 (brs, 1H),
7,17 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,94 - 6,96 (m, 2H), 6,14 (s, 1H),
3,79 (s, 3H), 3,27 - 3,31 (m, 1H), 2,93 (d, J = 5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,51 - 1,66 (m, 4H), 0,95 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm Cl+m/z = 392,2 (M+l), 394,2 (M+3)
Príklad 273
2-(4-Chlór-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínamid
NMR (CDC13): δ 9,40 (d, 1H) , 7,92 (brs, 1H) , 7,17 (d, 1H J = 9 Hz), 6,94 - 6,96 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,48 (brs, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,28 - 3,36 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,52 1,66 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm
APCI+m/z = 378,1 (M+l), 380,1 (M+3)
Príklad 274
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-cyklopropylmetoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamid
XH NMR (CDC13): δ 9,70 (d, 1H), 7,90 (brs, 1H) , 7,05 (s,
1H) , 6, 22 (s, 1H) , 5,6 (brs, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,43 (m,
1H) , 3, 33 (d, 3H) , 2,09 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,5 - 1,9
(m, 2H) , 0,9 - 1, 0 (m, 4H), 0,53 (m, 2H), 0,50 (m, 2H) ppm
P r í k 1 a d 275
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 9,75 (d, 1H), 7,90 (brs, 1H), 7,05 (s,
1H), 6,21 (s, 1H), 5,6 (brs, 1H), 3,3 - 3,6 (m, 4H), 2,08
173 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,5 - 1,9 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 276
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etoxymetylpropylamino) -N-etyl-6-metylnikotínamid XH NMR (CDC13): δ 9,78 (d, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,06 (s, 1H) ,
6,22 (S, 1H), 5,6 (brs, 1H) , 3,3 - 3,6 (m, 6H), 2,09 (s,
3H) , 2,08 (S, 6H), , 1,5 1,9 (m, 2H), 1,20 - 1,4 (m, 6H),
1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 277
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etoxymetylpropylamino) -6,N-dimetylnikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 9,8 (d, 1H) , 8,1 (brs, 1H) , 7,06 (s, 1H) ,
6,22 (S, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,94 (d, 3H), 2,08 (S, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 1,00 (t, 3H) ppm
Príklad 278
2-(4-Bróm-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylmino)-6,N-dimetylnikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 9,41 (brd, 1H), 8,08 (brs, 1H), 7,09 7,12 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,28 - 3,33 (m, 1H), 2,93 (d, 3H, J = 5 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,501 - 1,65 (m, 4H), 0,95 (t, 6H, J = 8 Hz).
APCI+m/z = 436,1 (M+l), 438,1 (M+3)
174
Príklad 279
2-(4-Bróm-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínamid
1- H NMR (CDC13): δ 9,39 (brd, 1H) , 7,91 (brs, 1H) , 7,09 7,11 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 5,49 (brs, 1H), 3,77 (s, 3H),
3,29 - 3,34 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,51 - 1,67 (m, 4H),
0,94 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm
APCI+m/z = 422,1 (M+l), 424,1 (M+3)
Príklad 280
2- (4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-chlórmetylpropylamino)-6-metylnikotínamid l-H NMR (CDC13): δ 9,93 (d, 1H) , 7,9 (brs, 1H) , 7,06 (s, 2H) ,
6,16 (S, 1H), 5,6 (brs, 1H), 3,4 - 3,7 (m, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,08 (S, 6H), 1,9 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,03 (t, 3H) ppm
Príklad 281
2-(4-Chlór-2,6-dimtehylfenoxy)-4-(1-formylpropylamino)-6-metylnikotínamid
Zmes 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamidu a Dess-Martinova činidla v metylénchloride/DMSO sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po štandardnom spracovaní a prečistení na silikagéli Biotage sa izoluje zlúčenina uvedená v nadpise. l-H NMR (CDC13): δ 9,52 (s, 1H) , 8,00 (brs, 1H) , 7,06 (s,
22H), 5,99 (s, 1H), 5,8 (brs, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,8 - 2,2 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm
175
Príklad 282
4-(1-Formylpropylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6,N-dimetylnikotínamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 281.
1H NMR (CDC13): δ 9,51 (s, 1H) , 8,32 (m, 1H) , 6,62 (s, 2H) ,
5,97 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,96 (m, 3H), 2,08 (m, 9H), 1,89 (m, 2H), 1,09 (t, 3H) ppm
Príklad 283
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-hydroxypropylamino)-6-metylnikotínamid
K roztoku metylmagnéziumbromidu v suchom tetrahydrofuráne sa pri -78°C pridá roztok 2-(4-chlór-2,6-dimetylf enoxy )-4-(1-formylpropylamino)-6-metylnikotínamidu v suchom tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri -78°C a rozloží zriedenou kyselinou. Po štandardnej extrakcii a prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. XH NMR (CDC13): δ 9,8 (d, 1H), 7,9 (brs, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,27 (s, 0,5H), 6,24 (s, 0,5H), 5,6 (brs, 1H), 3,91 (m, 0,5H), 3,89 (m, 0,5H), 3,51 (m, 0,5H), 3,3 (m, 0,5H), 2,09 (S, 9H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 284
4-(l-Etyl-2-metoxypropylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy ) -6 , N-dimetylnikotínamid 1H NMR (CDC13): δ 9,87 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,61 (s, 2H),
6,16 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,94 (d, 3H), 2,08 (s, 9H), 1,76 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,25 (m,
176
1Η), 1,17 (d, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm Teplota topenia 122,6°C
Príklad 285
2- ( 4-Bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino) -6-metylnikotínamid
K zmesi 2-chlór-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínamidu a 2,6-dimetyl-4-brómfenolu v NMP sa pridá terc-butoxid draselný. Výsledná zmes sa v olejovom kúpeli cez noc zahrieva na 160°C, potom rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje a prečistí na silikagéli Biotage. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
ΤΗ NMR (CDCIg): δ 9,69 (s, 1H) , 7,89 (brs, 1H) , 7,20 (s,
2H), 6,13 (s, 1H), 5,5 (brs, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,10 (s,
3H) , 2,09 (s, 6H), 1,6 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklad 286
4- (1-Etylpropylamino)-6,N-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylpyridin-3-yloxy)nikotínamid ^H NMR (CDCIg): δ 9,74 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H),
6,12 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,96 (d, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,30 (S, 3H), 2,08 (S, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 0,95 (t, 3H) ppm
Príklad 287
4- (1-Etylpropylamino)-9-metyl-2-(2,4,6-trimetylpyridin-3-yloxy)nikotínamid
Teplota topenia: 164,3’C.
177 l-H NMR (CDC13): S 9,65 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) ,
6,14 (S, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklady 288 až 294 sa týkajú iných zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje skupinu -C(O)R24, napríklad -C(O)CH3.
Príklad 288
1—[4 —(1-Etylpropylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-3-yl]etanón XH NMR (CDC13): 6 9,74 (d, 1H), 6,61 (s, 2H), 6,10 (s, 1H),
3,79 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,10 (s, 9H), 1,62 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm
Príklad 289
N-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-(2-pyrolidin-l-yletyl)acetamid 1H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,00 - 4,07 (m, 1H), 3,53 - 3,59 (m, 1H) , 2,59 - 2,72 (m, 2H), 2,52 (brs, 4H), 2,30 (S, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,74 (brs, 4H) ppm
Príklad 290
N-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-(2-pyrolidin-l-yletyl)izobutyramid 1H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 4,09 - 4,17 (m, 1H), 3,38 - 3,48 (m, 1H) , 2,65 - 2,77 (m, 2H), 2,61
178 (brs, 4H), 2,33 - 2,40 (m, 1H), 2,30 (s, 3H) 2,24 (s, 3H),
2,20 (s, 3H) 2,05 (s, 6H) , 1,77 (brs, 4H) , 1,04 (t, 6H, J 7 Hz) ppm
Príklad
Etylester N-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-(2-pyrolidin-l-yletyl)malonamovej kyseliny
1H NMR (CDC13): δ 6,89 (s, 2H), 6, 63 (s , 1H), 4, 11 - 4,17
(m, 3H), 3,44 - 3,56 (m, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,72 (brs, 2H),
2,57 (brs, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,04 (S, 6H), 1,77 (brs, 4H), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz)
Príklad 2 9 2
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-cyklopentylamino-6-metylpyridín-3-karbaldehyd 1H NMR (CDC13): δ 9,42 (d, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,09 (s, 1H),
4,18 (brs, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,98 (m, 1H) ppm
Príklad 293
4-(1-Etylpropylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridín-3-karbaldehyd 1H NMR (CDC13): δ 9,26 (d, 1H) , 6,60 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H) ,
3,78 (S, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,66 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm
179
Príklad 294
1-[2-(4-Chlór-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylpyridin-3-yl]etanón
NMR (CDC13): δ 9,59 (brd, IH), 6,93 - 7,02 (m, 3H), 6,14 (s, IH), 3,78 (S, 3H), 3,33 - 3,38 (m, IH), 2,69 (s, 3H),
2,14 (s, 3H), 1,49 - 1,67 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm
Príklad 295 sek-Butyl-[2-(2,6-dimetyl-4-trifluórmetoxyfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]amín 1H NMR (CDC13): δ 6,90 (s, 2H), 6,09 (s, IH), 3,78 (d, IH,
J = 8 Hz), 3,45 - 3,52 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 9H),
1,51 - 1,67 (m, 2H), 1,23 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,98 (t, 3H,
J = 7 Hz) ppm
Príklad 296 [ 2- (2,6-dimetyl-4-trifluórmetoxyfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-(1-etylpropyl)amín XH NMR (CDC13): δ 6,91 (s, 2H), 6,08 (s, IH), 3,74 (d, IH,
J = 8 Hz), 3,31 - 3,34 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,49 - 1,68 (m, 4H), 0,96 (t, 6H, J = 8 Hz) PPm
Príklad 297 [ 3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-(2-pyrolidin-l-yletyl)-(2,2,2-trifluóretyl)amín
180
ΤΗ NMR (CDC13) : δ 6,87 (s, 2H) , 6,55 (S, 1H), 3,78 (q, 2H,
J = 9 Hz), 3,60 - 3,72 (m, 2H) , 2,82 ~ 2, 98 (m, 6H) , 2,29
(s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,03 (s, 6H), 1,96
(brs, 4H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 298 a 299 sa pripravia pri použití vhodného 2-(substituovaný fenoxy)-4-(1-metánsulfonyloxymetylpropylamino)-3,6-substituovaného pyridinu a vhodného amínu.
Príklad 298
N2-[ 2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]-Nl-cyklopropylmetylbután-1,2-diamín l-H NMR (CDC13): S 7,01 (s, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 4,40 (d, 1H) ,
3,82 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 2,12 (S, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,70 (m, 2H), 0,98 (t, 3H), 0,96 (m, 4H) ppm
Príklad 299
N-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-etyl-N',N'-dimetyletán-1,2-diamín 1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,26 (AB kvartet, 2H), 3,12 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,51 (AB kvartet, 2H),
2,34 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,09 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm
Príklad 300
N-2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-1-metylbután-l,2-diamín
181 ·*·Η NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 4012 (d, 1H) , 3,56 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,47 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (d, 6H), 2,06 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 0,97 (t, 3H) ppm
Príklad 301
N-2-[3 ,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-1-etylbután-1,2-diamín ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,80 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,12 (s, 1H),
4,22 (d, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,72 (q, 2H), 2,28 (S, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,06 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 0,97 (t, 3H) ppm
Príklad 302
N2-[3,6-Dimetyl-2—(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-Nl-etyl-Nl-metylbután-1,2-diamín *·Η NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H) , 6,06 (s, 1H) , 4,58 (m, 1H) ,
3,39 (m, 1H), 2,49 (m, 4H), 2,28 (s, 6H), 2,14 (s, 6H), 2,06 (s, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,08 (m, 3H), 0,96 (t, 3H) ppm
Príklad 303
N-l-Butyl-N-2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-y1]bután-1,2-diamín ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,21 (d, 1H),
3,51 (q, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (S, 6H), 2,06 (S, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 0,91 (t, 3H) ppm
182
Príklad 304
N-l-Cyklopropylmetyl-N-2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-Nl-propylbután-1,2-diamín 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,61 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (ε, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,71 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 0,87 (t, 3H) ppm
Príklad 305
N-2-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-1-propylbután-l,2-diamín 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,11 (s, 1H) , 4,21 (d, 1H), 3051 (q, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,06 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 0,91 (t, 3H) ppm
Príklad 306
N-2-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-1-(2-metoxytehyl)bután-1,2-diamín 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,18 (d, 1H),
3,51 (m, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 2,06 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 0,97 (t, 3H) ppm
Príklad 307
N-2- [ 3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-N-1-furan-2-ylmetylbután-l,2-diamín
183
1H NMR (CDC13 ) : δ 7,36 (s, 1H) , 6,85 (s, 2H), 6,32 (d,
6,24 (d, 1H), 6,09 (s, 1H), 4, 15 (d, 1H) , 3,84 (d, 2H) ,
(m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,28 (s , 3H), 2,13 (d, 6H), 2,05
(s,6H), 1,62 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) ppm
P r í k 1 a d 3 0 8
N-l-Cyklopropylmetyl-N-2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]bután-1,2-diamín 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,39 (m, 1H),
3,70 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,67 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,71 (m, 2H), 0,98 (t, 3H), 0,55 (d, 2H), 0,21 (d, 2H) ppm
Príklad 309 [3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]-(1-tiazolidin-3-ylmetylpropyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) , 2,15 (d, 6H), 2,06 (s, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 310
N-2-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]bután-1,2-diamín
K roztoku (1-hydroxypropyl)-[3,6-dimetyl-2- (2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]amínu v toluéne sa pri
0°C pridá difenylfosfofylazid a 1,8-diazabicyklo[3,4,0]undec-7-en. Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, potom cez noc zahrieva na 75°C a rozloží vodou.
184
Vodná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, skoncentruje a prečistí na silikagéli Biotage pri použití zmesi metylénchloridu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa (1-azidometylpropyl)-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]amín vo forme svetložltého oleja, ktorý sa redukuje trifenylfosfínom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
^H NMR (CDCIg): δ 6,86 (s, 2H) , 6,11 (s, 1H) , 4,02 (d, 1H) ,
3,40 (q, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,06 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 0,98 (t, 3H) ppm
Príklad 311
1-{2-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-ylamino]butyl}-3-etylmočovina
Zmes N-2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]bután-l,2-diamínu a etylizokyanátu v dichlóretáne sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Po štandardnom spracovaní a prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
APCI [M+1] = 399,3, 1H NMR (CDCIg): δ
Príklad 312
N-{2-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-ylamino]butyl}metánsulfónamid
Zmes N-2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]butan-l,2-diamínu a metánsulfonylchloridu v dichlóretáne sa cez noc mieša pri teplote miestnosti.
Po štandardnom spracovaní a prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
APCI [M+1] = 406,2, 1H NMR (CDCIg): δ
185
Príklad 313
N-{2-[3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-ylamino]butyl}acetamid
Zmes N-2-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy) pyridin-4-yl]bután-1,2-diamínu a acetylchloridu v dichlóretáne sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Po štandard nom spracovaní a prečistení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. APCI [M+l] = 370,3, 1H NMR (CDC13): δ
Príklad 314
Cyklopropylmetyl-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]proylamín 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,13 (ABq, 2H), 2,90 (d, 2H, J = 8 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,47 - 1,65 (m, 2H), 0,86 - 0,92 (m, 4H), 0,42 - 0,46 (m, 2H), 0,04 - 0,08 (m, 2H)
APCI+ m/z = 353,3 (M+l)
Príklad 315
Cyklopropylmetyl-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]propylamín ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,13 (ABq, 2H), 2,90 (d, 2H, J = 8 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,16 (S, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,47 - 1,65 (m, 2H), 0,86 0,92 (m, 4H), 0,42 - 0,46 (m, 2H), 0,04 - 0,08 (m, 2H) APCI+ m/z = 353,3 (M+l)
186
Príklad 316
3,6-Dimetyl-4-(2-metylaziridin-l-yl)-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín XH NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6,29 (s, IH), 2,31 (s, 3H),
2,29 (s, 3H), 2,19 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,04 (S, 6H), 1,44 (d, 3H, J = 5 Hz)
Príklad 317
4-(l-Metoxymetylpyrolidin-l-yl)-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín 1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H) , 6,34 (s, IH), 3,99 (q, IH,
J = 4 Hz), 3,67 (m, IH), 3,49 (dd, IH, J = 9 Hz), 4 Hz),
3,32 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,16 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,78 - 1,97 (π, 4H) ppm
Príklad 318 [2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl ] (tetrahydrofuran-3-yl)amín 1H NMR (CDC13): δ 7,04 (s, 2H), 6,11 (s, IH), 4,27 (brs,
IH), 3,7 - 4,1 (m, 4H), 2,2 - 2,4 (m, IH), 2,08 (s, 6H),
2,07 (s, 6H), 1,94 (m, IH) ppm
Príklad 319 [l-(terc-Butyldimetylsilanyloxymetyl)propyl]-[3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]amín
187 1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,70 (m, 2H), 0,91 (s, 9H) ppm
Príklad 320 [3,6-Dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-yl]etyl-(2-pyrolidin-l-yletyl)amín 1H NMR (CDC13): δ 6,86 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,25 - 3,30 (m, 2H), 3,12 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,56 - 2,66 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,80 (brs, 4H), 1,09 (t, 3H, J = 7 Hz) 13C NMR (CDC13): δ
APCI+m/z = 382 (M+l)
Príklad 321
4-[4-(1-Etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzoová kyselina
K roztoku medziproduktu v suchom tetrahydrofuráne s teplotou -78°C sa pridá n-butyllítium. Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri tejto teplote a nechá sa nej prebublávať plynný oxid uhličitý. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -78°C, postupne zahreje na teplotu miestnosti, rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, skoncentruje a prečistí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 168,4°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,58 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,24 (m, 1H) ,
2,35 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 1,75 (m, 4H), 0,99 (t, 6H) ppm
188
Zlúčeniny z príkladov 322 až 326 sa pripravia nasledujúcim postupom: K roztoku 4-[4-(l-etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzoovej kyseliny v bezvodom metylénchloride sa pridá SOClg. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje do sucha. Získa sa zodpovedajúci acylchlorid. Tento acylchlorid sa nechá reagovat s vhodným nukleofilom (napríklad amoniakom, metylamínom, dimetylamínom, etylamínom alebo metanolom) a mieša pri teplote miestnosti. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise:
Príklad 322
4-[4-(1-Etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzamid 1H NMR (CDCIg): δ 7,51 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,2 (brs, 1H), 5,7 (brs, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 323
4-[4-(1-Etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5,N-trimetylbenzamid ^-H NMR (CDCIg): δ 7,43 (s, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 6,19 (brs, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,95 (d, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 324
4-[4-(l-Etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5,N,N-tetrametylbenzamid
189 τΗ NMR (CDC13): δ 7,12 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,10 (s, 6H), 2,10 (s, 6H), 1,71 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 325
N-Etyl-4-[4-(1-etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzamid 1H NMR (CDC13): δ 7,46 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,1 (brs, 1H),
4,19 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,12 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 1,25 (t, 3H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 326
Metylester 4-[4-(1-etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzoovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 7,76 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,17 (m, 1H),
3,89 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,169 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,172 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Zlúčeniny z príkladov 327 až 329 sa pripravia pri použití nasledujúceho postupu: K roztoku 4-[4-(1-etylpropylamino )-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzoovej kyseliny v bezvodom metylénchloride sa pridá SOC12. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje do sucha. Získa sa zodpovedajúci acylchlorid. Tento acylchlorid sa nechá reagovať s vhodným nukleofilom (napríklad amoniakom, metylamínom alebo metanolom) a mieša pri teplote miestnosti. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise:
190
Príklad 327
4-[4-(1-Etylpropylamino)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzamid 1H NMR (CDC13): δ 7,51 (s, 2H), 6,2 (brs, 1H), 6,1 (s, 1H),
5,5 (brs, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 328
4-[4-(1-Etylpropylamino)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5,N-trimetylbenzamid 1H NMR (CDC13): δ 7,431 (s, 2H), 6,3 (ds, 1H), 6,091 (s,
1H), 3,8 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,96 (d, 3H), 2,16 (s, 3H),
2,12 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklad 329
Metylester 4-[4-(1-etylpropylamino)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzoovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 7,751 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,89 (s, 3H),
3,80 (d, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,11 (s, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,95 (t, 6H) ppm
Príklady 330 až 340 sa týkajú iných zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje skupinu -CN.
Príklad 330
2- (4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-ylamino)nikotinonitril
APCI [M+l] 358,3
191
Príklad 331
4-(1-Etylpropylamino)-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotinonitril
Vyrátané: C 71,36, H 7,70, N 11,89, zistené: 71,16, H 8,09, N 11,47. l-H NMR (CDCl3): δ 6,59 (s, 2H) , 6,08 (s, 1H) , 4,74 (d, 1H), 3,78 (S, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,96 (t, 6H) ppm
Príklad 332
4-(1-Etylpropylamino)-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylpyridin-3-yloxy)nikotinonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí tak, že sa 2-chlór-4-(l-etylpropylamino)-6-metylnikotinonitril zahrieva s 2,4,6-trimetyl-3-hydroxypyridínom v NMP.
1H NMR (CDC13): δ 7,02 (m, 1H) , 6,13 (s, 1H), 4,81 (d, 1H),
3,40 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (S, 3H), 1,68 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 333
2-(4-Metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotinonitril 1H NMR (CDC13) : δ 6,59 (s, 2H) , 6,11 (s, 1H), 5,06 (d, 1H) ,
3,78 (S, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) ppm
Príklad 334
2-(4-Bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotinonitril
192 l-H NMR (CDC13): δ 7,19 (s, 2H) , 6,09 (s, 1H) , 4,77 (d, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,96 (t, 3H) ppm
Príklad 335
Metylester 4-[3-kyano-4-(1-etylpropylamino)-6-metylpyridin-2-yloxy]-3-metoxybenzoovej kyseliny
APCI [M+l] 384,2, l-H NMR (CDC13): δ
Príklad 336
4- [ 3-Kyano-4-(1-etylpropylamino)-6-metylpyridin-2-yloxy]-3-metoxyben z amid l-H NMR (CDC13): δ 7,52 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) ,
6,25 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,8 (brs, 1H), 4,78 (d, 1H),
3,80 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) ppm
Príklad 337
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotinonitril l-H NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 5,08 (d, 1H) ,
3,47 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,99 (t, 6H) ppm
Príklad 338
2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-[(1-metoxymetylpropyl)metylamíno]-6-metylnikotinonitril
193 LH NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,33 (m, 1H),
3,59 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,16 (S, 3H), 2,11 (S, 6H), 1,69 (m, 4H), 0,97 (t, 6H) ppm
Príklad 339
2- (4-Chlór-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotinonitril XH NMR (CDC13): δ 7,04 (d, 1H, J = 9 HZ), 6,91 - 6,94 (m, 2H), 6,10 (S, 1H), 4,73 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,75 (s, 3H),
3,35 - 3,38 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,47 - 1,70 (m, 4H), 0,95 (t, 6H, J = 8 Hz),
APCI+ m/z 360,1 (M+1), 362,1 (M+3)
Príklad 340
2- (4-Bróm-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotinonitril XH NMR (CDC13): δ 7,06 - 7,09 (m, 2H), 6,98 - 7,00 (m, 1H),
6,10 (s, 1H), 4,73 (brd, 1H), 3,75 (s,3H), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,43 - 1,72 (m, 4H),0,95 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm
Ako iné príklady zlúčenín podía vynálezu je možné uviesť:
Príklad 341 [ 2- (4-Chlór-2,6-dimtylfenoxy)-6-metylpyridin-4-yl] — (1— -metoxymetylpropy1)amín
194 1H NMR (CDC13): δ 7,05 (s, 2H) , 6,04 (s, ΙΗ) , 5,33 (s, ΙΗ) ,
4,26 (brd, 1H), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,31 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,47 - 1,61 (m, 4H), 0,89 (t, 6H, J = 8 Hz) ppm
Príklad 342 [2—(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-3-metylaminometylpyridin-4-yl](tetrahydrofuran-3-yl)amín τΗ NMR (CDC13): δ 7,03 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,18 (s, 2H),
3,8 - 4,2 (m, 5H), 2,57 (s, 3H), 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm
Príklad 343 [2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-ylamino)pyridin-3-ylJmetanol 1H NMR (CDC13): δ
1H) , 4,89 (t, 2H) ,
1H) , 3,75 (m, 1H) ,
6H) , 1,95 (m, 1H)
7,02
4,12
2,30 ppm (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,49 (brs, (brs, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,99 (m, (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,05 (s,
Príklad 344
2- [ 2-(4-Chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-4-ylamino]-4-metylsulfanylbutan-l-ol 1H NMR (CDC13): δ 7,06 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,47 (s, 1H),
3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,69 (m, 1H) ppm
195
Preparatívny postup A (6-Chlór-2-metyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,4,6-trimetylpyridin-3-yl)amín
Roztok 2-metyl-5-nitro-4,6-dichlórpyrimidínu (208 mg, 1,00 mmol) v 2,5 ml acetonitrilu sa zmieša s 2,4,6-trimetyl-3-aminopyridínom (273 mg, 2 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší a skoncentruje. Červený zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití chloroformu až 6% metanolu v chloroformu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (110 mg, 36 %) vo forme oranžového oleja.
XH NMR (CDC13): δ 8,78 (brs, 1H), 6,97 (s, 1H), 2,54 (s,
3H), 2,43 (S, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ppm
Preparatívny postup B
2-Chlór-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínová kyselina
Metylester 2-chlór-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s LiOH.H2O v zmesi vody a dioxánu. Požadovaný produkt sa okyslí na pH 3 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší a skoncentruje do sucha. Po triturácii s etylacetátom sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 164 až 165’C.
Analýza pre C12H17C12O2: vyrátané: C 56,14, H 6,67, N 10,91, zistené: C 56,40, N 6,53, H 10,93
196
Preparatívny postup C
4-Chlór-6-etyl-3-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-1-oxid
K roztoku 2,4,6-trimetylfenolu v suchom tetrahydrof uráne sa pridá hydrid sodný. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá roztok 2,4-dichlór-6-etyl-3-metylpyridín-l-oxidu. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extra huje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktoré sa použije priamo v nasledujúcom stupni.
Preparatívny postup D
4-Chlór-6-etyl-3-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín
K roztoku 4-chlór-6-etyl-3-metyl-2-(2,4,6-trimetylf enoxy )pyridín-l-oxidu v metylénchloride sa pridá PC13· Výsledná zmes sa 20 minút zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa podrobí štandardnému spracovaniu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, po prečistení na silikagéli vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 42 až 44°C. Analýza pre Ο^γΙ^θΟΙΝΟ: vyrátané: C 70,46, H 6,96, N 4,83, zistené: C 70,35, H 7,13, N 4,58
Preparatívny postup E
Dimetylester 2-[4-chlór-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-ylmetyl]malónovej kyseliny
197
Reakciou 4-chlór-6-etyl-3-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridínu s dimetylmalonátom/NaH v metanole sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja.
Preparatívny postup F
4-Chlór-3,6-dimetyl-2- (2,4,6-trimetyl-3-pyridyl)pyridín
Preparatívny postup G
Etylester 2-chlór-4-(1-metoxymetylpropoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDC13): 5 6,72 (s, IH), 4,5 (m, IH), 4,4 (q, 2H),
3,49 (d, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,68 (m, 2H),
1,34 (t, 3H), 0,93 (t, 3H) ppm
Preparatívny postup H
2-Chlór-4-(1-metoxymetylpropoxy)-6-metylnikotínová kyselina 1H NMR (CDC13): δ 6,81 (s, 2H), 4,51 (m, IH), 3,60 (m, 2H),
3,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,02 (t, 3H) ppm
Preparatívny postup I (2-Chlór-6-metyl-3-nitropyridin-4-yl)-(1-metoxymetylpropyl)amín
Teplota topenia 63 až 65°C. Analýza pre C11H16N3O3C1: vyrátané: C 48,27, H 5,89, N 15,35, zistené: C 48,65,
H 6,03, N 15,11
198
Preparatívny postup J (5-Bróm-6-chlór-2-metylpyrimidin-4-yl)-(2,4-dichlórfenyl)amín
Teplota topenia 165 až 167C. Analýza pre cnH7BrCl3: vyrátané: C 35,95, H 1,92, N 11,43, zistené: c 36,41,
H 1,91, N 11,05
Preparatívny postup K (6-Chlór-2-metylpyrimidin-4-yl)-(2,4-dichlórfenyl)amín
Teplota topenia 134 až 136’C. Analýza pre C11H8C13N3: vyrátané: C 45,79, H 2,79, N 14,56, zistené: C 45,91,
H 2,69, N 14,50
Preparatívny postup L
Etylester [4-chlór-6-(1-etylpropylamino)-2-metylpyrimidin-5-yl]octovej kyseliny
Teplota topenia 78 až 80’C. Analýza pre ci4H22ClN3°2: vyrátané: C 56,09, H 7,40, N 14,02, zistené: C 56,31,
H 7,60, N 13,94
Preparatívny postup M
Etylester 2-[4-bróm-2-mety1-6-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyrimidin-5-yl]propiónovej kyseliny 1H NMR (CDC13): δ 6,66 (s, 2H), 4,2 - 4,3 (m, 2H), 4,0 4,15 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 1,22 (t, 3H) ppm
199
Preparatívny postup N
Etylester 2-(4,6-dibróm-2-metylpyrimidin-5-yl)propiónovej kyseliny
1H NMR (CDC13): δ 4,36 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 2,68 (s, 3H),
1,54 (d, 3H), 1,22 (t, 3H) ppm
P r e p a r a t í v n y p o s tup 0
4-Bróm-3-metoxy-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín
1H NMR (CDC13): δ 6,92 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, (s, 1H), 6,87 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) 2H), 4,00 ppm (s, 3H),
P r e p a r a tívny pos tup P
4-Bróm-2-(4-chlór-2 , 6-dimetylfenoxy)-3 , 5-dimetylpyridín
1H NMR (CDCl3): δ 7,04 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, (s, 2H), 6,97 (s, 6H) ppm 1H), 2,42 (s, 3H),
P r e p a r a tívny pos tup Q
4-Bróm-2-(2,4-dichlór-6-metylfenoxy)-3-metoxy-6-mety1pyridín 1H NMR (CDC13): δ 7,3 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) ppm
Preparatívny postup R
4-Bróm-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxy-6-mety1pyridín
200
Analýza pre C15H15BrClNO2: vyrátané: C 50,52, H 4,24,
N 3,93, zistené: C 50,53, H 4,37, N 3,91
Preparatívny postup S
4-Bróm-2-(4-chlór-2-metoxyfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridín 1H NMR (CDC13): δ 6,9 - 7,1 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) ppm
Preparatívny postup T
4-Bróm-2-(3-chlór-2,6-dimetoxyfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridín
1H NMR (CDC13): δ 7,17 3,97 (s, 3H), 3,79 (s, (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,66 3H), 3,70 (s, 3H), 2,18 (s, (d, 3H) 1H) , ppm
P r e p a r a tívny postup U
4-Bróm-3-metoxy-6-metyl-2-(2,4,6-trimetoxyfenoxy)pyridín
1H NMR (CDC13) : δ 6,90 (s, 1H), 6,19 (s, 2H), 3,968 (s , 3H),
3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 2,18 (s, 3H) ppm
P r e p a r a tívny postup V
4-Bróm-3-metoxy-2-(4-metoxy-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-
pyridín
1H NMR (CDC13): δ 6,92 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 3,98 (s, 3H),
3,78 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 6H) ppm
201
Preparatívny postup W
4-Bróm-2- (4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-etoxy-6-metylpyridín XH NMR (CDCIg): δ 7,099 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 4,28 (g, 2H) ,
2,22 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,51 (t, 3H) ppm
Preparatívny postup X
4-Bróm-3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetoxyfenoxy)pyridín 1H NMR (CDCIg): δ 6,99 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,86 (s, 3H) , 3,77 (s, 6H), 2,47 (s, 3H),2,25 (s, 3H) ppm
Preparatívny postup Y
Metylester 4-chlór-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-1-oxynikotínovej kyseliny
Preparatívny postup RR
Metylester 4-chlór-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny 1H NMR (CDCIg): δ 7,03 (s, 2H), 6,869 (s, 1H) , 3,969 (s,
3H), 2,259 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm
Preparatívny postup Z
4-Chlór-6-metyl-2- (2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-3-karbaldehyd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví oxidáciou
4-chlór-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-3-yl-metanolu pyridíniumchlórchromátom v metylénchloride vykonávanou
202 pri teplote miestnosti. Po stĺpcovej chromatografii sa izoluje požadovaný produkt vo forme zelenej pevnej látky.
1H NMR (CDCl3): δ 10,66 (s, 1H), 6,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 3H) ppm
Preparatívny postup AA
Metylester 2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-chlór-6-metylnikotínovej kyseliny
Teplota topenia: 108 až 110°C. Analýza pre C^gHjgBrClNO3: vyrátané: C 49,96, H 3,93, N 3,64, zistené: C 50,07,
H 4,10, N 3,57
Preparatívny postup BB
Metylester 4-chlór-2-(4-chlór-2-metoxyfenoxy)-6-metyl-1-oxynikotínovej kyseliny
Teplota topenia 117 až 120°C. Analýza pre C15H13NO5C12: vyrátané: C 50,30, H 3,66, N 3,91, zistené: C 50,41,
H 3,55, N 4,00
Preparatívny postup CC
Metylester 4-chlór-2-(4-chlór-2-metoxyfenoxy)-6-metylnikotínovej kyseliny
Teplota topenia 92 až 93°C. Analýza pre C15H13NO4C12: vyrátané: C 52,65, H 3,83, N 4,09, zistené: C 52,34,
H 3,85, N 4,13
203
Preparatívny postup DD [1-(terc-Butyldimetylsilanyloxymetyl)propyl]-[2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3,6-dimetylpyridin-4-yl]amín ^-H NMR (CDC13): δ 7,06 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 4,3 (d, 1H) ,
3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H),
2,10 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,09 (m, 6H) ppm
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia pri použití podobného spôsobu, aký je opísaný v príklade 160, pri použití vhodného 4-bróm-2-(substituovaný fenoxy)-6-alkylalebo -alkoxypyridínu a l-(terc-butyldimetylsilányloxymetyl)propylamínu.
Preparatívny postup EE [ 1- (terc-Butyldimetylsilanyloxymetyl) propyl ] - [ 3-metoxy-6-metyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridin-4-(S)-yl] amín ΧΗ NMR (CDC13): δ 6,84 (s, 2H) , 6,08 (s, 1H) , 4,8 (d, 1H) ,
3,88 (s, 3H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,099 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H),
0,97 (t, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H) ppm
Preparatívny postup F F [ 1-(terc-Butyldimetylsilanyloxymetyl)propyl]-[2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-3-metoxy-6-metylpyridin-4-yl]amín 1H NMR (CDC13): δ 7,02 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,80 (d, 1H),
3,87 (s, 3H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,09 (s, 3H),
2,08 (s, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,97 (t, ?3H) , 0,89 (s, 9H), 0,03 (s, 6H) ppm
204
Preparatívny postup G G
4-[1-(terc-Butyldimetylsilanyloxymetyl)propylamino]-2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metylpyridin-3-ol 2Η NMR (CDC13): δ 7,01 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,46 (d, 1H),
3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,08 (S, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,06 (s, 9H),0,98 (t, 3H),0,24 (s, 6H) ppm
Preparatívny postup H H [ 1- (terc-Butyldimetylsilanyloxymetyl)propy 1 ] - [ 3-metoxy-6-metyl-2-(2,4,6-trimetoxyfenoxy)pyridin-4-yl]amín 1H NMR (CDC13): δ 6,19 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,86 (s, 3H),
3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 6H) , 3,3 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 0,95 (t, 3H), 0,89 (s, 9H(, 0,04 (s, 6H) ppm
Preparatívny postup II
4- {4- [ 1-(terc-Butyldimetylsilanyloxymetyl)propylamino]-3-metoxy-6-metylpyridin-2-yloxy}-3,5-dimetylbenzonitril 1H NMR (CDC13): δ 7,40 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,90 (brs, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,19 (m, 9H),
1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 0,93 (s, 9H) , 0,09 (s, 6H) ppm
205 alebo III

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II (III) kde prerušovaná čara predstavuje vždy prípadnú dvojnú väzbu, pričom keď prerušovaná čara v zvyšku C---G predstavuje dvojnú väzbu, potom prerušovaná čara v zvyšku C---N(R6) nepredstavuje dvojnú väzbu;
    a pričom, keď prerušovaná čara v zvyšku C---N(R6) z:
    predstavuje dvojnú väzbu, R vo všeobecnom vzorci
    III chýba a prerušovaná čara v zvyšku zvyšku C---G nepredstavuje dvojnú väzbu;
    •y predstavuje skupinu CR alebo atóm dusíka;
    206
    B predstavuje skupinu vzorca -NR1R2, -CR1R2R11,
    -c(=cr2r12)r1, -nhchrI-r2, -ochrI-r2, -chrI-r2, -CHR2OR1, -CHrI-OR2, -chr2sr1, -c(s)r2, -c(o)r2, -CHR2NR2R2, -CHrI-NHR2, -CHrI-NCCH.} )R2 alebo -NR12NR1R2;
    keď prerušovaná čara v zvyšku C---G predstavuje dvojnú väzbu, potom G predstavuje vodík, kyslík, síru alebo skupinu NH alebo N-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
    keď prerušovaná čara v zvyšku C---G nepredstavuje dvojnú väzbu, potom C---G predstavuje skupinu C(H)(NH2),
    CH2, -C(H)(metoxy), -C(H)(etoxy), -C(H)(O(alkyl s 3 až 4 atómami uhlíka)), -C(H)(halogén), -C(H)(trifluórmetoxy), -C(H)(metyl), -C(H)(etyl),
    -C(H)(alkyl s 3 až 4 atómami uhlíka), -C(H) (S(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)), -C(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), cyklopropyl, -C(H)(cyklopropyl), tiometoxy, -C(H)(NH2),
    -C(H)(NHCH3), -C(H)(N(CH3)2) alebo -C(H)(trifluórmetyl );
    pričom cyklopropylskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, alkylskupina s 3 až 4 atómami uhlíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka zvyšku C---G sú prípadne substituované jednou hydroxyskupinou, metoxyskúpinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo sú prípadne substituované 1 až 6 atómami fluóru;
    Y predstavuje skupinu CH alebo N;
    Z predstavuje skupinu NH, kyslík, síru, skupinu
    N-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, -NC(O)CF3 alebo
    207
    -C(R13R14), kde R13 a R14 každý nezávisle predstavuje vodík, trifluórmetylskupinu alebo metylskupinu, alebo jeden z R13 a R14 predstavuje kyanoskupinu a druhý atóm vodíka alebo metylskupinu, alebo -C(R13R14) predstavuje cyklopropylskupinu, alebo Z predstavuje dusík alebo skupinu CH a tvorí päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh anelovaný s R5, pričom tento kruh prípadne obsahuje dva alebo tri ďalšie heterológne členy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka, NR12 a S(O)m a prípadne obsahuje jednu až tri dvojné väzby a je prípadne substituovaný halogénom, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NH2, NHCH3, N(CH3)2, N(CH3)2, CF3 alebo OCF3, pričom tento kruh nemôže obsahovat žiadnu väzbu -S-S-, -S-Ο-, -N-S- alebo -0-0- a neobsahuje viac ako dva heterológne členy O alebo S(0)m;
    R1 predstavuje skupinu -C(O)H, -C(0)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -C(0)(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka),
    -C(O)(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -C(0)(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -C(0)(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, -heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka) alebo -0-aryl alebo -O-(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)aryl; pričom tento aryl, heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl
    208 s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka a alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka je každý nezávisle prípadne substituovaný 1 až 6 atómami fluóru a je každý nezávisle prípadne substituovaný 1 alebo 2 substituentmi R8 nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, fluóru, chlóru, brómu, jódu, skupiny CF3, -O-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -0-(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -0-C0-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -0-C0-NH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka),
    -O-CO-N(R24R25), -N(R24)(R25), -S(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)CO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -NHCO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -COO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -CONH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C0N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), CN, N02, -0S02(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), S+(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)I“), -SO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka) a -SO2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka); a pričom alkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylénové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové zvyšky s 5 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylénové zvyšky s 5 až 8 atómami uhlíka a heterocykloalkylové zvyšky s 5 až 8 atómami uhlíka R1 prípadne nezávisle obsahujú 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby; a pričom alkylové zvyšky s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka R8 sú prípadne nezávisle substituované hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, arylskupinou, skupinou -CH2-aryl, -cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo -O209
    -(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka) a sú prípadne nezávisle substituované 1 až 5 atómami fluóru a prípadne obsahujú jednu alebo dve dvojné alebo trojité väzby; a pričom každá heterocykloalkylη skupina Rx obsahuje 1 az 3 heterologne členy zvolené z kyslíka, skupiny S(0)m, dusíka a NR12;
    R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka (heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka) , -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka (heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), arylskupinu, -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)aryl alebo -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(aryl), pričom každá z hore uvedených skupín R2 je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z chlóru, fluóru a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, kde jeden z 1 až 3 substituentov môže byť ďalej zvolený z brómu, jódu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny -OH, -0-C0(alkyl s l až 6 atómami uhlíka), -O-CO-N(alkyl s 1 až 4 atóinami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -S(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -S(O)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), -S(0)2(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), S+(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)I+, CN a NO2, a zvyšky alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka), -(cykloalkyl s 5 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 5 až 8 atómami uhlíka a -(heterocykloalkyl s 5 až 8 atómami uhlíka) R2 môžu prípadne nezávisle obsahovať 1 až 3 dvojné
    210 alebo trojité väzby; a pričom každá heterocykloalkylskupina R2 obsahuje 1 až 3 heterológne členy zvolené z kyslíka, S(0)m, dusíka a NR12;
    alebo keď R1 a R2 sú ako v -NHCHR1R2, -OCHR^-R2, -δΟΗΚ^Ή2, -CHR1R2 alebo -NR1R2, R1 a R2 zvyšku B môžu tvoriť nasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 dvojné väzby a v ktorom jeden alebo dva kruhové atómy uhlíka sú prípadne nahradené kyslíkom, skupinou S(O)m, dusíkom alebo NR12; a tento karbocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z hydroxyskupiny, alkylskupiny s l až 4 atómami uhlíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, skupiny CF3, -O-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -O-CO-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -O-CO-NH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -O-CON(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -NH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -N(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)CO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)-, -NHCO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -COO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -CONH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C0N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), CN, NO2, -OSO2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -SO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka) a -SO2(alkyl s l až 4 atómami uhlíka), pričom jeden z týchto 1 až 3 substituentov môže byť ďalej zvolený z fenylskupiny;
    R3 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, metoxyskupinu,
    OCF3, NH2, NH(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka),
    211
    N(CH3)2, -NHCOCF3, -NHCH2CF3, S(O)m(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -CF3 alebo -CH2OCH3;
    R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), (cykloalkylén s 3 až 5 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), kyanoskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, -OR24, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, -O-(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -O-(alkylén a 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -O-(cykloalkylén s 3 až 5 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -CH2SC(S)O(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -CH2OCF3, -CF3, aminoskupinu, nitroskupinu, -NR24R2^, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)-OR24, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)C1, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)R24R25, -NHCOR24, -NHCONR24R25, -C=NOR24, -NHNR24R25, -S(O)mR24, -C(O)R24, -OC(O)R24, -C(O)CN, -C(O)NR24R25, -C(O)NHNR24R25 a -COOR24, pričom alkylové a alkylénové skupiny zvyšku R4 prípadne nezávisle obsahujú 1 alebo 2 dvojné alebo trojité väzby a sú prípadne nezávisle substituované 1 alebo 2 substi1 Π , tuentmi R nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, aminoskupiny, skupinu -NHCOCH3, -NHCOCH2C1,
    -NH(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -N(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -COO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -COOH,
    -CO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), aikoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, tioalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupiny a nitroskupiny a 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru;
    212
    R5 predstavuje arylskupinu alebo heteroarylskupinu a je substituovaný 1 až 4 substituentmi R27 nezávisle zvolenými z halogénu, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupiny, kyanoskupiny, -nr24r25, -nr24cor25, -nr24co2r26,
    -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO(NOR22)R23, -CO2R26, -C=N(OR22)R23 a -S(O)mR23, pričom skupiny alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, (alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka), (cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), (cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka) a (heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka) sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny (alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, halogénu, kyanoskupiny, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO2R26, -CO(NOR22)R23 a -S(O)mR23; a pričom dva susedné substituenty skupiny R5 môžu prípadne tvoriť pät- až sedemčlenný
    213 kruh, nasýtený alebo nenasýtený, anelovaný k R5 a tento kruh prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 heterológne členy nezávisle zvolené z kyslíka, skupiny S(0)m a N, ale neobsahuje žiadne väzby -S-S-,
    -0-0-, -S-0- alebo -N-S- a je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinou -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), halogénalkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinou, halogénom, kyanoskupinou, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24CO2R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, -CO2R26, -CO(NOR26)R25 a -S(O)mR23; pričom jeden z 1 až 4 prípadných substituentov R27 môže byt dalej zvolený zo skupín -SO2NH(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -SO2NH(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -SO2NH (cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -SO2NH(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -SO2N(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -SO2NH2, -NHSO2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -NHSO2(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -NHSO2(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka) a -NHSO2(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka); a pričom alkylové a alkylénové skupiny zvyšku R5 môžu nezávisle prípadne obsahovať jednu dvojnú alebo trojitú väzbu;
    R6 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,
    -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka) alebo -(cykloalkylén s 3 až
    214
    8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), pričom táto alkylskupina a cykloalkylskupina sú prípadne substituované jednou hydroxyskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou alebo skupinou fluóru; alebo, keď je zlúčeninou zlúčenina všeobecného vzorca II, R6 a R4 môžu dohromady tvoriť oxoskupinu (=0) alebo môžu byt spojené za vzniku troj- až osemčlenného karboxyklického kruhu, ktorý prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné väzby a prípadne obsahuje 1, 2 alebo 3 heterológne kruhové členy zvolené z kyslíka, S0m, dusíka a NR , ale neobsahuje žiadne väzby -0-0-, -S-Ο-, -S-S- alebo -N-S-, a ďalej je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne obsahuje jednu dvojnú alebo trojitú väzbu;
    R7 predstavuje vodík, metylskupinu, fluór, chlór, bróm, jód, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -0(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -O(cyklopropyl)-, -C00(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka), -C00(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -OCF3, CF3, -CH20H alebo CH2OCH3;
    R11 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, fluór, etoxyskupinu alebo metoxyskupinu;
    R12 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R16 a R17 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, metylskupinu, etylskupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, pričom však R a R nepredstavujú obidva metoxyskupinu alebo etoxyskupinu; alebo R16
    215 a R17 dohromady tvoria oxoskupinu (=0); alebo R16 a R17 sú spojené za vzniku troj- až osemčlenného karbocyklického kruhu, ktorý prípadne obsahuje l až 3 dvojné väzby a prípadne obsahuje 1 až 3 heterológne kruhové členy zvolené z kyslíka, skupiny S0m, dusíka a NR12, ale neobsahuje žiadne väzby -0-0-, —S—O—, -S-S- alebo -N-S- a ďalej je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka môže prípadne obsahovať jednu dvojnú alebo trojitú väzbu;
    R22 nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkynylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu (cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka) alebo (alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka);
    R23 nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), arylskupinu, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)aryl, piperidín, pyrolidín, piperazín, N-metylpiperazín, morfolín a tiomorfolín;
    216
    R24 a R25 je nezávisle pri každom svojom výskyte zvolený z vodíka, skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä -CF3, —CHF2, CF2CF3 alebo CH2CF3, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)OH, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)-0-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)-0-(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(heterocykloalkyl s 4 až 8 atómami uhlíka), arylskupiny a skupiny -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(aryl), kde skupiny -heterocyklo alkyl s 4 až 8 atómami uhlíka sú vždy nezávisle prípadne substituované arylskupinou, skupinou CH2-aryl alebo alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a môžu prípadne obsahovať 1 alebo 2 dvojné alebo trojité väzby; alebo keď R24 a R25 sú ako NR24R25, -C(O)NR24R25, -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)NR24R25 alebo -NHCONR24R25, potom NR24R25 môže dalej prípadne tvoriť štvor- až osemčlenný heterocyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 alebo 2 ďalšie heterológne členy nezávisle zvolené z S(0)m, kyslíka, dusíka a NR a pripadne obsahuje 1 až 3 dvojné väzby;
    R26 nezávisle pri každom svojom výskyte predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), -(cykloalkylén s 3 až 8 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), arylskupinu alebo skupinu -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)(aryl); a
    217 m vždy nezávisle predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, pričom heterocykloalkylové skupiny zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo III neobsahujú žiadne väzby -S-S-, -S-O-N-S- alebo -0-0-, a neobsahujú viac ako dva heterológne členy O a S(0)m;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Zlúčeniny pódia nároku 1, kde R4 predstavuje skupinu -NHCH2CF3, -CONHNH2, -CONHNHCH3, -OCF3, fluór, -OCHF2,-OCH2(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -0-(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -SCH2(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -S(cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka), -0CH3, -CH3, -CH2CH3, chlór, bróm, -CF3, -CH20H, -ch2och3, -ch2ocf3, -sch3, -s(o)2ch3, -c(o)ch3, -nr24r25, -N02, -CH(OH)CH3 alebo -CN.
  3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde R4 predstavuje skupinu -C(O)NR24R25 alebo -C(O)NHNR24R25.
  4. 4. Zlúčeniny podía nároku 3, kde R24 a R25 predstavuje každý nezávisle vodík alebo -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
  5. 5. Zlúčeniny podía nároku 1, kde R4 predstavuje skupinu -(alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka)NR24R25.
  6. 6. Zlúčeniny podía nároku l, kde R4 predstavuje skupinu -C00CH3 alebo -COOCH2CH3.
  7. 7. Zlúčeniny podía nároku 6, kde R4 predstavuje skupinu -COOCH3.
    218
  8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Z predstavuje 0; B predstavuje skupinu -NHCHR1R2, kde R1 prednostne predstavuje skupinu -C(0)H, -C(O)(alkyl s 1 až
    6 atómami uhlíka) alebo -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaný l až
    Q
    6 atómami fluóru alebo 1 alebo 2 R nezávisle zvolenými zo skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny a -0-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), a R2 prednostne predstavuje skupinu -alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby a je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými z fluóru a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; R5 a R6 predstavuje fenyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu substituovanú 2 alebo 3 skupinami R zvolenými z halogénu, skupiny -(halogénalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, prednostne jedným substituentom, zvolenými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a -NR24R25; a R4 predstavuje skupinu -C(O)NR24R25.
  9. 9. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Z predstavuje O; B predstavuje skupinu -NHCHR^R2, kde
    R1 prednostne predstavuje skupinu -C(0)H, -C(0)(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka) alebo -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaný
    O
    1 až 6 atómami fluóru alebo 1 alebo 2 R nezávisle zvolenými zo skupiny -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny a -O-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka), a R2 prednostne predstavuje skupinu -alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby a je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými z fluóru a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; R5 predstavuje fenyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu substituovanú 2 alebo
    219
    3 skupinami R27 zvolenými z halogénu, skupiny -(halogénalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(O)R24, -OR25, -C(O)NR24R25 a alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, prednostne jedným substituentom, zvolenými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a -NR24R25; a R4 predstavuje skupinu -NR^2, kde R3· prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupiny s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -(alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka), výhodnejšie skupinu (alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka)(cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka) a R2 prednostne predstavuje alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 dvojné alebo trojité väzby a je prípadne substituovaná 1 až 3 atómami fluóru.
  10. 10. Zlúčeniny podía nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z
    2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu,
    2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu,
    2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-metoxymetylpropylamino)-6-metylnikotínamidu,
    2-(4-bróm-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotínamidu,
    2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-metoxypropylamino)-6-metylnikotínamidu,
    2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(l-etyl-2-metoxypropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu,
    220
    2-(4-chlór-2-trifluórmetoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino) -6-metylnikotínamidu,
    2-(4-chlór-2-trifluórmetoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino) -6-N-dimetylnikotínamidu,
    2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1S,2R-l-etyl-2-metoxypropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu,
    2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1S,2S-l-etyl-2-metoxypropylamino)-6,N-dimetylnikotínamidu
    2-(4-bróm-2-metoxyfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotinonitrilu,
    4-[4-(1-etylpropoxy)-3,6-dimetylpyridin-2-yloxy]-3,5-dimetylbenzamidu, metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(l-metylsulfanylmetylpropylamino)nikotínovej kyseliny, metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-hydroxymetylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny,
    2-(4-bróm-2,6-dimetylfenoxy)-4-(1-etylpropylamino)-6-metylnikotinonitrilu, metylesteru 2-(4-chlór-2-trifluórmetoxyfenoxy)-4- (1-etylpropylamino)-6-metylnikotínovej kyseliny a metylesteru 2-(4-chlór-2,6-dimetylfenoxy)-6-metyl-4-(tetrahydrofuran-3-ylamino)nikotínovej kyseliny a ich farmaceutický vhodných solí.
    221
  11. 11. Farmaceutická kompozícia na liečenie (a) porúch alebo stavov, ktorých liečenie je možné vykonávať alebo ulahčovat antagonizáciou CRF, ktorých neobmedzujúcim príkladom sú poruchy, vyvolané alebo uiahčené CRF, alebo (b) porúch alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových porúch, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií, ako sociálnej fóbie, agorafóbie a špecifických fóbií; obsesívne-kompulzívnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresia, ako veiká depresia, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodné depresie; dystémie; bipolárnych porúch; cyklotýmie; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivej časti hrubého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarrhey; horúčky vyvolanej stresom; infekcií vírusom iudskej imunitnej nedostatočnosti; neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch príjmu potravy, ako anorexia a bulímia nervosa; hemoragického stresu; závislostí a návykov od chemických látok, ako závislosti od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok; symptómov po odňatí alkoholu a drog; psychotických epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarrheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov, ako cerebrálnej ischémie, ako ischémie podmozgovej žiazy; excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom, ako stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie koní,
    222 dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohybom hydiny, stresu po ostrihaní oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera; svalových kŕči; inkontinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; hypoglykémie a syndrómu X u cicavcov, vrátane človeka, a vtákov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve účinnom na liečenie takých porúch alebo stavov, a farmaceutický vhodný nosič.
  12. 12. Spôsob liečenia (a) porúch alebo stavov, ktorých liečenie je možné vykonávať alebo uľahčovať antagonizáciou CRF, ktorých neobmedzujúcim príkladom sú poruchy, vyvoí· lané alebo uľahčené CRF, alebo (b) porúch alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa zo zápalových porúch, ako je reumatoidná artritída a osteoartritída, bolesť, astma, psoriáza a alergia; generalizovaných úzkostných porúch; paniky; fóbií, ako sociálnej fóbie, agorafóbie a špecifických fóbií; obsesívne-kompulživnej poruchy; posttraumatickej stresovej poruchy; porúch spánku indukovaných stresom; percepcie bolesti, ako je fibromyalgia; porúch nálady, ako sú depresie, ako veľká depresia, depresia s jedinou epizódou, rekurentná depresia, depresia zneužitých detí, poruchy nálady spojené s premenštruačným syndrómom a popôrodná depresia; dystémie; bipolárnych porúch; cyklotýmia; syndrómu chronickej únavy; bolesti hlavy vyvolanej stresom; rakoviny; syndrómu dráždivého čreva; Crohnovej choroby; spastickej časti hrubého čreva; pooperačnej nepriechodnosti čriev; vredov; diarrhey; horúčky vyvolanej stresom; infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti; neurodegeneratívnych chorôb, ako Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby; gastrointestinálnych chorôb; porúch príjmu potravy, ako anorexia a bulímia nervosa; hemorrhagického stresu; závislostí a návykov na chemické látky, ako závis223 losti od alkoholu, kokaínu, heroínu, benzodiazepínov alebo iných látok; symptómov po odňatí alkoholu a drog; psychotic kých epizód indukovaných stresom; eutyroidného chorobného syndrómu; syndrómu nevhodného antidiarrheického hormónu; obezity; neplodnosti; poranenia hlavy; poranenia miechy; ischemického poškodenia neurónov, ako cerebrálnej ischémie, ako ischémie podmozgovej žlazy; excitotoxického poškodenia neurónov; epilepsie; mŕtvice; imunitných dysfunkcií, ako imunitných dysfunkcií indukovaných stresom, ako stresového syndrómu ošípaných, kinetóz hovädzieho dobytka, paroxyzmálnej fibrilácie koní, dysfunkcie indukovanej obmedzeným pohy bom hydiny, stresu po ostrihaní oviec alebo stresu u psov vyvolaného interakciou človek-zviera; svalových kŕči; inkon tinencie moča; senilnej demencie Alzheimerovho typu; multiinfarktovej demencie; amyotrofickej laterálnej sklerózy; hypertenzie; tachykardie; hromadivého srdcového zlyhania; osteoporózy; predčasného pôrodu; hypoglykémie a syndrómu X u cicavcov, vrátane človeka, a vtákov, vyznačujúci sa t ý m, že sa subjektu, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečenie takej poruchy alebo stavu.
  13. 13. Spôsob liečenia stavu, vyznačuj úci sa t ý m, že sa pri ňom podáva zlúčenina podľa nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu, pričom tento stav je zvolený zo súboru skladajúceho sa z
    a) abnormálneho cirkadiánneho rytmu;
    b) depresie, ďalej kde sa pri liečení depresie podáva druhá zlúčenina na liečenie depresií, ktorej nástup účinku je oproti nástupu účinku takého antagonistu CRF oneskorený; a
    c) emesie.
    224
  14. 14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačuj úci sa t ý m, že stavom je abnormálny cirkadiánny rytmus a zlúčenina sa podáva v kombinácii s druhou zlúčeninou, ktorá je užitočná pri liečení porúch spánku.
  15. 15. Spôsob podlá nároku 14, vyznačuj úci sa t ý m, že druhá zlúčenina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z antagonistov tachykininu, agonistov mozgových receptorov GABA, melatonergických zlúčenín, agonistov mozgových receptorov GABA, antagonistov receptoru 5HT2 a zlúčenín viažúcich receptor D4.
  16. 16. Spôsob podlá nároku 13, vyznačuj úci sa t ý m, že stavom je depresia a druhá zlúčenina, ktorej nástup účinku je oproti nástupu účinku takého antagonistu CRF oneskorený, je zvolená zo súboru skladajúceho sa zo selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotoninu, tricyklických antidepresív, inhibítorov spätného vychytávania norepinefrinu, lítia, bupropionu, sertralinu, fluoxetinu, trazodonu a tricyklických antidepresív zvolených zo súboru skladajúceho sa z imipraminu, amitriptylinu, trimipraminu, doxepinu, desipraminu, nortriptylinu, protriptylinu, amoxapinu, klomipraminu, maprotilinu a karbamazepinu a ich farmaceutický vhodných solí a esterov.
  17. 17. Spôsob podlá nároku 13, vyznačuj úci sa t ý m, že stavom je emesia a že ďalej zahŕňa podávanie druhej zlúčeniny na liečenie emesie.
  18. 18. Spôsob podlá nároku 17, vyznačuj úci sa t ý m, že druhá zlúčenina na liečenie emesie je zvolená zo súboru skladajúceho sa z antagonistov tachykininu, antagonistov 5HT3, agonistov GABA a inhibítorov látky P.
    225
  19. 19. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu, vyznačujúca sa tým, obsahuje zlúčeninu podía nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu a farmaceutický vhodný nosič, pričom tento stav je zvolený zo súboru skladajúceho sa z
    a) abnormálneho cirkadiánneho rytmu;
    b) depresie, ďalej kde sa pri liečení depresie podáva druhá zlúčenina na liečenie depresií, ktorej nástup účinku je oproti nástupu účinku takého antagonistu CRF oneskorený ; a
    c) emesie.
  20. 20. Farmaceutická kompozícia podía nároku 19, vyznačujúca sa tým, že stavom je abnormálny cirkadiánny rytmus a zlúčenina je kombinovaná s druhou zlúčeninou, ktorá je užitočná pri liečení porúch spánku.
  21. 21. Farmaceutická kompozícia podía nároku 20, vyznačujúca sa tým, že druhá zlúčenina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z antagonistov tachykininu, agonistov mozgových receptorov GABA, melatonergických zlúčenín, agonistov mozgových receptorov GABA, antagonistov receptoru 5HT2 a zlúčenín viažucich receptor D4.
  22. 22. Farmaceutická kompozícia podía nároku 19, vyznačujúca sa tým, že stavom je depresia a druhá zlúčenina s oneskoreným nástupom účinku je zvolená zo súboru skladajúceho sa zo selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotoninu, tricyklických antidepresív, inhibítorov spätného vychytávania norepinefrinu, lítia, bupropionu, sertralinu, fluoxetinu, trazodonu a tricyklických antidepresív zvolených zo súboru skladajúceho sa z
    226 imipraminu, amitriptylinu, trimipraminu, doxepinu, desipraminu, nortriptylinu, protriptylinu, amoxapinu, klomipraminu, maprotilinu a karbamazepinu a ich farmaceutický vhodných solí a esterov.
  23. 23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že stavom je emesia a že ďalej zahŕňa podávanie druhej zlúčeniny na liečenie emesie.
  24. 24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým že druhá zlúčenina na liečenie emesie je zvolená zo súboru skladajúceho sa z antagonistov tachykininu, antagonistov 5HT3, agonistov GABA a inhibítorov látky P.
SK1006-2002A 2000-01-18 2001-01-05 Antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropín SK10062002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17661100P 2000-01-18 2000-01-18
PCT/IB2001/000004 WO2001053263A1 (en) 2000-01-18 2001-01-05 Corticotropin releasing factor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10062002A3 true SK10062002A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=22645084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1006-2002A SK10062002A3 (sk) 2000-01-18 2001-01-05 Antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropín

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6833378B2 (sk)
EP (1) EP1263732A1 (sk)
JP (1) JP2003520272A (sk)
KR (1) KR20020063934A (sk)
CN (1) CN1395566A (sk)
AP (1) AP2002002583A0 (sk)
AR (1) AR027221A1 (sk)
AU (1) AU779995B2 (sk)
BG (1) BG106853A (sk)
BR (1) BR0107662A (sk)
CA (1) CA2397633A1 (sk)
CO (1) CO5271658A1 (sk)
CR (1) CR6698A (sk)
CZ (1) CZ20022390A3 (sk)
EA (2) EA200300834A1 (sk)
EE (1) EE200200400A (sk)
GT (1) GT200100007A (sk)
HN (1) HN2001000006A (sk)
HR (1) HRP20020599A2 (sk)
HU (1) HUP0204272A3 (sk)
IL (1) IL150632A0 (sk)
IS (1) IS6445A (sk)
MA (1) MA26864A1 (sk)
MX (1) MXPA02007047A (sk)
NO (1) NO20023424L (sk)
OA (1) OA12157A (sk)
PA (1) PA8510001A1 (sk)
PE (1) PE20011166A1 (sk)
PL (1) PL357589A1 (sk)
SK (1) SK10062002A3 (sk)
SV (1) SV2002000289A (sk)
TN (1) TNSN01008A1 (sk)
UY (1) UY26544A1 (sk)
WO (1) WO2001053263A1 (sk)
YU (1) YU54402A (sk)
ZA (1) ZA200205660B (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956047B1 (en) * 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
EP1449532A1 (en) * 1999-08-27 2004-08-25 Pfizer Products Inc. Compound [2-(4-chloro-2,6-dimethyl-phenoxy)- 3,6-dimethyl-pyridin-4-yl]- (1-ethyl-propyl)- amine and use as CRF antagonist
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7323469B2 (en) 2001-08-07 2008-01-29 Novartis Ag 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
AR040456A1 (es) 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
EP1688408A3 (en) * 2002-08-08 2007-08-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7144888B2 (en) * 2002-08-08 2006-12-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
JP2006515334A (ja) * 2003-01-16 2006-05-25 エスビー ファームコ プエルト リコ インコーポレーテッド ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
RS20060018A (en) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005066182A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
CA2556239A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2564994A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
ES2340179T3 (es) * 2004-05-12 2010-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas de urea del receptor p2y1 utiles en el tratamiento de afecciones tromboticas.
MX2007003330A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
WO2006089311A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US8153791B2 (en) 2005-12-21 2012-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrimidinyl oxime kinase inhibitors
US8013153B2 (en) * 2006-03-23 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
ES2357340T3 (es) 2006-10-18 2011-04-25 Pfizer Products Inc. Compuestos de biaril éter urea.
WO2009144632A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Pfizer Limited Novel compounds
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2916653C (en) 2013-06-27 2017-07-18 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US10766860B2 (en) 2015-03-06 2020-09-08 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
EP3795568A1 (en) 2015-03-06 2021-03-24 Pharmakea, Inc. Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
WO2018007331A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused pyrimidine derivatives
US11077108B2 (en) * 2016-09-07 2021-08-03 The Regents Of The University Of California Allosteric corticotropin-releasing factor receptor 1 (CRFR1) antagonists that decrease p-tau and improve cognition
KR102615565B1 (ko) 2016-09-07 2023-12-18 파마케아, 인크. 리실 옥시다제 유사 2 억제제의 용도
WO2018048943A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Pharmakea, Inc. Crystalline forms of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor and methods of making
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
RS64995B1 (sr) 2017-03-13 2024-01-31 Raqualia Pharma Inc Derivati tetrahidrohinolina kao antagonisti p2x7 receptora
US20220125762A1 (en) * 2019-02-13 2022-04-28 The University Of Vermont And State Agricultural College Small molecule antagonist to pacap receptor and uses thereof
CA3160447A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Albert Einstein College Of Medicine Small molecule prostagladin transport inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3145287A1 (de) 1981-11-14 1983-05-19 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
AU647822B2 (en) 1990-09-14 1994-03-31 Marion Merrell Dow Inc. Novel carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
DE59303950D1 (de) 1992-08-10 1996-10-31 Volkswagen Ag Schalteinrichtung für ein Getriebe
NZ258690A (en) * 1992-12-17 1997-01-29 Pfizer Pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions containing such compounds; intermediate pyrrole compounds
JP3398152B2 (ja) * 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
PA8467401A1 (es) * 1998-02-17 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar la insuficiencia cardiaca
US6130188A (en) * 1998-05-05 2000-10-10 American Cyanamid Company Herbicidal pyridine compounds
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) * 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300834A1 (ru) 2004-02-26
EP1263732A1 (en) 2002-12-11
CN1395566A (zh) 2003-02-05
CR6698A (es) 2004-01-14
AP2002002583A0 (en) 2002-09-30
NO20023424D0 (no) 2002-07-17
HUP0204272A3 (en) 2005-03-29
MA26864A1 (fr) 2004-12-20
MXPA02007047A (es) 2002-12-13
UY26544A1 (es) 2001-08-27
CO5271658A1 (es) 2003-04-30
US20020016328A1 (en) 2002-02-07
NO20023424L (no) 2002-09-10
AU2390501A (en) 2001-07-31
IS6445A (is) 2002-06-25
EA200200688A1 (ru) 2003-02-27
PA8510001A1 (es) 2002-12-11
PE20011166A1 (es) 2001-11-13
US6833378B2 (en) 2004-12-21
JP2003520272A (ja) 2003-07-02
KR20020063934A (ko) 2002-08-07
PL357589A1 (en) 2004-07-26
CZ20022390A3 (cs) 2003-08-13
BR0107662A (pt) 2002-11-19
BG106853A (bg) 2003-01-31
AR027221A1 (es) 2003-03-19
HN2001000006A (es) 2001-06-13
WO2001053263A1 (en) 2001-07-26
YU54402A (sh) 2005-11-28
HUP0204272A2 (hu) 2003-03-28
HRP20020599A2 (en) 2004-08-31
SV2002000289A (es) 2002-07-16
AU779995B2 (en) 2005-02-24
GT200100007A (es) 2001-10-19
EE200200400A (et) 2003-10-15
TNSN01008A1 (fr) 2005-11-10
IL150632A0 (en) 2003-02-12
ZA200205660B (en) 2003-10-09
OA12157A (en) 2006-05-08
CA2397633A1 (en) 2001-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10062002A3 (sk) Antagonisty faktora uvoľňujúceho kortikotropín
US7067664B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6844351B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
EP0764166B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
US6492520B1 (en) Substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
EP0778277B1 (en) Substituted heterocyclic derivatives as CRF antagonists
EP0765327B1 (en) Pyrazolo and pyrrolopyridines
US6956047B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
KR100468255B1 (ko) 코티코트로핀유리인자길항물질