MXPA02007047A - Antagonista del factor liberador de corticotropina. - Google Patents

Antagonista del factor liberador de corticotropina.

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MXPA02007047A
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methyl
dimethyl
cycloalkyl
phenoxy
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MXPA02007047A
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Yuhpyng Liang Chen
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Pfizer Prod Inc
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Abstract

Antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF) que tienen las formulas (ver formula) donde las lineas de puntos, A, B, Y, Z, G, R3, R4, R5, R6, R16 y R17 son como se han definido en la solicitud, y procedimientos para prepararlos. Estos compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables son utiles en el tratamiento de trastornos que incluyen trastornos del sistema ne rvioso central (CNS) y trastornos relacionados con el estres.

Description

ANTAGONISTAS DEL FACTOR LIBERADOR DE CORTICOTROPINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a piridinas, pirimidinas, purinonas, pirrolopirimidinonas y pirrolopiridinonas, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que las contienen, y a métodos de uso de las mismas para tratar ciertos trastornos del sistema nervioso central (CNS) y otros trastornos. Los antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF) se mencionan en las patentes de Estados Unidos 4.605.642, expedida el 12 de agosto de 1986, y 5.063.245, expedida el 5 de noviembre de 1991 , que se refieren a péptidos y pirazolinonas, respectivamente. Los antagonistas del CRF están descritos también en la Patente de Estados Unidos 5.962.479, expedida el 5 de octubre de 1999. La importancia de los antagonistas del CRF está señalada en publicaciones, por ejemplo, como se expone en la Patente de Estados Unidos 5.063.245, que se incorpora aquí como referencia. Un reciente resumen de las diferentes actividades que poseen los antagonistas del CRF se encuentra en M. J. Owens et al., Pharm. Rev.. Vol. 43. páginas 425 a 473 (1991), que se incorpora también aquí como referencia. De acuerdo con la investigación descrita en estas dos referencias y en otras, los antagonistas del CRF con efectivos en el tratamiento de un amplio grupo de enfermedades relacionadas con el estrés, tales como depresión, ansiedad, dolor de cabeza, síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias, inmunodepresión, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés hemorrágico, síntomas de abstinencia de las drogas y del alcohol, drogadicción, infertilidad, trauma cerebral, ictus, e infecciones inducidas por el estrés en los humanos y en los animales. El uso de los antagonistas del CRF para el tratamiento del Síndrome X ha sido descrito también en la Solicitud de patente de Estados Unidos No. 09/696.822, presentada el 26 de octubre de 2000, y en la Solicitud de patente europea No. 00309441.4, presentada el 26 de octubre de 2000, que se incorporan también aquí en su totalidad como referencia. Los métodos para el uso de los antagonistas del CRF en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva están descritos en la Serie de Estados Unidos No. 09/248.073, presentada el 10 de febrero de 1999, ahora Patente de Estados Unidos 6.043.260 (expedida el 28 de marzo de 2000) que se incorpora también aquí en su totalidad como referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula y sus sales farmacéutica mente aceptables, donde las líneas de puntos representan dobles enlaces opcionales, con la condición de que cuando la línea de puntos en C™G representa un doble enlace, entonces la línea de puntos en N(R6)™C no representa un doble enlace; y con la condición de que cuando la línea de puntos N(R6)~C representa un doble, Re está ausente de la fórmula lll y la línea de puntos en C---G no representa un doble enlace; A es -CR7 o N; B es -NRiR2. -CR^Rn, -C(=CR2R12)R?, -NHCHR^, -OCHRiRz, -SCHRiRz, -CHR2OR?, -CH^ORz, -CHR2SR1( -C(S)R2, -C(0)R2) -CHR2NR1R2, -CH^NHRz, -CHR1N(CH3)R2> o -NR12NR1R2; cuando la línea de puntos en C~G representa un doble enlace, entonces G es hidrógeno, oxígeno, azufre, NH, o N(alquilo C?-C ); cuando la línea de puntos en C™G no representa un doble enlace, entonces C~G es -C(H)(NH2), CH2, -C(H)(metoxi), -C(H)(etoxi), -C(H)(0(alquilo C3-C4)), -C(H)(halo), -C(H)(trifluorometoxi), -C(H)(metilo), -C(H)(etilo), -C(H)(alquilo C3-C4), -C(H)(S(alquilo C C4)), C(alquilo C C )(alquilo C C4), ciclopropilo, -C(H)(ciclopropilo), tiometoxi, -C(H)(NH2), -C(H)(NHCH3), -C(H)(N(CH3)2), o -C(H)(trifluorometilo); donde dichos grupos ciclopropilo, metoxi, etoxi, alquilo C3-C4, y alquilo CrC de C™G pueden estar opcionalmente sustituidos con un OH, metoxi, o trifluorometoxi, o pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a seis átomos de flúor; Y es CH o N; Z es NH, O, S, -N(alquilo C C2), -NC(0)CF3) o -C(R13R14), donde R-?3 y R1 son cada uno, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o metilo, o uno de R?3 y R es ciano y el otro es hidrógeno o metilo, o -C(R?3R-? ) es un grupo ciclopropilo, o Z es nitrógeno o CH y forma un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con R5, cuyo anillo comprende opcionalmente dos o tres miembros heterólogos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, NR12, y S(0)m, y opcionalmente comprende de uno a tres dobles enlaces, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C C , -0(alquilo C C4), NH2) NHCH3, N(CH3)2, CF3, o OCF3, con la condición de que dicho anillo no contiene ninguno de los enlaces -S-S, -S-0-, N-S-, o -O-O-, y no comprende más de dos miembros heterólogos oxígeno o S(0)m; Ri es C(0)H, C(O)(alquilo C C6). -C(0)(alquileno C C6)(cicloalquilo C3-C8), -C(0)-(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), -C(0)(alquileno C?-C6)(heterocicloalquilo C -C8), -C(0)(cicloalquileno C3-C8)(heterocicloalquilo C4-C8), -alquilo CrC6, -cicloalquilo C3-C8, -heterocicloalquilo C4-C8, -(alquileno d-CßXcicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno CrC6)(heterocicloalquilo C -C8), -(cicloalquileno C3-C8)(heterocicloalquilo C4-C8), o -O-arilo, o -0-(alquileno Cr CßJ-arilo; donde dichos grupos arilo, heterocicloalquilo C4-C8l alquilo C-i-Cß, cicloalquilo C3-C8, cicloalquileno C3-C8, y alquileno C-i-Cß pueden estar cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno a seis flúor y pueden estar cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes Rß independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C?-C4, -cicloalquilo C3-C8, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, CF3) -0-(alquilo CrC6), -0-(cicloalquilo C3-C5), -0-CO-(alquilo C C4), -0-CO-NH(alquilo C C4), -0-CO-N(R24)(R25), -N(R24)(R25), -S(alquilo C C4), -S(cicloalquilo C3-C5), -N(alquilo C C4)CO(alquilo C C4), -NHCO(alquilo C C4), -COO(alquilo C C4), -CONH(alquilo C C4), -CON(alquilo C C4)(alquilo C C2), CN, N02, -OS02(alquilo C C4), S+(alquilo CrC6)(alquilo C C2)l", -SO(alquilo (C C4) y -S02(alquilo CrC4); y donde los restos alquilo C-i-Cß, alquileno CrC6, cicloalquilo C5-C8) cicloalquileno C5-C8, y heterocicloalquilo C5-C8 de Ri pueden contener independientemente opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces; y donde los restos alquilo C-1-C4 y los restos alquilo C-i-Cß de Rß pueden estar independientemente opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo C?-C4, amino, arilo, -CH2-arilo, -cicloalquilo C3-C5, o -0-(alquilo C-?-C4), y pueden estar independientemente opcionalmente sustituidos con uno a cinco flúor, y pueden contener opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces; y donde cada uno de los grupos heterocicloalquilo de R-i contiene de uno a tres restos heterólogos seleccionados entre oxígeno, S(0)m, nitrógeno, y NR12; R2 es hidrógeno, alquilo C C?2, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C4-C8, -(alquileno CrCßXcicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno CrCßHheterocicloalquilo (C?-C8), -(cicloalquileno QrCsXheterocicloaiquilo C -C8), arilo, -(alquileno C?-C6)ar¡lo, -(cicloalquileno C3-C8)(arilo); donde cada uno de los grupos R2 anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre cloro, flúor, y alquilo C-?-C6, donde uno de dichos uno a tres sustituyentes puede ser seleccionado adicionalmente entre bromo, yodo, alcoxi CrC6. -OH, -0-CO-(alquilo CrCß), -0-CO-N(alquilo CrC4)(alquilo C C2), -S(alquilo CrC6), -S(0)(alquilo CrC6), -S(0)2(alquilo CrC6), S+(alquilo CrC6Xalquilo C?-C2)l+, CN, y N02; y donde los restos alquilo C C?2) -(alquileno (C?-C6), -(cicloalquilo C5-C8), -(cicloalquileno C5-C8), y -(heterocicloalquilo Cs-C8) de R2 pueden contener independientemente opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces; y donde cada uno de los grupos heterocicloalquilo de R2 contiene de uno a tres restos heterólogos seleccionados entre oxígeno, S(0)m, nitrógeno, y NR12; o cuando Ri y R2 están como en -NHCHR1R2, -OCHR?R2, -SCHR1R2, -CHR?R2 o -NR-|R2, R-i y R2 de B pueden formar un anillo saturado de 5 a 8 miembros que puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces y en el cual uno o dos de los carbonos del anillo puede estar opcionaimente reemplazado por un oxígeno, S(0)m, nitrógeno o NR12; y cuyo anillo carbocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, alquilo CrC4, flúor, cloro, bromo yodo, CF3) -0-(alquilo CrC ), -0-CO-(alquilo CrC ), -O-CO-NH(alquilo C C4), -0-CO-N(alquilo C C4)(alquilo C C2), -NH(alquilo C C4), -N(alquilo C?-C2)(alquilo C C4), -S(alquilo C C4), -N(alquilo d-C4)CO(alquilo C C4), -NHCO(alquilo C C4), -COO(alquilo C C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquilo CrC4)(alquilo C C2), CN,N02, -OS02(alquilo C C ), -SO(alquilo C C4) y -S02(alquilo C C4), donde uno de dichos uno a tres sustituyentes puede ser adicionalmente seleccionado de fenilo; R3 es metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxi, OCF3, NH2, NH(alquilo d-C2), N(CH3)2, -NHCOCF3, -NHCH2CF3, S(0)m(alquilo C C4), CONH2l -CONHCH3> CON(CH3)2, -CF3, o CH2OCH3; R es hidrógeno, alquilo C-?-C ) cicloalquilo C3-C5, -(alquileno C C )(cicloalquilo C3-C5), -(cicloalquileno C3-C5)(cicloalquilo C3-Cs), ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, -OR2 , alcoxi CrC6, -0-(cicloalquilo C3-C5), -0-(alquileno CrC4)(cicloalquilo C3-C5), -0-(cicloalquileno C3-C5)(cicloalquilo C3- C5)(cicloalquilo C3-C5), -CH2SC(S)0(alquilo C C4), -CH2OCF3, -CF3, amino, nitro, -NR2 R25, -(alquileno C C4)-OR24, -(alquileno C C4)CI, -(alquileno C C4)NR24R25, -NHCOR24, -NHCONR24R25, -C=NOR24, -NHNR24R25) -S(0)mR24) -C(0)R24, -OC(0)R24, -C(0)CN, -C(0)NR24R25, -C(0)NHNR24R25, y -COOR24, donde los grupos alquilo y alquileno de R4 pueden contener independientemente opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces y pueden estar independientemente opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes R-io independientemente seleccionados entre hidroxi, amino, -NHCOCH3, -NHCOCH2CI, -NH(alquilo C C2), -N(alquilo C C2?alquilo C C2), -COO(alquilo C C4), -COOH, -CO(alquilo C C4), alcoxi C C6, tioalquilo C C3, ciano y nitro, y con uno o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor y cloro; Rs es arilo o heteroarilo y está sustituidos con uno a cuatro sustituyentes R2 independientemente seleccionados entre halo, alquilo C C-io, -(alquileno C?-C4)(cicloalquilo OrCß), -(alquileno CrC4)(heterocicloalquilo C4-C8), -(cicloalquilo C3-C8), -(heterocicloalquilo C4-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(heterocicloalquilo C4-C8), haloalquilo CrC4) haloalcoxi CrC4, nitro, ciano, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24C02R26, -COR2 , -OR25, -CONR2 R25, -CO(NOR22)R23> -C02R26, -C=N(OR22)R23) y -S(0)mR23; donde dichos grupos alquilo C?-C?o, cicloalquilo C3-C8, (alquileno CrC ), (cicloalquilo C3-C8), (cicloalquileno C3-C8), y (heterocicloalquilo C4-C8) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo CrC4, cicloalquilo C3-C8, (alquileno d-C )(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno (C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), haloalquilo d-C4, hidroxi, alcoxi d-C6, nitro, halo, ciano, -NR24R25, -NR24COR25, NR24C02R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, C02R26> -CON(OR22)R25, y -S(0)mR23; y donde dos sustituyentes adyacentes del grupo R6 pueden formar opcionalmente un anillo de 5-7 miembros, saturado o insaturado, condensado con R5, cuyo anillo puede contener opcionalmente uno, dos o tres miembros heterólogos independientemente seleccionados entre O, S(0)m, y N, pero ninguno de los enlaces -S-S-, -O-O-, S-O-, o -N-S-, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con alquilo d-C4, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno CrC )(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), haloalquilo CrC , nitro, halo, ciano, -NR24R25, NR2 COR25, NR24C02R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, C02R26, -CON(OR26)R25. o -S(0)mR23; donde uno de dichos uno a cuatro sustituyentes opcionales R27 puede ser adicionalmente seleccionado entre -S02NH(alquilo C C4), -S02NH(alquileno C C4)(cicloalquilo C3-C8), -S02NH(cicloalquilo C3-C8), -S02NH(c¡cloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), -S02N(alquilo d-C4)(alquilo d-C2), -S02NH2, -NHS02(alquilo C C4), -NHS02(cicloalquilo C3-C8), -NHS02(alquileno C C4)(cicloalquilo C3-C8), y -NHS02(c¡cloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8); y donde los grupos alquilo y alquileno de R5 pueden contener independientemente opcionalmente un doble o triple enlace; R6 es hidrógeno, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno C C6)(cicloalquilo C3-C8), o -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), donde dichos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi, metoxi, etoxi o flúor; o, cuando el compuesto es un compuesto de la fórmula II, R6 y R4 pueden formar juntos un grupo oxo (=0) o pueden estar conectados para formar un anillo carbocíclico de 3-8 miembros que opcionalmente contiene uno a tres dobles enlaces y que opcionalmente contiene uno, dos o tres miembros heterólogos en el anillo seleccionados entre O, S(0)m, N y NR12, pero que no contiene ninguno de los enlaces -S-S-, -0-0-, -S-0-, o -N-S-, y además está opcionalmente sustituido con alquilo C?-C4 o cicloalquilo C3-C8, donde dicho sustituyente alquilo C C puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; R es hidrógeno, metilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, -0(alquilo d-C2), -O(ciclopropilo), -COO(alquilo d-C2), -COO(cicloalquilo C3-Cß), -OCF3, CF3, -CH2OH, o CH2OCH3; R11 es hidrógeno, hidroxi, flúor, etoxi o metoxi; R-I2 es hidrógeno o alquilo d-C4; Ríe y Ri7 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, o etoxi, con la excepción de que R16 y R17 no son ambos metoxi o etoxi; o R^ y R1 forman juntos un grupo oxo (=0); o R^ y R17 están conectados para formar un anillo carbocíclico de 3-8 miembros que opcionalmente contiene uno a tres dobles enlaces y que opcionalmente contiene de uno a tres miembros heterólogos en el anillo seleccionados entre O, S(0)m, N y NR-|2, pero que no contiene ninguno de los enlaces -S-S-, -0-0-, -S-0-, o -N-S-, y además está opcionalmente sustituido con alquilo C C o cicloalquilo C3-C8, donde dicho sustituyente alquilo d-C4 puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; R22 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C?-C4, haloalquilo C?-C4, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C8, (cicloalquileno C3-C8)(cicloalqu¡lo C3-C8) y (alquileno d-C )(cicloalquilo C3-C8); R23 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo CrC , haloalquilo CrC4, alcoxialquilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno C?-C4)(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), arilo, -(alquileno d-C4)arilo, piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, y tiomorfolina; R24 y R25 se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno, -alquilo C1-C4, haloalquilo C?-C4) especialmente CF3, -CHF2, CF2CF3, o CH2CF3, -(alquileno d-C4)OH, -(alquileno C C4)-0-(alquilo C C ), -(alquileno d-C4)-0-(cicloalquilo C3-C5), cicloalquilo C3-C8, -(alquileno d-C4)(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), -(heterocicloalquilo C -C8), -(alquileno d-C4)(heterocicloalquilo C4-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(heterocicloalquilo C4-C8), arilo y -(alquileno CrC4)(arilo), donde los grupos heterocicloalquilo C -Cß, pueden estar cada uno independientemente opcionalmente sustituido con arilo, CH2-arilo o alquilo d-C4, y pueden contener opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces; o, cuando R24 y R25 están como NR24R25, -C(0)NR24R25, -(alquileno d- C )NR2 R25, o -NHC(0)NR24R25, entonces NR2 R25 puede formar además opcionalmente un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos miembros heterólogos adicionales independientemente seleccionados entre S(0)m, oxígeno, nitrógeno y NR-?2, y que contiene opcionalmente uno a tres dobles enlaces; R26 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo CrC4, haloalquilo CrC4) cicloalquilo C3-C8, -(alquileno d-C4)(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-Cß), arilo y -(alquileno C?-C4)(arilo); y donde cada m es independientemente cero, uno, o dos, con la condición de que los grupos heterocicloalquilo del compuesto de la fórmula I, II, o lll no comprenden ninguno de los enlaces -S-S-, -S-O-, -N-S-, o -O-O-, y no comprenden más de dos miembros heterólogos oxígeno o S(0)m. En una realización, la invención proporciona compuestos de la fórmula I, o II, donde R4 es -NHCH2CF3, -CONHNH2, -CONHNHCH3. En otra realización R4 es -OCF3 o flúor. En otra realización R4 es -OCHF2. En otra realización, la invención proporciona compuestos de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R4 es -C(0)NR24R25 o -C(0)NHNR24R25. En una realización preferida, R es -C(0)NR24R25. Si R4 es -C(0)NR24R25 o -C(0)NHNR24R25, entonces R2 y R25 se seleccionan en una realización más particular independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C . En otra realización R4 es -C(0)NH2 o -C(0)NHCH3. En otra realización R4 es -C(0)N(CH3)2. En otra realización más particular, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, como se ha definido antes, donde R4 es -C(0)NHCH2(cicloalquilo C3-C8), -C(0)NH(cicloalquilo C3-C5), -C(0)N(cicloalquilo C3-C5)2, -C(0)NR24R25 donde R24 y R25 forman un anillo heterocíclico de 4, 5, o 6 miembros, -C(0)NH(heterocicloalquilo C4-C8), o -C(0)NH(CH2(heterocicloalquilo C4-C8)). En otra realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R4 es -(alquileno d-C4)NR24R25. Si R es -(alquileno CrC )NR24R25, entonces R2 y R25 se seleccionan en una realización más particular independientemente entre hidrógeno, alquilo CrC4, -(alquileno C?-C )(cicloalqu¡lo C3-C8) y cicloalquilo C3-C8. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, como se han definido antes, donde R4 es -OCH2(cicloalquilo C3-C5), -0-(cicloalquilo C3-C5), -SCH2(cicloalquilo C3-C8) o -S(cicloalquilo C3-C8). En otras realizaciones de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, como se han definido antes, donde R4 es -COOCH3. En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R4 es -COOCH2CH3. Otra realización de la invención, proporciona compuestos de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, como se han definido antes, donde R4 es -OCH3. En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula I, o II, donde R4 es -CH3. En otra realización, R4 es - CH2CH3. En otra realización, R4 es cloro. En otra realización, R4 es bromo. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R4 es -CF3. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R4 es -CH2OH. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R es -CH2?CH3. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R es -CH2OCF3. En otra realización de la invención, el compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, es como se ha definido antes, y R4 es -SCH3. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o lí, preferiblemente de la fórmula I, donde R4 es -S(0)CH3. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R4 es -S(0)2CH3. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o lí, preferiblemente de la fórmula I, donde R4 es -C(0)CH3. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R es -NR24R25- Preferiblemente, R24 y R25 son alquilo C?-C o hidrógeno. En una realización más particular, R4 es -NH2, -NHCH3, o -NH(CH3)2. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R4 es -NO2.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R es -CH(OH)CH3. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o II, preferiblemente de la fórmula I, donde R es -CN. En otra realización, la invención proporciona compuestos de la fórmula I, II o lll, como se han definido antes, donde B es -NR^ o -NHCHR1R2. Si B es -NR1R2, R1 es preferiblemente alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, o -(alquileno d-C6)(cicloalquilo C3-C8), más preferiblemente -(alquileno d-C6)(cicloalqu¡lo C3-C8), y R2 es preferiblemente alquilo C1-C12, que opcionalmente contiene de uno a tres dobles o triples enlaces y está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor. Preferiblemente, B es -N(CH2-ciclopropilo?CH2CH3) o -N(CH2-ciclopropilo)(CH2CF3). Si B es -NHCHR R2, entonces R1 es preferiblemente -C(0)H, -C(0)(alquilo d-C6) o -alquilo d-Cß, donde dicho alquilo C C6 está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor o uno o dos R8 seleccionados independientemente entre alquilo d-C , hidroxi y -0-(alquilo d-C6), y R2 es preferiblemente -alquilo C1-C12 que opcionalmente contiene de uno a tres dobles o triples enlaces y que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre flúor y alquilo C Cß. Preferiblemente, si B es -NHCHR-|R2, entonces R1 se selecciona independientemente entre -CH2CH3 y -C 2CH3l y R2 se selecciona independientemente entre -CH2CH3, -CF2CH3, -CH(OH)CH3, -CH(OCH3)CH3, -C(OH)(CH3)2 y -C(0)CH3. Preferiblemente B es -NH-CH(CH2CH3)2, t„á t - i ,i é NHCH(CH2CH3?CF2CH3), -NHCH(CF2CH3)2, -NH- CH(CH(OH)CH3)(CF2CH3), -NHCH(CH(OH)CH3)(CH2CH3), -NH- CH(CH(OCH3)CH3)(CH2CH3), -NHCH(C(0)CH3)(CH2CH3), NHCH(C(0)CH3)(CF2CH3), -NHCH(C(OH)(CH3)2)(CH2CH3) o NHCH(C(0H)(CH3)2XCF2CH3), o preferiblemente B es -N(CH2-ciclopropilo)(CH2CH3), -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH-(CH(OH)CH3)(CF2CH3), -NHCH(CH(OH)CH3)(CH2CH3), -NHCH(CH(OCH3)CH3)- (CH2CH3), - NHCH(C(0)CH3)(CH2CH3), o -NHCH(C(OH)(CH3)2)(CH2CH3). En otra realización de la invención, B se selecciona entre -OCHR?R2, -SCHR-|R2, -CHR1NHR2> -CHR1N(CH3)R2) -CHR2OR?, y -CHR1OR2. En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, II o lll, como se han definido antes, donde R3 es metilo, etilo, 0-CH3, -CF3, Cl, S- CH3 o CF3. Preferiblemente, R3 es metilo. En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula lll, como se ha definido antes, donde la línea de puntos en C™ N(R6) representa un doble enlace, y la línea de puntos en C^ G no representa un doble enlace, y C™G es CH2, C(H)(CH3), o C(H)(CH2CH3). En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula lll, donde la línea de puntos en C™G representa un doble enlace, y C~G es C=0, C=S, o C=NH, y C™N(Rß) es C-NH o C-N(alquilo CrC4). En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula II, como se ha definido antes, donde CR?6Ri7 y CR4R6 se seleccionan cada uno independientemente entre -C=0, -CH2, -CH(alquilo d- C4), -C(alquilo d-C2)2, ciclopropilo, -CHOH, -CHOCH3, -C(OCH2CH2) y - C(CH2OCH2). En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula 5 II, donde CR16Ri7 se selecciona entre -CH2, -CH(alquilo CrC4), -C(alquilo d- C2)2, ciclopropilo, -CHOH y -CHOCH3, y CFLtRe es -C=0, -CH2, -CH(alquilo d- C2) o -CHOCH3. En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, II o lll como se han definido antes, donde R5 es arito o 10 heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado entre los grupos opcionalmente sustituidos fenilo, tiazolilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, imidazolilo, furanilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, ¡ndolilo, pirrolopiridilo, 15 oxazolilo, benzoxazolilo, benzotiadiazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, y 2,3- dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo. En otra realización, R5 está sustituido con uno a cuatro R27 seleccionados independientemente entre alquilo CrC4, -0(alquilo CrC4), cloro, bromo, -CH(CH3)(OH), -C(CH3)2(OH), -CH(CH3)(OCH3), - 20 C(CH3)2(OCH3), OCF3, OCHF2, -O-ciclopropilo, -(-CH2-ciclopropilo, - CH(CF3)(OH), -CH(CF3)(OCH3), -C(=0)(CF3), -2-ciclopropil-1-OH, 1- ciclopropil-2-OH, -1-ciclopropil-1-NH2, -O-oxetanilo, -O-tetrahidrofuranilo, ciclopropilo, y -SCH3. ----- *-a^---- -->*-* En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, II o lll como se han definido antes, donde R5 es fenilo, piridilo o pirimidilo, sustituido con dos o tres grupos R27. En una realización más particular, R5 es fenilo, sustituido con dos o tres grupos R27. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, II o lll, preferiblemente de la fórmula I, como se han definido antes, donde R5 es fenilo, piridilo o pirimidilo, sustituido con dos o tres grupos R27, seleccionados entre halo, -(haloalquilo C?-C ), -COR2 , -OR25, -C(0)NR2 R25 y alquilo C1-C10 que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, seleccionados entre hidroxi, alcoxi d-Cß y -NR24R25. Preferiblemente cada R27 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, -CF3, -OCH3, -OCF3, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)CF3, -C(0)CH3, -CH(OH)CH3, cloro, bromo, flúor, -OCH2CH3> -O-ciclopropilo, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3), -CH2OCH3 y -CH(OCH3)CH3. Más preferiblemente cada R27 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, -CF3, -OCH3, -OCF3, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, cloro, bromo y flúor. En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, II o lll, preferiblemente de la fórmula I, donde R5es fenilo y está sustituido con uno o tres sustituyentes R27, independientemente seleccionados entre metilo, cloro, -OCH3, -OCF3, bromo, y -C(0)NH2. En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, como se ha definido antes, donde Z es O, NH, o NC(=0)CF3. Preferiblemente Z es O.
En una realización preferida de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, donde Z es O; B es -NHCHR?R2, donde Ri es preferiblemente -C(0)H, -C(0)(alquilo d-C6) o -alquilo d-C6, donde dicho alquilo d-Cß está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor o uno o dos R6 independientemente seleccionados entre -alquilo C C4, hidroxi y -0-(alquilo C Cß), y donde R2 es preferiblemente -alquilo C C?2 que opcionalmente contiene de uno a tres dobles o triples enlaces y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre flúor y alquilo CrC6; R5 es fenilo, piridilo o pirimidilo, sustituido con dos o tres grupos R27 seleccionados entre halo, -(haloalquilo CrC4), -COR2 , -OR25, -C(0)NR2 R25 y alquilo C C?0 que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, seleccionado entre hidroxi, alcoxi C C6 y -NR24R25; y RA es -C(0)NR24R25. R24 y R25 de -C(0)NR2 R 5 se seleccionan en una realización más particular independientemente entre hidrógeno y -alquilo CrC4. En otra realización preferida de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, donde Z es O; B es -NHCHR?R2, donde R1 de -NHCHR1R2> es preferiblemente -C(0)H, -C(0)(alquilo d-C6) o -alquilo C C6, donde dicho alquilo d-Cß está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor o uno o dos Rß independientemente seleccionados entre -alquilo C C4, hidroxi y -0-(alquilo d-Cß), y donde R2 de -NHCHR?R2, es preferiblemente -alquilo C1-C12 que opcionalmente contiene de uno a tres dobles o triples enlaces y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre flúor y alquilo Ci-Cß; R5 es fenilo, piridilo o pirimidilo, sustituido con dos o tres grupos R2 seleccionados entre halo, -(haloalquilo d-C4), -COR24, -OR25, -C(0)NR2 R25 y alquilo d-C?> que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, seleccionado entre hidroxi, alcoxi C-1-C6 y -NR24R25; y R4 es -NR-|R2, donde R-i de -NR?R2, es preferiblemente alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C8, o -(alquileno Ci-CßXcicloalquilo C3-C8), más preferiblemente -(alquileno d-C?Xcicloalquilo C3-C8), y R2 de -NR1R2, es preferiblemente alquilo d-Ct2 que opcionalmente contiene de uno a tres dobles o triples enlaces y está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor. Preferiblemente, B es -N(CH2-ciclopropilo)(CH2CH3) o -N(CH2-ciclopropilo)(CH2CF3). Ejemplos de los compuestos preferidos de esta invención son: 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; - 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-metoxi-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-metoxi-propilamino)-6,N- dimetil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-N-dimetil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1 S.2R-1 -etil-2-metoxi-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; y 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1 S.2S-1 -etil-2-metoxi-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros ejemplos de compuestos preferidos de la invención son: 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotinonitrilo; 4-[4-(1-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3,5-dimetil-benzamida; éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(1-metilsulfanilmetil-propilamino)-nicotínico; éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico; 2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotinonitrilo; éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotínico; y éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(tetrahidro-furan-3-¡l-amino)-nicotínico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros ejemplos de compuestos de la invención son: ácido 2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4-(1 -etil-propoxi)-6-metil-nicotínico; [2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-4-(1-etil-propoxi)-6-metil-piridin-3-¡l]-metanol; ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenox¡)-N-etil-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; ciclopropilmetil-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; ciclopropilmetil-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pirid¡n-4-il]-etil-amina; A- á.^Á&á i. k éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenox¡)-4-(1- metoxicarbonil-propilamino)-6-metil-nicotínico; 10 éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1- metoxicarbonil-propilamino)-6-metil-nicotínico; S.S'.e'-trimetil^'^^.d-trimetil-fenoxiJ-S^.d.ß-tetrahidro^H- [1 ,4']bipiridinilo; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6,N-dimetil-4-(S)-(tetrahidro-furan-3- 15 ilamino)-nicotinamida; [7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-(tetrahidro-furan-3-il)-amina; 2,5,6-trimetil-4-pirrolidin-1-il-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3- djpirimidina; 20 (2-pirrolidin-1-¡l-etil)-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (tetrahidro-furan-3-il)-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; •IWlñtUrf-— •"""•• - - - ? kk k ÍBM.k?-k oxima del 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-piridin-3-carbaldehído; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-tr¡metil-fenoxi)-piridin-4-il]-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina; N-[3,6-d¡metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-¡l]-2,2,2-trifluoro-N- (2-pirrolidin-1-il-etil)-acetamida; N2-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-N1 ,N1-dimetil-butano-1 ,2-diamina; éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-metilamino-propilamino)-6-metil-nicotínico; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(3-metil-butil)-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-amina; (3,3-dimetil-butil)-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-amina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-morfolin-4-il-amina; ácido 4-(1-etil-propoxi)-2-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-6-met¡l-nicotínico; ácido 2-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-4-(1-etil-propoxi)-6-metil-nicotínico; ácido 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-piridin-3-iloxi)-nicotínico; N2-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-N1-piridin-3- ilmetil-butano-1 ,2-diamina; N2-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi}-piridin-4-il]-N1-tiazol-2-ilmetil-butano-1 ,2-diamina; ácido 2-(2,4-dimetil-fenilamino)-4-(1 -etil-propoxi)-6-metil-nicotínico; [2-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-4-(1-etil-propoxi)-6-metil-piridin-3-il]-metanol; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotinonitrilo; 1-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-(1-etil-propoxi)-7-metil-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diaza-naftaleno; 4-(1-etil-propilamino)-2-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5,6-diona; 4-(1-etil-propilamino)-2-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5,7-dih¡dro-pirrolo{2,3-d]pirimid¡n-6-ona; ácido 4-[3-ciano-4-(1-et¡l-propilamino)-6-metil-piridin-2-iloxi]-3-metoxi-benzoico; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-N-(1-hidroximetil-propil)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotinamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de (a) un trastorno o condición cuyo tratamiento pueda ser 5 realizado o facilitado antagonizando el CRF, incluyendo pero sin limitarse a ellos, los trastornos inducidos o facilitados por el CRF, o (b) un trastorno o condición seleccionado entre los trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastornos generalizados de ansiedad; angustia; fobias, incluyendo la fobia social, 10 agorafobia, y fobias específicas; trastornos obsesivo-compulsivos; trastorno de estrés postraumático; trastornos del sueño inducidos por el estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo tales como la depresión, incluyendo la depresión mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, 15 trastornos del estado de ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión posparto; distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por el estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo posoperatorio; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la 20 inmunodeficiencia humana; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias má ^Mmíá . i .> . *. , ¡,.?*¿. - <— ,.. --- - - -• - - - - » —_. ——.—«--- —- •*. -. . . .- . «J- ^..» , * , *— *«* químicas o adicciones, incluyendo las dependencias o adicciones al alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otras drogas; síntomas de abstinencia de las drogas y el alcohol; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome del enfermo eutiroideo; síndrome de la hormona antidiurética 5 inapropiada; obesidad; infertilidad; trauma cerebral; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica, incluyendo la isquemia cerebral, por ejemplo, la isquemia cerebral del hipocampo; lesión neurona! excitotóxica; epilepsia; ictus; disfunciones inmunes incluyendo las disfunciones inmunes inducidas por el estrés, incluyendo el síndrome de estrés porcino, la fiebre del 10 transporte bovino, fibrilación paroxísmica equina, disfunción por confinamiento en los pollos, estrés de torcimiento en las ovejas, y estrés de interacción humana-animal en perros; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo del Alzheimer; demencia por multiinfartos; esclerosis lateral amiotrofica; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardiaca congestiva; 15 osteoporosis; parto prematuro; hipoglicemia, y Síndrome X en un mamífero incluyendo los seres humanos, o en un ave, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, II o lll, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es efectiva en el tratamiento de tal trastorno o condición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20 La invención incluye además un método para el tratamiento de (a) un trastorno o condición cuyo tratamiento pueda ser realizado o facilitado antagonizando el CRF, incluyendo pero sin limitarse a ellos, los trastornos inducidos o facilitados por el CRF, o (b) un trastorno o condición seleccionado _ja««^ ?n????l>á»M*«Mfi*«*?M - -' •' -* entre los trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastornos generalizados de ansiedad; angustia; fobias, incluyendo la fobia social, agorafobia, y fobias específicas; trastornos obsesivo-compulsivos; trastorno de estrés postraumático; trastornos del sueño inducidos por el estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo tales como la depresión, incluyendo la depresión mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, trastornos del estado de ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión posparto; distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por el estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo posoperatorio; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias químicas o adicciones, incluyendo las dependencias o adicciones al alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otras drogas; síntomas de abstinencia de las drogas y el alcohol; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome del enfermo eutiroideo; síndrome de la hormona antidiurética inapropiada; obesidad; infertilidad; trauma cerebral; trauma de la medula espinal; lesión neuronal isquémica, incluyendo la isquemia cerebral, por ejemplo, la isquemia cerebral del hipocampo; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; ictus; disfunciones inmunes incluyendo las disfunciones inmunes inducidos por el estrés, incluyendo el síndrome de estrés porcino, la fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxísmica equina, disfunción por confinamiento en los pollos, estrés de torcimiento en las ovejas, y estrés de interacción humana animal en perros; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo del Alzheimer; demencia por multiinfartos; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardiaca congestiva; osteoporosis; parto prematuro; hipoglicemia, y Síndrome X en un mamífero incluyendo los seres humanos, o en un ave, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de la fórmula I, II o lll, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es efectiva para tratar tal trastorno o condición. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica y un método para tratar una condición, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I, 11 o lll, en una cantidad efectiva para tratar dicha condición, donde dicha condición se selecciona del grupo constituido por: a) ritmo circadiano anormal; b) depresión, donde además se administra un segundo compuesto para tratar la depresión, teniendo dicho segundo compuesto para tratar la depresión un comienzo de acción que esta retrasado con respecto al de dicho antagonista del CRF; y c) emesis. El método mencionado se puede practicar de acuerdo con la información proporcionada por la Solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 60/151.183, presentada el 27 de agosto de 1999, que describe el tratamiento de las condiciones mencionadas usando antagonistas del CRF en general y que se incorpora aquí en su totalidad como referencia. Los compuestos de la fórmula I, II o lll, descritos aquí se pueden usar también para tratar las formas de insuficiencia cardiaca descritas en la Serie de Estados Unidos No. 09/248.073, citada antes, y se pueden preparar por tanto en composiciones farmacéuticas. Ejemplos de formas o manifestaciones más específicas de ritmo circadiano anormal que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, el síndrome del cambio de la zona del tiempo que da como resultado trastornos afectivos estacionales, trastornos del sueño por turnos irregulares de trabajo, patrón irregular de sueño-despertar, síndrome de la fase retrasada del sueño que resulta de dicho ritmo circadiano anormal, síndrome de la fase adelantada del sueño, o trastorno de sueño-despertar de más de 24 horas, que resulta de dicho ritmo circadiano anormal. Además, el compuesto de la fórmula I II o lll se puede combinar en el método o en la composición farmacéutica para el tratamiento del ritmo circadiano anormal con un segundo compuesto que es útil para tratar un trastorno del sueño, por ejemplo, los antagonistas de la taquiquinina, los agonistas de los receptores cerebrales GABA, compuestos metalonérgicos, agonistas del receptor cerebral GABA, antagonistas del receptor 5HT2 y compuestos que se unen al receptor D4. Sin embargo, otros compuestos o sustancias útiles para tratar un trastorno del sueño se pueden combinar con un compuesto de la fórmula I, II o lll. Tales métodos y composiciones están descritos con mayor detalle en la Solicitud de patente provisional de Estados Unidos N°. 60/151.183, citada antes. En otra realización, dicha condición es la depresión, y el segundo compuesto que tiene acción retardada para tratar la depresión se selecciona del grupo constituido por inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la absorción de la norepinefrina, litio, bupropion, sertralina, fluoxetina, trazodona, y un antidepresivo tricíclico seleccionado del grupo constituido por imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protiptilina, amoxapina, clomipramina, maprotilina y carbamacepina, y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados. En otra realización, la condición a ser tratada es la emesis, y el método comprende administrar además un segundo compuesto para tratar la emesis. El segundo compuesto para tratar la emesis se puede seleccionar, pero sin limitarse a ellos, entre los antagonistas de la taquiquinina, antagonistas de 5HT3, agonistas de GABA e inhibidores de la sustancia P. Categorías más específicas de la emesis evaluadas en la presente invención incluyen la emesis inducida por una condición o agente seleccionado del grupo constituido por el embarazo, trastornos vestibulares, enfermedad posquirúrgica, obstrucción gastrointestinal, motilidad gastrointestinal reducida, dolor visceral, migraña, cambios en la presión intracraneal, quimioterapia, radiación, toxinas y analgésicos opiáceos. h..<. Jt,,¿ ,1 ?.J, riuiá&rmia* »*.. ' DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se describen a continuación métodos para preparar los compuestos y composiciones de esta invención. En la exposición y esquemas de reacción que siguen, R1t a R9, R11 f R?2, R?6, R17, Ríe, A, B, G, las líneas de puntos y las fórmulas estructurales I, II, lll, X, XI, XII y IV, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido antes. Siempre que se hace referencia aquí a alquilo, se engloban tanto los grupos alquilo de cadena lineal como los de cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo C Ce" engloba tanto los grupos alquilo de cadena lineal como los de cadena ramificada de uno a seis átomos de carbono, incluyendo (pero sin limitarse a ellos) metilo, etilo, isopropilo, í-butilo y hexilo. Siempre que R2 o R5 es un grupo heterocíclico, la unión del grupo se realiza por medio de un átomo de carbono. Siempre que se hace referencia aquí a alquilo d-C4 o alquilo d- Cß, que "puede contener un doble o triple enlace" en las definiciones anteriores, se entiende que al menos dos carbonos están presentes en el alquilo para formar un doble o triple enlace. Siempre que se hace referencia aquí a halo o halógeno, significa flúor, cloro, bromo o yodo a menos que se diga otra cosa. Los términos "tratamiento" "tratar" y similares, se indican para incluir tanto el retraso como la inversión de la progresión de un trastorno, así como también la curación del trastorno. Estos términos incluyen también el ?. I a ¿t *i ¿ *3k*Á. i, ^ ^?.si. *, alivio o reducción de los síntomas de un trastorno o condición, incluso si el trastorno o condición no han sido realmente eliminados e incluso si la progresión del trastorno o condición no se ha retrasado ni invertido. El término "tratamiento" y los términos similares incluyen también el tratamiento profiláctico de trastornos y condiciones. El termino "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, esto es uno o más átomos de flúor, bromo, yodo o cloro. Además, se entiende que cuando un grupo alquilo puede estar, de acuerdo con esta memoria descriptiva y reivindicaciones, sustituido con, por ejemplo, uno a nueve, por ejemplo nueve átomos, los opcionales uno a nueve átomos de flúor, son solamente una opción cuando hay presente un número suficiente de átomos de carbono en el grupo alquilo. El termino "arilo" de las definiciones anteriores significa, a menos que se indique otra cosa, un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por separación de un átomo de hidrógeno. Ejemplos de grupos arilo son fenilo y naftilo. El termino "heterocicloalquilo", a menos que se indique otra cosa, significa un anillo mono-carbocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros, en el que al menos un átomo de carbono está reemplazado por un miembro heterólogo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno, N-(alquilo), o S(0)m donde m es cero, 1 , 2 o 3. Generalmente, los grupos heterocicloalquilo comprenden hasta 4 miembros heterólogos, preferiblemente 1 , 2 o 3 miembros heterólogos. Los grupos heterocicloalquilo de los compuestos de la invención lk*. t ^. ? ?,? ****** ?. Mk >. ., . . . „ *..* . , t.*^* . *.* * _«*.« - - ^ a^ ^,-^. ^a.j pueden contener opcionalmente de uno a tres dobles enlaces. El termino "heterocicloalquilo" incluye también grupos heteroarilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen tienilo, benzotienilo, piridilo, tiazolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo y benzoxazolilo. Otros ejemplos de grupos arilo son pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoquinolinilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son tiazolilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirimidilo, indazolilo, imidazolilo, furanilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo, benzoxazolilo y benzotiadiazolilo. Otros grupos heterocicloalquilo preferidos son tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolino, pirrolidino, piperidino, piperazino, anillos [2,2,1]-azabicíclicos, anillos [2,2,2]-azabicíclicos, anillos [3,3,1]-azabiciclicos, quinuclidino, azetidino, azetidinono, oxindolo, dihidroimidazolo, y pirrolidinono. Los grupos heterocicloalquilo de los compuestos de la invención pueden estar unidos por C o por N cuando esto es posible. Los compuestos de la fórmula I en los que B es -NR?R2, - NHCHRÍR2, -OCHR1R2 o -SCHR1R2, y R3 es metilo, etilo o cloro (de aquí en adelante R19) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula IV en el que D es Cl, y A, R4, R5, y Z son como se han definido antes con referencia a la fórmula I, con un compuesto de la fórmula BH donde B es como se ha definido inmediatamente antes. La reacción se lleva a cabo en un disolvente en presencia de una base a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C a aproximadamente 230 °C. Disolventes adecuados son los disolventes orgánicos tales como tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO), acetona, alcohol alquílico C2-C?5, cloroformo (CHCI3), benceno, xileno, tolueno, sulfolano, piridina, quinolina, 2,4,6-trimetilpiridina, acetamida, dialquil(C?-C2)-acetamida, o 1-metil-2-pirrolidinona. Un método preferido para preparar los compuestos de la fórmula I en los que A es -CR7 y B es -NR1R2 o -NHCHR^, es el procedimiento de dos etapas descrito a continuación. En primer lugar, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un exceso de R1NH2 o NH3 o un precursor equivalente de NH3, (por ejemplo, NaN3, nBu4N+N3" o NH2OH) a temperatura desde aproximadamente 75 °C hasta aproximadamente 250 °C y a una presión desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 2068,8 kPa, en un disolvente apropiado, como se ha descrito antes, para formar un compuesto de la fórmula I en el que B es -NHR1, -NH2, -NH2OH o -N3. Los compuestos de la fórmula I donde B es -N3 o -NH2OH se pueden convertir en los correspondientes compuestos de la fórmula I donde B es -NH2 por métodos bien conocidos en la técnica tales como hidrogenación o reducción. La alquilación de un compuesto de la fórmula I donde B es -NHR1 o -NH2, con un apropiado haluro de alquilo en presencia de una base apropiada tal como bis(trimetilsilil)amiduro de litio o de sodio, diisopropilamiduro de litio o de sodio, n-butil-litio o t-butóxido de potasio, en un disolvente apropiado tal como THF, dioxano o cloruro de metileno, dará el correspondiente compuesto de la fórmula I donde B es -NR?R2. Alternativamente, la aminación reductora de un compuesto de la fórmula I donde B es -NHRÍ O -NH2, por ejemplo, la acilación, seguida por reducción con un borohidruro (por ejemplo, borohidruro de sodio) formará el correspondiente compuesto de la fórmula I donde B es -NR?R2 o NHCHR?R2. Cuando B es -NR?R2 o -NHCHR1R2, se puede usar un exceso de BH de ambos modos como reactivo y como base. Se pueden usar también bases distintas de BH tales como carbonato de potasio, tri-alquil (CrC6)-amina o hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 75 °C a 230 °C. Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, alcóxido Ci-Cß de potasio, o un compuesto de un órgano-litio tal como n-butil-litio, se usa un equivalente molar de la amina. Cuando B es -OCHR1R2 o -SCHCHR1R2, se puede usar una base que es capaz de desprotonizar a BH, tal como un hidruro de un metal alcalino, tal como hidruro de sodio o de potasio, o una base organometálica tal como diisopropilamiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, alcóxido CrC4 de sodio o de potasio, o n-butil-litio. El disolvente usado puede ser, por ejemplo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, acetona, cloruro de metileno, t^ t « A J.j .***** k tolueno, un alcohol C2-C5, cloroformo, benceno, xileno, o 1-metil-2- pirrolidinona, y la temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 180 °C, y es preferiblemente desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 80 °C. 5 Los compuestos de las fórmulas I, II y lll en los que B es como se ha definido con referencia a las fórmulas I, II y lll y R3 se define con referencia a las mismas excepto que R3 no es metilo ni etilo (de aquí en adelante R20, que se define como R3 con la excepción de que no puede ser metilo ni etilo), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de las 10 fórmulas I, II y lll donde R3 es cloro con un nucleófilo de la fórmula R20H con o sin una base orgánica o inorgánica. Las bases adecuadas ¡ncluyen sodio e hidruro de sodio, cuando R2oH es un alcanol o un alcanotiol; y bases más débiles tales como carbonato de potasio o trietilamina cuando R2oH es una amina. Los compuestos de la fórmula I, donde R20 es flúor se pueden preparar 15 a partir de los correspondientes compuestos en los que R2o es cloro por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio. Disolventes adecuados son dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloruro de metileno, preferiblemente tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula I, en los que B es -CR?R2Rn, - 20 C(C=CR2R?2)R?, -CHR2OR?2, -CHR2SR?2, o -C(0)R2, y R3 es R19, como se ha definido antes, se pueden preparar como se detalla en el esquema 1. ajiriffi^dMBM Sat iaiaaiaa ESQUEMA 1 IA IB IC Los compuestos de la fórmula IV en los que D es ciano y A, R4, R5, y R19 son como se han definido antes que tienen la fórmula IVA (que no se muestra), preparados haciendo reaccionar el correspondiente compuesto en el que D es cloro con cianuro de potasio o cianuro de cobre en dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida (DMF) o acetamida, se hacen reaccionar con un reactivo de Grignard que contiene el grupo R2, como se ha definido antes, para formar los compuestos de la fórmula IA. La posterior reacción del compuesto de la fórmula IA con un reactivo de Grignard que contiene Ri como se ha definido antes, proporciona 5 el compuesto de la fórmula IB. Los correspondientes compuestos de la fórmula IC en los que B" es -CR1R2R11, o se pueden preparar por métodos convencionales. Por tanto, la reacción de IB con un ácido, tal como ácido sulfúrico concentrado en ácido acético, o sal interna de Burgess, tal como el éster metílico de hidróxido de 10 (carboxisulfamoil)trietilamonio, da un compuesto de la fórmula IC en el que B' es -C(C=CR2R?2)R?. La hidrogenación de un compuesto en el que B' es - C(C=CR2R?2)R1 usando un catalizador de paladio/carbono (Pd/C) o de dióxido de platino da un compuesto IC en el que B' es -CHR?R2. La reacción del compuesto IB con trifluoruro de dietilaminoazufre o trifenilfosfina/tetracloruro 15 de carbono da un compuesto IC en el que B' es -CR1R2F o -CR?R2CI respectivamente. La reducción de un compuesto de la fórmula IA con borohidruro de sodio da un compuesto I en el que B es -CHR2OH. La alquilación de este grupo -CHR2OH con haluro de alquilo tal como yoduro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio a temperatura 20 ambiente da un compuesto de la fórmula I en el que B es -CHR2OR?2. Los compuestos de la fórmula II en los que R3 es R19 como se ha definido antes, se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula IV en los que Rig, R4, R5 y A son como se han definido antes, D es cloro, y YR2? es NH o -CHR2? donde R2? es ciano o -COO(alquilo C?-C ), de aquí en adelante fórmula IVB, como se muestra en el esquema 2. ESQUEMA 2 Cl Vil VIII Los compuestos de la fórmula Vil en los que R4 y Re son cada uno hidrógeno e Y es N, se pueden preparar calentando los compuestos de la fórmula IVB con un catalizador ácido en un disolvente adecuado tal como tolueno, benceno, t-butanol, acetonitrilo y acetona, preferiblemente tolueno. El 5 catalizador ácido puede ser ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido p- toluenosulfónico, o ácido metiisulfónico, preferiblemente ácido p- toluenosulfónico. Cuando Y en la fórmula IVB es CH o N, se puede usar una base para desprotonizar el protón del compuesto de la fórmula IVB. Disolventes 10 adecuados son tetrahidrofurano, tolueno, y cloruro de metileno, las temperaturas de reacción adecuadas están entre aproximadamente -78 °C y 100 CC, preferiblemente de -78 °C a 50 °C, y las bases adecuadas son hidruro de sodio, hidruro de potasio, t-butóxido de potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio y diisopropilamiduro de litio o sodio. 15 Los compuestos de la fórmula Vil en los que R4 y Re son cada uno hidrógeno se pueden desprotonizar con una base tal como hidruro de sodio o un compuesto organometálico tal como bis(trimetilsilil)amiduro de litio seguido por el sofocamiento con un compuesto electrófilo que contiene el grupo RA, tal como R4L, donde L es un grupo lábil tal como yodo, bromo, 20 mesilato, tosilato o con p-tolil-N-fluoro-N-(alquil CrC6)-sulfonamida, yodo, p- nitrobenceno, dimetilformamida, di-(alquil C?-C4)-cetona, formaldehído, (alquil d-C )-aldehído o bromo, para proporcionar un compuesto de la fórmula Vil en el que R4 es flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquilo C?-C4, S(alquilo C?-C ), aam* nda***?«ki¡¡ * ^ .?.
CHO, CH(OH)(alquilo d-C4), C(OH)(di-alqu¡lo d-C4) o CH2OH. La alquilación convencional posterior del grupo hidroxi o la oxidación del grupo tioalquilo lleva a compuestos de la fórmula Vil en los que R4 es alcoxi C C4 y SOn(alquilo C C4) donde n es 1 o 2 respectivamente. La oxidación de los compuestos de la fórmula Vil en los que R4 es hidroxi y R6 es hidrógeno lleva a los correspondientes compuestos en los que CR4Rs es C=0, los cuales por aminación reductora con una amina apropiada se convierten en los correspondientes compuestos en los que R4 es amino. Los compuestos de la fórmula Vil en los que R4 es nitro o amino se pueden formar haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula Vil en los que R4 y Re son ambos hidrógeno con un nitrito de alquilo para formar compuestos en los que CR4R6 es C=NOH y oxidando o reduciendo para dar los compuestos de la fórmula Vil en los que R es nitro o amino, respectivamente. Los compuestos de la fórmula Vil, cuando uno de R y R6 es hidrógeno se pueden convertir en los correspondientes compuestos en los que R16 y R17 son ambos hidrógeno por reducción con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La misma reducción lleva a compuestos en los que Ríe es hidrógeno y R?7 es hidroxi, cuando ninguno de los R4 y Re es hidrógeno. La alquilación cuando R17 es hidroxi con yoduro de alquilo CrC4 en presencia de hidruro de sodio da el correspondiente compuesto en el que R 7 es 0(alquilo C?-C4). La reacción de los compuestos de la fórmula Vil con un compuesto organometálico tal como di-(alquil d-Cß)-cinc, (alquil d-C6)-litio, o bromuro de (alquil C?-C6)-magnesio da compuestos de la fórmula VIII en los que uno de los R?6 o R es alquilo C?-C6 y el otro es hidroxi. La conversión de los compuestos de la fórmula VIII a los correspondientes compuestos de la fórmula NA es por los métodos descritos antes para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula lll en los que G es oxígeno o azufre y Re es hidrógeno se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula I en los que R es amino y Z es NH con fosgeno, difosgeno, trifosgeno o tiofosgeno. La reacción tiene lugar en presencia de una base tal como tri(alquil d-C4)amina en un disolvente adecuado, preferible tetrahidrofurano desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 50 °C, preferiblemente de 0 °C a temperatura ambiente. La alquilación estándar de estos compuestos en los que R es hidrógeno con una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano seco proporciona compuestos de la fórmula lll en los que Re es alquilo CrC4. Los compuestos de la fórmula lll en los que G es alquilo se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I en el que l^ es amino y Z es NH con un compuesto de la fórmula GC(0-alquilo CrC2)3 en presencia de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH), ácido metanosulfónico (MsOH), cloruro de hidrógeno gas (HCIg) o ácido sulfúrico concentrado (H2S0 ) en un disolvente apropiado tal como tolueno, xileno, benceno, dioxano o THF a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 140 °C, preferiblemente desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Alternativamente, un compuesto de la fórmula I en el que R4 es amino y Z es NH se puede hacer reaccionar con [G(C=0)]20, G(C=0)CI o G(C=0)F en presencia de una base tal como piridina, un derivado de piridina o una tri-(alquil d-C4)amina, en un disolvente apropiado tal como CH2CI2, CHCI3, THF, dioxano, tolueno o benceno, a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente, seguido por ciclación del anillo en condiciones acidas (por ejemplo con pTSOH, MSOH, HCIg, bromuro de hidrógeno gas (HBrg) o H2S04 concentrado). La ciclación del anillo se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado tal como un alcohol C1-C5, tolueno, xileno, benceno, dioxano o THF. Las temperaturas adecuadas para esta reacción pueden variar desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 140 °C. Preferiblemente, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 50°C y aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos de la fórmula lll en los que G es -O-alquilo C1-C2 o -OCF3 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula lll en el que G es oxígeno y Re es hidrógeno con un compuesto de la fórmula GOS02CF3 en presencia de una base tal como tri(alquil CrC4)amina, o con bis(trimetilsilil)amiduro de litio en HMPA o DMF, y después sofocando la reacción con un compuesto de la fórmula GO-S02OG o G-X donde X es bromo, cloro o S03CF3.
Los compuestos de la fórmula IV en los que D es cloro y ZR5 es NHR se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula V: V Donde A y R4 son como se han definido con referencia a la fórmula I y R19 es como se ha definido antes, por reacción con R5NH2. La reacción es en tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 150 °C, preferiblemente de 50 °C a 130 °C. Los compuestos de la fórmula IV en los que D es cloro y Z es O, S, CHR2? donde R2? es un grupo deficiente en electrones tal como ciano, C(=0)R, COOR, donde R es alquilo CrC4, benzoilo o alilo, o SOn-fenilo donde n = 0, 1 o 2, se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula V con R5OH, R5SH, RdNH2 o R5CHR2?. La reacción tiene lugar en presencia de una base que es capaz de desprotonizar a R5ZH, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o de sodio, dialquilamiduro de litio o de sodio, (d-C4 alcóxido) de sodio o de potasio o n-butil-litio, con o sin otros haluros organometálicos tales como bromuro, yoduro o cloruro de cobre (I), óxido de cobre (II), óxido de cobre (I), cobre metal y cloruro de trialquil-estaño. Ejemplos de disolventes que se pueden usar son tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, cloruro de metileno, l-metil-2-pirrolidinona, piridina, quinolina, N,N-dialquilacetamidas, 2,4,6-trimetilpiridina, N,N-d¡alquilformamidas, por ejemplo, N.N-dimetilformamida (DMF), hexametil-fosforamida y tolueno. La temperatura de reacción puede variar desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 180 °C, y es preferiblemente desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 150 °C. Los compuestos de la fórmula IV en los que A es CR7, D es cloro y Z es O, S, CHR21 se pueden preparar por reducción de los compuestos de la fórmula X, detallados más adelante, en los que R y Z son como se han definido inmediatamente antes, con un agente reductor tal como tricloruro de fósforo en un disolvente apropiado tal como cloruro de metileno o cloroformo a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C, preferiblemente desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. x ? Los compuestos de la fórmula X se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XI, representada antes, donde l^ es como se ha definido para la fórmula I y R19 es como se ha definido antes (esto es, metilo o etilo), por reacción con un compuesto de la fórmula R5OH, R5SH o RsCHR2?.
Esta reacción tiene lugar en presencia de una base que es capaz de desprotonizar a R5ZH, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, sodio o potasio, dialquilamiduro de litio, sodio o potasio, alcóxido C?-C de sodio o potasio, o n-butil-litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano, dimetiisulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona, piridina, N,N-di-(alquil C C4)acetam¡das, acetamida, N,N-d¡-(alquil CrC4)formamidas, acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y xileno. Las temperaturas adecuadas de reacción pueden variar desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 150 °C, y están preferiblemente entre aproximadamente -40 °C a aproximadamente 150 °C. Los compuestos de la fórmula XI se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes compuestos de la fórmula V en los que A es -CR7 y R4 y R19 se definen como antes, con un agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético o ácido pertrifluoroacético, en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, ácido acético, DMF, metanol o una mezcla de uno o más de los disolventes citados, a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C, preferiblemente desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 60 °C. Cuando R es un grupo captador de electrones tal como un N02, -COO(alquilo d-C ), -COOH, CN o -CO(alquilo C?-C4), el orden de la reacción para las reacciones de acoplamiento que introducen los grupos B y ZR5 en la síntesis de los compuestos de la fórmula I se puede invertir. El grupo B puede ser introducido antes de la etapa de acoplamiento de ZR5 usando métodos análogos a los descritos antes. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en los que P es un grupo deficiente en electrones se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XII con un compuesto de la fórmula 5 HZR5. Los compuestos de la fórmula XII se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V donde A es CR7 y R19 y R4 se definen como antes, con un compuesto de la fórmula B"H en presencia de una base. Los compuestos de la fórmula IV en los que D es cloro y Z es - 10 N(alquilo CrC4) se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes compuestos en los que Z es NH con una base, a una temperatura desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 100 °C, preferiblemente desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente, seguido por sofocamiento con yoduro o bromuro de alquilo C?-C4. Las bases 15 adecuadas incluyen, por ejemplo, hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o de sodio, dialquilamiduro de litio o de sodio, y n-butil-litio. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetiisulfóxido, tolueno, benceno o cloruro de metileno. Los compuestos de la fórmula IV en los que D es cloro, hidroxi o 20 OP donde P es un grupo estándar protector del hidroxi y Z es -CR?3R?4 se pueden preparar por alquilación, usando un agente alquilante que contiene R?3 tal como R?3l, los compuestos de la fórmula IV en los que Z es -CHR2? en presencia de una base que es capaz de desprotonizar el protón del grupo Z, iA Sß?ÉUit¡ittil¡U?¡? t¡ák ^¡,?. . é.k J *** *í . »¡k*-^kir. . . . ^. 1 »^,.^ .» .). ». ^».^ .*4*M* * ? . .*X**?i. *f ?&t?, ¿..a. t k como se ha mencionado antes, seguido por sofocamiento con un agente alquilante que contiene R1 tal como R?4. Calentando los compuestos de la fórmula IV en los que D es cloro o hidrógeno y Z es -CH(CN) en ácido fosfórico de aproximadamente el 85 % a aproximadamente la temperatura de reflujo, se obtienen los correspondientes compuestos de la fórmula IV en los que D es hidroxi y Z es CH2. La desprotonización de los compuestos de la fórmula IV en los que Z es CH2 con un base, tal como se ha descrito antes para la desprotonización de R5ZH, seguida por sofocamiento con un electrófilo adecuado tal como un yoduro de (alquilo d-Cß), yodo, bramo, acetilcloruro, formaldehído, acetona, p-tolil-N-fluoro-N-(alquil C?-Ce)sulfonamida, nitrobenceno, alquil CrC6-nitrito, óxido de etileno o dihaloetano da los correspondientes compuestos de la fórmula IV en los que Z es -CHR?3, -CH(OH), ciclopropilo o -C(NOH). La posterior alquilación de los compuestos en los que Z es -CHR?3, por ejemplo, los descritos inmediatamente antes, con un agente alquilante de la fórmula R14I, produce los correspondientes compuestos en los que Z es -C(R?3R? ). La conversión de -C(R5)NOH o -CH(OH)R5 a C(0)R5 se puede conseguir por métodos conocidos. La hidrogenación o reducción de los compuestos en los que Z es -C=NOH proporciona compuestos en los que Z es -CHNH2. Algunos de los intermedios pueden requerir un procedimiento de protección o desprotección para controlar la selectividad de la reacción usando la química orgánica estándar. Los compuestos de la fórmula V en los que A es N (de aquí en adelante denominados como los compuestos de la fórmula VB) o A es CR7 (esto es, los compuestos de la fórmula VA), y R4 y R19 se definen como para la fórmula I, se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes compuestos de las fórmulas VIB y VIA, respectivamente, con 1 equivalente o un exceso de POCI3 a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 180 °C, preferiblemente a la temperatura de reflujo, con o sin un disolvente. Los compuestos de la fórmula VIA se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en las publicaciones y bien conocidos por los expertos en la técnica. (Véase Helv. Chimica Acta. 25, p.1306-1313(1942)).
Los compuestos de la fórmula VI B se pueden preparar haciendo reaccionar 1 equivalente de la sal HCl de R?gC(=NH)(NH2), 1 equivalente de I^CHÍCOO-íalquilo d-C2))2, y 2 equivalentes de una base tal como un alcóxido de sodio, por ejemplo, metóxido de sodio en una mezcla de un alcohol (por ejemplo, metanol), y acetona a una temperatura desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 200 °C, preferiblemente a la temperatura de reflujo.
VIA, A = CR7 VIB, A = N Cuando los compuestos de esta invención contienen uno o más centros quirales, se debe entender que la invención incluye las mezclas racémicas así como todos los enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos, y sus mezclas. La presente invención incluye también los compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los detallados en las fórmulas I, II, o lll, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tal como 3H, 11C, 14C, 18F, 123l e 125l. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos del fármaco y/o de distribución del mismo en el tejido substrato. Los isótopos tritiados, esto es, 3H y los isótopos con carbono-14, esto es 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos de 11C y 18F son particularmente útiles en la PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos de 125l son particularmente útiles en la SPECT (tomografía regida por ordenador de emisión simple de fotones), todos útiles en las pruebas de diagnóstico por la imagen del cerebro. Además, la sustitución con isótopos pesados tal como deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resulta de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la semi- 5 vida in vivo o reducción de los requerimientos de dosis y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmulas I, II, o lll de esta invención marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente por los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que siguen, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente 10 por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Las sales de adición de ácido de los compuestos de las fórmulas I, II y lll ("los compuestos activos de esta invención) se pueden preparar de forma convencional tratando una solución o suspensión de la correspondiente base libre con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente 15 aceptable. Se pueden emplear técnicas convencionales de concentración o cristalización para aislar las sales. Ejemplos de ácidos adecuados son acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, ácidos sulfónicos tales como metanosulfónico, bencenosulfónico, p- 20 toluenosulfónico, y los ácidos relacionados. Los compuestos activos de esta invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o en dosis múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados a______É_____i__________aagfcia ,. > -»^-~- • incluyen diluyentes o agentes de carga sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diferentes disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los nuevos compuestos de las fórmulas I, II y lll y sus vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar entonces en 5 una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas para chupar, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De esta forma, para propósito de administración oral, se pueden emplear 10 comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con diferentes desintegrantes tales como almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son útiles para la 15 operación de compresión agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como agentes de carga en cápsulas de gelatina blandas y duras. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando 20 se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el ingrediente activo esencial de los mismos puede estar combinado con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, colores o sustancias colorantes y, si se desea, agentes emulsificantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y sus combinaciones. Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones que contienen un compuesto activo de esta invención o una de sus sales 5 farmacéuticamente aceptables en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso, o en solución acuosa estéril. Tales soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas si fuera necesario y el díluyente líquido se convierte primero en isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas 10 para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente disponibles por métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Las dosis efectivas para los compuestos de las fórmulas I, II o lll y sus sales dependerán de la vía de administración prevista y de factores tales 15 como la edad y peso del paciente, como es generalmente conocido por el médico. Las dosis dependerán también de la particular enfermedad a ser tratada. Por ejemplo, la dosis diaria para las enfermedades inducidas por el estrés, trastornos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastro-intestinales, anorexia nerviosa, estrés hemorrágico y síntomas de 20 abstinencia de las drogas y el alcohol, variará desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del paciente a ser tratado. La dosis efectiva se puede determinar por las personas con experiencia normal en la técnica por referencia a textos que se ocupan del tratamiento del ?___Í_______MÍ___Í__Í BÉÍIÍittlBB6^ i.i J a _i. <..tatmiJ..j?.m»--. ? . ,____.-.. j . ,.¿ .. _^: . .> _ . ,_...»--.;.„,_, . , ,- - — r....*. ^.., particular trastorno o condición a ser tratado. Los métodos que se pueden usar para determinar la actividad antagonista del CRF de los compuestos activos de esta invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables están descritos en Endocrinology. 116. 1653-1659 (1985) y Peptides. 10. 179-188 (1985). Las actividades de unión de los compuestos de las fórmulas I, II y lll, expresadas como valores IC50, generalmente varían desde aproximadamente 0.5 nanomolar hasta aproximadamente 10 micromolar. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Se debe entender, sin embargo, que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear protónica (1H NMR) y los espectros de resonancia magnética nuclear con 13C (13C NMR) se midieron en soluciones en deuterocloroformo (CDCI3) y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm.) con referencia a tetrametiisilano (TMS). Las formas de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b, ancho. En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas: Ph=fenilo; iPr=isopropilo; HRMS=espectro de masas de alta resolución. t - l, i. ^1 rt-.j- k ttÁ?i EJEMPLO 1 Los compuestos que siguen se prepararon haciendo reaccionar (2-cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-il)-(alquii- o dialquil)-amina con fenol sustituido por un método análogo al siguiente: a una mezcla de (2-cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-il)-(alquil- o dialquil)-amina (1 mmol) y 2,4,6-trimetilfenol (1 mmol) en THF seco se añadió terc-butóxido de potasio (1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica y se concentró para dar el compuesto del epígrafe después de purificación por cromatografía en columna de gel de sílice: 2-r2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-3-nitro-piridin-4-(S)-ilaminol-butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) d 7.69 (, 1 H), 6.289 (s, 1 H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.60 (m, 1 H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.8 (brs, 1 H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.01 (t, 3H) ppm. (1-Metoximetil-propilH6-metil-3-nitro-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-Diridin-4-i ll-amina Sólido amarillo, punto de fusión, 75-76 °C; Análisis de C?8H20N3O5F3, calculado: C, 52.05; H, 4.85; N, 10.12; encontrado: C, 52.14; H, 5.04; N, 10.13. f2-(2-Amino-4.6-dicloro-fenoxi)-6-metil-3-nitro-piridin-4-ilH1- metoximetil-propiD-amina 1H NMR (CDCI3) d 9.55 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.49 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 0.99 (t, 3H) ppm. 3-Metox¡-2-[4-(1-metox¡metil-propilamino)-6-metil-3-nitro-piridin- 2-iloxi]-benzal-deh ido Sólido amarillo, punto de fusión, 126.5-130.5 °C; Análisis de C19H23N306, calculado: C, 58.60; H, 5.95; N, 10.79; encontrado: C, 58.45; H, 6.11 ; N, 10.32. f2-(2.6-D¡bromo-4-trifluorometoxi-fenoxi)-6-metil-3-n¡tro-piridin-4- ilH1-metoxi-metil-propi)-amina Sólido amarillo, 1 H NMR (CDCI3) d 8.00 (d, 1 H), 7.49 (, 2H), 6.35 (s, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.53 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.6-1.9 (m, 4H), 1.04 (t, 3H) ppm. [2-(2-Bromo-4-cloro-6-metoxi-fenoxi)-6-met¡l-3-nitro-piridin-4-il1- (l-metoximetil-propi)-amina Sólido amarillo, punto de fusión, 111.8-113.6°C; Análisis de C?5H2?N305BrCI, calculado: C, 45.54; H, 4.46; N, 8.85; encontrado: C, 45.94; H, 4.32; N, 8.68. f2-(2.4-Dicloro-fenoxi)-6-metil-3-n¡tro-piridin-4-¡n-(1-metoximetil- propiD-amina 1 H NMR (CDCI3) d 7.83 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.03 (t, 3H)ppm. [2-(2-Bromo-6-cloro-4-metoxi-fenoxi)-6-metil-3-nitro-piridin-4-il]- (1 -metoximetil-propi)-amina 1 H NMR (CDCI3) d 7.88 (d, 1 H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (d, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 0.99 (t, 3H). (1-Metoximetil-propil)-í6-metil-3-nitro-2-(2.4.6-trimetoxi-fenox¡)- piridin-4-ip-amina Punto de fusión, 126.8-129.5°C; Análisis de C20H27N3O7 calculado: C, 57.00; H, 6.46; N, 9.97; encontrado: C, 56.94; H, 6.85; N, 9.66.
EJEMPLO 2 2-Cloro-N-r4-f1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-3- ¡p-acetamida A una solución de N-4-(1-etil-propil)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil- fenoxi)-piridina-3,4-diamina (250 mg, 0.763 mmol) en THF seco se añadieron cloruro de cloroacetilo (86 mg, 0.763 mmol) y trietilamina (77 mg, 0.763 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar el compuesto del epígrafe como un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 280 mg (91 %) de cristales de color ocre, punto de fusión 152-154 °C. 1H NMR (CDCI3) d 8.07 (brs, 1 H), 6.88 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.25 (s, 2H), 3.33 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.4-1.75 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm. Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al del párrafo anterior: 3-Cloro-N-f4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ill-propionamida Sólido de color ocre, punto de fusión 183-185 °C; Análisis de C23H32CIN3C2 calculado: C, 66.09; H, 7.72; N, 10.05; encontrado: C, 66.27; H, 7.87; N, 9.99. 2-Cloro-N-r4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ill-propionamida Punto de fusión, 170-172 °C; Análisis de C23H32CIN302 calculado: C, 66.09; H, 7.72; N, 10.05; encontrado: C, 66.20; H, 7.52; N, 10.09.
EJEMPLO 3 N3-Alil-N4-(1-etil-propin-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina-3.4- díamina A una solución de N-4-(1-etil-propil)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina-3,4-diamina (500 mg, 1i52 mmol) en THF seco se añadió bis (trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en THF (1.6 ml, 1.6 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 10 minutos, se añadió bromuro de alilo (0.13 ml, 1 ,52 mmol) y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos, después se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar el compuesto del epígrafe como un aceite azul verdoso. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5 % en hexano como eluyente para dar un cristal amarillo, punto de fusión, 86-88 °C. ? NMR (CDCI3) d 6.87 (s, 2H), 6.0 (m, 2H), 5.2-5.35 (m, 2H), 4.8 (d, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm. Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo: N3-(3-Cloro-propin-N4-(1-etil-prop¡n-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina-3,4-diamina H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.9 (d, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, 1 H), 3.1 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.159 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.0 (m, 6H) ppm.
N4-(1-Et¡l-prop¡n-6-metil-N3-propa-1.2-dienil-2-(2.4.6-tr¡met¡l-fenoxi)-piridina-3.4-d¡amina 1H NMR (CDCI3) d 8.93 (d, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.09 (s, 1 H), 5.4-5.6 (m, 2H), 5.54 (d, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.6 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 4 2-r3-Amino-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-p¡ridin-4-(S)-ilamino1- butan-1-ol Una mezcla de 2-[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-3-nitro-piridin-4-(S)-ilamino]-butan-1-ol (120 mg) y Fe (73 mg) en 12 mi de AcOH:H20 1 :1 se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se sofocó con agua, se alcalinizó hasta pH 12 y se filtró a través de celita. El filtrado se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en columna de i* . .?.*?Ju¡»??t ?.i |t ^j^ _í_t. gel de sílice usando EtOAc:hexano 1 :1 como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, punto de fusión 161-162 °C. 1H NMR (CDCI3) d 7.03 (s, 2H), 6.15 (s, 1 H), 3.75 (m, 2H), 3.47 (m, 1 H), 2.25 (brs, 3H,) 2.08 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 0.9 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 5 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil- propilamino)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-6-metil-2-(4-cloro- 2,6-dimetil-fenoxi)-nicotínico (77 mg, 0.226 mmol) y 1 -etil-propil-amina en DMSO se calentó a 120 °C durante 4 horas. La mezcla se sofocó con cloruro de amonio saturado, agua, salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 140 mg de sólido amarillo. 1H NMR (CDCls) d 8.10 (d, 1 H), 7.03 (s, 2H), 6.09 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 6 Ester metílico del ácido 2-(4-bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil- propilamino)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-6-metil-2-(4- bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-nicotínico y 1 -etil-propil-amina en DMSO se calentó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se sofocó con agua, salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capaorgánica se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 3 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 8.1 (d, 1 H), 7.18 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 7 Ester metílico del ácido 4- 1-etil-prop-2-inilam¡no)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil- fenoxp-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico y 1 -etil-propil-amina en DMSO se calentó a 130 °C durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua, salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 8.26 (d, 1 H), 6.87 (s, 2H), 6.26 (s, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.324 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.92 (q, 2H), 1.16 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 8 Ester metílico del ácido 4-(S)-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-2- (2.4.6-trimetil-fenoxO-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-2-(2,4,6-trimet¡l- fenoxi)-6-metil-nicotínico (500 mg, 1.56 mmol) y (S)-2-amino-1 -butanol (696 mg, 7.82 mmol) en DMSO se calentó en un baño de aceite a 130 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar 610 mg de producto crudo como un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del epígrafe. Análisis calculado para C2H28N204. 1/2H20: C, 66.11 ; H, 7.66; N, 7.34; encontrado: C, 66.27; H, 7.60; N, 7.21.
EJEMPLO 9 Ester metílico del ácido 4-(1-etil-2-hidroxi-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6- tr¡metil-fenoxt)-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-2-(2,4,6-trimetil- fenoxi)-6-metil-nicotínico (250 mg, 0.78 mmol) y 3-amino-pentan-2-ol (320 mg, 3.13 mmol) en DMSO se calentó en baño de aceite a 130 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar 280 mg de producto crudo como un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo, punto de fusión 116-120 °C. 1H NMR (CDCI3) d 8.17 (m, 1 H), 6.87 (s, 2H), 6.21 & 6.14 (dos s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 2H), 3.5 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.8 (d, 1 H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 10 Ester metílico del ácido 2-(4-bromo-2.6-dimetil-fenox¡)-4-(S)-(1- hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico (850 mg) y (S)-2-amino-1 -butanol en DMSO se calentó en baño de aceite a 130 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar 764 mg del producto crudo como un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 8.15 (d, ^n *<***-*g*fei* » »nÉi1r_rl, r • - -r-— «— ~- -- ..- ^ . ^. ^ ^-M««.«««»*->~»*». ^....>. ^» A* t * i im **mr*m 1 H), 7.16 (s, 2H), 6.18 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 11 Ester metílico del ácido 2-(4-bromo-2.6-dimetil-fenoxi -4-(SH1- metoximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico y 1-metoximetil-propilamina en DMSO se calentó en baño de aceite a 130 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar el producto crudo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe.
EJEMPLO 12 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil- propilamino)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico y (S)-2-amino-1 -butanol (12,7 mi) en 1-metil-2-pirrolidinona se calentó a 130 °C durante 2 h, después a 100 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo-agua y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar 13.6 g del producto crudo como un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo a MeOH al 2 % en cloroformo como eluyente para dar 6.6839 g (64%) del compuesto del epígrafe como una espuma vitrea de color blanco. La espuma vitrea se trituró con hexano para dar un sólido blanco. El sólido se recristalizó en di-isopropil-éter para dar cristales blancos, punto de fusión, 122.5-124 °C. Análisis calculado para C20H25CIN2C4: C, 61.14; H, 6.41 ; N, 7.13; encontrado: C, 60.98; H, 6.43; N, 6.95.
EJEMPLO 13 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-(S)-(1-hidroximetil- propilamino)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-6-metil-nicotínico y (S)-2-amino-1 -butanol en 1-metil-2-pirrolidinona se calentó a 130 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo-agua y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe j.k t L.Í?sÍ.r^A*á~ como un sólido, punto de fusión, 92.8-93.8 °C; Análisis de dgH23N205CI calculado: C, 57.80; H, 5.87; 7.09; encontrado: C, 57.70; H, 5.89; 7.02.
EJEMPLO 14 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-hidroxi- propilamino)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-2,6- dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico (500 mg, 1.47 mmol) y 3-amino-pentan-2-ol (758 mg, 7.35 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona se calentó en baño de aceite a 130 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un cristal blanco, punto de fusión, 133-135 °C. 1H NMR (CDCI3) d 8.19 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.20 & 6.14 (dos conjuntos de s, 1 H), 3.8-3.9 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.3 & 3.5 (dos conjuntos de m, 1 H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.75 (m, 1 H), 1.55 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 0.96 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 15 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-metoxi- propilamino)-6-metil-nicotínico A una solución de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenoxi)-4-(1-etil-2-hidroxi-propilamino)-6-metil-nicotínico (50 mg, 0.123 mmol) en THF seco se añadió NaH y se agitó durante 20 minutos. Se añadió un exceso de Mei y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un aceite transparente. H NMR (CDCls) d 8.20 (d, 1 H), 7.00 (s, 2H), 6.14 & 6.10 (dos conjuntos de s, 1 H), 3.859 (s, 3H), 3.47 (m, 1 H), 3.39 & 3.37 (dos conjuntos de s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.75 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.14 (t, 3H), 0.95 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 16 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-oxo- propilamino)-6-metil-nicotínico El compuesto del epígrafe se preparó por oxidación de Dess- Martin del éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-hidroxi-propilamino)-6-metil-nicotínico. Se obtuvo un sólido blanco después de cromatografía en columna de gel de sílice. 1H NMR (CDCI3) d 8.6 (d, 1 H), 7.01 (s, 2H), 5.899 (s, 1 H), 3.9-4.0 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.859 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 17 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-formil- propilamino)-6-metil-nicotínico El compuesto del epígrafe se preparó por oxidación de Dess-Martin del éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-met¡l-nicotínico. El compuesto del epígrafe se obtuvo después de cromatografía en columna. 1H NMR (CDCI3) 9.54 (d, 1H), 8.56 (d, 1 H), 7.01 (s, 2H), 5.93 (s, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.05 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 18 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(SH4-etil-2-oxo- oxazolidin-3-il)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilam¡no)-6-met¡l-nicotínico (106 mg, 0.27 mmol), trifosgeno (27 mg, 0.090 mmol), trietilamina (27 mg, 0.27 mmol) en THF seco se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad para dar 13.6 g del producto crudo como una espuma blanca vitrea. La espuma se trituró con hexano/éter dietílico para dar un sólido blanco, punto de fusión, 144-145.5 °C; Análisis de C2?H23CIN205 calculado: C, 60.22; H, 5.53; N, 6.69; encontrado: C, 60.10, H, 5.79; N, 6.66.
EJEMPLO 19 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(SH1-r(2-hidroxi- etil-amino)-metin-propilamino}-6-metil-nicotínico A una solución de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-formil-propilamino)-6-metil-nicotínico en dicloroetano se añadieron 2-amino-etanol, cianoborohidruro de sodio, ácido acético y sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se enfrió a temperatura t^^^ -^ ^ J<A- ^^^-»¿^^.tf,^> «,-^f ^^^fe.^3i:*** ambiente. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a sequedad. Después de cromatografía, el compuesto del epígrafe se obtuvo como una espuma blanca vitrea. 1H NMR (CDCI3) d 8.3 (d, 1 H), 7.0 (s, 2H), 6.1 (s, 1 H), 3.9 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.57 (m, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.5 (brs, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 0.97 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 20 Ester metílico del ácido 4-fetil-(2-hidroxi-etiD-amino1-6-metil-2-(2.4.6- trimetil-fenoxi)-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico y 1 -etil-propil-amina en 1-metil-2-pirrolidinona se calentó a 130 °C hasta que se consumió el material de partida. La mezcla se sofocó con agua, salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.40 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.31 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.15 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 21 Ester metílico del ácido 4-retil-(2-metanosulfoniloxi-etip-amino1-6-metil-2- (2.4.6-trlmetil-fenoxi)-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-[etil-(2-hidroxi-etil)- amino]-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico, cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla se sofocó con agua, salmuera y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 6.83 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.18 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 22 Ester metílico del ácido 4-r(2-hidrox¡-etilHiofen-2-ilmetil-aminol-6-metil-2- (2.4.6-trimetil-fenoxi)-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-cloro-6-metil-2-(2,4,6- trimetil-fenoxi)-nicotínico y 2-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-etanol en 1-metil-2- pirrolidinona se calentó a 130 °C durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua, salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 7.22 (m, 1 H), 6.94 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.679 (t, 2H), 3.369 (t, 2H), 2.279 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 23 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 5, partiendo de un apropiado éster alquílico del ácido 4-cloro-6-metil-2-(fenoxi sustituido)-nicotínico con una apropiada (alquil-o dialquil)-amina.
Ester metílico del ácido 4-(2.2-dimetil-4-fenil-f1.31dioxan-5-ilamino)-6-metil-2-(2A6-trimetil-fenoxi)-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 8.71 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 5.55 (s, 1 H), 5.229 (s, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 3.97 (d, 1 H), 3.869 (s, 3H), 3.61 (d, 1 H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H) ppm.
Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(SH1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.01 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm.
Ester metílico del ácido 4-fetil-(2-metoxi-etiD-amino1-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxO-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 6.83 (s, 2H), 6.19 (s, 1 H), 3.869 (s, 3H), 3.35-3.6 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.179 (t, 3H) ppm.
Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxO-4-(S.R)-&-(S.S)-(1-etil-2-hidroxi-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 8.2 (d, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.20 (s, 0.2H), 6.15 (s, 0.8H), 3.92 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (m, 0.2H), 3.31 (m, 0.8H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 0.96 (t, 3H) ppm.
Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-ferioxO-4-(RH1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico - 1H NMR (CDCI3) 8.12 (d, 1 H), 7.00 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 0.98 (t, 3H) ppm.
Ester metílico del ácido 4-(2-hidroxi-1-hidroximet¡l-etilam¡no)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.44 (d, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.8-4.0 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (m, 1 H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 2.05 (s, 6H) ppm.
^ « A fe.it i ,á Ester metílico del ácido 4-(2-metoxi-1-metoximetil-etilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.38 (d, 1 H), 6.88 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (m, 1 H), 3.56 (m, 2H), 3.44 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 6H) ppm.
Ester metílico del ácido 4-(1-hidroximetil-2-metoxi-etilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-nicotín¡co 1H NMR (CDCI3) d 8.44 (d, 1 H), 6.88 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 6H) ppm.
Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-hídroxi-buti!amino)-6-metil-nicotín¡co 1H NMR (CDCls) d 8.34 (d, 1 H), 7.069 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (m, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.5-1.9 (m, 4H), 1.01 (m, 6H) ppm.
EJEMPLO 24 r2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxn-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-piridin-3-il]- metanol Una mezcla de éster metílico del ácido 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicot¡nico (130 mg, 0.332 mmol) y un exceso de hidruro de diisobutil-aluminio 1 M en THF, en THF seco se agitó a -78 °C durante 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se sofocó con metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se filtró a través de celita y se lavó con metanol y cloroformo. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 7.03 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 4.96 (s, 2H), 3.32 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm. r2-(4-Bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-piridin-3-ilj-metanol El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al del párrafo anterior. 1H NMR (CDCI3) d 7.18 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 5.05 (d, 1 H), 4.91 (d, 2H), 3.31 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
?? ?,?J ** ??? f . *J"JJ- «**•»"* EJEMPLO 25 2-r3-Hidroximetil-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenox¡)-piridin-4-(S)-ilamino1- butan-1-ol 5 Una mezcla de éster metílico del ácido 4-(S)-(1-hidroximetil- propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico e hidruro de litio y aluminio 1 M y cloruro de aluminio en THF, en THF seco se calentó a reflujo. La mezcla se enfrió y se sofocó con agua, NaOH 2 N, después agua y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se formó un sólido blanco y 10 se filtró a través de celita y se lavó con THF. El filtrado se concentró a sequedad para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco después de cromatografía en columna. Punto de fusión, 135-137 °C; Análisis de C2oH28N2Os calculado: C, 69.74; H, 8.19; N, 8.13; encontrado: C, 69.42; H, 8.34; N, 7.95. 15 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al del párrafo anterior, empezando con el correspondiente éster y la reacción del mismo con hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio. 3-í2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3-hidroximetil-6-metil-Piridin-4- 20 ilamino]-pentan-2-ol Punto de fusión, 180-182 °C. 1H NMR (CDCI3) 7.0 (s, 2H), 6.18 & 6.15 (dos conjuntos de s, 1 H), 5.1 y 5.22 (m, 1 H), 4.92 (m, 2H), 3.80-4.0 (m, 1 H), 3.20-3.5 (m, 1 H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.4-1.8 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.98 (m, 3H) ppm. 2-f2-(2.6-Dimetil-fenoxi)-3-hidroximetil-6-metil-piridin-4-ilamino1-butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) d 7.05 (m, 3H), 6.20 (s, 1 H), 4.8-5.0 (m, 2H), 3.74 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.0-2.29 (m, 9H), 1.55-1.75 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ppm. 3-[3-Hidroximet¡l-6-metil-2-(2.4.6-trimet¡l-fenoxi)-piridin-4-ilamino1-pentan-2-ol 1H NMR (CDCI3) d 6.86 (s, 2H), 6.17 (s, 1 H), 4.0 (d, 1 H), 3.9 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.8 (d, 1 H), 1.4-1.8 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 0.99 (t, 3H) ppm. 2-[2-(4-Cloro-2-metoxi-fenox¡)-3-hidroximetil-6-metil-piridin-4-ilamino]-butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) 6.8-7.0 (m, 3H), 6.2 (s, 1 H), 5.02 (d, 1 H), 4.7 (ABq, 2H), 3.74 (m, 5H), 3.350-3.5 (m, 2H), 2.9 (brs, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.4-1.7 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.95 (t, 3H) ppm. tfaiSí EJEMPLO 26 2-r2-(4-Cloro-2,6-dimet¡l-fenoxi)-3-hidroximet¡l-6-metil-PÍrid¡n-4-ilaminol- butan-1-ol 5 Una mezcla de éster metílico del ácido 4-(S)-(1-hidroximetil- propilamino)-6-metil-2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-nicotínico e hidruro de litio y aluminio 1 M en THF se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se sofocó con agua, NaOH 2 N, después agua y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se formó un sólido blanco y se 10 filtró a través de celita y se lavó con THF. El filtrado se concentró a sequedad para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco después de cromatografía en columna, punto de fusión 133-135 °C, 1H NMR (CDCI3) 7.00 (s, 2H), 6.17 (s, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 4.90 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ppm. 15 - Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al del párrafo anterior, empezando con el correspondiente éster metílico con hidruro de litio-aluminio: 2-fEtil-r3-hidroximetil-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-in- 20 aminoj-etanol 1H NMR (CDCls) d 6.86 (s, 2H), 6.53 (s, 1 H), 4.94 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.09 (t, 3H) ppm. *l¿k**>ímiií¿íéMUíá?l* í£?~ -.t rÁ ,1 kr t r ?&* - - * ' — - — , _ ...... ^...: -.- . . -..^ , ___>_ _ ., . ,,, . _ , ; ; A H. J.I...JJ __,,..__„__.,-...M,.^,__ .,, - -.-....-r,:.-^. ,:. rr^?... i i . i -ik 4-r2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3-hidroximetil-6-metil-piridin-4-ilaminol-hexan-3-ol Punto de fusión, 145-148 °C. 1H NMR (CDCI3) d 7.05 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 4.94 (s, 2H), 3.67 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.151 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 1.23 (m, 3H), 1.02 (m, 6H) ppm. 2-í2-(4-Cloro-2-metoxi-fenoxi)-3-h¡droximetil-6-metil-piridin-4-(S)-¡lamino]-butan-1-ol 1H NMR (CDCls) d 7.8-7.95 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 4.74 (ABq, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 2.98 (brs, 1 H), 2.18 (s, 3H), 1.4-1.7 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) ppm. 4-r2-(4-Cloro-2,6-d¡metil-fenox¡)-3-hidroximetil-6-metil-piridin-4-ilaminoj-hexan-3-ol 1H NMR (CDCls) d 7.05 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.94 (s, 2H), 3.67 (m, 1 H), 3.4 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.5-1.9 (m, 4H), 1.01 (m, 6H) ppm. í2-(2.4-Dimetoxi-fenilamino)-4-(1-metoximetil-propoxi)-6-metil-piridin-3-ip-metanol 1H NMR (CDCls) d 6.90 (d, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.28 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.5-1.85 (m, 2H), 1.02 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 27 Ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxil-4-(S)-(1-hidroximetil-propilaminol-6- metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(S)-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico (113 mg) e hidróxido de litio en dioxano/THF/agua se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se sofocó con cloruro de amonio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 78 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 10.55 (brs, 1 H), 9.2 (d, 1 H), 7.06 (s, 2H), 6.3 (s, 1 H), 3.5-3.8 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.00 (t, 3H) ppm.
Acido 4-(1-etil-prop-2-inilamino)-6-met¡l-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-nicotínico Punto de fusión, 131-133 °C. 1H NMR (CDCI3) d 11.29 (brs, 1 H), 9.35 (d, 1 H), 6.91 (s, 2H), 6.38 (s, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.17 (t, 6H) ppm.
Acido 2-(4-bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(SW1-metoximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 10.5 (brs, 1 H), 8.6 (d, 1 H), 7.15 (d, 2H), 6.25 (s, 1 H), 3.3-3.6 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.5-1.85 (m, 2H), 0.91 (t, 3H) ppm.
Acido 4-(2-metoxi-1-metoximet¡l-etilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxO-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 9.44 (d, 1 H), 6.92 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 28 Los siguientes compuestos se prepararon haciendo reaccionar la correspondiente [2-(fenoxi sustituido )-3-clorometil-6-metil-piridin-4-il]-(alquil)-amina con una amina apropiada. í2-(4-Cloro-2.6-d¡metil-fenoxi)-3-isobutoximet¡l-6-metil-piridin-4-¡n- (l-etil-propil)-amina 1H NMR (CDCI3) d 6.94 (s, 2H), 6.0 (s, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 4.7 (s, 2H), 3.2 (m, 1 H), 3.16 (d, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.8 (m, 1 H), 1.3-1.6 (m, 4H), 0.82 (t, 6H), 0.8 (d, 6H) ppm. [3-Etox¡metil-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxiVpiridin-4-in-(1-etil-propiD-amina 1H NMR (CDCI3) d 6.86 (s, 2H), 6.03 (s, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.83 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.35 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.5- 1.78 (m, 4H), 1.23 (t, 3H), 0.967 (t, 6H) ppm. f3-Butoximetil-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenox¡)-piridin-4-ilamino1- 5 butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.179 (s, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 4.82 (Abq, 2H), 3.5-3.8 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (s, 6H),1.75 (brs, 1 H), 1.5-1.8 (m, 4H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 0.9 (t, 3H) ppm. 10 EJEMPLO 29 1-r4-(1-Etil-prop¡lamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-in-etanol El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 4-(1- 15 etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina-3-carbaldehído con metil-litio y litio en THF a -78 °C. El producto deseado se aisló después de cromatografía en columna de gel de sílice para dar 60,1 % de un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3) d 6.87 (s, 2H), 6.06 (s, 1 H), 5.7 (q, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.069 (s, 3H), 1.4-1.7 (m, 4H), 1.59 (d, 3H), 0.8-1.0 20 (m, 6H) ppm.
^SÉÉH EJEMPLO 30 Ester de ácido acético v 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil- fenoxO-piridin-3-ilmetilo El compuesto del epígrafe se obtuvo por acetilación de la [2- (2,4,6-trimetil-fenoxi)-3-hidroximetil-6-metil-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina. 1H NMR (CDCls) d 6.84 (s, 2H), 6.04 (s, 1 H), 5.35 (s, 2H), 5.23 (d, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.4- 1.7 (m, 4H), 0.93 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 31 2-í2-(4-Cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3-(1-hidroxi-1-metil-et¡n-6-metil-piridin-4- (S)-?l-aminol-butan-l-ol - El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar el éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil- propilamino)-6-metil-nicotínico con un exceso de bromuro de metil-magnesio 1 M en THF a temperatura ambiente durante toda la noche. El procedimiento estándar de preparación dio el compuesto del epígrafe después de cromatografía en gel de sílice. 1H NMR (CDCls) d 7.4 (brs, 1 H), 7.01 (s, 2H), 6.13 (s, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.5- 1.7 (m, 2H), 0.98 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 32 r2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-pirid¡n-4-ill-(1-etil-prop¡n-am¡na A una solución de [2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3-clorometil-6-metil-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina (75 mg, 0.196 mmol) en THF seco se añadió BHs 1.0 M en THF (0.59 ml, 0.59 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se sofocó con HCl diluido y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 2 N, agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCls) d 7.03 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 3.73 (d, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 33 f2-(2.6-Dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-in-(1-etil-prop¡n-amina A una solución de [2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-piridin-3-il]-metanol (43 mg, 0.106 mmol) en THF seco se añadieron hidruro de litio y aluminio 1.0 M en éter dietílico (0.25 ml) y cloruro de aluminio (28 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua, 2 NaOH, después agua. Se formó un sólido y se filtró a través de celita, se lavó con THF y ^-Á.- -i. k después cloroformo. El filtrado se concentró a sequedad, El residuo se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el material crudo. El compuesto del epígrafe se aisló después de cromatografía en gel de sílice. 1H NMR (CDCI3) d 6.9-7.1 (m, 3H), 6.07 (s, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 34 [2-(4-Bromo-2.6-dimet¡l-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-il1-(1-etil-propil)- amina El compuesto del epígrafe se preparó por el método análogo al del Ejemplo 32 como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 7.19 (s, 2H), 6.09 (s, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 35 4-r4-(1-Etil-propilamino)-3.6-dimetil-PÍridin-2-iloxil-3.5-dimetil- benzaldehído A una solución de [2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil- piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina en THF seco se añadió n-butil-litio a -78 °C.
Después de agitar a -78 °C durante 10 minutos, se añadió n,N-dimetilformamida y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 20 minutos y se separó el baño de hielo seco. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se sofocó con HCl diluido, agua y se ajustó a pH 7.5 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró a sequedad. E! residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 9.93 (s, 1 H), 7.60 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 3.75 (d, 1 H), 3.35 (m1 H), 2.17 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.4-1.8 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 36 {4-f4-(1-Etil-propilamino)-3.6-dimetll-piridin-2-ilox¡1-3.5-dimetil-fenil)- metanol Una mezcla de 4-[4-(1-etil-propilamino)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]- 3,5-dimetil-benzaldehído y borohidruro de sodio en metanol se agitó a temperatura ambiente. Después del procedimiento estándar de preparación y purificación, el compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido. 1H NMR (CDCI3) d 7.06 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 4.64 (s, 2H), 3.74 (d, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 37 (1-Etil-propil)-f2-(4-metoximetil-2.6-d¡metil-fenoxi)-3.6-dimetil-Piridin-4-¡p- amina A una solución de {4-[4-(1-etil-propilamino)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3,5-dimetil-fenil}-metanol en THF seco se añadió NaOH al 60 % en aceite y se agitó durante 5 minutos. Se añadió un exceso de Mei y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después del procedimiento estándar de preparación y purificación, el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite dorado transparente. 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (s, 2H), 6.06 (s, 1 H), 4.40 (s, 3H), 3.72 (d, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (m, 1 H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 38 r2-(4-Etil-2.6-dimet¡l-fenox¡)-3.6-dimetil-piridin-4-il1-(1-etil-prop¡n-amina A una solución de [2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina en THF seco se añadió n-butil-litio a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 10 minutos, se añadió yoduro de etilo y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos y se separó el baño de hielo seco. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se sofocó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 6.89 (s, 2H), 6.07 (s, 1 H), 3.72 (d, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 2.58 (q, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 39 2-{4-r4-(1-Etil-propilamino)-3.6-d¡metil-pirid¡n-2-iloxi]-3.5-dimetil-fenilV propan-2-ol A una solución de [2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina en THF seco se añadió n-butil-litio a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 10 minutos, se añadió acetona y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Se separó el baño de hielo seco. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se sofocó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 7.17 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 3.73 (d, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 40 1-{4-r4-(1-Etil-propilamino)-3.6-dimetil-piridin-2-iloxp-3.5-dimetil-fenil>- etanol A una solución de [2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina en THF seco se añadió n-butil-litio a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 10 minutos, se añadió acetaldehído y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos, y se separó el baño de hielo seco. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se sofocó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 7.06 (s, 2H), 4.84 (m, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 3.73 (d, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s,3H), 2.11 (s.6H), 1.4-1.7 (m,4H), 1.51 (d, 3H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 41 (1-Etil-propil)-f2-(4-isopropenil-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-in- amina El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 2-{4- [4-(1-etil-propilamino)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3,5-dimetil-fenil}-propan-2-ol con sal interna de Burgess (Et3NS(0)2NCOOMe en benceno a reflujo durante 30 minutos. 1H >.l rAr I ' AM*¿8**? NMR (CDCI3) d 7.17 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.72 (d, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.12 y 2.15 (dos conjuntos de s, 12H), 1.4-1.6 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 42 (1-Etil-propil)-f2-(4-isopropil-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-pirid¡n-4-in- amina El compuesto del epígrafe se preparó por hidrogenación de (1-etil-propil)-[2-(4-isopropen¡l-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-il]-amina usando Pd al 10 %/C como catalizador en acetato de etilo a 379.3 kPa hasta que se consumió todo el material de partida. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite después de purificación. 1H NMR (CDCI3) d 6.93 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 3.73 (brs, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 1.27 (d, 6H), 0.98 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 43 í3.6-Dimet¡l-2-(2.4.6-trimetil-fenox¡)-piridin-4-¡n-(1-etil-al¡n-amina El compuesto del epígrafe se preparó como un aceite transparente por reducción del ácido 4-(1-etil-prop-2-inilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico con hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio. 1H NMR (CDCI3) d 6.87 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 5.7-5.9 (m, 1 H), 5.15,3 (m, 2H), 3.75-4.0 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.03 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 44 M-Etil-propil)-r2-(4-fluoro-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-ip-amina A una solución de [2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil- piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina en THF seco se añadió n-butil-litio a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 10 minutos, se añadió (PhS02)2NF y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos y se separó el baño de hielo seco. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se sofocó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 6.77 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.4-1.8 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 45 2-r2-(2.6-Dimetil-fenoxi -3.6-dimetil-piridin-4-in-butan-1-ol El compuesto del epígrafe se preparó por el método análogo al del Ejemplo 33. 1H NMR (CDCÍ3) 5 7,05 (m, 3H), 6,24{s, 1H), 3,4-3,8 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1 ,5-1 ,8 (m, 2H), 0,99 (t3H) ppm.
Ejemplo 46 2-r3.6-Dimet¡l-2-(2A6-trimetil-fenox:l-pir;din-4-(S)-ilam;no1-butan-1-ol A una solución de éster metílico del ácido 2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotín¡co en THF seco se añadieron hidruro de litio y aluminio 1 ,0 M en éter dietílico (0,25 mi) y cloruro de aluminio. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se sofocó con agua, 2 NaOH, después agua y se agitó. Se formó un sólido y se filtró a través de celita, se lavó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró, y se purificó para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. Análisis de C2oH28N202.1/2H;>0 calculado: C, 70,90; H, 8,52; N, 8,01 ; encontrado: C, 71 ,18; H, 8,66; N, 8,30. Los siguientes compuestos se prepararon por el método análogo al del párrafo anterior, usando el correspondiente éster metílico del ácido 2-(fenox¡ sustituido)-4-(alquil-amino)-6-met¡l-nicotínico con hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio. 3-[3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi piridin-4-ilaminol-pentan-2-oj 1 H NMR (CDCI3) § 6,86 (s, 2H), 6,17 & 6,13 (dos conjuntos de s, 1 H), 5,0-5,2 (m, 1 H), 4,9 (s, 2H), 3,9-4,1 (m, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1 ,4-1 ,8 (m, 2H), 1 ,27 (m, 3H), 0,98 (m, 3H) ppm. 3-r2-(4-Cloro-2.6-d¡met¡l-fenox¡)-3.6-d¡metil-p¡ridin-4-ilam¡no1- pentan-2-ol 1 H NMR (CDCIa) 5 7,01 (s, 2H), 6,14 & 6,11 (dos conjuntos de s, 1 H), 4,04 & 3,82 (dos conjuntos de d, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,4 & 3,2 (m, 1 H), 2,13 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1 ,4-1 ,8 (m, 2H), 1 ,25 (dos conjuntos de d, 3H), 0,98 & 0,96 (dos conjuntos de t, 3H)ppm.
Ejemplo 47 Benc¡l-r3.6-d¡metil-2-(2.4.6-tr¡metil-fenoxi)-piridin-4-¡n-etil-amina Una mezcla de 4-bromo-3,6-dimetil-2-(2,4,6-tr¡metil-fenox¡)- p¡ridina (250 mg, 0,78 mmol), benciletilamina (127 mg, 0,937 mmol), Pd(OAc)2 (3,6 mg, 0,0156 mmol), (S)-2,2'b¡s-(difen¡lfosf¡no)-1 ,1'-b¡naft¡lo (BINAP) (9,7 mg, 0,0156 mmol), t-butóxido de potasio (105 mg, 0,781 mmol) en 25 mi de tolueno se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar un aceite marrón. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCIa) 8 7,2-7,4 (m, 5H), 6,86 (s, 2H), 6,41 (s, 1 H), 4,23 (s, 2H), 3,07 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1 ,05 (t, 3H) ppm.
Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al del párrafo anterior, usando una apropiada 4-bromo-2-(fenox¡ sustituido)-3-metil-6-(alquil o aicoxi)-piridina con una amina apropiada. f2-(4-Cloro-2.6-d¡met¡l-fenoxi)-3.6-dimetil-D¡r¡d¡n-4-in-(1- metoximetil-prop¡l)-ami-na 1 H NMR (CDCI3) 5 7,06 (s, 2H), 6,13 (s, 1 H), 4,14 (d, 1 H), 3,3- 3,6 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1 ,5-1 ,8 (m, 2H), 1 ,03 (t, 3H) ppm. 2-f3.6-Dimet¡l-2-(2.4.6-trimet¡l-fenoxi)-Pirid¡n-4-¡lamino1-3-fenil- propan-1-ol 1 H NMR (CDCIa) 8 8,6 (d, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,84 (s, 2H), 6,169 (s, 1 H), 4,09 (d, 1 H), 3,82 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm. r2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-d¡met¡l-p¡r¡din-4-¡n-(1- metox¡met¡l-propil)-am¡na 1H NMR (CDCI3) d 7.06 (s, 2H), 6.13 (s, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.53 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.03 (t, 3H) ppm. f2-(4-Cloro-2.6-d¡metil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-ill-(1- etoximetil-propiO-amina 1H NMR (CDCI3) d 7.06 (s, 2H), 6.14 (s, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 4.4- 4.65 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.8 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.25 (t, 3H), 1.03 (t, 3H) ppm. [3,6-Dimetil-2-(2,4,6-trimetoxi-fenoxi)-piridin-4-¡l1-(1-metoximetil- propil)-amina 1H NMR (CDCI3) d d 6.20 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.8 (m, 2H), 3.39 (m, 1 H), 3.36 (s, 3H), 2.23 (brs, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 0.96 (t, 3H) ppm. [2-(4-Bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-pirid¡n-4-¡p-(1- etil-propil)-amina 1H NMR (CDCls) d 7.18 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.43 (d, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.10 (s, 9H), 1.4-1.8 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm. (1-Et¡l-propil)-[3-metox¡-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4- ilj-amina 1H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.07 (s, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.93 (m, 6H) ppm. f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenox¡V6-metil-3-propil-piridin-4-¡n-(1-etil-propiP-amina [2-(4-Bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-3-propil-Piridin-4-ill-(1-etil-propiD-amina 1H NMR (CDCI3) d 7.03 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.74 (s, 2H) 3.38 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.50-1.7 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm. (1-Etil-prop¡l)-[6-met¡l-3-prop¡l-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-pirid¡n-4-¡p-amina [2-(2.4-Dicloro-6-met¡l-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridin-4-in-(1-etil-propiD-amina 1H NMR (CDCls) 7.24 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.4-1.7 (m, 4H), 0.9 (t, 6H) ppm. [2-(4-Cloro-2.6-d¡metil-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridin-4-il1-(1-etil-propiD-amina H NMR (CDCI3) 7.02 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.8-3.95 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.4-1.7 (m, 4H), 0.93 (t, 6H) ppm.
?^ AAká*L tß?*t. ..¿JbMa^*. ~*~~í ~*k.A*. ^^ , * **** *•- ,n r *^«*a^. ¡**m k?u***r.., ^,.» r . •, ?t L-- -i ' kff^ffif*** f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxP-3-metoxi-6-metil-Piridin-4-ill-(1-metoximetil-propiP-amina 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.73 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 0.98 (m, 3H) ppm. [2-(2.4-Dicloro-6-met¡l-fenoxP-3-metoxi-6-metil-p¡ridin-4-¡IH1-metoximetil-propil)-amina 1H NMR (CDCI3) d 7.1-7.25 (m, 2H), 6.13 (s, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (m, 1 H), 3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.59 (m, 1 H), 0.98 (t, 3H) ppm. f2-(4-Cloro-2-metoxi-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridin-4-ill-(1-metoximetil-propiP-amina 1H NMR (CDCls) d 6.8-7.0 (m, 3H), 6.17 (s, 1 H), 4.76 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.73 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H), 0.96 (t, 3H) ppm. f2-(3-Cloro-2.6-dimetox¡-fenoxP-3-metoxi-6-metil-piridin-4-in-(1-metoximetil-propiP-amina 1H NMR (CDC3) d 7.12 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.12 (s, 1H)< 4.73 (d, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) ppm. (1-Metoximetil-propin-f3-metoxi-6-metil-2-(2.416-trimetoxi-fenoxP-piridin-4-ill-amina 1H NMR (CDCI3) d 6.19 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.78 (m, 1 H), 1.5 (m, 1 H), 0.96 (t, 3H) ppm. [3-Metoxi-2-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenoxP-6-metil-piridin-4-il1-(1-etoximetil-propiP-amina 1H NMR (CDCls) d 6.59 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.74 (m, 1H), 1.57(m, 1H), 0.98 (t, 3H) ppm. f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxP-3-etoxi-6-metil-piridin-4-il]-(1-metoximetil-propiP-amina - 1H NMR (CDCIs) d 7.07 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.82 (d, 1 H), 4.20 (q, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.5-1.9 (m, 2H), 1.439 (t, 3H), 1.02 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 48 2-r2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-(Sl-¡laminol-butan-1- ol A una solución de [1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-propil]-[2- (4-cloro-2,6-dirnetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-¡l]-amina en THF seco se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por Biotage usando acetato de etilo al 15 % en hexano como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 7.06 (s, 2H), 6.18 (s, 1 H), 4.04 (d, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.04 (t, 3H) ppm. Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al del párrafo anterior, empezando con el correspondiente derivado de terc-butil-dimetil-silaniloximetilo con fluoruro de tetrabutilamonio. 2-r3-Metoxi-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-(S)-ilamino1-butan-1-ol H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.15 (s, 1 H), 4.57 (d, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm. 2-r2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxP-3-metoxi-6-metil-piridin-4-(S)- ilaminol-butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.8 (brs, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 0.99 (t, 3H) ppm. 4-[4-(1-Hidrox¡metil-propilamino)-3-metoxi-6-metil-piridin-2-iloxi1- 3.5-dimetil-benzonitrilo 1H NMR (CDCI3) d 7.35 (s, 2H), 6.19 (s, 1 H), 4.7 (brs, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.731 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 2.14 (m, 9H), 1.8 (brs, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 49 3-f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-ilamino1-pentan-2-ol El compuesto del epígrafe se preparó por oxidación de Dess Martín de 2-[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3,6-dimetil-piridin-4-(S)-ilamino]- butan-1-ol en cloruro de metileno a temperatura ambiente, seguido por reacción de Grignard usando bromuro de metil-magnesio en THF. 1H NMR (CDCls) d 7.07 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.3 (brs, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.01 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 50 2-r2-Metil-6-(2.4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-ilamino]-butan-1-ol El compuesto del epígrafe se preparó como un aceite calentando el ácido 2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-4-(S)-(1-hidroximet¡l-propilamino)-6-metil- nicotínico en 160 °C hasta que se consumieron todos los materiales de partida. Análisis de C?9H26N2?2.H20 calculado: C, 68.65; H, 8.49; N, 8.42; encontrado: C, 69.04; H, 8.14; N, 8.91.
EJEMPLO 51 (1-Et¡l-prop-2-inip-r2-metil-6-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-ill-amina El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al del Ejemplo 50. 1H NMR (CDCls) d 6.89 (s, 2H), 6.12 (d, 1 H), 5.41 (d, 1 H), 3.9- 4.2 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (m, 1 H), 1.76 (m, 2H), 1.05 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 52 2-(4-Bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-piridin-3-ol A una solución de [2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-3-metoxi-6- metil-piridin-4-il]-(1-eti-propil)-amina en cloruro de metileno se añadió BBr3 a 0 °C y se agitó durante una hora. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó, se secó, y se concentró para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 7.20 (s, 2H), 6.12 (s, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm. Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al del párrafo anterior, empezando con una apropiada [2-(fenoxi sustituido)-3-metoxi-6-metil-piridin-4-il]-(alquil)-amina con BBr3 o BCI3. 4-(1-Etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ol 1H NMR (CDCls) d 6.85 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 5.12 (brs, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 9H), 1.5-1.8 (m, 4H), 0.96 (m, 6H) ppm. 4-(S)-(1-Hldroximetll-propilaminoV6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-3-ol 1H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.17 (s, 1 H), 5.13 (brs, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.75 (brs, 1 H), 1.5-1.7 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ppm. 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxP-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-piridin-3-ol 1H NMR (CDCls) d 7.032 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 5.2 (brs, 1 H), 4.35 (brs, 1H), 3.71 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.40 (m, 1H), 2.07 (s, 9H), 1.8 (brs, 1H), „«~MI,- »*» -tTfnftir* -"- * " *-*^ *?*?****?Mé».*kU»td« ?*a£ t*L^m<- ~k^^ 1.71 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 0.99 (m, 3H) ppm. 2-(4-Cloro-2.6-d¡met¡l-fenoxP-4-(1-et¡l-propilamino)-6-metil-piridin- 3-ol 5 1H NMR (CDCls) d 7.02 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 5.02 (brs, 1 H), 4.22 (brs, 1 H), 3.25 (brs, 1 H), 2.08 (brs, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.95 (brs, 6H) ppm.
EJEMPLO 53 10 Ester del ácido cloro-acético y 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4,6- trímetil-fenoxi)-piridin-3-ilo El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 4-(1- etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ol con cloruro de 15 cloroacetilo/trietilamina en THF de 0 °C a temperatura ambiente. 1H NMR (CDCI3) d 6.84 (s, 2H), 6.15 (s, 1 H), 4.3 (s, 2H), 4.0 (d, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.6-1.7 (m, 4H), 0.9 (t, 6H) ppm. -f nr ?wnt f r??tmí --I ft-f-fn EJEMPLO 54 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-f(1-etil-prop¡p-metil-amino1-ß-metil-piridin- 3-ol 1H NMR (CDCI3) d 7.03 (s, 2H), 6.25 (s, 1 H), 5.4 (brs, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 2.70 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.55 (m, 4H), 0.89 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 55 f4-(1-Etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ill- acetonitrilo 1H NMR (CDCI3) d 6.87 (s, 2H), 6.13 (s, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.79 (5, 2H), 3.38 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 1.00 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 56 4-(1-Etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina-3- carbaldehído 1H NMR (CDCI3) d 10.52 (s, 1 H), 9.26 (d, 1 H), 6.89 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.45-1.75 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm. l?JL.
EJEMPLO 57 (1-Etil-propih-f3-r(1-etil-propiliminol-metin-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxil- piridin-4-in-amina 1H NMR (CDCls) d 10.33 (d, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 6.89 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.4-1.89 (m, 8H), 0.94 (t, 6H), 0.87 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 58 Ester dimetílico del ácido 2-[4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil- fenoxi)-piridin-3-ilmetil]-malónico A una solución de malonato de dimetilo (60 mg, 0.44 mmol) y NaH al 60 % en aceite (20 mg, 0.44 mmol) en THF seco se añadió hidrógenocloruro de [3-clorometil-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina (50 mg, 0.146 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a sequedad, El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe como un aceite transparente. 1H NMR (CDCls) d 6.88 (s, 2H), 6.03 (s, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.03 (t, 1 H), 3.73 (s, 6H), 3.26 (m, 1 H), 3.18 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 59 Ester diisopropílico del ácido 2-r4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-( 2.4.6- trimetil-fenoxi)-piridin-3-ilmetill-malónico El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al del Ejemplo 58. 1H NMR (CDCI3) d 6.87 (s, 2H), 6.03 (s, 1 H), 5.10 (m, 2H), 4.90 (d, 1 H), 3.94 (t, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.16 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 4H), 1.1-1.3 (dos conjuntos de d, 6H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 60 4-(1-Etil-propoxi)-6-metil-3-nitro-2-(2.4,6-trimetil-fenoxi)-piridina A una mezcla de 2-cloro-4-(1-etil-propoxi)-6-metil-3-nitro-piridina (500 mg, 1.93 mmol) y 2,4,6-trimetilfenol (289 mg, 2.13 mmol) en THF seco se añadió terc-butóxido de potasio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua, salmuera y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró a sequedad. Después de purificación por cromatografía en columna de gel de sílice se obtuvo el compuesto del epígrafe como un cristal amarillo claro, punto de fusión 106-109 °C. Análisis de C2oH26N204 Calculado: C, 67.02; H, 7.31 ; N, 7.82; encontrado: C, 67.34; H, 7.40; N, 7.42. í-, í¡" ti EJEMPLO 61 4-ri-Etil-propoxi)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ilamina Una mezcla de 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-3-nitro-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina (150 mg, 0.418 mmol) y Pd al 10 %/C (23 mg) en etanol se hidrogenó a 344.8 kPa durante 15 horas. Se añadió Pd al 10 %/C adicional y la mezcla resultante se hidrogenó durante 24 horas adicionales. La mezcla se filtró por celita y el filtrado se concentró a sequedad para dar 200 mg del material crudo. Después de cromatografía en columna, el compuesto del epígrafe se preparó como la correspondiente sal de HCl como un sólido blanco, punto de fusión 96-98 °C.
EJEMPLO 62 r4-f1-Etil-propoxi)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-PÍridin-3-in-dimetil- amina A una solución de 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il-amina en THF seco se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 10 minutos, se añadió un exceso de yoduro de metilo. El compuesto del epígrafe se aisló después de sofocar con agua y extraer con acetato de etilo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe como una espuma de color ocre.
EJEMPLO 63 Acido N-r4-(1-etil-propoxi)-6-met;l-2-f2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-ill- succinámico 5 Una mezcla de 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)- piridin-3-ilamina (100 mg, 0.304 mmol), anhídrido succínico (31 mg, 0.304 mmol) y trietilamina en cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar un 10 sólido. El compuesto del epígrafe se aisló como un cristal blanco después de t cromatografía en columna de gel de sílice. 1H NMR (CDCI3) d 6.90 (brs, 1 H), i 6.84 (s, 2H), 6.37 (s, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.69 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm. 15 EJEMPLO 64 4-(1-Etil-propoxi)-3.6-dimetil-2-r3-(2.4.6-trimetil-piridinoxi)1-piridina A una solución de 3-pentanol (0.11 ml) en THF seco se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite, 20 mg). Después de agitar durante 5 20 minutos, se añadió una solución de 4-cloro-2,5-dimetil-6-[3-(2,4,6- trimetilpir¡d¡noxi)]-piridina (92 mg, 0.332 mmol) en THF. Se añadió DMSO y la mezcla resultante se calentó en baño de aceite a 130 °C durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua, salmuera y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) y se concentró a sequedad. Después de purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite transparente. 1H NMR (CDCI3) d 6.88 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 2.5 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.70 (m, 4H), 0.98 (t, 6H) ppm. El aceite se preparó como la correspondiente sal de HCl para dar un sólido blanco (63 mg). Los compuestos de los epígrafes de los siguientes ejemplos 65 y 66 se prepararon por los métodos análogos al del Ejemplo 64, empezando con una apropiada 6-alquil-4-(cloro-o bromo)-3-metil-2-(2)4,6-trimetil-fenoxi)- piridina con 3-pentanol/NaH: EJEMPLO 65 6-Etil-4-(1-etil-propoxi)-3-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina 1H NMR (CDCls) d 6.87 (s, 2H), 6.28 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 2.46 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 1.05 (t, 3H), 0.99 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 66 4-(1-Etil-propoxP-2-(4-fluoro-2.6-dimetil-fenoxP-3.6-dimetil-p¡ridina Aceite incoloro. Análisis de C2oH26FN02 calculado: C, 72.48; H, 7.91 ; N, 4.23; encontrado: C, 72.39; H, 7.77; N, 4.10.
EJEMPLO 67 í4-(1-Etil-propoxi)-3.6-dimetil-piridin-2-ill-(2.4.6-trimetil-fen¡P-amina A una solución de ácido 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil- fenilamino)-nicotínico (240 mg, 0.673 mmol) en THF seco se añadieron hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se sofocó con 0.1 ml de agua y 0.1 ml de NaOH 2 N, después se sofocó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar 250 mg de aceite marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvieron 170 mg (78 %) del compuesto del epígrafe que se preparó como una sal de HCl como un sólido blanco, punto de fusión, 132-133 °C. 1H NMR (CDCI3) d 6.87 (s, 2H), 6.09 (s, 1 H), 5.399 (brs, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 68 r4-(1-Etil-propoxi)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fen¡lamino)-Piridin-3-il1-metanol A una solución de ácido 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil- fenilamino)-nicotínico (100 mg, 0.281 mmol) en THF seco se añadió BH3.DMS. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se sofocó con HCl diluido y se agitó durante 30 minutos, se ajustó el pH a 7.5-8.5, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar 100 mg de un aceite marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice se obtuvieron 91 mg (95 %) del compuesto del epígrafe como una espuma blanca. Análisis de C2?H3oN2?2.1/2H20 calculado: C, 71.76; H, 8.89; N, 7.97; encontrado: C, 71.97; H, 8.90; N, 7.69.
EJEMPLO 69 r4-f1-Etil-propoxi)-6-metil-2-f2.4.6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-in-oxo- acetonitrilo El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [4-(1- etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol con cloruro de tionilo en benceno, se concentró a sequedad, seguido por hacer reaccionar con cianuro de dietil-aluminio. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, el compuesto del epígrafe se obtuvo como un cristal amarillo, punto de fusión, 108-110 °C. 1H NMR (CDCls) d 8.57 (s, 1 H), 6.97 (s, 2H), 6.37 (s, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 0.99 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 70 f4-(1-Etil-propoxi)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-in- imidazol-1 -il-metanona A una solución de ácido 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nicotínico (250 mg, 0.701 mmol) en 2 ml de DMF se añadió carbonildiimidazol (190 mg, 1.19 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvieron 260 mg (91.2 %) del compuesto del epígrafe como un cristal dorado, punto de fusión, 120-122 °C; Análisis de C24H3oN402.1/4H20 calculado: C, 70.13; H, 7.48; N, 13.63; Encontrado: C, 70.06; H, 7.69; N, 13.37.
EJEMPLO 71 2-r4-f1-Etil-propoxi -6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-¡p- propan-2-ol El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-imidazol-1-il-metanona con un exceso de MeMgBr en THF a temperatura ambiente. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo el compuesto del como un sólido de color ocre, punto de fusión, 81-83 °C; Análisis de C22HS0N2O2.I .5H2O calculado: C, 69.49; H, 9.38; N, 7.04; encontrado: C, 69.49; H, 9.27; N, 6.86.
EJEMPLO 72 Ester dimetílico del ácido 2-f4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil- fenilamino)-piridin-3-ilmetil1-malónico El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol con cloruro de tionilo en benceno, se concentró a sequedad, seguido por hacer reaccionar con malonato de metilo/NaH en DMSO. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido, punto de fusión, 96-98 °C; Análisis de C26Hs6N205.1/3H20 calculado: C, 67.51 ; H, 7.99; N, 6.04; encontrado: C, *...*. *¿*i -i. , ...i.» .^Am 67.48;H, 7.99; N, 6.02.
EJEMPLO 73 Acido 3-f4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il|- propiónico Hidrólisis del éster dimetílico del ácido 2-[4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-ilmetil]-malónico con fosfórico/agua a reflujo para dar el compuesto del epígrafe como una espuma blanca. Análisis de C23H32N203.3/4H20 calculado: C, 69.40; H, 8.48; N, 7.04; encontrado: C, 69.17; H, 8.62; N, 6.90.
EJEMPLO 74 r3-Aminometil-4-(1-etil-propoxi)-6-metil-piridin-2-in-(2.4.6-trimetil-fenil)- amina El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol con cloruro de tionilo en benceno, se concentró a sequedad, seguido por hacer reaccionar con NH3(g) a temperatura ambiente. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite dorado (80 %). Análisis de C2?H31N30, calculado: C, 73.86; H, 9.15; N, 12.3; encontrado: C, 73.50; H, 9.25; N, 11.39.
EJEMPLO 75 2-Cloro-N-r4-M-etil-propoxi)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-piridin-3- ilmetill-acetamida El compuesto del epígrafe se preparó por acilación de 3-aminometil-4-(1-etil-propoxi)-6-metil-piridin-2-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina con cloruro de cloroacetilo. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo el compuesto del epígrafe como cristal blanco sucio, punto de fusión, 142-144 °C; Análisis de C23H32CIN302, calculado: C, 66.09; H, 7.72; N, 10.05; encontrado: C, 65.81 ; H, 7.64; N, 9.86.
EJEMPLO 76 Sal hidrocloruro de [3-dimetilaminometil-4-(1-etil-propoxi)-6-met¡l-piridin- 2-¡p-(2.4.6-trimetil-feniP-amina El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol con cloruro de tionilo en benceno, se concentró a sequedad, seguido por hacer reaccionar con dimetilamina a temperatura ambiente. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite. La correspondiente sal de HCl se preparó como un sólido blanco, punto de fusión, 85-88°C; Análisis de C23H35NsO, 2HCI.1.5H20 calculado: C, 58.83; H, 8.588; N, 8.94; encontrado: C, 58.32; H, 8.5327; N, 8.64.
EJEMPLO 77 Ester O-etílico del ácido ditiocarbónico v S-r4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2- (2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetipéster El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol con cloruro de tionilo en benceno, se concentró a sequedad, seguido por hacer reaccionar con NaSCSOEt a temperatura ambiente. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, punto de fusión, 55-57 °C; Análisis de C2 H3 N2OSz, calculado: C, 64.54; H, 7.67; N, 6.27; encontrado: C, 64.67;.H, 7.78; N, 6.26.
EJEMPLO 78 4-(1-Etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nicotinamida El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar ácido 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nicotínico con cloruro de tionilo en benceno, se concentró a sequedad, seguido por hacer reaccionar con NH3(g) a temperatura ambiente. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de ge! de sílice, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite. La correspondiente sal de HCl se preparó como un sólido blanco sucio, punto de fusión 185-187 °C; Análisis de C2?H29N302, calculado: C, 70.96; H, 8.22; N, 11.82; encontrado: C, 71.30; H, 8.33; N, 11.78.
EJEMPLO 79 4-(1-Etil-propoxi)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-nicotinonitrilo El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilam¡no)-nicotinamida con trifosgeno/trietilamina en THF. Punto de fusión, 105-107 °C; 1H NMR (CDCI3) d 6.90 (s, 2H), 6.26 (brs, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 80 4-(1-Etil-propoxP-6.N.N-trimetil-2-(2.4.6-tr¡metil-fenilamino)-nicotinamida El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar ácido 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nicotínico con cloruro de tionilo en benceno, se concentró a sequedad, seguido por hacer reaccionar con dimetilamina a temperatura ambiente. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, el „ .iását Aut; j¿A.. compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite. La correspondiente sal de HCl se preparó como un sólido blanco, punto de fusión, 197-200 °C; Análisis de C23H33N302, H20, calculado: C, 63.07; H, 8.28; N, 9.59; encontrado: C, 63.24; H, 8,07; N, 9.61.
EJEMPLO 81 f4-(1-Etil-propoxi)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-pirid¡n-3-¡n- acetonitrilo El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol con cloruro de tionilo en benceno, se concentró a sequedad, seguido por hacer reaccionar con cianuro de potasio en DMSO a temperatura ambiente. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido de color naranja pálido, punto de fusión, 112-115 °C; 1H NMR (CDCI3) d 6.9 (s, 2H), 6.14 (s, 1 H), 5.6 (brs, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.49 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 82 f2-(4-Bromo-2.6-dimetil-fenilamino)-4-(1-etil-propoxP-6-metil-piridin-3-ill- metanol A una solución de ácido 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenilamino)-nicotínico (130 mg, 0.309 mmol) en THF seco se añadió BH3.DMS. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se sofocó con HCl diluido y se agitó durante 30 minutos, se ajustó el pH a 7.5-8.5, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar 100 mg de aceite marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvieron 110 mg (87.3 %) del compuesto del epígrafe como un semi-sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 7.25 (s, 2H), 6.85 (brs, 1 H), 4.8 (brs, 2H), 4.18 (m, 1 H), 2.2 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.7 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 83 f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenilamino)-4-(1-etil-propox0-6-metil-piridin-3-il1- metanol A una solución de ácido 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenilamino)-nicotínico en THF seco se añadió BHs.DMS. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se sofocó con HCl diluido y se agitó durante 30 minutos, se ajustó el pH a 7.5-8.5, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar un aceite marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice, el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite verde. 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (s, 2H), 6.83 (brs, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.14 (m, 1 H), 2.2 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.66 (m, 4H), 0.93 (9t, 6H) ppm.
EJEMPLO 84 f2-(2.4-Dicloro-fenilamino)-4-(1-etil-propoxi)-6-metil-piridin-3-il1-metanol A una solución de ácido 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-2-(2,4-dicloro-fenilamino)-nicotínico en THF seco se añadió BH3.DMS. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se sofocó con HCl diluido y se agitó durante 30 minutos, se ajustó el pH a 7.5-8.5, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar un aceite dorado. Después de cromatografía en columna de gel de sílice, el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite dorado. 1H NMR (CDCI3) d 8.44 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.179 (d, 1H), 6.28 (s, 1 H), 4.82 (s, 2H), 4.21 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm. ^^^^¿^»_^j^tí^^^^¿^^ fc^g^^^^^^?^^^s^^^^^^^^^^^^faj fe4*S^4 EJEMPLO 85 r2-(2.4-Dimetoxi-fenilamino)-4-(1-metoximetil-propoxi)-6-metil-piridin-3-ill- metanol El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al descrito en el Ejemplo 84, empezando con el correspondiente ácido nicotínico con BH3.DMS. 1H NMR (CDCI3) d 6.91 (d, 1 H), 6.50 (m, 2H), 5.91 (s, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.281 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.02 (t, 3H) ppm.
EIEMPLO 86 [4-(1-Etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-pirid¡n-3-il]- imidazol-1 -il-metanona El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al descrito en el Ejemplo 70, empezando con el correspondiente ácido nicotínico con carbonildiimidazol. 1H NMR (CDCI3) d 8.1 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.78 (s, 2H), 6.17 (s, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 0.93 (t, 6H) ppm. Í Í*Í,á- . ? Árt*?ií* .-í ? &j*»**-,.-, , *>****,****),** , *~k <*. Afate.,» M.r^T^^^etk? ^ j ^ áí ?.*,. Zr.«^X* * ..t -,i J.J EJEMPLO 87 1-r4-(1-Etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-Piridin-3-¡p- etanona 5 El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [4-(1- etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il]-imidazol-1-il- metanona con bromuro de metilmagnesio/éter etílico en cloruro de metileno. 1H NMR (CDCI3) d 9.7 (d, 1 H), 6.88 (s, 2H)f 6.10 (s, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm. 10 EJEMPLO 88 (1-Etil-propip-r6-metil-3-propil-2-(2.4.6-trimetil-fenox¡)-piridin-4-¡p-amina 1H NMR (CDCls) d 6.84 (s, 2H), 6.04 (s, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 3.31 15 (m, 1 H), 2.56 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.4-1.7 (6H), 1.02 (t, 3H), 0.93 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 89 Ester dimetílico del ácido 2-r4-f1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil- 20 fenoxi)-piridin-3-ilmetil]-2-metil-malónico El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al descrito en el Ejemplo 72. 1H NMR (CDCI3) 6.87 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.05 (m, BMiBiüiB ÉiÉh^i 1 r 1 Mi **i_a i u^js<fe«d^ 1 H), 3.70 (s, 6H), 3.4 (s, 2H), 3.3 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 0.94 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 90 f4-(1-Etil-propoxi)-6-met¡l-piridin-2-ill-(2.4.6-trimetil-fen¡p-amina El compuesto del epígrafe se preparó por descarboxilación del correspondiente ácido nicotínico en un baño de aceite a 160 °C, punto de fusión, 98-100 °C; Análisis de C2oH28N20 calculado: C, 76.88; H, 9.03; N, 8.97; encontrado: C, 76.97; H, 9.21 ; N, 8.99. Los siguientes compuestos de los epígrafes de los ejemplos 91 y 92 se prepararon haciendo reaccionar 3-metoxi-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina-4-carbaldehído con bromuro de alquilmagnesio en THF: EJEMPLO 91 2-Etil-1-r3-metoxi-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-¡n-butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) 6.87 (s, 2H), 6.72 (s, 1 H), 4.90 (t, 1 H), 4.00 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.2-1.6 (m, 5H), 0.92 (t, 3H), 0.88 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 92 1-r3-Metoxi-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-in-2-metil-butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) 6.88 (s, 2H), 6.74 (s, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.4-1.9 (m, 3H), 0.992 (t, 3H), 0.989 (d, 3H) ppm.
EJEMPLO 93 1-[3,6-Dimet¡l-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-ill-propan-1-ol A una solución a -78 °C de 4-bromo-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil- fenoxi)-piridina en THF seco se añadió nBuLi y se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. Se añadió un exceso de propionaldehído y se agitó durante 2 horas a -78 °C. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. Después de cromatografía en columna, se obtuvo un sólido blanco sucio, punto de fusión, 119-120 °C; 1H NMR (CDCI3) d 6.86 (s, 3H), 4.90 (m, 1 H), 2.281 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.65-1.8 (m, 2H), 1.00 (t,3H) ppm.
EJEMPLO 94 4-(1-Metoxi-propil)-3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenox0-piridina El compuesto del epígrafe se preparó por reacción de 1-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-propan-1-ol con hidruro de sodio, seguido por sofocamiento con yoduro de metilo. 1H NMR (CDCI3) d 6.87 (s, 2H), 6.74 (s, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.94 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 95 4-(1-Etoxi-propil)-3.6-dimetil-2-(2.4,6-trimetil-fenoxi)-piridina El compuesto del epígrafe se preparó por reacción de 1-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-propan-1-ol con hidruro de sodio, seguido por sofocamiento con yoduro de etilo. 1H NMR (CDCI3) d 6.86 (s, 2H), 6.77 (s, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 3.22-3.45 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.95 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 96 4-f1-Aliloxi-propil)-3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina El compuesto del epígrafe se preparó por reacción de 1-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenox¡)-piridin-4-il]-propan-1-ol con hidruro de sodio, seguido por sofocamiento con bromuro de alilo. 1H NMR (CDCI3) d 6.87 (s, 2H), 6.78 (s, 1 H), 5.93 (m, 1H), 5.1-5.3 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.76 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 97 4-(1-Butoxi-propil)-3.6-dimetil-2-(2.4,6-trimetil-fenoxi)-piridina El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 1-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridin-4-il]-propan-1-ol con hidruro de sodio, seguido por sofocamiento con yoduro de butilo. 1H NMR (CDCI3) d 6.86 (s, 2H), 6.76 (s, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.89 (t, 3H) ppm. - Los compuestos de los epígrafes de los siguientes ejemplos 98 a 102 se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 93 empezando con un derivado apropiado de 4-bromo-2-(fenoxi sustituido)-piridina con nBuLi, seguido por sofocamiento con un aldehido apropiado. ?íí?jt,¡t,?,.ár.
EJEMPLO 98 1-f2-f2.4-Dicloro-6-metil-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridin-4-in-2-etil-butan- 1-ol Un racemato: 1H NMR (CDCI3) d 7.28 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 4.92 (d, 1 H), 4.00 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.3-1.65 (m, 5H), 0.93 (t, 3H), 0.87 (t, 3H) ppm. El otro racemato: 1H NMR (CDCI3) d 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.74 (d, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 2.75 (m, 1 H), 2.1-2.25 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.0-1.3 (m, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.72 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 99 1-r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-ill-2.2.2-trifluoro-etanol Punto de fusión 134-139 °C; Análisis de C?8H20F3NO2 calculado: C, 63.71 ; H, 5.94; N, 4.13; encontrado: C, 63.59; H, 6.00; N, 4,02. te fcto tateafc. - ?. i .j i EJEMPLO 100 1-r2-(4-Cloro-2.6-dimeti|.fenoxil-3.6-dimetil-P¡ridin-4-ill-2.2.2-trifluoro- etanol 1H NMR (CDCI3) d 6.979 (s, 2H), 6.19 (s, 1 H), 2.14 (s, 6H), 2.06 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 101 [2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-¡p-piridin-2-il-metanol 1H NMR (CDCls) d 8.61 (d, 1 H), 7.71 (m, 1H), 7.30 (m, 1 H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.03 (s, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), ppm.
EJEMPL0 102 1-r2-f4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridin-4-in-2-etil-butan- 1-ol 1H NMR (CDCls) d 7.05 (s, 2H), 6.759 (s, 1 H), 4.90 (t, 1 H), 3.98 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.13 (d, 1 H), 1.25-1.65 (m, 5H), 0.92 (t, 3H), 0.87 (t, 3H) ppm. Los compuestos de los epígrafes de los siguientes ejemplos 103 a 106 se prepararon por oxidación del correspondiente alcohol con reactivo _________________«, ü__fc.
Dess Martín en DMSO/cloruro de metileno o clorocromato de piridinio en cloruro de metileno.
EJEMPLO 103 1-r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-ill-propan-1-ona Punto de fusión 82-85.5 °C; Análisis de C?9H25N02 calculado: C, 76.74; H, 7.80; N, 4.71 ; encontrado: C, 76.61 ; H, 7.94; N, 4.66.
EJEMPL0 104 1-f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-ip-2.2.2-trifluoro- etanona 1H NMR (CDCI3) d 7.06 (s, 2H), 6.99 (s, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 105 r2-(4-Cloro-2.6-dimet¡l-fenoxi)-3.6-dimetil-PÍrid¡n-4-ill-piridin-2-¡l- metanona 1H NMR (CDCI3) d 8.72 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1 H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 106 1-f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxP-3-metoxi-6-met¡l-piridin-4-¡n-2-etil-butan- 1-ona 1H NMR (CDCls) d 7.05 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.09 (m, 1 H), 2.61 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.92 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 107 4-(1-Etoxi-2.2.2-trifluoro-etil)-3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-Piridina El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar el correspondiente alcohol con NaH, seguido por sofocamiento con yoduro de etilo. 1H NMR (CDCls) d 6.92 (s, 1 H), 6.87 (s, 2H), 4.92 (m, 1 H), 3.60 (m2H), 2.349 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.26 (t, 3H) ppm. Los compuestos de los epígrafes de los siguientes ejemplos 108 a 109 se prepararon haciendo reaccionar la correspondiente cetona con alquil- litio o alquil-magnesio.
EJEMPLO 108 2-f3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi -plridin-4-in-butan-2-ol 1H NMR (CDCls) d 6.86 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.8-2.1 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 0.84 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 109 3-f3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-in-pentan-3-ol 1H NMR (CDCI3) d 6.87 (s, 1 H), 6.86 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H0, 2.21 (s, 3H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.69 (brs, 1 H), 0.8 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 110 1-r2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenox¡l-3-hidroxi-6-metil-PÍridin-4-in-2-etil-butan- 1-ona El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 1-[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridin-4-il]-2-etil-butan-1-ona con BBr3 o BCI3 en THF o cloruro de metileno. 1H NMR (CDCI3) d 7.04 (s, 2H), 7.01 (s, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 6H,) 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.91 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 111 4-(1-Etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-nicotinamida A una solución de ácido 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-nicotínico en cloruro de metileno anhidro se añadió cloruro de tionilo. Después de agitar durante 1 hora la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en THF seco y se hizo burbujear sobre él NH3(g). La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar un sólido amarillo claro. El sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 1 % en cloroformo como eluyente para dar el compuesto de! epígrafe como un sólido blanco, punto de fusión 85-88 °C; 1H NMR (CDCls) d 9.69 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.48 (brs, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.60 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm. Los compuestos de los epígrafes de los siguientes ejemplos 112 a 118 se prepararon por un método análogo al descrito en el párrafo anterior, empezando con el correspondiente ácido nicotínico o derivado de pirimidina-5-carboxílico y sofocando con un nucleófilo apropiado. 5— ¿ fe«á*A EJEMPLO 112 4-(1-Etil-propilamino)-6.N-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.8 (brs, 1 H), 8.21 (brs, 1 H), 6.88 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 3.31 (m 1 H), 2.92 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.60 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 113 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(S)-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil- nicotinamida 1H NMR (CDCls) d 9.7 (d, 1 H), 7.9 (brs, 1 H), 7.0 (s, 2H), 6.2 (s, 1 H) 5.6 (brs 1 H), 3.7 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 2.07 (s, 3H), 2.068 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.7 (m, 1 H), 1.6 (m, 1 H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 114 Hidrazida del ácido 2- 4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(S)-(1-hidroximetil- propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 9.15 (s, 1 H), 7.04 (s, 2H), 6.23 (s, 1 H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.53 (m, 1 H), 2.08 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.01 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 115 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-N-etil-4-ÍS)-(1-hldroximetil-propilamino)-6- metil-nicotinamida 1H NMR (CDCls) d 9.74 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.05 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.06 (s, 9H), 1.8 (brs, 1 H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 116 2-(4-Cloro-2.6-dimet¡l-fenoxi)-4-(S)-(1-hidroximetil-propilaminol-6.N- dimetil-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.80 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.04 (s, 2H), 6.22 (s, 1 H), 3.5-3.8 (m, 3H), 2.93 (d, 3H), 2.06 (s, 9H), 1.8 (brs, 1 H), 1.5-1.7 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 117 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-N-ciclopentil-4-(S)-(1-hidroximetil- propilamino)-6-metil-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.69 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.04 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.35 (m, 1 H), 3.4-3.8 (m, 3H), 2.056 (s, 9H), 1.4-2.0 (m, 10H), 0.99 (t, 3H) ppm. Í_^Í«A ¿»-a jfcii tfciiaÉ?Él?? ?ftt afíffi ft lítala, t^ aa^a.^ &•&»*&»&»& «¿tf »«.»áf &¿ EJEMPLO 118 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxP-N-ciclopropilmetil-4-íSH1-hidroximetil- propilamino)-6-metil-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.71 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.05 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.8 (brs, 1 H), 1.5-1.75 (m, 2H), 0.99 (t, 3H), 0.46 (m, 2H), 0.21 (m, 2H) ppm. Los compuestos de los epígrafes de los siguientes ejemplos 119 a 123 se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 111.
EJEMPLO 119 4-(1-Etil-propilamino)-6-metil-2-f2.4.6-trimetil-fenilamino)-nicotinamida Un sólido marrón, punto de fusión 204-206 °C.
EJEMPLO 120 Amida del ácido 4-(1-etil-propoxP-2-metil-6-(2.4.6-trimetil-fenilamino)- pirimidina-5-carboxílico Punto de fusión 174-176°C; Análisis de C20H28N4O2 calculado: C, 67.39; H, 7.92; N, 15.72; encontrado: C, 67.90; H, 8.19; N, 14.66; 1H NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 6.89 (s, 2H), 5.58 (s, 1 H), 5.4 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.75 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm. Íií k .k . * .k.,l i EJEMPLO 121 4-(1-Etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-nicotinonitrilo 1H NMR (CDCls) d 6.85 (s, 2H), 6.06 (s, 1 H), 4.72 (d, 1H), 3.36 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 122 [4-(1-Etil-propoxi)-6-metil-3-nitro-piridin-2-ilH2.4.6-trimetil-fenil)-amina El compuesto del epígrafe se preparó calentando 2-bromo (o cloro )-4-(1-etil-propoxi)-6-metil-3-nitro-piridina con 2,4,6-trimetilanilina en DMSO a 130 °C. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el material crudo. El material se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo. 1H NMR (CDCls) d 8.52 (s, 1 H), 6.92 (s, 2H), 6.12 (s, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.77 (m, 4H), 1.01 (t, 6H) ppm. fca AflfaJi .*BA.aAift»y*fcttfc .1—.^.^ EJEMPLO 123 4-(1-Etil-propoxi)-6-metil-N2-(2.4.6-trimetil-fenil)-piridina-2.3-diamina El compuesto del epígrafe se preparó por hidrogenación del correspondiente 3-nitro-derivado con Pd al 10 %/C en etanol a 344.8 kPa. Se obtuvo un sólido gris pálido con 97 % de rendimiento, punto de fusión 73-75 °C. 1H NMR (CDCls) d 6.89 (s, 2H), 6.18 (s, 1 H), 4.22 (m, 1H), 3.2 (brs, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.7 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPL0 124 2-Cloro-N-f4-(1-etil-propox¡l-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-piridin-3- ill-acetamida El compuesto del epígrafe se preparó por acilación de 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-N2(2,4,6-trimetil-fenil)-piridina-2,3-diamina con cloruro de cloroacetilo, Net3en THF a temperatura ambiente. Se aisló un sólido de color ocre, punto de fusión 79-82 °C; Análisis de C22H30CIN3O2 calculado: C, 65.41 ; H, 7.49; N, 10.40; encontrado: C, 65.56; H, 7.62; N, 10.98.
EJEMPLO 125 N-Butil-N-etil-6-metil-3-nitro-N-(2.4.6-trimetil-fenil)-piridina-2.4-diamina Una mezcla de butil-(2-cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-il)-etil-amina (700 mg, 2.58 mmol) y 2,4,6-trimetilanilina en DMSO se calentó en un baño de aceite a 140 °C durante toda la noche. Se añadieron 0.75 ml adicionales de 2,4,6-trimetilanilina y la mezcla resultante se calentó durante 48 horas más. La mezcla se sofocó con agua, salmuera y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró a sequedad. Después de purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, el compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite.
EJEMPLO 126 Acido 4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenllamino)-nicotínico El compuesto del epígrafe se preparó calentando ácido 2-cloro-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotínico y trimetilanilina en presencia de carbonato de potasio y cobre en DMF. El producto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 5 % en cloroformo como disolvente para dar un sólido de color ocre, punto de fusión, 130-135 °C.
EJEMPLO 127 Ester metílico del ácido 4- -etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil- fenilamino)-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-cloro-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotínico, trimetilanilina, carbonato de potasio, cobre, en DMF y se calentó a reflujo. La mezcla se sofocó con cloruro de amonio y se agitó durante 20 minutos, se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 2 % en cloroformo como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido. 1H NMR (CDCI3) d 8.9 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 6.91 (s, 2H), 5.79 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.37 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 128 N4-(1-Etil-propil)-3.6-dimetil-N2-(2.4.6-trimetil-fenin-piridina-2.4-diamina El compuesto del epígrafe se preparó por reducción del ácido 4- (1 -etil-propilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-nicotínico con hidruro de litio y aluminio 1 M en éter dietílico y tricloruro de aluminio a reflujo. 1H NMR (CDCI3) 6.9 (s, 2H), 6.0 (s, 1 H), 5.4 (brs, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), «á* AA ?l i MMilifc-»- ^^^*^ 2.32 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.4-1.7(m, 4H), 1.0 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 129 Ester dimetílico del ácido 2-f4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil- fenilamino)-piridin-3-ilmetil]-malónico Punto de fusión 136-138 °C; Análisis de C26H37N304.3/4H20 calculado: C, 66.57; H, 8.27; N, 8.96; encontrado: C, 66.67; H, 7.95; N, 8.88.
EJEMPL0 130 r2-(4-Bromo-2.6-dimetil-fenilamino)-4-(1-fetil-propilamino)-6-metil-piridin- 3-in-metanol El compuesto del epígrafe se preparó por reducción del correspondiente derivado de ácido nicotínico con BHS.DMS en THF a reflujo. El procedimiento estándar de preparación dio el compuesto del epígrafe como una espuma blanca. 1H NMR (CDCI3) 7.15 (s, 2H), 6.2 (brs, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 4.479 (m, 1 H), 4.43 (s, 2H), 3.25 (m, 1 H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.90 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 131 N2-(2.4-Dicloro-fenil)-N4-(1-(etil-propin-3.6-dimetil-piridina-2.4-diamina El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al descrito en el Ejemplo 33. 1H NMR (CDCI3) d 7.79 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.53 (brs, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 3.79 (d, 1 H), 3.2-3.4 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.4-1.6 (m, 4H), 0.93 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 132 f2-(2.4-Dicloro-fenilamino)-4-(1-(etil-propilamino)-6-metil-piridin-3-ip- metanol El compuesto del epígrafe se preparó por reducción del correspondiente derivado de ácido nicotínico con BH3.DMS en THF a reflujo. 1H NMR (CDCI3) d 7.22 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.7 (brs, 1 H), 4.4 (s, 2H), 3.3 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.4-1.6 (m, 4H), 0.92 & 0.91 (dos conjuntos de t, 6H) ppm.
EJEMPLO 133 2-r6-Metil-3-nitro-2-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-piridin-4-ilamino1-butan-1-ol El compuesto del epígrafe se preparó calentando 2-[6-metil-3- nitro-2-cloropiridin-4-ilamino]-butan-1-ol con trimetilanilina en DMSO a 130 °C. 1H NMR (CDCI3) d 9.38 (brs, 1 H), 6.93 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.8 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.02 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 134 Ester etílico del ácido 2-r4-(1-etil-propilamino)-2-metil-6-(2.4.6-trimetil- fenoxi)-pirimidin-5-il]-propiónico 1H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 5.16 (d, 1H), 4.49 (q, 1H), 4.0-4.2 (m, 3H), 2.289s, 3H0, 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.21 (t, 3H), 0.93 (t, 3H), 0.87 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 135 r3-Aminometil-6-metil-2-(2.4.6-trimet¡l-fenoxi)-p¡ridin-4-ilH1-etil-propin- amina El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al descrito en e! Ejemplo 75, punto de fusión 117-119 °C; Análisis de C21H31N3O.I/3H2O calculado: C, 72.58; H, 9.18; N, 12.09; encontrado: C, 72.93; H, 9.28; N, 12.02. Los siguientes compuestos de los epígrafes de los ejemplos 136- 138 se prepararon haciendo reaccionar [4-(1-etil-propilamino)-6-metil-2-(4-halo-2,6-dimetil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanol con cloruro de tionilo en benceno, se concentraron a sequedad, seguido por reacción con cianuro de potasio en ¡______a__t______a__u_____?__J_Ma_^^ »- «m^ttai AAi.i .
DMSO a temperatura ambiente.
EJEMPLO 136 r2-(4-Bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-p¡ridin-3-in- aceto-nitrilo 1H NMR (CDCI3) d 7.2 (s, 2H), 6.1 (s, 1 H), 3.82 (d, 1 H), 3.7 (s, 2H), 3.34 (m, 1 H), 2.1 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.45-1.7 (m, 4H), 0.99 (t, 6H) ppm.
EJEMPL0 137 Hidróqenocloruro de r2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-f1-etil-propilamino)- 6-metil-PÍridin-3-ip-acetonitrilo 1H NMR (CDCI3) d 7.08 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.92 (d, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 2.71 (s, 3H), 2.549 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.7 (m, 2H), 1.40-1.6 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 138 r6-(1-Etil-propox¡)-2-met¡l-pirimidin-4-¡n-(2.4.6-trimetil-feniP-amina Punto de fusión 149-151 °C; Análisis de C2oH26N40 calculado: C, 2.81 ; H, 8.68; N, 13.41 ; encontrado; C, 72.70; H, 8.86; N, 13.14.
EJEMPLO 139 2-r2-(4-Cloro-2.6-d¡metil-fenoxi)-6-metil-p¡ridin-4-(Sl-ilaminol-butan-1-ol El compuesto del epígrafe se preparó calentando el correspondiente derivado de ácido nicotínico en un baño de aceite a 160-170 °C. 1H NMR (CDCI3) d 7.05 (s, 2H), 6.09 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 4.43 (s, 1H), 3.68 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.60 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H), 0.89 (t, 3H) ppm.
EJEMPL0 140 f3-Aminometil-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-piridin-4-(S)-il1-1- clorometil-propiD-amina El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [2-[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3-piridin-4-(S)-ilamino]-butan-1-ol con cloruro de tionilo en benceno, se concentró a sequedad, seguido por hacer reaccionar con NHs(g) a temperatura ambiente. Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 7.00 (s, 2H), 6.3 (brs, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.9 (brs, 2H), 3.5-3.8 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.6-1.9 (m, 2H), 1.00 (t, 3H) ppm. Los siguientes compuestos de los epígrafes de los ejemplos 141 y 142 se prepararon haciendo reaccionar [2-[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3- i"??""- *.?í?^k, -**•»» _afa_ay -J £». '"•..i.n tMmAiii piridin-4-(S)-ilamino]-butan-1-ol con cloruro de tionilo en benceno, se concentraron a sequedad, seguido por hacer reaccionar con una amina apropiada en THF a temperatura ambiente, Después del procedimiento estándar de preparación y cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo el compuesto del epígrafe.
EJEMPLO 141 2-f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-3-metilaminometil-piridin-4-(S)- ilaminol-butan-1-ol 1H NMR (CDCls) d d 7.01 (s, 2H), 6.14 (s, 1 H), 4.55 (brs, 1 H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.4 (m, 1 H,) 2.6 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (brs.óH), 1.65 (m, 2H), 0.97 (t, 3H) ppm.
EJEMPL0 142 2-f3-Aminometil-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-piridin-4-(S)- ilaminol-butan-1-ol 1H NMR (CDCls) d 6.999 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 4.400 (Abq, 2H), 3.5-3.75 (m, 2H), 3.4 (m, 1 H), 2.73 (brs, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.58 (m, 4H), 0.94 (t, 3H) ppm. Los compuestos de los epígrafes de los siguientes ejemplos 143 a 149 se prepararon por bromación o cloración de 2-[2-(fenoxi sustituido)-6- fA?* * a.?~M A*m ?.. ??UÍM* metil-piridina-4-alquilamina con NBS o NCS en cloruro de metileno o cloroformo a temperatura ambiente.
EJEMPLO 143 [3-Bromo-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-ill-(1-etil-propil)-amina 1H NMR (CDCls) d 6.85 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 144 2-f3.5-Dibromo-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-piridin-4-ilaminol- butan-1-ol - 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) 2.05 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 0.98 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 145 2-r3-Bromo-6-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-2-metil-piridin-4-(S)-ilamino1- butan-1-ol 1H NMR (CDCls) d 7.05 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.55-3.7 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 2.428 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 3H), 0.91 (t, tLíJi.^.^___J^,i_____ ¿A^?^aíaldl£¿?.^^r ...~*,~t -t.-L*. -?. .?.^?h&¿tj?j -?..-??t?í*?...ik..>..~?S& ~*... ~. ,.j____»___¡___i?___i m?? i.^, ÉiÉ¡?¡íi&S?í 3H) ppm.
EJEMPLO 146 2-[3-Bromo-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-piridin-4-(S)-ilamino1- butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (s, 2H), 6.14 (s, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 147 2-f3-Cloro-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-piridin-4-(S)-ilamino1- butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 148 2-f3.5-Dicloro-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-6-metil-piridin-4-ilamino1- butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) d 7.03 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 149 2-r3-Cloro-6-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-2-metil-piridin-4-(S)-ilamino1- butan-1-ol 1H NMR (CDCI3) d 7.05 (s, 2H), 5.66 (s, 1 H), 4.86 (brs, 1 H), 3.5- 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 3H), 0.91 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 150 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi -4-(S)-(4-etil-2-oxo-oxazolidin-3-¡n-6-metil- nicotinonitrilo El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico con trifosgeno/Net3 en THF. 1H NMR (CDCI3) d 7.18 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.00 (m, 1 H), 4.64 (t, 1 H), 4.23 (dd, 1 H), 2.339 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 0.949 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 151 Acido 2-(2.4-dimetoxi-fenilamino)-4-(1-metoximetil-propoxi)-6-metil- 5 nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.3 (brs, 1 H), 6.5 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 4.66 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.07 (t, 3H) ppm. 10 EJEMPLO 152 4-(1-Etil-propoxi)-2-metil-6-(2.4,6-trimetil-fenilamino)-pirimidina-5- carbonitrílo 15 H NMR (CDCI3) d 6.92 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.22 (m, 1 H), 2.29 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 0.93 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 153 N-(1-Et¡l-propil)-2.5-dimetil-N'-(2.4.6-trimetil-fenil)-pirimidina-4.6-diamina 20 1H NMR (CDCI3) d 8.9 (s, 1 H), 6.85 (s, 2H), 4.95 (d, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 2.5 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.4-1.7 (m, 4H), 1.3 (s, 3H), 0.85 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 154 5-Cloro-N4-(1-etil-prop¡l)-2-metil-N6-(2.4.6-trimetil-fenin-pirimidina-4.6- diamina 5 1H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.0 (s, 1 H), 4,D (m, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 2.3 (s, 3H), 2.22 (, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.4-1.70 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 155 5-Bromo-N-(1-etil-propil)-2-metil-N'-(2.4.6-trimetil-fenil)-pirimidina-4.6- 10 diamina Punto de fusión 117-119 °C; Análisis de C?gH2?BrN4 calculado: C, 58.31 ; H, 6.95; N, 14.32; encontrado: C, 58.43; H, 7.08; N, 14.23. 15 EJEMPL0 156 Acido 4-(1-etil-propilamino)-2-metil-6-(2.4.6-trimetil-fenilamino - pirimidina-5-carboxílico 1H NMR (CDCI3) d 12.2 (brs, 1 H), 11.1 (brs, 1 H), 6.84 (s, 2H), 20 4.18 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.56 (m, 4H), 0.90 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 157 r4- Ciclopropilmetil-propil-amino)-2-metil-6-(2.4.6-tricloro-fenilamino)- pirimidin-5-in-metanol 1H NMR (CDCI3) d 7.49 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.92 (s, 1 H), 3.28 (brs, 4H), 2.359 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 0.95 (m, 1 H), 0.81 (t, 3H), 0.44 (m, 2H), 0.19 (m, 2H) ppm.
EJEMPLO 158 6-(1-Etil-propoxP-2.N5.N5-trimetil-N4-(2.4.6-trimetil-fenin-PÍrimid¡na-4.5- diamina El compuesto del epígrafe se preparó por metilación de 6-(1-etil- propoxi)-2-metil-N4-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirimidina-4,5-diamina con bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF, seguido por sofocamiento con yoduro de metilo. 1H NMR (CDCI3) d 7.35 (s, 1 H), 6.90 (s, 2H), 5.16 (m, 1 H), 2.73 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 159 f5-Bromo-6-M-etil-propoxi)-2-metil-PÍrimidin-4-¡ll-(2.4.6-trimetil-feniP- amina El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [5-bromo-6-(1 -etil-propoxi)-2-metil-pirimid¡n-4-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina con 3-pentanol/NaH en THF a reflujo durante toda la noche. Después de la preparación estándar y purificación, el compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco, punto de fusión 94-96 °C. 1H NMR (CDCI3) d 6.91 (s, 2H), 6.41 (s, 1 H), 5.13 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 160 Acido 4-f 1-etil-propoxi)-2-metil-6-(2.4.6-trimetil-fenilamino)-pirimidina-5- carboxílico A una solución de n-BuLi en THF se añadió una solución de [5-bromo-6-(1-etil-propoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina en THF a -78 °C. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió C02(g) a -78 °C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora, después se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se sofocó con agua y se ajustó a pH 2 a 3 y se extrajo con clorofopno. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a sequedad, El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe como un sólido, punto de fusión 118-120 °C; Análisis de C2oH27N303 calculado: C, 67.20; H, 7.61 ; N, 11.76; encontrado: C, 67.25; H, 7.87; N, 11.48.
EJEMPLO 161 f4-(1-Etil-propoxi)-2-metil-6-f2.4.6-trímetil-fenilamino)-pirimidin-5-in- metanol A una solución de ácido 4-(1-etil-propoxi)-2-metil-6-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-p¡rimidina-5-carboxílico en THF seco se añadió BH3.DMS. La mezcla resultante se calentó a reflujo. La mezcla se sofocó con HCl diluido y se agitó durante 30 minutos, se ajustó el pH a 7.5-8.5, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar un material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe como un sólido, punto de fusión 121-123 °C. Análisis de C20H29N3O2 calculado: C, 69.94; H, 8.51; N, 12.23; encontrado: C, 69.73; H, 8.47; N, 11.99. l .t ?. =~?* í.£Mitt . , *k k íUk*r..? k. . «i*k - * .. ,- .a.,. !. ,^!, ... .-»-»^jJ^_______,______.___. .^r*..M ?^». ^Íi^*^U - A,.Í .i - EJEMPLO 162 f6-f1-Etil-propoxi)-5-metoximetil-2-metil-pirimidin-4-in-f2.4.6-trimetil- fenil)-amina 5 El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar [4-(1- etil-propoxi)-2-metil-6-{2,4,6-trimet¡l-fenilamino)-pirimidin-5-il]-metanol con NaH, seguido por sofocamiento con Mei. 1H NMR (CDCI3) d 7.0 (s, 1 H), 6.89 (s, 2H), 5.12 (m, 1 H), 4.62 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.66 (m, 4H), 0.91 (t, 6H) ppm. 10 EJEMPLO 163 [5-Aminometil-6-(1-etil-propoxi)-2-metil-pirimidin-4-il1-(2.4.6-trimetil-fenil)- amina 15 A una solución de [4-(1-etil-propoxi)-2-metil-6-(2,4,6-trimetil- fenilamino)-pirimidin-5-il]-metanol en cloruro de metileno anhidro se añadió cloruro de tionilo. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en THF seco y se hizo burbujear en el mismo NN3(g). La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo 20 con acetato de etilo. La reacción se preparó y se purificó por el procedimiento estándar para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 8.50 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.279 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.159 (s, 6H), 1.74 (brs, 2H), 1.65 (m, 4H), 0.91 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 164 7-(1-Etil-propoxP-5-metil-3-(2.4.6-trimetil-fenin-3H-imidazor4.5-b]pir¡din-2- ilamina El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridina-2,3-diamina con BrCN en acetonitrilo a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua y se ajustó a pH 8.0 con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el material crudo. El material se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, punto de fusión 159-161 °C. 1H NMR (CDCI3) d 7.05 (s, 2H), 6.5 (s, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 4.3 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.0 (s, 6H), 1.7 (m, 4H), 1.0 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 165 7-(1-Etil-propoxP-5-metil-3-(2.4.6-trimetil-feniP-3H-imidazof4.5-b1piridina Una mezcla de 4-(1-etil-propoxi)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridina-2,3-diamina, ortoformiato de trimetilo y ácido p-toluenosulfónico monohidratado en tolueno se calentó a reflujo usando un aparato de Dean- ... í,-*?Mt^f *^f^? Stark durante 24 horas. La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua, NaHCOs saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró a sequedad. Después de purificación, se aisló el compuesto del epígrafe. Análisis de C21H2gN30.1/4H20 calculado: C, 73.76; H, 8.10; N, 12.29; encontrado: C, 73.22; H, 7.96; N, 12.42.
EJEMPLO 166 7-(1-Etil-propoxi)-5-metil-3-(2.4.6-trimetil-fenil)-1.3-dihidro-imidazof4.5- b]piridin-2-ona El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 4-(1- et¡l-propoxi)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridina-2,3-diamina con trifosgeno, Net3 en THF a temperatura ambiente. Se aisló un sólido blanco, punto de fusión- 184-186 °C; Análisis de C2?H27N302 calculado: C, 71.36; H, 7.70; N, 11.89; encontrado: C, 71.09; H, 7.75; N, 11.63.
EJEMPLO 167 7-(1-Etil-propoxi)-1.5-di meti l-3-(2.4.6-trimetil-feniP-1.3-dih id ro- imidazo[4.5-b1piridin-2-ona El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 7-(1- etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fen¡l)-1 ,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2- ona con bis(trimetilsilil)-amiduro de litio, seguido por sofocamiento con yoduro de metilo. Punto de fusión 151-153 °C. Análisis de C22H2gN3?2.1/4H20 calculado: C, 71.03; H, 7.99; N, 11.30; encontrado: C. 71.29; H, 8.01; N, 11.03.
EJEMPLO 168 (1-Etil-propoxP-1.5-metil-3-(2.4.6-trimetil-feniP-3H-imidazor4.5-blpiridin-7- ill-amina Una mezcla de N-4-(1-etil-propil)-6-metil-N-2-(2,4,6-trimetil-fenil)- piridina-2,3,4-triamina (250 mg, 0.77 mmol), ortoformiato de trimetilo (0.081 g, 0.766 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.01 g) en benceno se calentó a reflujo usando un aparato de Dean-Stark durante 24 horas. Se separó el benceno y se añadió tolueno y se añadió un exceso de ortoformiato de trimetilo (0.084 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua, NaHCOs saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró a sequedad. Después de purificación, se aisló el compuesto del epígrafe como cristales blancos, punto de fusión 78-80 °C-, EJEMPLO 169 r2.5-D8metil-3-(2.4.6-trimetil-fenin-3H-imidazor4.5-blpiridin-7-ill-(1-etil- propil)-amina Una mezcla de N-4-(1-etil-propil)-6-metil-N-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridine-2,3,4-triamina (250 mg, 0.77 mmol), ortoformiato de trimetilo (0.184 g, 1.532 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.01 g) en tolueno se calentó a reflujo usando un aparato de Dean-Stark durante 3 horas. La mezcla se sofocó con agua, salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró a sequedad. Después de purificación, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un cristal blanco, punto de fusión 101-103 °C. Análisis de C22H3oN calculado: C, 75.39; H, 8.63; N, 15.98; encontrado: C, 75.44; H, 8.95; N, 15.95.
EJEMPL0 170 N7-(1-Etil-propiP-5-metil-3-(2.4.6-trimetil-fenil)-3H-imidazof4.5-blpiridina- 2,7-diamina El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar N4-(1-etil-propil)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridina-2,3,4-triamina con BrCN en acetonitrilo a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua y se ajustó a pH 8.0 con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se AJtAÉ -^ -aíL t.. a r*. Á¿ákÁ? concentró para dar el material crudo. El material se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe como un sólido marrón, punto de fusión 158-160 °C; Análisis de C21H29N5.I/4H2O calculado: C, 70.85; H, 8.35; N, 19.67; encontrado: C, 71.07; H, 8.30; N, 19.63.
EJEMPLO 171 6-(1-Etil-propilamino)-2.7-dimetil-9-(2.4.6-trimetil-feniP-7.9-dihidro-purin- 8-ona El compuesto del epígrafe se preparó por metilación de 6-(1-etil-propilamino)-2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-7,9-dih¡dro-purin-8-ona con bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF, seguida por sofocamiento con yoduro de metilo. 1H NMR (CDCI3) d 6.98 (s, 2H), 4.45 (d, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 3.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.1 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 4H), 1.0 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 172 6-(1-Etil-propoxP-2.7-d¡metil-9-(2.4.6-trimetil-fenil)-7.9-dihidro-purín-8-ona El compuesto del epígrafe se preparó por metilación de 6-(1-etil-propoxi)-2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-7,9-dihidro-purin-8-ona con bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF, seguida por sofocamiento con yoduro de metilo. 1H NMR (CDCI3) d 7.00 (s, 2H), 5.31 (m, 1 H), 3.56 (s, 3H), 2.479 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.79 (m, 4H), 1.01 (t, 6H) ppm. «nuaMfeátofetSfcn EJEMPLO 173 f2-(4-Metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-6-metil-3-nitro-PÍridin-4-in-(1-metoximetil- propiP-amina 1H NMR (CDCI3) d 7.71 (d, 1 H), 6.57 (s, 2H), 6.21 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.37 (s, 3H). 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 0.86 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 174 (1-Etil-propiP-f2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-3.6-dimetil-piridin-4-¡n- amina 1H NMR (CDCls) d 6.64 (s, 2H), 6.12 (s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (m, 1 H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.5-1.8 (m, 4H), 0.99 (t, 6H).
EJEMPLO 175 2-f2-(4-Metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-3.6-dimetil-piridin-4-ilaminol-butan-1-ol 1H NMR (CDCls) d 6.64 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.10 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.7-3.8 (m,21 H), 3.57 (m, 1 H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.04 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 176 sec-Butil-r3-metoxi-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-6-metil-piridin-4-il]- amina 1H NMR (CDCls) d 6.64 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.469 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (d,3H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 177 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(4-etil-oxazolidin-3-in-3.6-dimetil-piridina 1H NMR (CDCls) d 7.07 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.98 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 178 4-(4-Etil-oxazolidin-3-¡n-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridina 1H NMR (CDCI3) d 6.65 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (m, 1H),), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.119 (s, 6H), 1.82 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 179 2-(4-Metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-N4-(1-metoximetil-propiP-6-metil-piridina- 3.4-diamina 1H NMR (CDCI3) d 6.64 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.2 (brs, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.6- 1.8 (m, 2H), 1.03 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 180 3-r2-(4-Cloro-2.6-d¡metil-fenoxi)-3-hidroximetil-6-metil-piridin-4-ilamino1- pentan-2-ol 1H NMR (CDCI3) d 7.01 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 4.94 (m, 2H), 3.88 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.73 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.24 (d, 3H), 0.97 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 181 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-oxo- propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.63 (d, 1 H), 7.01 (s, 2H), 5.90 (s, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.00 (t, 3H) ppm. íy. ¿iká??jil?^*k-r*.Jt^iík??**k ^r^rii ^t,aAíí^^*¿ .*j ?.^. ufe, iHOWfc' ** EJEMPLO 182 3-[2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3-metoximetil-6-metil-piridin-4-ilamino]- pentan-2-ol 1H NMR (CDCls) d 7.08 (s, 2H), 6.21 (s, 1 H), 5.40 (brs, 1 H), 4.83 (q, 2H), 3.91 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.78 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.29 (d, 3H), 1.01 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 183 3-f2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-ilamino1-pentan-2-ol 1H NMR (CDCI3) d 6.66 (s, 2H), 6.27 (s, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.6-1.9 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 1.01 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 184 Ester metílico del ácido 4-sec-butilamino-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-6- metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.01 (d, 1 H), 6.58 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.85 s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.21 (d, 3H0, 0.97 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 185 Ester metílico del ácido 2-(4«cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-hidroxi-2- metil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.28 (d, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.91 (m, 1 H), 1.44 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H0, 0.99 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 186 Ester metílico del ácido 4-(1-hidroximetil-propilamino)-2-(4-metoxi-2,6- dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 8.13 (a, 1 H), 6.63 (s, 2H), 6.21 (s, 1 H), 3:91 (s, 3H0, 3.82 (s, 3H0, 3.81 (m, 2H), 3.59 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.6-1.859 (m, 2H), 1.05 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 187 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-3- metil-sulfanil-propilamino)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenoxi)-4-cloro-6-metil-nicotínico y L-metioninol en N-metil-2-pirrolidona (NMP) se calentó en un baño de aceite a 134 °C durante 3 horas. El procedimiento estándar de preparación y purificación proporcionó el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 8.25 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.6-3.9 (m, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.8-2.1 (m, 2H) ppm.
EJEMPLO 188 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-6-metil-4-(S)- (tetrahidro-furan-3-¡lamino)-nicotínico A una solución de yoduro de {3-[2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-3-metoxicarbonil-6-metil-piridin-4-ilamino]-4-hidroxi-butil}-dimetil-sulfonio en THF seco se añadió t-BuOK a -10 °C. La mezcla se agitó a -10 °C hasta que se consumió todo el material de partida. El procedimiento estándar de preparación y la purificación en gel de sílice dio el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCls) d 8.25 (d, 1 H), 7.01 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (m, 1 H), 2.2-2.4 (m, 1 H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.95 (m, 1H) ppm.
EJEMPLO 189 Yoduro de {3-r2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-3-metoxicarbonil-6-metil- piridin-4-il-amino1-4-hidrox?-butil>-dimetil-sulfonio Una mezcla del éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-3-metilsulfanil-propilamino)-6-metil-nicotínico y Mei en EtOAc se calentó a reflujo en un tubo cerrado. La mezcla se concentró a sequedad y se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CD3OD) d 7.11 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.00 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.6-3.9 (m, 3H), 2.95 (d, 6H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.8-2.1 (m, 2H) ppm.
EJEMPLO 190 Ester metílico del ácido 4-(1-hidroximetil-3-metilsulfanil-propilamino)-2- (4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 8.15 (d, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.6-3.9 (m, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.8-2.1 (m, 2H) ppm. ktk. •fa.toaafa.iitMtofiif'i ^It*-*1!-! ~rÁ í k.A..
EJEMPLO 191 4-(1-Hidroximetil-propilamino)-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-6.N-dimetil- nkcotinamida 5 1H NMR (CDCls) d 9.84 (d, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 6.66 (s, 2H), 6.29 (s, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.5-3.9 (m, 3H), 2.98 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.05 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 192 10 4-sec-Butilamino-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-6.N-dimetil-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.77 (brs, 1 H), 8.22 (brs, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 2.93 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm. 15 EJEMPLO 193 Ester metílico del ácido 2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4- (tetrahidro-furan-3-ilamino)-nicotínico 20 1H NMR (CDCI3) d 8.28 (d, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.09 (s, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.98-4.1 (m, 2H), 3.8-3.98 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.95 (m, 1 H).ppm.
EJEMPLO 194 4-sec-Butilamino-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-6-metil-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.74 (ds, 1 H), 8.05 (brs, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 5.55 (brs, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.02 (t, 3H) ppm. Los siguientes Ejemplos 195-256 se refieren a otros compuestos de la fórmula I de la invención, en los que l^ es -COOCH3: Los siguientes compuestos de los epígrafes de los ejemplos 195- 209 se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 13 partiendo del éster metílico de un ácido 4-cloro-2-(fenoxi sustituido)-6-metil- nicotínico con una amina apropiada: EJEMPLO 195 Ester metílico del ácido 2-(4-etoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-3- metil-sulfanil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.35 (d, 1 H), 6.60 (s, 2H), 6.41 (s, 1 H), 4.03 (q, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.64 (, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.03 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.40 (t, 1.39) ppm.
EJEMPLO 196 Ester metílico del ácido 4>(1»hidroximetil-3-metilsulfanil-prop¡lamino)-2- r4-(2-metoxi-etoxi)-2.6-dimetil-fenoxi1-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.38 (d, 1 H), 6.64 (s, 2H), 6.42 (s, 1 H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (m, 5H), 3.45 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.87 (m, 2H) ppm.
EJEMPLO 197 Ester metílico del ácido 2-(2.6-dimetil-4-trifluorometoxi-fenoxP-4-(1- hidroximetil-3-metilsulfanil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 8.21 (br d, 1 H, J=8 Hz), 6.91 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 2H), 2.53-2.68 (m, 2H), 2.11 (m, 12H), 1.88-2.06 (m, 2H).
EJEMPLO 198 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(R)-(1- hidroximetil-3-metilsulfanil-propilamino)-6-metil-nicotínico C2?H27CIN204s; MS: M+1 [439,2] EJEMPLO 199 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetoxi-fenoxi)-4-(1-hidroximetil- propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.29 (d, 1 H, J+8 Hz), 6.63 (s, 2H), 6.23 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.69-3.72 (m, 1 H), 3.62-3.66 (m, 1 H), 3.52-3.58 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.54-1.61 (m, 1 H), 0.99 (t, 3H, J=7 Hz) 13C NMR (CDCls) d 169.75, 158.50, 153.43, 130.15, 106.96, 101.49, 64.67, 56.95, 56.12, 56.05, 52.18, 46.05, 24.92, 10.67.
EJEMPLO 200 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetoxi-fenoxi)-4-(1-hidroximetil- 3-rnetil-sulfanil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.39 (br d, 1 H, J-7 Hz), 6.64 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.36-3.39 (m, 1 H), 2.84 (s, 1 H), 2.53-2.70 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 1 H), 2.14 (d, 3H, J = 9 Hz), 1.94-2.07 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 2H) ppm. APCI+ m/z = 471.2 (M+1 ), 473.2 (M+3) j A^^ r t^ajM^»a_M____^.«^M|»__a^ ja«ltA-fc^i».JJb.JiÉl i ? *,.; EJEMPLO 201 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-d.metil-fenox.)-4-r(1-h.droximetil- propil)-metil-aminol-6-metil-nicotínico EJEMPLO 202 Ester metílico del ácido 4-(1-etil-propilamino)-2-(4-metoxi-2.6-dimetil- fenoxi)-6-metil-nicotínico APCl M=l [387.3], 1H NMR(CDCI3) EJEMPLO 203 Ester metílico del ácido 2-(2.6-dimetil-4-f1.3.4]oxadiazol-2-il-fenoxP-4-(1- etil-propilamino)-6-metil-nicotínico _ 1H NMR (CDCls) d 8.43 (s, 1 H), 8.22 (br d, 1/2H), 7.80 (s, 2H), .12 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 1 H), 2.15-2.2 (m, 9H), 1.5-1.7 (m, 4H), .967 (t, 6H, J=7 Hz) 13C NMR (CDCI3) d APCI+m/z =425.3 (M+1 ) ií?fefr-rr «£g^j * .? Xk kM ,*r:¿Jlrá¿¡l, ilü&iitii nnTrn. ,¿, f~ M*"a- *HkJ» EJEMPLO 204 Ester metílico del ácido 2«(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-M-etil-propilamino)- 6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.14 (d, 1 H, J=8 Hz), 6.90-7.26 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.32-3.73 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.49-1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H, J=7 Hz) ppm.
EJEMPLO 205 Ester metílico del ácido 4-(1-hidroximetil-propilamino)-2-(4-metoxi-2.6- dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) 8.21 (d, 1 H), 6.60 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.75 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.01 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 206 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil- propilamino)-6-metil-nicotínico APCI+ m/z =411 (M+1 ), 413 (M+3) t J¡.*.a.éki J*»in»,.t.j.„itaft.an¡.___, ^i»- --""*<N_».__*^__iu__<A___M*tfc.»»a l áz kA* EJEMPLO 207 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2-metoxi-6-metil-fenoxP-4-(1-etH- propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.16-8.20 (m, 1 H), 6.82 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.78 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.09 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.3-3.8 (m, 1 H), 2.12 (s, 3H), 1.51-1.67 (m, 4H), 0.95 (t, 6H, J=7 Hz) ppm. APCI+ m/z =407.2 (M+1), 409.2 (M+3) EJEMPLO 208 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil- propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.2 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.14 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.6 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.4 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.78 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 209 Ester metílico del ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxP-4-(1-etil- propilarnino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.14 (br d, 1 H), 7.03-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, 1 H, J=8 Hz), 6.14 (s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 1 H), 2.18 (s, 3H), 1.49-1.68 (m, 4H), 0,94 (t, 6H, J=7 Hz) APCI+ m/z = 437.1 (M+1), 439.1 (M+3) EJEMPLO 210 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2-hidroxi-fenoxP-4-(1-etil-propilamino)- 6-metil-nicotínico El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar el éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotínico con BBr3 en cloruro de metileno a temperatura ambiente hasta que se consumió todo el material de partida. El procedimiento estándar de preparación dio el compuesto del epígrafe. APCI+ m/z =379.2 (M+1), 381.2 (M+3) EJEMPLO 211 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2-etoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6- metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.10 (br d, 1 H), 6.98 (d, 1H, J=8 Hz), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.14 (s, 1 H), 3.97 (q, 2H, J=7 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J=7 Hz), 0.94 (t, 6H, J=7 Hz) ppm. APCI+ m/z = 407.1 (M+1), 409.1 (M+3) ....t¿?,«t ..„.,._. fa...,,s^.¿¿ijti*fcjt-^¿£»^a^^ daÉd* EJEMPLO 212 Ester metílico dei ácido 4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-2-(4-metoxi- 2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) 8.42 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.17 (s, 1 H), 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.67 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 213 Ester metílico del ácido 4-(1-carboxi-propilamino)-2-(4-cloro-2.6-dimetil- fenoxi)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil- fenoxi)-4-(1-formil-propilamino)-6-metil-nicotínico, 2-metil-2-buteno, exceso de NaCI02, y NaH2P0 , se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se sofocó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con hexano. La capa acuosa se acidificó hasta pH 4 y se extrajo dos veces con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el compuesto del epígrafe. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto deseado como un cristal blanco después de recristalización. Análisis de C2oH23N205CI calculado: C, 59.04; H, 5.70; N, 6.89; encontrado: C, 59.29; H, 5.73; N, 6.83.
EJEMPLO 214 Ester metílico del ácido 4-(1-carboxi-propilamino)-2-(4-cloro-2.6-dimetil- fenoxP-5-cloro-6-metil-nicotínico El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al del Ejemplo 213, excepto con agitación durante toda la noche en ausencia de 2-metil-2-buteno en lugar de un tiempo de reacción de 15 minutos.
EJEMPLO 215 Ester metílico del ácido 4-(1-carbamoil-propilamino)-5-cloro-2-(4-cloro- 2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-(1-carboxi-propilamino)- 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-5-cloro-6-metil-nicotínico con exceso de cloruro de tionilo en cloruro de metileno y se agitó durante 15 min. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se burbujeó amoniaco dentro de la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30 min, la mezcla se sofocó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se concentró a sequedad. El residuo se purificó por Biotage en gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCls) 7.02 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.92 (d, 1 H), 5.81 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.00 (t, 3H) ppm. Los siguientes compuestos (ejemplos 216-223) se prepararon tj_________. _____.M3f*- k.. k,li^k ..í j¡ fajfa||,|lB|Jt^tM .-,-3^.^.^,ajk^^ ??kí? por un método similar al descrito antes partiendo de un ácido carboxílico y un exceso de cloruro de tionilo en metileno, concentración, sofocación con amoniaco, alquilamina, dialquilamina o alcanol (por ejemplo, metanol, etanol, etc): EJEMPLO 216 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoxicarbonil- propilamino)-6-metil-nicotínico H NMR (CDCls) 8.52 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 5.97 (s, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.04 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 217 Ester metílico del ácido 4-(1-carbamoil-propilamino)-2-(4-cloro-2.6- dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.56 (d, 1 H), 7.04 (s, 2H), 6.38 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (m, 1 H), 2.15 (s, 1 H), 2.07 (s, 1 H), 1.95 (m, 2H), 1.24 (t, 3H) ppm.
JaÉÉA EJEMPLO 218 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(1- metilcarbamoil-propilamino)-nicotínico 1H NMR (CDCI3) 8.49 (d, 1 H), 7.05 (s, 2H), 6.48 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (m, 1 H), 2.83 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (m, 6H), 1.08 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 219 Ester metílico del ácido 5-cloro-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(1- metil-carbamoil-propilamino)-nicotínico 1H NMR (CDCls) 7.02 (s, 2H), 6.42 (m, 1 H), 5.80 (m, 1H), 3.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.86 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 0.98 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 220 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1- dimetilcarbamoil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) 8.67 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 221 Ester metílico del ácido 5-cloro-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-4-(1- dimetilcarbamoil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) 7.02 (s, 2H), 6.42 (d, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 0.90 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 222 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenox0-6-metil-4-ri- (pirrolidina-l-carbonil)-propilaminol-nicotínico 1H NMR (CDCI3) 8.61 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.97 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (m, 12H), 1.02 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 223 Ester metílico del ácido 5-cloro-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-[1- (pirrolidina-1-carbonil)-propilamino]-nicotínico H NMR (CDCI3) 7.02 (s, 2H), 6.41 (d, 1 H), 4.44 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.00 (m, 6H), 0.91 (t, 3H) ppm. k?íi»?b*k??H??aili? EJEMPLO 224 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(1- metilamino-metil-propilamino)-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-formilpropilamino)-6-metil-nicotínico (67 mg, 0.17 mmol) en dicloroetano (2 ml) se trató con metilamina, 1 gota de ácido acético, Na2S04 anhidro y cianoborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente, durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró, y se purificó por Biotage en gel de sílice usando cloruro de metileno a metanol al 5 % en cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco sucio. 1H NMR (CDCI3) 8.07 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ppm. Los siguientes compuestos (ejemplos 225-227) se prepararon con un método de aminación reductora similar al descrito en el Ejemplo 224.
EJEMPLO 225 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(1- pirrolidin-1-il-metil-propilamino)-nicotínico 1H NMR (CDCls) 8.11 (d, 1 H), 6.99 (s, 2H), 6.12 (s, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (m, 1 H), 3.43 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.84 (m, 6H), 0.96 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 226 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1- ciclopropilaminometil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.07 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.83 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 0.99 (t, 3H), 0.98 (m, 4H) ppm.
EJEMPLO 227 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-{1- f(ciclopropilmetil-amino)-metill-propilamino}-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 8.07 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.55 (s, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.03 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H), 1.25 (m, 1H), 1.03 (t, 3H), 0.66 (m, 2H), 0.38 (m, » jnha¿ 2H) ppm.
EJEMPLO 228 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etilaminometil- propil-amino)-6-metil-nicotínico Una solución de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metanosulfoniloximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico en acetonitrilo se trató con yoduro de sodio, etilamina y trietilamina. La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante toda la noche, después a 85 °C durante 6 horas, y después a 100 °C durante toda la noche hasta que no quedó ningún material de partida, demostrado por cromatografía en capa fina (tic). La mezcla resultante se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró, y se purificó para dar el compuesto del epígrafe como un aceite. 1H NMR (CDCI3) d 8.06 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.31 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (m, 1 H), 2.85 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.64 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.27 (m, 3H), 0.99 (t, 3H).
EJEMPLO 229 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-4- 1-r(etil-metil- amino)-metil]-propilamino}-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.18 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.19 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.80 (m, 1 H), 1.60 (m, 2H),1.25 (m, 4H), 0.97 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 230 Ester metílico del ácido 4-(1-butilaminometil-propilamino)-2-(4-cloro-2,6- dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 8.07 (d, 1 H) 7.02 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (m, 1 H), 2.79 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.00 (t, 3H), 0.92 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 231 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-{1- f(ciclopropilmetil-propilamino)-metil]-propilamino>-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.01 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 2.58 (m, 2H), 2.37 (m, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), i *???i¡ it iímaá¡AM t?A*a^^?M ,,* «¿Á.i t. 1.82 (m, 1H) 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.97 (t, 3H), 0.86 (m, 6H) ppm.
EJEMPLO 232 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(1- propilamino-metil-propilamino)-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.09 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.61 (m, 6H), 0.97 (t, 3H), 0.91 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 233 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-{[(furan-2- ilmetiP-aminoVmetil>-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.09 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.31 (dd, 2H), 6.17 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 5H), 1.70 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 0.95 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 234 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi -4-(1-f(2-metoxi- etilamino)-metip-propilamino>-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.10 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.19 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.71 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 0.98 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 235 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1- dimetilaminometil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) 8.14 (d, 1 H), 7.02 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (m, 1 H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.78 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H), 0.97 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 236 Ester metílico del ácido 4-f(2-Butilamino-et¡P-etil-aminol-2-(4-cloro-2.6- dimetil-fenoxi)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) 7.00 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.12 (t, 3H), 0..89 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 237 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxil-4-(S.S)-(1-etil-2- metilamino-propilamino)-6-metil-nicot?nico El compuesto del epígrafe se preparó por una aminación reductora como se ha mostrado anteriormente partiendo de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetilfenoxi)-4-(1-etil-2-oxo-propilamino)-6-metil-nicotínico y metilamina. APCl M+1 [420.2], 1H NMR (CDCI3).
EJEMPLO 238 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(S.R 1-etil-2- metilamino-propilamino)-6-metil-nicotínico El compuesto del epígrafe se preparó por una aminación reductora como se ha mostrado anteriormente partiendo de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-oxo-propilamino)-6-metil-nicotínico y metilamina. APCl M+1 [420.2], 1H NMR (CDCI3) -pflÉítft-iittf -««"»" ' "- -líiiTlihir ÉÍMÍMI?ÍIII) I EJEMPLO 239 Ester metílico del ácido 2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenox0-6-metil-4-(1- metilsulfanil-metil-propilamino)-nicotínico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metanosulfon¡loximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico y yoduro de sodio en acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se añadió NaSMe. La mezcla se calentó a 60 °C durante toda la noche. Se añadieron DMSO y NaSMe adicional y se calentó durante horas adicionales hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla se sofocó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró, y se purificó para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCls) 8.23 (d, 1 H), 6.59 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (m, 9H), 1.85 (m, 1H), 1.66 (m, 1H),1.00 (t, 3H) ppm. Los siguientes compuestos (ejemplos 240-243) se prepararon por un método similar al descrito en el Ejemplo 239 partiendo de una apropiada 2-(fenoxi sustituido)-4-(1 -metanosulfoniloximetil-propilamino)-(piridina sustituida en 3.6), con un apropiado nucleófilo: I í ?i I ni lili i i iMiltíi ttu t?^un??^ fhi fitftinÜÜttf iiíífiri niÜJiTi] ti • EJEMPLO 240 Ester metílico del ácido 2-(4-metoxi-2.6-dimetil-f enoxi )-6-metil-4-í1 - í1.2.4]triazol-1-ilmetil-prop¡lamino)-nicotínico 1H NMR (CDCls) 8.23 (d, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 5.92 (s, 1 H), 6.59 (s, 2H), 5.93 (s, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.22 (m, 1H), 3.93 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.70 (m, 1 H), 1.59 (m, 1H), 1.04 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 241 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(1- metilsulfanil-metil-propilamino)-nicotínico 1H NMR (CDCI3) 8.27 (d, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.12 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (m, 1 H), 2.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 242 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-4-(2-etil-aziridin-1- il)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) 7.02 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.27 (m, 1 H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.75 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.06 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 243 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-6-metil-4-M-(3H- [1.2.3ltriazol-4-ilsulfanilmetiP-propilamino]-nicotínico 1H NMR (CDCI3) 8.32 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.95 (s, 2H), 6.13 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.05 (m, 9H), 1.99 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.01 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 244 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-4-(1-hidroximetil-3- metanosulfonil-propilamino)-6-metil-nicotínico El compuesto del epígrafe se preparó por oxidación del éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-3-metilsulfanil-propilamino)-6-metil-nicotínico con ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno a temperatura ambiente, durante 2 horas. 1H NMR (CDCI3) d 8.32 (d, 1 H), 7.04 (s, 2H), 6.23 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.0-2.4 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 6H) ppm. Los siguientes compuestos (ejemplos 245-248) se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 188: ?tHl j frl'ttf"1^ Mm**+.k*-* **k*? ±--^*? k*M...-,^- H^i l.^tt*^. .„ .^ É . ??. ?? EJEMPLO 245 Ester metílico del ácido 2-(4-etoxi-2.6-dirnetil-fenoxi)-6-metil-4- (tetrahidro-furan-3-ilamino)-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.35 (d, 1 H), 6.59 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 4.01 (m, 4H), 3.99 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 2.34 (m, 1 H), 2.25 (m, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.39 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 246 Ester metílico del ácido 2-[4-(2-metoxi-etoxi)-2.6-dimetil-fenoxi]-6-metil-4- (tetrahidro-furan-3-ilamino)-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.30 (d, 1 H), 6.62 (s, 2H), 6.07 (s, 1 H), 4.10 (m, 3H), 4.02 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.32 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 247 Ester metílico del ácido 2-(2.6-dimetil-4-trifluorometoxi-fenoxi)-6-metil-4- (tetrahidro-furan-3-ilamino)-nicot?nico 1H NMR (CDCI3) d 8.29 (d, 1 H, J=6 Hz), 6.91 (s, 2H), 6.06 (s, 1 H), 4.11-4.33 (m, 1 H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.72-3.76 (m, 1 H), 2.31-2.35 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.94-1.96 (m, 1?lftl?iltt?lái>^c^l^,"~,''h*'- -*•"»' .^^^. -*^^^>^- t[1|l? riii?rf?l?i? li?ll]tfiMÍMff ??riMtiÍi-ttfí??? ^^ ^ -^1^^^^.^ .^fe^fe^^^,^,. 1H) ppm. APCI+m/z =441.2 (M+1) EJEMPLO 248 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-6-metil-4-(R)- (tetrahidro-furan-3-ilamino)-nicotínico APCI+m/z=391.3 (M+1) EJEMPLO 249 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-3- yodo-propilamino)-6-metil-nicotínico APCI [M+1 ] 518.9, 520.9 EJEMPLO 250 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-4-(1-hidroximetil-3- metanosulf?nil-propilamino)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 8.31 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.24 (s,0, 5H), 6.28 (s,0, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.9 (m, 3H), 2.7-3.0 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.0-2.4 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 251 Ester metílico del ácido 2-(4-ciclopropiloxi-2.6-dimetil-fenoxP-6-metil-4- (tetrahidro-furan-3-ilamino)-nicotínico H NMR (CDCI3) d 8.32 (d, 1 H), 6.73 (s, 2H), 6.07 (s, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.01 (m, 4H), 3.98 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 0.87 (m, 2H), .75 (m, 4H) ppm.
EJEMPLO 252 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetoxi-fenoxi)-6-metil-4- (tetrahidro-furan-3-ilamino)-nicotínico EJEMPLO 253 Ester metílico del ácido 4-sec-butilamino-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-piridin- 3-iloxi)-nicotínico 1H NMR (CDCI3) 8.08 (d, 1 H), 686 (s, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm. á.»At iMUé^? ?m»S?^^^ & AMS ^t? EJEMPLO 254 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-fetil-f2-(etil-metil- amino)-etill-aminoV6-metil-nicotínico EJEMPLO 255 Ester metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil»fenoxi)-4-retil-(2- propilamino-etil)-amino]-6-metil-nicotínico EJEMPLO 256 Ester metílico del ácido 4-(etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil- piridin-3-il-oxi)-nicotínico 1H NMR (CDCI3) 8.09 (d, 1 H), 6.86 (s, 1H), 6.08 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (m, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.63 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm. H NMR (CDCI3) d 8.39 (d, 1 H, J= 6 Hz), 6.63 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.67-3.73 (m, 1 H), 2.26-2.35 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 1.89-1.96 (m, 1 H) ppm. Los siguientes ejemplos 257-287 se refieren a otros compuestos de la fórmula I de la invención, en los que R4 es -C(0)NR24R25: Los siguientes compuestos (ejemplos 257-280) se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 113 partiendo del correspondiente derivado de ácido nicotínico o pirimidina-5-carboxílico y sofocando con un nucleófilo apropiado; estos compuestos se pueden preparar también por acoplamiento de 2-(fenoxi sustituido)-6-metil-4-cloro-nicotinamida y/o -N-nicotinamida sustituida con una amina apropiada en NMPa 130-160 °C: EJEMPLO 257 2-(4-Cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)- nicotinamida 1H NMR (CDCls) d 9.99 (d, 1 H), 7.85 (brs, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.13 (s, 1 H), 5.62 (brs, 1H), 3.7-4.2 (m, 5H), 2.95 (d, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.01 (m, 1 H) ppm.
EJEMPLO 258 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4- 1-hidroximetil-3-metilsulfanil- propilamino)-6-metil-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.78 (d, 1 H), 7.97 (brs, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.77 (brs, 1 H), 3.6-3.9 (m, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 12H), 1.8-2.0 (m, 2H) ppm. ?ÉrtÉÉÉI1ÉHff ^s t*^--^^ EJEMPLO 259 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6.N-dimetil-4-(Sl-ítetrahidro-furan-3- ilamino)-nicotinamida 1H NMR (CDCls) d 10.00 (d, 1 H), 8.05 (brs, 1 H), 7.06 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.96-4.05 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.95 (d, 3H), 2.31 (m, 1 H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.96 (m, 1 H) ppm.
EJEMPLO 260 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino -6.N-dimetil- nicotinamida 1H NMR (CDCls) d 9.78 (d, 1 H), 8.10 (brs, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.13 (s, 1 H), 3.32 (m, 1H), 2.96 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.65 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 261 4-sec-Butilamino-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-6.N-dimetil»nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.78 (d, 1 H), 8.04 (brs, 1 H), 7.07 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.46 (m, 1 H), 2.95 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.23 (d, 3H), 0.99 (t, 6H) ppm. lil^i.j . iittÉai,^^ t| ? rm EJEMPLO 262 4-(1-Etil-propilamino)-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-6-metil-nicotinamida Punto de fusión = 184 °C; Encontrado: C, 67.68, H, 8.12, N, 10.81 ; Calculado: C, 67.90, H, 7.87, N, 11.31. 1H NMR (CDCI3) 9.67 (d, 1 H), 8.06 (m, 1 H) 6.61 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (m, 1 H), 2.09 (s, 9H), 1.61 (s, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 263 4-(1-Etil-propilamino)-2-(4-metoxi-2,6-dimetil-fenoxi)-6.N-dimetil- nicotinamida 1H NMR (CDCls) 9-78 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (m, 1 H), 2.93 (d, 3H), 2.07 (s, 9H), 1.61 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 264 2-(4-Metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6-metil- nicotinamida 1H NMR (CDCI3) 9.80 (d, 1 H), 8.04 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.18 (s, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, himu > ÉH« i*f ^r-- -i jg^ ^ • -. ,? -. - j • npiüijtff * - * 6H), 1.79 (m, 1 H), 1.59(m, 1 H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 265 2-(4-Metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6.N-dimetil- 5 nicotinamida 1H NMR (CDCI3) 9.92 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 6.62 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.80 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.00 (t, 3H) ppm. 0 EJEMPLO 266 4-(1-Hidroximetil-prop¡lamino)-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxP-6.N-dimetil- nicotinamida 5 1H NMR (CDCI3) 9.79 (d, 1H), 8.28 (d, 1 H), 6.62 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (m, 1 H), 2.94 (d, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.01 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 267 0 4-sec-Butilamino-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenox0-6.N-dimetil-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) 9.76 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 6.61 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.94 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 268 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(S)-(1-metoximetil-propilamino)-6.N- dimetil-nicotinamida Análisis de C2?H28CIN3?3 calculado: C, 62.14 % H, 6.95 %, N, 10.35 %; encontrado: C, 62.12 %, H, 6.95 %, N, 10.42 %.
EJEMPLO 269 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(S)-(1-metoximetil-propilamino)-6-metil- nicotinamida Análisis de C20H26CIN3O3 calculado: C, 61.30 % H, 6.69 %, N, 10.725 %; encontrado: C, 60.97 %, H, 6.53 %, N, 10.47 %.
EJEMPLO 270 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6.N-dimetil-4-f1-metilsulfanilmetil- propilamino)-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) 9.97 (d, 1 H), 8.1 (brs, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08 s, 6H), 1.6-1.9 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 271 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)«6'metil-4-(1-metilsulfanilmetil-propilamino - nicotinamida H NMR (CDCls) 9.89 (d, 1 H), 7.9 (brs, 1 H), 7.06 (s; 2H), 6.16 (s, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.6-1.9 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 272 2-(4-Cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6.N-dimetil- nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.40 (d, 1H, J+8 Hz), 8.10 (br s, 1H), 7.17 (d, 1 H, J=9 Hz), 6.94-6.96 (m, 2H), 6.14 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.27-3.31 (m, 1H), 2.93 (d, J=5 Hz) 2.14 (s, 3H), 1.51-1.66 (m, 4H), 0.95 (t, 6H, J=7 Hz) ppm. CI+ m/z =392.2 (M+1), 394.2 (M+3) EJEMPLO 273 2-(4-Cloro-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.40 (d, 1 H), 7.92 (brs, 1H), 7.17 (d, 1 H, J=9 Hz), 6.94-6.96 (m, 2H), 6.15 (s, 1 H), 5.48 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.52-1.66 (m, 4H), 0.94 (t, 6H, J=7 Hz) ppm. lilMÉ -íiii?in irtta tÉmaalr- -'* *'"* ' ^ a •*"*-*• APCI+ m/z =378.1 (M+1 ), 380.1 (M+3) EJEMPLO 274 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-ciclopropilmetoximetil-propilamino)-6- metil-nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.70 (d, 1 H), 7.90 (brs, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.22 (s, 1 H), 5.6 (brs, 1 H), 3.57 (m, 2H), 3.43 (m, 1 H), 3.33 (d, 3H), 2.09 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 4H), 0.53 (m, 2H), 0.50 (m, 2H) ppm.
EJEMPLO 275 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxP-4-(1-etoximetil-propilamino)-6-metil- nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.75 (d, 1 H), 7.90 (brs, 1H), 7.05 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.6 (br s, 1 H), 3.3-3.6 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 276 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etoximetil-propilamino -N-etil-6-metil- nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.78 (d, 1 H), 8.09 (t, 1H), 7.06 (s, 1 H), 6.22 (s, 1H), 5.6 (brs, 1 H), 3.3-3.6 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.5-1.9 (m, 2H), 1.20-1.4 (m, 6H), 1.00 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 277 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etoximetil-prop¡lamino)-6.N-dimetil- nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.8 (d, 1 H), 8.1 (brs, 1H), 7.06 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.54 (m, 3H), 3.38 (m, 1 H), 2.94 (d, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.83 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.20 (t, 3H), 1.00.(t, 3H).ppm.
EJEMPLO 278 2-(4-Bromo-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6.N-dimetil- nicotinamida 1H NMR (CDCls) d 9.41 (br d, 1 H), 8.08 (br s, 1H), 7.09-7.12 (m, 3H), 6.15 (s, 1 H), 3.79 (s, 1H), 3.28-3.33 (m, 1 H), 2.93 (d, 3H, J=5 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.501-1.65 (m, 4H), 0.95 (t, 6H, J=8 Hz) APCI+ m/z = 436.1 (M+1), |. a.l., , ..-*-.*{*.**. r„ +J*.r.*jf..Jt H? í J_¡ 438.1 (M+3) EJEMPLO 279 2-(4-Bromo-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil»nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.39 (br d, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 7.09-7.11 (m, 3H), 6.15 (s, 1 H), 5.49 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.34 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 1.51-1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H, J=7 Hz) ppm. APCI+ m/z = 422.1 (M+1), 424.1 (M+3) EJEMPLO 280 2-(4-Cloro-2.6-dimet¡l-fenoxi)-4-(1-clorometil-propilamino)-6-metil- nicotinamida 1H NMR (CDCI3) d 9.93 (d, 1 H), 7.9 (brs, 1 H), 7.06 (s, 2H), 6.16 s, 1H), 5.6 (brs, 1H), 3.4-3.7 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.9 (m, 1H), 1.65 (m, 1 H), 1.03 (t, 3H) ppm. fc!&&??&&^^,2*¿& ?MiSiá?Aíi EJEMPLO 281 2-(4-Cloro-2.6-dimetH-fenoxi)-4-(1-formií-propilamino)-6-metil- nicotinamida Una mezcla de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotinamida y reactivo de Dess-Martin en cloruro de metileno/DMSO se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El compuesto del epígrafe se aisló después de preparación estándar y purificación por Biotage en gel de sílice. 1H NMR (CDCI3) d 9.52 (s, 1H), 8.00 (brs, 1 H), 7.06 (s, 22H), 5.99 (s, 1 H), 5.8 (brs, 1 H), 3.85 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.8-2.2 (m, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 282 4-(1-Formil-propilamino)-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-6.N-dimetil- nicotinamida El compuesto del epígrafe se preparó por un método análogo al descrito en el Ejemplo 281. 1H NMR (CDCI3) 9.51 (s, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 6.62 (s, 2H), 5.97 (s, 1 H), 3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.96 (m, 3H), 2.08 (m, 9H), 1.89 (m, 2H), 1.09 (t, 3H) ppm.
I i? íA'?ti&ikit?i*-***'1»-- - EJEMPLO 283 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-hidroxi-propilamino)-6-metil- nicotinamida A una solución de MeMgBr en THF seco se añadió una solución de 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-formil-propilamino)-6-metil-nicotinamída en THF seco a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas, y después se sofocó con ácido diluido. Después de extracción y purificación estándar, se obtuvo el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 9.8 (d, 1H), 7.9 (nbrs, 1 H), 7.05 (s, 2H), 6.27 (s, 0.5H), 6.24 (s, 0.5H), 5.6 (brs, 1 H), 3.91 (m, 0.5H), 3.89 (m, 0.5H), 3.51 (m, 0.5H), 3.3 (m, 0.5H), 2.09 (s, 9H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 284 4-(1-Etil-2-metoxi-propilamino)-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-6.N-dimetil- nicotinamida 1H NMR (CDCls) 9.87 (d, 1 H), 8.26 (d, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.16 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.08 (s, 9H), 1.76 (m, 1H), 1.65 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H), 1.17 (d, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm. Punto de fusión = 122.6 °C.
EJEMPLO 285 2-(4-Bromo-2.6-dimetil-fenoxi)'4-(1-etil-propilamino)-6-met?l-nicotinamida A una mezcla de 2-cloro-4-(1-etil-propilamino)-6-metil- nicotinamida y 2,6-dimetil-4-bromo-fenol en NMP se añadió t-BuOK. La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 160 °C durante toda la noche. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró, después se purificó por Biotage en gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCI3) d 9.69 (d, 1 H), 7.89 (brs, 1 H), 7.20 (s, 2H), 6.13 (s, 1 H), 5.5 (brs, 1H), 3.3 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.6 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 286 4-(1-Etil-propilamino)-6.N-dimetil-2-(2.4.6-tr¡metil-piridin-3-iloxP- nicotinamida 1H NMR (CDCI3) 9.74 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.12 (s, 1H), 3.31 (m, 1 H), 2.96 (d, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 0.95 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 287 4-M-Etil-propilam¡no)-6-metii»2-(2.4.6-trimetil-piridin-3-ilox0-nicotinamida Punto de fusión = 164.3 °C. 1H NMR (CDCI3) 9.65 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm. Los siguientes ejemplos 288-294 se refieren a otros compuestos de la fórmula I de la invención, en los que RA es -C(0)R24, por ejemplo - C(0)CH3: EJEMPLO 288 1-f4-(1-Etil-propilamino)-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-piridin-3- il]-etanona 1H NMR (CDCI3) 9.74 (d, 1 H), 6.61 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H), 2.10 (s, 9H), 1.62 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 289 N-r3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-il]-N-(2-pirrolidin-1-il-etiP- acetamida 1H NMR(CDCIs) d 6.89 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), .53-3.59 (m, 1 H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.52 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.74 (br s, 4H) ppm.
EJEMPLO 290 N-r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-ill-N-f2-PÍrrolidin-1-il-etil)- isobutiramida 1H NMR(CDCI3) d 6.89 (s, 2H), 6.56 (s, 1 H), 4.09-4.17 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1 H), 2.65-2.77 (m, 2H), 2.61 (br s, 4H), 2.33-2.40 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.77 (br s, 4H), 1.04 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm.
EJEMPLO 291 Ester etílico del ácido N- 3,6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-N- (2-pirrolidin-1 -il-etil)-malonámico 1H NMR(CDCIs) d 6.89 (s, 2H), 6.63 (s, 1 H), 4.11-4.17 (m, 3H), .44-3.56 (m, 1 H), 3.15 (s, 2H), 2.72 (br s, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), .24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.77 (br s, 4H), 1.24 (t, 3H, J=7 Hz) I A t #f ¡t- ¡AB^"» •'-«'— -"?****~»k-<."pf&ft*-. ,**. ...^? » EJEMPLO 292 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-ciclopentilamino-6-metil-pir?din-3- carbaldehído H NMR (CDCI3) d 9.42 (d, 1 H), 7.05 (s, 2H), 6.09 (s, 1 H), 4.18 (brs, 1 H), 4.06 (m, 2H), 3.95 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.98 (m, 1 H) ppm.
EJEMPLO 293 4-(1-Etil-propilamino)-2-í4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-piridina-3- carbaldehído 1H NMR (CDCI3) 9.26 (d, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.66 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 294 1-[2-(4-Cloro-2-metoxi-fenoxP-4-(1-etil-prop¡lamino)-6-metil-pir¡din-3-¡n- etanona 1H NMR(CDCIs) d 9.59 (br d, 1 H), 6.93-7.02 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.38 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.49-1.67 (m, H); 0.94 (t, 6H, J=7 Hz) ppm. Los siguientes ejemplos 295-329 se refieren a otros compuestos de la fórmula I de la invención, en los que R4 es metilo: EJEMPLO 295 Sec-Butil-[2.6-dimetil-4-trifluorometoxi-fenoxi)-3.6-dimetil-piridin-4-ip- amina 1H NMR(CDCI3) d 6.90 (s, 2H), 6.09 (s, 1 H), 3.78 (d, 1H, J=8 Hz), 3.45-3.52 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 9H), 1.51-1.67 (m, 2H), 1.23 (d, 3H, J=8 Hz), 0.98 (t, 3H, J=7 Hz) ppm.
EJEMPLO 296 r2-(2.6-Dimetil-4-trifluorometox¡-fenoxP-3.6-dimetil-piridin-4-in-(1-etil- propiP-amina 1H NMR (CDCls) d 6.91 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.74 (d, 1 H, J=8 Hz), 3.31-3.34 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.49-1.68 (m, 4H), .96 (t, 6H, J=8 Hz) ppm.
EJEMPLO 297 r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimet¡l-fenoxP-piridin-4-il]-(2-pirrolidin-1-il-etiP- (2.2.2-trifluoro-etil)-amina 1H NMR(CDCI3) d 6.87 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.78 (q, 2H, J=9 Hz), 3.60-3.72 (m, 2H), 2.82-2.98 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.96 (br s, 4H) ppm. Los siguientes compuestos (ejemplos 298 y 299) se prepararon partiendo de una apropiada 2-(fenoxi sustituido)-4-(1-metanosulfoniloximetil-propilamino)-(piridina sustituida en 3.6) con una amina apropiada: EJEMPLO 298 N2-f2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxP-3.6-dimetil-piridin-4-in-N1- ciclopropilmetil-butano-1.2-diamina 1H NMR (CDCI3) d 7.01 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (s, 6H),1.70 (m, 2H), .98 (t, 3H), .96 (m, 4H) ppm.
EJEMPLO 299 N-r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-PÍridin-4-in-N-etil-N,.N'-dimetil- etano-1.2-diamina 1H NMR (CDCls) d 6.86 (s, 2H), 6.43 (s, 1 H), 3.26 (AB quartete, 2H), 3.12 (q, 2H, J=7 Hz), 2.51 (AB quartete, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.09 (t, 3H, J=7 Hz) ppm. ? m ^j * * *->-**"-'—•-' ^jX ^^^ ^^^^ EJEMPLO 300 N-2-r3.6-Dimeti|.2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-in-N-1-metil-butano-1.2- diamina 1H NMR (CDCI3) 6.85 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 4012 (d, 1H), 3.56 (m, 1 H), 2.79 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (d, 6H), 2.06 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 0.97 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 301 N-2-f3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-ill-N-1-etil-butano-1.2- diamina 1H NMR (CDCI3) d 7.80 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.22 (d, 1 H), 3.57 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.06 (s, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.97 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 302 N-2-r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-in-N1-etil-N1-metil- butano-1.2-diamina 1H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.06 (s, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 3.39 (m, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.14 (s, 6H), 2.06 (s, 6H),1.66 (m, 2H), 1.08 (m, 3H), 0.96 (t, 3H) ppm. *inniTlii??la?"«-jjaA" -•>-•& i?ém*¡ t&káit EJEMPLO 303 N-1-Butil-N-2-r3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-in-butano-1.2- diamlna 1H NMR (CDCls) d 6.85 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 4.21 (d, 1H), 3.51 (q, 1 H), 2.79 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.06 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.97 (t, 3H), 0.91 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 304 N-1-Ciclopropilmetil-N-2-f3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-in- N1-propil-butano-1.2-diarnina 1H NMR (CDCls) d 6.85 (s, 2H), 6.06 (s, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 3.32 (m 1H), 2.61 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.87 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 305 1H NMR (CDCls) d 6.85 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 4.21 (d, 1 H), 3051 (q, 1 H), 2.79 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.06 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.97 (t, 3H), 0.91 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 306 N-2-r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-PÍridin-4-in-N-1-(2-metoxi-etiP- butano-1.2-diamina 1H NMR (CDCls) d 6.85 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 4.18 (d, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.06 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 0.97 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 307 N-2-f3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimet¡l-fenoxP-piridin-4.il]-N-1-furan-2-ilmetil- butano- 1 ,2-diamina 1H NMR (CDCls) 7.36 (s, 1 H), 6.85 (s, 2H), 6.32 (d, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 3.84 (d, 2H), 3.58 (m 1 H), 2.79 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (d, 6H), 2.05 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 308 N-1-Ciclopropilmetil-N-2-r3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4- illbutano-1.2-diamina 1H NMR (CDCls) 6.85 (s, 2H), 6.14 (s, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 3.70 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.71 (m, 2H), 0.98 (t, 3H), 0.55 (d, 2H), 0.21 (d, 2H) ppm.
EJEMPLO 309 [3.6-Dimetil-2.(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-il]-(1-tiazolidin-3-ilmetil- propil)-amina 1H NMR (CDCls) 6.85 (s, 2H), 6.07 (s, 1 H), 4.21 (d, 1 H), 4.06 (d, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (d, 6H), 2.06 (s, 6H), 1.75 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 0.98 (t, 3H) ppm, EJEMPLO 310 N-2-f3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il1-butano-1.2-diamina A una solución de (1-hidroximetil-propilH3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-amina en tolueno se añadió difenilfosforil-azida y 1 ,8-diazabiciclo[3,4,0]un-dec-7-eno a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calentó a 75 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó por Biotage en gel de sílice usando cloruro de metileno/hexano a cloruro de metileno 1 :1 como eluyente para dar (1-azidometil-propil)-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-amina como un aceite amarillo claro. El aceite se redujo con trifenilfosfina para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (CDCls) d 6.86 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.40 (q, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.06 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 0.98 (t, 3H) ppm. ?»fri«íiMiií A^,iÉ— fu ***** * EJEMPLO 311 1- 2>f3.6-Dimetil-2-f2.4.6-trimetil-fenoxi)-Piridin-4-iiamino1-but»>-3-etil- urea Una mezcla de N-2-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4- il]-butano-1 ,2-diamina e isocianato de etilo en dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Por preparación estándar y purificación se obtuvo el compuesto del epígrafe. APCl [M+1] = 399.3, 1H NMR (CDCls) EJEMPLO 312 1-f2-f3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-ilamino1-butiiµ metanosulfonamida Una mezcla de N-2-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4- il]-butano-1 ,2-diamina y cloruro de metanosulfonilo en dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Por preparación estándar y purificación se obtuvo el compuesto del epígrafe. APCl [M+1] = 406.2, 1H NMR (CDCI3) EJEMPLO 313 N-f2-r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-ilamino1-butiP- acetamida Una mezcla de N-2-[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4- il]-butano-1 ,2-diamina y cloruro de acetilo en dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Por preparación estándar y purificación se obtuvo el compuesto del epígrafe, APCl [M+1] = 370.3, 1H NMR(CDCIs) EJEMPLO 314 Ciclopropilmet?l-r3.6-dimetil-2-f2.4.6-trimetil-fenoxi -piridin-4-¡p-propil- amina 1H NMR(CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.44 (s, 1 H), 3.13 (AB q, 2H), 2.90 (d, 2H, J=8 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.47- 1.65 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 4H), 0.42-0.46 (m, 2H), 0.04-0.08 (m, 2H) APCI+m/z= 353.3 (M+1 ) EJEMPLO 315 Ciclopropilmetil-r3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridin-4-in-propil- amina 1H NMR(CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.44 (s, 1 H), 3.13 (AB q, 2H), 2.90 (d, 2H, J=8 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.47-1.65 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 4H), 0.42-0.46 (m, 2H), 0.04-0.08 (m, 2H) APCI+m/z= 353.3 (M+1 ) EJEMPLO 316 3.6-Dimetil-4-(2-metil-aziridin-1-iP-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-piridina 1H NMR(CDCI3) d 6.86 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 2.31 (sa, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.44 (d, 3H, J=5 Hz) EJEMPLO 317 4-(2-Metoximetil-PÍrrolidin-1-iP-3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina H NMR (CDCls) d 6.86 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.99 (q, 1H, J-4 Hz), 3.67 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J=9 Hz, 4 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.78-1.97 (m, 4H) ppm.
' II IÍI lüiiili i niipii EJEMPLO 318 f2-(4-Cloro-2.6-dimet¡l-fenoxP-3.6-dimetil-piridin-4-¡p-(tetrahidro-furan-3- il)-amina 1H NMR (CDCI3) d 7.04 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 4.27 (brs, 1 H), 3.7- 4.1 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 1 H), 2.08 (s, 6H), 2.07 (s, 6H),1.94 (m, 1 H) ppm.
EJEMPLO 319 [1-(terc-Butil-dimetil-silanoximetil)-propil]-[3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetil- fenoxi)-piridin-4-il]-amina H NMR (CDCI3) d 6.85 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.39 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.70 (m, 2H), 0.91 (s 9H) ppm.
EJEMPLO 320 r3.6-Dimetil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-PÍridin-4-il]-etil-(2-PÍrrolidin-1-il-etiP- amina 1H NMR(CDCI3) d 6.86 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.12 (q, 2H, J=7 Hz), 2.56-2.66 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.80 (br s, 4H), 1.09 (t, 3H, J=7 Hz) 13C NMR(CDCI3) d APCI+m/z=382 (M+1) EJEMPLO 321 Acido 4-[4-etil-propoxi)-3.6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3.5-dimetil-benzoico A una solución de intermedio a -78 °C en THF seco se añadió n- BuLi. Después de agitar a dicha temperatura durante 10 minutos y se hizo burbujear C02(g) en la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a - 78 °C durante 2 horas, y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se sofocó con HCl diluido y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró, y se purificó para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, punto de fusión 168.4 °C. 1H NMR (CDCls) 7.58 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.75 (m, 4H), 0.99 (t, 6H) ppm. Los siguientes ejemplos 322-326 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general: A una solución de ácido 4-[4-(1-etil- propoxi)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3,5-dimetilbenzoico en cloruro de metileno anhidro se añadió SOCI2 y se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad para dar el correspondiente cloruro de acilo. El cloruro de adío se sofocó con un nucleófilo apropiado (por ejemplo, NH3, MeNH2, MegNH, EtNH2, o metanol) y se agitó a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos de los epígrafes: EJEMPLO 322 4-[4-(1-Etil-propoxP-3.6-dimetil-PÍridin-2-iloxi1-3.5-dimetil-benzamida 1H NMR (CDCI3) d 7.51 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.2 (brs, 1 H), 5.7 (brs, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 323 4-f4-(1-Etil-propoxP-3.6-dimetil-piridin-2-iloxi1-3.5.N-trimetil-benzamida 1H NMR (CDCls) d 7.43 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 6.19 (brs, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 2.95 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 324 4-r4-í1-Etil-propoxi)-3.6-dimetil-piridin-2-iloxil-3.5.N.N-tetrametil- benzamida 1H NMR (CDCI3) d 7.12 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.10 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm. ld£é,¡ -***"•'- — •tfflHHf" "*•• EJEMPLO 325 N-Etil-4-r4-(1-etil-prop?xn-3.6-dimetil-piridin-2-iloxil-3.5-dimetil- benzamida 1H NMR (CDCI3) d 7.46 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 6.1 (brs, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.48 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.12 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 326 Ester metílico del ácido 4-f4-(1-etil-propoxi)-3.6-dimetil-piridin-2-iloxi1-3,5- dimetil-benzoico 1H NMR (CDCls) d 7.76 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.17 (ni, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.169 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.712 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm. Los siguientes ejemplos 327-329 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general: A una solución de ácido 4-[4-(1-etil- propilamino)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3,5-dimetil-benzoico en cloruro de metileno anhidro se añadió SOCI2 y se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad para dar el correspondiente cloruro de acilo. El cloruro de acilo se sofocó con un nucleófilo apropiado (por ejemplo, NH3, MeNH2, o metanol) y se agitó a temperatura ambiente para proporcionar los compuestos de los epígrafes: EJEMPLO 327 4-f4-(1-Etil-propilamino)-3.6»dimetil-piridin-2-iloxi]-3.5-dimetil-benzamida H NMR (CDCI3) d 7.51 (s, 2H), 6.2 (brs, 1H), 6.1 (s, 1 H), 5.5 (brs, 1H), 3.9 (d, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 328 4-[4-(1-Etil-propilamino)-3.6-dimetil-piridin-2-iloxp-3.5.N-trimetil- benzamida 1H NMR (CDCls) d 7.431 (s, 2H), 6.3 (ds, 1H), 6.091 (s, 1H), 3.8 (d, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 2.96 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.95 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 329 Ester metílico del ácido 4-r4-(1-etil-propilamino)-3.6-dimetil-piridin-2- iloxi]-3.5-dimetil-benzoico 1H NMR (CDCls) d 7.751 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (d, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 2.13 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.95 (t, 6H) ppm. Los siguientes ejemplos 330-340 se refieren a otros compuestos i*.A.átA...jiA¿t.¿t*í. de la fórmula I de la invención, en los que 1^ es -CN: EJEMPLO 330 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-ftetrahidro-furan-3-ilamino)- nicotinonitrilo APCl [M+1] 358.3 EJEMPLO 331 4-(1-Etil-propilamino)-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil- nicotinonitrilo Calculado: C, 71.36; H, 7.70; N, 11.89; encontrado: C, 71.16; H, 8.09; N, 11.47; 1H NMR (CDCI3) 6.59 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (m, 1 H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.96 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 332 4-(1-Etil-propilamino)-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-piridin-3-iloxP- nicotinonitrilo El compuesto del epígrafe se preparó calentando 2-cloro-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotinonitrilo con 2,4,6-trimetil-3-hidroxi-piridina en NMP. 1H NMR (CDCls) 7.02 (m, 1 H), 6.13 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.40 (m, 1 H), 2.67 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.68 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 333 2-(4-Metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6-metil- nicotinonitrilo 1H NMR (CDCls) 6.59 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 5.08 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 334 2-(4-Bromo-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil- nicotinonitrilo 1H NMR (CDCI3) d 7.19 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.77 (d, 1 H), 3.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) ppm. tAA_ieA^i_¿¡ t-i-.i EJEMPLO 335 Ester metílico del ácido 4-r3-ciano-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-Piridin-2- iloxi]-3-metoxi-benzoico APCl [M+1] 384.2, 1H NMR(CDCI3) EJEMPLO 336 4-f3-Ciano-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-piridin-2-iloxi1-3-metoxi- benzamida 1H NMR (CDCls) d 7.52 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.25 (brs, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.8 (brs, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) ppm.
EJEMPLO 337 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6-metil- nicotinonitrilo 1H NMR (CDCI3) d 7.03 (s, 2H), 6.12 (s, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 3.47 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, 6H) ppm.
* * . J *^t^ ?? ,i EJEMPLO 338 2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxP-4-r(1-metoximetil-propiP-metil-amino1-6- metil-nicotinonitrilo 1H NMR (CDCls) d 7.03 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.59 (m, 1 H), 3.52 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.69 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
EJEMPLO 339 2-(4-Cloro-2-metoxi-f enoxi)-4-( 1 -eti l-propi lam i no)-6-metil-nicoti non itrilo 1H NMR (CDCls) d 7.04 (d, 1H, J=9 Hz), 6.91-6.94 (m, 2H), 6.10 (s, 1 H), 4.73 (d, 1 H, J=9 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 1 H), 2.19 (s, 3H), 1.47-1.70 (m, 4H), 0.95 (t, 6H, J=8 Hz). APCI+ m/z = 360.1 (M+1), 362.1 (M+3) EJEMPLO 340 2-(4-Bromo-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotinonitrilo 1H NMR (CDCls) d 7.06-7.09 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.73 (brd, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 2.21 (s, 3H), 1.43-1.72 (m, 4H), 0.95 (t, 6H, J=7 Hz) ppm. Otros ejemplos de compuestos de la invención son los siguientes: EJEMPLO 341 f2-(4-Cloro-2.6-dimetM-fenoxP-6-metil-Piridin-4-ill-(1-metoximetil-propil)- amina 1H NMR(CDCIs) d 7.05 (s, 2H), 6.04 (s, 1 H), 5.33 (s, 1H), 4.26 (br d, 1 H), 3.34-3.39 (m, 1 H), 3.31 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.47-1.61 (m, 4H), 0.89 (t, 6H, J=8 Hz) ppm.
EJEMPLO 342 |'2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-3-metilaminometil«piridin-4-il]- (tetrahidro-furan-3-il)-amina 1H NMR (CDCI3) d 7.03 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.8-4.2 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 6H) ppm.
EJEMPLO 343 f2-(4-Cloro-2.6-dimetH-fenoxP-6-metil-4-(tetrahidro-furan-3-ilamino)- piridin-3-ill-metanol 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.49 (brs, 1 H), 4.89 (t, 2H), 4.12 (brs, 1 H), 4.01 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.95(m, 1 H) ppm.
EJEMPLO 344 2-í2-(4-Cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-piridin-4-ilamino]-4-metilsulfanil- butan-1-ol 1H NMR (CDCls) d 7.06 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.47 (s, 1 H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.5 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.87 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H) ppm.
PREPARACIÓN A (6-Cloro-2-metil-5-nitro-pirimid¡n-4-iP-(2.4.6-trimetil-piridin-3-iP-amina . Una solución de 2-metil-5-nitro-4,6-dicloro-pirimidina (208 mg, 1.00 mmol) en 2.5 ml de acetonitrilo se trató con 2,4,6-trimetil-3-amino-piridina (273 mg, 2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un residuo rojo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo a metanol al 6% en cloroformo como eluyente para dar el compuesto del epígrafe (110 mg, 36 %) como un aceite naranja. 1H NMR (CDCI3) d 8.78 (brs, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) ppm.
PREPARACIÓN B Acido 2-cloro-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotínico El compuesto del epígrafe se preparó por reacción de éster metílico del ácido 2-cloro-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotínico con L¡OH.H2? en una mezcla de agua y dioxano a temperatura ambiente. El producto deseado se acidificó a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró a sequedad. El compuesto del epígrafe se obtuvo como cristales blancos después de trituración con acetato de etilo, punto de fusión 164-165 °C; Análisis de C12H?7CI202 calculado: C, 56.14; H, 6.67; N, 10.91 ; encontrado: C, 56.40; H, 6.53.* PREPARACIÓN C 1 -Oxido de 4-cloro-6-etil-3-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxppiridina A una solución de 2,4,6-trimetilfenol en THF seco se añadió NaH y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una solución de 1 -óxido de 2,4-dicloro-6-etil-3-metil-piridina y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el compuesto del epígrafe que se usó directamente para la siguiente etapa de reacción.
PREPARACIÓN D 4-Cloro-6-etil-3-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxP-pirid¡na A una solución de 1 -óxido de 4-cloro-6-etil-3-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-pirid¡na en cloruro de metileno se añadió PCI3 y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 minutos, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se trató usando el procedimiento estándar para dar el compuesto del epígrafe. Después de purificación en gel de sílice, se preparó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, punto de fusión, 42-44 °C. Análisis de C?7H20CINO calculado: C, 70.46; H, 6.96; N, 4.83; encontrado: C, 70.35; H, 7.13; N, 4.58.
PREPARACIÓN E Ester dimetílico del ácido 2-f4-cloro-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)- piridin-3-il-metil]malónico El compuesto del epígrafe se preparó haciendo reaccionar 4-cloro-3-clorometil-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridina con malonato de dimetilo/NaH en metanol. El compuesto del epígrafe se aisló como un aceite incoloro. fM?Mt??ÍÍlfc |g ^-'*' ^^ PREPARACIÓN F 4-Cloro-3.6-dimetil-2-(2.4.6-tr¡metil-3-piridiP-piridina PREPARACIÓN G Ester etílico del ácido 2-cloro-4-(1-metoximetil-propoxi)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 6.72 (s, 1 H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.93 (t, 3H) ppm.
PREPARACIÓN H Acido 2-cloro-4-(1 -metoximetil-propoxi)-6-metil-nicotínico 1H NMR (CDCls) d 6.81 (s, 2H), 4.51 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.02 (t, 3H) ppm.
PREPARACIÓN I (2-Cloro-6-metil-3-nitro-piridin-4-il)-(1-metoximetil-propil)-amina Punto de fusión 63-65 °C; Análisis de CnHi6N304CI calculado: C, 48.27; H, 5.89, N, 15.35; encontrado: C, 48.65; H, 6.03, N.15.11. iu ?,Ü.JL .
PREPARACIÓN J (5-Bromo-6-cloro-2-metil-pirimidin-4-iP-(2.4-dicloro-feniP-amina Punto de fusión 165-167 °C; Análisis de CnH7BrCI3 calculado: C, 35.95; H, 1.92; N, 11.43; encontrado: C, 36.41 ; H, 1.91 ; N, 11.05.
PREPARACIÓN K (6-Cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-(2.4-dicloro-fenil)-amina Punto de fusión 134-136 °C; Análisis de d?H8CI3N3 calculado: C, 45.79; H, 2.79; N, 14.56; encontrado: C, 45.91 ; H, 2.69; N, 14.50.
PREPARACIÓN L Ester etílico del ácido [4-cloro-6-(1-etil-propilamino)-2-metil-pirimidin-5- il]-acético Punto de fusión 78-80 °C; Análisis de C?4H22CIN303 calculado: C, 56.09; H, 7.40; N, 14.02; encontrado: C, 56.31 ; H, 7.60; N, 13.94.
PREPARACIÓN M Ester etílico del ácido 2-f4-bromo-2-metil-6-(2.4.6-trimetil-fenoxP- pirimidin-5-il -propiónico 1H NMR (CDCI3) d 6.86 (s, 2H), 4.2-4.359 (m, 2H), 4.0-4.15 (m, 1 H), 2.4 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 1.22 (t, 3H) ppm.
PREPARACIÓN N Ester etílico del ácido 2-(4.6-dibromo-2-metil-pirimidin-5-il)-propiónico 1H NMR (CDCI3) 4.36 (m, 1 H), 4.19 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.549 (d, 3H), 1.22 (t, 3H) ppm.
PREPARACIÓN O 4-Bromo-3-metoxi-6-met?l-2-(2.4.6-trimetil-fenoxi)-piridina 1H NMR (CDCI3) d 6.92 (s, 1 H), 6.87 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.299 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.059 (s, 6H) ppm.
PREPARACIÓN P 4-Bromo-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxP-3.6-dimetil-piridina 1H NMR (CDCls) d 7.04 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 6H) ppm.
PREPARACIÓN Q 4-Bromo-2-(2.4-dicloro-6-metil-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridina 1H NMR (CDCI3) d 7.3 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 4.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm.
PREPARACIÓN R 4-Bromo-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridina Análisis de C?5H?5BrCIN02, calculado: C, 50.52; H, 4.24; N, 3.93; encontrado: C, 50.52; H.4.37; N, 3.91.
PREPARACIÓN S 4-Bromo-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridina 1H NMR (CDCls) d 6.9-7.1 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) ppm.
PREPARACIÓN T 4-Bromo-2-(3-cloro-2.6-dimetoxi-fenoxi)-3-metoxi-6-metil-piridina 1H NMR (CDCI3) d 7.17 (d, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.66 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm.
PREPARACIÓN U 4-Bromo-3-metoxi-6-metil-2-(2.4.6-trimetoxi»fenoxi)-piridina 1H NMR (CDCI3) d 6.90 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.968 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.18 (s,3H) ppm.
PREPARACIÓN V 4-Bromo-3-metoxi-2-(4-metoxi-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-piridina 1H NMR (CDCI3) d 6.92 (s, 1 H), 6.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 6H) ppm.
PREPARACIÓN W 4-Bromo-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-3-etoxi-6-metil-piridina 1H NMR (CDCI3) d 7.099 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.51 (t, 3H) ppm.
PREPARACIÓN X 4-Bromo-3.6-dimetil-2-(2.4.6-trimetoxi-fenoxi)-piridina 1H NMR (CDCI3) d 6.99 (s, 1 H), 6.25 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) ppm.
PREPARACIÓN Y Ester metílico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil-1- oxi-nicotínico PREPARACIÓN RR Ester metílico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)-6-metil- nicotínico 1H NMR (CDCI3) d 7.03 (s, 2H), 6.869 (s, 1 H), 3.969 (s, 3H), 2.259 (s, 3H), 2.05 (s, 6H)ppm.
PREPARACIÓN Z 4-Cloro-6-metil-2-(2.4.6-trimetil-fenox¡)-piridina-3-carbaldehído El compuesto del epígrafe se preparó por oxidación de 4-cloro-6-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-3-il-metanol con clorocromato de piridinio en cloruro de metileno a temperatura ambiente. El producto deseado se aisló Í lttlÍ IÍflA^^°A't-t'-'^-aal°-A- '*M^Jt-"^ - - - -*-*8* * ?.?? . después de cromatografía en columna para dar un sólido verde (80 % de rendimiento). 1H NMR (CDCI3) d 10.66 (s, 1H), 6.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H) ppm.
PREPARACIÓN AA Ester metílico del ácido 2-(4-bromo-2,6-dimetll-fenoxi)-4-cloro-6-metil- nlcotínlco Punto de fusión, 108-110 °C; Análisis de C16H15BrCIN03 calculado: C, 49.96; H, 3.93; N, 3.64; encontrado: C, 50.07; H, 4.10; N, 3.57.
PREPARACIÓN BB Ester metílico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-6-metil-1-oxi- nicotínico Punto de fusión 117-120 °C; Análisis de Ci5H?3N05CI2 calculado: C, 50.30; H, 3.66; N, 3.91 ; Encontrado: C, 50.41 ; H, 3.55; N, 4.00. k?k?.?, A. Ar-*- '**&**- k~i.?u?B*. - PREPARACIÓN CC Ester metílico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-2-metoxi-fenoxi)-6-metil- nicotínico Punto de fusión 92-93 ; Análisis de d5H 3N04CI2 calculado: C, 52.65; H, 3.83; N, 4.09; encontrado: C, 52.34; H, 3.85; N, 4.13.
PREPARACIÓN DD f1-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-prop¡p-f2-(4-cloro-2.6-dimet¡l-fenoxi)- 3,6-dimetil-piridin-4-il]-amina 1H NMR (CDCI3) d 7.06 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.3 (d, 1 H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.09 (m, 6H) ppm. _ Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 160, usando una apropiada 4-bromo-2-(fenoxi sustituido)-6-(alquil-o alcoxp-piridina con 1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-propilamina. ÍíÍ¡Jt.Á..Akákí- -*>A^-»~' . , ,.r,.-r, PREPARACIÓN EE [1-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-propin-[3-metoxi-6-metil-2-(2.4.6- trimetil-fenoxi)-piridin-4-(S)-ip-amina 1H NMR (CDCI3) d 6.84 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.8 (d, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.3 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.099 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 1 H), 0.97 (t, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.
PREPARACIÓN FF f1-(terc-Butil-dimetil-silanilox¡metil)-propil]-[2-(4-cloro-2.6-dimetil-fenoxi)- 3-metoxi-6-metil-piridin-4-il]-amina 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 4.80 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.30 (m, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 1 H), 0.97 (t, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H) ppm.
PREPARACIÓN GG 4-ri-(terc-But¡l-dimetil-silaniloximetiP-propilamino1-2-(4-cloro-2.6-dimetil- fenoxi)-6-metil-piridin-3-ol H NMR (CDCI3) d 7.01 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.7 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.4 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.98 (t, 3H), 0.24 (s, 6H) ppm. Í AAJ í.**L<?->.¡.-k ¡? .*?.. ....
PREPARACIÓN HH f1-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetiP-propill-r3-metoxi-6-metil-2-(2.4.6- trimetoxi-fenoxi)-piridin-4-il]-amina 5 1H NMR (CDCI3) d 6.19 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.3 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 1.75 (m, 1 H), 1.5 (m, 1H), 0.95 (t, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ppm.
PREPARACIÓN II 10 4-f4-ri-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetiP-propilamino1-3-metoxi-6-metil- piridin-2-iloxi}-3.5-dimet¡l-benzonitrilo 1H NMR (CDCI3) d 7.40 (s, 2H), 6.19 (s, 1 H), 4.90 (brs, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.3 (m, 1 H), 2.19 (m, 9H), 1.5-1.8 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 15 093 (s, 9H), 0.09 (s, 6H) ppm.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde las líneas de puntos representan dobles enlaces opcionales, con la condición de que cuando la línea de puntos en C~G representa un doble enlace, entonces la línea de puntos en N(R6)r_rC no representa un doble enlace; y con la condición de que cuando la línea de puntos en N(R6)~C representa un doble enlace, Re está ausente de la fórmula lll y la línea de puntos en C™G no representa un doble enlace; A es -CR7 o N; B es -NR1R2) -CR1R2Rn, -C(=CR2R?2)R?, -NHCHR1R2, |^¡fá¿ ££^^U¿^
-OCHR?H2, -SCHR-,R2, -CHR2OR?, -CHR?OR2, -CHR2SR?, -C(S)R2, -C(0)R2, - CHR2NR?R2, -CH^NHRz, -CH^N(CH3)R2, o -NR12NR?R2; cuando la línea de puntos en d rG representa un doble enlace, entonces G es hidrógeno, oxígeno, azufre, NH, o N(alquilo C?-C4); cuando la línea de puntos en C~G no representa un doble enlace, entonces C~G es -C(H)(NH2), CH2, - C(H)(metoxi), -C(H)(etoxi), -C(H)(0(alquilo C3-C4)), -C(H)(halo), - C(H)(trifluorometoxi), -C(H)(metilo), -C(H)(etilo), -C(H)(alqu?lo C3-C4), - C(H)(S(alquilo d-C4)), C(alquilo C C4)(alquilo C C ), ciclopropilo, - C(H)(ciclopropilo), tiometoxi, -C(H)(NH2), -C(H)(NHCH3), -C(H)(N(CH3)2), o - C(H)(trifluorometilo); donde dichos grupos ciclopropilo, metoxi, etoxi, alquilo C3-C4, y alquilo d-C de C™G pueden estar opcionalmente sustituidos con un OH, metoxi, o trifluorometoxi, o pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a seis átomos de flúor; Y es CH o N; Z es NH, O, S, -N(alquilo CrC2), - NC(0)CF3, o -C(R?3R?4), donde R?3 y Ru son cada uno, independientemente, hidrógeno, trifluorometilo o metilo, o uno de R13 y R es ciano y el otro es hidrógeno o metilo, o -C(Ri3Ru) es un grupo ciclopropilo, o Z es nitrógeno o CH y forma un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con Rs, cuyo anillo comprende opcionalmente dos o tres miembros heterólogos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno, NR?2, y S(0)m, y opcionalmente comprende de uno a tres dobles enlaces, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C?-C4, -0(alquilo C?-C4), NH2, NHCH3, N(CH3)2, CF3, o OCF3, con la condición de que dicho anillo no contiene ninguno de los enlaces -S-S-, -S-O-, -N-S-, o -O-O-, y no comprende fe-*-ta»-jt t"frtf"t*ttt - ^ más de dos miembros heterólogos oxígeno o S(0)m; Ri es C(0)H, C(0)(alquilo C C6), C(0)(alquileno CrC6)(cicloalquilo C3-C8), C(0)(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), C(0)(alquileno d- C6)(heterocicloalquilo C -C8), -C(0)(cicloalquileno C3-C8)(heterocicloalquilo C4- C8), -alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C4-C8, -(alquileno d- C6)(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno CrCe)(heterocicloalquilo C4-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(heterocicloalquilo C4- C8), o -O-arilo, o -0-(alquileno CrC6)-arilo; donde dichos grupos arilo, heterocicloalquilo C -C8, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquileno C3-C8, y alquileno CrCe pueden estar cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno a seis flúor y pueden estar cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes Rß independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo CrC , -cicloalquilo C3-C8, hidroxi, cloro, bromo, yodo, CF3, -0-(alquilo CrC6), -0-(cicloalqu¡lo C3-C5), -O- CO-(alquilo d-C4), -0-CO-NH(alqu¡lo C C4), -0-CO-N(R24)(R25), -N(R24)(R25), -S(alquilo d-C4), -S(cicloalquilo C3-C5), -N-(alquilo C C4)CO(alquilo C C4), - NHCO(alquilo C C4), -COO(alquilo C C4), -CONH-(alquilo C C4), - CON(alquilo C C4)(alquilo CrC2), CN, N02, -OS02(alquilo d-C4), S+(alquilo C?-C6)(alquilo CrC2)l", -SO(alquilo C C4) y -S02(alquilo d-C4); y donde los restos alquilo CrC6, alquileno CrCß, cicloalquilo Cs-Cß, cicloalquileno Cs-C8, y heterocicloalquilo C5-C8 de R1 pueden contener independientemente opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces; y donde los restos alquilo d-C y los restos alquilo C?-C6 de Rß pueden estar independientemente opcionalmente sustituidos con hidroxi, amino, alquilo d-C , arilo, -CH2-arilo, cicloalquilo C3-C5, o -0-(alquilo CrC ), y pueden estar independientemente opcionalmente sustituidos con uno a seis flúor, y pueden contener opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces; y donde cada uno de los grupos heterocicloalquilo de R1 contiene de uno a tres restos heterólogos seleccionados entre oxígeno, S(0)m, nitrógeno, y NR?2; R2 es hidrógeno, alquilo CrC?2, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C4-C8, -(alquileno d-C?Xcicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno QrCßXcicloalquilo C3-C8), -(alquileno d-CeXheterocicloalquilo C4-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(heterocicloaiquilo C4-C8), arilo, -(alquileno CrCe)arilo, o -(cicloalquileno C3-C8)(arilo); donde cada uno de los grupos R2 anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre cloro, flúor, y alquilo CrCß, donde uno de dichos uno a tres sustituyentes puede ser seleccionado adicionalmente entre bromo, yodo, alcoxi CrC6, -OH, -0-CO-(alquilo CrC6), -0-CO-N(alquilo d-C4)(alquilo d-C2), -S(alquilo d-Ce), -S(0)(alquilo C Ce), -S(0)2(alquilo d-Ce), S*(alquilo d-C6)(alquilo CrC2)r, CN, y N02; y donde los restos alquilo CrC?2, -(alquileno CrC6), -(cicloalquilo C5-C8), -(cicloalquileno C5-C8), y -(heterocicloalquilo Cs-Cß) de R2 pueden contener independientemente opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces; y donde cada uno de los grupos heterocicloalquilo de R2 contiene de uno a tres restos heterólogos seleccionados entre oxígeno, S(0)m, nitrógeno, y NR?2; o cuando R1 y R2 están como en -NHCHR1R2, -OCHR1R2, -SCHR1R2, -CHR?R2 o -NR?R2, R1 y R2 de B pueden formar un
^JS anillo saturado de 5 a 8 miembros que puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces y en el cual uno o dos de los carbonos del anillo puede estar opcionalmente reemplazado por un oxígeno, S(0)m, nitrógeno o NR?2; y cuyo anillo carbocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi, alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, yodo, CF3, -0-(alquilo d-C4), -0-CO-(alquilo CrC ), -O- CO-NH(alquilo d-C4), -0-CO-N(alquilo d-C4)(alqu¡lo C C2), -NH(alquilo C C4), -N(alquilo C C2)(alquilo C C4), -S(alquilo d-C4), -N(alquilo d- C4)CO(alquilo C C4), -NHCO(alquilo C C4), -COO(alquilo C C4), - 10 CONH(alquilo C C4), -CON(alquilo d-C4)(alquilo d-C2), CN, N02, - OS02(alquilo C C ), -SO(alquilo C C4) y -S02(alquilo C C4), donde uno de dichos uno a tres sustituyentes puede ser adicionalmente seleccionado de fenilo; R3 es metilo, etilo, flúor, cloro, bromo, yodo, daño, metoxi, OCF3, NH2, NH(alquilo C C2), N(CH3)2, -NHCOCF3, -NHCH2CF3, S(0)m(alquilo d-C ), 15 CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -CF3, o CH2OCH3; R4 es hidrógeno, alquilo C C4, cicloalquilo C3-C5, -(alquileno CrC4)(cicloalquilo C3-C5), -(cicloalquileno C3-C5)(cicloalquilo C3-C5), ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, -OR24, alcoxi CrCß, -0-(cicloalquilo C3-C5), -0-(alquileno C C4)(cicloalquilo C3-C5), -0- (cicloalquileno C3-C5)(cicloalquilo C3-C5), -CH2SC(S)0(alquilo C C4), - 20 CH2OCF3, -CF3, amino, nitro, -NR2 R25, -(alquileno C C4)-OR2 , -(alquileno C C4)CI, -(alquileno CrC4)NR24R25, -NHCOR2 , -NHCONR2 R25, -C=NOR24, - NHNR24R25, -S(0)mR24, -C(0)R24, -OC(0)R2 , -C(0)CN, -C(0)NR2 R25, - C(0)NHNR2 R25, y -COOR 4, donde los grupos alquilo y alquileno de R4
*-*****-**—*—* • - -** * - * £SgS pueden contener independientemente opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces y pueden estar independientemente opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes Río independientemente seleccionados entre hidroxi, amino, -NHCOCH3, -NHCOCH2CI, -NH(alquilo d-C2), -N(alquilo d- C2)(alquilo C C2), -COO(alquilo C C ), -COOH, -CO(alquilo C C4), alcoxi C Cß, tioalquilo C1-C3, ciano y nitro, y con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor y cloro; R5 es arilo o heteroarilo y está sustituido con uno a cuatro sustituyentes R27 independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-C10, -(alquileno d-C4)(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno CrC )(heterocicloalquilo C -C8), -(cicloalquilo C3-C8), - (heterocicloalquilo C -C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), - (cicloalquileno C3-C8)(heteroc¡cloalquilo C -C8), haloalquilo C C , haloalcoxi C?-C4, nitro, ciano, -NR24R25, -NR24COR25, -NR24C02R2e, -COR2 , -OR25, - CONR24R25, -CO(NOR22)R23, -C02R26, -C=N(OR22)R23, y -S(0)mR23; donde dichos grupos alquilo d-do, cicloalquilo C3-C8, (alquileno C C ), (cicloalquilo Cs-Cß), (cicloalquileno C3-C8), y (heterocicloalquilo C -C8) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo CrC4, cicioalquilo C3-C8, (alquileno - C )(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), haloalquilo CrC4, hidroxi, alcoxi C1-C6, nitro, halo, ciano, -NR24R2s, -NR24COR25, NR24C02R26, -COR24, -OR25, -CONR24R25, C02R26, -CON(OR22)R25, y - S(0)mR23; y donde dos sustituyentes adyacentes del grupo R5 pueden formar opcionalmente un anillo de 5-7 miembros, saturado o insaturado, condensado
I?J ? ^?. áSk t?i^?f k^ con R5, cuyo anillo puede contener opcionalmente uno, dos, o tres miembros heterólogos independientemen eleccionados entre O, S(0)m, y N, pero ninguno de los enlaces -S-S-, -O-O-, -S-O-, o -N-S-, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno d- C4)(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), haloalquilo C1-C4, nitro, halo, ciano, -NR24H25, NR24COR25. NR2 C02R26, -COR24, -OR25) - CONR24R25, C02R26, -CON(OR26)R25, o -S(0)mR23; donde uno de dichos uno a cuatro sustituyentes opcionales R27 puede ser adicionalmente seleccionado entre -S02NH(alquilo d-C4), -S02NH(alquileno C C4)(cicloalquilo C3-C8), S02NH(cicloalquilo C3-C8), -S02NH(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), - S02N(alquilo C1-C4)(alquilo C C2), -S02NH2) -NHS02(alquilo C1-C4), - NHS02(cicloalquilo C3-C8), -NHS02(alquileno CrC4)(cicloalquilo C3-C5), y - NHS02(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8); y donde los grupos alquilo y alquileno de R5 pueden contener independientemente opcionalmente un doble o triple enlace; R6 es hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno d-C?Xcicloalquilo C3-C8), o -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), donde dichos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi, metoxi, etoxi o flúor; o, cuando el compuesto es un compuesto de la fórmula II, Re y R4 pueden formar juntos un grupo oxo (=0) o pueden estar conectados para formar un anillo carbocíclico de 3-8 miembros que opcionalmente contiene uno a tres dobles enlaces y que opcionalmente contiene uno, dos o tres miembros heterólogos en el anillo seleccionados entre O, S(0)m, N y NR12, pero que no contiene ninguno de los enlaces -S-S-, ÉÉ*
-O-O-, -S-O-, o -N-S-, y además está opcionalmente sustituido con alquilo C C4 o cicloalquilo C3-C8, donde dicho sustituyente alquilo d-C4 puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; R7 es hidrógeno, metilo, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, -0(alquilo CrC2), -O(ciclopropilo), -COO(alquilo CrC2), -COO(cicloalquilo C3-C8), -OCF3, CF3, -CH2OH, o CH2OCH3; Rn es hidrógeno, hidroxi, flúor, etoxi o metoxi; R12 es hidrógeno o alquilo CrC ; R16 y R?7 son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, o etoxi, con la excepción de que Ríe y R17 no son ambos metoxi o etoxi; o Ríe y R17 forman juntos un grupo oxo (=0); o Ríe y R17 están conectados para formar un anillo carbocíclico de 3-8 . miembros que opcionalmente contiene uno a tres dobles enlaces y que opcionalmente contiene de uno a tres miembros heterólogos en el anillo seleccionados entre O, S(0)m, N y NR12, pero que no contiene ninguno de los enlaces -S-S-, -0-0- , -S-0-, o -N-S-, y además está opcionalmente sustituido con alquilo CrC4 o cicloalquilo C3-C8, donde dicho sustituyente alquilo CrC4 puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; R22 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrógeno, alquilo C?-C , haloalquilo C1-C4, alquenilo C3- C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C8, (cicloalquileno C3-Cß)(cicloalquilo C3-C8) y (alquileno d-C4)(cicloalquilo C3-C8); R23 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo d-C4, haloalquilo C C4, alcoxialquilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno d-C4)(cicloalquilo C3-C8), -(cicloalquileno C3- C8)(cicloalquilo C3-C8), arilo, -(alquileno d-C4)arilo, piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, y tiomorfolina; R24 y R2s se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno, -alquilo d- C4, haloalquilo d-C4, especialmente CF3, -CHF2, CF CF3, o CH2CF3, - (alquileno d-C )OH, -(alquileno d-C4)-0-(alquilo d-C ), -(alquileno d-C4)-0- (cicloalquilo C3-C5), cicloalquilo C3-C8, -(alquileno CrC4)(cicloalquilo C3-C8), - (cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), -(heterocicloalquilo C4-C8), - (alquileno CrC4)(heterocicloalqu?lo C4-C8), -(cicloalquileno C3- C8)(heterocicloalquilo C4-C8), arilo y -(alquileno CrC4)(arilo), donde los grupos heterocicloalquilo C4-C8, pueden estar cada uno independientemente opcionalmente sustituido con arilo, CH2-arilo o alquilo CrC4, y pueden contener opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces; o, cuando R24 y R25 están como NR24R25, -C(0)NR24R25. -(alquileno CrC )NR24R25, o - NHC(0)NR24R25, entonces NR24R25 puede formar además opcionalmente un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos miembros heterólogos adicionales independientemente seleccionados entre S(0)m, oxígeno, nitrógeno y NR12, y que contiene opcionalmente uno a tres dobles enlaces; R26 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno d- C )(cicloalquilo C3-C.3), -(cicloalquileno C3-C8)(cicloalquilo C3-C8), arilo y - (alquileno CrC )(arilo); y donde cada m es independientemente cero, uno, o dos, con la condición de que los grupos heterocicloalquilo del compuesto de la fórmula I, II, o lll no comprenden ninguno de los enlaces -S-S-, -S-O-, -N-S-, o -O-O-, y no comprenden más de dos miembros heterólogos oxígeno o S(0)m. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , donde
R4 es -NHCH2CF3, -CONHNH2, -CONHNHCH3, -OCF3, flúor, -OCHF2, - OC2(cicloalquilo C3-C5), -0-(cicloalquilo C3-C5), -SCH2(cicloalquilo C3-C5), - S(cicloalquilo C3-C5), -OCH3, -CH3, -CH2CH3, cloro, bromo, -CF3, -CH2OH, - CH2OCH3, -CH2OCF3, -SCH3 -S(0)CH3, -S(0)2CH3, -C(0)CH3, -NR24R25l - N02, -CH(OH)CH3, o -CN. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es -C(0)NR24R25 o-C(0)NHNR24R2s. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R24 y R2s se seleccionan independientemente entre hidrógeno y -alquilo CrC4. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es -(alquileno CrC )NR24R25- 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es -COOCH3 o -COOCH2CH3. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R es -COOCH3.
8.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O; B es -NHCHR?R2, donde R1 es preferiblemente -C(0)H, -C(0)(alquilo d-C6) o -alquilo d-Ce, donde dicho alquilo CrCß está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor o uno o dos Rß independientemente seleccionados entre -alquilo C1-C4, hidroxi y -0-(alquilo d-Cß), y donde R2 es -alquilo C C12 que opcionalmente contiene uno a tres dobles o triples enlaces y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre flúor y alquilo d-Cß; R5 es fenilo, piridilo o pirimidilo, sustituido con dos o tres grupos R27 seleccionados entre halo, -(haloalquilo C C4), -COR2 , -OR25, -C(0)NR24R25 y alquilo C C10 que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, seleccionado entre hidroxi, alcoxi d-C6 y -NR24R25; y R es -C(0)NR24R25.
9.- El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O; B es -NHCHR?R2, donde R-i de -NHCHR?R2, es -C(0)H, -C(0)(alquilo d-C6) o -alquilo CrC6, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor o uno o dos Rß independientemente seleccionados entre -alquilo d-C4, hidroxi y -0-(alquilo C C6), y donde R2 de -NHCHR?R2, es preferiblemente -alquilo CrC?2 que opcionalmente contiene de uno a tres dobles o triples enlaces y está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre flúor y alquilo d-Cß; R5 es fenilo, piridilo o pirimidilo, sustituido con dos o tres grupos R27 seleccionados entre halo, -(haloalquilo d-C4), -COR24, -OR2 , -C(0)NR24R25 y alquilo C1-C10 que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, seleccionado entre hidroxi, alcoxi CrCß y -NR24R2s; y R4 es -NR?R2, donde R1 de -NR?R2, es alquilo CrCß, cicloalquilo CrCß, o -(alquileno CrC?Xcicloalquilo C3-C8), y R2 de -NR?R2, es alquilo C C?2 que opcionalmente contiene de uno a tres dobles o triples enlaces y está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor. [^^üja^^u.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado entre: 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1 -hidroximetil-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-metoximetil-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil-2-metoxi-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-etil(-2-metoxi-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2-trifluorometox¡-fenoxi)-4-(1-et¡l-propilamino)-6-metil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-N-dimetil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1 S.2R-1 -etil-2-metoxi-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1S,2S-1-etil-2-metoxi-propilamino)-6,N-dimetil-nicotinamida; 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotinonitrilo; 4-[4-(1-etil-propoxi)-3,6-dimetil-piridin-2-iloxi]-3,5-dimetil-benzamida; éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(1-metilsulfanilmetil-propilamino)-nicotínico; éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-4-(1-hidroximetil-propilamino)-6-metil-nicotínico; 2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)-4-( 1 -etil-propilamino)-6-metil-nicotinonitrilo; éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenoxi)-4-(1-etil-propilamino)-6-metil-nicotínico; y éster metílico del ácido 2-(4-cloro-2,6-dimetil-fenoxi)-6-metil-4-(tetrahidro-furan-3-il-amino)-nicotínico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 11.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de (a) un
•-'-**- -A - -***» trastorno o condición cuyo tratamiento pueda ser realizado o facilitado antagonizando el CRF, incluyendo pero sin limitarse a ellos, los trastornos inducidos o facilitados por el CRF, o (b) un trastorno o condición seleccionado entre los trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastornos generalizados de ansiedad; angustia; fobias, incluyendo la fobia social, agorafobia, y fobias específicas; trastornos obsesivo-compulsivos; trastorno de estrés postraumático; trastornos del sueño inducidos por el estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo tales como la depresión, incluyendo la depresión mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, trastornos del estado de ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión posparto; distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por el estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo posoperatorio; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorragia); dependencias químicas o adicciones, incluyendo las dependencias o adicciones al alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otras drogas; síntomas de abstinencia de las drogas y el alcohol; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome del \hÍ\t Í?áé1tU?*~??~'?M?M~^?" enfermo eutiroideo; síndrome de la hormona antidiurética inapropiada; obesidad; infertilidad; trauma cerebral; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica, incluyendo la isquemia cerebral, por ejemplo, la isquemia cerebral del hipocampo; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; ictus; 5 disfunciones inmunes incluyendo las disfunciones inmunes inducidas por el estrés, incluyendo el síndrome de estrés porcino, la fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxísmica equina, disfunción por confinamiento en los pollos, estrés de torcimiento en las ovejas, y estrés de interacción humana- animal en perros; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia 10 senil del tipo del Alzheimer; demencia por multiinfartos; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardiaca congestiva; osteoporosis; parto prematuro; hipoglicemia, y Síndrome X en un mamífero o en un ave, que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15 12.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de (a) un trastorno o condición el cual pueda ser realizado o facilitado antagonizando el CRF, incluyendo pero sin limitarse a ellos, los trastornos inducidos o facilitados por el CRF, o (b) un trastorno o condición seleccionado 20 entre los trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastornos generalizados de ansiedad; angustia; fobias, incluyendo la fobia social, agorafobia, y fobias específicas; trastornos obsesivo-compulsivos; trastorno de estrés postraumático;
JÉBaaiilÉftiiiíliiB llí ll ll ili Jl^lll í iittitl un lÉStUtn f írr i . i „ t „¡to*tt^— •• "— - - ' - - • trastornos del sueño inducidos por el estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos de estado de ánimo tales como la depresión, incluyendo la depresión mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, trastornos del estado de ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión posparto; distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por el estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo posoperatorio; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorragia); dependencias químicas o adicciones, incluyendo las dependencias o adicciones al alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otras drogas; síntomas de abstinencia de las drogas y el alcohol; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome del enfermo eutiroideo; síndrome de la hormona -antidiurética inapropiada; obesidad; infertilidad; trauma cerebral; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica, incluyendo la isquemia cerebral, por ejemplo, la isquemia cerebral del hipocampo; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; ictus; disfunciones inmunes incluyendo las disfunciones inmunes inducidas por el estrés, incluyendo el síndrome de estrés porcino, la fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxísmica equina, disfunción por confinamiento en los pollos, estrés de torcimiento en las ovejas, y estrés de interacción humana-animal en perros; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo del Alzheimer; demencia por multiinfartos; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardiaca congestiva; osteoporosis; parto prematuro; hipoglicemia, y Síndrome X en un mamífero o en un ave.
13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar una condición seleccionada del grupo constituido por; a) ritmo circadiano anormal; b) depresión, donde además es administrable un segundo compuesto para tratar la depresión, teniendo dicho segundo compuesto para tratar la depresión un comienzo de acción que está retrasado con respecto al de dicho antagonista del CRF; y c) emesis.
14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde la condición es el ritmo circadiano anormal y el compuesto se combina con un segundo compuesto útil para tratar un trastorno del sueño.
15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho segundo compuesto se selecciona del grupo constituido por los antagonistas de la taquiquinina, los agonistas de los receptores cerebrales GABA, compuestos metalonérgicos, agonistas del receptor cerebral GABA, antagonistas del receptor 5HT2, y compuestos que se unen al receptor D4.
16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha condición es la depresión, y donde dicho segundo compuesto que tiene una acción retardada para tratar la depresión se selecciona del grupo constituido por inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la absorción de la norepinefrina, litio, bupropion, sertralina, fluoxetina, trazodona, y un antidepresivo tricíclico seleccionado del grupo constituido por imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protiptilina, amoxapina, clomipramina, maprotilina y carbamacepina, y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados.
17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha condición es la emesis, y en donde además es administrable un segundo compuesto para tratar la emesis.
18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde dicho segundo compuesto para tratar la emesis se selecciona del grupo constituido por los antagonistas de la taquiquinina, antagonistas de 5HT3, agonistas de GABA e inhibidores de la sustancia P.
19.- Una composición farmacéutica para tratar una condición, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , en una cantidad efectiva para tratar dicha condición y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicha condición se selecciona del grupo constituido por: a) ritmo circadiano anormal; b) depresión, donde además se administra un segundo compuesto para tratar la depresión, teniendo dicho segundo compuesto para tratar la depresión un comienzo de acción que está retrasado con respecto al de dicho antagonista del CRF; y c) emesis.
20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caractelfedo además porque la condición es el ritmo circadiano anormal y el compuesto se combina con un segundo compuesto útil para tratar un trastorno del sueño.
21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicho segundo compuesto se selecciona del grupo constituido por los antagonistas de la taquiquinina, los agonistas de los receptores cerebrales GABA, compuestos metalonérgicos, agonistas del receptor cerebral GABA, antagonistas del receptor 5HT2, y compuestos que se unen al receptor D4.
22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicha condición es la depresión, y donde dicho segundo compuesto que tiene acción retardada para tratar la depresión se selecciona del grupo constituido por inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la absorción de la norepinefrina, litio, bupropion, sertralina, fluoxetina, trazodona, y un antidepresivo tricíclico seleccionado del grupo constituido por imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protiptilina, amoxapina, clomipramina, maprotilina y carbamacepina, y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados.
23.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicha condición es la emesis, i^É^^tt^tf que comprende además administrar un segundo compuesto para tratar la emesis.
24.- La composición farmacéutica de conformidad con reivindicación 23, caracterizado además porque dicho segundo compuesto para tratar la emesis se selecciona del grupo constituido por los antagonistas de la taquiquinina, antagonistas de 5HT3, agonistas de GABA e inhibidores de la sustancia P.
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