JPH08500354A

JPH08500354A - 眼科治療用製剤

Info

Publication number: JPH08500354A
Application number: JP6505943A
Authority: JP
Inventors: レフムサーリ，カリ; オクサラ，オッリ; レウナマキ，ティモ
Original assignee: レイラスオイ
Priority date: 1992-08-20
Filing date: 1993-08-18
Publication date: 1996-01-16
Also published as: TW427913B; EP0655911B1; GR3029992T3; ES2080031T1; HU9500501D0; HUT71897A; WO1994004134A1; DE69323202T2; US5767143A; CN1041795C; KR100295407B1; NO950595D0; AU674335B2; EP0655911A1; SE512871C2; RO111988B1; BR9307099A; GR960300003T1; PL307526A1; CZ283895B6

Abstract

(57)【要約】本発明はピロカルピン、β遮断薬、及び眼科的に許容される担体とからなり、更に必要であれば眼科的に許容されるアジュバントを含有する点眼用組成物に関する。該点眼用組成物は、ｐＨが３．５〜５．８であり、粘度が１０〜２５０００mPasであることを特徴とする。本発明は更に、該点眼用組成物の製造方法及び該点眼用組成物からなる高眼圧症及び緑内障の治療剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】眼科治療用製剤本発明は眼科治療用製剤に関する。更に詳細には、本発明は、ピロカルピン、 β遮断薬のような高眼圧症治療剤（例えば、チモロール）、及び眼科的に許容される担体からなり、更に必要であれば眼科的に許容されるアジュバントを含有する点眼用組成物に関する。更に本発明は該点眼用組成物を製造する方法、及び該点眼用組成物からなる高眼圧症や緑内障の治療剤に関する。 β遮断薬とピロカルピンを、ｐＨを６．０〜６．８に緩衝した点眼用組成物の形態で同時に点眼することは、ヨーロッパ特許願第 253 717 号で知られている。β遮断薬とピロカルピンを別々に投与せずに、点眼用組成物の形態で投与すれば、有益な治療効果が得られるだけでなく、患者の要望への適応性も向上する。しかし、ヨーロッパ特許願第 253 717 号における点眼用組成物には以下のような欠点がある。すなわち、点眼用組成物の溶液剤は有用期間が極めて短いため、固体と溶液を混合するにしても或いは２種の溶液を混合するにしても、使いはじめる直前に調合しなければならない。そのため、前記ヨーロッパ特許願第 253 717 号における点眼用組成物は、従来の瓶容器で、あるいは単位投与用充填容器でユーザーに届けることができない。何故ならば、従来の瓶容器及び単位投与用充填容器においては、中の溶液剤は即点眼できる状態で、しかも十分に安定でなければならないからである。ヨーロッパ特許願第 253 717 号に開示されている点眼用組成物は、充填技術及び患者の許容性に関して厳しい条件にさらされる。投与直前に該組成物を調合できるように充填容器を作ることが必要であるので、非常に複雑な充填容器が要求され、その製造には、従来の充填容器に比べてコストがかかる。組成物に含まれる異なった成分を混合するのは製造業者以外の者であるため、調合量を誤る危険性がある。又、成分を混合した後も無菌状態に保つことが必要であり、そのために、点眼用組成物は抗菌保存剤を含有している。しかしながら、抗菌保存剤が角膜に多くの副作用をもたらすことは以前から知られている。従って、眼科治療において、単位投与形態に充填した保存剤無添加の点眼用組成物の使用がますます増加している。マルチ投与形態の容器を用いない他の理由は、特に病院での使用に関して、数人の患者に薬剤を投与するのに同じ容器を使用すると、薬剤に雑菌が混入する恐れがあり、又、点眼用溶液剤を通して接触感染症が広まる恐れもあるからである。本発明により、１つの溶液中にピロカルピン及びβ遮断薬を同時に含み且つ従来の目薬用容器、或いは単位投与形態の容器に充填され即点眼可能の状態でユーザーに届けることができ、しかも十分に安定した点眼用組成物を製造することのできることが知見された。これは驚くべきことである。これは、本発明により、ｐＨが３．５〜５．８で、粘度が１０〜２５０００mP asである点眼用組成物を提供することによって、はじめて果たされるものである。更に、ｐＨが４．５〜５．５で、粘度が１５０mPas以下、特に１５〜５０mPas であることが好ましい。この粘度は、ブルックフィールド粘度計（Brookfield-viscosimeter）（ＬＶＤＶ−III型）で、温度２２℃において測定される値である。粘度が１００〜２５０００mPasの時の、せん断速度（Ｄ）は１ｓ^-1であり、１０〜１００mPasの時のせん断速度は８ｓ^-1である。ピロカルピンの安定性はｐＨが中性に近づくにつれ低下することは公知である。ｐＨが６以上の場合、ピロカルピンの安定性は２〜３週間、或いは２〜３日しか続かない。一方、ｐＨを６未満に下げるとピロカルピンの分解は著しく抑えられ、十分に安定して目的に適うものになる。しかしながら、ｐＨを下げると、ほどんど中性に近い溶液剤に比べて、活性成分の生理学的利用率が低下する。本発明によると、生理学的利用率の低下は、組成物の粘度を上昇させることで補う。こうすることで生成物をより長く眼球表面に接触させることができる。本発明によると、高眼圧症の治療のためにビロカルピンと混合させる薬剤には一般に、炭酸デヒドラターゼ、プロスタグランジン、或いはβ遮断薬のような、アドレナリン作用性レセプタを遮断或いは活性化させるための薬剤等がある。β遮断薬の代表的な例としては、カルテオロール（carteolol）、ベフノロール（befunolol）、メチプロナロール（metiーp ronalol）、ピンドロール（pindolol）、ベタクソロール（betaxolol）、レボブタノール（levobutanol）、そして特にチモロールがあり、又これらの眼科的に許容される塩及びプロドラッグも挙げられる。眼科的に許容される担体としては、水、又は水と眼科的に許容される有機溶媒との混合物が好都合である。本発明による製剤は更に眼科的に許容されるアジュバンドを含有することもできる。ｐＨを調整又は安定させるために、酸類、塩基類又は、リン酸塩バッファー、ホウ酸塩バッファー、酢酸塩バッファー、クエン酸塩バッフアーなどのバッファー類のように従来から知られているｐＨ調整剤を用いることができる。生成物の滲透圧（tonicity）調整のためには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの従来から知られている物質を用いることができる。点眼用組成物の粘度は、所望の粘度になるまで適当な粘度上昇剤を加えて調整する。粘度上昇剤の代表的な例としては、以下のようなセルロース誘導体が挙げられる。即ち、ヒドロキシプロビルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）［例えば英国コロルコン社製メトセル（Methocel by Colorcon, UK）］、カルボキシメチルセルロースナトリウム［例えば英国アクアロン社製ブラノーズ（DBlanose by Aqualon,UK）］、メチルセルロース［例えば英国コロルコン社製メトセルＡ（Methocel A by Colorcon, UK ］、ポリビニルピロリドン［例えば英国ＧＡＦ社製プラスドン（Plasdone by GA F,UK）］、ポリビニルアルコール［例えば英国ワッカーケミカル社製ポリヴィオル（Polyviol by Wacker Chemicals, UK）］、デキストラン［例えば米国シグマ社製デキストラン（Dextran by Sigma,USA］、ポリアクリル酸［例えば英国グッドリッチ社製カルボポール（Carbopol by Goodrich, UK）］などを例示することができる。加えるこれら重合体の量は所望の粘度によって異なるだけでなく、用いる重合体の種類によっても異なり、当業者であれば容易に定めることができる。該重合体を用いることによって、組成物の粘度を上昇させられるだけでなく、有利なことに、例えばドライ・アイに悩む患者にとって有効な、ティアーフィルム（tear film）に対する安定効果や潤滑効果も得られる。抗菌剤が必要な場合、つまり製剤を単位投与用容器に充填するのではなく、マルチ投与用容器に充填する場合には抗菌剤として知られている薬剤を用いることができる。例えば、塩化ベンザルコニウムのような第４級アンモニウム塩類、ベンジルアルコール、水銀塩、チオメルサル、クロルヘキシジン（chlorhexidine ）、クロロブタノール等が挙げられ、これらを単独で、あるいは組み合わせて用いることができる。本発明による有効な具体的点眼用組成物は、担体として無菌水を用いて製剤し、次のような組成（ｗ／ｖ％）を有するものである。即ち、１〜５％、好ましくは２〜４％の塩酸ピロカルピンと０．１〜１％、好ましくは０．２５〜０．５％のβ遮断薬、特にチモロールとの混合物であり、粘度を１０〜１５０mPas、好ましくは１５〜５０mPasにするために粘度上昇剤としてのＨＰＭＣを０．３〜１％含有し、ｐＨを４．５〜５．５にするクエン酸塩バッファーを含み、更に、該点眼用組成物は塩化ベンザルコニウムのような許容される細菌予防剤を０．０４〜０．２ｍｇ／ｍｌ含有していてもよい。更に、本発明によれば、ピロカルピン及びβ遮断薬を眼科的に許容される担体と混合し、そしてｐＨを３．５〜５．８に、粘度を１０〜２５０００mPasに調整し、更に必要であれば眼科的に許容されるアジュバントを加えることを包含する、前記の点眼用組成物を製造する方法が提供される。更に、本発明によれば、点眼用組成物からなる高眼圧症及び緑内障治療剤が提供される。以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例１本実施例による点眼用溶液剤は、３段階で製造する。第１段階では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を滅菌水にいれて撹拌する。得られる水溶液を加圧滅菌器で滅菌する。加圧滅菌器で処理した水溶液を撹拌しながら室温まで冷却する。第２段階では、塩化ベンザルコニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸ピロカルピン、及びマレイン酸チモロールを室温で滅菌水に溶解する。孔サイズが０．２μｍの濾過器で濾過殺菌に付す。第３段階、つまり最終段階では、上記２段階で製造した２つの溶液剤を無菌的に混合し、均質の溶液剤になるまで撹拌する。得られる溶液剤のｐＨは５．３で、粘度は２５mPasである。該溶液剤は従来の瓶容器に充填する。実施例２実施例１の方法に従って、溶液剤を製造する。得られる溶液剤のｐＨは５．３で、粘度は２５mPasである。該溶液剤を単位投与用容器に充填する。実施例３実施例１の方法に従って、溶液剤を製造する。得られる溶液剤のｐＨは５．３で、粘度は２５mPasである。該溶液剤を単位投与用容器に充填する。ここで得られる組成物に０．１０ｍｇ／ｍｌの塩化ベンザルコニウムを加えて、該組成物に対応するマルチ投与形態の組成物を得る。実施例４実施例１の方法に従って、溶液剤を製造する。得られる溶液剤のｐＨは５．３で、粘度は３５mPasである。該溶液剤を単位投与用容器に充填する。実施例５実施例１の方法に従って、溶液剤を製造する。得られる溶液剤のｐＨは５．３で、粘度は２５mPasである。実施例６以下に、２つの高粘度の生成物を製造する方法を述べる。実施例１の方法に従って、溶液剤を製造する。得られる溶液剤のｐＨは５．２で、粘度は２４０００mPasである。実施例１の方法に従って、溶液剤を製造する。得られる溶液剤のｐＨは５．５で、粘度は１３７００mPasである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年７月１５日【補正内容】請求の範囲の補正１．ピロカルピン、β遮断薬、及び眼科的に許容される担体とからなり、更に必要であれば眼科的に許容されるアジュバントを含有し、ｐＨが３．５〜５．８であり、粘度が１０〜２５０００mPasである点眼用組成物。２．ｐＨが４．５〜５．５である請求項１に記載の点眼用組成物。３．粘度が１０〜１５０mPas、好ましくは１５〜５０mPasであることを特徴とする請求項１又２のいずれかに記載の点眼用組成物。４．ｐＨが、クエン酸塩バッファーのようなバッファーで調整されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の点眼用組成物。５．粘度上昇剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有することを特徴とする請求項３に記載の点眼用組成物。６．β遮断薬の濃度が０．１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．２５〜０．５％（ｗ／ｖ）であり、ピロカルピンの濃度が１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは２〜４％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項１に記載の点眼用組成物。７．β遮断薬が、チモロール塩基、チモロール半水和物、及びマレイン酸チモロールのような薬学上許容されるチモロール塩から選ばれるチモロール化合物であることを特徴とする請求項６に記載の点眼用組成物。８．単位投与形態に製剤されていることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の点眼用組成物。９．ビロカルピン及びβ遮断薬を眼科的に許容される担体と混合し、そしてｐＨを３．５〜５．８に調整し、粘度を１０〜２５０００mPasに調整し、更に必要であれば眼科的に許容されるアジュバントを加えることを特徴とする請求項１に記載の点眼用組成物を製造する方法。１０．ピロカルピン及びβ遮断薬を眼科的に許容される担体と混合し、そしてｐＨを所定値に調整し、粘度を所定値に調整し、更に必要であれば眼科的に許容されるアジュバントを加えることを特徴とする請求項２〜８のいずれかに記載の点眼用組成物を製造する方法。１１．請求項１〜８のいずれかに記載の点眼用組成物からなる高眼圧症及び緑内障治療剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者レウナマキ，ティモフィンランド国、エフアイエヌ―33710 タンペレ、ピルヨンカイヴォンカトウ 14 シ−20

Claims

【特許請求の範囲】１．ピロカルピン、高眼圧症治療のためのもう１つの薬剤、及び眼科的に許容される担体とからなり、更に必要であれば眼科的に許容されるアジュバントを含有し、ｐＨが３．５〜５．８であり、粘度が１０〜２５０００mPasである点眼用組成物。２．ｐＨが４．５〜５．５である請求項１に記載の点眼用組成物。３．粘度が１０〜１５０mPas、好ましくは１５〜５０mPasであることを特徴とする請求項１又２のいずれかに記載の点眼用組成物。４．ｐＨが、クエン酸塩バッファーのようなバッファーで調整されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の点眼用組成物。５．粘度上昇剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有することを特徴とする請求項３に記載の点眼用組成物。６．高眼圧症治療のための薬剤が、β遮断薬であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の点眼用組成物。７．β遮断薬の濃度が０．１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．２５〜０．５％（ｗ／ｖ）であり、ピロカルピンの濃度が１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは２〜４％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項６に記載の点眼用組成物。８．β遮断薬が、チモロール塩基、チモロール半水和物、及びマレイン酸チモロールのような薬学上許容されるチモロール塩から選ばれるチモロール化合物であることを特徴とする請求項６又は７に記載の点眼用組成物。９．単位投与形態に製剤されていることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の点眼用組成物。１０．ピロカルピン及び高眼圧症治療のためのもう１つの薬剤を眼科的に許容される担体と混合し、そしてｐＨを３．５〜５．８に調整し、粘度を１０〜２５０００mPasに調整し、更に必要であれば眼科的に許容されるアジュバントを加えることを特徴とする請求項１に記載の点眼用組成物を製造する方法。１１．請求項２〜９のいずれかに記載の点眼用組成物を製造するための請求項１０に記載の方法。１２．請求項１〜９のいずれかに記載の点眼用組成物からなる高眼圧症及び緑内障治療剤。